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On: 05 septiembre 2015, At: 19:18
Editor: Taylor & Francis
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Londres, SW1P 1WG

Vacunas e inmunoterapias humanas

Detalles de la publicación, incluidas instrucciones para los autores e información sobre la
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Inmunización de los recién nacidos prematuros

Arnaud Gagneura , Didier Pinquierb & Caroline Quachc
a Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de

Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canadá

b Hospital Universitario de Rouen, Departamento de Pediatría Neonatal y Cuidados Intensivos,
IHU,
EA4309, Hospital Charles Nicolle, Francia
c Departamentos de Pediatría y Epidemiología, Bioestadística y Salud Laboral,

Universidad McGill, Montreal, Quebec, Canadá

Versión aceptada por el autor publicada en línea: 20 ago 2015.

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Para citar este artículo: Arnaud Gagneur, Didier Pinquier & Caroline Quach (2015): Immunization of preterm infants, Human
Vaccines & Immunotherapeutics, DOI: 10.1080/21645515.2015.1074358.

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 Inmunización de los recién nacidos prematuros

Arnaud Gagneur1 , Didier Pinquier2 , Caroline Quach3

1 Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud,

Universidad de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canadá

2 Hospital Universitario de Rouen, Departamento de Pediatría Neonatal y
Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

Cuidados Intensivos, IHU, EA4309, Hospital Charles Nicolle, Francia.

3 Departamentos de Pediatría y Epidemiología, Bioestadística y Salud Laboral,

Universidad McGill, Montreal, Quebec, Canadá

AUTOR CORRESPONDIENTE:

Dr. Arnaud Gagneur

[Link]@[Link]

Departamento de Pediatría,

Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Sherbrooke 3001,

2015

12ème Avenue Nord

Sherbrooke, Québec, Canadá J1H 5N4

Teléfono: (1) 819-346-1110 ext. 74634

Fax: (1) 819-564-5398

1
 Palabras clave

Prematuro, Neonato, Inmunización, Vacunas,

Abreviaturas DTaP : vacuna contra la difteria-tétanos-tos

ferina acelular DTwP : vacuna contra la difteria-tétanos-

tos ferina acelular Hib: Haemophilus influenzae tipo b

VHB : Hepatitis B
Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

IPV : Vacuna antipoliomielítica

inactivada OPV : Vacuna

antipoliomielítica oral

MenC : vacuna conjugada meningocócica del grupo C

PCV : vacuna conjugada neumocócica

SPR : sarampión-paperas-rubéola
2015

GMC : concentración media geométrica

GMT : título medio geométrico

GA : edad gestacional

Resumen

A menudo se retrasa la vacunación de los niños prematuros, a pesar de que

2
corren un mayor riesgo de contraer enfermedades prevenibles mediante

vacunación .

los conocimientos actuales sobre la respuesta inmunitaria a las vacunas más utilizadas, sobre
la

3
 protección derivada de la inmunización sistemática y sobre la seguridad y

tolerabilidad de la vacuna en una población de recién nacidos prematuros. Los

datos disponibles que evalúan la respuesta inmunitaria de los lactantes

prematuros apoyan la inmunización temprana sin corrección por edad

gestacional. Para una serie de antígenos, la respuesta de anticuerpos a las dosis

iniciales de vacunas puede ser inferior a la de los lactantes a término, pero a

menudo se alcanzan concentraciones protectoras y se induce con éxito la

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memoria. Las vacunas son inmunógenas, seguras y bien toleradas por los niños

prematuros. Los recién nacidos prematuros deben ser vacunados utilizando los

mismos calendarios que los recomendados habitualmente para los recién

nacidos a término, con la excepción de la vacuna contra la hepatitis B, en la que

deben administrarse dosis adicionales en los recién nacidos que reciban la

primera dosis durante los primeros días de vida si pesan menos de 2000 g

debido a una respuesta inmunitaria reducida documentada.

2015

4
 1. Introducción

Más del 10% de los niños nacen prematuramente y la tasa de nacimientos

prematuros aumenta de forma constante en todo el mundo.1 Los recién nacidos

muy prematuros (< 33 semanas de edad gestacional) representan el 20% de

todos los prematuros. 2 La inmunocompetencia de los recién nacidos depende

de la maduración prenatal, ya que cada semana adicional de gestación aumenta

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la respuesta a los antígenos. La maduración postnatal, que comienza con la

exposición a antígenos ambientales, se produce en los recién nacidos

prematuros a una velocidad comparable a la de los recién nacidos a término.

Además, los niños prematuros presentan inmadureces inmunológicas que

pueden influir en la respuesta a la vacuna, sobre todo en los muy prematuros. 3

Los lactantes prematuros corren un mayor riesgo de contraer infecciones en

general y enfermedades prevenibles mediante vacunación en particular, cuya

incidencia y gravedad son mayores. 4-6 En consecuencia, es necesario vacunar a

tiempo a los recién nacidos prematuros, utilizando los mismos calendarios que se
2015

recomiendan para los recién nacidos a término, sin corregir por prematuridad e

independientemente del peso al nacer. 3,7,8

La vacunación suele retrasarse en los recién nacidos prematuros, como

demuestra un reciente estudio italiano. 9 La falta de conocimientos sobre la

seguridad y la eficacia de las vacunas en los recién nacidos prematuros entre el

personal sanitario y los padres puede explicar este retraso. El miedo o los
5
acontecimientos adversos también podrían explicar este retraso, ya que se

notificó un aumento de los acontecimientos cardiorrespiratorios tras la

vacunación en los muy prematuros.

