+

Reunión Clínica
LISENCEFALIA

Dra. Susana Lara M. Dra. Diane Vergara G.

Neuróloga infantil Residente Neurología pediátrica

Diciembre 2014
+ Introducción

 Lisencefalia: del griego

 “Lissos”: liso
 “Enkephalos”: cerebro

 Grupo de trastornos cerebrales infrecuentes caracterizados por falta de circunvoluciones corticales

normales

 1914: Primera descripción patológica en cerebros humanos con corteza anormalmente lisa 
reportes subsecuentes usan término “lisencefalia”

 Prevalencia exacta se desconoce

 Estimación 11.7-40/Millón RN

 Incidencia
 Lisencefalia clásica: 1,2/100 mil RN
 Lisencefalia en empedrado: 1/100 mil RN

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Verrotti A, et al. New trends in neuronal migration disorders. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14(1):1-12
+ Introducción

 El desarrollo del SNC es un proceso altamente complejo, organizado en etapas

I: Neurulación primaria • 3-4 sem gestación

Inicio de la migración neuronal • 5ª semana gestación

II: Desarrollo porencefálico • 2-3 meses gestación

III: Proliferación neuronal • 3-4 meses gestación

IV: Migración neuronal • 1-5 mes gestación

V: Organización • 5 meses gestación- post nacimiento

VI: Mielinización • Después del nacimiento

Verrotti A et al. New trends in neuronal migration disorders. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(1):1-12.
+ Desarrollo cortical: normal

Kerjan G, Gleeson JG. Genetic mechanisms underlying abnormal neuronal migration in classical lissencephaly. Trends Genet 2007;23(12):623-30
Liu JS. Molecular Genetics of Neuronal Migration Disorders . Curr Neurol Neurosci Rep (2011) 11:171–178
+ Desarrollo cortical: normal

Paridaen JT, Neurogenesis during development of the vertebrate central nervous system. EMBO Rep 2014; 15(4):351-64.
+ Desarrollo cortical: normal

Wu Q et al. The dynamics of neuronal migration. Adv Exp Med Biol. 2014;800:25-36
+ Desarrollo cortical: normal

Guerrini R, Parrini E. Neuronal migration disorders. Neurobiol Dis, 2010;38(2): 154-166

Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Un pequeño paso para la neurona….
un gran paso para la humanidad
+
MALFORMACIONES DEL
DESARROLLO CORTICAL
+ Malformaciones del desarrollo cortical

 La disrupción de cualquiera de las etapas del desarrollo cortical resulta en un amplio

rango de trastornos del desarrollo

 Malformaciones del desarrollo cortical (MDC): se introdujo este término para incluir
trastornos con desarrollo cortical alterado en los que las capas corticales parecen
normales

 Clasificación MDC: basada en los pasos del desarrollo en los que el proceso fue
alterado inicialmente, los genes implicados y las vías biológicas interrumpidas; si no se
conocen  manifestaciones imagenológicas
 3 grupos mayores

Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+
Clasificación clínica neuro-radiológica
Malformaciones del desarrollo cortical 2001

• A. Disminución de proliferación/ Aumento de apoptosis: Microcefalias

I. Malformaciones debidas a • B. Aumento de proliferación/ Disminución apoptosis (tipos celulares normales):
proliferación o apoptosis Megalencefalias
anormal neuronal o glial • C. Proliferación anormal (tipos celulares anormales)

• A. Espectro lisencefalia/ banda de heterotopia subcortical

II. Malformaciones debidas a • B. Complejo en empedrado
migración neuronal anormal • C. Heterotopia

III. Malformaciones debido a • A. Polimicrogiria y esquizencefalia

organización cortical anormal • B. Displasia cortical sin células globosas
(incluye migración neuronal • C. Microdisgenesias
tardía)

IV. Malformaciones del • A. Malformaciones secundarias a Errores innatos del metabolismo

desarrollo cortical no • B. Otras malformaciones no clasificadas
clasificados

Barkovich AJ A et al. Classification system for malformations of cortical development: Update 2001. Neurology 2001;57:2168–78
+
Clasificación del desarrollo y genética
Malformaciones del desarrollo cortical 2012

