Principios de terapia

antibacteriana
1a Edición

Alejandro Aguayo-Reyes
Sergio Mella Montecinos
Gisela Riedel Molina
Mario Quezada-Aguiluz
Helia Bello-Toledo
 ISBN N° 978-956-398-895-6

Junio 2019

Diseño interior y portada

Karina Vargas

Fotografía
Paula Constanzo

Acuarelas
Javier León
[email protected]
www.instagram.com/javaleons
+56995039787

Imágenes
Agradecimientos a Dr. José Cofré
Editor Revista Chilena de Infectología

Impreso en:
Trama Impresores S.A.
Hualpén, Chile
Principios de terapia antibacteriana

Junio 2019, Concepción-Chile

 A nuestras familias.

Para el Profesor Raúl Zemelman Zambrano,

nuestra más grande muestra de admiración
y agradecimiento.
 ACERCA DE LOS AUTORES

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes.

Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción, Chile.
Unidad de Medicina Interna, Hospital Traumatológico de
Concepción, Chile.
Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos,
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad de Concepción, Chile.

Dr. Sergio Mella-Montecinos.

Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción, Chile.
Unidad de Infectología, Hospital Regional “Dr. Guillermo Grant
Benavente”, Concepción, Chile.
Unidad de Infectología, Hospital Traumatológico de Concepción,
Chile.

Dra. Gisela Riedel Molina.

Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción, Chile.
Unidad de Infectología, Hospital Regional “Dr. Guillermo Grant
Benavente”, Concepción, Chile.

Dr.© Mario Quezada –Aguiluz.

Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción, Chile.
Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos,
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad de Concepción, Chile.
Millennium Nucleus on Interdisciplinary Approach to Antimicrobial
Resistance (MICROB-R).

Dr. Gerardo González-Rocha.

Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos,
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad de Concepción, Chile.
Millennium Nucleus on Interdisciplinary Approach to Antimicrobial
Resistance (MICROB-R).
Dra. Helia Bello-Toledo.
Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos,
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad de Concepción, Chile.

Dr. Andrés Opazo Capurro.

Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos,
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad de Concepción, Chile.
Millennium Nucleus on Interdisciplinary Approach to Antimicrobial
Resistance (MICROB-R).

QF. Maritza Muñoz Quijada.

Mezclas intravenosas. Unidad de Farmacia, Hospital Regional “Dr.
Guillermo Grant Benavente”, Concepción, Chile.

MSc. Mariana Domínguez-Yévenes

Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos,
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad de Concepción, Chile.

Dra. Lorenna Altamirano Rosso.

Residente de Medicina Interna, Departamento de Medicina
Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción, Chile.

Dra. Celia Lima.

Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción, Chile.
Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos,
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad de Concepción, Chile.

Dr. Rodrigo Blamey Díaz

Hospital del Salvador, Clínica Las Condes, Santiago, Chile.

Dra. Martha Quezada Siles

Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción, Chile.
Unidad de Infectología, Hospital Regional “Dr. Guillermo Grant
Benavente”, Concepción, Chile.
DIRECTOR EDITORIAL
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes.
Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción, Chile.
Unidad de Medicina Interna, Hospital Traumatológico de
Concepción, Chile.
Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos,
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad de Concepción, Chile.

EDITOR DE CONTENIDO-EDITOR TÉCNICO

Dr.© Mario Quezada-Aguiluz.
Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción, Chile.
Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos,
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad de Concepción, Chile.
Millennium Nucleus on Interdisciplinary Approach to Antimicrobial
Resistance (MICROB-R).

EDITOR DE PROYECTO
Dr. Sergio Mella-Montecinos.
Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción, Chile.
Unidad de Infectología, Hospital Regional “Dr. Guillermo Grant
Benavente”, Concepción, Chile.
Unidad de Infectología, Hospital Traumatológico de Concepción,
Chile.

EDITORES ASISTENTES
Dra. Gisela Riedel Molina.
Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción, Chile.
Unidad de Infectología, Hospital Regional “Dr. Guillermo Grant
Benavente”, Concepción, Chile.

Dra. Helia Bello-Toledo.

Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos,
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad de Concepción, Chile.
 PRÓLOGO

El Plan de Acción Mundial sobre la Resistencia a los Antimicrobianos de

la Organización Mundial de la Salud, que data del año 2015, promueve
acciones a realizar por los distintos países basándose en los siguientes
cinco objetivos: comunicar y educar efectivamente acerca de la
resistencia antimicrobiana, reforzar conocimientos a través de la vigilancia
y la investigación científica, reducir la incidencia de infecciones mediante
medidas de higiene, saneamiento y prevención, utilizar adecuadamente
los antimicrobianos en humanos y animales, y por último, invertir en
medicamentos, vacunas y métodos diagnósticos.

La práctica clínica habitual, tanto ambulatoria como hospitalaria, ofrece

una gran oportunidad de intervenir en favor del control de la resistencia
antimicrobiana. Se estima que entre el 30 y el 50% de los antibióticos
prescritos son utilizados en forma inadecuada, observándose sobreuso
(tratamiento de infecciones virales, colonización o simple inflamación),
mal uso (antibiótico, dosis e intervalos inadecuados, duración excesiva del
tratamiento) y abuso (marcada preferencia de una familia de antibióticos
sobre otra). Este uso inapropiado de los antibióticos tiene implicancia no
sólo en la selección de cepas bacterianas resistentes, sino también en
la generación de efectos adversos como diarrea asociada a Clostridium
difficile, y en el aumento de los costos de la atención de salud.

El presente libro nace de la iniciativa de docentes, tanto del área clínica

como de ciencias básicas, de ofrecer a los alumnos de pre y post grado de
carreras afines, y a los profesionales del área de la salud, una herramienta
didáctica con contenidos actualizados y ajustados a la realidad nacional
sobre terapia antibiótica y resistencia antimicrobiana. Consideramos
que viene a responder una necesidad importante, tomando en especial
consideración la deficiente atención que recibe este relevante tema en los
currículos de las carreras del área de la salud en pregrado.

La resistencia antimicrobiana está tomando su lugar como uno de los

principales problemas de Salud Pública de nuestro siglo y es de vital
importancia que los actores, tanto actuales como futuros, reciban la
formación necesaria para enfrentarla.

Dra. Gisela Riedel Molina.

 ÍNDICE

Introducción 21
Dra. Gisela Riedel Molina, Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Mecanismos de acción de los antibióticos 37

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes, Dr. Gerardo González-Rocha

Mecanismos de resistencia a antibióticos 51

Dr. Gerardo González-Rocha, Dr. Helia Bello-Toledo,
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes, Dr. Sergio Mella Montecinos

Métodos de estudio de la actividad antibacteriana y

de detección molecular de resistencia antibacteriana 83
Dr. Andrés Opazo Capurro

Principios genereales del uso de antibióticos 99

Dr. Sergio Mella Montecinos, QF. Maritza Muñoz Quijada

β-lactámicos 119
Dra. Helia Bello-Toledo, MSc. Mariana Domínguez-Yévenes,
Dra. Lorenna Altamirano Rosso

Aminoglucósidos-Aminociclitoles 163
Dr. Sergio Mella-Montecinos, Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Quinolonas 181
Dr. Sergio Mella Montecinos, Dr. Alejandro Aguayo-Reyes,
Dra. Helia Bello-Toledo

Lincosamidas 197
Msc. Mariana Domínguez Yévenez

Estreptograminas 205
Dra. Helia Bello-Toledo, Dra. Celia Lima

Oxazolidinonas 213
Dra. Gisela Riedel Molina
Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos 223
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes, Dr. ©. Mario Quezada-Aguiluz

Lipopéptidos 237
Dr. Rodrigo Blamey Díaz , Dr.© Mario Quezada-Aguiluz

Macrólidos, Azálidos y Cetólidos 257

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes, Dr.© Mario Quezada-Aguiluz

Tetraciclinas y Glicilciclinas 273

Dr. Sergio Mella Montecinos, Dr. Alejandro Aguayo-Reyes,
Dr. Gerardo González-Rocha

Fenicoles 287
Dr. Gerardo González-Rocha, Dr. Alejandro Aguayo-Reyes,
Dr. Sergio Mella Montecinos

Rifamicinas 297
M.Sc. Mariana Dominguez-Yévenes, Dr. Sergio Mella Montecinos,
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Sulfametoxazol-Trimetoprim 305
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes, Dr. Sergio Mella Montecinos,
Dra. Martha Quezada Siles

Nitroimidazoles y Nitrofuranos 317

Dra. Gisela Riedel Molina, Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
 Capítulo

1
Introducción
Dra. Gisela Riedel Molina
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
INTRODUCCIÓN

Dra. Gisela Riedel Molina

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Los agentes antibacterianos incluyen antibióticos, antibacterianos

sintéticos, (antibióticos sintéticos), desinfectantes y antisépticos.

El concepto de antibiótico se acuñó ya hace muchos años, y se

refiere a moléculas orgánicas producidas por un microorganismo
(MO), capaces de inhibir o matar a una bacteria. Hacemos hincapié
en esta idea para diferenciarla del concepto “antimicrobiano”,
que incluye además a moléculas sintetizadas por el hombre y
con espectro de actividad que incluye virus, bacterias, parásitos y
hongos.

Es clásico el ejemplo de la penicilina, la cual es una molécula

producida por un hongo, Penicillium, y que por lo tanto clasifica
como antibiótico. Esta molécula puede ser utilizada como tal
o modificada químicamente (semisíntesis) para mejorar sus
propiedades antibióticas y/o farmacológicas e incluso disminuir
su toxicidad. Un ejemplo de semisíntesis es la adición de un
grupo hidroxilo a la ampicilina, obteniéndose así la amoxicilina,
molécula con mayor biodisponibilidad que permite un esquema
de dosificación más cómodo. Por otro lado, el aztreonam es un
monobactámico sintetizado por el hombre, clasificando por lo
tanto como antibiótico sintético.
 24 Introducción

Dentro de los microorganismos capaces de sintetizar antibióticos

no sólo encontramos hongos, sino también bacterias, como las
pertenecientes al género Micromonospora desde las cuales se
aisló gentamicina.

La explicación de la necesidad de los MO de generar sustancias

capaces de matar a otro es simple y se denomina competencia
biológica. La lucha por nutrientes y espacio físico es una constante
en la naturaleza, y la generación de compuestos que impiden en
desarrollo de otros en sus inmediaciones origina el concepto de
antibiosis.

Los antibacterianos sintéticos o naturales (antibióticos) se

administran por vía enteral o parenteral, alcanzan concentraciones
terapéuticamente útiles en el plasma, se distribuyen por el
organismo y actúan sobre bacterias que son células procariontes,
por lo tanto, se trata de agentes quimioterapéuticos. Los
antisépticos se utilizan exclusivamente en forma tópica, y los
desinfectantes no pueden administrarse al ser humano dado su
toxicidad, utilizándose sólo en el ambiente y superficies inertes.
La quimioterapia antibacteriana es superior a la quimioterapia
antineoplásica, en el sentido que la primera ejerce toxicidad
selectiva sobre procariontes y no sobre células eucarióticas de
nuestro cuerpo, como la segunda.

Justamente el fenómeno de antibiosis (competencia biológica) fue

lo que observó Alexander Fleming en 1928, al ver una placa de
Petri sembrada con Staphylococcus aureus, y que a su vez estaba
contaminada por un hongo, que se identificó posteriormente como
Penicillium notatum. Fleming notó que las colonias bacterianas
contiguas al hongo se encontraban lisadas, y, en consecuencia,
el eucarionte era capaz de producir una sustancia que destruía
a S. aureus. Personalmente no fue capaz de aislar y purificar la
molécula, pero durante los años posteriores los químicos Ernst
Boris Chain y Howard Walter Florey, de la mano del desarrollo
tecnológico propiciado por la Segunda Guerra Mundial, lograron
producir masivamente el antibiótico en Estados Unidos.
 Principios de terapia antibacteriana 25

Es verdad que fue accidental la forma en que Fleming tomó

conciencia de una de las moléculas más famosas de la humanidad,
la penicilina. No obstante, no hay que negar la aguda capacidad de
observación que tuvo este médico escocés, que lo llevó a ganar el
Premio Nobel de Medicina en 1945. No está de más mencionar que
en un principio su descubrimiento fue absolutamente minimizado
por los científicos contemporáneos, algo que se ha repetido a
lo largo de la historia. Por algo similar pasó el Dr. Ignaz Philipp
Semmelweis (1818-1865), médico húngaro que, luego de realizar
estudios epidemiológicos rudimentarios, fue denostado tras
recomendar a los obstetras que usaran una solución clorada para
higienizar sus manos después de realizar necropsias y antes de
atender un parto, con el objetivo de disminuir la sepsis puerperal.