10-14 En consecuencia, se formularon varias recomendaciones para observar de cerca

6
 lactantes de muy bajo peso al nacer hospitalizados por acontecimientos

adversos significativos durante un máximo de 72 horas. 3,7,8,15 Esta revisión se

centra en la inmunogenicidad, seguridad y tolerabilidad de las vacunas utilizadas

actualmente y en las pruebas relativas a su uso en lactantes prematuros.

2. Lactantes prematuros: factores de riesgo de enfermedades prevenibles mediante

vacunación

Más del 50% de los casos notificados de tos ferina se dan en lactantes. Los

lactantes con bajo peso al nacer presentan un riesgo especialmente elevado (RR
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1,86; IC del 95%: 1,33 a 2,38) en comparación con los lactantes con peso

normal al nacer. 5 En un reciente estudio prospectivo australiano, los

antecedentes de prematuridad (OR 5,00; IC: 1,27-19,71) se asociaron de forma

independiente con infecciones graves por tos ferina. 6 Las enfermedades

neumocócicas invasivas representan hasta el 11% de las sepsis neonatales. Los

recién nacidos prematuros y de bajo peso tienen un mayor riesgo de enfermedad

neumocócica que los recién nacidos a término. En comparación con los recién

nacidos de peso normal y a término, Shinefield et al. informaron de un cociente

de riesgos de 2,6 (p=0,03) y

2015

9,1 para enfermedades neumocócicas invasivas en lactantes de bajo peso al

nacer y prematuros de menos de 32 semanas de gestación, respectivamente. 16

Los niños prematuros también corren un mayor riesgo de complicaciones y

hospitalización tras las infecciones por rotavirus, en comparación con los niños

nacidos a término. 17-19 Entre los niños nacidos prematuramente, los de bajo (<

2500 g) o muy bajo peso al nacer (<1500 g) presentan el mayor riesgo de

7
hospitalizaciones por rotavirus (OR: 2,6; IC del 95 %: 1,6 - 4,1 y OR: 1,6; IC del

95 %: 1,3 - 2,1, respectivamente). 17,18 Los recién nacidos prematuros también

presentan un mayor riesgo de infecciones y complicaciones por el virus de la

gripe. 20

8
 3. Inmunogenicidad de las vacunas en recién nacidos prematuros

Las pruebas actuales indican que la respuesta inmunitaria en los recién nacidos

prematuros es directamente proporcional a la edad gestacional (EG) y al peso al

nacer. Diversos factores pueden influir en la producción de anticuerpos, como

las condiciones clínicas, las terapias prescritas, la composición de las vacunas y

los calendarios de vacunación. 7 Sin embargo, independientemente de las

variaciones inducidas por estos factores, las vacunas parecen inducir una
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respuesta inmunitaria protectora en los lactantes prematuros en la mayoría de

los casos.

3.1. Tétanos.

El toxoide tetánico es una vacuna adyuvada que genera anticuerpos

neutralizantes. Los datos sugieren que los individuos con niveles de anticuerpos

contra el tétanos entre 0,01 y 0,1 UI/ml se consideran parcialmente protegidos y

que se requieren títulos de ≥0,1 UI/ml para una protección óptima. 21 Bernbaum

et al. informaron de la respuesta inmunológica de 25 recién nacidos prematuros

y 38 nacidos a término (EG 31,0 +/- 1,6 semanas) a los que se administró DTwP
2015

a los 2, 4 y 6 meses del nacimiento. Todos los recién nacidos prematuros y los

controles a término alcanzaron una concentración de anticuerpos protectores

medida a los 2 meses de la 3ª dosis. 22 D'Angio et al. estudiaron una cohorte de

lactantes extremadamente prematuros (<29 semanas de gestación y <1.000 g al

nacer) inmunizados con DTwP, Hib e IPV administrados en un esquema de 3

dosis. Después de 3 dosis de DTwP, se consideró que todos los lactantes

9
prematuros y a término estaban protegidos. 23 Utilizando una vacuna

hexavalente DTaPHBV- IPV/Hib a los 2, 4 y 6 meses, Vázquez et al. informaron

de que el 98% de los lactantes prematuros (EG entre 24 y 36 semanas con un

peso al nacer <2.000 g) desarrollaron GMT protectores (título medio geométrico,

definido como un nivel de ≥0,1 UI/ml). 24 Slack et al. no informaron de

10
 diferencias significativas en las GMT antitetánicas entre los recién nacidos

prematuros (<32 semanas de gestación) y los recién nacidos a término utilizando

un calendario acelerado a los 2, 3 y 4 meses con la vacuna DTPa-Hib. 25 En

general, las pruebas actuales favorecen el uso de vacunas combinadas de

toxoide tetánico en lactantes prematuros con una pauta similar a la de los

lactantes a término.

