→DEFICIENCIA DE VITAMINA B12

Las deficiencias de vitamina B12 y/o folato pueden causar anemia megaloblástica (anemia macrocítica con otras características debidas a una división
celular alterada). La deficiencia de vitamina B12 también puede provocar hallazgos neuropsiquiátricos. Además de corregir la deficiencia, un aspecto
importante del tratamiento es determinar la causa subyacente porque la necesidad de pruebas adicionales, la duración del tratamiento y la vía de
administración pueden diferir según la causa subyacente.

Esta revisión del tema analiza las principales causas de la deficiencia de vitamina B12 y folato, junto con su fisiopatología.

RESUMEN DE LA INGESTA Y EL METABOLISMO

Fuentes dietéticas e IDR : las células humanas no pueden sintetizar vitamina B12 ni folatos. En la mayoría de los casos, una dieta equilibrada típica
contendrá cantidades adecuadas de ambas vitaminas, con la notable excepción de que las dietas veganas no contienen suficiente vitamina B12.

●Vitamina B12 : la vitamina B12 (también llamada cobalamina) está presente en muchos productos animales, incluidas las carnes, los productos lácteos y
los huevos [ 1 ]. Las concentraciones más altas se encuentran en las almejas y el hígado, lo que explica la eficacia de consumir grandes cantidades de
hígado para el tratamiento de la anemia perniciosa (AP) antes de que se descubriera el papel de la vitamina B12 [ 2 ]. Muchos cereales para el desayuno
están enriquecidos con vitamina B12. Por el contrario, la vitamina B12 no está presente en los alimentos derivados de plantas, a excepción de aquellos
que contienen productos animales o vitamina B12 añadida. Las algas no son una fuente de vitamina B12, aunque ciertas algas comestibles utilizadas en
las sopas japonesas pueden contener algo de vitamina B12 [ 3 ].

Como se describe en la hoja informativa dietética sobre vitamina B12 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la ingesta diaria recomendada (IDR) de
vitamina B12 oscila entre 0,4 mcg por día en bebés pequeños y 2,4 mcg por día en adultos, con necesidades ligeramente mayores. durante el embarazo y
la lactancia [ 4 ]. Una dieta típica no vegetariana contiene una cantidad adecuada de vitamina B12, pero una dieta vegana o vegetariana estricta
normalmente no contiene cantidades suficientes de vitamina B12 y debe complementarse [ 5 ]. (Consulte "Tratamiento de las deficiencias de vitamina
B12 y folato", sección sobre "Prevención de la deficiencia de vitamina B12" .)

Los suplementos de vitamina B12 están disponibles sin receta en tabletas y líquidos, así como en forma nasal y sublingual. Evitamos la formulación nasal
porque no es más efectiva que la oral, es costosa y causa rinorrea. Estos suplementos suelen estar etiquetados como vitamina B12, metilcobalamina,
hidroxicobalamina, adenosilcobalamina o cianocobalamina (el cianuro se introduce durante ciertos procesos de fabricación, pero no agrega toxicidad). La
vitamina B12 también está presente en multivitaminas y vitaminas del complejo B. Todas estas formas de vitamina son eficaces para proporcionar
vitamina B12. Sin embargo, no utilizamos formulaciones de vitamina B12 de "acción prolongada" para tratar la deficiencia de vitamina B12 o prevenirla en
personas de alto riesgo debido a preocupaciones sobre la disminución de la biodisponibilidad.

También está disponible la vitamina B12 parenteral (administrada mediante inyección intramuscular o subcutánea profunda). La selección entre rutas se
presenta por separado. (Consulte "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Prevención de la deficiencia de vitamina B12"
y "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12" .)

●Folato : el folato (también llamado vitamina B9 o ácido pteroilglutámico) está presente en muchos productos vegetales y animales, especialmente en las
verduras de hojas verde oscuro y en el hígado [ 6,7 ]. Los folatos naturales incluyen varios compuestos poliglutamados. Estos se encuentran
principalmente en forma reducida, como el 5-metiltetrahidrofolato (5-metil-THF) o el f-formiltetrahidrofolato (también llamado ácido folínico, que es el
agente de la leucovorina ) [ 8 ]. Ácido fólico es el término utilizado para referirse a la forma sintetizada químicamente de la vitamina, que se utiliza en
suplementos dietéticos y alimentos fortificados; El ácido fólico es un monoglutamato oxidado que es químicamente más estable que los folatos derivados
de los alimentos.

La IDR de folato se expresa en equivalentes de folato en la dieta porque el ácido fólico es aproximadamente dos veces más biodisponible que los folatos
naturales de los alimentos [ 9 ]. Como se describe en la hoja informativa sobre la dieta de folato de los NIH, la ingesta diaria recomendada de folato oscila
entre 65 mcg de equivalentes de folato en la dieta en bebés y 400 mcg de equivalentes de folato en la dieta en adultos, con necesidades mayores durante
el embarazo y la lactancia (600 y 500 mcg). , respectivamente) [ 9 ]. Desde finales de la década de 1990 o principios de la década de 2000, muchos países
han instituido suplementos de cereales, harinas y granos, principalmente destinados a reducir el riesgo de defectos del tubo neural durante la
embriogénesis (ver "Defectos del tubo neural: descripción general del cribado, la evaluación y el manejo del embarazo prenatal"). ", sección sobre
'Deficiencia de folato' ); esto incluye a los Estados Unidos, Canadá, Australia, el Reino Unido y otros países incluidos en la Iniciativa de Fortificación de
Alimentos [ 10,11 ].

Absorción de vitamina B12 y reservas corporales : la vitamina B12 es una molécula químicamente compleja. Una serie de mecanismos aseguran su
estabilidad y absorción, que se ilustra en la figura ( figura 1 ) [ 12 ]:

●La vitamina B12 de los alimentos está unida a proteínas y ésta se disocia en el medio ácido del estómago con la ayuda de la pepsina.

●Otras proteínas de unión a vitamina B12, conocidas como aglutinantes R o haptocorrinas, se secretan en la saliva y se unen a la vitamina B12 en el
estómago.

●Las células parietales gástricas producen factor intrínseco. Las proteasas pancreáticas secretadas en el duodeno con pH más alto escinden los
aglutinantes R, permitiendo que la vitamina B12 se una al factor intrínseco.

●El complejo de vitamina B12 y factor intrínseco es absorbido por receptores mucosos en el íleon. Se está investigando la naturaleza exacta del receptor;
Se cree que está compuesto por las proteínas cubilina y amnios y se denominó "cubam" para reflejar estos componentes [ 13 - 17 ].
●Una pequeña cantidad de vitamina B12 ingerida (<1 por ciento) puede absorberse mediante difusión pasiva [ 18 ]. Ésta es la base para el uso de altas
dosis de vitamina B12 oral en la anemia perniciosa y otras afecciones que interfieren con la vía de absorción normal. (Consulte "Tratamiento de las
deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Prevención de la deficiencia de vitamina B12" .)

●La vitamina B12 se exporta al torrente sanguíneo mediante una proteína casete de unión a ATP [ 19 ]. La vitamina B12 está unida a una familia de
transcobalaminas, a veces denominadas cobalofilinas.

●La vitamina B12 unida a la transcobalamina es absorbida por otras células de todo el cuerpo mediante endocitosis mediada por receptores.

●La vitamina B12 intracelular se metaboliza en adenosilcobalamina o metilcobalamina. Las funciones de estas proteínas se describen a continuación.
(Consulte 'Funciones fisiológicas' a continuación).

Las reservas corporales totales de vitamina B12 están en el rango de 2 a 5 mg, y aproximadamente la mitad de esta se almacena en el hígado. Si cesa la
ingesta o absorción de vitamina B12, la deficiencia generalmente no se desarrolla durante al menos uno o dos años, a veces más.

Absorción de folato y reservas corporales : los poliglutamatos de folato se escinden en monoglutamatos y se absorben en la luz del yeyuno. La absorción
está mediada predominantemente por portadores, pero también se produce absorción pasiva [ 8,20 ]. Los sistemas portadores incluyen los receptores de
folato portadores reducidos y el transportador de folato acoplado a protones. La absorción es óptima a un pH ligeramente ácido (pH de 5,5 a 6,0).

El folato debe reducirse para que sea eficaz en su función biológica en la transferencia de un carbono. Se reduce a dihidrofolato y luego a tetrahidrofolato
(THF) mediante una serie de pasos enzimáticos. Posteriormente, el THF se convierte en 5,10-metileno THF, que a su vez se convierte en L-5-metil-THF
mediante la enzima metilenetetrahidrofolato reductasa.

La forma predominante de folato en plasma es el L-5-metil-THF. Los hepatocitos y otras células lo eliminan rápidamente. El drenaje biliar quirúrgico da
como resultado una reducción del folato sérico en seis horas, mientras que la restricción dietética no produce una disminución comparable durante tres
semanas [ 21 ]. Esta observación indica que existe una gran circulación enterohepática de folato.

El folato ingresa a las células uniéndose a un receptor de folato. La megalina es un receptor relacionado con el receptor de lipoproteínas de baja densidad
que puede captar varias proteínas, incluidos los folatos [ 13 ]. Una vez dentro de la célula, el folato se poliglutama nuevamente a una forma
biológicamente activa que no puede volver a difundirse fuera de la célula [ 21 ]. El tetrahidrofolato poliglutamado actúa como donante de un carbono
para procesos biológicos, incluida la síntesis de purinas y pirimidinas utilizadas en la síntesis de ADN. (Consulte 'Síntesis de ADN, síntesis de ARN,
metilación del ADN' a continuación).

Se estima que las reservas corporales totales de folato son aproximadamente de 500 a 20 000 mcg (0,5 a 20 mg). Si cesa la ingesta de folato, puede
desarrollarse una deficiencia en cuestión de semanas o meses, o más rápidamente si aumentan las demandas de folato.

Roles fisiológicos

Síntesis de ADN, síntesis de ARN, metilación del ADN : la vitamina B12 y el folato desempeñan un papel fundamental en la síntesis de ADN y ARN. Por lo
tanto, la deficiencia de cualquiera de las vitaminas puede afectar la síntesis de ADN, lo que a su vez puede hacer que una célula se detenga en la fase de
síntesis de ADN (S) del ciclo celular, cometa errores de replicación del ADN y/o sufra una muerte apoptótica [ 12 ].

En la figura se ilustran las vías bioquímicas que implican la vitamina B12 y el folato ( figura 2 ). La función principal del folato en la síntesis de ADN es
suministrar grupos metilo que se agregan a otras moléculas (es decir, actuar como donador de un carbono). La función principal de la vitamina B12 es
actuar como cofactor en la reacción que recicla el 5-metil-tetrahidrofolato nuevamente en tetrahidrofolato (THF), que luego puede convertirse en formas
que pueden actuar como donantes de un carbono. La generación de THF está acoplada a la conversión de homocisteína en metionina. Luego, el THF se
convierte en formas donadoras de carbono de folato, 10-formil-THF y metileno-THF (también llamado 5,10-CH 2 -THF o 5,10-metilenoTHF) [ 7,12,20,22-25
]. La falta de vitamina B12 puede hacer que el folato quede atrapado en la forma de 5-metil-THF (la hipótesis de la trampa del metil-THF) [ 23 ]. Además,
la falta de vitamina B12 puede provocar una deficiencia de metionina, que se utiliza para producir S-adenosilmetionina (SAM), que también se utiliza
como donante de un carbono (la hipótesis de la inanición de formiato) [ 23 ].

El metabolismo de un carbono se utiliza en varias reacciones necesarias para producir los componentes básicos del ADN ( figura 3 ).

●Purinas : el 10-formilTHF dona dos grupos metilo para la síntesis de purinas (incorporados al anillo de purina).

●Pirimidinas : el 5,10-metilenTHF dona un grupo metilo para convertir el monofosfato de desoxiuridina (dUMP) en monofosfato de desoxitimidina
(dTMP). El trifosfato de desoxiuridina (dUTP) puede incorporarse accidentalmente al ADN en lugar del trifosfato de desoxitimidina (dTTP), y es posible que
los procesos normales de reparación por escisión no puedan corregir el error debido a la falta de dTTP disponible.

Los ciclos repetitivos de reparación defectuosa del ADN pueden provocar roturas y fragmentación de las cadenas de ADN. El retraso de la fase S en el
contexto de la maduración citoplasmática normal se conoce como disincronía nuclear-citoplasmática y esto forma la base de los cambios megaloblásticos
en la médula ósea. La muerte celular apoptótica constituye la base de una eritropoyesis ineficaz. (Ver 'Hematopoyesis' a continuación).

Los grupos metilo generados durante la conversión de SAM en S-adenosilhomocisteína (SAH) también se utilizan en otros procesos, incluida la metilación
del ADN, una modificación epigenética en la que se añaden grupos metilo al ADN o a las proteínas de unión al ADN, lo que puede conducir a un aumento
o disminución de la expresión genética (ver "Principios de la epigenética" ) y metilación de lípidos y proteínas básicas de mielina, que pueden desempeñar
un papel en la función neuronal [ 7,20,22,25 ]. (Consulte 'Función neuronal' a continuación).
Hematopoyesis : las células precursoras hematopoyéticas se encuentran entre las células que se dividen más rápidamente en el cuerpo y, por lo tanto,
son uno de los tipos de células más sensibles a la síntesis anormal de ADN causada por deficiencias de vitamina B12 y folato. (Consulte 'Síntesis de ADN,
síntesis de ARN, metilación del ADN' más arriba).

Hay dos efectos principales de estas deficiencias sobre la hematopoyesis [ 20,24,26 ]:

●Cambios megaloblásticos : los cambios megaloblásticos son causados ​por la desaceleración del ciclo de división nuclear en relación con el ciclo de
maduración citoplasmática (es decir, disincronía nuclear-citoplasmática). Se pueden observar varios cambios megaloblásticos en cualquiera de las células
precursoras nucleadas en la médula ósea, incluidos núcleos inmaduros o morfológicamente anormales en relación con la madurez citoplasmática,
metamielocitos gigantes y figuras mitóticas aumentadas ( imagen 1 y imagen 2 ). Estos cambios pueden causar anemia aislada y/u otras citopenias. Las
citopenias no eritroides (leucopenia y trombocitopenia) suelen ser leves. Los glóbulos rojos macrocíticos (o glóbulos rojos macroovalocíticos) ( imagen 3 )
y los neutrófilos hipersegmentados ( imagen 4 ) son los hallazgos clásicos en el frotis de sangre periférica. Temporalmente, los neutrófilos
hipersegmentados suelen preceder a la macrocitosis, y la macrocitosis suele preceder a la anemia. Los cambios en la morfología celular y los índices de
glóbulos rojos no se pueden utilizar para determinar qué vitamina tiene deficiencia, ya que son idénticos en ambas deficiencias.

●Eritropoyesis ineficaz : la eritropoyesis ineficaz (también llamada hemólisis intramedular) ocurre cuando hay muerte prematura (p. ej., fagocitosis o
apoptosis) de las células precursoras eritropoyéticas en desarrollo en la médula ósea [ 27-29 ]. Puede haber hipercelularidad de la médula ósea y
hallazgos de laboratorio de hemólisis, que incluyen niveles elevados de hierro sérico, bilirrubina indirecta y lactato deshidrogenasa (LDH) y niveles bajos
de haptoglobina. El recuento de reticulocitos suele ser bajo.

Función neuronal : se sabe que la deficiencia de vitamina B12 afecta negativamente la función neuronal, pero los mecanismos exactos siguen siendo
difíciles de alcanzar.

Se ha planteado la hipótesis de que la metilación reducida de lípidos neuronales y proteínas neuronales, como la proteína básica de mielina, desempeña
un papel en algunos de los déficits neurológicos. La proteína básica de mielina constituye aproximadamente un tercio de la mielina, y la desmielinización
en el contexto de una deficiencia de vitamina B12 puede explicar muchos de los hallazgos neurológicos [ 22 ]. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico
de la deficiencia de vitamina B12 y folato", sección sobre "Cambios neuropsiquiátricos" .)

Es menos probable que los defectos neuronales se atribuyan a la deficiencia de folato, pero se ha informado de la asociación [ 7 ]. El mecanismo no se
comprende bien, pero puede implicar reacciones de metilación que afectan la función neuronal. Los estudios epidemiológicos sugieren que el nivel de
folato materno puede afectar el riesgo de desarrollar trastornos del espectro autista, pero existen múltiples factores de confusión y dificultades para
realizar e interpretar este tipo de estudios [ 30 ].

Niveles elevados de vitamina B12 o folato : la vitamina B12 y el folato son vitaminas solubles en agua. La sobredosis no es una consideración importante
ya que el exceso de cualquiera de ellos se excreta en la orina. (Consulte "Descripción general de las vitaminas solubles en agua" .)

Los niveles elevados de vitamina B12 en suero también pueden reflejar simplemente la ingestión o inyección reciente de vitamina B12 suplementaria. A
veces se han observado niveles elevados de vitamina B12 en suero en personas que no reciben suplementos; sin embargo, no recomendamos probar los
niveles de vitamina B12 como una forma de evaluar condiciones distintas a la deficiencia de vitamina B12. Algunos estudios observacionales han
informado asociaciones de niveles elevados de vitamina B12 con diversos síndromes clínicos y neoplasias malignas; sin embargo, estos hallazgos no se
han informado de manera consistente [ 31,32 ].

Los mecanismos que podrían vincular estas afecciones con niveles elevados de vitamina B12 en suero no se comprenden completamente y pueden estar
relacionados con la liberación de células dañadas a la circulación (enfermedad hepática), eliminación reducida (insuficiencia renal, enfermedad hepática),
aumento de los niveles séricos de transcobalamina II o otras transcobalaminas o aumento de haptocorrina [ 32-37 ]. No hay evidencia de que los niveles
elevados de vitamina B12 desempeñen algún papel en la patogénesis de estas afecciones y es probable que el hallazgo sea simplemente un marcador de
disfunción hepática u otros procesos sistémicos.

Si se detecta un nivel elevado de vitamina B12 en una persona que no ha recibido recientemente una inyección de vitamina B12 o no ha tomado un
suplemento de vitamina B12, puede ser apropiado revisar el historial médico, el examen y las pruebas de laboratorio para determinar si una de estas
condiciones sistémicas está presente [ 34 ]. Obtenemos un hemograma completo (CBC) con panel metabólico completo diferencial y realizamos más
pruebas si se encuentran anomalías.