I. Malformaciones • A. Microcefalia congénita severa (disminución de proliferación premigracional o exceso de

apoptosis)
secundarias a proliferación o • B. Megalencefalia incluyendo congénita o postnatal precoz
apoptosis anormal neuronal o • C. Disgenesia cortical con proliferación celular anormal pero sin neoplasia
• D. Disgenesia cortical con proliferación celular anormal y neoplasia
glial

• A. Malformaciones con anomalías neuroependimales: heterotopia periventricular

• B. Malformaciones debidas a migración anormal generalizada transmanto
II. Malformaciones debidas a • C. Malformaciones presumiblemente debidas a migración radial tardía o tangencial anormal
migración neuronal anormal localizada transmanto
• D. Malformaciones debidas a migración terminal anormal y déficits en la membrana limitante pial

III. Malformaciones debido a • A. Malformaciones con PMG o malformaciones corticales que parecen PMG
• B. Disgenesia cortical secundaria a errores innatos del metabolismo
desarrollo postmigracional • C. Microcefalia del desarrollo postmigracional (previamente MIC postnatal) con CC -3DS de
anormal nacimiento o mayor, cc posterior <-4DS sin evidencia de lesión cerebral

Barkovich AJ et al. A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: update 2012. Brain 2012: 135; 1348–1369
+
Clasificación del desarrollo y genética
Malformaciones del desarrollo cortical 2012

II. Malformaciones
debidas a A. Heterotopia
migración neuronal
anormal

B. Lisencefalia

C. Heterotopia subcortical y displasia sublobar

D. Malformaciones en empedrado

Barkovich AJ et al. A developmental and genetic classification for malformations of cortical development: update 2012. Brain 2012: 135; 1348–1369
+
Clasificación del desarrollo y genética MDC 2012
Malformaciones debidas a migración neuronal anormal

Barkovich AJ et al. A developmental and

genetic classification for malformations of
cortical development: update 2012. Brain
2012: 135; 1348–1369
+
Clasificación del desarrollo y genética MDC 2012
Malformaciones debidas a migración neuronal anormal

Barkovich AJ et al. A developmental and

genetic classification for malformations of
cortical development: update 2012. Brain
2012: 135; 1348–1369
+ Malformaciones del desarrollo cortical

 Clínicamente: 2 grandes grupos

 Discapacidad severa: MDC difusa precoz con pobre desarrollo y pronóstico neurológico
 Discapacidad menos severa: niños o adolescentes con displasia cortical focal o malformaciones
bilaterales en parche

Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Malformaciones del desarrollo cortical

 Detención de las neuronas en el límite de la

corteza Fukutina

 Penetración de las neuronas a través de la

preplaca Reelina

 Progresión de la migración Doblecortina

MPCH
(DCX) y Lisencefalia 1(LIS1)

 Inicio de la migración Filamina 1

 Proliferación celular  MPCH

+
LISENCEFALIA
+ Lisencefalia

División tradicional
Basada en la
neuroimagen,
fisiopatología y LIS
genética

Clásica (cLIS) En empedrado

o Tipo 1 o Tipo 2
Lisencefalia Lisencefalias
clásica variantes
Falla en migración de
grupos de neuronas
Sobremigraci (ausencia de otras (con alteraciones
desde zona ventricular
a la corteza en
ón de anomalías cerebrales cerebelares, del
desarrollo neuronas mayores) cuerpo calloso,
ganglios basales,
tronco encefálico)

Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65.
+ Lisencefalia clásica
Lisencefalia- Banda de heterotopia subcortical (SBH)

Malformaciones clásicas asociadas con migración neuronal deficiente

Lisencefalia Banda de heterotopia subcortical

 Se caracteriza por giros ausentes o  Patrón de giros normal o levemente
anormalmente amplios asociado a con una simplificado combinado con una banda de
corteza anormalmente gruesa sustancia gris heterotópica ubicada entre la
pared ventricular y el manto cortical

Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65.
+ Lisencefalia- SBH
Espectro

Paquigiria

Lisencefalia
severa con
hipoplasia
Malformación cerebelar
cortical
polimicrogiria
like
Lisencefalia
clásica con
banda
heterotopia
subcortical

Agiria

Verrotti A, et al. New trends in neuronal migration disorders. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14(1):1-12
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia- SBH
Cambios histopatológicos