3.2. Difteria.

El toxoide diftérico es una vacuna adyuvada que genera anticuerpos

neutralizantes. Los datos sugieren que, de forma similar al tétanos, los individuos
Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

con niveles de anticuerpos contra la difteria entre 0,01 y 0,1 UI/ml se consideran

parcialmente protegidos, mientras que se necesitan títulos de ≥0,1 UI/ml para

una protección óptima. 21 Utilizando un esquema de inmunización a los 2, 3 y 4

meses, Slack et al. no informaron de diferencias significativas en las GMTs de

toxoide antidiftérico entre prematuros (<32 semanas de gestación) y recién

nacidos a término. 25 Utilizando un esquema de 2, 4 y 6 meses, Vázquez et al.

informaron de que al menos el 98% de los lactantes prematuros alcanzaron GMT

protectoras frente a la difteria (basadas en un nivel de ≥0,1 UI/ml). 24 En

resumen, los esquemas estándar de vacunas combinadas con toxoide diftérico

2015

parecen igual de eficaces en lactantes prematuros y a término.

3.3. Poliovirus

11
Los anticuerpos neutralizantes son necesarios para controlar la fase virémica de

la infección por poliovirus. Plotkin concluyó que los títulos de 1/4 a 1/8 son

protectores frente a los poliovirus de los tipos I, II y III. 21 Slack et al. no

observaron diferencias estadísticamente significativas entre 50 recién nacidos

prematuros (EG media de 28,5 semanas) y 60 recién nacidos a término.

12
 lactantes de control con un programa de inmunización de 2, 3 y 4 meses con

vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV), como parte de Pediacel. Todos los

lactantes prematuros alcanzaron un nivel ≥1:8 para los serotipos I, II y III. 26

D'Angio comparó la respuesta inmunitaria de lactantes extremadamente

prematuros (EG media de 25,9 semanas) y lactantes nacidos a término a los que

se administró la VPI a los 2 meses seguida de la VPO a los 4 meses. Una

proporción equivalente de recién nacidos prematuros y a término estaban

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protegidos (definido como un título de anticuerpos neutralizantes ≥1:8) contra el

serotipo I (85 y 80%) y el serotipo II (100%). Sin embargo, un menor número de

recién nacidos prematuros estaban protegidos frente al serotipo III (31% frente a

90%). 23 En resumen, los datos sugieren que la IPV ofrece a los lactantes

prematuros protección frente a los poliovirus de los tipos I, II y III.

3.4. Tos ferina acelular

La vacuna contra la tos ferina puede ser una vacuna de células enteras o de

subunidades acelulares, que contiene de 2 a 5 de los siguientes antígenos:

2015

Toxina pertussis (PT), Hemaglutinina filamentosa (FHA), Pertactina (PRN) y

Aglutinógenos 2 y 3 (FIM). La Bordetella pertussis es una infección de las

mucosas y los correlatos de protección de la vacuna acelular no están tan bien

establecidos. Sin embargo, es razonable pensar que los anticuerpos contra el

componente separado proporcionarían la base para alguna interpretación del

correlato inmunitario. Sin embargo, no se ha llegado a un consenso sobre los

13
niveles de anticuerpos protectores. 3,21 Schloesser et al., utilizando una vacuna

acelular contra la tos ferina de dos componentes (PT, FHA), compararon la

respuesta inmunitaria de 50 recién nacidos prematuros (EG media de 30,8

semanas) y 50 recién nacidos a término. Se obtuvo un aumento cuádruple de la

concentración de anticuerpos en el 93,5% (PT) y el 82,6% (FHA) de los lactantes

prematuros.

14
 Sin embargo, las GMT fueron significativamente mayores en los lactantes a término. 27 Slack et al. estudiaron

130 recién nacidos prematuros y 54 recién nacidos a término a los que se

administró una vacuna acelular trivalente contra la tos ferina (PT, FHA, PRN)

utilizando un calendario de 2, 3 y 4 meses y se hallaron respuestas medias

geométricas similares a la FHA y la PRN en los recién nacidos prematuros y a

término. No obstante, se observó una concentración media geométrica reducida

a la PT (21 frente a 33,4; p<0,001). 25 Vázquez et al. realizaron observaciones

Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

similares en un estudio de 170 lactantes prematuros a los que se administró una

vacuna DTaP-HBV-IPV/Hib hexavalente utilizando un esquema de 2, 4 y 6

meses. Se observó una menor respuesta a la PT, especialmente entre el grupo

de muy bajo peso al nacer. 24 De forma similar, Faldella et al. estudiaron la

respuesta de anticuerpos a una vacuna combinada DTaP-HBV administrada a

los 3, 5 y 11 meses del nacimiento a 34 niños prematuros (EG media de 32

semanas) y 28 niños nacidos a término. Después de 3 dosis, los recién nacidos

prematuros con una EG ≤31 semanas tenían concentraciones de anticuerpos

significativamente más bajas que los recién nacidos prematuros con una EG >31

semanas, cuya respuesta inmunitaria era bastante similar a la de los recién

2015

nacidos a término. 28 Incluso después de una dosis de refuerzo, los lactantes

prematuros con una EG de ≤31 semanas tenían niveles de anticuerpos más

bajos. 29 En resumen, los datos sugieren una menor inmunogenicidad en los

recién nacidos prematuros, especialmente en lo que respecta a la PT. Sin

embargo, la importancia de este hecho es incierta en ausencia de datos

consensuados sobre los correlatos inmunitarios de la protección, e incluso los

15
niveles de anticuerpos específicos más bajos frente a los distintos antígenos

fueron significativamente superiores a los considerados protectores.28,29 Por

encima de todo, a pesar de la menor respuesta de anticuerpos, las series de

inmunización primaria fueron capaces de inducir la producción de anticuerpos,

tal y como informaron Omenaca et al. en una cohorte de 94 recién nacidos

prematuros.