Después de la comercialización de la penicilina y particularmente

entre la década de los sesenta y ochenta del siglo XX, comienza una
época caracterizada por un descubrimiento explosivo de nuevas
moléculas con actividad antibacteriana, en lo que se ha llamado
la “época de oro de los antibióticos”. De hecho, las principales
familias de estos agentes fueron descritas en aquel periodo:
β-lactámicos, aminoglucósidos-aminociclitoles, tetraciclinas,
fenicoles, lincosamidas, macrólidos y quinolonas.

Por el contrario, en la actualidad son muy pocos los nuevos

antibióticos que se han descrito, y el escaso avance en esta área se
ha obtenido más bien en moléculas pertenecientes a una familia
de antimicrobianos ya conocida (o con mínimas modificaciones,
lo que conlleva al fenómeno de resistencia cruzada), con igual
mecanismo de acción y básicamente con cobertura hacia bacterias
Gram positivas. Esto lleva a que los bacilos gram negativos (BGN),
sobre todo los extensivamente resistentes a drogas (XDR) sean
el principal problema sin resolver en la práctica infectológica
habitual.

La razón principal de la situación actual es la mayor rentabilidad para

la industria farmacéutica de invertir y desarrollar moléculas útiles
para el tratamiento de enfermedades crónicas no transmisibles
(diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipidemia, enfermedad
de Alzheimer, etc.) que, para manejar patologías infecciosas, ya
 26 Introducción

que las enfermedades crónicas requieren toma de medicamentos

por décadas. Los antibióticos, llamados alguna vez “drogas
milagrosas”, se utilizan, por definición, en tratamientos breves y
de alta eficacia; no constituyendo una prioridad de desarrollo de
los grandes laboratorios farmacéuticos.

Otro factor que juega en contra del desarrollo de nuevas moléculas

antimicrobianas es la cantidad de años que deben transcurrir
desde que se descubre un nuevo antibiótico, hasta que se
aprueba su uso clínico en un país dado. Podían pasar fácilmente
10 a 15 años para que un antimicrobiano aprobará todas las fases
de investigación, a lo que hay que sumar además los millones
de dólares de inversión y las regulaciones cada vez más estrictas
de entes reguladores como la Federal Drug Administration (FDA).
Esta situación está siendo revertida por la presión de organismos
internacionales de salud y sociedades científicas, dado el alarmante
aumento de la resistencia a los antibióticos

Del punto de vista práctico y por su uso sistemático en medicina,

es que a pesar que la mayor parte de los agentes antibacterianos
que se utilizan en clínica son sintéticos, por la trascendencia de su
descubrimiento se utiliza en general el término antibióticos para
referirse tanto a moléculas naturales como a las obtenidas por
síntesis y semisíntesis.

Uso de los antibióticos en Medicina

Los antibióticos son utilizados principalmente con dos fines: el

primero es para tratar infecciones bacterianas, correspondiendo
al uso más frecuente, por ejemplo, en neumonía, infección
urinaria y meningitis bacteriana. El segundo es para prevenir
infecciones, siendo este uso más restringido y sólo aceptado en
contextos clínicos determinados. Ejemplos de uso profiláctico
de antibióticos son: uso de cefazolina (cefalosporina de 1ª
generación) preoperatoria como prevención de infección de sitio
quirúrgico, y el uso de antimicrobianos en bacteriuria asintomática
en embarazadas. Otros ejemplos clásicos del uso preventivo de
antibióticos es el empleo de amoxicilina (una amino penicilina),
como prevención de la endocarditis bacteriana, previa a ciertos
 Principios de terapia antibacteriana 27

procedimientos dentales, y la administración de ciprofloxacino

en contactos de pacientes con meningitis meningocócica o de
una cefalosporina de tercera generación en pacientes cirróticos
que han presentado hemorragia digestiva alta y de esta manera
prevenir el desarrollo de una peritonitis bacteriana espontánea.

Cuando los antibióticos son usados con fines terapéuticos, existe

un periodo inicial durante el cual el médico no cuenta con los
resultados de los estudios microbiológicos solicitados. A esta
terapia “a ciegas”, en la que el facultativo indica el antimicrobiano
que con mayor posibilidad cubra al patógeno causante de
la infección según datos epidemiológicos, se le denomina
terapia empírica. De esta forma a la neumonía adquirida en
la comunidad que se hospitaliza se le indica habitualmente una
cefalosporina de 3ª generación, o en un caso de endocarditis
bacteriana se trata empíricamente con penicilina, gentamicina
(como sinergia al β-lactámico) y cloxacilina. Ahora, una vez que
se aísla el MO causante de la infección, debe llevarse a cabo un
principio médico y microbiológico esencial, que consiste en pasar
a la terapia específica o ajustada, es decir, elegir el antibiótico
de menor espectro que logre tratar eficazmente la infección, con
el objetivo de causar el menor impacto ecológico posible. Este
principio básico del tratamiento de las infecciones bacterianas es
tan importante que constituye la base de los programas de uso
apropiado de antibióticos (“Antibiotic Stewardship Programs”). Se
utiliza también el anglicismo “desescalamiento” para denominar
a esta adecuación de la terapia empírica según los resultados
microbiológicos.

Para seguir con el ejemplo anterior, en el caso de la neumonía

adquirida en la comunidad, en que se inició tratamiento con una
cefalosporina de 3ª generación, si se aísla Streptococcus pneumoniae
como agente etiológico, el esquema debiera cambiar a penicilina,
ya que según los puntos de corte vigentes la abrumadora mayoría
de los aislamientos no meníngeos de esta bacteria son susceptibles
a bencilpenicilina. Si en el caso de la endocarditis infecciosa se aísla
en el hemocultivo un Streptococcus del grupo viridans, altamente
susceptible a penicilina, debiera mantenerse sólo penicilina y
suspender gentamicina y cloxacilina. Es muy importante que los
 28 Introducción

médicos no caigan en la inercia terapéutica, que ocurre cuando

no ajustan los antibióticos a pesar de contar con el aislamiento
microbiológico y el estudio de susceptibilidad que les permite
ajustar la terapia a antibióticos de menor espectro. También es
importante solicitar y revisar los estudios microbiológicos, porque
existen casos en los cuales con el tratamiento empírico no se está
cubriendo el patógeno causante de la infección y es necesario
iniciar en forma urgente un antimicrobiano que sí sea efectivo
contra éste.

Efecto de los antimicrobianos en los microorganismos

Al poner en contacto una bacteria frente a distintas y crecientes

concentraciones de un antibiótico, existe un punto en que el
antibiótico va a inhibir el crecimiento bacteriano y otro en el cual
va a producir la muerte del MO. Nos referimos a la concentración
mínima inhibitoria (CMI) y a la concentración mínima
bactericida (CMB), respectivamente. Pero, además, antes de
alcanzar la CMI, es decir a concentraciones que aún permiten el
crecimiento bacteriano, el antibiótico tiene de todas maneras un
efecto en la bacteria, impacta su biología y le genera cierto grado
de estrés, que puede traducirse, por ejemplo, en alteraciones
de su morfología (propiedades estructurales), alteraciones de
la síntesis de ciertos factores de virulencia, modificación de la
producción de biopelículas o perturbar su metabolismo. A estas
concentraciones de antibiótico se les denomina concentraciones
sub-inhibitorias (esta propiedad también es utilizada cuando
se prescribe un antibiótico como terapia supresiva para evitar
nuevos episodios de infección del tracto urinario).

Un antibiótico se considera bactericida cuando ha provocado la

muerte de un 99.9% de las bacterias o la caída de 3 logaritmos
base diez del inóculo inicial. Por lo anterior, al no ser capaz de
eliminar la totalidad de las bacterias, la sinergia con el sistema
inmune humano (respuesta innata) es crucial, siendo este último
el encargado de eliminar a los MO restantes. Este hecho cobra
particular importancia en pacientes inmunodeprimidos, como
aquellos con alteración en la función de fagocitosis (clásicamente
tras la quimioterapia por neoplasias hematológicas). En este
 Principios de terapia antibacteriana 29

grupo de pacientes los antibióticos deben ser los encargados

de realizar la totalidad del trabajo y por eso tradicionalmente
se asocian antimicrobianos, sinérgicos entre sí y con actividad
bactericida (por ejemplo, una cefalosporina de tercera generación
más un aminoglucósido-aminociclitol). Debe destacarse sí que
este ejemplo de sinergia está siendo cada vez más cuestionado y
menos utilizado.

En el laboratorio de microbiología se puede estudiar el tiempo

que demora un antibiótico en producir la muerte bacteriana
(disminución del 99.9% ó 3 logaritmos del inóculo inicial). Son
las denominadas curvas de muerte. Estas curvas nos permiten
objetivar las velocidades de muerte, que son diferentes para
distintos antibióticos. En otras palabras, tanto un β-lactámico como
un aminoglucósido-aminociclitol, pueden matar una bacteria,
pero el tiempo en que lo consiguen no es el mismo, siendo más
rápido para el segundo.

El efecto post-antibiótico (EPA) es el tiempo que requiere una

bacteria para recuperar su crecimiento después de haber estado
expuesta a un antibiótico. Ejemplificando esto, si uno pudiera tener
un cultivo bacteriano que se expone a la CMI de un antibiótico, y
si posteriormente pudiéramos “lavar” completamente ese cultivo
-intentando eliminar la totalidad del antimicrobiano presente en el
medio- para posteriormente resembrar a dichos MO en un medio
de cultivo nuevo, con todas las condiciones óptimas que aseguren
su crecimiento, el resultado es que las bacterias no reiniciarán su
recrecimiento inmediatamente.

En este ejemplo uno esperaría un rápido desarrollo (ya que

tiene todo lo necesario para crecer y ya no está expuesta al
antibiótico). No obstante, hay un periodo durante el cual el MO
se está recuperando del “estrés” que significó la exposición
previa al antibiótico. Este lapso sin desarrollo del MO, a pesar de
no estar expuesto a un agente, o en su defecto, en contacto con
un antibiótico, se le denomina EPA, y se mide en horas. Sobre la
base de este aspecto farmacodinámico (acción de un antibiótico
a nivel subcelular), se modificaron las dosificaciones de algunos
antimicrobianos. El ejemplo clásico de EPA son los aminoglucósidos-
aminociclitoles (sólo sobre bacterias Gram negativas), moléculas
que matan dependiendo de la concentración que alcancen en el
 30 Introducción

plasma; en concreto, la amikacina a pesar de tener una vida media

muy corta de aproximadamente 3 horas se administra una sola
vez al día, aprovechando su prolongado EPA, sin perder eficacia
y disminuyendo la toxicidad. Es importante recalcar que el EPA
depende del antibiótico y también del MO sobre el cual actúa.

En el último tiempo se les han descrito a los antibióticos

propiedades diferentes a la muerte o inhibición bacteriana.
Entre ellos se encuentra el efecto inmunomodulador que ha
cobrado algo de relevancia clínica, por ejemplo, en el tratamiento
con macrólidos de la neumonía neumocócica adquirida en la
comunidad. En estudios, en general de bajo nivel de evidencia
o con resultados contradictorios entre sí, se ha visto que
esta clase de antimicrobianos inhibiría importantes vías de
señalización intracelular, disminuyendo la expresión de factores
de transcripción, citoquinas proinflamatorias y moléculas de
adhesión celular; de esta forma, bajo la supuesta atenuación de
la respuesta inflamatoria producida por macrólidos, se lograría
reducir la mortalidad de esta infección respiratoria.

Factores que influyen en el efecto de los ATB

• Fase de crecimiento de la bacteria: El periodo durante el cual

las bacterias se encuentran más susceptibles al efecto de cualquier
antibiótico, ya sea bactericida o bacteriostático, y que por lo tanto
es el momento en que más eficaces son los antimicrobianos,
corresponde a la fase de multiplicación activa o fase de crecimiento
exponencial.

• Efecto inóculo: el tamaño del inóculo bacteriano (número de

bacterias) inicial influye en el efecto del antibiótico. En estudios
de susceptibilidad in vitro se usa un inóculo estandarizado, sin
embargo, in vivo, un mayor número de bacterias en el sitio de
infección puede modificar significativamente el efecto de la
molécula. Este efecto inóculo o efecto Eagle tiene relevancia
clínica y explica, por ejemplo, la mayor eficacia clínica de
clindamicina sobre penicilina en infecciones invasoras producidas
por Streptococcus pyogenes. Si bien los aislados son altamente
susceptibles a penicilina in vitro; in vivo Streptococcus pyogenes se
 Principios de terapia antibacteriana 31

encuentra en la fase final de su curva de crecimiento exponencial o

en estado estacionario, por tanto, con una menor tasa metabólica
y menor producción de PBPs (proteínas fijadoras de penicilina)
blanco, diana o target de los β-lactámicos. Una situación similar
permite explicar en parte la menor susceptibilidad de las células
bacterianas sésiles, con baja tasa metabólica en una biopelícula
(biofilm).

