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Artritis reumatoide
Josef Smolen1, Daniel Aletaha1, Ana Barton2, Gerd R. Burmester3, Pablo Emery4,5, Gary
S.Firestein6, Arthur Kavanaugh6, Iain B. McInnes7, Daniel H. Salomón8, Playa de Vibeke9
y Kazuhiko Yamamoto10
Resumen | La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, inflamatoria y crónica que afecta principalmente a las

articulaciones y está asociada con autoanticuerpos que se dirigen a varias moléculas, incluidos los autoepítopos modificados. La

identificación de nuevos autoanticuerpos ha mejorado la precisión del diagnóstico y los criterios de clasificación recientemente

desarrollados facilitan el reconocimiento y el estudio de la enfermedad en las primeras etapas de su curso. Las nuevas herramientas

de evaluación clínica pueden caracterizar mejor los estados de actividad de la enfermedad, que se correlacionan con la progresión

del daño y la discapacidad, y permiten un mejor seguimiento. Además, una mejor comprensión de la patogénesis de la AR mediante

el reconocimiento de células y citoquinas clave ha llevado al desarrollo de fármacos antirreumáticos modificadores de la

enfermedad específicos. En conjunto, la mejor comprensión de los procesos patogénicos involucrados, el uso racional de

medicamentos establecidos y el desarrollo de nuevos medicamentos y herramientas de evaluación confiables han alterado

drásticamente las vidas de las personas con AR durante las últimas dos décadas. Las estrategias actuales apuntan a la derivación

temprana, el diagnóstico temprano y el inicio temprano de una terapia efectiva dirigida a la remisión o, al menos, a la baja actividad

de la enfermedad, con una rápida adaptación del tratamiento si no se alcanza este objetivo. Este enfoque de tratamiento al objetivo

previene la progresión del daño articular y optimiza el funcionamiento físico, el trabajo y la participación social.

En este manual, analizamos la epidemiología, la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la AR.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad articular individuos con AR. Aunque todavía no podemos curar la AR, la
inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune caracterizada por remisión es ahora un objetivo alcanzable. Sin embargo, muchos
autoanticuerpos contra la inmunoglobulina G (IgG; es decir, el pacientes todavía no pueden alcanzar la remisión y se necesita
factor reumatoide (FR)) y proteínas citrulinadas (es decir, más trabajo para brindar a todos los pacientes el beneficio del
anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA)). Si no se trata lo éxito terapéutico.
suficiente, la AR puede provocar una acumulación de daño Este manual sobre la AR proporciona los últimos
articular y una discapacidad irreversible. La AR es una conocimientos sobre epidemiología, genética, fisiopatología,
enfermedad heterogénea, con presentación clínica variable y enfoques de diagnóstico, evaluación clínica y tratamiento de la
mecanismos patogénicos involucrados entre individuos con el AR. Además, este manual examina las necesidades aún no
mismo diagnóstico formal o en diferentes etapas de la cubiertas y ofrece una perspectiva sobre cómo abordar las
enfermedad. De hecho, aunque los autoanticuerpos son una cuestiones pendientes para lograr un futuro aún mejor para
característica importante de la AR (AR seropositiva), algunos todas las personas con AR.
individuos son negativos para estos autoanticuerpos (AR
seronegativa). La enfermedad es compleja e involucra factores Epidemiología
ambientales que desencadenan la enfermedad en individuos Prevalencia global
genéticamente susceptibles.1(HIGO. 1). Aunque se desconoce la prevalencia de la AR en algunas regiones
Durante las últimas dos décadas, hemos sido testigos de nuevos debido a la falta de estudios epidemiológicos sólidos, las tasas
Correspondencia a la División
conocimientos genéticos y patogénicos y de una actualización de los informadas parecen bastante constantes en muchas poblaciones.2. La
de Reumatología JSS,
Departamento de Medicina 3, criterios de clasificación que comprenden información de cohortes de mayoría de los estudios epidemiológicos sobre la AR se han realizado
Universidad Médica de Viena, pacientes con AR muy temprana, así como autoanticuerpos en países occidentales y muestran una prevalencia de AR en el rango
Waehringer Guertel 18–20, recientemente caracterizados para facilitar el reconocimiento de 0,5 a 1,0 % en personas de raza blanca.2,3. Aunque los estudios
1090 Viena, Austria.
temprano de la enfermedad. También se han informado nuevos epidemiológicos sólidos son limitados en otras áreas, los pocos datos
[Link]@
[Link] avances en la evaluación de enfermedades y estrategias terapéuticas, y que tenemos apuntan hacia un rango similar. Por ejemplo, la
la evolución y aprobación de una variedad de terapias novedosas. En prevalencia de AR en Kinshasa, República Democrática del Congo, es
Número de artículo: 18001
doi:10.1038/nrdp.2018.1 Publicado
conjunto, la tremenda evolución del campo ha mejorado del 0,6% en la población negra general y del 0,9% en personas negras
en línea el 8 de febrero de 2018 considerablemente los pronósticos de la mayoría mayores de 18 años.

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 |1

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combinado con, entre otros, anotaciones funcionales y

Direcciones de autor
análisis de vías, se han identificado ~100 loci en todo el
División de Reumatología, Departamento de Medicina 3, Universidad Médica de Viena, Waehringer
1
genoma que albergan variantes de susceptibilidad a la AR.
Guertel 18–20, 1090 Viena, Austria.2Centro de Genética y Genómica del Reino Unido para la Investigación Muchas de las proteínas codificadas por estos genes pueden
de la Artritis y Centro de Investigación Biomédica NIHR de Manchester, Centro Académico de Ciencias de
potencialmente ser atacadas por agentes terapéuticos.12.
la Salud de Manchester, Universidad de Manchester y Central Manchester Foundation Trust, Manchester,
Aunque muchos alelos se asocian sólo débilmente con la AR
Reino Unido.3Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica, Charité – Universitätsmedizin
y probablemente interactúen con otros genes y el medio
Berlin, Berlín, Alemania.4Instituto de Medicina Reumática y Musculoesquelética de Leeds, Universidad de
Leeds, Hospital Chapel Allerton, Leeds, Reino Unido.5NIHR Centro de Investigación Biomédica de Leeds,
ambiente.21, se han observado efectos acumulativos
Hospitales Universitarios de Leeds NHS Trust, Leeds, Reino Unido.6División de Reumatología, Alergia e modestos cuando están presentes varios alelos de riesgo22.
Inmunología, Facultad de Medicina de la Universidad de California-San Diego, La Jolla, CA, EE. UU.7 Además, se han revelado diferencias genéticas entre la AR
Instituto de Inmunidad a las Infecciones e Inflamación, Universidad de Glasgow, Glasgow, Reino Unido.8 ACPA positiva y ACPA negativa.23. Por ejemplo, variantes en
División de Reumatología, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, EE. UU.9División de Inmunología HLA‑DRB1,PTPN22, NEGRO,ANKRD55yIL6STasociarse con AR
y Reumatología, Universidad de Stanford, Palo Alto, CA, EE. UU.10Laboratorio de Enfermedades independientemente del estado serológico, mientras que
Autoinmunes, Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas, Yokohama, Japón. AFF3,CD28yTNFAIP3 Se encuentran sólo en AR seropositivas
yprlyNFIASe encuentran sólo en AR seronegativa.23,24.
Las variantes asociadas con la AR comúnmente se asignan a
que parece ser similar a las cifras reportadas en los países regiones potenciadoras.25, que puede regular uno o más genes
occidentales4. Sin embargo, la prevalencia de la AR difiere entre en ubicaciones distantes de una manera específica para el tipo de
etnias. Se ha informado una alta prevalencia del 5 al 6% en célula. Por lo tanto, las variantes de susceptibilidad genética que
poblaciones nativas americanas.5. Las tasas de prevalencia se asignan a regiones aparentemente diferentes de un
ajustadas fueron 0,45, 0,69 y 1,02 para mujeres de ascendencia cromosoma pueden regular el mismo gen.26,27. Comprender esta
hispana, asiática o afroamericana, respectivamente, en compleja regulación es vital para definir qué genes son
comparación con las mujeres blancas, como se presenta en un importantes en qué tipos de células para la predisposición a la
resumen de la reunión.6. Finalmente, se han informado AR, lo que, a su vez, contribuirá a la identificación de vías clave
diferencias geográficas, aunque los estudios son limitados. Por que impulsan la enfermedad y permitirá la estratificación de la
ejemplo, se ha informado de una prevalencia menor en el sur de población con AR en grupos según la causa. ruta.
Europa que en el norte de Europa.3. Hasta ahora, la mayoría de los estudios se han centrado en comprender

la susceptibilidad a la AR, pero igualmente importantes son los estudios que

Factores de riesgo tienen como objetivo identificar biomarcadores de la gravedad de la

Se sabe que varios factores de riesgo están involucrados en el enfermedad. De hecho, varios genes de susceptibilidad a la AR también están

desarrollo de la AR, incluida la genética, el sexo femenino y asociados con la gravedad (por ejemplo,HLA‑DRB1,IL2RA,1 corona danesa,

factores ambientales. Los factores de riesgo ambientales GRZB, MMP9ySPAG16)28,29. Sin embargo, están surgiendo pruebas que
propuestos incluyen el tabaquismo, la exposición a la sílice, respaldan la existencia de genes que están asociados únicamente con la

agentes infecciosos, deficiencia de vitamina D, obesidad y gravedad, incluidosFOXO3(REF 28,30). De manera similar, predecir el éxito del

cambios en la microbiota.(HIGO. 1), aunque los estudios sobre tratamiento sería un avance importante, pero aún no se han identificado

algunos de estos factores no son muy sólidos. biomarcadores genéticos de manera sólida y consistente, en parte debido al

pequeño tamaño de las muestras y al poder limitado de los estudios.31.

Gené[Link] AR tiene un fuerte componente genético. Por ejemplo,

estudios de gemelos han estimado que la heredabilidad (la proporción
de variación fenotípica que se debe a la variación genética en una Epigené[Link] estudios han demostrado que las variantes genéticas
población) de la AR es ~60%7. Esto se aplica a pacientes con AR que son asociadas con la AR están enriquecidas en marcas epigenéticas de
positivos para ACPA.8, mientras que las estimaciones en la enfermedad cromatina activa en CD4+células T auxiliares25. La epigenética, incluida
seronegativa son más bajas9. Sin embargo, los gemelos idénticos la metilación del ADN y la acetilación de histonas, podría desempeñar
muestran una concordancia de enfermedades de sólo el 12-15%, lo un papel en el desarrollo de la AR. En pares de gemelos monocigóticos
que indica que los factores no codificantes desempeñan un papel discordantes para AR, la metilación del ADN en EXOSC1(que codifica
importante en la susceptibilidad. una proteína involucrada en la degradación del ARN) difería entre el
Antígeno leucocitario humano específico de clase II (HLA; También gemelo afectado y el no afectado32. El mayor estudio de metilación del
conocidos como loci del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), ADN de la AR en individuos no emparentados identificó nueve grupos
que codifican moléculas de MHC que pueden contener el epítopo con un patrón de metilación diferencial en la región HLA en
compartido, muestran una asociación muy fuerte con la AR.10. El comparación con controles sanos, lo que sugiere que el efecto
epítopo compartido es un motivo de aminoácido específico genético de las variantes de riesgo de HLA actúa, en parte, en virtud de
comúnmente codificado por algunos alelos del locus relacionado con el la metilación alterada del ADN.33. La metilación del ADN proporciona
antígeno D (DR) del HLA, especialmenteHLA‑DRB1*01y HLA‑DRB1*04, un mecanismo mediante el cual los factores ambientales pueden
que están significativamente asociados con el riesgo de desarrollar AR inducir cambios en la actividad celular. Por ejemplo, en los fumadores,
10. Sin embargo, también se han identificado otros loci de riesgo con los niveles de metilación eran mayores en individuos con AR ACPA
asociaciones más débiles, la mayoría de los cuales están asociados con positivo que portaban elHLA‑DRB1alelo de riesgo que en aquellos que
vías inmunes e inflamatorias.11,12. Estudios de asociación de todo el no portaban el alelo de riesgo; esta diferencia en la metilación no se
genoma.13-15con mapeo finodieciséis, enfoques de genes candidatos10,17–20y observó en los no fumadores34. Curiosamente, dos estudios han
un metaanálisis12de estudios de asociación de todo el genoma que informado que se producen diferentes patrones de metilación y
involucran a más de 100.000 individuos, transcripción del ADN en células similares a fibroblastos.

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sinoviocitos (FLS) de diferentes articulaciones en pacientes con AR; Este El epítopo compartido y fumar pueden aumentar el riesgo 20 veces o
hallazgo puede proporcionar un mecanismo para explicar por qué la más en comparación con los no fumadores que no portan el epítopo
AR tiende a ser simétrica y afecta algunas articulaciones más compartido.42. El tabaquismo actual se asocia con mayores niveles de
gravemente que otras.35. citoquinas proinflamatorias y una mayor actividad de la enfermedad
de AR43. El mayor riesgo asociado con el tabaquismo podría estar
[Link] general, las mujeres tienen entre dos y tres veces más mediado por modificaciones epigenéticas, ya que fumar se asoció
probabilidades de desarrollar AR que los hombres.36. De hecho, el riesgo significativamente con la hipometilación de ciertas regiones del ADN,
acumulado a lo largo de la vida de desarrollar AR que aparece en la edad mientras que el tratamiento con fármacos antirreumáticos
adulta se ha estimado aproximadamente en un 3,6% para las mujeres y un modificadores de la enfermedad (FAME) indujo la hipermetilación de
1,7% para los hombres.37. La mayor frecuencia de AR en mujeres se atribuye, las mismas regiones.44. Curiosamente, se cree que los componentes
en parte, a los efectos estimulantes del estrógeno sobre el sistema del humo del cigarrillo que no son nicotina inhalados aumentan el
inmunológico; sin embargo, el papel de los factores hormonales en el riesgo de AR, mientras que el componente del tabaco no lo hace.45. Sin
desarrollo de la AR sigue siendo controvertido38. En las mujeres, la embargo, la asociación entre fumar y la AR sigue siendo controvertida
nuliparidad a menudo aumenta el riesgo de AR, mientras que el embarazo a ya que algunos estudios reportan evidencia contradictoria.41,46.
menudo se asocia con la remisión de la enfermedad, aunque los brotes de la

enfermedad son comunes en el período posparto. En las mujeres, la AR suele

volverse sintomática alrededor de la mediana edad o en el momento de la Inhalación de [Link] exposición a la sílice es un factor de
menopausia. Los hombres tienen una aparición más tardía de la enfermedad, riesgo ambiental para la AR47. De hecho, un estudio de bomberos
tienen más probabilidades de ser positivos para FR y tienen títulos más altos y otros equipos de emergencia expuestos al polvo en el lugar del
de ACPA39. colapso del World Trade Center en 2001 en Nueva York, Estados
Unidos, encontró un mayor riesgo de enfermedades
De [Link] tabaquismo aumenta el riesgo de AR de forma gradual, autoinmunes sistémicas, incluida la AR.48. El polvo contenía
con una duplicación del riesgo entre los fumadores actuales con un cemento pulverizado, sílice, amianto, fibras de vidrio y otros
historial de consumo de tabaco de 20 paquetes al año en comparación materiales. También se encontró que la exposición ocupacional al
con los no fumadores.40,41. La asociación entre el consumo de tabaco y polvo textil estaba significativamente asociada con un mayor
la AR es más fuerte o incluso restringida a la enfermedad positiva para riesgo de desarrollar AR en una población de mujeres de Malasia.
ACPA en individuos con al menos una copia del epítopo compartido.42. . La asociación se observó tanto para la AR positiva para ACPA
49

De hecho, la interacción entre el como para la AR negativa para ACPA.