 Varios tipos, reconocidos más fácilmente en base al número de capas corticales afectadas
 Formas de 2, 3 y 4 capas

Forma clásica Banda de heterotopia Forma de 2

(4 capas) subcortical capas
•Corteza 12-20 mm grosor •Muy rara
•Corteza normal de 6 capas •Lisencefalia severa, frecuente
•Capa marginal normal, capa celular
•Zona densa de neuronas agenesia de cuerpo calloso, hipoplasia
superficial (placa cortical), zona
con escasa celularidad, capa celular heterotópicas que se transforma severa de cerebelo y tronco encefálico
•Tubulinopatías (50% genes
profunda (neuronas heterotópicas) en nódulos en el borde inferior
desconocidos)

Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
Guerrini R, Parrini E. Neuronal migration disorders. Neurobiol Dis. 2010;38(2):154-66
+ Lisencefalia- SBH
Neuroimagen

 Superficie cerebral lisa con áreas con giros ausentes o anormalmente anchos

 Corteza cerebral anormalmente gruesa 8-15 mm (normal: 2,5-4 mm), excepto cuando la pared
cerebral es delgada (generalmente en forma de 2 capas)

 Banda heterotopia subcortical: Superficie cerebral parece normal, excepto por surcos poco
profundos, banda de neuronas separadas de la anterior por una delgada capa de SB

Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Clasificación radiológica de Lisencefalia y SBH

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+ Lisencefalia- SBH
Clínica

Clínica Epilepsia
 Formas más comunes típicamente parecen RN  35-85% LIS desarrolla espasmos infantiles, a
normales menudo sin hipsarritmia clásica
 Menos frecuente en niños con SBH
 SBH en su mayoría son niñas
 Evolucionan a convulsiones múltiples tipos
 La mayoría consulta durante el primer año:
 Alimentación pobre
 Espasmos persistentes, motoras focales,
 Hipotonía
tónicas, tónico-clónicas generalizadas,
ausencias atípicas, atónicas, mioclónicas
 Opistótonos
 Convulsiones
 EEG: patrón característico
 Signo más común
 Inicio a menudo <6 meses
 Muchos desarrollan signos electroclínicos
 Frecuencia variable, generalmente de difícil
clásicos de Sd. [Link]
control

 Outcome neurológico y de sobrevida depende de

severidad de alteración

Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65
+ Lisencefalia- SBH
EEG

 LIS  SBH: patrón específico?

 Ritmos rápidos difusos sin respuesta a  Interictal: actividad theta anterior o
apertura ocular actividad delta rítmica intermitente
 Ondas lentas >400 uV mezcladas con  Variable según tipo de crisis
puntas theta
 Lactantes mayores tendencia a descargas
de punta onda lenta de alta amplitud con
sincronía bilateral
 Aparentemente formas más severas

Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65
+ Lisencefalia- SBH
Síndromes, genética y bases moleculares

 Todos de causa genética

 12 genes identificados (± 90% pacientes)

 Muchos de ellos asociados con uno o más sd de
lisencefalia específica o de SBH

Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
 + Lisencefalia
Clasificación

Verrotti A et al. New trends in neuronal migration disorders. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(1):1-12.
 + Lisencefalia
Clasificación

Liu JS. Molecular Genetics of Neuronal Migration Disorders . Curr Neurol Neurosci Rep (2011) 11:171–178
+
1. LISENCEFALIA CLÁSICA
+ Lisencefalia clásica

•Capa 4 de la corteza anormalmente gruesa

Lisencefalia clásica o •Ausencia de otras anomalías cerebrales mayores (microcefalia
Lisencefalia tipo 1 congénita severa, agenesia de cuerpo calloso, hipoplasia
cerebelar)

 Es el sd de lisencefalia  Lisencefalia severa de

más frecuente Secuenc 4 capas con agiria
ia de Sd. difusa y sin gradiente
 Lisencefalia clásica de 4 lisencef Miller claro
capas+ cerebelo normal alia Dieker
o levemente pequeño + aislada  Apariencia facial
facie normal (excepto típica
por hueco bitemporal y Banda heterotopia subcortical
mentón pequeño)