• Tipo de crecimiento celular: para tratar infecciones por bacterias

intracelulares se deben usan agentes que tengan demostrada
capacidad de penetración al interior de la célula, como son los
macrólidos, tetraciclinas, rifamicinas y quinolonas.

• Producción de biopelículas: la biopelícula corresponde a una

matriz de naturaleza polisacárida protectora (exopolisacáridos)
que permite la generación de verdaderos ecosistemas bacterianos
y que dificulta enormemente su erradicación a través del uso de
antibióticos. De hecho, se ha demostrado incluso la presencia
de enzimas modificantes de antibióticos asociadas a estas
estructuras. La difusión del agente antibacteriano se encuentra
muy limitado, particularmente para los agentes polares, además del
predominio en estratos basales de la biopelícula de un importante
componente de metabolismo anaerobio y, como ya se mencionó,
de una disminuida tasa metabólica, redundando finalmente
en disminución de la eficacia del antibiótico. La producción de
biopelículas es muy característico en pacientes con dispositivos
inorgánicos, como catéteres venosos centrales, sondas urinarias,
tubos endotraqueales, prótesis valvulares y prótesis ortopédicas.

• pH y presión parcial de oxígeno en el sitio de acción

No se comentan en este capítulo los factores dependientes del

hospedero.
 32 Introducción

Espectro de actividad

Existen antibióticos de reducido y otros de amplio espectro. Los

del primer grupo actúan sobre bacterias Gram positivas o sobre
Gram negativas, pero no sobre ambas.

Es muy importante recalcar que el hecho que un antibiótico sea
de espectro reducido no significa que sea menos efectivo. Sobre
Gram positivos, dos buenos ejemplos son cloxacilina, agente de
elección sobre S. aureus susceptible a meticilina y vancomicina, un
glicopéptido, utilizado en las infecciones producidas por S. aureus
resistente a meticilina (MRSA). Un ejemplo de un antibiótico de
reducido espectro sobre bacilos Gram negativos es aztreonam,
un monobactámico. Otro ejemplo es el colistín, una polimixina
que se reserva para el tratamiento de BGN XDR. Por el contrario,
agentes de amplio espectro hay varios, como cefalosporinas,
carbapenémicos y fluoroquinolonas, los cuales tienen como
característica su gran espectro de acción que incluye tanto,
bacterias Gram positivas como Gram negativas.

Tipos de Antibióticos

Tal como se mencionó previamente, los hay bactericidas y

bacteriostáticos. En general, y con el fin de recordar más
fácilmente los agentes incluidos en cada categoría, son
bacteriostáticos todos los antibióticos que actúan sobre el
ribosoma bacteriano (inhibición de la síntesis proteica), excepto
los aminoglucósidos-aminociclitoles que, tal como se verá en el
capítulo correspondiente, tienen además otros efectos a nivel de
la bacteria que explican su acción bactericida.

Se debe clarificar que esta clasificación se basa en el efecto de

los antibióticos in vivo, ya que en el laboratorio de microbiología
siempre se puede lograr el efecto bactericida, simplemente
aumentando la concentración del antimicrobiano que se esté
ensayando, hasta niveles que serían imposibles de alcanzar en un
ser humano, ya sea en el plasma o en el sitio de infección.
 Principios de terapia antibacteriana 33

Desde otra perspectiva, un antibiótico tiene un efecto

bacteriostático cuando su concentración plasmática se encuentra
sobre la CMI, pero bajo la CMB, es decir, no alcanza in vivo la
concentración mínima para matar. Por el contrario, un agente es
bactericida cuando la concentración plasmática alcanzada con la
dosis habitual del antibiótico es mayor a la CMB.

Una cepa se considera resistente cuando la concentración

plasmática que se alcanza con el ATB es menor a la CMI de la
bacteria aislada.

Resistencia Bacteriana

Es tan elevado el número de bacterias a tratar en una infección,

que por simple azar existe la posibilidad que al menos una de
ellas sea resistente al antibiótico administrado. Si esto ocurre, se
seleccionará dicha cepa, y se convertirá en la predominante al
morir todo el resto, que eran susceptibles.

En este capítulo introductorio es importante recalcar que el efecto

del antibiótico es seleccionar a los MO resistentes ya existentes
y, en general, no induce generación de resistencia en las cepas
tratadas.

La resistencia natural o insusceptibilidad es intrínseca de una

bacteria específica. Ejemplos de este fenómeno encontramos en
Enterococcus spp., el cual es resistente a las cefalosporinas y a
las quinolonas, o en bacterias sin peptidoglicán (Firmicutes, por
ejemplo, Chlamydia, habitualmente conocidos en clínica como
MO atípicos) que son naturalmente resistentes a los β-lactámicos.
Por otra parte, existe la resistencia adquirida, que tal como su
nombre lo indica, no es intrínseca a una bacteria determinada.
Como ejemplo de esta última se encuentra S. aureus resistente
a la meticilina y enterobacterias productoras de β-lactamasas
de espectro extendido (BLEE), ambas muy características de los
ambientes hospitalarios.
 34 Introducción

El fenómeno de resistencia bacteriana tiene una trascendencia

inimaginable en la actualidad, y tal como se vio al inicio de este
capítulo, los BGN resistentes a antibióticos son el gran problema
de la práctica médica habitual. Nuestro país no es la excepción y
la resistencia a antibióticos en los hospitales de Chile ha ido en
franco aumento, como se ha objetivado en estudios de vigilancia.

Dada la importancia de este tema, los fenómenos de resistencia

bacteriana y sus mecanismos específicos serán tratados y
desarrollados en un apartado diferente. No obstante, es importante
que el lector entienda desde ya que es tal la cantidad y plasticidad
genética de los MO, que con seguridad existe ya resistencia de
alguna bacteria en algún lugar del planeta a antimicrobianos que
aún no han sido identificados o sintetizados.

En próximos capítulos se explicará con más detalle algunos

conceptos planteados en la introducción.

Lecturas recomendadas

Hamilton Miller JM. Antibiotic resistance from two perspectives.

man and microbe. Int J Antimicrob Agents. 2004; 23: 209-212.

Weinstein M, Klugman KP, Jones RN. Rationale for revised

penicillin susceptibility breakpoints versus Streptococcus
pneumoniae: coping with antimicrobial susceptibility in an era of
resistance. Clin Infect Dis. 2009; 48: 1596-1600.

Mella S, Blamey R, Paiva O y col. Impacto de la evaluación

infectológica en el uso racional de antimicrobianos en pacientes
con bacteriemia por Streptococcus pneumoniae. Rev Chil Infect.
2007; 24: 264-269.
Principios de terapia antibacteriana 35
 Capítulo

2
Mecanismo de acción
de los antibióticos

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Dr. Gerardo González-Rocha
MECANISMOS DE ACCIÓN
DE LOS ANTIBIÓTICOS

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Dr. Gerardo González-Rocha

Para que el agente antibacteriano pueda actuar necesita de un

sitio blanco específico en la bacteria. Este concepto es básico
para la comprensión de cada mecanismo de acción, y por
ende de los de resistencia. El hecho que este sitio de unión se
encuentre sólo en células procariontes (las bacterias), hace que la
terapia antimicrobiana sea altamente específica, y por lo demás,
razonablemente poco tóxica, ya que las células eucariontes de
nuestro organismo carecen de las estructuras que permiten
la unión del ATB (o son molecularmente diferentes, como los
ribosomas). Esto marca una clara diferencia entre la quimioterapia
antimicrobiana y la antineoplásica, ya que ésta última, al ser
muchas veces no específica y por el hecho de actuar sobre todas
las células eucariontes de nuestro organismo, posee una elevada
toxicidad que deriva del efecto de estos fármacos sobre tejidos
sanos.

Es importante determinar si el sitio de acción es extra o intracelular,

y relacionado con lo anterior, determinar si la bacteria sobre la
que actúa es Gram positiva o negativa. En el caso de las bacterias
Gram positivas, sólo es necesario atravesar la gruesa pared
celular de peptidoglicán (PG) y la membrana citoplasmática (ésta
última en caso de que el sitio blanco sea intracelular). Pero en la
bacteria Gram negativa nos enfrentamos a una barrera adicional,
la membrana externa, que posee permeabilidad selectiva y se
convierte en una dificultad adicional para el funcionamiento de
 40 Mecanismos de acción de los antibióticos

los antimicrobianos. Por lo mismo la mayoría de las moléculas

contra los Gram negativos son moléculas hidrofílicas, capaces de
atravesar esta barrera a través de sus porinas.

Si el sitio blanco se localiza en la membrana citoplasmática, pero

por la cara externa, es mucho más fácil para el ATB acceder a
éste. Por el contrario, si el agente antibacteriano debe actuar por
la cara interna de la membrana, en el ribosoma bacteriano o en
relación con los ácidos nucleicos, las barreras que debe atravesar
se van sumando y dificultan el paso. Esto hace que la naturaleza
hidrofóbica o hidrofílica de una molécula, determine la cantidad
de ATB que pueda acceder al interior de la célula procarionte, y si
lo hace a través de los lípidos de membrana (ATB hidrofóbicos) o
por las porinas (ATB hidrofílicos).

Ya algo se ha mencionado respecto a las diferencias estructurales

cardinales entre una bacteria Gram positiva y otra Gram negativa.
La primera posee una gruesa capa de PG, y la segunda se
caracteriza por la presencia de la membrana externa, un espacio
periplásmico, y una delgada capa de PG. Por otro lado, las
micobacterias tienen una estructura también diferente, con una
pared celular muy gruesa, rica en ácidos micólicos y lípidos, lo que
le otorga una marcada naturaleza hidrófoba. Esto, sumado a la
ausencia de porinas, determina una gran dificultad para el paso
de moléculas hidrofílicas, como lo son la mayoría de los ATB.

Es lógico afirmar que uno de los factores determinantes del efecto

de los ATB es el número o cantidad de moléculas que llegan al
sitio de acción, lo que a su vez depende, como ya se ha descrito,
de características propias del antibiótico (hidrofóbico/hidrofílico,
solubilidad en lípidos, balance general de carga neta), de la bacteria
(localización del blanco, presencia de membrana externa, porinas,
grosor de la pared) y de características del tejido infectado (por
ejemplo, su irrigación sanguínea). Otro factor muy relevante para
la acción del antimicrobiano es la afinidad de éste por su objetivo
molecular; mientras mayor sea ésta, menos ATB se necesita para
lograr eficacia. Por el contrario, a menor afinidad del agente por
su sitio de acción, es necesario un mayor número de moléculas
para lograr el efecto bacteriostático o bactericida, según sea el
caso.
 Principios de terapia antibacteriana 41

Habitualmente, cuando el proceso bloqueado por la molécula

antibacteriana es trascendental para el microorganismo, el
resultado es la muerte bacteriana. Por otro lado, si la vía metabólica
o sistema afectado es más bien secundario o menos relevante, el
ATB tendrá probablemente un efecto bacteriostático.

Síntesis del Peptidoglicán

El PG (también llamado mureína) es una estructura polimérica,

de naturaleza glucídica y aminoacídica, que determina la forma y
rigidez de la bacteria, además de proporcionarle resistencia contra
la presión osmótica. Corresponde a una secuencia repetitiva y
alternante de N-acetilglucosamina (NAG) y N-acetilmurámico
(NAM), además de un pentapéptido lateral (5 aminoácidos unidos
al NAM), que a través de una reacción de transpeptidación, se
entrecruza con el pentapéptido de cadenas de PG contiguas. Existen
algunas diferencias específicas de la conformación aminoacídica
del péptido lateral entre Gram positivos y Gram negativos, pero
el concepto general es el mismo y es el que interesa que sea
asimilado por el lector.

La síntesis de esta importante estructura bacteriana ocurre a

través de una cadena de reacciones enzimáticas que se pueden
dividir en 3 etapas:

a) intracitoplasmática o intracelular
b) en la membrana
c) extracitoplasmática o extracelular

Cada una de las fases de la vía sintética del PG, son potenciales
blancos para la acción de ciertos ATB, y según sea el nivel del
bloqueo, se acumulará el precursor inmediatamente previo al sitio
de inhibición. Por ejemplo, la fosfomicina es un antimicrobiano
que actúa en el inicio de la etapa citoplasmática de la síntesis del
PG, inhibiendo la enzima piruvil transferasa, impidiendo así que
el ácido láctico derivado del fosfoenolpiruvato se combine con la
N-acetilglucosamina. En otro ejemplo, la bacitracina es un ATB que
actúa en la fase de membrana de la síntesis del PG, interfiriendo con
el reciclaje de la molécula transportadora encargada de exportar
 42 Mecanismos de acción de los antibióticos

fuera de la célula el PG en formación. Por último, los β-lactámicos

y los glucopéptidos actúan en las fases finales de la etapa extra
citoplasmática, bloqueando la transpeptidación, reacción que
permite el entrecruzamiento y da rigidez del PG, alterando de esta
forma la resistencia osmótica de la bacteria.