Factores de riesgo Postraduccional

Factores de riesgo genéticos (60% del riesgo) modificaciones
• Genes de susceptibilidad (por ejemplo,HLA-DRB1) Por ejemplo, la citrulinación.
• Modificaciones epigenéticas Factores de riesgo Pérdida de inmunotolerancia
no genéticos (40% del riesgo) en sitios mucosos.
• De fumar
• microbiota
• sexo femenino Formación de autoanticuerpos Ampliación de la
• dieta occidental Por ejemplo, ACPA y RF perfil de autoanticuerpos
• Factores étnicos

Sin autoinmunidad detectable Inicio de la autoinmunidad Propagación de la autoinmunidad.

Susceptibilidad a la AR R preclínica A AR temprana RA establecida

Sin síntomas ni signos Asintomático Temprano indiferenciado AR clasificable

de autoinmunidad autoinmunidad ptomático
simbolismo artritis
Mayores niveles de autoinmunidad
citocinas, quimiocinas
y PCR en la circulación

Cápsula de la articulación

Cartílago

Inmune
sinovio
celúla

Hueso

Saludable Posible célula inmune célula inmune Infiltración de células inmunes, hiperplasia de la
articulación Infiltración, pero a menudo normal. infiltración capa de revestimiento y formación de pannus.

Figura 1 |Desarrollo y progresión de la [Link] los factores de riesgo genéticos como propagación de la autoinmunidad contra autoproteínas modificadas, que puede
los no genéticos contribuyen a la artritis reumatoide (AR), y es probable que se requieran ocurrir años antes de la aparición de la sinovitis subclínica (inflamación de la
múltiples factores de riesgo antes de alcanzar un umbral superior. membrana sinovial) y los síntomas clínicos. ACPA, anticuerpo anti-proteína
qué AR se desencadena. La progresión de la enfermedad implica el inicio y citrulinada; PCR, proteína C reactiva; FR, factor reumatoide.

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a [Link] enfermedad periodontal también se asocia

Factores de riesgo y susceptibilidad.
con un mayor riesgo de desarrollar AR50. Aunque la
enfermedad periodontal y la AR parecen clínicamente muy
Citrulinación y generación de neoepítopos. distintas, sus patogénesis guardan similitudes con la
inflamación crónica y las erosiones óseas inflamatorias.
peptidil arginina peptidil citrulina
Curiosamente, se cree que la asociación entre la AR y la
enfermedad periodontal está mediada en parte por la
Activación celular microbiota oral, por ejemplo,Porphyromonas gingivalis51y
APC Aggregatibacter actinomycetemcomitans52(vea abajo).
Aparte de la microbiota periodontal, la microbiota intestinal
mucosa macrófago puede desempeñar un papel importante en la enfermedad, y la
(en boca, pulmón
y tripa) diversidad de la microbiota intestinal disminuye en personas con
AR en comparación con la población general. De hecho, los
Carga y migración de antígenos.
taxones raros, como las actinobacterias, se expanden en
individuos con AR, mientras que la diversidad de taxones
b Célula T activada abundantes se reduce.53. Curiosamente, los niveles intestinales
célula T dePrevotella copriparecen marcar una enfermedad temprana, ya
que esta bacteria es más común en pacientes no tratados con AR
TCR
MHC de nueva aparición que en aquellos con AR establecida o en
aquellos que no tienen AR54. En un estudio reciente, los péptidos
Autoanticuerpos de dos nuevos autoantígenos con una homología de secuencia
célula B
(Por ejemplo, significativa con los péptidos dePrevotellay otras especies de
ACPA y RF)
bacterias intestinales se aislaron de moléculas HLA-DR de
pacientes con AR55. Este hallazgo respalda un vínculo entre el
Secundario Reclutamiento de leucocitos medio ambiente, la autoinmunidad y la enfermedad. En cuanto a
tejidos linfoides y respuestas inflamatorias los virus, el papel de la infección por parvovirus B19 en la AR aún
no se ha dilucidado por completo.56, pero la infección por el virus

C sinovio chikungunya, que suele provocar poliartralgia aguda (dolor en

varias articulaciones), en ocasiones puede progresar a patologías
FLS
similares a la AR57. Curiosamente, la infección por el virus de
Epstein-Barr (VEB) se ha asociado con la AR y otros trastornos
autoinmunes durante muchas décadas.58.

CCL19 TNF RANKL Auto- IL-6

CCL21 IL-1 TNF anticuerpos MMP [Link] factores modificables del estilo de vida también han
IL-6 GM-CSF IL-6 Prostaglandinas sido implicados en la AR. Por ejemplo, la obesidad se ha asociado
IL-8 IL-2 Leucotrienos
quimiocinas IL-17 miARN de manera consistente e independiente con un modesto
IFNγ RANKL aumento en el riesgo de AR posterior, con un odds ratio de 1,45
en aquellos con un índice de masa corporal (IMC) de ≥30 kg por
d Cartílago y hueso Segundo golpe m.2en comparación con aquellos con un IMC de <25 kg por m2
(REF.59). Se encontró una asociación modesta entre el consumo
Destrucción del cartílago
moderado de alcohol a largo plazo y un riesgo reducido de AR60.
Articulación

Destrucción ósea
Las mujeres con alta sintomatología de trastorno de estrés
postraumático también tienen un mayor riesgo de desarrollar AR
61. Se ha descubierto que el nivel socioeconómico bajo, incluido el
Daño articular
bajo nivel educativo, se asocia con peores resultados de la AR,
aunque los estudios que respaldan esta posibilidad requieren
Figura 2 |Mecanismos implicados en el inicio y progresión de la artritis reumatoide. a|Las
una mayor ampliación.62.
modificaciones postraduccionales, como la citrulinación o la carbamilación, en la mucosa pueden crear
neoepítopos que pueden ser reconocidos por el sistema inmunológico adaptativo. b|Estos péptidos
alterados son presentados por células presentadoras de antígenos (APC), activan una respuesta inmune Mortalidad
adaptativa en los tejidos linfoides y provocan la formación de autoanticuerpos. C|Las células estromales La enfermedad cardiovascular es la causa más común de muerte
(como los sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS)), las APC y los macrófagos pueden activarse localmente prematura en personas con AR. Los pacientes con AR tienen altas
y producir una variedad de factores inflamatorios. La respuesta autoinmune provocada por el sistema tasas de prevalencia de factores de riesgo cardiovascular; Se ha
inmunológico desencadena la inflamación sinovial, pero puede requerir un segundo golpe, como la informado que las tasas de hipertensión, diabetes mellitus,
formación de complejos inmunes y la activación del complemento, para inducir o aumentar la producción hiperlipidemia y obesidad son del 18,6%, 6,0%, 9,9% y 4,4%,
de citoquinas y la fuga vascular sinovial.d|Las acciones paracrinas y autocrinas de las citocinas, junto con
respectivamente.63. Los factores serológicos y genéticos pueden
respuestas inmunitarias adaptativas persistentes, pueden perpetuar la enfermedad y, en última instancia,
desempeñar un papel en la identificación de personas con AR que
provocar la destrucción del cartílago y el hueso. APCA, anticuerpos anti-proteína citrulinada; CCL19,
tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.64. Un
ligando 19 de quimiocina CC; CCL21, ligando 21 de quimiocina CC; GM-CSF, factor estimulante de colonias
de granulocitos y macrófagos; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; miARN, microARN; MMP, análisis prospectivo del Estudio de salud de enfermeras informó

metaloproteinasa de matriz; RANKL, activador del receptor del ligando del factor nuclear-κB; FR, factor que las mujeres con AR tenían un mayor riesgo de mortalidad
reumatoide; TCR, receptor de células T; TNF, factor de necrosis tumoral. total (HR = 1,40; IC del 95 %: 1,25 a 1,57) en comparación con
aquellas sin AR; enfermedad respiratoria

4|NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 [Link]/nrdp

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a b C

Figura 3 |Características histológicas de sinovitis y destrucción articular en la AR. a|La sinovitis asociada con la artritis reumatoide (AR)
se caracteriza por hiperplasia de la capa de revestimiento (flechas), infiltración de células inmunes en la sublínea e hipervascularización
(puntas de flecha).b|Muchos sinoviocitos similares a macrófagos (tinción azul basada en la tinción de CD68) y sinoviocitos similares a
fibroblastos sobreexpresan el factor de necrosis tumoral (tinción marrón).C|Osteoclasto (flecha) con origen en la membrana sinovial
invadiendo el hueso. Ampliaciones: panela(50×), panelb(400×) y panelC(800×).

la mortalidad (HR = 2,06; IC 95% 1,51–2,80) y la mortalidad que aumenta la entrada de calcio a los neutrófilos, puede
por enfermedades cardiovasculares (HR = 1,45; IC 95% 1,14– conducir a la citrulinación de péptidos y recientemente se ha
1,83) aumentaron particularmente, pero la mortalidad por implicado en la etiología de la AR52.
cáncer no (HR = 0,93; IC 95% 0,74–1,15) . El riesgo de Después de la citrulinación u otras modificaciones
mortalidad por enfermedades respiratorias aumenta postraduccionales (por ejemplo, acetilación o carbamilación), los
aproximadamente tres veces en mujeres con AR seropositiva péptidos alterados se unen a los heterodímeros de proteínas del MHC,
en comparación con aquellas sin ARsesenta y cinco. Sin embargo, especialmente aquellos que contienen el epítopo compartido, lo que
con las estrategias de tratamiento actuales, ya no se observa lleva a la presentación del antígeno a las células T, que a su vez
mortalidad prematura.66. estimulan a las células B para que sinteticen un gama de anticuerpos
que reconocen autoproteínas, incluidos RF (dirigidos a IgG) y ACPA
Mecanismos/fisiopatología curso de (dirigidos a proteínas citrulinadas)70,71(HIGO. 2b). Curiosamente, este
la enfermedad proceso podría considerarse una respuesta inmune normal a un
AR preclí[Link] la mayoría de los pacientes, la patogénesis de la AR antígeno alterado en lugar de una verdadera autoinmunidad. También
comienza años antes de que la enfermedad clínica sea evidente, es probable que otros mecanismos de modificación de proteínas,
aunque también es posible un inicio agudo que refleje una como la acetilación o la carbamilación no enzimática, conviertan las
perturbación inmune inmediata.67. Por lo tanto, se considera que la AR autoproteínas en objetivos para la generación de autoanticuerpos.72.
es un continuo que comienza con una etapa de alto riesgo o
susceptibilidad que se basa principalmente en factores genéticos y La presencia de ACPA circulantes, otros anticuerpos (como RF)
continúa a través de la AR preclínica antes de que se desarrolle la y citocinas y quimiocinas proinflamatorias circulantes se puede
inflamación articular (AR temprana). Los factores ambientales operan a detectar hasta 10 años antes del inicio de la enfermedad clínica,
lo largo de este continuo. En última instancia, la AR establecida se lo que apunta a una activación inmune durante el período
desarrolla en aquellos que no se han resuelto por sí solos.(HIGO. 1). Se preclínico. La presencia de ACPA, pero también de FR, se asocia
cree que mecanismos discretos operan a lo largo de este continuo con un curso más agresivo de la enfermedad y, por lo tanto,
patológico, creando oportunidades para intervenciones específicas de puede usarse no sólo como marcador de diagnóstico sino
cada etapa y de cada individuo que podrían anular o incluso prevenir la también como marcador de pronóstico.73–77. Los ACPA son
enfermedad establecida. heterogéneos, pero su fina especificidad (es decir, el perfil exacto
El desarrollo de la AR está determinado por un genotipo de reconocimiento de péptidos) no parece predecir el curso
predisponente sobre el cual operan factores ambientales y genéticos clínico.78,79. Sin embargo, las muestras de biopsia sinovial de
que, en última instancia, dan como resultado la respuesta sinovial individuos positivos para autoanticuerpos suelen ser normales,
inflamatoria y destructiva.(HIGO. 2). No se comprende del todo cómo los incluso en presencia de artralgia.80, aunque también se puede
factores de riesgo ambientales contribuyen a las enfermedades. Sin encontrar infiltración sinovial con células inflamatorias en
embargo, parece que los factores estresantes presentes, por ejemplo, ausencia de signos y síntomas clínicos81. La presencia de ACPA
en el humo del cigarrillo, pueden actuar sobre las células de las por sí sola no es suficiente para causar sinovitis; Es probable que
mucosas y promover la conversión postraduccional del aminoácido se requiera un golpe adicional (por ejemplo, formación de
arginina en citrulina en una variedad de proteínas, incluidas las complejos inmunes, activación del complemento o lesión
proteínas intracelulares (como las histonas) y las proteínas de la microvascular) para iniciar una sinovitis clínica caracterizada por
matriz. (por ejemplo, fibronectina, colágeno, fibrinógeno, enolasa y un aumento de la permeabilidad vascular y la entrada de células
vimentina) mediante la inducción de peptidil arginina deiminasas en inflamatorias en el tejido.
un proceso llamado citrulinación (también conocida como deiminación) sinovial82(HIGO. 2c,d).
68(HIGO. 2a). La microbiota también puede inducir la citrulinación:P.
gingivalis, que es común en la enfermedad periodontal, expresa AR temprana y [Link] AR temprana se caracteriza por una
peptidil arginina deiminasas y puede inducir la citrulinación y, por lo inflamación sinovial basada en una infiltración de células
tanto, promover la generación de ACPA.69. Además, mononucleares, dominada por CD4.+Células T y macrófagos, junto con
la activación temprana de las células estromales.(HIGO. 2c). Muestras de
A. actinomycetemcomitans, que produce una toxina biopsia sinovial tomadas dentro de la semana posterior al inicio.

