Desarrollo de Linfocitos B,
estructura y función de
inmunoglobulinas
EQUIPO 4
INTRODUCCIÓN
Los linfocitos B, junto con los
linfocitos T, componen las dos
ramas del sistema inmune
adaptativo implicado en el
reconocimiento específico de
antígenos.
Los linfocitos B realizan esta función
mediante la producción de una
gama de proteinas denominadas
INMUNOGLOBULINAS
(anticuerpos)
INTRODUCCIÓN
El reconocimiento del antígeno por las células T tambien se lleva a
cabo de una manera altamente específica por una molécula de
reconocimiento de antígeno, RECEPTOR DE CÉLULAS
El sistema de células B y sus
productos secretados
también se conocen como el
brazo inmune humoral del
sistema adaptativo, en
contraste con el sistema de
células T y sus productos,
que llevan a cabo su función
mediada por células
INTRODUCCIÓN
Las inmunoglobulinas evolucionaron con la función de
reconocmiento específico y neutralización de patógenos, da como
resultado la limitación, eliminación y prevención de la infección.
Las inmunoglobulinas se encuentran en la sangre y en los tejidos
intersticiales como parte del Sistema Inmune Interno, en las
secreciones externas de los aparatos respiratorio,
gastrointestinal, genitourinario y leche materna como parte del
Sistema Inmune Externo (MALT)
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Inmunoglobulinas son glicoproteinas compuestas por cadenas pesadas
y ligeras unidas covalentemente por enlaces disulfuro intercatenarios.
Consta de 5 clases distintas de istotipos:
IgM, IgG, IgA, IgD e IgE.
Dos de las cadenas se denominan cadenas
ligeras (CL) con peso molecular de 22kDa;
Dos cadenas pesada (HC) con peso
molecular 55 kDa.
Los brazos sup tienen el extremo amino
terminal y la parte inf tiene el extremo
carboxilo.
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Los brazos sup realizan la función de reconocimiento del Ag:
Fragmento de unión al Ag o Fab.
La parte inf de La molécula tiene una función efectora:
Fragmento cristalizable (Fc).
Regiones variables y constante.
Las CL y HC se subdividen en
regiones:
Variable (V): es el extremo
amino terminal de las CL y HC.
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Regiones hipervariables (HVR) o regiones determinantes de la
complementariedad (CD).
Regiones constantes de la pesada (CH) o regiones Fc de la
molécula.
Tanto las CL como HC se dividen en 110 aminoácidos llamados
dominios:
CL contienen 2 dominios: ligero variable (VL) y ligero
constante (CL).
HC contiene 4-5 dominio: 1 pesado variable (VH) y 3-4
pesados constantes (CH).
Las regiones constantes HC de la IgG, IgA e IgD incluyen 3
dominios CH1, CH2 y CH3; las regiones constantes de IgM e IgE
tienen un dominio adicional CH4.
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
La región de la bisagra da flexibilidad Los isotipos de Igs se
a la molécula de Ig. denominan por sus HC y
contienen dos tipos de CL.
La región rica en prolinas ubicada
entre CH1 y CH2 de la Cadena pesada,
llamada región de la bisagra. Hay 5 tipos de HC:
α, γ, δ, ε y μ.
Confiere flexibilidad y proporciona
movilidad de los dos brazos sup. Hay 2 tipos de CL en cada
uno de los isotipos:
Las IgM e IgE no tiene regiones bisagra kappa (k) y lambda (λ).
y carecen de enlaces disulfuro entre
cadenas, sin embargo la región CH2 El 60% de las Ig kappa en
realiza una función parecida a la el suero y 40% lambda.
bisagra.
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Algunas Ig se polimerizan en moléculas
más grandes por la cadena J.
La IgG, IgA, IgD e IgE sericas se
encuentran como monómeros.
La IgM en el suero está como un
pentámero también contiene
una molécula pequeña con alto
contenido en sulfhídrico, la
cadena J.
En las secreciones la IgA son dos
monómeros de IgA unidos por la
cadena J y componente secretor
(SC): IgA de secreción (sIgA).
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Las IgG y la IgA tienen subclases.