El uso en investigación de los niveles séricos de vitamina B12 y la capacidad de unión de vitamina B12 como biomarcador de enfermedad se analiza por
separado. (Ver "Síndromes hipereosinofílicos: Manifestaciones clínicas, fisiopatología y diagnóstico", sección de 'Estudios iniciales' y "Manifestaciones
clínicas y diagnóstico de mielofibrosis primaria", sección de 'Pruebas de laboratorio anormales' y "Epidemiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y
tratamiento". de carcinoma fibrolamelar", sección sobre "Marcadores tumorales" .)

En general, se considera que los niveles elevados de folato no son preocupantes para las personas sanas.

Sin embargo, la suplementación con ácido fólico en dosis altas puede estar asociada con una lesión neurológica irreversible cuando se administra a
personas con anemia perniciosa no diagnosticada, como se analiza por separado. (Ver "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

Además, la suplementación con folato puede afectar el control de las convulsiones o posiblemente interferir con la absorción intestinal de zinc [ 38 ].
Otros posibles efectos adversos del aumento de la ingesta de ácido folato se analizan por separado. (Consulte "Ingesta de vitaminas y prevención de
enfermedades", sección sobre "Ácido fólico" .)
CAUSAS DE LA DEFICIENCIA DE VITAMINA B12
Hay varias causas potenciales de deficiencia de vitamina B12, que reflejan el proceso de absorción relativamente complejo descrito anteriormente y
numerosas fuentes potenciales de interferencia con este proceso ( tabla 1 ) (consulte 'Absorción de vitamina B12 y reservas corporales' más arriba). Los
más comunes son la anemia perniciosa (AP), una afección autoinmunitaria, y los trastornos no inmunitarios del estómago o el intestino delgado que
interfieren con la absorción de vitamina B12 (p. ej., cirugía bariátrica o intestinal).

Las personas mayores pueden tener una combinación de afecciones que interfieren con la absorción de vitamina B12 de los alimentos, incluida atrofia
gástrica, aclorhidria debido al inhibidor de la bomba de protones, crecimiento excesivo de bacterias intestinales debido a antibióticos y/o exceso de
alcohol. Estas personas pueden absorber adecuadamente la vitamina B12 cristalina de los suplementos; por tanto, esta afección se denomina
malabsorción de cobalamina alimentaria. Se informó un fenómeno similar en personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
(Consulte 'Malabsorción de cobalamina alimentaria' a continuación).

Anemia perniciosa : la PA es una causa común de deficiencia de vitamina B12. En una serie prospectiva que analizó los niveles de vitamina B12 y los
anticuerpos contra el factor intrínseco en 729 personas ambulatorias de 60 años o más, 17 (2,3 por ciento) tenían evidencia de PA [ 39 ]. La PA fue más
común en mujeres que en hombres (2,7 frente a 1,4 por ciento) y fue igualmente probable en mujeres blancas y negras.

La PA es una afección autoinmune que previene la formación del complejo de vitamina B12 y factor intrínseco, lo que a su vez disminuye drásticamente la
absorción de vitamina B12 [ 40 ].

Los autoanticuerpos desempeñan un papel en la patogénesis de la AP y también se utilizan con fines diagnósticos. Los autoanticuerpos que se observan
comúnmente en personas con PA pueden estar dirigidos contra el factor intrínseco o contra antígenos de células parietales gástricas, pero sólo los
anticuerpos contra el factor intrínseco son importantes en la patogénesis [ 41,42 ]. Algunos investigadores han propuesto un papel de las células T CD4 en
la destrucción de las células gástricas [ 43,44 ]. No se ha identificado un clon específico de células T, pero en principio, dicho clon podría explicar los
hallazgos clínicos en la PA, especialmente en individuos en los que no hay autoanticuerpos anti-factor intrínseco.

Ninguno de los anticuerpos tiene características de rendimiento ideales para el diagnóstico:

●Factor antiintrínseco : los anticuerpos antifactor intrínseco son relativamente insensibles. Se informa que se observan en aproximadamente entre el 50 y
el 70 por ciento de las personas con PA. En una serie de 1992 de 324 pacientes con PA documentada a los que se les realizaron pruebas de anticuerpos
antifactor intrínseco, 228 (70 por ciento) tuvieron un resultado positivo [ 45 ]. A diferencia de estudios anteriores que sugerían que la PA era más probable
en personas blancas mayores, en este estudio, los anticuerpos antifactor intrínseco fueron más comunes en personas negras que en personas blancas (84
y 55 por ciento, respectivamente) y ligeramente más comunes en mujeres que en personas blancas. hombres (73 y 66 por ciento). Estudios de Corea y
China han informado prevalencias del 78 y 73 por ciento [ 46,47 ].

●Célula antiparietal : los anticuerpos anticélulas parietales, la mayoría de los cuales reaccionan con la H + K + ATPasa productora de ácido en las células
parietales, son relativamente inespecíficos. Se informa que se observan en aproximadamente entre el 85 y el 90 por ciento de las personas con PA, pero
también se observan en otros trastornos autoinmunes y en individuos sanos sin una enfermedad autoinmune [ 41 ]. Esta última observación quedó
ilustrada en una serie en la que se analizaron casi 500 muestras de suero de una población sana de Australia para detectar anticuerpos anticélulas
parietales; de estos, aproximadamente el 5 por ciento fueron positivos, con aumentos asociados con la edad [ 48 ]. Curiosamente, se ha propuesto que los
anticuerpos contra Helicobacter pylori pueden tener una reacción cruzada con la célula parietal H + K + ATPasa, lo que sugiere que el mimetismo
molecular puede desempeñar un papel en el desarrollo de la deficiencia de vitamina B12 en individuos genéticamente susceptibles que se infectan. con
H. pylori [ 49 ]. (Consulte 'Infección por H. pylori' a continuación).

Debido a que las pruebas de anticuerpos no tienen una precisión diagnóstica ideal, el diagnóstico de PA generalmente requiere una combinación de
pruebas de laboratorio, incluidos niveles de vitamina B12, metabolitos y/o pruebas de anticuerpos. Cuando realizamos pruebas de anticuerpos, medimos
los anticuerpos contra el factor intrínseco pero no contra las células parietales, como se analiza por separado. (Ver “Manifestaciones clínicas y diagnóstico
de deficiencia de vitamina B12 y folato”, apartado de “Evaluación diagnóstica” .)

La PA a menudo se asocia con enfermedades autoinmunes adicionales y/o autoanticuerpos adicionales. Como ejemplos:

●Síndrome autoinmune poliglandular tipo 2 (PAS-2), un trastorno autoinmune generalizado caracterizado por enfermedad tiroidea autoinmune,
insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus tipo 1 y/o síntomas autoinmunes no endocrinos como el vitíligo. (Consulte "Causas de la insuficiencia
suprarrenal primaria (enfermedad de Addison)", sección sobre "Tipo 2 (poligénico)" .

●Gastritis atrófica crónica debido a los anticuerpos anticélulas parietales [ 40,50 ]. (Consulte "Gastritis atrófica metaplásica (crónica)", sección sobre
"Gastritis atrófica metaplásica autoinmune" .

La AP también se asocia con un mayor riesgo de cáncer gastrointestinal. La aclorhidria puede provocar hipergastrinemia compensatoria y metaplasia
celular, así como un aumento de la colonización microbiana con producción de subproductos genotóxicos (ver "Factores de riesgo del cáncer gástrico" ).
Esta asociación informa la recomendación de realizar una endoscopia inicial y tener un umbral más bajo para evaluar los síntomas gastrointestinales en
individuos con AP. (Consulte "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12 y folato", sección sobre "Determinación de la causa
subyacente de la deficiencia de vitamina B12" .)

Ingesta dietética inadecuada : como se señaló anteriormente, la vitamina B12 está presente en los alimentos de origen animal (consulte 'Fuentes
dietéticas e IDR' más arriba). Los veganos, los vegetarianos estrictos y algunas mujeres embarazadas o lactantes que limitan las proteínas animales
pueden tener deficiencia de vitamina B12 [ 51,52 ]. Muchas de estas personas son conscientes de la necesidad de tomar suplementos. Es prudente revisar
con el paciente la ingesta dietética recomendada y las formas disponibles de suplementos de vitamina B12 para garantizar que la ingesta sea adecuada.
(Consulte "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Prevención de la deficiencia de vitamina B12" .)

Malabsorción de cobalamina alimentaria : la malabsorción de cobalamina alimentaria es un término utilizado para describir la deficiencia de vitamina
B12 a pesar de los niveles dietéticos normales de vitamina B12 en los alimentos [ 53 ]. El problema principal es la incapacidad de liberar vitamina B12 de
las proteínas de la dieta. Por lo tanto, estos individuos pueden absorber suplementos de vitamina B12 en los que la vitamina no está unida a proteínas,
pero son menos capaces de absorber la vitamina B12 de la dieta unida a las proteínas de los alimentos debido a condiciones que interfieren con la
disociación de la vitamina de las proteínas de los alimentos. Suelen tener uno o más factores predisponentes, como gastritis atrófica; cirugía gástrica;
infección crónica por H. pylori ; aclorhidria por el uso crónico de antiácidos, bloqueadores de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones;
consumo excesivo crónico de alcohol; insuficiencia pancreática; o uso de antibióticos con sobrecrecimiento bacteriano intestinal.

El fenómeno de la malabsorción de cobalamina en los alimentos es especialmente común en personas mayores [ 12, 53 - 55 ]. La deficiencia leve y/o
subclínica de vitamina B12 se ha documentado con una frecuencia relativamente alta en adultos mayores, y varios estudios observacionales describen
una prevalencia de aproximadamente el 5 al 20 por ciento dependiendo de la población estudiada y los criterios de laboratorio utilizados para definir la
deficiencia [ 56-60 ]. .

Muchos individuos con malabsorción de cobalamina alimentaria no son anémicos y no tienen otras características de anemia megaloblástica, como
macrocitosis o neutrófilos hipersegmentados, a veces denominada deficiencia subclínica. Sin embargo, puede ser prudente complementar a estas
personas con vitamina B12, ya que puede no estar claro si los síntomas sutiles son atribuibles a la deficiencia hasta que se corrija. (Ver "Tratamiento de las
deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

Se informó que la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) estaba asociada con una alta prevalencia de deficiencia de vitamina B12 (se
informó que alcanzaba entre el 10 y el 39 por ciento en la era de los años 1980 a 1990) [ 61-64 ]. Se pensaba que esta asociación era causada por una
enteropatía asociada al VIH con diarrea y disfunción ileal, junto con un estado nutricional deficiente. Este fenómeno ha disminuido con un tratamiento
más eficaz para la infección por VIH y ya no se considera un tema clínicamente importante en la mayoría de los pacientes que reciben un tratamiento
eficaz.

Gastrectomía/cirugía bariátrica y gastritis : la gastrectomía, la cirugía bariátrica y la gastritis son causas relativamente comunes de deficiencia de vitamina
B12 [ 26,65-69 ]. La ausencia de ácido gástrico y pepsina en estos trastornos da como resultado una liberación deficiente de vitamina B12 de las proteínas
de los alimentos, y la producción reducida de factor intrínseco altera la absorción de vitamina B12. La prevalencia de la deficiencia de vitamina B12
después de una cirugía de cáncer gástrico quedó ilustrada en una revisión retrospectiva de 2013 de China y Corea que incluyó datos de 645 pacientes
sometidos a gastrectomía total o gastrectomía subtotal distal por cáncer gástrico y encontró que cuatro años después del procedimiento, todos los
pacientes que se sometieron a gastrectomía total y el 16 por ciento de los que se sometieron a gastrectomía subtotal habían desarrollado deficiencia de
vitamina B12 [ 70 ].

●La suplementación con vitamina B12 es rutinaria (e imperativa) después de una cirugía gástrica, como se analiza por separado. (Ver "Manejo quirúrgico
del cáncer gástrico invasivo", sección sobre "Vigilancia post-tratamiento" .)

●La deficiencia de vitamina B12 es bastante común después de la cirugía bariátrica, observada en el 17 por ciento de las mujeres y el 10 por ciento de los
hombres en un estudio [ 71 ]. Ciertos procedimientos quirúrgicos pueden estar asociados con un mayor riesgo de deficiencia de vitamina B12 (riesgo
relativo [RR] para bypass gástrico en Y de Roux versus gastrectomía en manga, 1,86) [ 72 ]. Sin embargo, el aumento de la incidencia puede reflejar en
parte una deficiencia de micronutrientes preexistente y una disminución de la ingesta calórica/de nutrientes en el posoperatorio [ 73 ].

La suplementación posoperatoria con vitamina B12, así como la suplementación con ácido fólico y otros nutrientes, se presentan por separado. (Ver
"Cirugía bariátrica: Manejo nutricional posoperatorio" .)

Infección por H. pylori : el papel de la infección por H. pylori en la causa de la deficiencia de vitamina B12 no está tan bien establecido, aunque hay apoyo
para un mecanismo propuesto en el que las bacterias provocan la producción de anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con el H + K + parietal
gástrico. ATPasa, como se discutió anteriormente. (Ver 'Anemia perniciosa' más arriba).

Un estudio de cohorte prospectivo realizado en Turquía en 2000 en el que participaron 138 pacientes con deficiencia de vitamina B12 y anemia que se
sometieron a una endoscopia superior y un examen histológico encontró que 77 (56 por ciento) tenían evidencia de H. pylori [ 74 ]. En los 31 individuos
para quienes la terapia de erradicación de H. pylori fue efectiva, todos (100 por ciento) tuvieron una mejora en su hematocrito, volumen corpuscular
medio (MCV) y niveles de vitamina B12 en cuatro semanas y una normalización de estos parámetros en tres a seis meses sin administración de vitamina
B12. Por el contrario, no hubo mejora en estos parámetros en ninguno de los individuos para quienes la erradicación de H. pylori no fue efectiva; Todos
estos individuos requirieron la administración de vitamina B12. Un editorialista postuló que la respuesta podría haberse debido a la erradicación de H.
pylori o a la erradicación de bacterias en el intestino delgado que interferían con la absorción del complejo de vitamina B12-IF (es decir, la respuesta
podría haberse debido a un mecanismo no relacionado con H. .pylori ) [ 75 ].

Medicamentos/drogas (vitamina B12)

Inhibidores de la bomba de protones/bloqueadores de los receptores H2/antiácidos : los medicamentos que reducen el ácido gástrico pueden disminuir
la absorción de vitamina B12, ya que el ácido gástrico desempeña un papel en la disociación de la vitamina B12 de las proteínas de los alimentos, lo que le
permite unirse al IF (consulte 'Absorción de vitamina B12 y reservas corporales). ' arriba). El uso prolongado tiene más probabilidades de causar una
deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa. Este efecto ha sido ilustrado en varios estudios:
●En un ensayo, voluntarios sanos se sometieron a una prueba de Schilling para medir la absorción de vitamina B12 antes y después de dos semanas de
terapia diaria con el inhibidor de la bomba de protones omeprazol [ 76 ]. La absorción de vitamina B12 disminuyó del 3,2 al 0,9 por ciento en quienes
recibieron 20 mg de omeprazol al día y del 3,4 al 0,4 por ciento en quienes recibieron 40 mg al día.

●En un estudio de casos y controles de adultos de 65 años o más, el uso crónico (>1 año) de un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista del
receptor H2 se asoció con un mayor riesgo de deficiencia de vitamina B12 (odds ratio [OR] 4,5, 95 % IC 1,5-13,3) [ 77 ].

●En un estudio de casos y controles más amplio de adultos que viven en la comunidad, se observó un mayor riesgo de deficiencia de vitamina B12 con el
uso crónico de un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista del receptor H2 (OR, 1,7 y 1,3, respectivamente) [ 78 ].

Es prudente realizar pruebas periódicas de los niveles de vitamina B12 en personas que reciben medicamentos supresores del ácido gástrico a largo plazo.
La macrocitosis inexplicable y/o la anemia macrocítica en estos individuos deben llevar a realizar pruebas para detectar deficiencia de vitamina B12.
(Consulte "Inhibidores de la bomba de protones: descripción general del uso y efectos adversos en el tratamiento de los trastornos relacionados con el
ácido" .)

Metformina : la absorción reducida de vitamina B12 es un efecto adverso conocido del uso prolongado de metformina (y otras biguanidas), que afecta a
una proporción relativamente grande de pacientes (hasta el 30 por ciento en algunos estudios) [ 79,80 ]. El papel del uso prolongado de metformina en la
causa de la deficiencia de vitamina B12 se ha confirmado en análisis de ensayos que han asignado aleatoriamente a pacientes con diabetes para recibir
metformina u otros medicamentos, así como en estudios de casos y controles en los que el riesgo de deficiencia de vitamina B12 ha sido confirmado. Se
ha demostrado que se correlaciona con una dosis mayor y una duración más prolongada del uso de metformina. Se pueden observar niveles bajos de
vitamina B12 en suero tan pronto como tres o cuatro meses después de comenzar con metformina, aunque es más probable que se presente una
deficiencia sintomática después de 5 a 10 años de tratamiento con metformina [ 81 ].

El mecanismo de reducción de la absorción de vitamina B12 con el uso de metformina está relacionado con la alteración de la homeostasis del calcio. La
absorción intestinal del complejo de vitamina B12 y factor intrínseco requiere calcio, y la suplementación con calcio revierte el efecto de la metformina
sobre la absorción de vitamina B12 [ 82 ]. El mecanismo implica una disminución de la absorción de vitamina B12 en el íleon, lo que se cree que se debe a
los efectos de la metformina sobre la acción de la membrana dependiente del calcio. Se ha sugerido que la administración de calcio puede revertir este
efecto [ 82 ]. La neuropatía asociada es particularmente preocupante porque las personas con diabetes ya tienen un mayor riesgo de neuropatía periférica
debido a la enfermedad vascular diabética.

El enfoque para monitorear y prevenir esta complicación se analiza por separado. (Consulte "Metformina en el tratamiento de adultos con diabetes
mellitus tipo 2", sección sobre "Deficiencia de vitamina B12" .)

Óxido nitroso : el óxido nitroso (N 2 O; gas de la risa) se puede utilizar como anestésico inhalado o como droga recreativa (p. ej., "whippets" o "hippy
crack") [ 83,84 ]. El N 2 O inactiva la vitamina B12 y perjudica su capacidad para actuar como cofactor de la metionina sintasa, lo que a su vez conduce a
una reducción del metabolismo de un carbono y efectos sobre la síntesis de ADN y las reacciones de metilación. (Consulte 'Funciones fisiológicas' más
arriba).

Los individuos tratados con N 2 0 pueden tener toxicidad debido a la inactivación de la vitamina B12 a pesar de los niveles normales de vitamina B12.
(Consulte "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Vitamina B12" .)