Síntesis de proteínas en la bacteria

Las bacterias tienen miles de ribosomas en su interior, y es en estas

estructuras donde ocurre la síntesis proteica. Están formados
por proteínas y ARN ribosomal (ARNr). Cada ribosoma tiene una
subunidad mayor (50S) y otra menor (30S), y al unirse originan
ribosomas 70S (el valor no se obtiene por simple suma).

Para que ocurra la síntesis proteica se requiere de ARN mensajero

(ARNm), ARN de traducción (ARNt), ribosomas y otras proteínas
llamadas factores de iniciación, elongación y terminación. El
proceso de divide en las siguientes fases:

a) Inicio: El proceso se inicia con la asociación del ARNm (en

una secuencia específica llamada de Shine-Dalgarno) con la
subunidad ribosomal menor, además de factores de iniciación y
un ARNt específico (siempre el primer aminoácido en bacterias
es formilmetionina). Es precisamente a este complejo al que se
asocia posteriormente la subunidad ribosomal mayor.

b) Elongación y translocación: La subunidad ribosomal mayor

posee tres sitios relevantes de unión a los ARNt. Nos referimos
al sitio A que acepta el ARNt cargado con su aminoácido
correspondiente y el sitio P al que se une el péptido en crecimiento.
Cada vez que llega un nuevo ARNt al sitio A, se forma un enlace
peptídico con el polipéptido en crecimiento ubicado en el sitio
P (proceso de elongación, al añadirse un nuevo aminoácido).
Una vez formado el enlace, el ARNt que había llegado al sitio A
se trasloca al sitio P, dejando libre el sitio A para la llegada de
un nuevo ARNt cargado para así continuar con el proceso de
elongación. El sitio E es el lugar al que pasa el ARNt vacío (que ya
entregó su aminoácido), y es precisamente desde donde se libera
del ribosoma.
 Principios de terapia antibacteriana 43

c )Terminación: El proceso culmina tras llegar al codón de parada

del ARNm que se está traduciendo, y en este participan proteínas
llamadas factores de liberación, los que tal como dice su nombre,
liberan el péptido recién sintetizado. Finalmente se separan las
subunidades mayor y menor, quedando libres y disponibles para
el inicio de un nuevo proceso de traducción.

A modo general, los principales mecanismos de acción de los

agentes antibacterianos son los siguientes:

1) Actúan sobre la pared celular: la mayoría de los antimicrobianos

actúan afectando la síntesis de la pared. Los β-lactámicos
representan el prototipo de este grupo, al inhibir principalmente
las transpeptidasas (enzimas) que participan en la etapa final de
la síntesis del PG. Otros exponentes son los glucopéptidos, como
la vancomicina, que también inhibe el entrecruzamiento del PG,
pero con un mecanismo distinto a la inhibición enzimática, tal
como se verá en el capítulo correspondiente.

2) Interfieren con estructuras o vías metabólicas bacterianas:

por ejemplo, el cotrimoxazol afecta la síntesis de ácido fólico,
al inhibir secuencialmente 2 enzimas encargadas de dicha
función: dihidroteroato sintetasa y dihidrofolato reductasa. Las
sulfonamidas son análogos al ácido p-aminobenzoico, lo mismo
que el agente contra la lepra dapsona y el agente antituberculoso
p-aminosalicílico.

3) Alteran el funcionamiento de las membranas: el colistín

es una molécula que desplaza a los cationes divalentes del
lipopolisacárido (LPS) de la bacteria Gram negativa, produciendo
una disrupción de la membrana externa. Por otro lado, la
daptomicina es un lipopéptido que se inserta en la membrana,
generando verdaderos poros que permiten la salida de potasio
desde el interior del microorganismo.

4) Inhiben la síntesis proteica o de ácidos nucleicos: en este

grupo se encuentran los ATB que se unen en distintos puntos del
ribosoma bacteriano y que inhiben la síntesis de nuevas proteínas
bacterianas. Por otro lado, las rifamicinas, en cuyo grupo se
 44 Mecanismos de acción de los antibióticos

encuentra la rifampicina, son antibióticos que inhiben la ARN

polimerasa ADN dependiente, previniendo la transcripción de
ARN desde la plantilla de ADN. Es importante reconocer que hay
moléculas que tienen más de un mecanismo de acción, como los
aminoglucósidos-aminociclitoles, los cuales inicialmente se unen
al ribosoma y afectan la síntesis proteica, pero a la vez inducen
la generación de péptidos aberrantes (por la lectura errónea del
ARNm) que se insertan en la membrana citoplasmática, alterando
la integridad de ésta. Este mecanismo de acción adicional le
otorga el efecto bactericida a un ATB que inicialmente sólo se une
al ribosoma bacteriano.

Antibióticos que actúan sobre la pared celular bacteriana

Corresponde a un amplio grupo de ATB con una tremenda

importancia en clínica, siendo los β-lactámicos (penicilinas,
cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos) sus principales
exponentes. Ya mencionamos que existen enzimas, llamadas
transpeptidasas, que cumplen su función en las etapas finales de
la síntesis del PG, cuando esta macromolécula ya se encuentra
polimerizada. Justamente estas enzimas son inhibidas por los
β-lactámicos, al unirse covalentemente el ATB con una serina
del centro catalítico de las transpeptidasas. Esta unión de gran
afinidad impide la interacción entre dicha enzima con su substrato
natural, la D-alanina del pentapéptido lateral, bloqueándose el
entrecruzamiento de hebras de PG, disminuyendo la resistencia
osmótica y finalmente produciéndose la lisis bacteriana. Al sitio
blanco de los β-lactámicos (las transpeptidasas) se les denominan
clásicamente PBP por la sigla en inglés: Penicillin Binding Protein,
como forma de descripción del mecanismo de acción del primer
exponente de este grupo de agentes antibacterianos.

Los glucopéptidos, como la vancomicina y la teicoplanina, también

actúan sobre la pared bacteriana pero sólo de bacterias Gram
positivas, ya que por su gran tamaño molecular no son capaces
de atravesar las porinas insertas en la membrana externa de
Gram negativos. Al igual que los β-lactámicos, alteran la reacción
de transpeptidación y, por lo tanto, la rigidización del PG. No
obstante, el mecanismo es diferente: son capaces de reconocer
 Principios de terapia antibacteriana 45

los dos aminoácidos finales del pentapéptido lateral del PG

(D-alanina - D - alanina), uniéndose irreversiblemente a este
dipéptido terminal expuesto en la superficie del Gram positivo,
produciendo un impedimento estérico o bloqueo físico de la
transpeptidación (por interposición, gracias a su elevado peso
molecular) y no enzimático como los β-lactámicos.

Antibióticos que actúan sobre la membrana celular

Como concepto general, este grupo de moléculas produce una

alteración de la permeabilidad de la membrana, generando
salida de iones (como el potasio) y de macromoléculas como
los ácidos nucleicos; todo lo anterior condiciona el efecto lítico
característico de este grupo de antimicrobianos. Cabe destacar
que los detergentes también generan disrupción de membranas
de los microorganismos, consecuentemente produciendo muerte
bacteriana.

Los lipopéptidos son los ATB representativos de este mecanismo

de acción. Los de mayor uso en clínica son daptomicina y
colistín, este último es el principal exponente del grupo de las
polimixinas. En términos generales, estas moléculas poseen una
carga electrostática que le permite su acercamiento inicial al
MO, posteriormente, a través de su dominio lipídico (hidrófobo),
se insertan en la membrana de la bacteria y ejercen su efecto
bactericida. En el caso de la daptomicina tras su inserción se forma
un poro (canal iónico), que permite la salida de ion potasio desde
el intra al extracelular, lo que lleva a una alteración del potencial de
membrana de la bacteria. Al producirse este fenómeno se perturba
el mecanismo generador de ATP de la bacteria, la fosforilación
oxidativa, llevando de una forma elegante a la muerte del Gram
positivo, pero sin lisis celular.

La otra molécula representante de este mecanismo de acción es

el colistín, un lipopéptido cíclico también denominado polimixina
E. En condiciones fisiológicas posee carga neta positiva, lo que
permite su atracción electrostática con el LPS de las bacterias Gram
negativas (que posee carga neta negativa). Lo anterior genera por
competencia el “desplazamiento” de los cationes divalentes Ca++
 46 Mecanismos de acción de los antibióticos

y Mg++ que cumplen la función de estabilizar la estructura del LPS,

permitiendo que posteriormente se inserte en la membrana la
cola hidrófoba del colistín generando disrupción de la membrana.
Al desestructurarse dicha estructura del Gram negativo, a través
de este efecto “símil a un detergente”, se altera su permeabilidad
y se genera muerte bacteriana, pero sin liberación del LPS (efecto
antiendotoxina).

Antibióticos que inhiben la síntesis proteica, ADN o ARN

Las diferencias estructurales que existen entre el ribosoma

eucarionte y procarionte permiten que éste sea una diana
terapéutica con mínima toxicidad en el ser humano, ya que en
este último la afinidad del agente antibacteriano por su sitio
blanco es mucho menor y se necesitaría concentraciones mucho
mayores de ATB para inhibir el ribosoma humano. Ambos
tipos celulares poseen una subunidad mayor y menor, pero su
contenido de proteínas y ARN ribosomal difieren entre sí, lo que
permite que la inhibición sobre la bacteria sea considerablemente
más significativa. Sin embargo, hay que tener en consideración
que el ribosoma mitocondrial eucarionte tiene mayor similitud
estructural al bacteriano, y por tanto su inhibición podría significar
en algunas situaciones el desarrollo de efectos adversos en el ser
humano. Un ejemplo de lo anterior es el caso del cloranfenicol,
cuya toxicidad es mayor en la población anglosajona.

Es relevante que el lector entienda que no existe un único sitio

blanco ribosomal, sino que es posible acción en las distintas
etapas de la síntesis proteica. Por ejemplo, los aminoglucósidos-
aminociclitoles se unen a la subunidad 30S y generan en su
primera etapa de acción una lectura errónea del ARNm (interfiere
con el proceso de corrección). Las tetraciclinas (y también las glicil-
ciclinas) inhiben el reconocimiento del aminoacil-ARNt (aa-ARNt) en
el sitio A del ribosoma. El cloranfenicol y las lincosamidas se unen
a la subunidad mayor, pero actúan en otro nivel, ya que inhiben
la formación del enlace peptídico. Por último, los macrólidos se
unen a la subunidad 50S y bloquean la fase de traslocación del
peptidil-ARNt (pp-ARNt) desde el sitio A al sitio P del ribosoma.
 Principios de terapia antibacteriana 47

Es bueno diferenciar el mecanismo de acción de los

aminoglucósidos-aminociclitoles del resto de los antimicrobianos
que actúan a nivel ribosomal, ya que no se basa sólo en la alteración
de la lectura del ARNm en la subunidad menor del ribosoma. Tras
esta fase inicial se generan péptidos aberrantes que se insertan en
la membrana plasmática, alterando su permeabilidad y generando
una progresiva y mayor entrada del ATB al interior de la bacteria.
La suma de estas acciones determina un efecto bactericida, y
no bacteriostático como el resto de los agentes que se unen al
ribosoma e inhiben la síntesis proteica.

Dentro de los antimicrobianos que interfieren con la síntesis de

ácidos nucleicos destacan las rifamicinas y las quinolonas. Las
primeras, cuyo principal representante en Chile es la rifampicina,
inhiben el inicio de la transcripción, al unirse de una forma no
covalente a la subunidad beta de la ARN polimerasa, bloqueando
la síntesis de ARN.

Por otro lado, están las quinolonas, moléculas que son capaces
de bloquear la replicación del ADN bacteriano tras formar (y
estabilizar) un complejo entre el ADN, la enzima ADN girasa y
el propio antimicrobiano. En un principio se creyó que estos
agentes eran capaces de inhibir directamente la enzima ADN
girasa (topoisomerasa que enrolla y desenrolla el ADN para su
replicación), no obstante, con el pasar de los años se llegó a la
conclusión que lo que realmente hacen estos ATB es formar un
complejo ternario con el ADN y con las girasas, deteniendo de
esta forma el proceso replicativo; el resultado es la muerte de la
bacteria.