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a b C

d mi F gramo h

Figura 4 |Manifestaciones clínicas de la [Link] reumatoide temprana (AR; partea), caracterizado por una inflamación leve y apenas
perceptible de la segunda (flecha roja) y la tercera (flecha blanca) de las articulaciones metacarpofalángicas de ambas manos y de varias
articulaciones interfalángicas proximales (flechas negras). RA establecida (parteb)con diversas deformidades, incluida la subluxación (es decir,
una dislocación parcial o incompleta de la articulación) en las articulaciones metacarpofalángicas, deformidades en cuello de cisne de varios
dedos, que se observan más prominentemente en el quinto dedo (el dedo meñique) y una deformidad en Z de el pulgar en la mano derecha. AR
tardía y grave (parteC)con afectación mutilante de las articulaciones del tobillo y del pie. Radiografías de la mano que van desde lo normal (parted
) a daños graves (piezasmiyF) con erosiones óseas (punta de flecha negra, partemi) y estrechamiento del espacio articular que corresponde a la
pérdida de cartílago (flechas amarillas, partemi) y cambios mutilantes, donde, por ejemplo, el espacio articular (cartílago) entre los distintos
huesos pequeños del carpo se agota y se fusionan para formar casi una especie de hueso "único" (es decir, “os carpale”; punta de flecha negra ,
parteF). Los cambios mutilantes también implican deformidades de lápiz en taza (flechas amarillas, parteF, señala la 'copa') y destrucción del radio
distal y el cúbito distal donde interactúan con el carpo (flechas blancas, parteF). Resonancia magnética de la columna cervical (partegramo)
muestra una formación grave de pannus (flecha roja) en la articulación atlantodental con compresión de la médula (punta de flecha blanca)
debido a hiperplasia sinovial. Las guaridas del eje muestran erosiones severas (flecha blanca). Presencia de nódulos reumatoides (parteh)en las
caras dorsal y lateral de varios dedos y vasculitis periungueal en los pliegues ungueales (puntos negros). Partesdymiestán adaptados deÁRBITRO.
248, Macmillan Editores Limitados.

de los síntomas muestran una alta expresión de enzimas que Las células T a veces pueden exhibir clonalidad en las primeras etapas
degradan la matriz (como las metaloproteinasas de la matriz de la enfermedad, pero se vuelven mucho más policlonales, tal vez
(MMP)) en el revestimiento de la íntima sinovial. Además de los mediante dilución, a medida que la enfermedad evoluciona, lo que
ACPA, otros autoanticuerpos que reconocen inmunoglobulinas significa que la detección de células T que causan enfermedades en
(es decir, RF), colágeno tipo 2 (particularmente en forma oxidada), una enfermedad establecida es un desafío.87. Por último, el papel de
glucosa-6-fosfato isomerasa, proteoglicanos, antígenos nucleares los macrófagos y fibroblastos en la perpetuación de la sinovitis es más
y otros autoantígenos articulares amplían las vías por las cuales prominente en la enfermedad establecida. Los patrones de metilación
los autoanticuerpos probablemente contribuyen a Patogénesis83. del ADN en FLS aislados de individuos con AR temprana difieren de los
de individuos con enfermedad establecida; El análisis de la ruta mostró
Han surgido algunos hallazgos interesantes al comparar la que las principales diferencias se encuentran en la diferenciación,
enfermedad temprana con la enfermedad establecida. La mayoría de adhesión y proliferación celular.88.
los datos sugieren que las vías patogénicas en la membrana sinovial se
establecen tempranamente y permanecen notablemente estables Patogénesis
durante los años siguientes, aunque se han informado algunas La [Link] la AR es una enfermedad sistémica y se producen
diferencias; La AR temprana a veces se describe como una "ventana de una variedad de eventos inmunológicos fuera de la articulación en las
oportunidad" por estas razones84. Por lo general, el perfil ACPA se superficies mucosas y los tejidos linfoides primarios.
expande antes del inicio de la enfermedad clínica, mientras que el (FIGURA 2a,b), la membrana sinovial es un actor central(HIGO. 2c). La
rango de especificidades no evoluciona más con la progresión hacia la membrana sinovial cumple dos funciones principales en la
enfermedad establecida, lo que es consistente con un papel homeostasis: producir lubricantes que permiten que las superficies del
patogénico temprano de estos autoanticuerpos. A lo largo del tiempo cartílago funcionen en un entorno de baja fricción y proporcionar
se han descrito características similares para la RF y para otros nutrientes al cartílago, que carece de su propio suministro de sangre.
autoanticuerpos específicos, por ejemplo, de los péptidos Una membrana sinovial sana es una estructura bastante delicada con
anticarbamilados.85. Sin embargo, tras un tratamiento eficaz, los un revestimiento íntima compuesto por sinoviocitos similares a
niveles de RF disminuyen más fuertemente que los niveles de ACPA, lo macrófagos y FLS y un sub revestimiento compuesto por fibroblastos,
que sugiere una mayor plasticidad y/o un origen celular diferente de la adipocitos, vasos sanguíneos y células inmunes dispersas. El
RF.86. Además, la expansión de los plasmablastos, especialmente revestimiento íntima no es una barrera en el sentido tradicional
aquellos que pueden producir ACPA de isotipo IgA, es evidente en las porque carece de membrana basal y uniones estrechas, tiene fugas y
primeras etapas de la patogénesis, lo que coincide con el papel de los permite el tráfico relativamente libre de células y proteínas hacia el
eventos mucosos en la enfermedad emergente.84. líquido sinovial.89.

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En la AR son evidentes dos cambios patogénicos clave en la producir anticuerpos. También están presentes células B,
membrana sinovial(HIGO. 3a,b). En primer lugar, la íntima se plasmablastos y células plasmáticas, muchas de las cuales
expande enormemente debido a un aumento y activación de producen RF o ACPA. Estudios de reordenamientos de genes de
ambos tipos de sinoviocitos.90, que son una fuente importante de inmunoglobulinas y la expresión de enzimas tisulares relevantes
citocinas y proteasas. Los sinoviocitos similares a macrófagos asociadas con centros germinales ectópicos.96sugieren que las
producen una variedad de citoquinas proinflamatorias, incluidas células productoras de autoanticuerpos (incluidas aquellas que
IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF) y otras. Aunque los FLS producen isotipos IgG, IgM e IgA) experimentan una maduración
expresan IL-6, su característica más destacada es la producción por afinidad en el tejido, lo que sugiere una respuesta inmune
de cantidades prodigiosas de MMP y mediadores de moléculas continua a los péptidos nativos o alterados.97. Sin embargo, la
pequeñas como prostaglandinas y leucotrienos.91. Los FLS contribución relativa de estas vías sinoviales a la patogénesis
también expresan patrones específicos de microARN que podrían general no está clara, ya que la mayor proporción de maduración
contribuir a su fenotipo activado.92,93. Además, los FLS asumen un de la afinidad ocurre antes del inicio de la enfermedad clínica.98.
fenotipo invasivo que es responsable del daño del cartílago y Las células dendríticas foliculares presentadoras de antígenos,
potencialmente puede migrar de una articulación a otra para los macrófagos y los mastocitos también se distribuyen a través
propagar la enfermedad (que se analiza a continuación).94. de la sublínea sinovial; Curiosamente, faltan neutrófilos. Algunos
estudios sugieren que distintos subtipos de histología sinovial (es
El segundo cambio asociado con la AR es la infiltración de células decir, patotipos que incluyen patrones inflamatorios versus no
inmunes adaptativas en la sublínea sinovial.95. Aproximadamente la inflamatorios) están asociados con el fenotipo clínico o la
mitad de las células sublinadas son CD4.+Células T de memoria que respuesta a los agentes específicos.99.
pueden infiltrarse de manera difusa en el tejido o, en 15 a 20% de los
pacientes, formar centros germinales ectópicos en los que las células B
maduras proliferan, se diferencian y Daño [Link] daño al cartílago y al hueso debido a la
invasión sinovial de las estructuras articulares adyacentes es un
signo cardinal de la AR(HIGO. 2d). Las vías involucradas en el daño
Caja 1 |Criterios de clasificación ACR/EULAR 2010 para la AR
probablemente sean heterogéneas e incluyan mecanismos
Los criterios de clasificación propuestos por el Colegio Americano de Reumatología/Liga distintos entre individuos que son positivos para ACPA y aquellos
Europea Contra el Reumatismo (ACR/EULAR)73incluir variables clínicas y serológicas. Los que son negativos para ACPA y tal vez incluso aquellos que tienen
criterios de clasificación deben restringirse a individuos con ≥1 articulación inflamada. otros autoanticuerpos. Los macrófagos, los neutrófilos
Se requiere una puntuación ≥6 puntos para clasificar como artritis reumatoide (AR) definitiva.
(particularmente en el espacio del líquido sinovial) y los
Participación y distribución conjunta: 0 a 5 puntos. mastocitos contribuyen al daño articular mediante la liberación
Esta variable incluye cualquier articulación inflamada o sensible (excluyendo las articulaciones interfalángicas de citocinas y MMP. Sin embargo, el tipo de célula destructiva
distales de manos y pies, las primeras articulaciones metatarsofalángicas y las primeras articulaciones dominante para el cartílago se considera FLS positivo para
carpometacarpianas) en el examen clínico; Se puede utilizar evidencia adicional de resonancia magnética o
cadherina-11.100, que producen proteasas, sobre todo MMP,
ecografía para identificar articulaciones adicionales.
como colagenasas y estromelisinas101. Los estudios de hibridación
• 1 articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo): 0 puntos
in situ e inmunohistoquímica muestran que los niveles de genes y
• 2-10 articulaciones grandes: 1 punto proteínas de estas enzimas son notablemente más altos en el
• 1 a 3 articulaciones pequeñas (la articulación metacarpofalángica, la articulación interfalángica revestimiento sinovial de pacientes con AR que en aquellos con
proximal, la segunda a la quinta articulación metatarsofalángica, la articulación interfalángica del osteoartritis, un trastorno articular causado principalmente por
pulgar y la muñeca): 2 puntos
factores mecánicos con poca participación inflamatoria. También
• 4-10 articulaciones pequeñas: 3 puntos se observa una alta expresión en el sitio de invasión directa del
• > 10 articulaciones (de las cuales ≥1 es una articulación pequeñaa): 5 puntos cartílago en el pannus (un término que describe el frente invasivo

Duración de los síntomas: 0–1 puntos y destructivo del tejido sinovial adherido a la superficie articular).
Esta variable se refiere al autoinforme del paciente sobre la duración máxima de los signos y síntomas Los inhibidores endógenos de MMP también se expresan pero
de cualquier articulación que esté clínicamente involucrada en el momento de la evaluación. son insuficientes para bloquear la destrucción ósea.101.
• <6 semanas: 0 puntos

• ≥6 semanas: 1 punto
El fenotipo del FLS es agresivo en la AR, lo que contribuye
Serologíab: 0–3 puntos
a la destrucción local de la matriz.102. Este comportamiento
• NegativoCpara RF y negativo para ACPA: 0 puntos se mantiene durante muchos meses si estas células se aíslan
• Bajo positivodpara RF o positivo bajo para ACPA: 2 puntos de su entorno local y se trasplantan en modelos preclínicos.
• Alto positivomipara RF o positivo alto para ACPA: 3 puntos Por ejemplo, los FLS aislados de pacientes con AR invaden
Reactivos de fase agudaF: 0–1 puntos agresivamente explantes de cartílago colocados en ratones
• Niveles normales de PCR y ESR: 0 puntos inmunodeficientes, mientras que los FLS aislados de
individuos con osteoartritis o controles sanos o fibroblastos
• Niveles anormales de PCR o VSG anormal: 1 punto
dérmicos no degradan la matriz.103. El mecanismo
ACPA, anticuerpo anti-proteína citrulinada; PCR, proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación
responsable de este comportamiento sólo se comprende
globular; FR, factor [Link] articulaciones pequeñas incluyen la articulación temporomandibular,
la articulación esternoclavicular, la articulación acromioclavicular y otras, como es razonable esperar en la
parcialmente. Anomalías en la estructura o regulación de los
[Link] los resultados de los ensayos de RF sólo están disponibles de forma cualitativa, un resultado positivo genes que codifican el supresor de tumores p53 (TP53),
debe calificarse como positivo [Link] o menor que el límite superior normal (LSN) para el laboratorio proteasa específica de sentrina 1 (SENP1) y homólogo de
respectivo.d>1 a 3 veces el [Link]>3 veces el [Link] por los estándares de laboratorio locales.
fosfatasa y tensina (PTEN) podría contribuir104. Genes
implicados en muchas vías.