El uso de N 2 O (para cualquier propósito) puede precipitar la rápida aparición de hallazgos relacionados con la deficiencia de vitamina B12, como anemia,
síntomas neurológicos o psiquiátricos, mientras que en algunas causas aumenta falsamente los niveles séricos de vitamina B12 [ 85 ]. Esto suele ser un
problema en personas con deficiencia preexistente de vitamina B12 o con un estado límite de vitamina B12.

Este fenómeno y nuestro enfoque para prevenir secuelas adversas se analizan por separado. (Consulte "Uso indebido de inhalantes en niños y
adolescentes", sección sobre "Óxido nitroso" y "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Prevención de la deficiencia de
vitamina B12" .)

Trastornos que afectan la absorción en el intestino delgado : la insuficiencia pancreática puede impedir la unión normal de la vitamina B12 al IF, y una
serie de trastornos del intestino delgado pueden reducir la superficie de absorción del complejo de vitamina B12-IF; Organismos como las bacterias o las
tenias de los peces pueden competir por la absorción de vitamina B12.

Insuficiencia pancreática : las enzimas pancreáticas son necesarias para disociar la vitamina B12 de las proteínas salivales y alimentarias y permitir que se
una al IF. Este proceso puede verse afectado en personas con insuficiencia pancreática o enfermedad pancreática crónica (que afecta aproximadamente
del 6 al 30 por ciento según la serie) [ 86,87 ]. (Ver "Insuficiencia pancreática exocrina" .)

Inflamación o cirugía del intestino delgado : varios trastornos del intestino delgado tienen el potencial de interferir con la absorción de vitamina B12 y
pueden provocar una deficiencia clínicamente importante de vitamina B12, especialmente si la ingesta es baja y/o si las reservas están en el límite.

Estos trastornos incluyen:

●Crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado

●Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

●Enteritis por radiación

●Enfermedad celíaca (especialmente si el paciente no sigue una dieta sin gluten)

●Linfoma

●ileítis tuberculosa

●Amilosis

●Resección ileal por cualquier motivo (p. ej., EII, isquemia intestinal, derivación urinaria).

Las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de estos trastornos se analizan con más detalle en revisiones temáticas separadas.

Los niveles de vitamina B12 se controlan periódicamente en estos individuos (p. ej., cada seis meses), pero los datos son limitados para guiar el intervalo
de prueba específico. (Consulte "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Vitamina B12" .)

Tenia del pescado : la infestación por la tenia del pescado Dibothriocephalus latus causa deficiencia de vitamina B12 porque el gusano tiene afinidad por
la vitamina B12 y compite por su absorción en el íleon. La infección puede resultar de la ingestión de pescado crudo de agua dulce (varios tipos), ya sea en
áreas endémicas o cuando se importan peces afectados. El diagnóstico generalmente se realiza mediante análisis de heces. (Consulte "Infecciones por
tenia", sección sobre "Difilobotriasis" .)

Trastornos genéticos (vitamina B12) : en casos raros, la deficiencia de vitamina B12 es causada por mutaciones que afectan uno de los factores
involucrados en su absorción o metabolismo [ 88,89 ]. (Consulte 'Absorción de vitamina B12 y reservas corporales' más arriba).

Las causas genéticas de la deficiencia de vitamina B12 suelen transmitirse mediante un patrón autosómico recesivo. Los ejemplos incluyen los siguientes:

●Síndrome de Imerslund-Gräsbeck (también llamado anemia megaloblástica juvenil o anemia megaloblástica hereditaria), que es causada por mutaciones
bialélicas que afectan a uno de los componentes del receptor ileal para el complejo de vitamina B12-IF (cubilina [ CUBN ] o sin amnios [ AMN ]) [ 90-92 ].
(Consulte 'Absorción de vitamina B12 y reservas corporales' más arriba).

Los pacientes con síndrome de Imerslund-Gräsbeck causado por mutaciones CUBN también tienen diversos grados de proteinuria y metabolismo anormal
de la vitamina D. Se cree que esto se debe a que la cubilina desempeña un papel importante en la reabsorción de la albúmina filtrada del túbulo proximal
renal y en la reabsorción del complejo de 25-hidroxivitamina D con su proteína de unión [ 93,94 ]. (Consulte "Descripción general de la vitamina D",
sección sobre "Metabolismo" .)

●Deficiencia juvenil de cobalamina, causada por mutaciones bialélicas que afectan el gen de IF; Se ha postulado una mutación fundadora en individuos de
ascendencia africana [ 95,96 ].

●Polimorfismos en genes que codifican transcobalaminas, que transportan vitamina B12 en el torrente sanguíneo [ 97-99 ].

●Polimorfismos en genes implicados en el metabolismo intracelular de la vitamina B12 [ 100-103 ].

Vale la pena señalar que los polimorfismos genéticos que afectan el metabolismo intracelular o el tráfico de vitamina B12 pueden asociarse con un nivel
sérico normal de vitamina B12 y un volumen corpuscular medio (MCV) normal en el hemograma completo [ 102 ]. Los individuos afectados pueden
presentar acidemia orgánica y/o un cuadro de microangiopatía trombótica con esquistocitos en el frotis de sangre. (Ver "Acidemias orgánicas: descripción
general y defectos específicos", sección sobre "Acidemia metilmalónica" y "Fisiopatología de la PTT y otras microangiopatías trombóticas primarias
(MAT)", sección sobre "Reguladores del metabolismo de la vitamina B12" y "Abordaje diagnóstico ante la sospecha de PTT". , SUH u otra microangiopatía
trombótica (MAT)", sección sobre 'Descripción general de los síndromes primarios de MAT' ).

CAUSAS DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO

La deficiencia de folato se ha vuelto menos común en los Estados Unidos y en muchos otros países ricos en recursos luego de la implementación de
suplementos rutinarios de ácido fólico en los alimentos. Sin embargo, las poblaciones con escaso acceso a alimentos nutritivos o con una ingesta dietética
reducida siguen en riesgo.

Ingesta dietética inadecuada : es prácticamente imposible desarrollar una deficiencia de folato si se consume una dieta variada mientras se reside en un
país donde los alimentos se fortifican habitualmente con ácido fólico . Esto se debe a que muchos cereales y granos están fortificados con ácido fólico y
existen muchas otras fuentes dietéticas. (Consulte 'Fuentes dietéticas e IDR' más arriba).

Sin embargo, las personas que no pueden consumir una dieta variada y rica en nutrientes pueden desarrollar una deficiencia de folato. Los ejemplos
incluyen aquellos con dietas restrictivas, consumo crónico de alcohol con una dieta limitada, anorexia severa o ingesta oral reducida en el contexto de una
enfermedad sistémica ( tabla 2 ). Cocinar alimentos destruye la mayoría de los folatos naturales, por lo que las personas que consumen exclusivamente
alimentos cocinados también pueden estar en riesgo. Ejemplos menos comunes incluyen la alimentación exclusiva de los bebés con leche de cabra, que
tiene significativamente menos folato que la leche de vaca, o defectos genéticos raros. (Consulte "Recomendaciones dietéticas para niños pequeños,
preescolares y escolares", sección sobre "Productos lácteos" .)

Como se señaló anteriormente, las reservas corporales de folato son relativamente pequeñas y las personas que no lo toman pueden desarrollar signos
clínicos de deficiencia en unos pocos meses. (Consulte 'Absorción de folato y reservas corporales' más arriba).
Mayores requisitos : Ciertos entornos asociados con la rápida proliferación celular pueden conferir un mayor requerimiento de folato. Estos incluyen [
104 ]:

●Embarazo y lactancia

●Anemias hemolíticas crónicas

●Enfermedades exfoliativas de la piel.

●Hemodiálisis

Estas condiciones están asociadas con una mayor proliferación celular, lo que resulta en una mayor necesidad de folatos para la síntesis de ADN. (Consulte
'Síntesis de ADN, síntesis de ARN, metilación del ADN' más arriba).

Las personas con anemias hemolíticas crónicas o enfermedades exfoliativas de la piel, como eccema grave, a menudo reciben ácido fólico diariamente
para prevenir la deficiencia. Una dosis típica es de 1 mg al día. La suplementación con ácido fólico durante el período previo a la concepción, el embarazo
y la lactancia se presenta por separado. (Ver "Preconcepción y suplementación prenatal con ácido fólico" .)

Malabsorción intestinal : puede ocurrir malabsorción de folatos (o suplementos de ácido fólico ) si la superficie de absorción intestinal se ha eliminado o
es disfuncional. Esto puede ser el resultado de una cirugía (p. ej., bypass gástrico) o de trastornos inflamatorios como la enfermedad celíaca y el esprúe
tropical [ 104 ].

Medicamentos (folato) : varios medicamentos pueden interferir con el metabolismo del folato y pueden causar deficiencia de folato y/o anemia
megaloblástica debido a los efectos sobre la síntesis de ADN. (Consulte 'Síntesis de ADN, síntesis de ARN, metilación del ADN' más arriba).

Ejemplos incluyen:

●Metotrexato : el metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR)

●Antibióticos : ciertos antibióticos (p. ej., trimetoprima , pirimetamina ) inhiben la DHFR

●Agentes anticonvulsivos : varios medicamentos anticonvulsivos afectan la absorción de folato y/o la utilización celular (p. ej., fenitoína , valproato ,
carbamazepina )

La inhibición de DHFR bloquea la reducción de DHF a tetrahidrofolato (THF), que es necesario para la conversión de monofosfato de desoxiuridina (dUMP)
en monofosfato de desoxitimidina (dTMP) ( figura 3 ). Además de inhibir la DHFR, el metotrexato poliglutamado también inhibe la timidilato sintasa (TS),
afectando así la síntesis de purinas y pirimidinas, además de interferir con la regulación epigenética y las respuestas celulares al estrés oxidativo [ 105 ].
Estas vías se analizan anteriormente. (Consulte 'Síntesis de ADN, síntesis de ARN, metilación del ADN' más arriba).

La suplementación con ácido fólico (o ácido folínico [ leucovorina ] en algunos individuos que reciben metotrexato ) se analiza en revisiones temáticas
separadas. (Consulte "Manejo de la epilepsia durante la etapa previa a la concepción, el embarazo y el período posparto" y "Resumen del manejo de la
epilepsia en adultos", sección sobre "Reacciones adversas específicas" y "Efectos secundarios principales del metotrexato en dosis bajas", sección sobre '
Prevención de efectos secundarios con folato' y "Uso terapéutico y toxicidad del metotrexato en dosis altas", sección sobre 'Administración de
leucovorina' .)

Trastornos genéticos (folato) : los trastornos genéticos que interfieren con la absorción de folato (p. ej., malabsorción hereditaria de folato) o el
metabolismo son muy raros. Estos trastornos autosómicos recesivos pueden implicar mutaciones que afectan al transportador de folato acoplado a
protones (PCFT) [ 106-110 ]. Los individuos afectados pueden tener deterioro neurológico (ataxia, convulsiones, déficits cognitivos) y defectos
inmunológicos. Otros trastornos genéticos afectan las enzimas implicadas en el metabolismo del folato, como la deficiencia de metilenetetrahidrofolato
reductasa y la deficiencia de formiminotransferasa [ 88 ].

CAUSAS DE DEFICIENCIA COMBINADA

Ciertas condiciones de malabsorción pueden estar asociadas con una deficiencia combinada de vitamina B12 y folato o una deficiencia combinada de una
de estas vitaminas y hierro. Ejemplos incluyen:

●Cirugía bariátrica

●Estados de malabsorción (consulte 'Malabsorción de cobalamina alimentaria' más arriba y 'Malabsorción intestinal' más arriba)

●Dietas muy limitadas [ 111 ]

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Esta revisión del tema analiza los síntomas, las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12 y folato, vitaminas necesarias
para la hematopoyesis y la función neurológica normales. Las deficiencias de vitamina B12 y folato a menudo se consideran juntas, aunque la deficiencia
de folato se ha vuelto menos común en personas que viven en países desarrollados y consumen una dieta normal.
TERMINOLOGÍA
La vitamina B12 y el folato son vitaminas B solubles en agua necesarias para la formación de células hematopoyéticas (glóbulos rojos, glóbulos blancos y
plaquetas) ( tabla 1 ). (Consulte "Descripción general de las vitaminas solubles en agua" .)

●Vitamina B12 : la vitamina B12 también se llama cobalamina (Cbl). Está presente en alimentos derivados de productos animales. (Consulte "Causas y
fisiopatología de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Fuentes dietéticas e IDR" .)

Las formas endógenas incluyen cobalamina y holotranscobalamina, que representan la fracción activa de la cobalamina plasmática. Las formas
suplementarias utilizadas para tratar la deficiencia de vitamina B12 incluyen la cianocobalamina, que contiene un grupo cianuro (CN) introducido durante
la síntesis química, y la hidroxocobalamina .

La cianocobalamina se usa predominantemente en los Estados Unidos, mientras que la hidroxocobalamina se usa predominantemente en Europa; Ambos
son eficaces en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12. La principal diferencia entre las dos preparaciones está en la farmacocinética y el
intervalo de dosificación, como se analiza por separado. (Ver "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Preparados
terapéuticos disponibles" .)

●Anemia perniciosa : la anemia perniciosa (AP) se refiere a la deficiencia de vitamina B12 causada por autoanticuerpos que interfieren con la absorción
de vitamina B12 al atacar el factor intrínseco (IF), las células parietales gástricas o ambos. En el momento en que se describió, la AP se asociaba con un
empeoramiento continuo de los síntomas e incluso la muerte sin un tratamiento disponible.

●Folato : el folato también se llama vitamina B9. Los términos "folato" y "ácido fólico" a veces se utilizan indistintamente. Técnicamente, la vitamina se
encuentra en la naturaleza como folato, mientras que el ácido fólico es la forma sintética utilizada terapéuticamente; es una forma oxidada y soluble en
agua que no existe en la naturaleza [ 1 ]. Los folatos dietéticos también se denominan poliglutamatos de folato [ 2 ]. El folato dietético se encuentra en
alimentos de origen vegetal y cereales fortificados. (Consulte "Causas y fisiopatología de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Fuentes
dietéticas e IDR" .)

El ácido folínico ( leucovorina , N5-formil-tetrahidrofolato [THF], 5-formilTHF) y 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) son formas naturales de folato reducido [
1 ]. Las funciones de la vitamina B12 y los folatos en esta vía se ilustran en la figura ( figura 1 ). El ácido folínico se utiliza normalmente para prevenir la
toxicidad del metotrexato y potenciar la citotoxicidad del fluorouracilo (FU) en regímenes de quimioterapia para el cáncer de colon. Esto se debe a que el
ácido folínico se convierte rápidamente en la forma metabólicamente activa de folato requerida en las células (tetrahidrofolato) sin la necesidad de la
dihidrofolato reductasa, que es inhibida por el metotrexato. El ácido fólico , el ácido folínico y el 5-MTHF son eficaces para tratar la deficiencia de folato.

●Homocisteína y ácido metilmalónico : la homocisteína se metila para crear metionina en una reacción que requiere folato y vitamina B12 (el folato es un
donante de metilo) ( figura 2 ). Esta es la razón por la cual tanto las deficiencias de folato como de vitamina B12 resultan en una acumulación de
homocisteína ( figura 3 ).

El ácido metilmalónico (MMA) se convierte en succinil-CoA en una reacción que requiere vitamina B12 pero no folato. Esta es la razón por la que la
deficiencia de vitamina B12 provoca la acumulación de MMA, pero la deficiencia de folato no.

El uso de pruebas de metabolitos en el diagnóstico se analiza a continuación. (Consulte 'Pruebas de metabolitos (MMA y homocisteína)' a continuación).

●Anemia megaloblástica versus macrocítica : tanto la deficiencia de vitamina B12 como la de folato causan anemia megaloblástica. La anemia
megaloblástica es un término que se refiere a la anemia en la que el proceso del metabolismo del ácido nucleico se ve afectado, lo que resulta en una
disincronía nuclear-citoplasmática, un número reducido de divisiones celulares en la médula ósea y anomalías nucleares en los precursores mieloides y
eritroides ( imagen 1 ). .

El término megaloblástico debe limitarse a los precursores de glóbulos rojos nucleados (RBC) cuando se utiliza para describir la morfología de los glóbulos
rojos. La anemia macrocítica es un término puramente morfológico que describe los glóbulos rojos grandes en la sangre periférica e incluye todas las
anemias con un volumen corpuscular medio (VCM) elevado. La anemia megaloblástica es un subtipo específico de anemia macrocítica. (Consulte
"Macrocitosis/anemia macrocítica", sección sobre "Anemia megaloblástica" .)

Los Centros para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos mantienen hojas informativas dietéticas sobre la vitamina B12 y el folato que analizan
la cantidad de estas vitaminas en fuentes alimentarias seleccionadas, así como las ingestas recomendadas y las poblaciones en riesgo de deficiencia. Por
separado se presenta información adicional sobre la ingesta dietética y la absorción de estas vitaminas. (Consulte "Causas y fisiopatología de las
deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Descripción general de la ingesta y el metabolismo" .

EPIDEMIOLOGÍA
Es probable que la prevalencia de las deficiencias de vitamina B12 y folato varíe entre diferentes poblaciones y dependiendo del umbral utilizado para
definir la deficiencia. Los ejemplos incluyen los siguientes:

●Población general : en una serie de 2016 de 3324 pacientes con anemia en una población de práctica general en los Países Bajos, 249 tenían
macrocitosis [ 3 ]. De estos, hubo 46 casos de deficiencia de vitamina B12 (1,4 por ciento de todos los individuos anémicos; 18 por ciento de aquellos con
anemia macrocítica) y 16 casos de deficiencia de folato (0,5 por ciento de todos los anémicos; 6 por ciento de anemia macrocítica). Un examen de 2014
de pruebas de folato realizado en pacientes ambulatorios en un solo centro en Boston, Massachusetts (Estados Unidos) encontró deficiencia de folato en
solo 47 de 84.187 (0,06 por ciento); otros 166 (0,2 por ciento) tenían valores normales bajos (3,0 a 3,9 ng/ml) [ 4 ].
La anemia perniciosa ( deficiencia de vitamina B12 debida a autoanticuerpos) (ver 'Terminología' más arriba) es más común en personas blancas del norte
de Europa; la incidencia es menor en personas con ascendencia africana o no del norte de Europa.

●Adultos mayores : múltiples estudios en adultos mayores han demostrado prevalencias más altas de deficiencia o insuficiencia de vitamina B12 que en
adultos más jóvenes, con prevalencias en adultos mayores que oscilan entre el 5 y el 14 por ciento [ 5-8 ].