16
 lactantes con tasas de respuesta a la vacuna >98,9%30 , aunque las respuestas

inmunitarias específicas de la tos ferina a largo plazo parecen ser menores en

los lactantes prematuros.29

3.5. Haemophilus influenzae tipo b

Los niveles de anticuerpos ≥0,15 o ≥1,0 μg/mL se consideraron respectivamente

los correlatos serológicos de la protección a corto y largo plazo. 21 Los resultados

Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

de los estudios sobre la respuesta inmunitaria de los lactantes prematuros a las

vacunas contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib) varían. Algunos estudios no

encontraron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones

de anticuerpos anti-Hib entre los lactantes prematuros y los nacidos a término.

Utilizando un esquema a los 2, 4 y 6 meses, proporciones similares de lactantes

prematuros (<29 semanas de gestación) y a término alcanzaron un nivel de

anticuerpos ≥1,0 μg/mL (82 frente a 87%) en el estudio de D'angio. 23 Del mismo

modo, al comparar lactantes prematuros y a término, Kirmani et al. hallaron la

misma proporción de lactantes que presentaban concentraciones de anticuerpos

≥1 μg/mL a los 3 y 7 años de edad. 31 Robinson et al. informaron de que el 88%

2015

de los lactantes prematuros (EG 31 semanas) alcanzaron un nivel de

anticuerpos ≥1,0 μg/mL utilizando un esquema de 2, 3 y 4 meses. 32 Por otro

lado, los datos recogidos por Muñoz et al. y Kristensen et al. indican que los

niveles de anticuerpos alcanzados tras la administración de la vacuna contra el

Hib son inferiores en los lactantes prematuros. En ambos estudios, la IgG-GMT

17
Hib y la proporción de lactantes que alcanzaron un nivel ≥0,15 o ≥1,0 μg/mL

fueron menores en los prematuros que en los recién nacidos a término. 33,34

Slack et al. estudiaron 107 lactantes prematuros (<32 semanas de gestación) a

los que se administró Infanrix-Hib en pautas de 2, 3 y 4 meses. La

Concentración Media Geométrica (CMG) en prematuros fue significativamente

inferior (0,27 μ g / m l ) que en a

18
 grupo de control a término (0,81μg; p < 0,001). Sólo el 55% de los lactantes

prematuros superó el nivel protector poblacional de ≥0,15 μg/mL, en

comparación con el 80% de los lactantes a término, y el 21% tuvo un nivel >1,0

μg/mL (en comparación con el 46% de los lactantes a término, p <0,001). 35

Baxter et al., en un estudio prospectivo de serie de casos de lactantes

prematuros

≤32 semanas a los que se administró DTaP-Hib y MenC o DTwPHib y Men C

siguiendo un calendario de 2, 3 y 4 meses, observaron que algo más de un

tercio presentaba un nivel de anti-PRP >1,0 μg/ml. 36 En una cohorte de 94

Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

recién nacidos prematuros (24-36 semanas), Omenaca et al observaron títulos

anti-PRP ≥0,15 y ≥1,0 μg/mL en el 92,5% y el 76,3% de los recién nacidos

prematuros y en el 97,8% y el 86,5% de los recién nacidos a término un mes

después de la tercera dosis.30 La prematuridad fue el principal factor de riesgo

identificado en un estudio observacional que explica el fracaso de la vacuna

conjugada contra el Hib en el Reino Unido en ausencia de una dosis de refuerzo.

37 Sin embargo, cualquier asociación debe considerarse con cautela, ya que el

análisis posterior de los datos indica que, aunque el riesgo de fracaso de la

vacuna es mayor, no alcanza significación estadística (RR, 1,8; p= 0,13).

2015

En conjunto, los recién nacidos prematuros parecen tener una menor GMC tras

la vacuna conjugada contra el Hib en comparación con los recién nacidos a

término.

19
 3.6. Virus de la hepatitis B

Se consideró que los niveles de anticuerpos de 10mUI/ml y 100mUI/ml eran,

respectivamente, los correlatos serológicos de la protección y de la protección a

largo plazo. 3,21 La vacuna contra el virus de la hepatitis B ( VHB) es la única

vacuna para la que los datos indican claramente un menor

en lactantes prematuros. Un estudio preliminar publicado en 1992 informó de una menor