Hay 4 subclases de IgG:
IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4
El mayor nº de enlaces disulfuro se
encuentra en la IgG3.
Hay 2 subclases de IgA:
IgA1 e IgA2
En el suero el 95% es IgA1 y el 5% IgA2.
En secreciones ext IgA1 e IgA2 sus
concentraciones proporcionales.
La IgA1 tiene una región bisagra más
larga que la IgA2.
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
La especialidad de unión al Ag reside en la región variable amino
terminal de la Ig.
La especificidad reside en la estructura primaria de aminoácidos de
la molécula en la región conocida como el sitio de unión al Ag que se
ubica en la porción Fab.
Las funciones efectoras de los Ac están determinadas por el
dominio de la región constante.
El segmento Fc lleva a cabo varías funciones efectoras: su
capacidad para interactuar con el complemento, atravesar la
placenta en el caso de la IgG e interactuar con los receptores.
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Las Igs pueden ser escindidas por enzimas
proteolítico con Fab y Fc.
La papaína escinde las cadenas pesadas de la
IgG en la bisagra para producir 3 fragmentos:
Fragmento Fc: puede cristalizarse y
contiene la mayoría de los determinantes
antigénicos específicos de la IgG.
Fragmentos Fab: tienen la capacidad de
combinarse con el Ag. Cada uno con un sitio
de unión al Ag pero no puede precipitarse
una reacción Ag-Ac.
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Las Igs pueden ser escindidas por
enzimas proteolítico con Fab y Fc.
La pepsina escinde el extremo terminal
carbonilo, dejando un fragmento
F(ab’s)2’ que posee dos sitios de unión
para el Ag y que si puede precipitar al
combinarse con su Ag.
El fragmento Fd es la porción amino-
terminal de la HC, contiene los dominios
VH y CH1, esta región comparte el sitio
de unión al Ag.
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Las enzimas afectan a las Igs
in vivo e in vitro.
Se han creado en el
laboratorio Igs
Algunas bacterias que viven en modificadas para
los epitelios mucosos producen
enzimas proteolitocas que uso clínico.
escinden el la bisagra de la
IgA1, es por eso quese ha Fragmento Fv, se puede generar
aumentado la concentración de por la degradación de la pepsina
IgA2 ya que es deficiente en o por un sistema de expresión de
enlaces disulfuro entre las DNA recombinante.
cadenas H y I, es un poco Mantiene completos los sitios de
impermeable a los efectos unión de Ac y contienen la mitad
proteoliticos de estas N-terminal de los fragmentos
proteasas. Fab, dominios VH y VI.
La tecnología de hibridoma
como fuente de anticuerpos
monoclonales.
ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Los dominios de las Igs se componen de
cadenas polipeptídicas plegadas en
estructuras formadas por tiras plegadas
beta antiparalelas que contienen las
regiones hipervariables.
Una estructura beta antiparalela
llamada doblez de Ig, se compone
de dos hojas beta plegadas
antiparalela unidas por un puente
SS intracatenario.