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implicados en la AR, como la señalización de citoquinas, la Sobre la base de estudios previos que aclaran el papel
adhesión celular y la migración celular, están metilados de proinflamatorio del TNF en la activación de los leucocitos, la
manera diferencial en los FLS aislados de individuos con AR en producción de MMP, la angiogénesis y la promoción del dolor.
comparación con los aislados de individuos con osteoartritis, lo Estudios posteriores dirigidos a otras citocinas, en particular la
que sugiere que los FLS están impresos y programados para un IL-6, demostraron que la jerarquía de citocinas en pacientes con
fenotipo más agresivo.105. Curiosamente, estas marcas también AR varía ampliamente.
pueden variar según la articulación de origen.105, lo que sugiere Las células sinoviales producen citocinas que actúan de forma
una base biológica para las respuestas asincrónicas a agentes paracrina o autocrina y pueden potenciar y perpetuar la
terapéuticos específicos. inflamación en la AR.(HIGO. 2c). Por ejemplo, los macrófagos
Las erosiones óseas se deben en gran medida a la maduración y producen citoquinas que activan FLS, células T y células
activación de los osteoclastos (células de resorción ósea)(HIGO. 3c) dendríticas adyacentes. Estas células, a su vez, producen
por el activador del receptor del ligando del factor nuclear κB citoquinas adicionales que pueden activar otras células en el
(RANK; también conocido como TNFRSF11A) (RANKL; también entorno articular. La liberación de IL-8 inducida por ACPA por
conocido como TNFSF11) producido por células T, junto con TNF, parte de los osteoclastos podría desempeñar un papel
IL-6 e IL-1 producidos por macrófagos y FLS en el revestimiento particularmente importante en las primeras etapas de la
sinovial106. Los osteoclastos pueden degradar la matriz ósea enfermedad al impulsar el reclutamiento de neutrófilos en el
mineralizada al producir proteasas, incluida la catepsina K, en un líquido sinovial y activar y desencadenar respuestas posteriores.
microambiente tisular local acidificado único.107. También se ha 109 . Por lo tanto, los circuitos de retroalimentación autónomos
sugerido que los ACPA interactúan con péptidos citrulinados (por aseguran el reclutamiento continuo de nuevas células y
ejemplo, vimentina citrulinada) expresados por osteoclastos y posteriormente mantienen la activación celular y la función
precursores de osteoclastos, lo que lleva a la maduración y efectora inmune y limitan la apoptosis dentro del microambiente.
activación de los osteoclastos y, por lo tanto, que los APCA Aunque los macrófagos, neutrófilos y/o fibroblastos también
potencialmente inician daño articular. Estas interacciones entre el producen localmente inhibidores endógenos como la proteína
autoanticuerpo y el osteoclasto podrían preceder al inicio de la antagonista del receptor de IL-1 (IL1RA; también conocida como
inflamación sinovial y proporcionar mecanismos novedosos IL1RN), los receptores de TNF solubles, la IL-10 y la IL-35, los
mediante los cuales los autoanticuerpos, en particular los ACPA, niveles son insuficientes para mitigar la respuesta inflamatoria111.
contribuyen a la inflamación y remodelación del tejido más allá La hipótesis de la red de citoquinas condujo a la introducción de
de sus funciones tradicionales de activación del complemento. agentes terapéuticos exitosos que se dirigen a la IL-6 y al TNF. Por el
108,109 . Sin embargo, también se produce una activación temprana contrario, los inhibidores de IL-1 e IL-17 tuvieron menos éxito, lo que
y excesiva de los osteoclastos y un daño articular grave en es indicativo del desafío que supone seleccionar las citocinas
animales con artritis impulsada por TNF en ausencia de fundamentales en medio de redes complejas. Los anticuerpos
autoanticuerpos.110. neutralizantes contra el factor estimulante de colonias de granulocitos
y macrófagos son eficaces en ensayos clínicos, lo que indica un papel
Citocinas y redes de señalizació[Link] redes de citocinas integran adicional de esta citocina en la AR, pero estos anticuerpos aún no están
actividades celulares proinflamatorias y dañinas para los tejidos en la aprobados.112,113.
sinovitis(HIGO. 2). El papel de las citocinas en la patogénesis de la Muchas citocinas, incluidos los miembros de la familia IL-6,
enfermedad se estableció de manera destacada para el TNF con la los interferones y las citocinas de señalización de la cadena γ,
llegada de agentes dirigidos al TNF en el como la IL-15 y la IL-7, envían señales a través de Janus quinasas
(JAK) después de unirse a sus receptores de superficie. Los
inhibidores de JAK, especialmente los inhibidores de JAK1,
Enfoque de rutina Paciente con síntomas Enfoque alternativo previenen la activación del transductor de señal y del activador de
Tiempo total hasta el inicio del tratamiento con FAME

la transcripción (STAT) en la membrana sinovial y son terapias

Ser- Ser- eficaces para la AR.114. Los estudios de biopsia sinovial muestran
remisión remisión
que la disminución de STAT1 y STAT3 fosforilados por el inhibidor
médico de cabecera reumatólogo Clínica de acceso rápido de JAK tofacitinib se correlaciona con la mejoría clínica de la AR115.
Evaluación Evaluación Mismo evaluación de 5 minutos
médico de cabecera
STAT1 y STAT3 son activados por JAK1 y están íntimamente
día 'triaje'
Días a semanas
Semanas a meses

remisión
Días Días involucrados con la señalización de IL-6. Se han abordado
numerosas vías de señalización adicionales con menos éxito
médico de cabecera reumatólogo Referencia a
Primer tratamiento Primer tratamiento otro especialista hasta la fecha, incluidas las proteínas quinasas activadas por
mitógenos p38 (MAPK), la quinasa MAPK/ERK (MEK), la tirosina
Semanas para

meses quinasa del bazo, la tirosina quinasa de Bruton y la fosfoinositida

reumatólogo 3-quinasa.116,117.
Evaluación Por lo tanto, el largo camino que conduce a la AR
El tiempo ganado da como resultado logros más rápidos
Días para de buenos resultados, regreso más temprano al trabajo establecida(HIGO. 2)crea muchas oportunidades para la
semanas y reanudación de las actividades familiares y de intervención terapéutica. La diversidad de procesos
ocio, y por tanto una mejor calidad de vida.
reumatólogo biológicos y respuestas a agentes específicos sugiere que el
vida y participación
Primer tratamiento
fenotipo clínico de la AR representa una vía final común en

Figura 5 |Detección de artritis [Link] clasificación rápida de los pacientes muy rápidamente después de la
lugar de una entidad única.118. Comprender cómo convergen
aparición de los síntomas por parte de un reumatólogo experimentado permite el reconocimiento temprano y el inicio estos diferentes mecanismos permitirá personalizar el
del tratamiento.249,250. FAME, fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; Médico de cabecera, médico general. tratamiento de manera más efectiva que nuestro algoritmo
actual de prueba y error.

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Tabla 1 |Programas de cribado en AR

Población objetivo Análisis Resultado Árbitros

Reclutamiento de personas en ferias de Evaluación de sinovitis • El 1,5% de los individuos tenía AR diagnosticable en el 252
salud con un familiar de primer grado con y ACPA. momento del cribado.
AR, dolor en las articulaciones o problemas • El 2,5% de los individuos tenía artritis inflamatoria
generales de artritis. temprana con sinovitis y tenía autoanticuerpos positivos.

Reclutamiento de familiares de • Exámenes completos para • El análisis genético por sí solo identificó que el 9% de las 253,
primer grado no afectados de descartar inflamación. personas examinadas tenían un riesgo muy alto de 254
pacientes con AR artritis desarrollar AR
• Genotipado • El 5% de las personas examinadas dieron positivo en
• Pruebas serológicas autoanticuerpos.
• El 51% de las personas examinadas tenían un riesgo mayor de lo
normal (≥5% de riesgo de por vida) de desarrollar AR según una
calculadora de riesgo personalizada que comprende los factores edad,
sexo, antecedentes familiares y comportamientos relacionados con el
riesgo (tabaquismo, obesidad , consumo de pescado y salud bucal)

Autorreferencia o Establecimiento de un • Reducción del tiempo de espera para acudir 249,

derivación por un médico 'clínica de acceso rápido' para una primera a un reumatólogo 250
(no reumatólogo) evaluación muy breve (generalmente de 5 • Atención al paciente mejorada al garantizar una
a 10 minutos) por parte de un evaluación y derivación rápidas
reumatólogo experimentado con • Diagnóstico más temprano
referencia el mismo día si es necesario • Tratamiento más temprano
ACPA, anticuerpo anti-proteína citrulinada; AR, artritis reumatoide.

Diagnóstico, cribado y prevención. artritis viral, artritis de Lyme, enfermedad del tejido
Diagnóstico conectivo, espondiloartritis periférica, artritis psoriásica,
El diagnóstico de la AR es un proceso altamente individualizado osteoartritis y enfermedades metabólicas.
dirigido por el reumatólogo. Aunque no existen criterios de
diagnóstico, los criterios de clasificación que incluyen Manifestaciones sisté[Link] AR no afecta exclusivamente a las
manifestaciones clínicas y ensayos serológicos (niveles de articulaciones. Como enfermedad sistémica, la AR se asocia con una
autoanticuerpos y reactivos de fase aguda) informan el mayor respuesta de fase aguda y puede provocar una serie de
diagnóstico clínico. Los algoritmos se pueden utilizar para el manifestaciones extraarticulares en los ojos, los pulmones, el corazón
diagnóstico de pacientes que presentan artritis y pueden y otros órganos. Nódulos reumatoides y vasculitis.(HIGO. 4h)podrían
conducir a un diagnóstico específico o a un diagnóstico de artritis observarse en la AR grave, aunque hoy en día son menos comunes. Sin
indiferenciada. embargo, la enfermedad cardiovascular es común en la AR, e incluso
se ha informado que la incidencia de enfermedad pulmonar intersticial
Manifestaciones [Link] inflamación blanda de la articulación sinovial ha aumentado con el tiempo, estimándose una incidencia de 4 casos
es la característica clínica clave de la AR y generalmente se acompaña de por cada 1.000 personas por año en 2010.(ÁRBITRO. 120). Aunque el
rigidez matutina y dolor a la palpación en el examen. En la siguiente figura se aumento de la enfermedad pulmonar intersticial puede atribuirse a
muestran ejemplos típicos de pacientes con AR temprana, establecida y una mayor concienciación y a cierto sesgo de detección a lo largo del
tardí[Link]. 4a–f. Hoy en día, una evolución tan dramática de la enfermedad, tiempo, la enfermedad pulmonar intersticial es, junto con la
que compromete gravemente la movilidad y puede incluso llevar a la enfermedad cardiovascular, una de las manifestaciones
necesidad de una silla de ruedas o a un estado de postración en cama, rara extraarticulares más graves de la AR, con una supervivencia media del
vez se observa debido al diagnóstico temprano y a mejores opciones paciente de ~ 3 años121. La AR también puede ir acompañada de
terapéuticas. síndrome de Sjögren secundario; el proceso inflamatorio crónico
Las articulaciones involucradas en la AR son bastante específicas y puede provocar enfermedades cardiovasculares, amiloidosis
distintas de los tipos de afectación en otros trastornos articulares, secundaria y linfoma. La AR también puede ir acompañada de
incluidas las articulaciones metacarpofalángicas y la articulación fibromialgia. Las manifestaciones extraarticulares y las complicaciones
interfalángica proximal de las manos y los pies, y las articulaciones de de la enfermedad pueden atenuarse o reducirse con un tratamiento
la muñeca, el tobillo, el codo, el hombro, la rodilla y la cadera.119. eficaz.122,123.
Aunque todas las articulaciones periféricas pueden verse afectadas,
llama la atención la ausencia de AR en las articulaciones interfalángicas
distales y en las articulaciones axiales. La excepción más importante a Criterios de clasificació[Link] razones de la falta de criterios de
esto es la afectación de la articulación C1-C2 de la columna.(HIGO. 4g). diagnóstico para la AR no son sólo la heterogeneidad interindividual e
La AR también se distingue de otras formas de artritis por su intraindividual de la enfermedad sino también las posibles
naturaleza altamente destructiva, que conduce a la degradación consecuencias de un diagnóstico erróneo. Como ocurre con la mayoría
inflamatoria del cartílago y la destrucción del hueso articular y de las demás afecciones reumatológicas, sólo se dispone de criterios
periarticular. de clasificación.73(CUADRO 1). Los criterios de clasificación tienen como
A pesar de estos hallazgos típicos, muchos trastornos imitan la AR, objetivo estratificar a los pacientes con características similares para la
lo que dificulta el diagnóstico diferencial, particularmente en las investigación clínica, pero no pretenden capturar a todos los pacientes;
primeras etapas de la enfermedad. Estos trastornos incluyen la alta especificidad pero baja sensibilidad

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Tabla 2 |Ensayos de prevención farmacológica seleccionados en la AR

Estudiar Intervención Duración; Población de estudio Resultados

norte

INMEDIATO133.255 MTX (oral semanal 12 meses; Artritis indiferenciada, definida como Desarrollo de AR en el 40% del grupo de MTX frente al 53% del
administración) norte=110 síntomas de artritis inflamatoria grupo de placebo (PAG<0,05)
versus placebo durante <2 años sin cumplir
Criterios de clasificación para la AR.

PRAIRÍ256 Rituximab (una vía intravenosa) 24 meses, Presencia de artralgias más presencia El desarrollo de AR fue del 34% en el grupo de rituximab y del 40% en
administración) norte=81 de ACPA y/o factor reumatoide y niveles el grupo de placebo (PAG>0,05); El tiempo hasta el diagnóstico del
versus placebo elevados de reactivos de fase aguda o 25% de los pacientes fue de 24 meses en el grupo de rituximab frente
presencia de sinovitis en la resonancia a 12 meses en el grupo de placebo.
magnética (PAG>0,05); la diferencia no significativa sugiere un retraso
más que una prevención de la AR

DINORA202 IFX más MTX oral 12 meses Sinovitis durante 12 a 16 semanas en >1 articulación Remisión clínica estricta a los 12 meses en el 32,4% de los que tomaban
versus MTX solo (más IFX+MTX frente al 14,3% de los que tomaban MTX solo y el 0% de los
o placebo 12 meses que tomaban placebo (PAG<0,05 en los tres grupos); El 25% de los
extensión); pacientes tratados con IFX+MTX, pero el 0% con MTX solo
norte=90 experimentaron remisión a los 2 años.