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia clásica

Causa: mutación genes

PAFAH1B1(LIS1) DCX (XLIS) TUBA1A

Se ha reportado distintos patrones de lisencefalia con las mutaciones de los

genes causales

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia clásica

Niños con mutación DCX

Lisencefalia severa con agiria difusa

SBH

Lisencefalia con predominio frontal

DCX: bandas gruesas

difusas sin gradiente
aparente o bandas frontales
delgadas
Lisencefalia predominio posterior

Deleciones LIS1

LIS1: bandas parciales

Mutaciones en TUBA1A codón Arg402 posteriores delgadas o
intermedias con gradiente
P>A

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia clásica

Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65.
Kanekar S, Gent M. Malformations of Cortical Development. Semin Ultrasound CT MRI 2011; 32:211-227
+

PAFAH1B1 (LIS1)
+
PAFAH1B1 o LIS1
Lisencefalia clásica

 Primer gen asociado con lisencefalia (17p13.3)

 “Platelet-activating factor acetylhydrolase 1b, regulatory subunit 1”

Secuencia
Síndrome
de Banda heterotopia
de Miller
lisencefali
Dieker subcortical
a aislada
(MDS)
(ILS)

40-65% tienen deleciones o Deleciones en 17p13.3, Infrecuente en LIS1,

mutaciones intragénicas de compromete PAFAH1B1 y generalmente mosaico
PAFAH1B1 genes adyacentes,
incluyendo YWHAE (80% Lisencefalia grado 5-6
de novo)
Lisencefalia menos severa
(grados 2-4) Lisencefalia severa (grado
1 o 2)

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Mi Moon H, Wynshaw-Boris A. Cytoskeleton in action: Lissencephaly, a neuronal migration disorder. iley Interdiscip Rev Dev Biol 2013; 2(2): 229–45
+
PAFAH1B1 o LIS1
Lisencefalia clásica

 Gen LIS1 codifica proteína altamente conservada 45kDa, con

homodimerización N-terminal
 Su extremo C-terminal contiene 7 repeticiones de WD-40 (triptofano-ác.
Aspártico-40) que son necesarios para la unión de dineína a los microtúbulos

 Juega un rol clave en división celular y motilidad mediante

participación en un rango de complejos proteicos
 Se une y regula a dineína citoplasmática
 También es una subunidad no catalítica de un complejo que regula los
niveles cerebrales de Factor activante de plaquetas (molécula de señalización
intracelular)

 YWHAE: deleción lleva a dismorfias, restricción del crecimiento,

cambios neuro-radiológicos

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Mi Moon H, Wynshaw-Boris A. Cytoskeleton in action: Lissencephaly, a neuronal migration disorder. iley Interdiscip Rev Dev Biol 2013; 2(2): 229–45
+
PAFAH1B1 o LIS1
Lisencefalia clásica

 Patrón radiológico característico

 Corteza lisa y engrosada (12-20 mm vs 3-4 mm normal),con zona con escasa
celularidad
 Gradiente de severidad Posterior Anterior (P>A)
 Otros
 Ventrículos laterales aumentados de tamaño
 Hipoplasia leve de cuerpo calloso
 Espacios perivasculares prominentes
 Hipoplasia leve del vermis cerebelar
 Cuando SBH está presente:
 Capa de SG heterotópica debajo de la corteza separada de ella por una capa delgada de SB
 Generalmente SG normal o puede estar simplificada

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+
PAFAH1B1 o LIS1
Lisencefalia clásica

 Patrón histopatológico
 4 capas:
 I: capa molecular superficial, neuronas relativamente escasas
 II: capa relativamente gruesa de células piramidales
 III: capa con escasas células, mielinizada en pacientes mayores
 IV: capa gruesa de neuronas de tamaño pequeño a mediano desorganizadas

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Friocourt G, et al. Role of cytoskeletal abnormalities in the neuropathology and pathophysiology of type I lissencephaly. Acta Neuropathol 2011; 121:149–170
+
PAFAH1B1 o LIS1
Lisencefalia clásica

 Sd. Miller Dieker (MDS)

 Lisencefalia
 Discapacidad intelectual
 Retraso del crecimiento
 Dismorfias faciales y craneales
 Frente prominente, hundimiento bitemporal, nariz pequeña con narinas
antevertidas, labio superior protuberante con borde del bermellón delgado,
mentón pequeño

 Deleción de región crítica 17p13.3

 PAFAH1B1
 YWHAE: codifica para 14-3-3ε
 OVCA1/DPH1 alteraciones craneofaciales?