20
 Tasas de seroconversión y concentraciones de anticuerpos contra el VHB en

recién nacidos de muy bajo peso al nacer que fueron inmunizados con la vacuna

contra el VHB cuando alcanzaron un peso de 1000 g, en comparación con los

recién nacidos inmunizados cuando pesaban ≥2000 g.38 Tras la tercera dosis, se

confirmó la seroconversión respectivamente en el 79%, el 91% y el 100% de los

recién nacidos prematuros de 1000-2000 g, >2000 g y a término. La GMC fue

respectivamente de 61 mUI/mL, 262 mUI/mL y 679mUI/mL. Estudios posteriores

Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

informaron de que los recién nacidos prematuros seroconvirtieron a la vacuna

contra el VHB a los 30 días de edad, independientemente de su EG y peso al

nacer. 39,40 La prematuridad per se, más que una EG o un peso al nacer

específicos, fue más predictiva de la disminución de los niveles séricos de

anticuerpos de superficie frente al VHB en comparación con los lactantes nacidos

a término. 7,39-41 No obstante, las concentraciones protectoras de anticuerpos

anti-VHB se alcanzan en casi todos los lactantes prematuros a los 9-12 meses

de edad tras la administración de las tres dosis de vacuna recomendadas. 42 En

el caso de niños con un peso al nacer <2000 g nacidos de madres HBsAg-

positivas, la dosis administrada al nacer no puede considerarse como parte de la

2015

serie primaria. Se recomienda que estos lactantes reciban el esquema vacunal

completo con dosis adicionales en los momentos apropiados para estar

adecuadamente protegidos. 3,7,8 Omenaca et al., utilizando una DTaP-HBV-

IPV/Hib hexavalente administrada a los 2, 4 y 6 meses, encontraron niveles de

anticuerpos protectores en el 93,4% de los lactantes prematuros (EG 31,5

semanas) y en el 95,2% de los lactantes a término. 30

21
3.7. Vacuna antineumocócica conjugada

22
 En los ensayos de vacunas, el nivel putativo de anticuerpos IgG protectores

contra los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F del neumococo se ha definido

como ≥ 0,35 μg/mL. 16,21 Varios estudios han demostrado la inmunogenicidad de

una vacuna antineumocócica conjugada 7-valente (PCV7) cuando se utiliza en

diferentes esquemas: 2, 4, 6 y 12 meses; 3, 5 y 11 meses; y 2, 3 y 4 meses de

edad. Esposito et al. no encontraron diferencias significativas en los niveles de

anticuerpos frente a los serotipos de la vacuna PCV7 entre lactantes a término y

Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

prematuros (edad media de gestación de 32 semanas) tras un programa de

vacunación de tres dosis administradas a los 3, 5 y 11 meses. 43 De forma

similar, el gran estudio sobre la eficacia de la PCV7 realizado en Estados

Unidos, en el que participaron 4.340 lactantes nacidos antes de la

38 semanas de edad, incluidos 167 niños prematuros nacidos con menos de 32

semanas, demostraron que la respuesta inmunitaria a todos los serotipos de la

vacuna era mayor en los niños prematuros que en los nacidos a término. La

eficacia contra la enfermedad neumocócica invasiva fue equivalente a la de los

lactantes a término. 16 Por el contrario, Ruggeberg et al., que administraron PCV-

7 a recién nacidos a término y prematuros con una EG media de 30 semanas a

2015

los 2, 3, 4 y 12 meses de edad, descubrieron que las IgG GMT en los recién

nacidos prematuros eran significativamente inferiores a seis serotipos de la

vacuna a los dos y cinco meses de edad, a cinco serotipos a los 12 meses de

edad y a tres serotipos a los 13 meses de edad. Además, utilizando un nivel de

IgG de 0,35 μg/mL como correlato serológico de protección, una proporción

significativamente menor de lactantes prematuros alcanzó una concentración

23
protectora de anticuerpos frente a los serotipos 4, 6B y 9V a los cinco meses, y

frente a los serotipos 4, 6B, 18C, 19F y 23F a los 12 meses de edad. Sin

embargo, tras la dosis de refuerzo, al menos el 93% en ambas cohortes

alcanzaron niveles de IgG

>0,35 μ g / m L . 44 En resumen, al menos el 80% de los lactantes prematuros a los que se

administró PCV7

24
 desarrollan títulos de anticuerpos protectores ≥0,35 μg/mL para seis de los siete

serotipos de la vacuna, al mes de la vacunación (se encuentran títulos más bajos

con el serotipo 6B)44 . Sin embargo, debido a la sustitución del preparado 7-

valente por una vacuna 10- ó 13-valente, es necesario evaluar la

inmunogenicidad de estas nuevas vacunas en prematuros. Omenaca et al.

evaluaron la inmunogenicidad de la vacuna antineumocócica no tipificable

Haemophilus influenzae proteína D conjugada (PHiD-CV) 10-valente en

Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

prematuros de 2, 4, 6 y 16 a 18 meses.