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Las inmunoglobulinas funcionan como anticuerpos y tienen
las propiedades de combinarse con el anticuerpo, esta
propiedade se denomina especificidad
es controloda por variedad de genes que regulan la
producción de inmunoglobulinas
2 tipos de funciones
-función de reconocimiento de
antígeno
-función efectora
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
FAMILIA DE LOS RECEPTORES FC
Son moléculas que se Funena la región FC del anticuerpo y
se encuentran en la superficie de muchas células
CLASES DE LOS RECEPTORES FC
Se clasifican en funcipon del tipo de anticuerpo que reconocen:
la letra latina que se utiliza para identificar el isotopo del
anticuerpo, se cambia a la letra griega
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
FAMILIA DE LOS RECEPTORES FC
Se clasifican en funcipon del tipo
de anticuerpo que reconocen: la
letra latina que se utiliza para
identificar el isotopo del
anticuerpo, se cambia a la letra
griega
-Fc-gamma
Fc-alfa
-Fc-épsilon
-Fc neonatal
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
FAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS
5 CLASES FUNCIONALES:
-IgM, IgG, IgA, IgA, IgG e IgE
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
IgM
Es la particula más grande
inmunoglobulinas
presente en el suero como
un pentámero con 10
sitios para el antígeno,
aglutinan con alta eficacia
a los antigenos , mayor
importancia al inicio de la
respuesta inmune
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
IgG
Inmunoglobulinas mas
abundantes y alcanzan
concentraciones significativas
tanto en espacio extra como
intravasculares, contribuye a la
inmunidad protectora contra
muchos agentes infecciosos
(bacterias. virus, parásitos y
algunos hongos)
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
IgG
Inmunoglobulinas mas Se han
abundantes y alcanzan identificado
concentraciones significativas
tanto en espacio extra como 4 subtipos:
intravasculares, contribuye a la IgG1, IgG2,
inmunidad protectora contra IgG3 e
muchos agentes infecciosos IgG4
(bacterias. virus, parásitos y
algunos hongos)
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
IgA
2da inmunoglobulinas más
abundante en el suero, su
contribución mas importante a la
inmunidad protectora es las
mucosas, componente importante
de MALT, se encuentran en
linfocitos polimorfonucleares y los
monocitos, hay dos subclases: IgA1
e IgA2
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
IgD
Receptor de membrana de célula B
cuya función no está clara, es un
isotipo de anticuerpo que
constituye 1% de las protenias en
las membranas plasmáticas de los
Linfocitos B inmaduros, se
coexpresa con la IgM monomérica
y ambas funcionan como
receptoras de células B
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
IgE
Protege contra infecciones por helmintos
(gusanos) y media las respuestas alérgicas,
se produce en los revestimientos de las vías
respiratorias y gastrointestinal en el MALT,
cubre de superficie de parásitos muy
grandes para fagocitarlos, se produce
excesivamente en pacientes alergicos con
susceptibilidad genética
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
HAY 3 TIPOS DE RESPUESTAS: ISTOTÓPICAS,
ALOTÍPICAS E IDIOTÍPICAS
ISOTÍPICAS: representan una reacción a determinantes
especie específicos ubicados en las regiones constantes
de las cadenas pesadas y ligeras en el inmunoglobulinas
que son reconocidas como extrañas
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
ALOTÍPICAS: Se ve cuando una inmunoglobulina de un
miembro de una especie se introduce en otro sujeto de la
misma especie
IDIOTÍPICAS: idiotipo se define como determinante
serológico situado en el sitio de combinación antigénica
de un anticuerpo que es único para cada anticuerpo de
una persona
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
La IgM e IgD monoméricas sirven como BCR
Los receptores antigénicos en lascélulas B tienen la
estructura de las inmunoglobulinas intactas y son el
medio por el cual los linfocitos detectan la presencia de
antígenos en su entorno.
Cada linfocito expresa múltiples copias de un receptor
antigénico único con capacidad de unirse a un solo
antígeno
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
La unión del antígeno
BCR regula la función de
las células B, siguen la
triada de las 3 T:
-Transducción
-Transcripción
-Traducción
LA GENESIS DE Las dos rases de
generación de Ig en las
LA cel B:
VARIABILIDAD 1. En el utero antes de la
DE AC. exposición a los Ag extraños y
posteriormente
2. Después del nacimiento tras la
exposición a la gran cantidad
de sustancias extrañas del
ambiente externo.
La división de la vida de una cel B
en dos fases:
1. Fase independiente de Ag
2. Fase dependiente de Ag.
Los linfocitos B se generan en la
médula ósea a partir de cel madre
hematopoyeticas.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
Las células B se generan en la médula ósea en ausencia
de un antígeno específico
La cél B es a la vez una célula presentadora de antígeno
y una célula efectora secretora de inmunoglobulinas
Los genes responsables deben ensamblarse primero en
la célula B en desarrollo
Los genes de las cadenas pesadas, kappa y lambda se
encuentran 3 cromosomas distintos
Genes que codifican las cadenas ligeras
Genes que codifican cadenas pesadas
Diversidad de las regiones variables de anticuerpos se
genera mediante recombinación somática
Orden temporal de reordenamiento de genes
Mecanismos de recombinación
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
Desarollo Ag
independiente de las células B
Orden temporal del reordenamiento de genes de las CL y H
temporal.