AJUSTAR257 Abatacept (para 12 meses; Adultos con AR indiferenciada que cumplen El desarrollo de la AR se retrasó pero no se evitó
6 meses) versus norte=24 exactamente 1 de los criterios del ACR de
placebo 1987 para la clasificación de la AR258

STOP-RA259 Hidroxicloroquina 12 meses Altos niveles de ACPA Inscribirse

(diario) versus placebo norte=200a

ACPA, anticuerpo anti-proteína citrulinada; ACR, Colegio Americano de Reumatología; IFX: infliximab; IV, intravenoso; MTX, metotrexato; AR, artritis reumatoide.
aInscripción dirigida.

distingue los criterios de clasificación de los criterios de enfermedad) se puede etiquetar la presentación como artritis
diagnóstico. Aunque están destinados a identificar pacientes indiferenciada. Si la artritis indiferenciada es un diagnóstico o un
para estudios y ensayos clínicos, podrían usarse para término descriptivo es un tema de debate, pero los pacientes que
informar la toma de decisiones diagnósticas en la práctica califican como tales necesitan una reevaluación periódica, ya que
clínica, por lo que una clasificación positiva también puede la artritis indiferenciada a menudo puede presentar simplemente
asociarse con un diagnóstico negativo y viceversa. La una transición entre la salud y una enfermedad específica y
diferencia entre criterios de diagnóstico y criterios de definible.
clasificación se ha detallado ampliamente en otra parte.124.
Los criterios de clasificación actuales son los del Colegio Poner en pantalla

Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea Contra La detección de AR implica la identificación de la enfermedad en
el Reumatismo (EULAR) establecidos en 2010.(REFS 73.124) un momento en que los pacientes aún están asintomáticos y
(RECUADRO 1). Es importante destacar que cuando se utilizan presenta desafíos sustanciales. Aunque la AR es la artritis
criterios de clasificación, se debe respetar la población inflamatoria autoinmune más común, sigue siendo relativamente
objetivo, especialmente cuando se aplican para respaldar el rara. El cribado y la prevención suponen que los pacientes con AR
diagnóstico en la práctica clínica.125. Los criterios ACR/EULAR muy temprana o preclínica pueden identificarse con precisión y
2010 se desarrollaron para una población objetivo de que existen estrategias de prevención comprobadas;
personas que presentan al menos una articulación Desgraciadamente, esto no es factible en la actualidad.
clínicamente inflamada que no puede explicarse claramente
por otra enfermedad. Identificación de individuos con AR preclínica. Las variables útiles en
el cribado de la AR preclínica incluyen factores genéticos, serológicos,
Artritis [Link] en el contexto de la discusión ambientales y de estilo de vida (principalmente tabaquismo y
posterior sobre prevención es el concepto de artritis enfermedad periodontal). Hasta ahora se han identificado más de 100
indiferenciada (es decir, cuando no se puede establecer un variantes genéticas de riesgo para la AR127, pero los sistemas de
diagnóstico de AR a pesar de la presencia de uno o más hallazgos puntuación basados en la genética demuestran sólo un aumento
clínicos sugestivos). Se ha propuesto un algoritmo para el modesto en el riesgo de desarrollar AR22. Por tanto, el uso de la
abordaje de estos pacientes, sugiriendo una anamnesis y una genética para evaluar el riesgo de desarrollar AR es limitado. Los
exploración física completa en todos los pacientes con síntomas biomarcadores serológicos, como los autoanticuerpos, permiten
indicativos y que, muy probablemente, presenten artritis clínica. identificar personas con mayor riesgo de desarrollar AR. Dos tercios de
126 . Después de excluir traumatismos y eventos inflamatorios las personas finalmente diagnosticadas con AR tuvieron resultados
agudos (como gota, pseudogota o artritis séptica), se puede positivos para ACPA entre 6 y 10 años antes de su diagnóstico.128. Sin
establecer un diagnóstico específico en presencia de embargo, aunque la presencia de ACPA identifica a un grupo de
características clínicas, de laboratorio o de imagen sugerentes. individuos con un riesgo significativamente mayor de desarrollar AR, la
Los respectivos diagnósticos diferenciales variarán según el prevalencia poblacional (es decir, la probabilidad previa a la prueba) de
número de articulaciones inflamadas involucradas. Sólo si AR es baja, el valor predictivo positivo es moderado (~70%) y
después de un análisis cuidadoso no se puede hacer un aproximadamente 2-5% de la población sana
diagnóstico específico (AR o cualquier otro

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tener ACPA. Por lo tanto, la probabilidad de desarrollar AR en Finalmente, según el nuevo análisis del ensayo PROMPT133, se
personas positivas para ACPA no seleccionadas (es decir, la debe apuntar a los pacientes de alto riesgo para observar los
probabilidad posterior a la prueba) se puede estimar en sólo el mayores beneficios del tratamiento preventivo.
50%. La probabilidad posterior a la prueba podría aumentar con
títulos muy altos de ACPA o combinando RF y ACPA. Gestión
La espectacular mejora en los resultados de la AR es
Programas de [Link] de detección129a menudo se han consecuencia de varios cambios de paradigma en las últimas dos
dirigido a médicos de atención primaria o proveedores de atención no décadas. En primer lugar, los reumatólogos aprendieron a utilizar
médicos (como enfermeras o farmacéuticos) que pueden reconocer a de forma óptima el inmunosupresor metotrexato, y este fármaco
los pacientes que aún no han sido diagnosticados con AR y que pueden se ha convertido en el ancla terapéutica para el tratamiento de la
tener artritis inflamatoria temprana. Los programas de detección de AR.134-136. En segundo lugar, se han desarrollado instrumentos
artritis inflamatoria temprana se han dirigido a diferentes poblaciones confiables para la evaluación clínica que pueden usarse para la
y han utilizado diversas estrategias.130 investigación y la práctica clínica.137-139. En tercer lugar, el
(FIGURA 5; TABLA 1). Estos programas han reducido los tiempos de diagnóstico temprano y el inicio rápido de una terapia eficaz se
diagnóstico y tratamiento. En 1 año, aproximadamente un tercio de los han vuelto obligatorios.140–142, han reemplazado los enfoques
pacientes cumplen los criterios de AR, y otro 5% cumple los criterios en tardíos anteriores143y han dado lugar a nuevos criterios de
el año siguiente.131. Los predictores de cumplimiento de los criterios de clasificación que involucran a pacientes con AR temprana73. En
clasificación incluyen la afectación de muchas articulaciones en el cuarto lugar, la remisión (o al menos apuntar a una baja actividad
momento de la presentación, el sexo femenino, la edad avanzada, la de la enfermedad) es ahora el objetivo de la terapia junto con un
presencia de autoanticuerpos, los reactivos de fase aguda y la rigidez control estricto de los síntomas clínicos y una pronta adaptación
matutina.132. del tratamiento en un enfoque de tratamiento al objetivo.144-147.
Finalmente, los agentes biológicos han entrado en el campo de la
Prevención AR, proporcionando la mejor eficacia en combinación con
Los programas de prevención están dirigidos principalmente a metotrexato.148,149. La combinación de todos estos avances ha
personas con artritis indiferenciada y abarcan la modificación de los mejorado considerablemente los resultados del tratamiento para
factores de riesgo y estrategias farmacológicas. Los programas para la mayoría de los pacientes.150. Sin embargo, no todos los
dejar de fumar y/o de salud bucal pueden prevenir algunos casos de pacientes pueden lograr una baja actividad de la enfermedad, y
AR sin incurrir en riesgos. Otras estrategias de modificación de mucho menos la remisión, y aún se requieren mejoras.
factores de riesgo propuestas incluyen un mayor consumo de pescado
y pérdida de peso. Sin embargo, ninguna de estas estrategias ha sido Estrategia de tratamiento al objetivo

probada y no conocemos ningún ensayo de prevención activa dirigido La estrategia de tratamiento actual para la AR implica un enfoque
a estos factores. de tratamiento al objetivo basado en una estrecha monitorización
Recientemente se han completado o se están inscribiendo de la actividad de la enfermedad y un cambio de manejo si no se
activamente varios ensayos para probar estrategias para la prevención alcanza un objetivo de tratamiento.144.151.152. Este enfoque de
de la AR mediante el uso de medicamentos.(TABLA 2). Estos ensayos tratamiento al objetivo ha sido adoptado por ACR, EULAR y la Liga
seleccionados de prevención de la AR han planteado varias cuestiones de Asociaciones de Reumatología de Asia Pacífico en sus
interesantes. En primer lugar, ¿la estrategia de prevención debería ser recomendaciones de manejo.153–155.
de una sola dosis o crónica? Si el tratamiento debe continuarse de El objetivo del tratamiento actual es la remisión de la
forma crónica, debe tener una relación beneficio-riesgo muy favorable enfermedad (o al menos una baja actividad de la enfermedad),
y se debe considerar el costo. Incluso cabría preguntarse si el que normaliza la función física cuando se logra en las primeras
tratamiento preventivo crónico es diferente al tratamiento crónico. En etapas de la enfermedad y maximiza la función física en la
segundo lugar, ¿cuál es la etapa adecuada de la enfermedad a la que enfermedad establecida; Además, la remisión previene la
dirigir el tratamiento preventivo? Diferentes tratamientos podrían ser aparición del daño o, si hay destrucción articular, su progresión.
más apropiados para diferentes etapas(HIGO. 1). 156,157 . Cualquier tratamiento nuevo debe transmitir al menos una

Tabla 3 |Medidas de actividad de la enfermedad utilizadas para la AR

Puntuación Fórmula Estados de actividad de la enfermedad

sistema
Remisión enfermedad baja Moderado Alta enfermedad
actividad actividad de la enfermedad actividad

SDAI SJC28+TJC28+PGA+EGA+PCR ≤3,3 > 3,3–11 > 11–26 > 26

CDAI SJC28+TJC28+PGA+EGA ≤2,8 > 2,8–10 > 10–22 > 22
DAS Fórmula compleja que incluye el índice de ≤1,6 > 1,6–2,4 > 2,4–3,7 > 3.7
Ritchie, SJC44, ESR y GH

DAS28 Fórmula compleja que incluye TJC28, ≤2,6 > 2,6–3,2 > 3,2–5,1 > 5.1
SJC28, ESR (o CRP) y GH.
CDAI: Índice de Actividad Clínica de la Enfermedad; PCR: proteína C reactiva (en SDAI en mg por dl); DAS, puntuación de actividad de la enfermedad; DAS28, DAS
utilizando recuentos de 28 articulaciones; EGA, Evaluación Global del Evaluador (en una escala de 0 a 10 cm); VSG: velocidad de sedimentación globular; GH, salud
global (es decir, evaluación global del paciente); PGA: evaluación global del paciente (en una escala de 0 a 10 cm); AR, artritis reumatoide; SDAI, Índice Simplificado de
Actividad de Enfermedades; SJC, recuento de articulaciones inflamadas (el número indica el número de articulaciones tomadas en cuenta); TJC, recuento de juntas
tiernas (el número indica el número de juntas tomadas en cuenta).