en dos grupos de niños prematuros (grupo 1: de 27 a 31 semanas; grupo 2: de

31 a 37 semanas) y un grupo de niños nacidos a término. La PHiD-CV fue

inmunógena para cada uno de los 10 serotipos de neumococo de la vacuna: tras

la tercera dosis, el 92,7% de los lactantes alcanzaron concentraciones de

anticuerpos >0,2 g/mL y el 97,6% de los lactantes tras la dosis de refuerzo. 45

Recientemente, Martinon-Torres et al., utilizando una pauta de cuatro dosis de

PCV-13 (2, 3, 4 y 12 meses), hallaron GMT de IgG inmunitaria más bajas en los

lactantes prematuros que en los nacidos a término. Sin embargo, la mayoría de

los lactantes prematuros alcanzaron ambos niveles de anticuerpos IgG

2015

específicos del serotipo neumocócico umbral de protección.46 En resumen, en

los lactantes prematuros se observaron niveles más bajos de anticuerpos IgG

específicos del serotipo neumocócico para las dosis primarias. En consecuencia,

las recomendaciones francesas y canadienses abogan por un régimen de cuatro

dosis (consistente en 3 dosis primarias con una dosis de refuerzo para el niño

pequeño) de vacunas antineumocócicas conjugadas para la inmunización

25
sistemática de los lactantes prematuros, en lugar del régimen 2+1. 3,47

3.8. Vacuna conjugada meningocócica C

26
 En los ensayos de vacunas, el nivel putativo de anticuerpos protectores contra la

infección por meningococo C, medido como anticuerpo bactericida sérico (SBA),

es ≥ 8. 21 Varios estudios han demostrado que las vacunas contra el

meningococo C son seguras e inmunógenas. Aunque los GMT tras la

vacunación primaria fueron inferiores en los recién nacidos prematuros en

comparación con los recién nacidos a término, las diferencias no fueron

estadísticamente significativas y la persistencia de anticuerpos a los 12 meses

Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

de edad fue similar en los recién nacidos prematuros y a término. 48-50

3.9. Rotavirus

Las dos vacunas contra el rotavirus disponibles se estudiaron en lactantes

prematuros. Omernaca et al. evaluaron la inmunogenicidad y seguridad de 2

dosis de RIX4414 (Rotarix®) en una población de 1.009 lactantes prematuros

estratificados en 2 grupos (grupo 1: 27-30 semanas; grupo 2: 31-36 semanas).

La tasa de seroconversión a IgA antirotavirus (concentración de anticuerpos IgA

2015

antirotavirus ≥20 U/mL en sujetos inicialmente seronegativos), a los 30-83 días

posdosis 2, fue del 85,7% en el grupo de la vacuna y del 16,0% en el grupo

placebo. Las concentraciones medias geométricas fueron de 202,2 U/mL (153,1-

267,1) en el grupo de la vacuna y de 20 U/mL en el grupo placebo. La

seroconversión y la GMC fueron menores en el grupo de prematuros de 27-30

semanas. Las tasas de seroconversión en los receptores de la vacuna de los

grupos 1 y 2 fueron del 75,9% y el 88,1%, con GMC de 110,2 U/mL (IC 95%:
27
56,1-216,5) y 234,8 U/mL (IC 95%:

173,4-318,0), respectivamente. 51 Goveia et al. estudiaron la eficacia y seguridad

de la vacuna pentavalente contra el rotavirus reasortante humano-bovino

(RotaTeq®) en 2.070

prematuros nacidos entre 25 y 36 semanas de gestación. En total, se administraron 3 dosis de

28
 la vacuna pentavalente redujo la tasa de hospitalizaciones y visitas a urgencias

en lactantes prematuros debidas a gastroenteritis por rotavirus en un 100% (IC

del 95%: 82,2-100) en comparación con el placebo. La vacuna también evitó el

73,0% (IC del 95%: -2,2-95,2) de los casos de gastroenteritis por rotavirus de

cualquier gravedad. 17 En un estudio prospectivo de cohortes, Roué et al.

informaron de una eficacia significativa de la vacuna pentavalente contra el

rotavirus sobre el número de hospitalizaciones en una población de lactantes

Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

prematuros menores de 3 años. La vacunación contra el rotavirus redujo en

2,6 veces [IC 95%: 1,3 a 5,2] el número de hospitalizaciones debidas a diarrea

por rotavirus durante las dos primeras temporadas epidémicas tras la

introducción de la vacuna y 11 veces [IC 95%: 3,5 a 34,8] durante la tercera

temporada. 52 Estos datos apoyan la vacunación sistemática de los lactantes

prematuros con la vacuna contra el rotavirus utilizando el mismo calendario que

para los lactantes a término, tal como recomiendan el Comité Asesor sobre

Prácticas de Inmunización, la Academia Americana de Pediatría y la guía

canadiense de inmunización. 8,53,54

2015

3.10. Sarampión-paperas-rubéola

Los anticuerpos maternos transferidos confieren una protección primaria contra

el sarampión durante los primeros meses de vida. En la actualidad, la mayoría

de las mujeres en edad fértil están vacunadas y transfieren menos anticuerpos

que las madres naturalmente inmunes, lo que confiere una protección más corta
29
a su descendencia. 55,56 Además, dado que la transferencia materna de

anticuerpos depende de la EG, la protección pasiva se pierde antes en los

prematuros.

con un estudio reciente que indica que los anticuerpos contra el sarampión estaban ausentes
en

30
 al nacer en el 62% de los recién nacidos prematuros, frente al 29% de los

nacidos a término. 57 En otro estudio, la mayoría de los recién nacidos

prematuros de menos de 28 semanas de gestación habían perdido los

anticuerpos maternos a los 3 meses de edad. 58 El resultado de esta pérdida

precoz de anticuerpos maternos es la aparición de una ventana crítica de riesgo

de infección por sarampión durante el primer año de vida, que debería dar lugar

a varias modificaciones en el programa de vacunación antisarampionosa. Por

Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

ello, algunos autores han sugerido iniciar la vacunación triple vírica a una edad

más temprana para los recién nacidos prematuros o para los lactantes en el

contexto de una epidemia. 3,59-61 Sin embargo, uno de los obstáculos para una

vacunación más temprana es la presunta inmadurez del sistema inmunológico

neonatal, a pesar de que varios estudios demuestran respuestas tanto

humorales como celulares a una edad temprana. 59 Por ejemplo, Gans et al.