●Pacientes hospitalizados : en un informe de 2015 de pacientes hospitalizados en Canadá a quienes se les hicieron pruebas de niveles de vitamina B12 y
folato, se observó deficiencia de vitamina B12 en 98 de 3154 (3,1 por ciento); Otros 425 individuos (13,5 por ciento) tenían niveles de vitamina B12 en el
rango normal bajo (138 a 221 pmol/L), cuyas manifestaciones clínicas son inciertas [ 9 ]. La deficiencia de folato (evaluada utilizando folato de glóbulos
rojos) (ver "folato de glóbulos rojos" a continuación) se observó en 4 de 2563 (0,16 por ciento). Cabe señalar que estas prevalencias se aplican al
subconjunto de pacientes en quienes se realizaron las pruebas; Se espera que las prevalencias en todos los pacientes hospitalizados sean menores.

Un informe de Israel que midió el folato sérico en 726 pacientes hospitalizados en el Departamento de Medicina Interna durante un período de un año
encontró que 97 (13,4 por ciento) tenían deficiencia de folato [ 10 ]. Si bien los pacientes con deficiencia de folato tuvieron una mayor mortalidad
hospitalaria que los pacientes sin deficiencia (18,6 por ciento frente a 12,1 por ciento), la mortalidad no difirió entre la deficiencia leve de folato y la
deficiencia grave de folato, lo que sugiere que la deficiencia se produjo en el contexto de una comorbilidad significativa subyacente.

●Bebés y niños pequeños

•Deficiencia materna de B12 : la deficiencia de vitamina B12 es poco común en los bebés, pero puede observarse en recién nacidos y lactantes de madres
con deficiencia de vitamina B12 [ 8 ]. Esta deficiencia neonatal de vitamina B12 , si no se identifica y trata, puede provocar un retraso en el desarrollo o
daño neurológico permanente [ 11 ]. Los programas de detección de recién nacidos evalúan trastornos metabólicos, incluida la acidemia metilmalónica y
la homocistinuria, y también pueden detectar la deficiencia de vitamina B12 en los recién nacidos. En los Estados Unidos, la tasa de deficiencia nutricional
de vitamina B12 entre 2003 y 2007 fue de 0,88 por 100.000 nacimientos (1 por 113.636) [ 12 ]. Sin embargo, utilizando pruebas de segundo nivel más
sensibles y específicas en 176.702 bebés en Alemania, la tasa de deficiencia de vitamina B12 fue de 1 en 5.355 [ 13 ]. En otro estudio de 258.637 lactantes
en España, el cribado identificó a 130 con deficiencia adquirida de vitamina B12 (1 en 1989) [ 14 ].

•Falta de folato en la dieta : la deficiencia de folato puede ocurrir en un niño que no puede tolerar una dieta normal o en bebés o niños gravemente
desnutridos. También se informan deficiencias en lactantes que beben leche de cabra, que tiene deficiencia de folato [ 15,16 ]. (Ver "Deficiencias de
micronutrientes asociadas a la desnutrición en niños" .)

La prevalencia de la deficiencia de folato en personas sanas con una ingesta dietética normal ha disminuido progresivamente en los países que han
implementado la suplementación sistemática de alimentos con ácido fólico (incluidos cereales, panes, cereales, pastas y arroz), que comenzó a finales de
los años 1990 y principios de los años 2000 en muchos países. partes del mundo [ 17 ]. Los países que utilizan la fortificación de alimentos con ácido fólico
se ilustran en un sitio web de la Iniciativa de Fortificación de Alimentos [ 18 ]. Este fenómeno se ilustra con los siguientes ejemplos:

●En el informe de Canadá de 2015 que evaluó a pacientes hospitalizados por deficiencia de folato y encontró una prevalencia del 0,16 por ciento, las
únicas causas de la deficiencia de folato fueron el consumo de alcohol, un síndrome de malabsorción, una disminución de la ingesta oral debido a la
esquizofrenia y un valor falso [ 9 ].

●La medición directa de los niveles de folato en la población en el estudio NHANES mostró que después de que comenzó la fortificación nacional, el nivel
medio de folato en suero era 2,5 veces mayor que en el período previo a la fortificación, y el folato en los glóbulos rojos era 1,5 veces mayor [ 19 ].

Por el contrario, la prevalencia de la deficiencia de vitamina B12 se ha mantenido estable a lo largo del tiempo. Es probable que esto se deba a que la
mayoría de los casos de deficiencia de vitamina B12 se deben a una menor absorción y no a una falta dietética; por lo tanto, no se ha implementado la
suplementación rutinaria de vitamina B12 y la medición del nivel de vitamina B12 está indicada en la evaluación de la anemia.

CONDICIONES ASOCIADAS
Muchas personas con deficiencia de vitamina B12 o folato tienen una afección asociada que los predispone a una o más deficiencias de vitaminas. En
algunos casos, estas condiciones pueden ser conocidas y en otros pueden apreciarse en retrospectiva después de haberse realizado el diagnóstico de
deficiencia de vitamina B12 o folato.

●Deficiencia de vitamina B12 : las afecciones que pueden estar asociadas con la deficiencia de vitamina B12 se enumeran en la tabla ( tabla 2 ). Los
ejemplos incluyen [ 20-23 ]:

•Disminución de la ingesta (p. ej., ingesta reducida de productos animales, dieta vegana estricta, lactancia materna por parte de una madre con
deficiencia de vitamina B12).

•Disminución de la absorción (p. ej., gastrectomía, cirugía bariátrica, resección del íleon terminal, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, insuficiencia
pancreática, sobrecrecimiento bacteriano, infección por tenia del pescado, atrofia gástrica asociada con el envejecimiento).

•Otras afecciones autoinmunes, como enfermedad de la tiroides o vitíligo, en personas con anemia perniciosa.

•Medicamentos y fármacos que interfieren con la absorción o la estabilidad (p. ej., metformina , antagonistas de los receptores de histamina, inhibidores
de la bomba de protones, óxido nitroso ). (Consulte "Causas y fisiopatología de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Metformina" .)

•Trastornos genéticos raros. (Ver "Causas y fisiopatología de las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)
Se recomienda un control anual de la deficiencia de vitamina B12 en pacientes que reciben metformina ; esto se analiza con más detalle por separado.
(Consulte "Metformina en el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2", sección sobre "Monitoreo" .)

●Deficiencia de folato : las afecciones que pueden estar asociadas con la deficiencia de folato se enumeran en la tabla ( tabla 3 ). Los ejemplos incluyen:
•Mayores requerimientos debido al embarazo, anemia hemolítica.
•Disminución de la ingesta, especialmente en personas con consumo excesivo de alcohol y reducciones correspondientes en la ingesta dietética de
alimentos ricos en folato, como verduras frescas y cereales fortificados.
•Uso de leche de cabra (que tiene bajas concentraciones de folato) como principal fuente de alimento en bebés y niños pequeños.
•Residencia en un lugar donde no se realice la suplementación rutinaria de alimentos con folato.
•Disminución de la absorción en el contexto de la cirugía de bypass gástrico.
•Pérdida durante la hemodiálisis (junto con otras vitaminas solubles en agua), aunque los pacientes reciben habitualmente un multivitamínico que
contiene ácido fólico . (Ver “Patogenia y tratamiento de la desnutrición en pacientes en hemodiálisis de mantenimiento” .)
•Mayores necesidades, como ocurre con la anemia hemolítica crónica grave o la dermatitis exfoliativa.
•Medicamentos y fármacos que interfieren con el metabolismo (p. ej., metotrexato , sulfasalazina ). (Consulte "Principales efectos secundarios del
metotrexato en dosis bajas", sección sobre "Mielosupresión" .)
•Trastornos genéticos raros. (Ver "Causas y fisiopatología de las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

La cirugía bariátrica pone a los pacientes en riesgo de desarrollar deficiencias de vitamina B12 y folato (junto con otras deficiencias), lo que requiere
suplementación dietética de por vida. La cirugía bariátrica también puede provocar deficiencia de hierro, lo que provoca anemia microcítica que puede
ocultar el hallazgo de macrocitosis en el hemograma (consulte 'CBC y frotis de sangre' a continuación). Los procedimientos bariátricos específicos tienen
diferentes riesgos dependiendo de si se eliminaron las superficies absorbentes. Por ejemplo, es más probable que la derivación en Y de Roux cause
deficiencia de vitamina B12 que otros procedimientos. Se recomienda la administración de suplementos vitamínicos de rutina, como se muestra en la
tabla y se analiza por separado ( tabla 4 ). (Ver "Cirugía bariátrica: Manejo nutricional posoperatorio" .)

Los mecanismos por los cuales estas condiciones causan deficiencias se analizan con más detalle por separado. (Ver "Causas y fisiopatología de las
deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Presentación típica : los pacientes con deficiencia de vitamina B12 y/o folato presentan con mayor frecuencia anemia, que puede estar asociada con
síntomas inespecíficos (a menudo fatiga, que puede ocurrir en anemias de cualquier etiología). Otra presentación común es con un hallazgo incidental de
anemia leve. En entornos con pruebas frecuentes de hemograma completo (CBC), la mayoría de los pacientes no tendrán los hallazgos clásicos
previamente asociados con estas deficiencias, como cambios neurológicos importantes con la deficiencia de vitamina B12.

Los hallazgos clásicos asociados con la deficiencia de vitamina B12 y folato incluyen empeoramiento de la anemia macrocítica, piel amarillenta (causada
por anemia e ictericia combinadas) y anomalías neurológicas variables más prominentes en la deficiencia de vitamina B12 (enlentecimiento cognitivo y
neuropatía).

Estas se observaron con mayor frecuencia a principios del siglo XX , cuando las deficiencias a menudo estaban bastante avanzadas en el momento de su
presentación. Estos hallazgos pueden estar presentes, pero a menudo se observan presentaciones más sutiles en personas sanas que viven en países ricos
en recursos. La suplementación rutinaria de cereales con ácido fólico y las pruebas de hemograma de rutina han hecho que las deficiencias dietéticas
sean menos comunes y han llevado a un diagnóstico más temprano en muchas personas.

Anemia macrocítica : la presencia de síntomas atribuibles a la anemia depende de la tasa de desarrollo de la deficiencia, la gravedad de la deficiencia, el
nivel de hemoglobina y la salud general de la persona [ 23 ]. Muchas personas con deficiencia de vitamina B12 o folato tienen síntomas vagos o
inespecíficos (fatiga, irritabilidad, deterioro cognitivo), que probablemente se deban, al menos en parte, a la anemia. Esto se debe a que los precursores
de los glóbulos rojos (RBC) en la médula ósea se dividen rápidamente y, por lo tanto, son sensibles a la falta de ácidos nucleicos que se produce cuando
estas vitaminas son deficientes. (Ver "Causas y fisiopatología de las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

En la era de las pruebas frecuentes de hemograma, muchas deficiencias llegan a la atención médica como un hallazgo incidental de anemia y/o
macrocitosis. Las personas con deficiencia de vitamina B12 también pueden desarrollar pancitopenia. (Consulte 'CBC y frotis de sangre' a continuación).

Pueden aparecer síntomas atribuibles a hipoxia tisular e isquemia de órganos (p. ej., dolor torácico, dificultad para respirar) si la anemia es grave y/o el
individuo tiene una cardiopatía isquémica subyacente. Sin embargo, la anemia generalmente se desarrolla gradualmente en la deficiencia de vitamina B12
y los mecanismos compensatorios pueden mitigar los síntomas relacionados con la hipoxia tisular, como palpitaciones, mareos y dificultad para respirar [
23 ]. Las personas con anemia más grave pueden tener palidez de la piel. Cuando se combina con ictericia leve debido a hemólisis, esto puede causar que
la piel adquiera un "peculiar color amarillo limón" [ 23 ].

Las características de laboratorio de la anemia se analizan a continuación. (Consulte 'CBC y frotis de sangre' a continuación).

Síntomas gastrointestinales : la deficiencia de vitamina B12 puede causar glositis (que incluye dolor, hinchazón, sensibilidad y pérdida de papilas y/o
hiperpigmentación de la lengua), y la deficiencia de folato puede causar úlceras orales [ 24 ]. Esto ocurre porque las células del tracto gastrointestinal se
dividen rápidamente y, por lo tanto, son sensibles a la falta de ácidos nucleicos que se produce cuando estas vitaminas son deficientes.

Otras personas pueden tener síntomas gastrointestinales relacionados con la afección subyacente que causó la deficiencia, como dolor o diarrea
relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad celíaca u otros estados de malabsorción. Los mecanismos por los cuales las
deficiencias causan síntomas gastrointestinales y las condiciones subyacentes causan las deficiencias se presentan por separado. (Ver "Causas y
fisiopatología de las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

Cambios neuropsiquiátricos : las manifestaciones neuropsiquiátricas pueden estar presentes tanto en las deficiencias de vitamina B12 como en las de
folato. Aunque estos hallazgos se atribuyen más comúnmente a la deficiencia de vitamina B12 , también se han informado cambios neurocognitivos y de
otro tipo con la deficiencia de folato [ 2,25-29 ]. El mecanismo se analiza por separado. (Ver "Causas y fisiopatología de las deficiencias de vitamina B12 y
folato" y "Evaluación del deterioro cognitivo y la demencia" .)

Los hallazgos neurológicos más comunes en la deficiencia de vitamina B12 son parestesias simétricas o entumecimiento y problemas de marcha [ 20,30 ].
La neuropatía suele ser simétrica y afecta más a las piernas que a los brazos. El hallazgo neurológico clásico en la deficiencia de vitamina B12 es la
degeneración combinada subaguda de las columnas dorsal (posterior) y lateral (sustancia blanca) de la médula espinal debido a la desmielinización. Se
asocia con debilidad progresiva, ataxia y parestesias que pueden progresar a espasticidad y paraplejía. Estos hallazgos son útiles para el diagnóstico si
están presentes, pero pueden no ocurrir en todos los casos, especialmente si se diagnostican antes en el curso de la deficiencia. Las características
neurológicas de los trastornos de la médula espinal se analizan con más detalle por separado. (Ver "Trastornos que afectan la médula espinal" .)

Otros hallazgos pueden incluir uno o más de los siguientes [ 2,20,31-34 ]:

●Depresión o deterioro del estado de ánimo

●Irritabilidad
●Insomnio
●Enlentecimiento cognitivo
●Olvido
●Demencia
●Psicosis
●Alteraciones visuales, que pueden estar asociadas con atrofia óptica.
●Déficits sensoriales periféricos
●Debilidad, que puede progresar a paraplejía e incontinencia si es grave.
●Sentido de posición deteriorado
●Sensación de vibración deteriorada
●Signo de Lhermitte, una sensación similar a un shock que se irradia a los pies durante la flexión del cuello.
●Ataxia o prueba de Romberg positiva
●Reflejos tendinosos profundos anormales
●Signos extrapiramidales (p. ej., distonía, disartria, rigidez)
●Síndrome de piernas inquietas

La fatiga inespecífica puede ser un síntoma de presentación incluso en ausencia de anemia, pero la fatiga generalmente se asocia con algunos de los
hallazgos anteriores, en particular depresión/deterioro del estado de ánimo o enlentecimiento cognitivo. Aunque la evaluación de la fatiga puede incluir
la evaluación del nivel de vitamina B12 , no recomendamos la suplementación a menos que los niveles de vitamina B12 sean bajos. (Consulte
"Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Vitamina B12" .)

En individuos con deficiencia de vitamina B12, los síntomas neuropsiquiátricos pueden estar presentes incluso en ausencia de anemia o macrocitosis, y la
falta de estos cambios hematológicos no puede utilizarse para excluir la deficiencia de vitamina B12 como causa de síntomas neuropsiquiátricos. Esto
quedó ilustrado en un estudio que evaluó los hallazgos hematológicos en 141 pacientes consecutivos con síntomas neuropsiquiátricos causados ​por la
deficiencia de vitamina B12 [ 26 ]. De ellos, 40 (28 por ciento) tenían un hematocrito, MCV o ambos normales. La reposición de vitamina B12 produjo una
respuesta clínica en todos los pacientes evaluables.

Estudios retrospectivos han sugerido una correlación entre los niveles de vitamina B12 y la disminución de la función cognitiva con el tiempo, pero no se
ha demostrado una relación causal [ 35 ]. (Consulte "Evaluación del deterioro cognitivo y la demencia", sección sobre "Pruebas de laboratorio" y
"Prevención de la demencia", sección sobre "Vitaminas B6, B12 y folato" .

Por lo general, no se realizan neuroimágenes, pero si se realizan como parte de la evaluación de otras afecciones, la resonancia magnética (MRI) de la
médula espinal en un individuo con deficiencia de vitamina B12 puede mostrar cambios clásicos descritos como "un patrón en forma de V invertida" en la
médula espinal cervical y torácica [ 20,33,36 ]. La localización de algunas de las manifestaciones neurológicas específicas (p. ej., signo de Lhermitte,
relacionado con cambios en la médula espinal cervical) se analiza con más detalle por separado. (Ver "Anatomía y localización de trastornos de la médula
espinal" .)

Los cambios neurológicos, cognitivos o psiquiátricos sutiles se encuentran entre los síntomas más comunes en la práctica de atención primaria,
particularmente en personas mayores. Una discusión completa de las complejas cuestiones relacionadas con estos hallazgos y sus posibles causas se
presenta en detalle en revisiones temáticas separadas. (Ver “Evaluación del deterioro cognitivo y demencia” y “Depresión unipolar en adultos: Evaluación
y diagnóstico” y “Abordaje del paciente con pérdida sensorial” y “Visión general de la ataxia cerebelosa en adultos” .)

Los bebés y la deficiencia materna de vitamina B12 : la vitamina B12 se transfiere al feto durante la gestación y a través de la leche materna después del
nacimiento. Por lo tanto, un bebé nacido de una madre con deficiencia de vitamina B12 puede tener deficiencia al nacer y correr el riesgo de sufrir una
mayor deficiencia si se le amamanta exclusivamente.

La deficiencia de vitamina B12 en un lactante puede presentarse con pancitopenia y/o macrocitosis; puede haber retraso o regresión en el desarrollo,
dificultades de alimentación, hipotonía, irritabilidad, temblores o convulsiones [ 20,37 ].
Las pruebas de detección de recién nacidos pueden identificar a los bebés con deficiencia de vitamina B12 al nacer. (Ver 'Epidemiología' más arriba).