Antibióticos que bloquean vías metabólicas

Existen vías metabólicas trascendentales para la bacteria que

pueden ser inhibidas por algunos ATB al actuar sobre enzimas
limitantes de velocidad de dicha vía sintética. Es así como se
puede afectar la síntesis del ácido tetrahidrofólico, a través de
la inhibición de la sintetasa del ácido tetrahidropteroico (por las
sulfas) o por la inhibición de la dihidrofolato reductasa (a través
del trimetoprim). El cotrimoxazol corresponde a la asociación de
 48 Mecanismos de acción de los antibióticos

una sulfa (sulfametoxazol) con trimetoprim, los cuales al afectar

la síntesis del ácido tetrahidrofólico (e indirectamente del ADN),
determina la muerte de la bacteria. Es importante señalar que la
acción de las sulfas o del trimetoprim por sí solos es bacteriostática,
pero es su asociación lo que determina el efecto bactericida.

Lecturas recomendadas

Chopra I. Modes of action. In: Antibiotic and chemotherapy. Anti-

infective agents and their use in therapy. Eds: Finch R, Greenwood
D, Norrby SR, Whitley RJ. Elsevier 2010.

Bryskier A. Antibiotics and antibacterial agents: classications

and structure-activity relationship. In: Antimicrobial Agents.
Antibacterial and antifungals Ed: Bryskier A. ASM Press,
Washington, DC 2005.

Aguayo-Reyes A, Mella S, Riedel G, y col. Colistín en la era post-

antibiótica. Rev Chilena de Infectología. 2016; 33: 166-176.
Principios de terapia antibacteriana 49
 Capítulo

3
Mecanismos de resistencia
a antibióticos
Dr. Gerardo González-Rocha
Dr. Helia Bello-Toledo
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
Dr. Sergio Mella Montecinos
MECANISMOS DE
RESISTENCIA
A ANTIBIÓTICOS
Dr. Gerardo González-Rocha
Dr. Helia Bello-Toledo
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
Dr. Sergio Mella Montecinos

En la naturaleza existen claras diferencias en la prevalencia de

resistencia a antimicrobianos, siendo categóricamente mayor en
ecosistemas con mayor uso de éstos. Por lo anterior, en los hospitales
se concentran las mayores tasas de resistencia, especialmente en
Unidades de Paciente Crítico, lugar donde proporcionalmente más
antibióticos se prescriben y, por lo tanto, mayor presión selectiva se
ejerce. Más aún, se ha calculado que es el área donde se describe
mayor consumo de antibióticos por unidad de superficie.

Por otro lado, las bacterias comunitarias o propias de ambientes no

clínicos presentan habitualmente menor grado de resistencia, y en
general debida a mecanismos más bien inespecíficos o generales.
Ahora, cuando un microorganismo (MO) desarrolla un mecanismo
específico de resistencia frente a un antibiótico (ATB) y es capaz
de llegar a un ambiente hospitalario, tiene más posibilidades
de sobrevivir debido a la ventaja evolutiva que le otorga dicha
resistencia. Recordando lo ya expresado previamente, en general el
antimicrobiano no induce resistencia, sino que sólo selecciona a las
bacterias, ya que mueren las susceptibles y sólo permanecen vivas
las resistentes. En otras palabras, al aplicar la terapia antibiótica se
ejerce el principio darwiniano fundamental de selección natural,
mediante el cual se favorece la supervivencia del MO más exitoso,
es decir, el que fue capaz de expresar el mecanismo de resistencia.
Es relevante tener en consideración que los ambientes comunitarios
(no hospitalarios) no están completamente libres de bacterias
 54 Mecanismos de resistencia a antibióticos

resistentes, ya que hay un constante flujo de pacientes que son dados

de alta luego de haber estado expuestos a este tipo de MO o acuden
constantemente a instituciones que, si bien no son hospitales,
pueden tener una ecología similar (centros de hemodiálisis, hogares
de ancianos). Por otro lado, existe un uso irresponsable de ATBs
en áreas no relacionadas a medicina humana, como la acuicultura,
la que es responsable de exponer el fondo marino a toneladas
de agentes antibacterianos que modifican las características de
su ecosistema. Además, hay muchos desechos industriales que
contienen ATBs que también contribuyen a la diseminación de la
presión selectiva en el ambiente. Todo esto permite la descripción
de resistencia en la comunidad, pero en cuantía bastante menor
que en el ambiente clínico-hospitalario.

Resumiendo lo explicado hasta el momento en este manual, existen

tres instancias de selección de resistencia a ATB:

1) En la propia naturaleza, ya que muchos MO deben resistir

la acción de sus propias moléculas antibióticas o de las que
producen las bacterias de su propio medio ambiente (fenómenos
de antibiosis). En este contexto se ha observado que el suelo es
un importante reservorio de bacterias resistentes, y por lo tanto
de determinantes de resistencia a distintas familias de agentes
antibacterianos. Incluso se han descrito mecanismos de resistencia
a ATBs clásicos en bacterias del suelo de lugares remotos, como
glaciares o comunidades indígenas que no han sido expuestos a
antimicrobianos, reafirmando que el concepto de resistencia va
más allá que el simple uso de estas moléculas;

2) Medicina, principalmente a través de la producción y uso de

antimicrobianos en seres humanos;

3) Agricultura, producción pecuaria y veterinaria, al momento de

usar agentes antibacterianos con fines productivos.

Por otro lado, los factores que favorecen la diseminación de los

mecanismos de resistencia son a) fuerzas físicas, como el viento
y las corrientes de agua (ríos, mares), que actúan en el medio
ambiente y b) fuerzas biológicas, que incluye las actividades
 Principios de terapia antibacteriana 55

humanas (principalmente hospitalarias) y un rol menor de algunos

insectos, aves y otros animales en la diseminación de la resistencia
en la naturaleza.

Como concepto general, el fenómeno de la resistencia bacteriana

involucra:

a) acumulación de bacterias resistentes

b) diseminación de genes de resistencia entre las bacterias
c) selección de mutantes intra-tratamiento
d) diseminación de cepas resistentes entre los pacientes.

En el año 2007 el Dr. Gerard Wright acuñó el concepto de resistoma,

el cual comprende todos los genes de resistencia a antibióticos y
sus precursores, tanto en bacterias patógenas como no patógenas,
el cual está compuesto por 4 tipos diferentes de genes:

1) genes de resistencia de bacterias patógenas: las más

problemáticas en la práctica clínica, pero que representan la minoría
del total de genes que existen en la naturaleza;

2) genes de resistencia encontrados en MO productores

de ATBs: corresponden a hongos y bacterias que expresan
mecanismos de resistencia para protegerse de moléculas con
actividad antibacteriana que producen ellos mismos;

3) genes crípticos de resistencia: los cuales están presentes en el

cromosoma bacteriano, pero que tienen un bajo nivel de expresión
o simplemente no se expresan;

4) genes precursores: no confieren resistencia en forma directa,

pero son capaces de codificar proteínas que confieren una mínima
capacidad de resistencia a los antibióticos y pueden evolucionar a
genes de resistencia de importancia clínica.
 56 Mecanismos de resistencia a antibióticos

¿Qué es una bacteria resistente?

Existen dos criterios para definir una bacteria resistente, uno

microbiológico (in vitro) y otro clínico (in vivo). El primero hace
referencia a una bacteria capaz de crecer en concentraciones
elevadas de un antimicrobiano específico, comparada con otras
cepas relacionadas filogenéticamente; por lo mismo, para que se
pueda cumplir este criterio se deben estudiar dos o más cepas
bajo condiciones idénticas, es decir, se necesita de un parámetro
de comparación. Sin embargo, en este criterio no existe una
concentración limitante máxima del antibiótico testeado, como si
ocurre en el criterio in vivo.

Desde la otra perspectiva, la clínica, una bacteria es resistente

cuando es capaz de sobrevivir a la terapia antimicrobiana, pero ¿a
qué dosis? En esta definición la cantidad máxima de ATB a usar
para considerar a una bacteria como resistente se encuentra
limitada según las concentraciones plasmáticas que alcanza en el
hombre dicho ATB, según su posología habitual y sin fenómenos de
toxicidad relevantes para el paciente.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido

definiciones operacionales en este tema. Para dicha institución
la resistencia es un fenómeno por el cual una bacteria deja de
verse afectada por un antimicrobiano al que anteriormente era
susceptible, y, por lo tanto, los tratamientos habituales se vuelven
ineficaces; existiendo el riesgo de que la infección persista y se
disemine.

Tipos de resistencia bacteriana

• Natural: también llamado intrínseca o insusceptibilidad.

Corresponden a características inherentes al MO que previenen
la acción de ciertos ATB. Generalmente se expresa en genes
cromosomales, residentes habituales de una bacteria específica.
Por ejemplo, la resistencia a carbapenémicos de S. maltophilia
(por metalo-β-lactamasas), o la resistencia de Enterococcus spp. a
cualquier cefalosporina. Tanto Chlamydia spp. como Mycoplasma
spp. carecen de peptidoglucano, por lo tanto, son naturalmente
resistentes a β-lactámicos.
 Principios de terapia antibacteriana 57

• Adquirida: Surge a raíz de fenómenos genéticos que permiten

que la bacteria, previamente susceptible, se haga resistente y
se seleccione tras la exposición a un tratamiento ATB (presión
selectiva). Tiene mucha importancia tanto en el nivel de resistencia
de una bacteria (valores de CMI) como en el espectro de resistencia
(multirresistencia), como también en la capacidad de diseminación
del mecanismo. Su origen reside tanto en genes cromosomales
como en extracromosomales, y se puede adquirir a través de
plásmidos, transposones o cassettes genéticos. Ejemplos de este
tipo de resistencia abundan en la práctica clínica: enterobacterias
productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) o
de carbapenemasas tipo KPC; Enterococcus faecium resistente a
vancomicina, entre otros.

Categorías de Resistencia Bacteriana

• Multirresistente o MDR: define bacterias resistentes al menos

a 1 agente de 3 o más familias diferentes de antibacterianos, pero
sin alcanzar a cumplir criterios para XDR. El Staphylococcus aureus
meticilino resistente (SAMR) es por definición multirresistente, al
no verse afectado por β-lactámicos, macrólidos, fluoroquinolonas
ni fenicoles, por ejemplo. Es necesario señalar que la “M” de
la abreviación SAMR hace referencia a la meticilina y no a la
multirresistencia.

• Extensivamente resistentes o XDR: sólo susceptibles a 1 ó 2

familias de ATB. En nuestro medio hospitalario, el ejemplo clásico
de esta categoría es Acinetobacter baumannii sólo susceptible a
colistín (una polimixina) y tigeciclina (una glicil-ciclina) y resistente a
todo el resto de las moléculas con actividad antibacteriana.

• Panresistentes o PDR: resistentes a todos los antibióticos

existentes. En países como Grecia, se han descrito cepas de A.
baumannii resistentes a todos los antimicrobianos que existen en
la actualidad. El tema de la resistencia a los antibióticos aparte de
apasionante es multifactorial, y es importante mencionar que, en
general, en el Mediterráneo las tasas de resistencia son mayores que
las existentes en los países del norte de Europa. De igual manera,
dos países que son la base de la Unión Europea como Francia y
 58 Mecanismos de resistencia a antibióticos

Alemania, tienen problemas de epidemiología de resistencia a

los antibióticos diferentes, permitiendo concluir que hay factores
culturales claramente involucrados en la descripción de resistencia
bacteriana.

Evolución de la resistencia bacteriana en clínica

Lo que se ha visto a lo largo de la historia de los antimicrobianos es que

sólo unos pocos años luego de la introducción de una molécula nueva
ya hay descripción de resistencia a ésta. El caso del antibiótico por
antonomasia, la penicilina, nos ejemplifica esta consideración, así en
la misma década de 1940 (en la cual de comercializó masivamente
el fármaco) se describió la penicilinasa producida por S. aureus. En
1959 se introdujo la meticilina, una penicilina antiestafilocócica
resistente a la penicilinasa; no obstante, ya en la década de 1960
se describe el primer S. aureus meticilino resistente. Algo similar
ocurrió con las cefalosporinas de tercera generación introducidas
aproximadamente a partir de 1950, no obstante, ya en la década
de 1970 se describen las cefalosporinasas de tipo Amp-C y en
1983 se describe en Alemania las primeras BLEE, enzimas capaces
de hidrolizar esta clase de agentes. Por último, en relación con los
carbapenémicos, con su uso clínico masivo a partir de la primera
mitad de la década de 1980, se produce un gran dilema luego de
la descripción de metalo-β-lactamasas en la década siguiente, y
peor aún tras la descripción de la enzima KPC (del inglés: Klebsiella
pneumoniae carbapenemase); mecanismo de resistencia con
capacidad de diseminación horizontal (mediante plásmidos) y que
otorga la facultad de hidrolizar los carbapenémicos. Esta enzima,
descrita en nuestro país a partir del año 2012, es endémica en otros
lugares del mundo, como Colombia y algunos estados de EE. UU.