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Yi-Ru Y, et al. Role of OVCA1/DPH1 in craniofacial abnormalities of Miller–Dieker syndrome. Hum Mol Genet. 2014;23(21):5579-96
+

DCX (XLIS)
+
DCX o XLIS
Lisencefalia clásica

 Segundo gen en ser asociado con lisencefalia clásica

 Gen doblecortina, ligado a X (Xq22.3-q23)

DCX
Hombres
Lisencefalia 1-6 (ligada a X)
Mujeres Neuroblastos con alelo
(lionización)
SBH DCX alterado inactivado
migran normalmente; los
que inactivan el alelo DCX
normal hipo-migran,
formando la banda
heterotópica
• 10% por mutación DCX (mayoría hombres)
ILS

• Esporádico: mujeres 85%; hombres 25% por mutaciones

SBH DCX (mosaicismo somáticos)
• Familiar: casi todos por mutación DCX

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65.
+
DCX o XLIS
Lisencefalia clásica

 DCX proteína doblecortina

 40kDa
 Se expresa como múltiples variantes de splice en el cerebro en desarrollo, particularmente en las
células migrantes de la VZ y CP
 En neuronas postmitóticas
 Proteína asociada a microtúbulos (estabiliza y ensamblaje)
 Interactúa con PAFAH1B1 y juntos regulan la actividad de dineína

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Friocourt G, et al. Role of cytoskeletal abnormalities in the neuropathology and pathophysiology of type I lissencephaly. Acta Neuropathol 2011; 121:149–170
+
DCX o XLIS
Lisencefalia clásica

 Clínica de lisencefalia relacionada con DCX: similar a PAFHA1B1

 SBH: severidad depende de la extensión de la alteración cortical, grosor de la banda y

aumento de tamaño ventricular

 Manifestaciones radiológicas:
 Lisencefalia clásica con gradiente A>P
 Dilatación ventricular cuernos anteriores
 Hipoplasia leve del cuerpo calloso
 Espacios perivasculares prominentes
 SIN alteraciones en fosa posterior

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Guerrini R, Parrini E. Neuronal migration disorders. Neurobiol Dis, 2010;38(2): 154-166
+
DCX o XLIS
Lisencefalia clásica

 Histopatología
 ≈ parecida a LIS1, pero con una capa II relativamente delgada (células piramidales); las capas
III (escasa en neuronas) y IV (engrosada, neuronas pequeñas a medianas) también son
comparables pero contienen más neuronas

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Friocourt G, et al. Role of cytoskeletal abnormalities in the neuropathology and pathophysiology of type I lissencephaly. Acta Neuropathol 2011; 121:149–170
+

TUBULINOPATÍAS
+
Tubulinopatías
Lisencefalia

 Los microtúbulos juegan una función mecánica especializada en neuronas durante

múltiples estados del desarrollo cortical

 Proporcionan las fuerzas de empuje y tirar requeridas para la migración neuronal

 Generan y estabilizan los procesos axonales que se extienden desde los somas para
mediar la sinaptogénesis

Mutaciones en subunidades de microtúbulos encontradas en pacientes con lisencefalia y

malformaciones cerebrales relacionadas

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
+

TUBA1A
+
TUBA1A
Lisencefalia: tubulinopatías

 Gen tubulinaα1A, 12q13.12

 Subunidad estructural crítica de los microtúbulos,

expresión transiente durante desarrollo neuronal
≈30% fenotipo
lisencefalia e hipoplasia
 Mutaciones responsables de un espectro de fenotipos más cerebelar
amplio que otros genes causantes de lisencefalia
 Lisencefalia clásica ≈LIS1
 Lisencefalia e hipoplasia cerebelar leve a moderada
 Engrosamiento cortical perisilviano + disgenesia de brazo ≈1% lisencefalia clásica
anterior CI

Todos tienen alteración del

residuo Arg en codón 402
Patrón distinto a LIS1 en
neuroimagen

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65
+
TUBA1A
Lisencefalia: tubulinopatías

 Lisencefalia con gradiente típico P>A y puede

asociarse a
 Hipoplasia del cerebelo (leve a severa)
 Ganglios basales dismórficos
 Cuerpo calloso delgado o ausente
 Microcefalia congénita
 Dilatación ventricular
 Anormalidades del hipocampo y tronco encefálico