Otras características raras : aunque rara vez son el síntoma de presentación, las siguientes también se han asociado con la deficiencia de vitamina B12
y/o folato:

●Vitamina B12 – Otros hallazgos en la deficiencia de vitamina B12:

•Piel : puede producirse hiperpigmentación e hipopigmentación de la piel [ 20,31,38 ]. Los informes de casos han descrito hiperpigmentación en las
manos ( imagen 2 ) y pies ( imagen 3 ) que se resolvió después de la reposición de vitamina B12 [ 38 ]. Los informes también han descrito lesiones
cutáneas maculopapulares que responden a la suplementación con vitamina B12 [ 39 ].
•Huesos : mayor riesgo de osteoporosis y fracturas de cadera o columna (mecanismo desconocido, posiblemente debido a la supresión de la actividad de
los osteoclastos) [ 40-46 ]. Estos datos son observacionales y algunos estudios no han observado la asociación [ 47 ].
•Cáncer : mayor riesgo de cáncer gástrico en personas con anemia perniciosa. (Consulte 'Determinación de la causa subyacente de la deficiencia de
vitamina B12' a continuación).
●Folato – Otros hallazgos en la deficiencia de folato:
•Cáncer : posible mayor riesgo de ciertas neoplasias malignas (p. ej., cáncer de colon), pero la evidencia no es sólida y existe un posible mayor riesgo con
un exceso de suplementos de ácido fólico . (Consulte "Cáncer colorrectal: epidemiología, factores de riesgo y factores protectores", sección sobre "Ácido
fólico y folato" .)
•Defectos del tubo neural : se sabe que la deficiencia de folato durante la embriogénesis aumenta el riesgo de defectos del tubo neural, como se analiza
en detalle por separado. (Consulte "Defectos del tubo neural: descripción general de la detección prenatal, la evaluación y el manejo del embarazo", la
sección sobre "Deficiencia de folato" y "Preconcepción y suplementación prenatal con ácido fólico" .)

Distinguir la vitamina B12 de la deficiencia de folato : no existen características presentes que puedan distinguir definitivamente entre las deficiencias de
vitamina B12 y de folato. Sin embargo, las presentaciones clínicas típicas difieren de la siguiente manera:

●Dieta : la deficiencia de vitamina B12 se puede observar en veganos estrictos o vegetarianos que no toman suplementos de vitamina B12. Es muy poco
probable que las personas que viven en entornos ricos en recursos y que pueden llevar una dieta normal padezcan deficiencia de folato. La deficiencia de
folato puede observarse en personas con antecedentes de ingesta dietética marcadamente reducida o consumo excesivo de alcohol, incluso sin otros
signos de desnutrición [ 48 ].
●Hallazgos clínicos asociados : el cuadro clínico clásico de degeneración combinada subaguda de la médula (p. ej., debilidad progresiva, ataxia y
parestesias que pueden avanzar a paraplejía espástica) se limita a pacientes con deficiencia de vitamina B12. Se han atribuido diversos cambios
neuropsiquiátricos tanto a la deficiencia de vitamina B12 como a la deficiencia de folato, como se analizó anteriormente; sin embargo, debido a la
prevalencia generalizada de trastornos neuropsiquiátricos en la población general y la menor frecuencia de deficiencias sintomáticas de vitamina B12 y
folato, se justifica un enfoque informado para la evaluación de los cambios neuropsiquiátricos. (Consulte 'Cambios neuropsiquiátricos' más arriba y 'Otras
características raras' más arriba).

●Curso temporal : el curso temporal del desarrollo de la deficiencia puede ser útil, si se conoce.
•La deficiencia de vitamina B12 generalmente se desarrolla a lo largo de los años, ya que las reservas corporales totales son grandes (aproximadamente
de 3 a 5 mg, que en muchos casos es suficiente para proporcionar niveles adecuados de vitamina B12 durante 5 a 10 años) [ 49 ]. Sin embargo, en los
bebés nacidos de madres con deficiencia de vitamina B12, es posible que no se establezcan reservas y el bebé puede nacer con deficiencia. Otra
excepción es la exposición al óxido nitroso , que provoca un rápido agotamiento de la vitamina B12 [ 50,51 ].

•La deficiencia de folato puede desarrollarse rápidamente (de semanas a meses, dependiendo de las reservas iniciales), ya que las reservas corporales son
limitadas (aproximadamente 5 a 10 mg) y se agotan rápidamente durante la división celular normal.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

Descripción general de la evaluación : en países en los que la deficiencia dietética es menos preocupante, se puede sospechar una deficiencia de
vitamina B12 y/o folato en un paciente con uno o más de los siguientes ( algoritmo 1 ):

●Anemia inexplicable, macrocitosis (volumen corpuscular medio [MCV] >100 fL) ( imagen 4 ), pancitopenia o neutrófilos hipersegmentados ( imagen 5 ).
●Síntomas neurológicos o psiquiátricos inexplicables.
●Dieta vegana estricta o condiciones que puedan interferir con la absorción. (Consulte 'Condiciones asociadas' más arriba).
●Ciertos trastornos autoinmunes como tiroiditis o vitíligo, o aquellos que toman terapia crónica con metformina .
●Síntomas gastrointestinales como dolor de lengua, anorexia o diarrea [ 22 ].

El control periódico de los niveles de vitamina B12 puede ser apropiado en personas con trastornos intestinales que podrían afectar la absorción de
vitamina B12, incluida la enfermedad celíaca, la enfermedad inflamatoria del intestino, el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado, la
resección ileal, la enteritis por radiación y la terapia crónica con metformina . La información sobre qué pruebas solicitar y la frecuencia del seguimiento
se analiza en revisiones temáticas sobre estos trastornos.

Se deben evaluar los medicamentos asociados con niveles más bajos de vitamina B12, incluidos la metformina y los inhibidores de la bomba de protones.
(Consulte 'Condiciones asociadas' más arriba).

Para un individuo con sospecha de deficiencia de vitamina B12 o folato, la historia debe incluir preguntas sobre enfermedades asociadas previamente
diagnosticadas, en particular enfermedad celíaca o enfermedad inflamatoria intestinal; cirugía bariátrica, gástrica o intestinal; ingesta dietética reducida
(p. ej., dieta vegana o vegetariana, falta de verduras frescas); consumo de alcohol (como causa independiente de anemia macrocítica y como posible
predictor de ingesta dietética reducida); y cualquier síntoma, incluidos síntomas neurológicos o psiquiátricos sutiles, como los descritos anteriormente [
20,34 ]. (Consulte 'Presentación clínica' más arriba y "Causas y fisiopatología de las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

El examen físico debe centrarse en los hallazgos gastrointestinales y dermatológicos, así como en la hepatoesplenomegalia y la linfadenopatía, que
pueden sugerir otras causas de anemia macrocítica ( tabla 5 ). Se debe realizar un examen neurológico exhaustivo para detectar signos de alteración
afectiva o mental y/o hallazgos asociados con neuropatía central o periférica (p. ej., alteración del sentido de vibración, propiocepción o tacto ligero,
ataxia, debilidad) [ 20 ]. Estas otras causas se analizan a continuación. (Consulte 'Diagnóstico diferencial' a continuación).

Probamos ambas deficiencias cuando evaluamos a individuos con afecciones gastrointestinales que se sabe que afectan la absorción de ambas vitaminas (
algoritmo 1 ). En ausencia de estas anomalías gastrointestinales en personas que siguen una dieta saludable que incluye alimentos enriquecidos con ácido
fólico , y en ausencia de otras razones para sospechar una deficiencia de folato, solo analizamos la deficiencia de vitamina B12. Las pruebas específicas
requeridas (y su secuencia) dependen del cuadro clínico, los resultados del hemograma completo (CSC) y los resultados de las pruebas iniciales de
vitamina B12 (y el nivel de folato, si corresponde), como se describe en las siguientes secciones. (Consulte 'Pruebas de laboratorio' a continuación).

Nuestro enfoque es consistente con una guía de 2014 del Comité Británico de Estándares en Hematología [ 24 ]. Los enlaces a esta y otras directrices se
presentan por separado. (Consulte 'Enlaces de directrices de la sociedad' a continuación).

Se ha debatido la detección sistemática de la deficiencia de vitamina B12 en la población, pero no hay evidencia de que esto mejore los resultados o sea
rentable, y no evaluamos a personas sanas sin hallazgos clínicos o factores de riesgo de deficiencia. Sin embargo, sugerimos un umbral más bajo para
evaluar a las poblaciones con mayor riesgo de deficiencia debido a los factores clínicos discutidos anteriormente, así como a los adultos mayores en
general si desarrollan signos o síntomas indicativos de deficiencia o como parte de la evaluación del deterioro cognitivo. (Consulte 'Condiciones asociadas'
más arriba y 'Epidemiología' más arriba).

Prueba de laboratorio

CBC y frotis de sangre : las deficiencias de vitamina B12 y folato pueden causar anemia megaloblástica. Los hallazgos en el hemograma completo y la
morfología de las células sanguíneas en el frotis de sangre periférica son idénticos con ambas deficiencias y pueden incluir uno o más de los siguientes:

●Anemia
●Glóbulos rojos macrocíticos (RBC; por ejemplo, volumen corpuscular medio [MCV] >100 fL) o macroovalocitosis ( imagen 4 )
●Leucopenia y/o trombocitopenia leve
●Recuento bajo de reticulocitos
●Neutrófilos hipersegmentados ( imagen 5 ) en el frotis de sangre periférica (es decir, >5 por ciento de neutrófilos con ≥5 lóbulos o ≥1 por ciento de
neutrófilos con ≥6 lóbulos)

La macrocitosis y la hipersegmentación de los neutrófilos preceden al desarrollo de anemia y pueden presentarse como hallazgos aislados (sin anemia).
Los mecanismos por los cuales los eritrocitos se vuelven macrocíticos y los neutrófilos se hipersegmentan (ambas características de la anemia
megaloblástica) se analizan por separado. (Consulte "Macrocitosis/anemia macrocítica", sección sobre "Anemia megaloblástica" y "Causas y fisiopatología
de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Hematopoyesis" .)

En raras ocasiones, la deficiencia grave adquirida de vitamina B12 o las variantes genéticas hereditarias que afectan el metabolismo de la cobalamina
pueden estar asociadas con esquistocitos y pueden parecerse a una microangiopatía trombótica [ 52 ]. (Consulte "Enfoque diagnóstico ante la sospecha
de PTT, SUH u otra microangiopatía trombótica (MAT)", sección sobre "Excluir trastornos sistémicos asociados con MAHA y trombocitopenia" y "Enfoque
diagnóstico ante la sospecha de PTT, SUH u otra microangiopatía trombótica (MAT)". , sección sobre "Descripción general de los síndromes primarios de
MAT" .)

Un valor de MCV >115 fL es más específico de deficiencia de vitamina B12 o folato que otras afecciones en el diagnóstico diferencial, como hipotiroidismo
o síndrome mielodisplásico. Sin embargo, un MCV normal no excluye la deficiencia de vitamina B12 o folato. En una serie de 1994 de 100 pacientes
consecutivos con un diagnóstico confirmado de deficiencia de vitamina B12 basado en la presencia de autoanticuerpos contra el factor intrínseco (IF), una
prueba de Schilling positiva o ambos, sólo el 29 por ciento tenía anemia y sólo el 36 por ciento tenía un MCV > 100 fl [ 53 ]. En una cohorte de adultos
mayores sanos (de 67 años o más) que participaron en el estudio cardíaco de Framingham, la mayoría de las personas que tenían valores de laboratorio
bajos de vitamina B12 o folato en el cribado poblacional tenían un MCV normal [5 ] .

El MCV no ayuda a distinguir la deficiencia de vitamina B12 de la deficiencia de folato. Además, si un paciente tiene microcitosis concomitante debido a
deficiencia de hierro o talasemia, la macrocitosis puede quedar enmascarada en un hemograma porque el MCV refleja el volumen promedio de todos los
glóbulos rojos. Sin embargo, en este caso (macrocitosis y microcitosis combinadas), el ancho de distribución de los glóbulos rojos (RDW) puede aumentar
y un frotis de sangre puede revelar glóbulos rojos tanto pequeños como grandes [ 54 ]. Otras formas de anemia también pueden mitigar la macrocitosis
causada por la deficiencia de vitamina B12 o folato.

Además de afectar la morfología de los eritrocitos maduros y los neutrófilos, la anemia megaloblástica puede provocar la destrucción prematura de los
eritrocitos en desarrollo en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz que conduce a hemólisis intramedular) y la circulación periférica (hemólisis). (Ver
"Causas y fisiopatología de las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

Es posible que se presenten hallazgos de laboratorio asociados con hemólisis, incluido un aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH; los aumentos
pueden ser dramáticos con niveles extremadamente altos de LDH), aumento de la bilirrubina indirecta y niveles bajos de haptoglobina. A diferencia de
otras formas de anemia hemolítica, el recuento de reticulocitos en la vitamina B12 y la deficiencia de folato también es bajo (o normal), lo que refleja una
producción reducida de células sanguíneas.
Niveles séricos de vitamina B12 y folato : para personas con hallazgos típicos en el hemograma completo y un recuento bajo de reticulocitos, la única
prueba inicial necesaria es un nivel sérico de vitamina B12 y, en algunos casos, un nivel de folato [ 20,24 ]. A menudo omitimos el nivel de folato si el
individuo consume una dieta variada que contiene cereales suplementados con folato y tiene una anatomía y función gastrointestinal normales, ya que la
deficiencia de folato en estos individuos es poco común ( algoritmo 1 ). Analizamos los niveles de vitamina B12 y folato en personas con afecciones
gastrointestinales, consumo excesivo de alcohol o patrones dietéticos que se sabe que causan ambas deficiencias. (Ver 'Epidemiología' más arriba).

Se puede determinar que la mayoría de las personas tienen niveles normales o deficientes utilizando los valores de corte específicos del laboratorio
proporcionados por el laboratorio de pruebas con los resultados del paciente. Para aquellos con un nivel claramente normal o deficiente, es poco
probable que se requieran pruebas adicionales para diagnosticar la deficiencia [ 20,24,55 ]. Para aquellos con niveles límite, se pueden utilizar pruebas
adicionales para determinar la importancia clínica. (Consulte 'Pruebas de metabolitos (MMA y homocisteína)' a continuación).

A continuación se analizan pruebas posteriores al diagnóstico adicionales para determinar la causa subyacente de la deficiencia y/u otras afecciones
médicas asociadas. (Consulte 'Pruebas posteriores al diagnóstico' a continuación).

Rangos normales de vitamina B12 : lo siguiente refleja los niveles séricos típicos de vitamina B12 y su interpretación [ 55,56 ]:

●Por encima de 300 pg/ml (por encima de 221 pmol/L): normal; Es poco probable que haya una deficiencia (sensibilidad de aproximadamente el 90 por
ciento; sin embargo, el ensayo puede no ser tan sensible en personas con anticuerpos anti-factor intrínseco [IF]) [ 20 ].
●200 a 300 pg/mL (148 a 221 pmol/L) – Límite; La deficiencia es posible y son útiles pruebas adicionales. (Consulte 'Pruebas adicionales para personas
seleccionadas' a continuación)
●Por debajo de 200 pg/ml (por debajo de 148 pmol/L): baja; consistente con la deficiencia. Puede ser apropiado realizar pruebas adicionales para
determinar la precisión del diagnóstico y posiblemente su causa (consulte 'Determinación de la causa subyacente de la deficiencia de vitamina B12' a
continuación). El tratamiento se analiza por separado. (Consulte "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Vitamina B12"
.)

Si el nivel es claramente normal y se ha identificado otra causa de macrocitosis, anemia y/u otras características clínicas (consulte "Diagnóstico
diferencial" a continuación), no realizamos más pruebas. Para los pacientes con fatiga u otros síntomas neuropsiquiátricos y niveles normales de vitamina
B12 o niveles bajos/límites de B12 con resultados normales en las pruebas de metabolitos, no hay evidencia de que la deficiencia de vitamina B12 sea
responsable o de que el tratamiento corrija la fatiga. Los pacientes pueden solicitar inyecciones basándose en el material al que acceden en la prensa no
especializada; Si esto sucede, aconsejamos a los pacientes que no existe ninguna justificación médica para ese enfoque [ 57,58 ]. (Consulte "Tratamiento
de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Personas sin deficiencia documentada de vitamina B12" .)

Si el nivel es claramente deficiente, confirmamos y tratamos la deficiencia y determinamos la causa subyacente, lo que tiene implicaciones para la ruta de
reemplazo y la duración de la terapia, como se analiza a continuación. (Consulte 'Base para el diagnóstico confirmado' a continuación y 'Determinación de
la causa subyacente de la deficiencia de vitamina B12' a continuación).

En la mayoría de los laboratorios, los niveles séricos de vitamina B12 se miden mediante un ensayo de quimioluminiscencia competitivo que tiene una
sensibilidad estimada de aproximadamente el 95 por ciento en pacientes sintomáticos (una especificidad de aproximadamente el 80 por ciento o menos)
[ 59 ]. El ensayo utiliza la unión al factor intrínseco (IF) después de la disociación de las proteínas de unión, con una lectura basada en la cantidad de IF no
unido restante.

Hay varias advertencias importantes con respecto a la realización de pruebas automatizadas, y los ensayos realizados por diferentes laboratorios que
utilizan diferentes métodos a menudo muestran poca concordancia. Se justifican pruebas adicionales si los niveles están en el rango límite o si los
resultados de las pruebas de laboratorio no concuerdan con el cuadro clínico (p. ej., paciente con anemia macrocítica crónica o que empeora para la cual
todas las demás pruebas no son reveladoras). Esta prueba se analiza a continuación. (Consulte 'Pruebas adicionales para personas seleccionadas' a
continuación).

Ejemplos de advertencias relacionadas con las pruebas de vitamina B12 incluyen [ 20,34,56,59-61 ]:

●Los rangos normales pueden variar según las características del ensayo utilizado para la prueba. En una revisión retrospectiva de registros de 456
personas ambulatorias, los niveles de vitamina B12 fluctuaron en una mediana del 23 por ciento durante un período de semanas [ 62 ]. Una quinta parte
de los individuos tuvo variaciones superiores a 100 pg/mL.
●Las reservas tisulares de vitamina B12 aparentemente sólo se correlacionan moderadamente con los niveles séricos de vitamina B12, posiblemente
debido a variaciones en las proteínas fijadoras de vitamina B12 sérica.

Causas de niveles falsamente bajos de vitamina B12 : la vitamina B12 circula en el plasma unida a la haptocorrina (TCI; también llamada factor R) y a la
transcobalamina II. Aproximadamente el 80 por ciento de la vitamina B12 está unida a la haptocorrina y es funcionalmente inactiva. La vitamina B12 unida
a la transcobalamina II (holotranscobalamina) es la forma activa absorbida por las células.