Lamentablemente esta realidad contrasta con el número de nuevas

moléculas antimicrobianas aprobadas por entes reguladores
como FDA y EMA, la que sigue una curva descendente. Lo anterior
es preocupante, ya que cada vez hay más resistencia sobre todo
en bacilos Gram negativos, pero por otro lado la inversión en
investigación decrece a un ritmo acelerado. La IDSA (Infectious
Diseases Society of America), en un intento por revertir esta
tendencia, desarrolló una campaña llamada “10 x 20” que buscaba
el lanzamiento de 10 nuevos antibióticos para el año 2020.
 Principios de terapia antibacteriana 59

Mecanismos de Resistencia Bacteriana

Aspectos Bioquímicos

Se describen cuatro grandes mecanismos de resistencia:

1) Inactivación enzimática del antimicrobiano, ya sea por hidrólisis o

por modificación estructural (acetilación, fosforilación, adenilación).
Habitualmente es el mecanismo capaz de generar los mayores
niveles de resistencia a una molécula antibiótica, medido como
concentración mínima inhibitoria (CMI).
2) Modificación del sitio blanco del antibiótico.
3) Mutación de porinas o alteración de la permeabilidad.
4) Bombas de expulsión del ATB.

Aspectos Genéticos

Esta parte describe los mecanismos genéticos de generación y

diseminación de los mecanismos de resistencia.

• Mutación: Puede ocurrir tanto en el ADN cromosomal como

extracromosomal, y ocurre mientras la bacteria replica su material
genético que se produce de forma semiconservativa, es decir, cada
vez que la bacteria se divide tiene la posibilidad de mutar, y este
proceso puede llevar al desarrollo de un mecanismo de resistencia.
Si bien es relevante en la generación de cepas resistentes, se necesita
mucho tiempo y muchas generaciones bacterianas para lograr
resistencia clínicamente significativa, ya que sólo hay transmisión
del mecanismo de resistencia a la descendencia (transmisión
vertical).

• Adquisición de genes: ocurre a través de elementos genéticos

transferibles o móviles que traspasan mecanismos de resistencia
desde una bacteria resistente a una susceptible. Este fenómeno
tiene una tremenda importancia epidemiológica en cuanto a la
capacidad de diseminación y al nivel de resistencia que se puede
alcanzar, ya que habitualmente no sólo se transfieren mecanismos
contra un antimicrobiano, sino para muchos. En otras palabras, a
través de un único evento genético una bacteria absolutamente
susceptible puede pasar a ser MDR. Los mecanismos de adquisición
de genes son los siguientes:
 60 Mecanismos de resistencia a antibióticos

a) Conjugación: transferencia de genes a través de contacto

intercelular entre una bacteria donadora y una receptora, mediante
pili sexuales (en Gram negativos) o por contacto íntimo (en Gram
positivos).

b) Transformación: corresponde a la adquisición directa a través

de la membrana plasmática de material genético exógeno (desde el
medio ambiente), de particular importancia en S. pneumoniae.

c) Transducción: el material genético es introducido al MO a

través de un bacteriófago, que corresponden a virus que infectan
bacterias.

Figura 1: Mecanismos de adquisición de genes de resistencia.

 Principios de terapia antibacteriana 61

Ahora, los elementos genéticos que se transmiten en estos procesos

de diseminación horizontal de genes de resistencia son:

a) Plásmidos: corresponde a ADN bacteriano extracromosómico,

circular o lineal, que habitualmente confiere ventajas evolutivas
al MO que lo posee, sin ser indispensable para su supervivencia.
Es interesante recordar que, por ejemplo, desde el advenimiento
de la terapia antimicrobiana Treponema pallidum se ha mantenido
uniformemente susceptible a penicilina, concordante con la
ausencia de descripción de plásmidos en esta bacteria.

b) Transposones: también conocidos como “genes saltarines”,

corresponden a un segmento de ADN capaz de movilizarse en forma
autónoma a diferentes partes del genoma en un proceso llamado
transposición, el cual, es mediado por una enzima denominada
transposasa. Esta enzima se encuentra codificada en el mismo
segmento de ADN que se moviliza.

c) Cassettes genéticos: grupo diverso de pequeños elementos

móviles, pero que no codifican enzimas ni otros productos
involucrados en su propia movilización.

d) Integrones: son una familia de elementos genéticos capaces de

integrar y expresar, a través de una “maquinaria propia”, distintos
genes de resistencia. Poseen una estructura básica característica,
que le permite cumplir esta función: el gen intI que codifica para
la integrasa; adyacente a esta región se encuentra el sitio de
recombinación específica attI que corresponde al sitio en donde
se integran (a través de la enzima recién mencionada) distintos
y variados cassettes genéticos de resistencia. Finalmente, entre
intI y attI se encuentran dos promotores divergentes, uno para la
expresión de la integrasa y otro para todos los cassettes genéticos
insertados río abajo.
 62 Mecanismos de resistencia a antibióticos

Figura 2: Representación de los diferentes elementos genéticos móviles. A.

Plásmidos, B. transposones, C. Integrones y cassettes genéticos.

Factores clínicos que influyen en la resistencia bacteriana

Desde un punto de vista clínico, los factores que influyen en el

desarrollo de resistencia son principalmente tres: factores del
paciente, del microorganismo y del antimicrobiano. Son varias las
características del paciente que deben cobrar importancia en este
fenómeno, como son las edades extremas de la vida, la gravedad de
la enfermedad de base, la estancia en unidades de paciente crítico,
inmunosupresión, cirugías u otros procedimientos invasores.
Todo lo anterior favorece directa o indirectamente la selección de
resistencia.
 Principios de terapia antibacteriana 63

El tipo de MO también es importante: a modo de ejemplo, no es

lo mismo un BGN no fermentador como A. baumannii, que tiene
una plasticidad genética impresionante y que logra resistencia a
cefalosporinas de tercera generación a través de cefalosporinasas
tipo Amp-C, versus una enterobacteria como E.coli, que obtiene
resistencia a este tipo de ATB a través de β-lactamasas de espectro
extendido (BLEE).

Por último, respecto al antimicrobiano usado, tiene mayor influencia

en la selección de resistencia uno de amplio versus de reducido
espectro. También marca diferencia el modo de uso, uso parenteral
de una molécula versus uso tópico.

Ejemplos de mecanismos de resistencia bacteriana

1. Impermeabilidad o mutación de porinas

Debe destacarse que la permeabilidad de la membrana externa

varía entre distintas especies, así se ha descrito en P. aeruginosa
un 92% menos de permeabilidad que en E. coli, implicando que la
entrada de nutrientes y antibióticos en el bacilo no fermentador
depende en mucha mayor medida de la presencia de porinas,
estructuras denominadas Omp (del inglés: outer membrane protein).

Así en bacterias Gram negativas, el mecanismo más importante

de resistencia mediada por impermeabilidad es la mutación de
porinas. Esto guarda relación con las características propias de este
tipo de bacterias, a recordar: una membrana externa con porinas
insertas que le otorgan a la bacteria una permeabilidad selectiva.
La mayor parte de los ATBs son hidrofílicos, por lo que ingresan
al Gram negativo a través de estas estructuras. Por lo tanto, si el
MO deja de expresar un tipo específico de porina o la modifica
estructuralmente (diámetro o tamaño del poro) puede disminuir
significativamente la entrada de un antimicrobiano específico
y en consecuencia hacerse resistente a dicho ATB. Fenómeno
también descrito en Pseudomonas aeruginosa con la porina Opr
D2 implicando pérdida de susceptibilidad a carbapenémicos. La
mutación de esta porina tiene implicancia clínica, así la falta de
expresión de esta porina tiene un mayor impacto en imipenem que
 64 Mecanismos de resistencia a antibióticos

sobre meropenem; para el primer agente las CMI se elevan de 1-2 a

8-32 µg/ml, mientras que para meropenem suben desde 0.12-0.25
a 2-4µg/ml.

Los mecanismos se pueden asociar y así lograr resistencia que cada

uno por si solo no lograría. Un buen ejemplo de esto es Klebsiella
pneumoniae resistente a ertapenem (Figura 3). Algunos de estos MO
hospitalarios pueden mutar un tipo específico de porina (Omp) y
adicionalmente sobre expresar una cefalosporinasa de tipo AMP-C
o una BLEE, y en consecuencia lograr resistencia a ertapenem, que
es molecularmente más grande, manteniendo la susceptibilidad al
resto de los carbapenémicos (que logran atravesar la porina por
tener menor tamaño molecular). Es importante recalcar que este
mecanismo no corresponde a una carbapenemasa propiamente
tal, sino que a la asociación entre mutación de porina más una
sobreexpresión de cefalosporinasas y/o BLEE. Es interesante el
hecho que las BLEE o Amp-C tienen una muy baja capacidad de
hidrolizar carbapenémicos (porque son cefalosporinasas), pero
al asociarse a una mutación de porina, es decir, al actuar sobre
una cantidad mucho menor de antimicrobianos, logra resistencia
clínicamente relevante. En resumen, la resistencia a ertapenem
en K. pneumoniae es el producto de la pérdida de un tipo de
porina que disminuye significativamente la entrada de este ATB al
espacio periplásmico, asociado a la sobreexpresión de una enzima
degradante de cefalosporinas de tercera generación, que, si bien
no tiene una buena capacidad de hidrolizar un carbapenémico,
logra relevancia clínica al actuar sobre el reducido número de
moléculas de ertapenem que lograron atravesar. Para hacer más
complejo el cuadro hay múltiples ejemplos de resistencia en que
no sólo hay asociación entre la desaparición o disminución de una
determinada porina, el incremento de determinadas enzimas,
sino que también la expresión o sobreexpresión de bombas de
expulsión. Este último caso se puede entender mejor retomando
el efecto de mutación de OprD sobre P. aeruginosa, así la menor
expresión de OprD y la sobreexpresión de bombas de expulsión,
tales como MexAB-Opr M explican la resistencia a meropenem sin
la expresión de carbapenemasas.
 Principios de terapia antibacteriana 65

Figura 3: Representación esquemática de Klebsiella pneumoniae resistente a

ertapenem.

2. Modificación del sitio blanco

Como fue descrito anteriormente, las quinolonas actúan formando

un complejo ternario con el ADN y las topoisomerasas. Por lo tanto,
estas enzimas tienen un sitio de unión al antimicrobiano, el que
se denomina QRDR que proviene del inglés: quinolone resistance
determining region o región determinante de la resistencia a
quinolonas. La sumatoria de mutaciones puntuales que ocurren en
esta zona puede disminuir la afinidad del ATB por su sitio blanco
y en consecuencia generar resistencia. Cabe mencionar que una
mutación única no genera aumentos significativos de la CMI, ya que
es la acumulación de éstas la que genera resistencia clínicamente
significativa. En un principio se pensó que las fluoroquinolonas
se convertirían en un éxito terapéutico, ya que se necesitaba de
muchas mutaciones en el QRDR para lograr resistencia clínica, lo
que llevaría muchos años ocurrir. No obstante, en 1998 se describió
un nuevo mecanismo de resistencia, el gen qnr, que se transfiere
por conjugación y que codifica una proteína que actúa como
“protección” del sitio blanco de la ADN girasa, incapaz de generar
resistencia por si sólo, pero que disminuye significativamente
el número de mutaciones necesarias en el QRDR para lograr la
resistencia del MO. Es decir, con la proteína QNR se parte de un basal
 66 Mecanismos de resistencia a antibióticos

de menor susceptibilidad, al cual se puede sumar las mutaciones

en el sitio blanco. Éste y otros aspectos se analizarán nuevamente y
con mayor profundidad en el capítulo sobre quinolonas.

3. Mecanismos enzimáticos

Enzimas modificantes de antibióticos: habitualmente los

mecanismos enzimáticos otorgan un nivel de resistencia alto.
Una molécula de aminoglucósido-aminociclitol (AG-AC) puede ser
modificada, por ejemplo, con la adición de un grupo acetilo en los
hidroxilos presentes en los alcoholes cíclicos (ciclitoles). Los tres
tipos de enzimas modificantes de aminoglucósidos-aminociclitoles
son las siguientes: acetilantes, fosforilantes y adenilantes.
Cualquiera de estas enzimas, al agregar un grupo químico en la
molécula de ATB, hace que éste pierda afinidad por su sitio blanco
(que en el caso de los AG-AC corresponde al ribosoma bacteriano),
lo que finalmente genera resistencia a dicho agente (Figura 4).

La gran mayoría de las enzimas encargadas de modificar los ATBs

tienen una sola función enzimática (adenilan, fosforilan o acetilan),
salvo algunas excepciones en Gram positivos (específicamente S.
aureus) que poseen enzimas bifuncionales que son capaces, por
ejemplo, de acetilar y fosforilar. Por otro lado, una bacteria es
perfectamente capaz de tener más de una enzima modificante, lo
que va a influir en su perfil de resistencia.