demostraron que las células T de los lactantes podían cebarse con el antígeno

del sarampión a partir de los seis meses de edad, a pesar de la presencia de

anticuerpos maternos. Sin embargo, la vacuna triple vírica administrada a

lactantes a término antes de los 9 meses de edad ha dado lugar a tasas de

2015

seroconversión reducidas. 62,63 Para evitar la administración de una dosis

suplementaria, especialmente con una baja respuesta a la parotiditis antes del

año, numerosos consejos consultivos importantes proponen iniciar la vacuna

triple vírica a los 12 meses de edad o utilizar antes del año una vacuna

monovalente contra el sarampión. 3 Hasta el momento, no hay estudios

publicados que evalúen la respuesta de los lactantes prematuros a la

31
inmunización precoz con la triple vírica, y no se ha recomendado la inmunización

precoz con la triple vírica en lactantes en ausencia de un brote. 64

3.11. Gripe

32
 Existen pocos datos sobre la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de la

vacunación antigripal en lactantes prematuros y a término. Se ha demostrado

que los lactantes prematuros desarrollan respuestas inmunitarias mediadas por

anticuerpos y células significativamente inferiores a la vacuna antigripal, en

comparación con los lactantes a término de 6 meses a 4 años de edad. Sin

embargo, casi todos los lactantes desarrollaron GMT de >1:32 (un nivel que se

cree que se correlaciona con la protección), independientemente de la EG. 65 De

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forma similar, D'Angio el al. no encontraron diferencias en la inmunogenicidad de

la vacuna antigripal trivalente en prematuros frente a niños nacidos a término. 66

Dado que actualmente no se recomienda la vacunación en este grupo de edad,

la protección inducida por la vacuna de los lactantes prematuros <6 meses de

edad puede lograrse mediante una estrategia de capullo en la que todos los

miembros de la familia reciban la inmunización antigripal. 3,67,68

4. Seguridad y tolerabilidad de las vacunas en recién nacidos prematuros

La evaluación de la seguridad de las vacunas en recién nacidos prematuros es

2015

especialmente difícil debido a la frecuencia de acontecimientos adversos

intrínsecamente asociados a la prematuridad. La relación entre la administración

de vacunas y la aparición o empeoramiento de apnea y/o bradicardia se ha

investigado ampliamente, pero con resultados controvertidos. En un estudio

observacional que evaluaba la seguridad de las vacunas hexavalentes (DTPa-

VPI-Hib) en el que participaron 78 lactantes prematuros, la inmunización

33
desencadenó eventos cardiorrespiratorios transitorios (apnea, bradicardia,

desaturaciones) en el 47% de los lactantes. Los lactantes con síntomas

cardiorrespiratorios preexistentes parecían tener un riesgo entre cinco y ocho

veces mayor de sufrir episodios cardiorrespiratorios después de la vacunación.

34
 inmunización. 10 En un estudio retrospectivo en el que participaron 53 lactantes,

se observó apnea o bradicardia transitoria en el 13% de los lactantes tras la

inmunización con vacunas pentavalentes o hexavalentes. 11 Aunque se han

notificado episodios graves de apnea en relación temporal con la inmunización

con DTwP de lactantes prematuros <31 semanas de gestación12 , esto parece

menos frecuente y menos grave tras la DTaP. 10,13 Parece que el riesgo de

acontecimientos adversos tras la inmunización en lactantes prematuros no

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puede predecirse por la EG o el peso al nacer, sino más bien por el estado

clínico del lactante (enfermedad subyacente que afecta a la estabilidad

cardiorrespiratoria) en el momento de la inmunización. 10 Además, Klein et al.

estudiaron los factores de riesgo para el desarrollo de apnea tras la vacunación y

descubrieron que los episodios eran más frecuentes en los niños que habían

experimentado manifestaciones clínicas similares en las 24 horas previas a la

vacunación, los niños más pequeños y los niños con enfermedades más graves

al nacer. 14 Sin embargo, no se pueden extraer conclusiones sobre la relación

entre la vacunación y la aparición o acentuación de apnea o bradicardia, ya que

la mayoría de los estudios se ven afectados por problemas metodológicos (es

2015

decir, ausencia de un grupo de control, tamaño inadecuado de la muestra). Sin

embargo, Carbone et al., en un estudio aleatorizado, excluyeron la asociación

entre la administración de DTaP y problemas cardiorrespiratorios posteriores,

incluso en recién nacidos extremadamente prematuros. 70 Los autores

compararon la incidencia de apnea y bradicardia en las 48 horas siguientes a la

vacunación en un grupo de 93 recién nacidos prematuros (EG media de 26,9

35
semanas) que recibieron una dosis de DTPa a una edad cronológica media de

57,5 días y un grupo de control de 98 recién nacidos prematuros comparables

que no fueron vacunados. En

36
 no hubo diferencias entre los grupos en cuanto a apnea, bradicardia y eventos graves