Se ha propuesto que la disminución de la producción de proteínas de unión a vitamina B12 es responsable de los valores falsamente bajos, ya que los
niveles de la holotranscobalamina activa se mantuvieron sin cambios en una serie de individuos con niveles disminuidos de vitamina B12 [ 63 ]. El efecto
de las proteínas fijadoras de vitamina B12 sobre los niveles de vitamina B12 funcional se ilustra en la figura ( figura 4 ).

Ciertas condiciones o medicamentos pueden estar asociados con niveles séricos falsamente bajos de vitamina B12 y, por lo tanto, pueden causar la
aparición de una deficiencia de vitamina B12 cuando el paciente no tiene deficiencia. Ejemplos incluyen:
●Mieloma múltiple
●infección por VIH
●El embarazo
●Anticonceptivos orales
●difenilhidantoína

Un ejemplo de nivel falsamente bajo de vitamina B12 durante el embarazo se demostró en una serie de 50 mujeres embarazadas con niveles bajos de
vitamina B12 (45 a 199 pg/mL), en quienes las pruebas de metabolitos para el ácido metilmalónico (MMA) y la homocisteína no mostraron correlación
con la vitamina B12. Nivel B12. (Consulte 'Pruebas de metabolitos (MMA y homocisteína)' a continuación).

Causas de niveles falsamente altos de vitamina B12 : ciertas condiciones pueden estar asociadas con niveles falsamente elevados de vitamina B12 y, por
lo tanto, pueden causar la aparición de niveles normales de vitamina B12 cuando el paciente tiene una deficiencia. Los ejemplos incluyen [ 23 ]:

•malignidad oculta
•Neoplasia mieloproliferativa
•Enfermedad hepática alcohólica
•Nefropatía
•Ciertos errores innatos del metabolismo.
•Exposición al óxido nitroso (que también puede causar deficiencia de vitamina B12 , como lo demuestran los síntomas clínicos y los niveles altos de ácido
metilmalónico [MMA]) [ 64 ]

Además, los autoanticuerpos contra el IF en individuos con anemia perniciosa pueden competir con el IF en el ensayo de quimioluminiscencia y dar como
resultado niveles de vitamina B12 falsamente normales [ 65-67 ]. Si el nivel de vitamina B12 es muy alto (p. ej., 800 pg/ml), no nos preocupamos por este
efecto en ausencia de características clínicas que sugieran una deficiencia de vitamina B12; sin embargo, si el nivel de vitamina B12 está en el límite o es
bajo o normal y/u otras características clínicas sugieren una deficiencia de vitamina B12 (consulte 'Presentación clínica' más arriba), es prudente obtener
otras pruebas, como niveles de MMA y homocisteína. (Consulte 'Pruebas adicionales para personas seleccionadas' a continuación).

Rangos normales de folato : cuando está indicado, las pruebas de rutina para detectar deficiencia de folato generalmente se realizan utilizando el nivel
de folato sérico.

Lo siguiente refleja los niveles típicos de folato en suero y su interpretación [ 55,56 ]:

●Por encima de 4 ng/ml (por encima de 9,1 nmol/L): normal. Sugiere que el folato no es deficiente, a menos que el individuo haya consumido
recientemente una comida o un suplemento que contenga folato. En tales casos, se puede obtener folato de glóbulos rojos (consulte 'Folato de glóbulos
rojos' a continuación), aunque generalmente preferimos las pruebas de metabolitos (consulte 'Pruebas de metabolitos (MMA y homocisteína)' a
continuación). El nivel de folato en los glóbulos rojos no es necesario en las pruebas de rutina porque no proporciona información adicional y es más
costoso de obtener.
●De 2 a 4 ng/mL (de 4,5 a 9,1 nmol/L): límite. Es posible que estén indicadas pruebas adicionales según las circunstancias clínicas y el grado de sospecha
de deficiencia de folato. (Consulte 'Pruebas adicionales para personas seleccionadas' a continuación).
●Por debajo de 2 ng/mL (por debajo de 4,5 nmol/L): bajo. Compatible con deficiencia de folato. (Consulte 'Base para el diagnóstico confirmado' a
continuación).

Los valores pueden ser ligeramente superiores en los primeros seis meses de vida. Para los pacientes hospitalizados, las muestras de sangre deben
obtenerse inmediatamente después del ingreso, antes de consumir cualquier comida y antes de realizar cualquier transfusión de sangre, ya que incluso
una sola comida o transfusión puede normalizar los niveles séricos de folato durante varias semanas, incluso si hay una deficiencia.

Pruebas adicionales para personas seleccionadas

Pruebas de metabolitos (MMA y homocisteína) : se pueden reservar pruebas adicionales para intermediarios en el metabolismo de la vitamina B12 y el
folato (ácido metilmalónico [MMA] y homocisteína) para los casos en los que los resultados iniciales de las pruebas para los niveles de vitamina B12 y/o
folato estén en el límite (cerca del límite). límite inferior de lo normal) o no concluyentes, o si los hallazgos clínicos son discordantes con los valores de las
pruebas iniciales (p. ej., nivel normal bajo de vitamina B12 en un individuo con anemia macrocítica inexplicable o hallazgos neurológicos inexplicables) (
algoritmo 1 ).

Debido a las preocupaciones sobre la precisión de las pruebas de vitamina B12, en la mayoría de los casos de sospecha de deficiencia, a menudo
confirmamos el diagnóstico mediante pruebas de los intermedios ácido metilmalónico [MMA] y homocisteína [ 68,69 ]. Idealmente, se deben buscar al
menos dos anomalías bioquímicas para hacer el diagnóstico en individuos asintomáticos, ya que una anomalía aislada, como una MMA elevada, puede
ser falsa [ 49 ].

Los rangos normales de MMA y homocisteína dependen del laboratorio; Se deben utilizar puntos de corte específicos del laboratorio y del ensayo.
Ejemplos de rangos normales típicos son: MMA de 70 a 270 nmol/l; homocisteína 5 a 15 micromol/L. Para MMA, la Junta Estadounidense de Medicina
Interna utiliza de 0 a 400 nmol/L (0 a 0,40 micromol/L). (Ver "Rangos de referencia de pruebas de laboratorio en adultos", sección sobre 'Ácido
metilmalónico (MMA), suero' ).

La interpretación es la siguiente:

●MMA y homocisteína normales : no hay deficiencia de vitamina B12 ni folato.

●MMA y homocisteína elevadas – Deficiencia de vitamina B12 (no elimina la posibilidad de deficiencia de folato).
●MMA normal, homocisteína elevada – No hay deficiencia de vitamina B12. Consistente con deficiencia de folato.

La MMA está elevada en la deficiencia de vitamina B12 pero no en la deficiencia de folato. Esto se debe a que la vitamina B12 es un cofactor en la
conversión de metilmalonil-CoA en succinil-CoA, una reacción que ocurre en las mitocondrias y es catalizada por la metilmalonil-CoA mutasa [ 59 ]. En
ausencia de vitamina B12, esta reacción no puede desarrollarse normalmente y se acumula MMA ( figura 3 ).

La MMA urinaria también se puede medir, aunque esto no se hace en la práctica habitual [ 7 ].

La MMA puede elevarse en ausencia de deficiencia de vitamina B12 en personas con enfermedad renal crónica. Otras alternativas para realizar pruebas
en este entorno incluyen medir los autoanticuerpos contra el factor intrínseco y examinar la respuesta clínica a la administración de vitamina B12
parenteral . Para las personas con un nivel bajo de vitamina B12 en suero y un nivel alto de MMA, realizamos pruebas de autoanticuerpos contra el factor
intrínseco para establecer si la anemia perniciosa (PA) es la causa subyacente. (Consulte 'Autoanticuerpos contra el factor intrínseco' a continuación y
'Respuesta al reemplazo de vitaminas' a continuación).

La sensibilidad de la MMA y la homocisteína para la deficiencia de vitamina B12 se abordó en un estudio de 1994 que midió estos metabolitos en una
serie de 406 personas diagnosticadas con deficiencia de vitamina B12 basándose en un nivel bajo de vitamina B12 (<200 pg/mL) más un hallazgo clínico (
diagnóstico de médula ósea, frotis de sangre y respuesta a la administración de vitamina B12) [ 70 ]. La mayoría de los pacientes tenían AP. De estos 406
individuos, el 94,5 por ciento tuvo elevaciones de ambos metabolitos, y todos menos uno tuvieron un aumento en al menos un metabolito, con una
sensibilidad del 99,8 por ciento para el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12.

Estos hallazgos fueron muy útiles para caracterizar los patrones de metabolitos en individuos con deficiencia clínica evidente, y sugieren que las pruebas
de metabolitos tienen una alta sensibilidad en personas con AP que tienen niveles séricos de vitamina B12 abiertamente bajos y características clínicas
asociadas. La sensibilidad y especificidad de esta prueba en individuos con niveles límite de vitamina B12 y/o ausencia de características clínicas, donde
las pruebas de metabolitos serían más útiles, no están tan claras.

La homocisteína está elevada tanto en las deficiencias de vitamina B12 como en las de folato. Esto se debe a que ambas vitaminas son necesarias para el
metabolismo de la homocisteína en metionina ( figura 3 ). En ausencia de cualquiera de las vitaminas, este proceso no puede ocurrir normalmente y se
acumula homocisteína. Por tanto, una MMA normal y un nivel elevado de homocisteína son consistentes con una deficiencia de folato. En el estudio de
1994 que midió los metabolitos en individuos con deficiencias clínicamente obvias, la homocisteína aumentó en el 91 por ciento de aquellos con
deficiencia de folato (basado en un nivel bajo de folato [<4 ng/mL], un nivel normal de vitamina B12 [>300 pg/mL] ], y presencia de un trastorno
subyacente asociado con la deficiencia de folato) [ 70 ].

Puede haber fluctuaciones sustanciales en los niveles medidos de MMA y homocisteína, y deben repetirse niveles inesperadamente normales o
anormales [ 62,71 ]. Otras condiciones además de la deficiencia de vitamina B12 y folato que tienen el potencial de alterar la MMA incluyen las siguientes:

●Enfermedad renal crónica (aumento de los niveles de MMA).

●Acidemia/aciduria metilmalónica (aumento de los niveles de MMA). (Ver "Acidemia metilmalónica" .)
●Homocisteinemia hereditaria (aumento de los niveles de homocisteína). (Consulte "Descripción general de la homocisteína" .)
●Tratamiento con antibióticos (niveles más bajos de MMA en dos informes de casos, posiblemente debido a alteraciones en la flora intestinal que llevaron
a una falta del ácido propiónico precursor de MMA) [ 69 ].

En tales casos, puede ser necesario realizar pruebas de autoanticuerpos asociados con PA o determinar la respuesta hematológica a la administración de
vitaminas. (Consulte 'Autoanticuerpos contra el factor intrínseco' a continuación y 'Respuesta al reemplazo de vitaminas' a continuación).

Autoanticuerpos contra el factor intrínseco : las pruebas de autoanticuerpos contra el factor intrínseco (IF) se utilizan para identificar la anemia
perniciosa (PA), una afección autoinmune que conduce a una absorción grave de vitamina B12. Realizamos pruebas de anticuerpos anti-IF en personas
que tienen evidencia bioquímica de deficiencia de vitamina B12 (nivel bajo de vitamina B12 en suero y/o nivel alto de MMA) sin otra causa obvia. La
prueba generalmente se realiza con un inmunoensayo. La sensibilidad de los autoanticuerpos IF es relativamente baja. Como ejemplo, en un estudio de
1992 de 324 pacientes con PA documentada, los autoanticuerpos contra IF estaban presentes en 228 (70 por ciento) [ 72 ]. La especificidad de los
autoanticuerpos contra IF es alta; si están presentes, los autoanticuerpos anti-IF se consideran confirmatorios para el diagnóstico de PA [ 23 ].

Muchos pacientes con AP tienen autoanticuerpos contra las células parietales; sin embargo, también se observan anticuerpos anticélulas parietales en
algunos pacientes con gastritis y no son diagnósticos de PA [ 23 ].

Si se sospecha fuertemente de PA y las pruebas de autoanticuerpos contra IF son negativas, podemos hacer el diagnóstico basándonos en otros hallazgos,
como manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio compatibles con deficiencia de vitamina B12 (MCV alto, neutrófilos hipersegmentados),
especialmente si estos hallazgos se resuelven con vitamina Administración de B12 . Estos hallazgos serían suficientes para continuar el tratamiento de por
vida. (Consulte "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12" .)

En casos seleccionados, puede ser posible medir los niveles de gastrina sérica o los niveles de pepsinógeno I y II, aunque la gastrina elevada y la
proporción baja de pepsinógeno I a II tampoco son altamente específicos para la PA [ 73,74 ].

Folato de glóbulos rojos : el folato de glóbulos rojos es un sustituto de los niveles de folato en los tejidos. El folato de los glóbulos rojos proporciona
información sobre el estado del folato durante la vida de los glóbulos rojos, similar a la hemoglobina A1C para los niveles de glucosa en sangre.
Ya no utilizamos esta prueba; más bien, si el folato sérico está en el límite y hay sospecha clínica, utilizamos pruebas de metabolitos y/o respuesta a la
reposición de folato (consulte 'Pruebas de metabolitos (MMA y homocisteína)' más arriba y 'Respuesta al reemplazo de vitaminas' a continuación).

Algunos médicos consideran útil realizar pruebas de folato en los glóbulos rojos si los resultados de las pruebas de folato sérico son normales o casi bajos
en un individuo con una fuerte sospecha clínica de deficiencia de folato (consulte ' Rangos normales de folato' más arriba). Esto se aplica especialmente si
acaban de ingerir un alimento que contiene folato, como un refrigerio o una comida en el hospital. Sin embargo, los estudios que comparan el folato
sérico con el folato de los glóbulos rojos han encontrado que la adición de folato de los glóbulos rojos a las pruebas de folato sérico no proporciona
sustancialmente más información clínica [ 75,76 ].

La variación en el uso del ensayo de folato en glóbulos rojos quedó ilustrada en una encuesta de evaluación comparativa realizada en 2003 en laboratorios
de hematología en el Reino Unido, que encontró que el 42 por ciento de los laboratorios usaba folato en suero, el 45 por ciento usaba folato en glóbulos
rojos y el 13 por ciento usaba ambos [ 75 ]. Esta revisión sugirió que aproximadamente el 5 por ciento de las personas con niveles normales de folato en
suero pueden tener evidencia de deficiencia de folato mediante la prueba de folato en glóbulos rojos.

Un nivel de folato en los glóbulos rojos por debajo de 150 ng/mL (<150 mcg/L; <340 nmol/L) es consistente con una deficiencia de folato siempre que no
haya una deficiencia concomitante de vitamina B12 (el folato en los glóbulos rojos es más bajo en personas con deficiencia de vitamina B12) [ 24 ].

Respuesta al reemplazo de vitaminas : otra opción para las personas que tienen valores de laboratorio límite, condiciones que interfieren con la
medición (p. ej., enfermedad renal) o discordancia entre las pruebas de laboratorio y el cuadro clínico es proporcionar una terapia de reemplazo para la
vitamina que se sospecha que tiene deficiencia (p. ej., vitamina B12 parenteral , 1000 mcg por semana durante tres semanas, o ácido fólico oral o
parenteral , 1 mg al día durante una o dos semanas).

La respuesta hematológica se puede evaluar midiendo el recuento de reticulocitos y el hemograma antes y aproximadamente dos semanas después de la
suplementación. Se espera que tanto el recuento de reticulocitos como el nivel de hemoglobina aumenten a medida que mejora la hematopoyesis. Ya no
habrá neutrófilos hipersegmentados en el frotis de sangre y el MCV eventualmente volverá a la normalidad, aunque puede permanecer alto inicialmente
(durante la reticulocitosis), ya que los reticulocitos son más grandes que los eritrocitos maduros.

Es probable que medir los parámetros hematológicos sea más preciso que el bienestar general o los síntomas neurológicos, ya que muchas personas
informan fenómenos de más energía después de una inyección de vitamina B12, incluso si no tenían deficiencia.

La administración de vitamina B12 es extremadamente segura y económica. Sin embargo, existen problemas potenciales al utilizar la respuesta a la
administración de vitamina B12 como prueba de diagnóstico. (Consulte 'Base para el diagnóstico confirmado' a continuación).

Alternativamente, puede haber comorbilidades como anemia de enfermedad crónica/anemia de inflamación (ACD/AI), que impiden una respuesta
completa de los reticulocitos. Sin embargo, la resolución de los neutrófilos hipersegmentados en el frotis de sangre periférica se correlaciona con la
corrección de la deficiencia.

La administración de ácido fólico tampoco es tóxica y es económica, pero la administración de ácido fólico solo en un individuo con deficiencia
concurrente de vitamina B12 puede asociarse con progresión o empeoramiento de anomalías neurológicas. Por tanto, es prudente comprobar el nivel de
vitamina B12, como se explica a continuación. (Consulte 'Otros factores que contribuyen a la anemia' a continuación).

Prueba de Schilling (interés histórico) : la prueba de Schilling es principalmente de interés histórico; Esta prueba ya no está disponible de forma rutinaria.

Antes de la disponibilidad de otras pruebas para la anemia perniciosa, la prueba de Schilling se utilizaba para determinar si un individuo con deficiencia de
vitamina B12 podía absorber vitamina B12 por vía oral. La prueba implicó una dosis oral de vitamina B12 radiomarcada, con o sin otra sustancia para
promover la absorción, como el factor intrínseco, y una dosis parenteral grande de vitamina B12 no marcada para saturar las proteínas de unión de la
vitamina B12 y provocar una excreción masiva del exceso de vitamina. B12. Si la vitamina B12 radiomarcada se absorbiera, se excretaría por la orina.

La prueba de Schilling puede ser falsamente normal en pacientes con aclorhidria que no pueden extraer la vitamina B12 de los alimentos, pero pueden
absorberla de una pastilla [ 77 ].

La falta de acceso a la vitamina B12 radiomarcada utilizada en la prueba, la disminución de la experiencia y la mayor disponibilidad de otras pruebas con
igual o mejor precisión han hecho que la prueba de Schilling quede obsoleta. Se están investigando pruebas alternativas para la absorción de vitamina
B12 [ 23 ].