Existe una enzima acetilante, AAC (6’) Ib, capaz de acetilar amikacina
y por lo tanto conferir resistencia a este ATB. A través de 2
mutaciones puntuales en esta enzima (Trp102Arg y Asp179Tyr)
surgió una variante denominada AAC (6’) Ib-cr, presente en un
elemento transferible (plásmido), que es capaz de acetilar el grupo
amino-piperacil que se encuentra presente en ciprofloxacino y
norfloxacino, disminuyendo la susceptibilidad a estos agentes
antibacterianos, pero sin ser capaz de determinar resistencia por
sí sola. En consecuencia, tras las mutaciones descritas se amplía
el espectro de modificación de ATBs incluyendo ahora algunas
fluoroquinolonas. Aún más interesante es que nuestro grupo de
investigación describió que esta enzima bifuncional está presente
en un porcentaje elevado de aislamientos de K. pneumoniae
productoras de BLEE.
 Principios de terapia antibacteriana 67

Enzimas hidrolizantes de antibióticos: Las β-lactamasas

representan el principal problema de resistencia en los centros
hospitalarios que los clínicos deben enfrentar a diario. Es por esta
razón que nos referiremos a ellas como el arquetipo de este grupo.
Habitualmente las cepas que producen este tipo de enzimas son
resistentes también a otros ATBs a través de otros mecanismos
(descritos en este capítulo), ya que poseen un “ambiente genético”
que codifica para múltiples mecanismos de resistencia. Por lo tanto,
estas bacterias son al menos MDR, y son escasas las herramientas
terapéuticas disponibles para su tratamiento.

Figura 4: Enzimas modificadoras de aminoglucósidos.

Explicado en forma muy sencilla, lo que hace este tipo de enzimas es

hidrolizar el anillo β-lactámico convirtiéndolo en un ácido inactivo,
ya que es precisamente esta estructura la que confiere la capacidad
bactericida al antimicrobiano. Tomando por ejemplo a la molécula
madre, la penicilina, lo que hace la penicilinasa es hidrolizar este
ATB a ácido peniciloico, el cual es inactivo.
 68 Mecanismos de resistencia a antibióticos

Clasificación de las β-lactamasas

Dentro de las β-lactamasas encontramos las penicilinasas, como

la producida por S. aureus y que confirió resistencia a dicho ATB;
cefalosporinasas, cuyos prototipos son las Amp-C (típicamente
cromosomales, aunque también han sido descritas en plásmidos)

Figura 5: Mecanismo de acción de la penicilinasa.

y las BLEE, muy diseminadas en los hospitales de nuestro

país; y finalmente las carbapenemasas, capaces de hidrolizar
carbapenémicos.

Existen varios sistemas de clasificación de las β-lactamasas, siendo

el más usado actualmente el propuesto por Bush, Jacoby y Medeiros,
que corresponde a una clasificación funcional. Básicamente clasifica
de acuerdo con el antibiótico sobre el cual actúa la β-lactamasa
(sustrato) y además de acuerdo a la molécula capaz de inhibir esta
enzima (inhibidor), que puede ser ácido clavulánico, tazobactam
o EDTA. Esta clasificación va del grupo 1 al 3, existiendo además
subgrupos que se denominan con una letra, por ejemplo, grupo 2a
o 2b. Los grupos con mayor importancia clínica son los siguientes:
 Principios de terapia antibacteriana 69

• grupo 1, integrado por las cefalosporinasas de tipo Amp-C;

• grupo 2a, cuyo sustrato preferido es penicilina y las enzimas

corresponden a penicilinasas producidas por Gram positivos e
inhibidas por ácido clavulánico;

• grupo 2b, compuesto por β-lactamasas de amplio espectro (no

confundir con espectro extendido, BLEE), que corresponden a
β-lactamasas parentales (TEM-1, TEM-2, SHV-1) capaces de hidrolizar
aminopenicilinas y cefalosporinas de 1ª y 2ª generación, también
inhibidas por ácido clavulánico;

• grupo 2be, que corresponden a las BLEE, capaces de degradar

cefalosporinas de 3ª generación, algunas de ellas originadas a
partir de mutaciones de las β-lactamasas parentales (de ahí su
denominación de “parental”) y que son también inhibidas por
clavulánico;

• grupo 2f, carbapenemasas que como su nombre lo indica su sello

es la hidrólisis de carbapenémicos, como la ya mencionada KPC.
Finalmente, el grupo 3 que corresponde a metalo-β-lactamasas,
enzimas capaces de hidrolizar carbapenémicos e inhibidas por el
agente quelante ácido etilendiaminotetraacético (EDTA).

Otra forma de clasificar a las β-lactamasas es mediante la

clasificación de Ambler, que ordena dichas enzimas de acuerdo con
la estructura molecular en 4 grupos:

• Grupo A se encuentran las β-lactamasas parentales, las BLEE y

algunas carbapenemasas como la KPC, las cuales comparten la
facultad de diseminación horizontal a través de elementos genéticos
móviles, por lo que tienen gran importancia epidemiológica.

• Grupo B corresponde a las metalo-β-lactamasas, denominadas de

esta forma por tener un ion zinc en su sitio activo.
 70 Mecanismos de resistencia a antibióticos

• Grupo C corresponde a las cefalosporinasas de tipo AMP-C,

producidas característicamente por las bacterias que conforman el
acrónimo SPACE (Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter
y Enterobacter). Una característica común de este grupo de
β-lactamasas es su capacidad de ser inducidas con el tratamiento
antimicrobiano, generando resistencia y fracaso intra-tratamiento.
Por esta razón, para el tratamiento de infecciones producidas por
bacterias pertenecientes a este acrónimo no se utiliza, en general,
una cefalosporina de 3ª generación incluso si en el antibiograma
figura como susceptible. En forma muy esquemática la presencia de
β-lactámicos incrementa los niveles intracelulares de componentes
del peptidoglucano, los cuales normalmente son reciclados vía la
proteína Amp-D. Así estos elevados niveles de precursores pueden
exceder la capacidad de reciclaje de Amp-D, permitiendo la unión
de fragmentos del peptidoglicano al represor Amp-R haciendo que
éste desactive su represión sobre Amp-C.

• Grupo D corresponde a las β-lactamasas de tipo OXA, muy

importantes en bacilos Gram negativos no fermentadores. Debe
enfatizarse que, conceptualmente, las enzimas de los grupos o
clases A, C y D tienen un residuo de serina en su sitio activo, lo cual,
les permite durante la hidrólisis acilar el anillo β-lactámico. Por otra
parte, muchas enzimas de estos grupos son inhibidas por ácido
clavulánico, mientras que aquéllas que tienen un zinc en su sitio
activo (metalo-β-lactamasas) son inhibidas por EDTA.

Evolución de las β-lactamasas: desde las parentales a las

de espectro extendido (BLEE)

El descubrimiento y descripción de nuevas β-lactamasas ha sido

notable en los últimos años, principalmente en el grupo 2 de Bush-
Jacoby (que se corresponde con los grupos A y D de la clasificación
de Ambler). Como pueden apreciar en la figura 7, la curva para la
descripción de este tipo de enzimas es prácticamente exponencial
en las últimas décadas. De hecho, existen “bancos de datos” en
donde cada vez que los investigadores descubren una nueva
β-lactamasa la inscriben en este sitio web y la información queda a
disposición de todos. Es realmente increíble ver como mes a mes,
año tras año, el número de nuevas β-lactamasas aumenta de una
forma alarmante.
 Principios de terapia antibacteriana 71

La explicación a este fenómeno es que el gen que codifica a la

enzima va mutando, por lo que aparecen nuevos aminoácidos.
Si esta modificación afecta al sitio activo, la nueva enzima que se
genera puede ser distinta desde el punto de vista cinético y tener,
por ejemplo, mayor capacidad hidrolítica contra un β-lactámico
específico.

La mayor parte de las enzimas existentes hacia finales de la

década de 1980 derivaban de dos familias, TEM y SHV. En la figura
6 se esquematiza una β-lactamasa TEM-1, que corresponde a
una β-lactamasa de amplio espectro o también denominada
parental (hidroliza aminopenicilinas y cefalosporinas de 1ª y 2ª
generación). El sitio activo de esta enzima es un bolsillo pequeño y
está formado por tres aminoácidos: Arg-164, Glu-171, Asp-179. Tal
como fue mencionado, muchas BLEE se originaron a partir de estas
β-lactamasas parentales, de ahí su denominación. Una mutación
específica de los genes que codificaban a los aminoácidos del sitio
activo (reemplazo de una serina por la arginina previamente presente
en posición 164), fue capaz de agrandar el bolsillo catalítico y así
ampliar su espectro hacia las cefalosporinas de 3ª generación (de
mayor tamaño molecular que las generaciones previas), naciendo
así las BLEE. Debido al sobreuso de este grupo de ATBs se fueron
seleccionando las bacterias capaces de sintetizar este mecanismo
de resistencia, determinando de esta forma que las BLEE sean un
problema endémico en los hospitales de Chile y del mundo.

Figura 6: Esquematización del sitio activo de TEM-1 (parental) y TEM-12

(BLEE), mutación del gen que las codifica, cambio aminoacídico y resistencia a
cefalosporinas de tercera generación
 72 Mecanismos de resistencia a antibióticos

Figura 7: Descripción de nuevas β-lactamasas

Existe una nueva familia de BLEE, llamada CTX-M, que no se origina

en las β-lactamasas parentales, y que tiene distribución a nivel
mundial (pandémicas). Estas enzimas han logrado desplazar del
podio a las familias TEM y SHV. Este tipo de BLEE se originó en
especies del género Kluyvera (en el cual son cromosomales), bacilos
Gram negativos pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae. La
denominación CTX-M deriva de la especial capacidad hidrolítica
de este tipo de β-lactamasa sobre cefotaxima (CTX). En nuestro
país, al igual que en el resto del mundo, CTX-M es la enzima BLEE
predominante en la actualidad, y se distribuye en forma clonal por
los distintos hospitales de nuestro territorio.

Carbapenemasas

Existe mayor mortalidad, con diferencia significativa desde el punto

de vista estadístico, a consecuencia de una bacteriemia producida
por un Gram negativo resistente a carbapenémicos versus uno
susceptible. La razón es básicamente el retraso de la terapia efectiva
(pérdida del “tiempo de oro”) y no la mayor virulencia de la bacteria.

Hay que recordar que la resistencia a carbapenémicos no sólo existe

mediada por enzimas, sino que puede ser combinación de otros
mecanismos como bombas de expulsión, cambio o desaparición
de porinas y/o sobreexpresión de una BLEE o Amp-C, como ha sido
explicado previamente.
 Principios de terapia antibacteriana 73

Refiriéndonos a mecanismos enzimáticos, las carbapenemasas

pueden clasificarse como serino-β-lactamasas o metalo-β-
lactamasas, según sea la estructura del sitio activo (serina y
zinc, respectivamente). Esta diferencia es importante, porque
las constantes catalíticas de ambas enzimas son distintas. Las
metalo-β-lactamasas tienen mayor capacidad hidrolítica y la
velocidad de hidrólisis es mucho mayor. Las serina-β-lactamasas,
en el laboratorio, pueden ser inhibidas por ácido clavulánico y
tazobactam, en cambio las metalo-β-lactamasas son inhibidas por
EDTA, lo que queda reflejado en la clasificación de Bush-Jacoby.

En total, 3 de 4 grupos de Ambler poseen exponentes con actividad

carbapenemasa: el grupo B que incluye a las metalo-β-lactamasas,
y los grupos A y D que son serino-β-lactamasas. En todos los casos
el origen puede ser cromosomal o plasmídico, destacando en el
grupo A la KPC de enterobacterias como K. pneumoniae; en el grupo
B están las metalo-β-lactamasas tipo IMP, VIM, GIM presentes
en BGN no fermentadores como A. baumanni, P.aeruginosa, y S.
maltophilia. Finalmente, las carbapenemasas de tipo OXA (del grupo
D de Ambler), particularmente importantes en A. baumannii.

Carbapenemasas en Chile

Previo al año 2012 sólo teníamos descrito este tipo de enzimas en

BGN no fermentadores, como P. aeruginosa y A. baumannii, es decir,
las carbapenemasas descritas eran principalmente del grupo B y D
de Ambler. Este tipo de enzimas son más bien cromosomales, por lo
que la transmisión es básicamente a su descendencia y no en forma
horizontal a otras bacterias. Es así como se han descrito metalo-β-
lactamasas del tipo VIM en P.aeruginosa y carbapenemasas del tipo
OXA en A. baumannii (OXA-23 es la más importante).