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50% de mejora en la actividad de la enfermedad en 3 meses158y el El SDAI y el CDAI utilizan una suma simple de
objetivo del tratamiento debe alcanzarse en los 3 meses varias variables sin ponderación ni transformación.
siguientes. En caso contrario, se deberá adaptar o cambiar el (TABLA 3). La remisión, que se relaciona con un estado de actividad
tratamiento, pero esta decisión se tomará de forma individual; el nula o, como mucho, mínima de la enfermedad, es el objetivo
tratamiento no se intensificará si el objetivo del tratamiento está principal en la AR temprana y corresponde a una puntuación
casi cumplido o si las comorbilidades u otros problemas de CDAI de ≤2,8 o una puntuación SDAI de ≤3,3.(TABLA 3). Aunque
seguridad impiden dicho paso. estos puntos de corte también deben ser objetivos en la AR
Aunque la estrategia de tratamiento al objetivo es eficaz, los establecida, esto no siempre es factible y la baja actividad de la
médicos con frecuencia no la siguen y mencionan las limitaciones de enfermedad (CDAI de >2,8–10 o SDAI de >3,3–11) constituye un
tiempo y recursos como los principales obstáculos.159. Además, debido objetivo alternativo.147. En pacientes con AR activa, la actividad de
a que las estrategias de tratamiento al objetivo requieren una toma de la enfermedad debe evaluarse cada 1 a 3 meses según el nivel de
decisiones compartida con el paciente y el cumplimiento del mismo.160– actividad. Una vez que se alcanza el objetivo de tratamiento
162, se deben establecer iniciativas de aprendizaje y programas de deseado, es suficiente un seguimiento menos frecuente (cada 6 a
concientización para mejorar el desempeño de los médicos163. Un 12 meses).
enfoque eficaz de tratamiento al objetivo se basa en un seguimiento
frecuente de la actividad de la enfermedad y adaptaciones rápidas del Puntuaciones [Link] puntuaciones que reflejan la actividad
tratamiento, como se analiza a continuación. general de la enfermedad en una escala continua son la puntuación de
actividad de la enfermedad (DAS) y su modificación utilizando sólo
Medición de la actividad de la enfermedad recuentos de 28 articulaciones (DAS28).165,166. Sus puntos de corte para
La AR no es una enfermedad metabólica, como la diabetes mellitus, en diversos estados patológicos se muestran enTABLA 3. Es importante
la que las medidas de laboratorio reflejan la gravedad, ni una destacar que las puntuaciones DAS y DAS28 transforman y ponderan
enfermedad en la que un dispositivo de presión arterial puede las variables que las componen, lo que da como resultado una
controlar la eficacia de la terapia; más bien, su patogénesis es influencia más fuerte de las articulaciones sensibles que las inflamadas
compleja y puede resultar difícil encontrar un biomarcador fiable para y una contribución muy alta de los niveles de reactivos de fase aguda a
controlar la gravedad de la enfermedad que vaya mucho más allá de la puntuación, incluso dentro de sus rangos normales.167,168. Hay dos
las pruebas no específicas de una respuesta inflamatoria. En la consecuencias de estas transformaciones y ponderaciones. En primer
actualidad, el mejor biomarcador que se puede utilizar para controlar lugar, en la llamada remisión, pueden estar presentes muchas
la gravedad de la enfermedad es la actividad clínica de la misma.164. Sin articulaciones inflamadas, lo que posiblemente provoque una
embargo, se deben tener en cuenta las comorbilidades, incluida la progresión del daño a la luz de la asociación del daño con un número
fibromialgia y otros síndromes de dolor, al utilizar cualquier medida de de articulaciones inflamadas en lugar de dolorosas.169. En segundo
la actividad de la enfermedad.147. lugar, cuando se utilizan fármacos que interfieren directamente con la
síntesis de reactivos de fase aguda, como los inhibidores de IL-6, IL-6R
Puntuaciones CDAI y [Link] actividad de la enfermedad se puede o JAK, se producen tasas de remisión exageradas, lo que sugiere
evaluar eficazmente mediante el Índice de actividad de la enfermedad erróneamente que estos fármacos son más eficaces que otros,
clínica (CDAI) o el Índice de actividad de la enfermedad simplificado mientras que esta diferencia es simplemente un artefacto de la
(SDAI). La remisión SDAI y CDAI constituyen definiciones de remisión fórmula128.170. De hecho, en tales situaciones, las tasas de remisión son
basadas en índices ACR y EULAR146. siempre superiores a las tasas de respuesta ACR70 y, a veces, incluso
superiores a las tasas de respuesta ACR50 (ver más abajo).171, lo que
descalifica el término remisión. Bajar los puntos de corte para la
Cuadro 2 |Criterios de mejora del ACR
remisión DAS28 no ayuda172, ya que la dificultad está en la
Los criterios de mejora del American College of Rheumatology construcción de las fórmulas.
(ACR) se utilizan para determinar la respuesta al tratamiento; un
tratamiento alcanza el nivel de mejora (respuesta positiva) o no
(respuesta negativa). Los criterios se basan en la mejora en
Criterios booleanos de remisió[Link] ACR y la EULAR han definido
comparación con el valor inicial en el conjunto básico de medidas
criterios booleanos de remisión, que incluyen un recuento de
de actividad de la enfermedad que se mencionan a continuación.
articulaciones inflamadas ≤1, un recuento de articulaciones
Los requisitos para una respuesta respectiva son:
dolorosas ≤1, una evaluación global del paciente de ≤1 cm y un
nivel de proteína C reactiva <1 mg por dl.(ÁRBITRO. 146). Los criterios
• Mejoras en el recuento de articulaciones inflamadas y sensibles, y
booleanos de remisión frecuentemente no se alcanzan porque,
• Mejoras en comparación con los valores iniciales en tres de las
debido a daño articular pasado o cambios secundarios, la
siguientes cinco variables: evaluación global del paciente,
evaluación del dolor mediante la escala visual analógica es >1 cm,
evaluación global del médico, evaluación del dolor del
paciente, puntuación de la función física o calidad de vida y mientras que la inflamación podría haber cesado.173.
niveles de reactivo de fase aguda (proteína C reactiva o
velocidad de sedimentación globular) Criterios de mejora del [Link] los ensayos clínicos, la
Una mejora del 20% (ACR20) es la respuesta mínima respuesta clínica generalmente se mide utilizando
requerida e implica que se logra una mejora del 20% en el criterios de mejora ACR.137(RECUADRO 2), aunque cada vez
recuento de articulaciones sensibles o inflamadas y una se aplican más cambios en DAS28, SDAI y CDAI, así como
mejora del 20% en al menos tres de los cinco criterios. baja actividad de la enfermedad y estados de remisión.
Las mejoras del 50% y el 70% (respuestas ACR50 y ACR70,
Una mejora del 20% (ACR20) es la respuesta mínima y
respectivamente) son las reducciones correspondientes
discrimina bien entre el tratamiento activo y el placebo;
desde el inicio en las variables anteriores.
ACR20 supone una reducción del 50% del SDAI (o CDAI)

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Los agentes sintomáticos, como los analgésicos o los AINE,

Cuadro 3 |Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad para la AR
mejoran los signos y síntomas pero no modifican el proceso
Los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) se enumeran por objetivo. subyacente y, en consecuencia, no interfieren con los
FAME sintéticos mecanismos que conducen al daño articular, aunque alivian el
FAME sintéticos convencionales dolor y la hinchazón generalmente debido a la inhibición de la
• Objetivo desconocido: metotrexato, sulfasalazina, cloroquina, hidroxicloroquina y síntesis de prostaglandinas.113. Los glucocorticoides tienen
sales de oro. actividad modificadora de la enfermedad, pero sus efectos
• Objetivo conocido: es decir, dihidroorotato-deshidrogenasa de leflunomida adversos impiden su uso a largo plazo. Sin embargo, dada su
FARME sintéticos dirigidos rápida actividad antiinflamatoria, se pueden administrar durante
• Janus quinasa 1 (JAK1) y JAK2: baricitinib un período limitado junto con FAME sintéticos convencionales
• JAK1, JAK2 y JAK3: tofacitinib hasta que estos últimos hayan ejercido todo su potencial
antiinflamatorio (el concepto de "puente").113.
FAME biológicos
FARME de origen biológico
• Factor de necrosis tumoral: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab e Metotrexato y [Link] actualización de 2016 de
infliximab las recomendaciones de manejo de la EULAR para la AR
• Receptor de IL-6: tocilizumab y sarilumab sugiere iniciar tratamiento con metotrexato más
glucocorticoides a corto plazo153. El metotrexato debe
• IL-6a: clazakizumab, olokizumab y sirukumab
aumentarse rápidamente hasta la dosis óptima (25 mg una
• CD80 y CD86 (implicados en la coestimulación de células T): abatacept
vez a la semana) con sustitución por folato para mitigar o
• CD20 (expresado por células B): rituximab
prevenir eventos adversos sin interferir con la eficacia. Es de
FAME biosimilares destacar que, a diferencia de los efectos antiproliferativos
Nomenclatura de FAME desarrollada en 2013; lista basada enÁRBITRO. [Link]ún no aprobado o del metotrexato, que ocurren en dosis mucho más altas que
sin seguimiento (sirukumab). CD, grupo de diferenciación. las utilizadas en la AR, los efectos antiinflamatorios del
metotrexato no involucran las vías del folato.136.
Los glucocorticoides (por ejemplo, prednisolona oral) se
puntaje. La mejoría moderada se basa en una mejora del 50% deben administrar en dosis bajas.177o dosis intermedia178durante
(ACR50) y se relaciona con una reducción del 70% en la algunas semanas hasta un máximo de 4 a 5 meses, cuando el
puntuación SDAI (o CDAI), mientras que una mejora del 70% metotrexato (u otro FAME sintético convencional) debería haber
(ACR70) constituye una respuesta importante, es compatible con alcanzado su plena eficacia. Una dosis más alta de prednisolona
que la mayoría de los pacientes lleguen al nivel de baja actividad 178 podría ser necesario cuando los pacientes tienen una
de la enfermedad y se relaciona con una reducción del 85% en la enfermedad muy activa. Alternativamente, una única inyección
puntuación SDAI (o CDAI)174. Como estos criterios de respuesta intramuscular de metilprednisolona de depósito.179o una única
definen el punto de corte mínimo respectivo e incluyen a infusión intravenosa de prednisolona en dosis altas180
pacientes que tienen mejores respuestas, la respuesta media Al inicio del tratamiento con metotrexato se puede utilizar. Algunos
general es mucho mayor a nivel de grupo. Sin embargo, los médicos consideran que los glucocorticoides podrían usarse a largo
criterios de mejora del ACR no se utilizan en la práctica clínica plazo en dosis bajas (por ejemplo, ≤5 mg de prednisona al día). De
porque se aplican independientemente de la actividad inicial de la hecho, los datos sugieren que las dosis bajas de glucocorticoides no
enfermedad, no reflejan un nivel particular de actividad de la producen supresión suprarrenal.181y no están asociados con eventos
enfermedad y no pueden usarse para determinar un estado de adversos reconocidos182. Sin embargo, estas opiniones ignoran que la
actividad de la enfermedad (excepto un ACR100, que reflejaría dosis acumulada de glucocorticoides también está asociada con la
una remisión muy estricta). ). mortalidad.183. Por esta razón, el grupo de trabajo EULAR recomienda
el uso de glucocorticoides solo a corto plazo como puente en cualquier
FAME dosis.153.
La interferencia con el proceso inflamatorio requiere FAME( Todos los datos disponibles muestran que como primera
RECUADRO 3), entre los cuales los FAME sintéticos (es decir, estrategia de tratamiento, como en la AR temprana, la
pequeños fármacos químicos) se distinguen de los FAME combinación de metotrexato más glucocorticoides conduce a una
biológicos (es decir, anticuerpos monoclonales o, con menos remisión estricta en ~25% de los pacientes dentro de los 6 meses,
frecuencia, construcciones de receptores). Los FARME con una proporción adicional similar o incluso mayor que logra
biológicos se dirigen a proteínas solubles extracelulares y un estado de baja actividad de la enfermedad. Los resultados
asociadas a la membrana celular con alta especificidad. Los obtenidos con metotrexato más glucocorticoides tampoco son
FAME sintéticos se pueden separar en agentes sintéticos superados combinando dos o tres FAME sintéticos
convencionales (como el metotrexato), cuyos modos de convencionales178,179más glucocorticoides ni mediante el uso de
acción son en su mayoría desconocidos, y FAME sintéticos terapia anti-TNF más metotrexato180. Cuando no se puede utilizar
dirigidos, que se desarrollaron para atacar moléculas metotrexato, los FAME sintéticos convencionales alternativos
específicas dentro de las células. Los FAME biológicos incluyen sulfasalazina o leflunomida.(RECUADRO 3).
pueden ser FAME de origen biológico o biosimilares. Los
biosimilares, si son aprobados por la Agencia Europea de Respuesta insuficiente al [Link] el metotrexato
Medicamentos o la FDA de EE. UU., pueden considerarse más glucocorticoides a corto plazo produce un efecto terapéutico
equivalentes en efectividad y seguridad a los productos insuficiente, se recomienda estratificar a los pacientes según
originales, especialmente dada la variación sustancial de un factores pronósticos.153. Aquellos sin factores de pronóstico
lote a otro de los FAME originales biológicos.175,176. adverso (como presencia de autoanticuerpos,

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alta actividad de la enfermedad o daño articular radiográfico La patogénesis de la AR no está clara189, pero podrían estar implicados la

temprano184) pueden recibir otro FAME sintético convencional reducción de la producción de autoanticuerpos, el agotamiento de las células

como monoterapia o agregado al metotrexato, nuevamente con presentadoras de antígenos o ambas cosas.

un ciclo corto de glucocorticoides. Aquellos que tienen Todos los FAME biológicos y los FAME sintéticos dirigidos
marcadores de pronóstico adverso o que han fracasado en dos son más eficaces cuando se combinan con un FAME sintético
ciclos con FAME sintéticos convencionales.185debe recibir un FAME convencional que como monoterapia.153,190–193. Sin embargo,
biológico (tratamiento parenteral) o un FAME sintético dirigido la monoterapia con inhibidores del receptor de IL-6 tiene
(tratamiento oral). Es de destacar que, debido a que la mejor eficacia que la monoterapia con un inhibidor del TNF,
experiencia con los FAME biológicos es mucho mayor que la de y la monoterapia con inhibidores de JAK es más eficaz que la
los FAME sintéticos dirigidos, las recomendaciones de EULAR monoterapia con metotrexato.190,191. En consecuencia,
actualmente expresan una preferencia por usar primero un FAME cuando no se toleran los FAME sintéticos convencionales, se
biológico.153. prefieren los bloqueadores del receptor de IL-6 o los
Los mecanismos de acción de los FAME biológicos y sintéticos inhibidores de JAK.153.
dirigidos se describen enHIGO. 6. Curiosamente, aunque abatacept Varios metanálisis y ensayos comparativos han revelado que,
se ha desarrollado para apuntar a la coestimulación de las células cuando se combinan con metotrexato, todos los FAME biológicos
T, la falta de buena eficacia de otras terapias anti-células T, como y los FAME sintéticos dirigidos tienen una eficacia similar en
la anti-CD4186y anti-IL-17(ÁRBITRO. 187), así como la escasez de prácticamente todos los criterios de valoración estudiados,
células T sinoviales en la AR establecida no respaldan firmemente independientemente de su objetivo.190,190,194–196(HIGO. 7). Este efecto
este concepto; por el contrario, abatacept también podría techo podría deberse al diseño del estudio, la selección de
interferir con la migración de macrófagos, un evento pacientes o las métricas utilizadas para la evaluación de
fundamental en la patogénesis de la AR188. De manera similar, resultados. Sin embargo, una hipótesis de cuello de botella113es
¿cómo interfiere el agotamiento de las células B con más probable porque, independientemente del objetivo del
tratamiento, todos los tratamientos apuntan a eliminar los
efectos del TNF y/o la IL-6, lo que podría explicar la similitud de
IL-12
IL-23 las tasas de respuesta generales(HIGO. 6). Los datos de ensayos
directos comparativos de baricitinib (más metotrexato) o
MHC TCR tofacitinib (más metotrexato) en comparación con adalimumab
APC (más metotrexato) en pacientes con enfermedad activa a pesar
célula T
del tratamiento previo con metotrexato han revelado tasas de
CD28 respuesta similares para tofacitinib más metotrexato.193,197,
CD80 mientras que baricitinib (más metotrexato) fue ligeramente
Inhibidores de CD80 y CD86 CD86 IFNγ IL-2 Medicamentos anti-CD20
abacept Rituximab superior, pero estadísticamente significativa, a adalimumab (más
IL-21 metotrexato) para el criterio de valoración principal (ACR20) y la
Complementar ? RANGO mayoría de los demás criterios de valoración clínicos.197. Si esta
receptor IFNγ CD20
IL-17 diferencia es clínicamente significativa es un tema de debate.
T 1/ Coestimulación
fc RANKL En el campo se ha debatido ampliamente si los FAME
Th1
th7/ célula B
receptor BCR biológicos deben usarse como estrategia de primera línea en
FH CD40L CD40
IL-15 lugar de los FAME sintéticos convencionales (más
macrófago Inmune
IL-18
complejos IL-6 glucocorticoides). Sin embargo, hasta el momento no hay datos
GM-CSF convincentes que respalden esta afirmación. De hecho, el
Inhibidores del TNF
Adalimumab, certolizumab, etanercept, número de pacientes que no han recibido metotrexato y que
JAK TNF golimumab e infliximab responden al metotrexato está dentro del mismo rango que el
inhibidores IL-1
IL-6 número de aquellos que tuvieron una respuesta inadecuada al
Baricitinib Inhibidores de IL-6R
y Tocilizumab y sarilumab Célula de plasma
metotrexato y estaban recibiendo FARME biológicos además de
tofacitinib Autoanticuerpo su metotrexato.(HIGO. 7). Sin embargo, la proporción de pacientes
que responden al metotrexato como primer FARME más la
osteoclasto
proporción de pacientes que responden a cualquier FARME
IL-6R
biológico después de una respuesta insuficiente al metotrexato
JAK
supera la proporción que responde al FARME biológico más
señalización RANKL
Condrocito metotrexato en pacientes que nunca han recibido metotrexato.(
fibroblasto
HIGO. 7). Este hallazgo también quedó claramente ilustrado en el
Figura 6 |Manejo de la AR con fármacos antirreumáticos modificadores de la [Link] ensayo OPTIMA.198,199. Este ensayo reveló además que el daño
inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), los inhibidores del receptor de IL-6 (IL-6R) y los articular no progresa en personas con AR temprana que reciben
inhibidores de la Janus quinasa (JAK) bloquean la acción de las citocinas proinflamatorias implicadas en metotrexato si se logra una remisión estricta; incluso en los que
el inicio y la progresión de la artritis reumatoide (AR). Dirigirse a eventos ascendentes (es decir, con
no responden, la progresión del daño es mínima después de 6
abatacept, rituximab) conduce a una regulación negativa de estas citocinas proinflamatorias. La
meses cuando se reevalúa la terapia198,200. Por lo tanto, el uso de
hipótesis de la "vía final común" puede explicar la similitud de las respuestas al tratamiento de todas
FARME biológicos de primera línea conduciría a un tratamiento
estas terapias. APC, célula presentadora de antígeno; BCR, receptor de células B; CD, grupo de
diferenciación; CD40L, ligando CD40; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y
excesivo de >25% de los individuos con AR sin beneficio adicional