Médula ósea (generalmente no indicada) : un aspirado y una biopsia de médula ósea no se utilizan para evaluar las deficiencias de vitamina B12 o folato,
y los hallazgos sobre la morfología de la médula ósea generalmente no ayudan a distinguir estas deficiencias de otros trastornos hematológicos ni entre sí.
Sin embargo, si se realiza una evaluación de la médula ósea en un individuo con deficiencia de vitamina B12 o folato (p. ej., por otra afección sospechosa,
como el síndrome mielodisplásico [MDS]), es probable que revele una médula marcadamente hipercelular con hiperplasia eritroide megaloblástica,
gigante metamielocitos y mitosis frecuentes ( imagen 6 y imagen 1 ). (Consulte 'Diagnóstico diferencial' a continuación).

Las anomalías de la médula ósea debidas a la deficiencia de vitamina B12 o folato se resuelven rápidamente después de iniciar el tratamiento.

Base para el diagnóstico confirmado : consideramos que el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 o folato se confirma en los siguientes escenarios:

●Niveles séricos de vitaminas en el rango "bajo", especialmente si hay hallazgos clínicos compatibles con una deficiencia.
●Niveles séricos elevados de MMA y/o homocisteína compatibles con deficiencia y niveles séricos de vitaminas en el rango intermedio.

●Respuesta hematológica a la administración de la vitamina deficiente, siempre que la respuesta no pueda explicarse por otra intervención. Según las
preocupaciones descritas anteriormente, esto generalmente se utiliza como evidencia de respaldo y, por lo general, no es la única base para confirmar el
diagnóstico. (Consulte 'Respuesta al reemplazo de vitaminas' más arriba).

No interpretamos que la falta de respuesta a la administración de vitamina B12 o folato indique falta de deficiencia, porque puede haber otras causas de
los hallazgos clínicos y/o razones para la falta de respuesta hematológica. En tales casos, proporcionamos reemplazo parenteral si se utilizó la vía oral
inicialmente y continuamos evaluando otras causas de anemia, como ACD/AI, así como otras afecciones, como malabsorción. (Ver "Tratamiento de las
deficiencias de vitamina B12 y folato" y "Abordaje diagnóstico de la anemia en adultos" .)

Referencia a un especialista : generalmente no se requiere la derivación a un especialista para aquellos con sospecha de deficiencia de vitamina B12 o
folato, ya que el diagnóstico es sencillo en la gran mayoría de los casos. Sin embargo, puede haber casos en los que esté indicada la derivación a un
especialista, como los siguientes:

●Preocupación por otras afecciones en el diagnóstico diferencial, como el síndrome mielodisplásico, que puede requerir evaluación de la médula ósea.
(Ver "Abordaje diagnóstico de la anemia en adultos" y "Abordaje del adulto con pancitopenia" .)

●Preocupación por afecciones gastrointestinales que puedan requerir evaluaciones y/o tratamientos adicionales. (Consulte 'Determinación de la causa
subyacente de la deficiencia de vitamina B12' a continuación).

●Falta de la respuesta esperada a la terapia. (Ver "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial de las deficiencias de vitamina B12 y folato incluye otras causas de anemia macrocítica (o eritrocitos macrocíticos sin anemia),
otras causas de pancitopenia o neutrófilos multilobulados y otras causas de hallazgos neurológicos. Muchos de estos hallazgos son bastante comunes en
la práctica de atención primaria. Su evaluación completa se analiza con más detalle en las revisiones de temas vinculados que se enumeran para cada
hallazgo.

●Otras causas de macrocitosis y/o anemia con un recuento bajo de reticulocitos : existen muchas otras causas de macrocitosis y/o anemia con una
respuesta alterada de los reticulocitos ( tabla 5 ). Al igual que la deficiencia de vitamina B12 y folato, estas otras afecciones tienen presentaciones
variadas; a menudo se presentan como un hallazgo incidental o durante la evaluación de síntomas relativamente inespecíficos, como fatiga. A diferencia
de la deficiencia de vitamina B12 y folato, estas condiciones tienen resultados de laboratorio anormales distintos a los descritos anteriormente. (Consulte
"Macrocitosis/anemia macrocítica", sección sobre "Causas de macrocitosis/anemia macrocítica" y "Anemia de enfermedad crónica/anemia de
inflamación" .)

●Otras causas de pancitopenia : otras causas de pancitopenia incluyen una serie de trastornos de la médula ósea y afecciones autoinmunes, algunas de
las cuales pueden poner en peligro la vida. Al igual que la deficiencia de vitamina B12 y folato, los pacientes con estas afecciones pueden presentar
síntomas inespecíficos de citopenias. A diferencia de la deficiencia de vitamina B12 y folato, las citopenias en muchas de estas otras afecciones pueden ser
graves y puede haber una variedad de otros hallazgos asociados. Además, a diferencia de la deficiencia de vitamina B12 y folato, estas afecciones tienen
resultados de laboratorio anormales distintos de los descritos anteriormente y el diagnóstico a menudo requiere una evaluación de la médula ósea. (Ver
"Abordaje del adulto con pancitopenia" .)

●Otras causas de neutrófilos hipersegmentados : como se señaló anteriormente, los neutrófilos hipersegmentados son uno de los hallazgos típicos de las
anemias megaloblásticas, como la deficiencia de vitamina B12 y folato. Otras condiciones que pueden producir neutrófilos hipersegmentados incluyen
otras causas de anemia megaloblástica y golpe de calor. Al igual que la deficiencia de vitamina B12 y folato, estas afecciones pueden estar asociadas con
síntomas gastrointestinales y anemia con un recuento bajo de reticulocitos. A diferencia de la deficiencia de vitamina B12 y folato, estas condiciones
tendrán otros hallazgos en el examen y las pruebas de laboratorio. Se pueden observar neutrófilos hipersegmentados en personas tratadas con
hidroxiurea (p. ej., para la anemia de células falciformes, trombocitemia esencial o policitemia vera). (Ver "Macrocitosis/Anemia macrocítica", sección
sobre "Anemia megaloblástica" y "Evaluación del frotis de sangre periférica", sección sobre "Lobulación" .)

●Otras causas de hallazgos neuropsiquiátricos : otras causas de hallazgos neurológicos son numerosas. Al igual que la deficiencia de vitamina B12 y folato,
algunas de estas afecciones también se asocian con anomalías hematológicas (p. ej., deficiencia de cobre, lupus eritematoso sistémico, hipotiroidismo,
encefalopatía hepática o urémica, infección, medicamentos). Al igual que la deficiencia de vitamina B12 y folato, los hallazgos pueden ser inespecíficos,
especialmente en adultos mayores. A diferencia de la deficiencia de vitamina B12 y folato, estas condiciones tienen otros hallazgos anormales en las
pruebas de laboratorio y/o neuroimagen. (Ver “Evaluación del deterioro cognitivo y demencia” y “Depresión unipolar en adultos: Evaluación y
diagnóstico” y “Abordaje del paciente con pérdida sensorial” y “Visión general de la ataxia cerebelosa en adultos” y “Mieloneuropatía por deficiencia de
cobre” .)

●Otras causas de fatiga : la fatiga es un síntoma inespecífico con numerosas causas. Al igual que la deficiencia de vitamina B12 y folato, los individuos
pueden tener síntomas neurológicos o neuropsiquiátricos sutiles. A diferencia de la deficiencia de vitamina B12 y folato, en estas otras causas de fatiga,
los niveles de vitamina B12 y folato son normales. Las causas y la evaluación se presentan por separado. (Ver "Abordaje del paciente adulto con fatiga" .)

PRUEBAS POST-DIAGNÓSTICO
Una vez que se realiza el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 y/o folato, se utiliza información histórica y/o pruebas adicionales para determinar la
causa subyacente. Esto es importante para prevenir futuras deficiencias, elegir la vía y duración apropiadas del tratamiento e identificar otras afecciones
que puedan requerir tratamiento (p. ej., enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal [EII]). Las causas comunes se enumeran en las tablas
sobre causas de las deficiencias de vitamina B12 ( tabla 2 ) y folato ( tabla 3 ) y se analizan con más detalle por separado. (Ver "Causas y fisiopatología de
las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

Otros factores que contribuyen a la anemia : el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 no elimina la posibilidad de deficiencia de folato. Esta es una
consideración importante en aquellos con deficiencia de folato, quienes pueden tener una respuesta aparente a la suplementación con ácido fólico con
normalización de los hallazgos hematológicos e incluso normalización aparente del nivel sérico de vitamina B12. El diagnóstico de deficiencia de vitamina
B12 o folato tampoco elimina la posibilidad de otras causas de anemia. Como ejemplo, muchas de las condiciones que interfieren con la absorción de
vitamina B12 y/o folato también perjudican la absorción de hierro, lo que lleva a una deficiencia de hierro, y causan inflamación, lo que lleva a un
componente de anemia de enfermedad crónica/anemia de inflamación. (Consulte "Causas y diagnóstico de la deficiencia de hierro y la anemia por
deficiencia de hierro en adultos" y "Anemia de enfermedad crónica/anemia de inflamación" .)

Asimismo, el diagnóstico de deficiencia de folato no elimina la posibilidad de deficiencia de vitamina B12. Los individuos con deficiencia de folato y
deficiencia concomitante de vitamina B12 pueden tener una respuesta aparente a la suplementación con ácido fólico con normalización de los hallazgos
hematológicos e incluso normalización aparente del nivel sérico de vitamina B12. Sin embargo, el ácido fólico no puede corregir los déficits neurológicos
causados ​por la deficiencia de vitamina B12; Estos déficits pueden volverse progresivos e irreversibles si no se tratan con suplementos de vitamina B12 .
Por lo tanto, es prudente comprobar el nivel de vitamina B12 en una persona diagnosticada con deficiencia de folato. (Ver 'Cambios neuropsiquiátricos'
más arriba).

También es importante valorar que el tratamiento ha sido eficaz para corregir la deficiencia, como se comenta por separado. (Consulte 'Respuesta al
reemplazo de vitaminas' más arriba y "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

Determinación de la causa subyacente de la deficiencia de vitamina B12 : la consideración principal en un individuo con deficiencia de vitamina B12
implica determinar la causa subyacente, que a su vez determina la ruta y la duración del tratamiento [ 21 ].

Por ejemplo, las personas con anemia perniciosa (PA; deficiencia de vitamina B12 debida a autoanticuerpos contra el factor intrínseco o las células
parietales gástricas) a menudo reciben tratamiento con suplementos parenterales de vitamina B12 por tiempo indefinido. Sin embargo, la vitamina B12
oral en dosis altas (1 000 a 2 000 mcg diarios) es una opción si no hay complicaciones neurológicas activas y se espera que el individuo cumpla con el
tratamiento.

Los veganos estrictos deben tomar un suplemento oral, y las personas con enfermedad celíaca o EII pueden necesitar sólo un suplemento oral temporal
hasta que se trate/controle su trastorno gastrointestinal. El tratamiento no interferirá con los resultados de esta prueba y no debe suspenderse mientras
se decide qué prueba realizar.

En un estudio de 1994, se encontró que la AP representa aproximadamente tres cuartas partes de la deficiencia de vitamina B12, y las enfermedades
intestinales tratables representan otro 14 por ciento [ 70 ]. No está claro si esta distribución ha cambiado junto con el uso cada vez mayor de la cirugía
bariátrica, el uso de inhibidores de la bomba de protones y metformina y la evolución de las prácticas dietéticas.

Puede ser apropiado realizar pruebas para lo siguiente, según el estado clínico del paciente, los síntomas y las intervenciones disponibles en caso de que
se encuentre una anomalía:

●Enfermedad celíaca – (Ver "Diagnóstico de la enfermedad celíaca en niños" y "Diagnóstico de la enfermedad celíaca en adultos" .)
●EII – (Ver "Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal en niños" y "Diagnóstico endoscópico de la enfermedad
inflamatoria intestinal en adultos" .)
●Insuficiencia pancreática – (Ver "Pancreatitis crónica: manifestaciones clínicas y diagnóstico en adultos" e "Insuficiencia pancreática exocrina" .)
●Otras causas de malabsorción – (Ver “Complicaciones crónicas del síndrome del intestino corto en niños”, apartado de “Complicaciones nutricionales” y
“Abordaje del paciente adulto con sospecha de malabsorción” .)
●Hipergastrinemia o gastritis – (Consulte "Fisiología de la gastrina", sección sobre "Hipergastrinemia" y "Gastritis atrófica metaplásica (crónica)" .)
●Tiroiditis autoinmune – (Ver "Patogenia de la tiroiditis de Hashimoto (tiroiditis autoinmune crónica)" .)

Sin embargo, los pacientes deben ser conscientes de que no existen buenos datos que respalden esta prueba.

Se ha propuesto que la infección por H. pylori está asociada con la deficiencia de vitamina B12, pero existe evidencia limitada de una relación causal.

En una cohorte prospectiva de 138 pacientes con anemia y deficiencia de vitamina B12 que se sometieron a una endoscopia gastrointestinal superior, se
detectó H. pylori en 77 (56 por ciento) [ 78 ]. De estos 77, 31 (40 por ciento) tuvieron mejoras en los niveles de vitamina B12 después de que se erradicó
H. pylori . Sin embargo, como señaló un editorialista, a los pacientes no se les realizaron pruebas de absorción de vitamina B12 ni de autoanticuerpos
contra IF o células parietales gástricas, y la administración de antibióticos podría haber mejorado la absorción de vitamina B12 al tratar otra causa de
deficiencia, como el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado. 79 ].

No realizamos pruebas de infección por H. pylori a menos que el paciente tenga otras indicaciones para realizar la prueba. Estos se describen en una
revisión de tema separada. (Ver "Indicaciones y pruebas de diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori en adultos" .)

Pruebas adicionales en anemia perniciosa : las consideraciones adicionales, como la detección de enfermedades malignas gastrointestinales y el riesgo
de otros trastornos autoinmunes, se analizan por separado. (Consulte "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre
"Consideraciones adicionales para la anemia perniciosa" .)

PRINCIPIOS GENERALES DE TRATAMIENTO

Todas las personas con deficiencia documentada de vitamina B12 y/o folato deben recibir tratamiento, a menos que exista una razón de peso para no
hacerlo (p. ej., entorno de cuidados paliativos o rechazo del paciente). Una serie de principios generales se aplican tanto a la deficiencia de vitamina B12
como a la de folato. Estos se describen a continuación y en una guía de 2014 sobre el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 y folato
del Comité Británico de Estándares en Hematología [ 1 ].

Urgencia de la corrección : la mayoría de las personas con deficiencia de vitamina B12 o folato se presentan asintomáticamente con un hallazgo de
laboratorio incidental o con un desarrollo lento de los síntomas. En estos casos, la reposición de la vitamina deficiente se puede lograr en un período de
semanas. Sin embargo, en determinados casos puede resultar prudente intervenir con mayor urgencia:

●Anemia sintomática o hallazgos neurológicos o neuropsiquiátricos, debido al riesgo de eventos adversos y la irreversibilidad de los déficits neurológicos.
●Embarazo, ya que el feto en desarrollo puede verse afectado.
●Recién nacidos y bebés, cuyo desarrollo puede verse afectado

En estos casos, está indicada una corrección más urgente de la deficiencia y un seguimiento más intensivo, como se ilustra en el algoritmo ( algoritmo 1 ).
Sin embargo, no hay evidencia de beneficio al usar una dosis más alta. La consulta con un especialista puede ser apropiada si hay dudas sobre la causa de
los síntomas o la deficiencia.

En casos extremadamente raros de deficiencia grave con compromiso hemodinámico debido a anemia grave, se puede administrar una transfusión de
sangre [ 2,3 ]. También se deben administrar vitamina B12 y/o ácido fólico según corresponda, pero no se puede confiar en ellos para una terapia de
emergencia porque las mejoras en la producción de glóbulos rojos tardan varios días en surtir efecto. (Ver "Transfusión de glóbulos rojos en bebés y niños:
indicaciones" e "Indicaciones y umbrales de hemoglobina para la transfusión de glóbulos rojos en adultos" .)

Vía de administración : la vitamina B12 y el ácido fólico se pueden administrar por vía oral o parenteral.

●Vitamina B12 : hay formulaciones disponibles para inyección intramuscular/subcutánea profunda y administración oral, sublingual y nasal. No utilizamos
vías de liberación programada, intranasales, transdérmicas o intravenosas. (Consulte 'Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12' a continuación).

●Ácido fólico : hay formulaciones disponibles para uso intravenoso, intramuscular y subcutáneo, así como para administración oral. (Consulte
'Tratamiento de la deficiencia de folato' a continuación).

La elección de la ruta se analiza en las secciones siguientes; Se aplican los siguientes principios generales:

●Pacientes sintomáticos : se sugiere la administración parenteral inicial ( vitamina B12 o ácido fólico ) para aquellos que tienen anemia sintomática grave
o cualquier hallazgo neurológico asociado con una deficiencia. Si corresponde, estos individuos pueden cambiar a terapia oral una vez que los síntomas
desaparezcan. (Consulte 'Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12' a continuación y 'Tratamiento de la deficiencia de folato' a continuación).

●Absorción deteriorada : el reemplazo parenteral de vitamina B12 se usa a menudo para quienes no tienen la capacidad de absorber el reemplazo oral (p.
ej., anemia perniciosa [PA], asa ciega intestinal). La vía parenteral suele ser bien tolerada y se garantiza el cumplimiento de la medicación. Sin embargo, la
terapia con dosis altas de vitamina B12 oral (o sublingual) también puede ser eficaz para quienes tienen una absorción deficiente, siempre que la dosis
sea suficiente, el cumplimiento de la medicación sea bueno y se documente una respuesta [ 1,2 ]. A continuación se presenta evidencia que muestra la
equivalencia de la terapia parenteral y oral en dosis altas. (Consulte 'Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12' a continuación).

●Deficiencia dietética : el reemplazo oral ( vitamina B12 o ácido fólico ) es apropiado para aquellas personas cuya deficiencia se debe a una ingesta
dietética reducida y que tienen la capacidad de ingerir y absorber suplementos orales.

A las personas tratadas con vitamina B12 parenteral se les puede enseñar a autoadministrarse las inyecciones, a menudo con buenos resultados, dolor
mínimo o nulo y costos más bajos que las inyecciones en el consultorio [ 3 ].

Preparaciones terapéuticas disponibles : están disponibles las siguientes formulaciones:

●La vitamina B12 (también llamada cobalamina) está disponible como cianocobalamina, que contiene un grupo cianuro (CN) introducido durante la
síntesis química e hidroxocobalamina . La cianocobalamina se usa predominantemente en los Estados Unidos y la hidroxocobalamina se usa
predominantemente en Europa; ambos son eficaces en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 [ 4 ]. Es de destacar que la farmacocinética difiere
entre estas formulaciones y, como resultado, las dosis de mantenimiento de cianocobalamina se administran mensualmente; La hidroxocobalamina de
mantenimiento se administra con menos frecuencia (una vez cada dos o tres meses) [ 1,2 ].