El rearreglo en el locus HC se lleva a cabo en 1er lugar antes del
correspondiente al locus LC, comienza.
Inicia en las células pro-B con la unión de un gen D con un gen
JH, en el locus de HC en el cromosoma 14.
Combinacion de cualquiera de los 27 genes D con cualquiera de
los 6 genes de union J. Unión de uno de los 51 genes VH
delanteros con el complejo DJH = VDJH rearreglado.
Se eliminan los genes entre los segmentos V y D contigo porque
soy la única que está en un error porque eres la víctima porque
por culpa de tu hija ya estás contento del gen VDJH recién
formado.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
Orden temporal del reordenamiento de genes de las CL y H
temporal.
Se genera una transcripción primaria que comprende la región
VDJ de la HC y ambas cadenas constantes mu y delta.
RNA se procesa para añadir una cola de poliadenilación (poli-
A) al final de la Cadena Cu y eliminar la secuencia entre los
segmentos VDJ y este segmento de gen constante
Se produce la proteína de Igu de la HC.
Se realiza el re arreglo en los loci LC, primero en el kappa y
más tarde en el lambda.
Las LC carecen de genes D.
La primera etapa de la recombinación es la unión de los genes
V y JL complejo VJL
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
Orden temporal del reordenamiento de genes de las CL y H
temporal.
La traducción del
RNAm para cadenas
kappa o lambda da
como resultado la
formación de LC IgK
o Ig lambda.
La HC de Igu + LC =
IgM unida a la
membrana de la
superficie de la cel B
inmaduras.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
Las enximas de recombinacion reconocen las secuencias
específicas de DNA contiguas a los genes V, D y J.
La recombinación de V, D y J se lleva acabo por un proceso
llamado recombinación V(D)J, está dirigido por regiones,
secuencias de señal de recombinación (RSS).
Las RSS que bordean estos genes son de 2 tipos:
1. Un heptámetro de 7 nucleotidos conservados que se
encuentran directamente junto a cada uno de los genes V, D
y J, que codifican CL y HC.
2. Un nonámero compuesto por 9 nucleotidos conservados
separados por una región espaciadora que contiene 12 o 23
nucleotidos no conservados.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
Las enximas de recombinacion reconocen las secuencias
específicas de DNA contiguas a los genes V, D y J.
Los espaciadores se encuentran
alternados entre los heptámeros
y nonámeros de V, D y J.
Un RSSson un espaciador de 12
nucleotidos solo se puede re
combinar con un RSS que
contenga 23 nucleotido: Regla de
la recombinación 12/23.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
V(D)J recombinasa
Recombinasas V(D)J:
1. Gen 1 de activación de
recombinación (RAG-1)
2. Gen 2 de activación de la
recombinación (RAG-2).
Inducen la escisión de las
secuencias RSS en una sola
Cadena de ADN.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
Generación del repertorio de Ac se lleva a cabo por las
diversidades de combinación y de unión generadas durante
el reordenamiento genético.
La variabilidad en la generación de las Ig es debida a las
diferencias que se producen durante la unión J-J: Diversidad
de union.
Mecanismos que contribuyen:
1. Diversidad combinatoria depende de la asociación al azar de
los segmentos V, D y J reorganizados en cada cadena ligera.
2. Diversidad de unión, generada por imprecisiones de rearreglo
y la adición de nucleótidos N, añade un factor de 3 × 10 7 a la
diversidad global
3. La combinación de las cadenas de combinadas pesadas y
ligeras en el sitio de unión del Ag añade un factor de 3 × 10 7 a
la diversidad global.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
Una célula progenitora
linfoide se llega a El desarrollo de una célula B debe
comprometer con el linaje expresar un receptor de células pre-B
para continuar el desarrollo de las
de células B cuando células B.
recombina genes de Ig.
Gen PAX5, se expresa en Comienza con los
etapas tempranas de la progenitores linfoides
diferenciación de las comunes (CLP).
células B, en el La señalización de
desarrollo del sistema citocinas suprime la
nervioso central y en los muerte celular
testículos. Se localiza en mantiene la
la región cromosómica proliferación y facilita
9p13. los rearreglos de las HC.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
El desarrollo de una célula B debe expresar un receptor de células
pre-B para continuar el desarrollo de las células B.