 LCH
 Paquigiria difusa con corteza engrosada que predomina
en la convexidad central o en polo posterior

 Engrosamiento cortical perisilviano

 Disgenesia brazo anterior cápsula interna ganglios
basales dismórficos (>cabeza caudado)+ deformidad
astas anteriores de ventrículos laterales
 Hipoplasia cerebelo leve a severa
Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Bahi-Buissin N, Guerrini R. Diffuse malformations of cortical development. Handb Clin Neurol. 2013;111:653-65
Sohal APS et al. TUBA1A Mutation-Associated Lissencephaly: Case Report and Review of the Literature. Pediatr Neurol. 2012 Feb;46(2):127-31
Romianello R et al. Mutations in a- and b-tubulin encoding genes: Implications in brain malformations. Brain Dev (2014), [Link]
+ Lisencefalia: tubulinopatías

 Marcador: ganglios de la base dismórficos (75%)

 100% síndromes con paquigiria y displasia cortical tipo polimicrogiria

 Alta prevalencia de agenesia de cuerpo calloso (40%), displasia e

hipoplasia cerebelar leve a severa (78.7%)

TUBA1A y TUBG1
• Lisencefalia y microlisencefalia

TUBB2B y subgrupo TUBB3 Rango de

• Displasia cortical polimicrogiria - like fenotipos
corticales es
TUBB5
amplio y hay
• Polimicrogiria con microcefalia congénita
sobreposición
Deleción homocigota TUBA8 entre genes
• Polimicrogiria extensa

TUBG1
• Paquigiria de predominio posterior sin anormalidades cerebelares

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Bahi-Buisson N et al. The wide spectrum of alpha and beta-tubulinopathies. Brain 2014: 137; 1676–1700
+
2. MALFORMACIÓN CORTICAL
EN EMPEDRADO
+ Malformación cortical en empedrado

 “Cobblestone cortical malformation” (CCM), corteza en empedrado, lisencefalia en

empedrado o lisencefalia tipo 2

 Distinto de la lisencefalia clásica en clínica, genética, histología y neurorradiología

 Puede parecer corteza agírica o paquigírica con imágenes de mayor calidad se hace
visible aspecto de la corteza irregular o en guijarros

 Genética heterogénea pero se debe principalmente a defectos en α-distroglicano O-

glicosilación AR
 Genes: POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP y LARGE (±50%)

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+ Malformación cortical en empedrado
Histopatología

 Se produce por una sobremigración de neuronas (al contrario de lisencefalia clásica)

 Neuronas migra a través de fisuras en la glía limitans y se acumulan en el espacio subaracnoideo

dando a la corteza un aspecto irregular

 Consiste en formaciones circulares o grupos de neuronas, sin capas reconocibles, separadas por
membrana glial y vascular

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Verrotti A, et al. New trends in neuronal migration disorders. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14(1):1-12
Waite A, et al. The dystrophin–glycoprotein complex in brain development and disease. Trends Neurosci. 2012;35(8):487-96
+ Malformación cortical en empedrado

CCM: características radiológicas

Ventrículos dilatados, alteraciones

Corteza más delgada que lisencefalia Irregularidad en los límites SG-SB SB, hipoplasia de tronco encefálico
clásica (±1 cm) (≈polimicrogiria) ocasional y alteraciones cerebelares,
incluyendo quistes

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Abdel Razek AAK et al. Disorders of Cortical Formation: MR Imaging Features . Am J Neuroradiol. 2009;30(1):4-11.
Abdel Razek AAK et al. Disorders of Cortical Formation: MR Imaging Features . Am J Neuroradiol. 2009;30(1):4-11
Kanekar S, Gent M. Malformations of Cortical Development. Semin Ultrasound CT MRI 2011; 32:211-227
+
3. LISENCEFALIA LIGADA A X
CON GENITALES AMBIGUOS
+ Lisencefalia ligada a X con genitales ambiguos (XLAG)