●El ácido fólico también se llama vitamina B9 y es la forma sintética de la vitamina, mientras que el folato es la forma que se encuentra naturalmente en
los alimentos. El ácido folínico (también llamado leucovorina ) es una forma natural de folato reducido que se utiliza principalmente para prevenir las
toxicidades del metotrexato ; es más caro y, si bien es eficaz para tratar la deficiencia de folato, normalmente no se utiliza para reponer el folato en
pacientes sin una indicación específica.

Otros términos utilizados para las formas fisiológicas de la vitamina B12 y el folato se presentan por separado. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico
de la deficiencia de vitamina B12 y folato", sección de 'Terminología' ).

Duración del tratamiento : la duración del tratamiento depende de si persiste la causa inicial de la deficiencia. El reemplazo de por vida es necesario para
personas con una afección que no se revierte (p. ej., cirugía de bypass gástrico, autoanticuerpos contra el factor intrínseco [PA]). Si la causa de la
deficiencia puede tratarse o eliminarse (p. ej., dieta excesivamente restrictiva, deficiencia inducida por fármacos, causa reversible de malabsorción), se
puede suspender la suplementación después de corregir la deficiencia.

Necesidad de pruebas adicionales : las personas con deficiencia dietética de vitamina B12 y folato necesitan educación para garantizar que su dieta y/o
suplementos contengan niveles suficientes de vitaminas, pero no requieren pruebas adicionales. Las siguientes pruebas adicionales pueden ser
apropiadas una vez que se haya establecido el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 y/o folato:

●Para las personas cuya causa de la deficiencia no está clara, casi siempre están indicadas pruebas adicionales para determinar la causa. Esta evaluación
se presenta por separado. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12 y folato", sección sobre "Pruebas
posdiagnósticas" .)

●Las personas con anemia perniciosa parecen tener un mayor riesgo de sufrir neoplasias malignas gastrointestinales y pueden tener una mayor
prevalencia de trastornos autoinmunes. Sugerimos una mayor vigilancia y tener un umbral más bajo para evaluar los síntomas gastrointestinales o de otro
tipo en estos individuos. (Consulte 'Consideraciones adicionales para la anemia perniciosa' a continuación).

Efectos adversos/sobredosis : la vitamina B12 y el folato son vitaminas solubles en agua que se excretan cuando las reservas son adecuadas. Se han
informado casos raros de hipersensibilidad o erupciones acneiformes con vitamina B12 [ 1,2 ]; no los hemos visto en nuestra práctica. No se han
observado informes de efectos adversos graves por la administración o ingesta de dosis superiores a las recomendadas. Sin embargo, se han informado
asociaciones entre una ingesta elevada de ácido fólico y el riesgo de cáncer, y entre la suplementación con folato antes de la concepción superior a 1
mg/día y la incidencia de retraso en el desarrollo en los recién nacidos [ 5,6 ]. Si bien la asociación no prueba la causalidad, en ausencia de una indicación
clínica es prudente evitar la suplementación con folato o B12 en niveles significativamente mayores que la cantidad diaria recomendada. (Ver "Ingesta de
vitaminas y prevención de enfermedades", sección sobre "Toxicidad en dosis altas" .)

Tampoco recomendamos la administración rutinaria de suplementos de vitamina B12 o ácido fólico a grupos de personas sin deficiencia documentada
que consumen una dieta variada. Es probable que esta práctica genere costos y cargas excesivos y potencialmente podría enmascarar trastornos
subyacentes. Una excepción son las mujeres que pueden quedar embarazadas, para quienes se utilizan suplementos de ácido fólico de rutina para reducir
el riesgo de defectos del tubo neural. (Ver "Preconcepción y suplementación prenatal con ácido fólico" .)

Ciertas poblaciones son tratadas con suplementos de rutina debido a su alto riesgo de deficiencia. (Consulte 'Prevención de la deficiencia de vitamina B12'
a continuación y 'Prevención de la deficiencia de folato' a continuación).

VITAMINA B12

Requerimientos normales de vitamina B12 : las fuentes dietéticas de vitamina B12 se analizan por separado. (Consulte "Causas y fisiopatología de las
deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Fuentes dietéticas e IDR" .)

Se aplican las siguientes cantidades dietéticas recomendadas [ 7 ]:

●Desde el nacimiento hasta los 6 meses: 0,4 mcg por día

●Niños y adolescentes: aumentar a 2,4 mcg por día entre los 14 y 18 años
●Adultos: 2,4 mcg por día
●Embarazo: 2,6 mcg por día
●Lactancia: 2,8 mcg por día

Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 : la vitamina B12 está disponible en varias formulaciones y puede administrarse por varias vías, incluidas la
intramuscular, la subcutánea profunda, la oral o la sublingual.

La tabla resume las ventajas y desventajas de la vitamina B12 parenteral (intramuscular o subcutánea profunda) versus oral/sublingual ( tabla 3 ).

En el algoritmo ( algoritmo 1 ) se resume un enfoque para la toma de decisiones con respecto a la formulación, la dosis y la frecuencia .

Los principios generales con respecto a la vía de administración se analizan anteriormente. (Consulte 'Vía de administración' más arriba).

●intramuscular

•Adultos : la dosis típica para adultos es de 1000 mcg por vía intramuscular una vez por semana hasta que se corrija la deficiencia y luego una vez al mes
(cianocobalamina) o una vez cada dos meses ( hidroxocobalamina ) [ 15 ]. Si hay síntomas de anemia y/o síntomas neurológicos, se pueden administrar
1000 mcg de una a tres veces por semana o al día, seguido de una vez por semana.

•Niños : existen datos limitados sobre la dosis y el calendario óptimos para el reemplazo de vitamina B12 en niños. Se ha demostrado que la dosis de 100
mcg por día durante una semana seguida de 1000 mcg en días alternos durante una semana, seguida de dos veces por semana y luego una vez por
semana es segura y eficaz para reponer la vitamina B12 en niños sintomáticos [ 16 ]. Si bien dosis de 1000 mcg por vía parenteral son apropiadas en
adolescentes, algunos expertos han sugerido que en lactantes y niños pequeños, dosis parenterales de 50 a 100 mcg son suficientes. Una vez corregida la
deficiencia, se puede administrar una dosis de mantenimiento una vez al mes (cianocobalamina) o una vez cada dos meses ( hidroxocobalamina ) si la
causa subyacente de la deficiencia persiste [ 17 ].

La vitamina B12 no se administra por vía intravenosa. (Consulte 'Vía de administración' más arriba).
●Oral

•Adultos : en adultos con absorción normal, la dosis oral es igualmente efectiva que la dosis intramuscular cuando se administra en una dosis de 1000
mcg por vía oral una vez al día. Para personas con absorción deficiente de vitamina B12 , la terapia con dosis orales muy altas de vitamina B12 oral (p. ej.,
2000 mcg al día) será eficaz siempre que la dosis sea lo suficientemente alta como para proporcionar absorción a través de un mecanismo que no requiera
factor intrínseco o un íleon terminal funcional (es decir, difusión pasiva/acción de masa) [ 14,18 - 20 ].

•Niños : en niños sin síntomas neurológicos o anemia grave que tienen una absorción normal de vitamina B12 , la dosificación oral puede ser segura y
eficaz para tratar la deficiencia de vitamina B12. En un estudio de niños de 6 meses a 18 años, se administraron 1000 mcg por vía oral diariamente
durante una semana, seguidos de días alternos durante una semana, dos días a la semana durante dos semanas y luego semanalmente durante tres
meses [21 ] . Otro estudio utilizó 125 mcg para niños <1 año, 250 mcg para niños de uno a dos años y 500 mcg para niños >2 años durante un total de
ocho semanas [ 22 ]. Ambos estudios mostraron la normalización de los niveles de vitamina B12.

●Vías que no se utilizan (liberación programada, intranasal, transdérmica, intravenosa) : se deben evitar las preparaciones de vitamina B12 de venta libre
designadas como "liberación programada" [ 23 ]. Generalmente no utilizamos las formulaciones intranasales debido a su absorción variable y mayor
costo; Estas formulaciones también pueden causar rinorrea.

Las formas transdérmicas de vitamina B12 están disponibles sin receta, pero esta vía de administración no ha sido validada clínicamente en el contexto de
deficiencia de vitamina B12 y no se debe confiar en ella para el tratamiento.

La vitamina B12 no se administra por vía intravenosa; La información de prescripción señala que el uso intravenoso dará como resultado la excreción
urinaria de la mayor parte de la vitamina B12. También se han planteado preocupaciones sobre la anafilaxia [ 24 ].

La evidencia sobre la eficacia relativa de la vitamina B12 intramuscular versus la vitamina B12 oral en dosis altas proviene de pequeños ensayos aleatorios
y estudios observacionales.

●Una revisión Cochrane de 2018 que incluyó tres ensayos pequeños (153 participantes en total) que compararon la vitamina B12 oral versus
intramuscular en personas con deficiencia de vitamina B12 sugirió que ambas vías fueron efectivas para aumentar los niveles de vitamina B12 [ 25 ].

●Una revisión sistemática de 2006 encontró datos de dos ensayos aleatorios (108 participantes) que compararon la vitamina B12 oral versus
intramuscular y encontraron que la vitamina B12 oral en estas dosis era equivalente o mejor que la vitamina B12 intramuscular para aumentar los niveles
séricos de vitamina B12, corregir la anemia y en un caso, resolviendo los hallazgos neuropsiquiátricos [ 26 - 28 ].

A continuación se describen enfoques comunes para el tratamiento de pacientes con diferentes causas de deficiencia de vitamina B12 :

●Anemia perniciosa : la anemia perniciosa (PA; deficiencia de vitamina B12 debido a autoanticuerpos que inhiben la absorción de vitamina B12 (consulte
"Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12 y folato", sección sobre 'Terminología' )) es una afección potencialmente
permanente que previene la vitamina B12. absorción y, por lo tanto, generalmente se trata con vitamina B12 parenteral, que generalmente se administra
mediante inyección intramuscular o subcutánea profunda en una dosis inicial de 1000 mcg (1 mg) una vez por semana durante cuatro semanas, seguida
de 1000 mcg una vez al mes. Se ha descubierto que estas dosis son efectivas en estudios observacionales [ 28,29 ]. La terapia se continúa
indefinidamente. Como se señaló anteriormente, las dosis altas de vitamina B12 oral (1000 a 2000 mcg [1 a 2 mg] al día) también son una opción, siempre
que no haya síntomas agudos de anemia o complicaciones neurológicas y se garantice el cumplimiento.

●Anatomía gastrointestinal alterada : las alteraciones en la anatomía gastrointestinal que afectan la producción del factor intrínseco o la absorción del
complejo factor intrínseco-vitamina B12 incluyen cirugía bariátrica, gastrectomía, síndrome del asa ileal y otras. (Ver "Causas y fisiopatología de las
deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

Si la alteración es permanente, suele ser adecuado el tratamiento indefinido con vitamina B12 parenteral. Si la alteración se revierte, entonces se puede
suspender el tratamiento, aunque es razonable comprobar el nivel de vitamina B12 varios meses después de suspender el tratamiento. A menudo
comprobamos el nivel tres o cuatro veces durante el primer año sin terapia. (Consulte 'Intensidad y duración del seguimiento' a continuación).

●Deficiencia dietética : se espera que las personas con dietas que carecen de vitamina B12 (por ejemplo, veganos, vegetarianos, bebés amamantados
exclusivamente por madres con deficiencia de vitamina B12) tengan una absorción normal por vía oral y puedan ser tratados con suplementos orales que
proporcionen la cantidad recomendada. (Consulte "Ingesta de vitaminas y prevención de enfermedades", sección sobre "Vitamina B12 (cobalamina)" .)

●En cuanto a los síntomas : algunas personas con anemia sintomática, hallazgos neurológicos o neuropsiquiátricos o embarazo (en el que el feto en
desarrollo puede verse privado de vitamina B12 ) pueden beneficiarse de una reposición más agresiva.

Para estos pacientes sintomáticos o con mayor urgencia de corrección, sugerimos la administración inicial de vitamina B12 intramuscular ya que esto
asegura una rápida absorción y cumplimiento. Sin embargo, los datos son limitados en cuanto a si la corrección de la deficiencia ocurre más rápidamente
o si las complicaciones a largo plazo se reducen con la terapia intramuscular versus oral, como se analiza más adelante. Estos individuos pueden ser
tratados con 1000 mcg de vitamina B12 en días alternos inicialmente durante aproximadamente dos semanas, seguido de la administración una vez al
mes (cianocobalamina) o una vez cada dos o tres meses ( hidroxocobalamina ) [ 1 ]. Una vez corregida la deficiencia inicial, sería razonable cambiar a la
administración oral si el paciente prefiere la vía oral, siempre y cuando los individuos con absorción alterada reciban dosis suficientemente altas para
asegurar niveles séricos adecuados.
●Falta de acceso a la administración intramuscular o preferencia del paciente : es posible que algunas personas no tengan acceso a la vitamina B12
intramuscular , particularmente aquellas que residen en entornos con recursos limitados, y algunas personas pueden preferir usar una preparación de
vitamina B12 oral o sublingual.

En estos casos es razonable utilizar la formulación que esté disponible o que el paciente prefiera, siempre y cuando la dosis sea la adecuada. El reemplazo
sublingual de vitamina B12 no se ha estudiado ampliamente, pero los datos de estudios pequeños sugieren que la terapia es efectiva siempre que la dosis
sea suficiente [ 2,30,31 ]. A menudo controlamos los niveles de vitamina B12 tres o cuatro veces durante el primer año de terapia. Algunos expertos
administrarán la dosis inicial por vía parenteral para asegurar la absorción [ 14 ].

●Posibles problemas con el cumplimiento de la medicación : algunas personas pueden tener más dificultades para cumplir con la medicación oral diaria.
En estos casos, las inyecciones mensuales de vitamina B12 aseguran una adecuada adherencia.

La respuesta típica y nuestro enfoque de seguimiento se analizan a continuación. (Consulte 'Evaluación y seguimiento de la respuesta al tratamiento' a
continuación).

Consideraciones adicionales para la anemia perniciosa : además del tratamiento de por vida para la deficiencia de vitamina B12 (consulte 'Tratamiento
de la deficiencia de vitamina B12' más arriba), las personas con anemia perniciosa (PA) pueden requerir evaluaciones adicionales y/o un umbral más bajo
para evaluar los síntomas de afecciones relacionadas. :

●Neoplasia maligna gastrointestinal : la AP se asocia con un mayor riesgo de neoplasia maligna gastrointestinal (carcinoma, tumores carcinoides) para los
cuales la detección puede ser apropiada [ 32 ]. En una revisión sistemática de 2013 que incluyó 27 estudios sobre la asociación de la AP con el cáncer
gástrico, la tasa de incidencia combinada de cáncer gástrico fue del 0,27 por ciento por paciente-año; el riesgo relativo en comparación con personas sin
AP fue de 6,8 (IC del 95%: 2,6 a 18,1) [ 33 ]. Un estudio de casos y controles basado en la población de 2015 de personas mayores (de 66 a 69 años) en los
Estados Unidos encontró aumentos en los odds ratios (OR) para el adenocarcinoma gástrico (OR 2,2, IC 95 %: 1,9-2,5); carcinoide gástrico (OR 11,4; IC 95%
8,9-14,7); cáncer de intestino delgado (OR 1,6, IC 95% 1,3-2,0); y algunas neoplasias malignas no gastrointestinales [ 34 ]. La asociación de la AP con
tumores malignos gastrointestinales fuera del estómago (por ejemplo, colon) es menos clara [ 35,36 ].

Una guía de la Sociedad Estadounidense de Endoscopia Gastrointestinal de 1995 recomendó que las personas con AP se sometan a una endoscopia
gastrointestinal superior poco después del diagnóstico de AP y/o si desarrollan síntomas gastrointestinales [ 37 ]. Esto es consistente con nuestra práctica.
Sin embargo, una encuesta de pacientes con AP basada en grupos de apoyo encontró que sólo aproximadamente una cuarta parte se había sometido a un
cribado endoscópico [ 38 ]. No hay datos suficientes para respaldar la vigilancia de rutina con endoscopia superior después de una detección inicial en
ausencia de síntomas o para alterar el cronograma del paciente para la detección del cáncer de colon según el diagnóstico de AP.

●Otros trastornos autoinmunes : puede haber una mayor prevalencia de otros trastornos autoinmunes en personas con AP, aunque hay muy poca
evidencia de alta calidad sobre tal riesgo. No realizamos pruebas específicas para estas afecciones en ausencia de síntomas, pero nos aseguramos de que
se realice atención preventiva adecuada a la edad y mantengamos un umbral bajo para considerar las causas autoinmunes de los síntomas y evaluarlas
según corresponda. (Consulte "Enfoque de prevención basado en evidencia" y "Descripción general de la atención preventiva en adultos" .)

Individuos sin deficiencia documentada de vitamina B12 : con excepción del uso preventivo de vitamina B12 en ciertas poblaciones, no recomendamos la
administración rutinaria de vitamina B12 a personas sin deficiencia documentada. (Consulte 'Prevención de la deficiencia de vitamina B12' más arriba).

Somos conscientes de que algunos profesionales utilizan inyecciones de vitamina B12 en ausencia de deficiencia. No hay datos que respalden esta
práctica y representa una atención de bajo valor. A pesar de nuestro escepticismo, algunos expertos han abogado por una posible suplementación en
adultos sanos [ 3 ].

La suplementación con vitamina B12 durante el embarazo se analiza por separado. (Ver "Nutrición en el embarazo: Necesidades dietéticas y
suplementos", sección sobre 'Vitamina B12' .)

FOLATO

Necesidades normales de folato : las fuentes dietéticas de folato incluyen productos tanto vegetales como animales. (Consulte "Causas y fisiopatología de
las deficiencias de vitamina B12 y folato", sección sobre "Fuentes dietéticas e IDR" .)

Se aplican las siguientes cantidades diarias recomendadas [ 39 ]:

●Desde el nacimiento hasta los 6 meses: 65 mcg por día

●Niños y adolescentes: aumentar a 400 mcg por día entre los 14 y 18 años
●Adultos: 400 mcg por día

●Embarazo: 600 mcg por día

●Lactancia – 500 mcg por día

Las reservas corporales totales son aproximadamente 5 mg. El intestino delgado es el sitio de absorción, principalmente en el yeyuno.