Recombinacion de HC= expresan
pre-BCR.
La HC se expresan la superficie de
las células B como una cadena de
ligera subrogadas, una molécula de
VpreB y lambda5 unidas por
enlaces no disulfuro, así como
moléculas Iga e IgB.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
La exclusión alélica es fruto de la expresión de una sola
cadena parental del locus H y un locus de cadena parental
ligera en cada célula B.
Solo es funcional el gen de Ig
de HC o el gen de la cadena
ligera de uno de los dos
cromosomas parentales
homólogos en uno de los
cromosomas paténtales
homólogos: Exclusión alélica.
Da como resultado la síntesis de
moléculas de inmunoglobulinas con
regiones V idénticas en cada célula
plasmática individual
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
La recombinación VJ de la La inducción de
cadena ligera se produce toleranciainducción de
después de una exitosa tolerancia deriva de la unión
recombinación de la cadena H. del auto-Ag a la IgM de la
célula B inmadura.
la expresión de una
cadena ligera con la La eliminación de células B
cadena H dame una autoreactivas está
señal a la célula V para garantizada por dos
que detenga la mecanismos:
expresión de la 1. deleción clonal.
recombinasa y exprese 2. edición del receptor.
IgM en su membrana:
Celulas B inmaduras.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
La inducción de toleranciainducción de
La células de linaje B están tolerancia deriva de la unión del auto-Ag
situadas al lado del a la IgM de la célula B inmadura.
endostio, cerca de la HSC
de la que deriva.
Las células progenitoras se
mueven en dirección del
seno centra.
Las células B inmaduras,
que han sobrevivido a la
selección negativa regulan
al alza de IgM de superficie,
se mueve al interior del
seno central y se
transportan en la sangre
hacia la periferia: células B
de transición.
Desarollo Antígeno independiente de las
células B
La inducción de toleranciainducción de tolerancia deriva
de la unión del auto-Ag a la IgM de la célula B inmadura.
La células de linaje B están
situadas al lado del endostio,
cerca de la HSC de la que deriva.
Las células progenitoras se
mueven en dirección del seno
centra.
Las células B inmaduras, que han
sobrevivido a la selección
negativa regulan al alza de IgM
de superficie, se mueve al interior
del seno central y se transportan
en la sangre hacia la periferia:
células B de transición. El desarrollo de células B continua en la periferia, en la pulpa
roja del bazo.
Desarollo
Antígeno
dependiente de
las células B
Desarollo Antígeno dependiente de las
células B
Características generales de la producción de Ac en todo
el individuo: la respuesta inmune primaria.
Período de inducción o latencia: es inmediatamente
después de la entrada inicial de inmunógeno, no se
detectan anticuerpos en el suero.
La presentación del Ag a las cel B y T y la consiguiente
producción de Ac, la duración de este periodo es variable y
depende de los siguientes factores:
1. Inmunogenicidad, cantidad, forma de presentación y
solubilidad del inmunógeno inductor.
2. Variabilidad genética del individuo.
3. Vía de inmunización.
4. Sensibilidad del método inmunológico utilizado para
detectar el Ac recién formado
Desarollo Antígeno dependiente de las
células B
Características generales de la producción de Ac en todo
el individuo: la respuesta inmune primaria.
Biosentisis activa de Ac que se subdivide:
1. Fase logarítmica
2. Estado estacionario
3. Fase de descenso.
Desarollo Antígeno dependiente de las
células B
La afinidad del Ac, la unión del Ag
a un sitio único de combinación de
Ac frente a la avidez del Ac, y la
fuerza total de la combinación del
Ag con varios sitos de La respuesta inmune
combinación en el Ac. secundaria.
Aumento de la producción
La fuerza de la unión de anticuerpos durante la
entre un sitio único de respuesta secundaria:
combinación de un Ac y un fenomeno amnésico o de
epitopo de un Ag: afinidad recuerdo
del Ac.
La fuerza total de la
unión: avidez.
Desarollo Antígeno dependiente de las
células B
¡Gracias!