macrófagos; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; RANK, activador del receptor del factor y con un costo elevado, y no parece perjudicar a quienes
nuclear-κB; RANKL, activador del receptor del ligando del factor nuclear-κB; TCR, receptor de células T; t responden de manera insuficiente al tratamiento de primera
FH, Célula T folicular auxiliar; th, Célula T colaboradora. línea con metotrexato.

14|NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 [Link]/nrdp

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FAME biológicos FARME sintéticos dirigidos

50 47.0
38,6 42.0
40
Respondedores ACR70 (%)

32.0
30
29.0
25.4 25.0
24.0 22.0 24.0
19.8 19.8 20.0 20.0 20.0 21.0
20 16.0 17.0
12.4 12.0 15.0 14.0
10.2 12.0
10

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Poblaciones de pacientes

Monoterapia con MTX Golimumab + MTX Rituximab + MTX Baricitinib + MTX

Abatacept + MTX Tocilizumab + MTX Tofacitinib + MTX

Figura 7 |Respuesta al tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en la [Link] al tratamiento medida por una
mejora del 70% en los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR) (ACR70) para metotrexato (MTX) y varios fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (FAME) de acción directa, biológicos y sintéticos dirigidos, en tres poblaciones con artritis reumatoide ( AR): individuos con AR
que no han recibido previamente MTX, que muestran una respuesta insuficiente (RI) al MTX o que experimentan una terapia fallida con el factor de necrosis
antitumoral (TNF) (anti-TNF-IR). Tenga en cuenta que en pacientes con AR que no han recibido previamente MTX, las tasas de respuesta al MTX varían
ampliamente y las tasas de respuesta a varios FAME biológicos varían en consecuencia; esto muestra cómo el mismo fármaco (MTX) puede actuar de manera
diferente en varios ensayos, incluso aquellos con criterios de inclusión similares. A diferencia de los pacientes que no han recibido previamente MTX, los
pacientes con MTX-IR y anti-TNF-IR experimentan tasas de respuesta generales similares a los diversos agentes biológicos. Estos son datos de ensayos
publicados (entre paréntesis) y no comparaciones directas (los ensayos respectivos se mencionan enÁRBITRO.113). Gráfico basado en los datos presentados en
REFERENCIAS113,[Link] (sin MTX).

No se recomienda de forma rutinaria la retirada de los FAME una inmunogenicidad diferente a menudo funciona bien. Sin embargo, se

biológicos, pero después de la inducción temprana de la remisión necesitan más estudios, especialmente en pacientes que no responden

se ha documentado una remisión sostenida sin FAME biológicos. primariamente.

198.201.202 . Si esto pudiera replicarse de manera rutinaria, podría ser Los FAME sintéticos dirigidos muestran una respuesta
un argumento lógico para el uso de FAME biológicos de primera numéricamente algo mayor que los FAME biológicos en
línea. pacientes en los que previamente han fracasado los FAME
biológicos. Hasta ahora no se han realizado ensayos
No [Link] falta de respuesta se puede clasificar en comparativos entre inhibidores de JAK.
aquellos que nunca mostraron una respuesta adecuada a un
determinado fármaco (no respondedores primarios) o, más [Link] de los principios generales de las
comúnmente, aquellos cuya respuesta al tratamiento disminuye recomendaciones EULAR menciona que los reumatólogos
probablemente debido al desarrollo de anticuerpos antifármaco también deben considerar los costos de las intervenciones
(no respondedores secundarios). . En los que no responden, está terapéuticas.153. En línea con los informes de la OMS204, la
indicado otro FAME biológico o un FAME sintético dirigido. terapia racional comprende el agente adecuado en la dosis
Aunque todos los FARME biológicos exhiben una eficacia similar adecuada y al menor costo para el individuo y la sociedad.
en los ensayos clínicos, la tasa de respuesta disminuye a medida Con la llegada de los biosimilares para los FAME de origen
que aumenta la duración de la enfermedad o la exposición a biológico, los costos del tratamiento de la AR en pacientes en
múltiples fármacos. De hecho, los pacientes que tienen la los que han fallado los FAME sintéticos convencionales
enfermedad activa a pesar del uso previo de inhibidores del TNF disminuirán considerablemente, siempre que los
responden menos bien a otros FARME biológicos y sintéticos biosimilares estén disponibles a un costo mucho menor que
dirigidos que aquellos a quienes solo les falló el metotrexato.113( los compuestos originales, como es el caso actualmente en
HIGO. 7). Es de destacar que en aquellos que no responden muchos países, pero no, por ejemplo, en Alemania, Rumania
suficientemente a los agentes anti-TNF, el tratamiento con y otros países.175. En un ensayo de fase IV doble ciego de no
agentes con otro modo de acción no es más eficaz que el inferioridad en un entorno hospitalario, el cambio de un anti-
tratamiento con otro inhibidor del TNF.203(HIGO. 7). Además, en TNF original, infliximab, a un biosimilar de infliximab en
cuanto a los no respondedores primarios, certolizumab fue eficaz varios diagnósticos, incluida la AR, no fue inferior a la
en los no respondedores primarios a adalimumab y viceversa.196. continuación del infliximab original, lo que corrobora aún
Por lo tanto, aunque uno esperaría que se necesitara un agente más la similitud. de compuestos originales y biosimilares205.
con un modo de acción diferente en los que no responden, el uso El uso de biosimilares en la AR se ha revisado en otros
de una molécula con el mismo modo de acción pero lugares206.

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Tabla 4 |Eventos adversos asociados con FAME

Droga o Efectos adversos Contraindicaciones
clase
Dermatológico Gastroenterológico Hematológico Respiratorio urogenitales Otro
FAME sintéticos convencionales
MTX260 Estomatitis Náuseas vómitos leucocitopenia, neumonitis oligospermia Fiebre, • riñón deteriorado
(inflamación de y aumento de las enzimas macrocítico y atípico y riñón dolor de cabeza, función (si es así,
la mucosa de hepáticas, generalmente anemia y neumonía función depresión y LEF debería
boca y labios) sin clínica trombocitopenia discapacidad reumatoide ser usado)
y alopecia efectos sobre el hígado nódulos • Antes
función concepción o
durante el embarazo

SSZ Exantema, Náuseas abdominales hipercromía, No observado oligospermia dolores de cabeza, Hipersensibilidad
prurito y, dolor, diarrea, trombocitopenia, (reversible), fatiga, a las sulfonamidas
raramente, EEM colestasis, hepatitis leucopenia (raro: proteinuria polineuropatía, o salicilatos
síndrome, y pancreatitis agranulocitosis) y y nefritis depresión,
Stevens-Johnson metahemoglobinemia psicosis y
síndrome de Lyell o inducido por drogas

síndrome y sulfhemoglobinemia lupus

fotosensibilidad eritematoso
LEF261 Eczema, Diarrea, náuseas, leucocitopenia, intersticial No observado Hipertensión, Antes de la concepción
alopecia, erupción, vómitos, úlceras orales, anemia y, muy enfermedad pulmonar mareo, o durante
urticaria, prurito dolor abdominal raramente, pancitopenia dolores de cabeza, el embarazo
y, muy raramente, y aumento de las enzimas polineuropatía
Steven-Johnson hepáticas. y perdida de peso
síndrome
FAME biológicos
TNF inh. Reacción en el Aumento del hígado Leucocitopenia y infecciones, urogenitales Desmielinización Activo o crónico
sitio de inyección, enzimas trombocitopenia neumonía, tracto y sistémico infecciones incluyendo
erupción, celulitis tuberculosis infección lupus sin tratar
y psoriasis y eritematoso- tuberculosis,
oportunista como el síndrome actual
infecciones malignidad,
desmielinizante
enfermedades como
esclerosis múltiple,
hipersensibilidad
a la clase de medicamento o

insuficiencia cardíaca grave

TOC o Reacción en el hiperlipidemia, Neutropenia Infeccionesa No observado Hipersensibilidad Activo o crónico

RAE sitio de inyección aumento en y reacción infecciones,
y celulitisa enzimas del hígado, neumoníaa incluido
diverticulitisay sin tratar
intestino inferior tuberculosis,
perforacionesa hipersensibilidad
a clase de fármaco
o diverticulitis

ABT Erupción y herpes Dolor abdominal, Leucopenia y Bronquitis, urogenitales Fatiga, Activo o crónico
infección náuseas, dispepsia, trombocitopenia tos y tracto pérdida de peso, infecciones,
diarrea y infecciones infección hipertensión, incluido
hiperlipidemia dolores de cabeza y sin tratar
náuseas tuberculosis y
hepatitis B, actual
malignidad o
hipersensibilidad
a la clase de drogas

Rituximab Hipersensibilidad dispepsia y Leucopenia y Infecciones No observado Infusión Activo o crónico

reacciones reactivación de pancitopenia y reacciones (rara vez, infecciones,
hepatitis B bronquial anafilaxia), hepatitis B o
espasmos temporario hipersensibilidad a
hiperuricemia, proteínas murinas
miocardio
insuficiencia
y, raramente, leucoencefalopatía multifocal progresiva

Esta tabla no es exhaustiva. Se compiló a partir de las recomendaciones de seguimiento de la Sociedad Alemana de Reumatología ([Link]
Therapieüberwachung/Therapieüberwachungsbö[Link] ) y el resumen de características del producto. ABT, abatacept; FAME, fármaco antirreumático modificador de la
enfermedad; EEM: eritema exudativo multiforme; LEF: leflunomida; MTX, metotrexato; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; SAR: sarilumab; SSZ, sulfasalazina; TNF
inh, inhibidor del factor de necrosis tumoral; TOC, [Link] evaluaciones de laboratorio de los reactivos de fase aguda pueden ser negativas o bajas tras el tratamiento
con tocilizumab.

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a Funcionamiento físico b C
100 100 100

80 80 80
Salud mental Rol fisico
60 60 60

40 40 40

20 20 20

Role 0 Corporal 0 0
emocional dolor

Social Salud general

marcha perfil

Vitalidad

REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES Insuficiencia cardíaca crónica Control S Remisión DAS bajo DAS moderado DAS alto
Diabetes mellitus tipo 2 Infarto de miocardio
Hipertensión Depresión clínica

Figura 8 |CVRS en individuos con [Link] que representan las puntuaciones tratamiento y remisión de la CVRS en personas con AR temprana en el ensayo
de ocho dominios individuales del Formulario abreviado de la Encuesta de resultados CARDERA.C|Los efectos del tratamiento intensivo y la remisión sobre la CVRS en
médicos-36 (SF-36), incluido el funcionamiento físico, las limitaciones del rol debido al personas con AR establecida en el ensayo TACIT. Los controles incluyen datos de
dolor físico (rol físico), el dolor corporal, el perfil de salud general, la vitalidad, el personas del Reino Unido de la misma edad y sexo que no padecen
funcionamiento social, el rol. limitaciones por problemas emocionales (rol emocional) y enfermedades crónicas ni AR; También se muestran datos de personas con AR
de salud mental.a|Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en personas con con diferentes puntuaciones de actividad de la enfermedad (DAS). Parteaestá
artritis reumatoide (AR) en comparación con la de personas con otras enfermedades adaptado con permiso deÁRBITRO. 219, Elsevier. Partesby Cadaptado deÁRBITRO. 227
crónicas.b|Los efectos de la intensa , CC POR 4.0.