 2º causa de lisencefalia ligada a X, menos frecuente

 Gen ARX, Xp22.13

 Manifestaciones en varones afectados

 RDSM severo
 Genitales pequeños o ambiguos
 Hipotonía inicial espasticidad
 Epilepsia de inicio precoz, intratable
 Otras: microcefalia, dificultades para alimentación, falla en el medro, diarrea, inestabilidad térmica
 Mortalidad alta en 1er año de vida
 Disfunción hipotalámica, genitales ambiguos (micropene, criptorquidia)

 Puede ser esporádica o familiar, mujeres portadoras pueden ser normales o tener dificultades de
aprendizaje, epilepsia y agenesia de cuerpo calloso

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Kanekar S, Gent M. Malformations of Cortical Development. Semin Ultrasound CT MRI 2011; 32:211-227
+ Lisencefalia ligada a X con genitales ambiguos (XLAG)

 ARX proteína homeobox aristaless-

related
 Altamente conservada en vertebrados
 Se expresa en cerebro fetal y adulto
 Actúa como factor de transcripción de
homeodominio que tiene un rol
fundamental en desarrollo cerebral
 Regula genes involucrados en la migración,
guía axonal, neurogénesis, regulación
transcripcional
 Además es responsable de una serie de
fenotipos de enfermedad

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Olivetti P, et al. Interneuron, interrupted: molecular pathogenesis of ARX mutations and X-linked infantile spasms. Curr Opin Neurobiol 2012;22(5):859-65
Friocourt G, et al. Mutations in ARX Result in Several Defects Involving GABAergic Neurons. Front Cell Neurosci. 2010 Mar 11;4:4
+
Lisencefalia ligada a X con genitales ambiguos (XLAG)
Neuropatología Lisencefalia relacionada ARX

Sin capa con escaso número de

 Solo 3 capas de corteza
células
 I: capa molecular hipercelular
 II: capa de células piramidales con celularidad aumentada
 III: capa gruesa de neuronas de tamaño pequeño y mediano

 Migración tangencial de interneuronas GABAérgicas anormal a

la CP

Mutacione Pérdida de
XLAG
s ARX función

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Friocourt G, et al. Role of cytoskeletal abnormalities in the neuropathology and pathophysiology of type I lissencephaly. Acta Neuropathol 2011; 121:149–170
+
Lisencefalia ligada a X con genitales ambiguos (XLAG)
Patrón neurorradiológico

 Lisencefalia relacionada con ARX

 Aumento del grosor cortical modesto (ej: 5-7mm)
 Gradiente P>A
 Agenesia de cuerpo calloso
 Moderada dilatación de los ventrículos laterales
 Ganglios de la base anormales

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+
4. LISENCEFALIA CON
HIPOPLASIA CEREBELAR
+ Lisencefalia con hipoplasia cerebelar (LCH)

 Previamente descrito como un grupo heterogéneo de malformaciones

 Ahora dividido en 2 subtipos

Reelinopatías Tubulinopatías
(RELN, VLDR)

Lisencefalia más
Lisencefalia leve
severa con
de predominio
hipoplasia
frontal
cerebelar

Hipoplasia y
displasia severa del
hipocampo y
cerebelo

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Guerrini R, Dobyns WB. Malformations of cortical development: clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014; 13: 710–26
+ Lisencefalia con hipoplasia cerebelar (LCH)

LCH

Gradiente A>P, asociada con

TUBA1A (30%) RELN alteraciones severas del cerebelo,
tronco encefálico e hipocampo

Traslocación recíproca
Mutaciones homocigotas balanceada homocigota
con inversión pericéntrica

Pocas familias,
consanguíneas

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+ Lisencefalia con hipoplasia cerebelar (LCH)
Reelinopatías

RELN VLDRL
 Codifica glicoproteína extracelular ≈400 kD  Codifica receptor de lipoproteína de muy
que se expresa en cerebro fetal y adulto, baja densidad
particularmente en cerebelo
 Mutaciones homocigotas también se asocian
 En feto se expresa en células de Cajal- con LCH, similar pero menor que el de
Retzius en la zona marginal del cerebro RELN
señal de “stop” para neuronas migrando a
CP  Clínica: ataxia cerebelar, microcefalia, talla
baja y DI
 Ligandos: VLDLR, LRP8/ApoER2
 Corteza engrosada levemente, no hay zona
 Lisencefalia más severa, con gradiente A>P, con escaso número de células
hipoplasia cerebelar más pronunciada y
malformación de hipocampo