(apnea ≥ 30 o bradicardia de ≤60 lpm). 69

Se necesitan estudios bien controlados para confirmar acontecimientos adversos

específicos en la población de lactantes prematuros y para delinear mejor la

indicación, las modalidades y la duración de la monitorización necesaria tras la

inmunización. Hasta la fecha, la Academia Americana de Pediatría ha sugerido

observar estrechamente a los recién nacidos de peso extremadamente bajo

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hospitalizados para detectar acontecimientos adversos significativos durante 72

horas. 7 En 2007, Gaudelus et al. publicaron recomendaciones francesas según

las cuales los recién nacidos prematuros < 33 semanas deberían recibir la

primera dosis de vacuna mientras están hospitalizados, con una cardiovigilancia

de 48 horas. 15 Estas medidas quizá puedan considerarse excesivas si se

comparan con el beneficio del alta precoz. De hecho, un reciente estudio francés

demostró que la vacunación de los recién nacidos muy prematuros se inició

antes de su regreso a casa sólo en el 15% de los casos, ya que la duración

media de la hospitalización fue inferior a 60 días. 70

2015

En conclusión, parece prudente realizar un seguimiento de todos los recién

nacidos prematuros aún hospitalizados en unidades neonatales en el momento

de la inmunización, pero los clínicos deben estar tranquilos, ya que no existen

problemas de seguridad aparentes que puedan favorecer el retraso de la

administración de la inmunización a los prematuros.

5. Proteger a los recién nacidos prematuros evitando el retraso en la

37
 inmunización e inmunizando a los familiares y contactos cercanos

El miedo a los efectos adversos fue una de las principales razones para retrasar la vacunación.

en lactantes prematuros. Magoon et al. informaron de retrasos en la inmunización en

38
 30-70% de los lactantes de entre 6 y 40 semanas. 71 Langkamp et al.

descubrieron que los lactantes con muy bajo peso al nacer tenían menos

probabilidades de estar completamente inmunizados a los 12, 24 y 36 meses de

edad que los lactantes con mayor peso al nacer. 72 Este retraso en el inicio de la

vacunación se ha confirmado en un estudio francés, en el que ningún lactante

muy prematuro había recibido las tres dosis de la serie de vacunación primaria

DTaP-IPV-Hib al inicio del quinto mes y menos de la mitad al final del sexto mes.
Descargado por [University of Lethbridge] a las 19:18 05 septiembre

70 Recientemente, un estudio de cohortes poblacional italiano confirmó que el

inicio de la inmunización con todas las vacunas se retrasaba considerablemente

en muchos lactantes muy prematuros. 9 Varias publicaciones han puesto de

relieve el considerable retraso antes de administrar las primeras vacunas y cómo

un inicio de

la vacunación en el hospital antes del regreso a casa podría mejorar la tasa de

vacunación. 70- 72

La información dada a los padres durante la hospitalización de los niños

prematuros sigue siendo una etapa esencial para la comprensión del proceso de
2015

vacunación de sus hijos. Este asesoramiento es una oportunidad excepcional

para ponerse al día con el calendario de vacunación de toda la familia y de los

contactos cercanos. 67,68 La inmunización adecuada de todos los contactos

cercanos, con una actualización de las vacunas contra la tos ferina y la gripe de

la familia, ofrece una protección indirecta útil a los recién nacidos prematuros

vulnerables. 73-74 El nacimiento representa un momento de especial receptividad

39
por parte de toda la familia a cualquier sugerencia relativa a sus propias

vacunaciones y a proporcionar a los recién nacidos prematuros una protección

indirecta adicional contra las enfermedades prevenibles mediante vacunación. El

reto de un enfoque de asesoramiento educativo es hacer que los padres se

dediquen a tiempo completo

40
 socios en la vacunación e impulsores del calendario de vacunación de sus hijos.
67,68

6. Conclusión

Aunque las respuestas absolutas de anticuerpos primarios pueden ser inferiores

en los lactantes prematuros en comparación con los de término vacunados

según la edad cronológica, la mayoría alcanzan concentraciones de anticuerpos

superiores a los niveles generalmente aceptados para correlacionarlos con

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protección. Datos recientes confirman que los recién nacidos prematuros deben

ser vacunados utilizando el mismo esquema que los recién nacidos a término, con

la excepción de la vacuna contra el VHB, en la que es necesario repetir el

esquema completo en los recién nacidos que recibieron su primera dosis cuando

pesaban menos de 2000 g. Sin embargo, a pesar de esta recomendación, la

vacunación sistemática de los recién nacidos prematuros se retrasa con

frecuencia. El factor más importante que explica el retraso en la administración

de las vacunas sistemáticas es probablemente la falta de conocimientos sobre la

seguridad y eficacia de las vacunas en los recién nacidos prematuros entre el

2015

personal sanitario y los padres. Deben hacerse todos los esfuerzos posibles para

elaborar directrices universales que definan las modalidades y la duración del

seguimiento tras la inmunización de los niños prematuros, pero también para

convencer a los pediatras y a los padres de que las vacunas son inmunógenas,

seguras y bien toleradas en los niños prematuros. También debería proponerse

a los padres una estrategia de "cocooning" para la tos ferina y la gripe. La

41
inmunidad activa precoz es especialmente importante en los lactantes

prematuros porque se encuentran entre las poblaciones más vulnerables a las

enfermedades infecciosas pediátricas.

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