Efectos [Link] tratamiento actual de la AR también pretende comorbilidades210. El registro alemán RABBIT ha desarrollado una
reducir los efectos adversos, no sólo teniendo en cuenta las calculadora para facilitar la evaluación de riesgos211. Los registros
propiedades específicas de los fármacos sino también adaptando el demuestran que los FAME biológicos no confieren mayor riesgo
tratamiento al paciente teniendo en cuenta comorbilidades de enfermedades malignas212. Las propiedades específicas de las
subyacentes como enfermedades renales crónicas, diabetes mellitus o clases biológicas individuales de FARME incluyen el riesgo de
infecciones previas. Los AINE se utilizan ampliamente en la AR. Los tuberculosis con inhibidores del TNF (pero el riesgo se puede
AINE tradicionales como el ibuprofeno, el naproxeno y el diclofenaco reducir en >80% mediante una detección adecuada y un
también atacan a la ciclooxigenasa 1 (COX1; también conocida como tratamiento preventivo de la tuberculosis latente).213), un riesgo
PTGS1) y, por lo tanto, pueden provocar eventos gastrointestinales.207y de perforaciones gastrointestinales (2 a 3 eventos por 1000
afectan la coagulación cuando se administran en cantidades mayores pacientes-año) con tocilizumab214y, muy raramente, riesgo de
durante un período más prolongado. Aunque los fármacos específicos leucoencefalopatía multifocal progresiva con el tratamiento con
de la COX2, celecoxib y etoricoxib, normalmente no causan estos rituximab215.
problemas, todos los AINE influyen en la circulación sanguínea renal y Los inhibidores de JAK tienen un perfil de efectos adversos
pueden provocar problemas cardiovasculares.208. Por lo tanto, se similar al de los FAME biológicos216,217pero conllevan un mayor
deben considerar las contraindicaciones.207,208, y los AINE deben riesgo de reactivación del virus del herpes zóster, especialmente
administrarse principalmente en la fase muy temprana de la AR para en individuos japoneses y coreanos debido a un perfil genético
aliviar los síntomas antes de iniciar el tratamiento antirreumático particular involucrado en la reactivación del virus del herpes
específico o en momentos posteriores cuando se produce dolor zóster. Debido a que los FARME sintéticos dirigidos son moléculas
posartrítico. químicas pequeñas, se deben considerar posibles interacciones
El uso prolongado de glucocorticoides puede tener un amplio espectro con el perfil del citocromo para metabolizar otros fármacos.
de efectos adversos, como atrofia de la piel, osteoporosis, alteración de la

tolerancia a la glucosa, hipertensión, presión intraocular elevada, desarrollo Calidad de vida

de cataratas y un mayor riesgo de infecciones.209. Por lo tanto, los Calidad de vida relacionada con la salud

glucocorticoides generalmente se administran en dosis moderadas en la fase La AR afecta profundamente la calidad de vida relacionada con la salud
inicial del tratamiento con una reducción gradual rápida o más tarde, cuando (CVRS)218. En comparación con la diabetes mellitus tipo 2, el infarto de
se producen brotes, en la dosis más baja posible durante el período de miocardio y la hipertensión, las personas con AR reportan
tiempo más corto posible. puntuaciones más bajas en los dominios del Formulario abreviado de
Los efectos adversos asociados con los FAME se enumeran en la Encuesta de resultados médicos 36 (SF-36); Las puntuaciones son
TABLA 4. En general, todos los DMARD biológicos tienen un buen comparables entre individuos con AR y aquellos con insuficiencia
perfil de riesgo-beneficio y el riesgo principal son las infecciones, cardíaca crónica.219(HIGO. 8a). La AR reduce la CVRS en todos los ámbitos
con una tasa de ~4 a 5 eventos por 100 pacientes-año; el riesgo físicos y mentales, tanto en la población del Reino Unido como de los
depende de factores de riesgo subyacentes como el tabaquismo, EE. UU., con una reducción menor en la salud mental que en el
el tratamiento concomitante con glucocorticoides, la edad y rendimiento físico, aunque prevalecen la fatiga y la depresión.220.

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Cuadro 4 |Estimación del coste de la enfermedad.

También se puede utilizar fácilmente en el entorno clínico.237,238 . El
La puntuación de la Evaluación Rutinaria de Datos del Índice de
El costo de la enfermedad incluye costos directos (como los costos de los medicamentos y el seguimiento Pacientes 3 (RAPID3) y el Cuestionario de Evaluación de Salud
requerido al usarlos), costos indirectos (por ejemplo, pérdida de productividad, como el desempleo debido a
Multidimensional (MDHAQ) incluyen la evaluación global del
una enfermedad no controlada) y costos intangibles (como los efectos sobre la salud). dolor y calidad de vida).
paciente y el dolor, ambos en escalas visuales analógicas de 100
Los costos indirectos, como la pérdida de productividad, constituyen una parte sustancial del costo total en la
mm, y una medida de la función física (medida por HAQ
artritis reumatoide. Se deben considerar varios aspectos de la productividad, incluido no solo el ausentismo (es
modificado (mHAQ), HAQ -DI o MDHAQ)239. Estos cuestionarios no
decir, los costos económicos de que un empleado falte al trabajo debido a su enfermedad) sino también el
presentismo (es decir, la productividad reducida de un empleado debido a la enfermedad mientras está en el
preguntan específicamente sobre la fatiga, que es una

trabajo). manifestación importante de la AR, pero el dolor, la fatiga y las

Se han desarrollado una serie de herramientas en un intento de capturar estos factores.247. Los limitaciones en las actividades físicas se reflejan en la puntuación
resultados varían según la herramienta utilizada y actualmente no existe un "estándar de oro". de evaluación global del paciente incluida en la puntuación
RAPID3. Otro medio eficaz para evaluar la CVRS en la práctica
clínica es establecer un objetivo específico con un paciente al
El análisis del efecto del tratamiento de la AR en la CVRS se iniciar un nuevo régimen terapéutico que pueda consultarse en
basa en 20 años de datos recopilados de ensayos controlados cada visita clínica como medio de seguimiento de la respuesta.240.
aleatorios (ECA), la mayoría de los cuales incluyeron resultados
informados por los pacientes, como la evaluación global de la
actividad de la enfermedad, el dolor y el Cuestionario de Capacidad de trabajo

Evaluación de la Salud. Índice de Discapacidad (HAQ-DI), el SF-36, Si no se controla, la AR es crónica y progresiva y puede provocar
el instrumento EuroQol-5 Dimensiones (EQ-5D) y medidas de daños articulares considerables, disfunción, incapacidad laboral y
participación y productividad laboral. Los registros establecidos otras secuelas que provocan grandes pérdidas económicas. La
para monitorear los tratamientos biológicos con FAME y los carga económica de la AR antes de la introducción de los FAME
estudios observacionales longitudinales también han incluido biológicos se analiza ampliamente en la literatura. Una revisión
medidas de CVRS.221–226. En conjunto, estos datos han demostrado sistemática de 2009 de 26 estudios de costo de la enfermedad o
que la CVRS aumenta con la mejora en la actividad de la de costo-efectividad mostró que el costo total medio de la AR fue
enfermedad.227(HIGO. 8b,c). Los datos del registro alemán RABBIT, de aproximadamente 14.906 € por paciente por año; Los costos
entre otros, demuestran que las mejoras en la CVRS son mayores indirectos de productividad constituyeron la mayor parte del
después de la primera terapia con FAME sintéticos costo total.241. Un análisis publicado en 2008 mostró que los
convencionales y la primera terapia con FAME biológicos en costes totales de la AR para la sociedad se estimaban en 45.300
comparación con terapias posteriores, con puntuaciones millones de euros en Europa y 41.600 millones de euros en los
progresivamente más bajas antes del tratamiento en relación con Estados Unidos.242.
un número cada vez mayor de terapias previas.228. Para evaluar de manera óptima el valor de los FAME
Los ECA han confirmado que todos los FAME aprobados para el biológicos, se debe utilizar un enfoque integral que considere
tratamiento de la AR desde 1998 han dado lugar a mejoras todos los costos de la enfermedad.(RECUADRO 4). Una revisión
significativas en los resultados informados por los pacientes, incluidas sistemática de 10 estudios sobre los efectos de los FAME
las puntuaciones del SF-36. Los cambios pueden ser generalmente biológicos en la participación en el trabajo remunerado de
evidentes ya en la semana 1 o 2, son definitivamente evidentes dentro personas con AR señaló que, en comparación con los FAME
de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento en los pacientes sintéticos convencionales, la situación laboral mejoró en 4 de los
que responden y se mantienen o mejoran posteriormente.229–231. Las 14 estudios en los que se midió, pero el ausentismo mejoró en 10
diferencias mínimas clínicamente importantes (mejoras perceptibles de 10 estudios y el presentismo mejoró en 7 de 9 estudios243.
para los pacientes) para evaluar la efectividad en los ECA se han Dados los altos costos de adquisición de agentes nuevos, algunos
definido como mejoras de 2,5 puntos en el Resumen del componente análisis farmacoeconómicos han sugerido que el uso de agentes
físico y el Resumen del componente mental del SF-36 o mejoras de 5 más antiguos puede ser rentable.244. Sin embargo, otros análisis
puntos en una puntuación de dominio individual (escala de 0 a 100). ) económicos indican que los resultados clínicos superiores que
232. Estas puntuaciones son similares a las diferencias mínimas pueden lograr los agentes biológicos pueden compensar al
importantes definidas estadísticamente, que se basan en cambios en menos algunos de sus altos costos de adquisición; El valor de
las desviaciones estándar de ≥0,5.(ÁRBITRO. 233). dicha terapia se ve afectado por varios aspectos de los análisis y,
Una revisión sistemática de la literatura y un metanálisis en última instancia, depende de consideraciones individuales y
revisaron las puntuaciones del SF-36 informadas en 31 estudios locales. Además, con la llegada de los biosimilares, los costes de
observacionales longitudinales, incluidos datos de 22.335 los FAME biológicos ya se han reducido en la mayoría de los
pacientes. Las puntuaciones medias combinadas del Resumen del países, con una reducción de hasta el 50% en algunos países.
componente físico y del Resumen del componente mental fueron .
206,245

similares en estos estudios en comparación con las informadas

en los ECA.219,234. No obstante, las mejoras informadas en los panorama
estudios observacionales longitudinales con atención estándar, Como se analiza en este Manual, nuestros conocimientos sobre la
incluso cuando se inicia o aumenta el tratamiento, son menores epidemiología, la genética, la patogénesis, la evaluación clínica y
que en los ECA, probablemente debido al sesgo de expectativas la terapia de la AR han alcanzado un estado que nadie soñaba
tanto del paciente como del médico.234–236. hace dos décadas. La AR ha pasado de ser una enfermedad
Se han desarrollado varios instrumentos de CVRS que altamente incapacitante para la que no existían remedios eficaces
pueden utilizarse en la práctica clínica. La Escala de Impacto a un trastorno que puede controlarse bien y que muchos
de la Enfermedad de la RA (RAID) se ha validado en ECA, pero pacientes alcanzan la remisión.

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Todavía existen varias necesidades no cubiertas. En primer lugar, limitación en la capacidad de respuesta al tratamiento, dado que
aunque la AR puede entrar en remisión (es decir, un estado de en todas las terapias los pacientes con mayor actividad de la
normalidad con tratamiento farmacológico), necesitamos descubrir la enfermedad son los que menos responden. En cuarto lugar,
causa o causas de la AR para intentar una cura o al menos una todavía no podemos predecir, en virtud de los biomarcadores,
prevención, por más especulativas y aspiracionales que puedan ser quién responderá mejor a qué tipo de tratamiento dirigido. En
estas metas. . En segundo lugar, algunos pacientes todavía no consecuencia, todavía confiamos en un enfoque de prueba y
alcanzan una actividad baja de la enfermedad, y mucho menos la error, aunque sabemos que la mejora clínica temprana en el
remisión. Por lo tanto, todavía necesitamos terapias adicionales. En curso permite el mejor resultado clínico. Por lo tanto, aún se
tercer lugar, nos sorprende la similitud de las tasas de respuesta con necesita mucha más investigación para vincular los factores
las diversas terapias dirigidas. Este hallazgo podría explicarse por una genéticos, epigenéticos, ambientales y terapéuticos para tener
vía común a la que se dirigen estos FARME. De ser así, la patogénesis éxito en la búsqueda de terapias curativas o preventivas, que
de la AR en los que no responden podría utilizar una vía diferente, aún sigue siendo un tema fundamental en la agenda de los científicos
no identificada. Alternativamente, este fenómeno podría ser básicos y clínicos y, con suerte, será lograr en la próxima década.
consecuencia de un fenómeno natural.

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RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 |19

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con FAME y, por tanto, la inadecuación del enfoque de pacientes con artritis reumatoide temprana: factores metotrexato más anti-TNF en la AR temprana,
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RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 |21

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tratamiento biológico (ORBIT): un ensayo abierto, aleatorizado, plazo en 23 458 pacientes de ensayos clínicos globales mínimamente clínicamente importantes hasta diferencias
controlado y de no inferioridad. Lanceta388, 239–247 (2016). en artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, realmente importantes. Análisis en 8931 pacientes con
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Este es el primer estudio que demuestra que cualquier fármaco leucoencefalopatía multifocal progresiva en la era en forma breve 36 escalas de encuestas de salud para su uso en
es superior a un anti-TNF en la AR, aquí se utiliza baricitinib, un biológica: prevención y tratamiento. Reuma. Dis. Clínico. ensayos clínicos de artritis reumatoide: el impacto de la baja
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con artritis reumatoide: una perspectiva actual. Reumatol. de la artritis reumatoide a familiares de primer grado. y UCB y recibió subvenciones de BMS. AB recibió subvenciones,
En t.36, 685–695 (2016). Contemporáneo. Clínico. Ensayos39, 145-157 (2014). honorarios de oradores y/o honorarios de consultoría de
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Severens, JL Costo de la enfermedad de la artritis [Link], JA y cols. Divulgación del riesgo personalizado de artritis Ingelheim. GRB recibió honorarios por consultoría y
reumatoide y la espondilitis [Link]ínico. Exp. reumatoide utilizando genética, biomarcadores y factores de estilo conferencias de AbbVie, BMS, MSD, Pfizer, UCB y Roche. PE ha
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costos para la [Link]. J. Economía de la Salud.8( [Link] Dongen, H. y col. Eficacia del tratamiento con subvenciones de Janssen y Gilead. AK ha trabajado como
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efecto de los agentes biológicos sobre la participación controlado con [Link] Reumatica.56, 1424-1432 subvenciones, honorarios de oradores y/o honorarios de
laboral en pacientes con artritis reumatoide: una revisión (2007). consultoría de BMS, AbbVie, Pfizer, Eli Lilly, GSK, Janssen,
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artritis reumatoide activa: un análisis de [Link]. Suplemento 10), 3028 (2016). Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim,
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RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 |23

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