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+
5. MICROLISENCEFALIA
+ Microlisencefalia

 Lisencefalia+ CC nacimiento <-3DS

 Mutaciones homocigotas de NDE1(Nuclear distribution factor E ‐homolog 1)

 Codifica proteína del centrosoma y de los polos del huso mitótico

 Clínica: discapacidad intelectual profunda, atrofia cerebral y microcefalia extrema (CC <-10 DS).
 También pobre incremento ponderal

 RNM cerebro: giración simplificada de la corteza cerebral, cerebelo pequeño, disminución de

tamaño proporcionado de las estructuras cerebrales
 También agenesia de cuerpo calloso, estructura de línea media grande llena de fluido y dilatación de los
ventrículos laterales

 Patología: anormalidad de capas corticales

 Capas mezcladas entre si y número de neuronas reducido

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+
APROXIMACIÓN CLÍNICA
LISENCEFALIA
+
Aproximación clínica
Lisencefalia

 Factores genéticos tienen un rol fundamental en etiología de los síndromes de lisencefalia

 Avances en identificación de genes causales estudio genético en la clínica

 Estudio genético orientado según las características de la historia clínica, del examen físico (CC
nacimiento, historia familiar de dismorfias), neurorradiología detallada
 RNM cerebro estudio clave características radiológicas pueden ayudar a distinguir entre las causas principales
de lisencefalia (evaluación por un experto)
 Medición CK puede ayudar a distinguir lisencefalia de CCM
 Estudio TORCH: si se sospecha polimicrogiria

Estudio genético precoz evita estudios innecesarios, informa

riesgo de recurrencia, facilita diagnóstico
prenatal/preimplantacional

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+
Estudio genético
Lisencefalia

 Primera línea
 Cariograma con FISH para región 17p13.3 (particularmente en agiria difusa o lisencefalia
clásica severa P>A) o
 Array-CGH de alta resolución

 Estudio genético siguiente guiado por las características clínicas y radiológicas

• PAFAH1B1 (1º)
ILS con gradiente P>A • TUBA1A (2º)

• DCX
SBH o varón con ILS
A>P

 Presente-futuro: secuenciación de múltiples genes en paralelo o secuenciación exoma

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+ Nuestra paciente…
+
Estudio genético
Lisencefalia Orientado a la paciente

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+
Consejo genético
Lisencefalia

 Mujeres portadoras asintomáticas (o levemente afectado) ARX o DCX

 50% probabilidad de hijo afectado
 50% probabilidad de hija portadora

 Mutaciones PAFAH1B1
 Generalmente son de novo
 20% padres son portadores de rearreglo cromosómico balanceado
 Aumenta riesgo recurrencia

 Mayor riesgo de recurrencia si uno de los padres presenta mosaicismo somático o de

línea germinal

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+
Tratamiento
Lisencefalia

 Hasta el momento no hay tratamiento específico

 Modelo murino re-expresión de genes perdidos postnatal

reinicio la migración neuronal
 Incluso la reducción parcial de la extensión de la malformación cortical puede
traer importantes beneficios (mejorar control de crisis, reducir la severidad
clínica)

Fry AE, Cushion TD, Pilz DT. The genetics of lissencephaly. Am J Med Genet 2014;166C:198–210
Manent JB, et al. Dcx reexpression reduces subcortical band heterotopia and seizure threshold in an animal model of neuronal migration disorder. Nat Med 2009;15:84–90
Yamada M, et al. Inhibition of calpain increases LIS1 expression and partially rescues in vivo phenotypes in a mouse model of lissencephaly. Nat Med 2009;5:1202–07
+
En resumen

 MDC son causa común de RDSM y epilepsia

 Clínica: trastorno neurológico severo y precoz o epilepsia y otros déficits que hay que
ir a buscar dirigidamente

 Muchas de estas malformaciones son causadas por mutaciones de novo dominantes o

ligadas a X que ocurren en forma esporádica

 Estudio genético requiere evaluación acuciosa con neuroimagen, distribución familiar

 Alta variabilidad, sobreposición de fenotipos
+

Reunión Clínica
LISENCEFALIA

Dra. Susana Lara M. Dra. Diane Vergara G.

Neuróloga infantil Residente Neurología pediátrica

Diciembre 2014