En marzo del año 2012 se describe en Santiago el primer caso

de K. pneumoniae productora de KPC, con gran importancia
epidemiológica debido a su capacidad de diseminación horizontal
entre enterobacterias a través de plásmidos, razón por la cual
tienen gran capacidad de generar brotes. El caso correspondía a un
paciente chileno proveniente de Italia, por lo que en realidad era un
caso importado. No obstante, en abril del mismo año se describe el
primer caso autóctono de carbapenemasas del tipo KPC, también
en Santiago, y a la fecha ha sido progresivo el aumento de aislados
descritos en el país.
 74 Mecanismos de resistencia a antibióticos

4. Bombas de expulsión multidroga

Son mecanismos presentes tanto en bacterias Gram positivas

como Gram negativas, ya que la función primaria de estas
estructuras no tiene que ver con la resistencia bacteriana, sino con
la detoxificación del citoplasma. A través de este mecanismo se
eliminan los desechos celulares, pero además algunos ATBs pueden
salir a través de estas estructuras de manera inespecífica, es decir,
estos mecanismos son capaces de contribuir a la resistencia contra
distintos antimicrobianos no relacionados estructuralmente.
En bacterias Gram negativas existen bombas presentes en la
membrana citoplasmática del MO que se asocian a una proteína
conductora en el espacio periplásmico (que actúa como puente), la
que a su vez está conectada con una proteína de membrana externa
(porina) que permite la expulsión de la molécula. En la figura 8 se
representa esquemáticamente bombas de expulsión de diferentes
familias.

En bacterias pertenecientes al género Pseudomonas estos

mecanismos son muy frecuentes e importantes. De hecho, en P.
aeruginosa puede existir un nivel basal de menor susceptibilidad
a muchos ATBs, determinado por la expresión de bombas de
expulsión. Nos enfrentamos a un problema clínico de resistencia
franca cuando la bacteria aumenta la expresión del número de
bombas, o cuando aumenta la capacidad de exportación de las ya
existentes.

Figura 8: Representación gráfica de los distintos sistemas de bombas de expulsión.

 Principios de terapia antibacteriana 75

Mecanismos de resistencia en Gram positivos

Existen muchas similitudes con los Gram negativos, por lo que se

describirán algunas particularidades de este tipo de MO. Primero,
no tenemos el problema de la impermeabilidad otorgada por la
membrana externa: por ejemplo, los glucopéptidos actúan sólo
sobre Gram positivos ya que pueden llegar a su sitio blanco.

Los mecanismos generales son básicamente los mismos:

a) modificación del sitio blanco;

b) bombas de expulsión, que estructuralmente son distintas, ya
que no necesitan la proteína “puente” ni el poro en la membrana
externa presentes en Gram negativos;
c) inactivación enzimática.

Evidentemente el impacto clínico y epidemiológico de las

β-lactamasas es mucho mayor sobre los Gram negativos, ya que se
encuentran altamente concentradas en el espacio periplásmico; al
contrario, en los Gram positivos las β-lactamasas son exo-enzimas.

Resistencia en Staphylococcus aureus

Un mecanismo de resistencia importante en S. aureus es la

β-lactamasa que le confirió resistencia a penicilina, descrita pocos
años tras su introducción. Se trata de una penicilinasa inducible
que, en condiciones basales y en ausencia del β-lactámico, tiene
un bajo nivel de expresión. Sin embargo, al estar en contacto con
penicilina, la molécula antibiótica se une a un sensor de membrana
del S. aureus denominado BlaR1. Tras esta unión, ya sea directa o
indirectamente, se inactiva una proteína llamada Blal que actúa
como represor de la expresión de la penicilinasa. En consecuencia,
en presencia de penicilina se induce la expresión de la enzima
encargada de hidrolizarla y se genera resistencia a dicho ATB.

El mecanismo de resistencia de S. aureus a penicilinas

antiestafilocócicas como cloxacilina o meticilina (SAMR) es distinto y
se debe a la adquisición de un gen llamado mecA que se encuentra
en un casete genético llamado SCCmec (Staphylococcal Cassette
 76 Mecanismos de resistencia a antibióticos

Chromosome), que efectivamente corresponde a una isla genómica,

unidad genética capaz de movilizarse. Este gen mecA le permite al
MO codificar una PBP adicional y nueva llamada PBP2a o PBP 2’ que
posee la característica de tener baja afinidad por los β-lactámicos
y que, por lo tanto, mantiene su función de entrecruzar el PG a
pesar de la presencia de dichos ATB. En resumen, si una infección
causada por cepa de SAMR es tratada con cloxacilina, este ATB se
une a las PBPs “nativas” y las inhibe, pero como la nueva PBP2a no
es substrato del antimicrobiano (por su baja afinidad) se mantiene
la síntesis del PG. Algo problemático para la práctica clínica es que
el ambiente genético en donde se localiza el gen mecA (por estar en
una isla genómica) concentra una serie de otros genes de resistencia
y elementos móviles (como plásmidos, transposones y secuencias
de inserción) que codifican mecanismos de resistencia contra otros
antibióticos, confiriendo en su conjunto un perfil de multiresistencia
(MDR). Por lo tanto, se deben utilizar alternativas antimicrobianas
distintas a los β-lactámicos, como los glucopéptidos que poseen
otro sitio blanco de acción. El mecanismo de resistencia de S. aureus
a meticilina (cloxacilina en nuestro medio) se representa en la figura
9.

Figura 9. A: Penicilinasa estafilocócica inducible, B: Mecanismo de resistencia a

cloxacilina en SARM.
 Principios de terapia antibacteriana 77

SAMR hospitalario (SARM-H) se caracteriza por presentar una

distribución mundial. Existen países de alta incidencia, como Chile,
Argentina, Brasil, EE. UU, Australia y Europa en general. La resistencia
a meticilina fue considerada clásicamente como nosocomial, pero
desde la década de 1980 se ha descrito un nuevo SAMR, ahora
comunitario (SAMR-C) sobre todo en países desarrollados, pero
que tiene un patrón de susceptibilidad antibiótica distinto. Éste no
se asocia a los factores de riesgo del SAMR-H (hospitalizaciones,
procedimientos invasores, uso de ATB de amplio espectro) y además
expresa factores de virulencia diferentes. Característicamente,
SAMR-C posee un menor patrón de resistencia, manteniendo
susceptibilidad a clindamicina, eritromicina y estreptograminas del
grupo B (sistema MLSB), lo que no sucede con SAMR-H, además
de vancomicina, rifampicina, cotrimoxazol y doxiciclina. En sentido
práctico este tipo de SARM sólo es resistente a los β-lactámicos
tradicionales, excepción hecha de las cefalosporinas anti SARM
como ceftarolina y ceftobiprol (5ª generación).

Una característica adicional de SAMR-C es que puede causar

infecciones muy agresivas y severas de piel y partes blandas, como
fascitis necrosante, además de neumonías necrosantes y sepsis.
Esta mayor virulencia fue atribuida a su capacidad de expresar una
toxina denominada leucocidina de Panton-Valentine, una citotoxina
que actúa sobre los leucocitos polimorfonucleares y genera necrosis
tisular. Precisamente a esta toxina se le atribuía la capacidad de
producir los cuadros clínicos graves ya mencionados, sin embargo,
esta hipótesis ha sido puesta en duda en los últimos tiempos.
En Chile, si bien se han descrito casos autóctonos de infección
por SAMR-C, hay que mantener una vigilancia epidemiológica
estricta para verificar acaso nuestro país se mantendrá con una
epidemiología dicotómica respecto a las infecciones por SAMR.

Ya hemos mencionado que la primera alternativa de tratamiento

en infecciones por SAMR es vancomicina, no obstante, también se
han descrito cepas de S. aureus resistentes a este glucopéptido.
Recordemos que la vancomicina reconoce el dipéptido terminal
D-alanina D-alanina de la cadena lateral de aminoácidos de la hebra
de PG, generando un bloqueo físico de la transpeptidación. Se han
descrito cepas de S. aureus capaces de modificar este dipéptido
 78 Mecanismos de resistencia a antibióticos

terminal a D-alanina D-lactato, lo que reduce dramáticamente la

afinidad del glucopéptido por su sitio blanco, por lo que no se genera
el impedimento estérico de la transpeptidación y se mantiene intacta
la síntesis del PG (figura 10). Este mecanismo cobra importancia al
originarse en la transmisión horizontal de plásmidos. De hecho, la
primera descripción de S. aureus resistente a vancomicina (SAVR) en
EE. UU fue en un paciente que estaba coinfectado por Enterococcus
faecium resistente a vancomicina (ERV) y SAMR, produciéndose un
intercambio genético desde el primero al segundo.

Figura 10. Mecanismo de resistencia de S. aureus y de E. faecium a vancomicina.

Se ha descrito además S. aureus con resistencia intermedia

a vancomicina, denominado VISA (vancomycin intermediate
Staphylococcus aureus), el cual no es resistente, sino que posee
susceptibilidad disminuida a este glucopéptido (manifestada por
CIM más altas). Las cepas de VISA corresponden a MO que tienen
un engrosamiento de su pared, es decir, un PG más grueso. Lo
increíble de este S. aureus es que es capaz de sintetizar en forma
abundante el dipéptido terminal D-ala D-ala en forma no asociada
al pentapéptido. Dicho de otra forma, sobre expresan unidades
aisladas de este dipéptido que pasan a ubicarse en la periferia
de la bacteria, uniendo al glucopéptido lejos de su sitio blanco,
impidiendo que ejerzan su acción (ver figura 11). Este fenómeno
 Principios de terapia antibacteriana 79

está inserto en el contexto de una heteroresistencia, es decir,

dentro de una gran población de S. aureus hay cepas susceptibles,
pero además algunos aislados que no alcanzan a ser resistentes,
pero que presentan susceptibilidad disminuida a vancomicina.

Figura 11. Mecanismo de resistencia de VISA.

El último antimicrobiano introducido en clínica que ofrece realmente

un nuevo mecanismo de acción es daptomicina, aprobada el
año 2003. Su uso no está ampliamente diseminado, por lo que la
resistencia a esta molécula no es un gran problema, pero eso no
quiere decir que no exista. Este antimicrobiano es un lipopéptido
capaz de unirse a la membrana citoplasmática de la bacteria a
través de su extremo hidrófobo, en donde posteriormente se
dispone formando canales iónicos que aumentan la permeabilidad
al potasio desde el intracelular al extracelular, alterando el
potencial de membrana y produciendo la muerte bacteriana. Con
el uso de daptomicina se han seleccionado cepas que cambian la
constitución fosfolipídica de su membrana (principalmente su carga
electrostática), lo que se traduce en resistencia a este ATB.
 80 Mecanismos de resistencia a antibióticos

Lecturas recomendadas

Knöppel A, Näsvall J, Andersson DI. Evolution of antibiotic

resistance without antibiotic exposure. Antimicrob Agents
Chemother. 2017; 61: 1-5.

Wright GD. The antibiotic resistome: the nexus of chemical and

genetic diversity. Nature Reviews Microbiology. 2007; 5: 17-186.

Denis O, Rodríguez-Villalobos H, Struelens MJ. The problem of

resistance. In: Antibiotic and chemotherapy. Anti-infective agents
and their use in therapy. Eds: Finch R, Greenwood D, Norrby SR,
Whitley RJ. Elsevier 2010.

Opazo A, Mella SM, Domínguez MY y col. Bombas de

expulsión multidrogas en Acinetobacter baumannii y resistencia a
antimicrobianos. Rev. Chil. Infectol. 2009; 26, n. 499-503.

Elorriaga-Islas E, Guggiana-Nilo P, Domínguez-Yévenes M y col.

Prevalencia del determinante de resistencia plasmídica a quinolonas
aac(6’)-Ib-cr en cepas de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae
productoras de BLEE aisladas en 10 hospitales de Chile. Enf Infecc
Microbiol Clin. 2012; 30: 466-468.

Nguyen L, García J, Gruenberg K, et al. Multidrug-resistant

Pseudomonas infections: hard to treat, but hope on the horizon?
Current infect Dis Rep. 2018; 20: 23.
https://doi.org/10.1007/s11908-018-0629-6
Principios de terapia antibacteriana 81
 Capítulo

4
Métodos de estudio de la actividad
antibacteriana y de detección
molecular de resistencia
antibacteriana

Dr. Andrés Opazo Capurro

MÉTODOS DE ESTUDIO
DE LA ACTIVIDAD
ANTIBACTERIANA Y DE
DETECCIÓN MOLECULAR
DE RESISTENCIA
ANTIBACTERIANA
Dr. Andrés Opazo Capurro

1.0 Métodos de estudio de la actividad antibacteriana.

El estudio de la susceptibilidad antibiótica involucra ensayos in

vitro cuyo objetivo es evaluar la capacidad de crecimiento de un
microorganismo, en este caso bacterias, frente a uno o más agentes
antibacterianos, en donde su objetivo predecir el éxito o fracaso
terapéutico del tratamiento antibiótico, por lo que es de vital
importancia su correcta ejecución así como la correcta interpretación
de los resultados. La actividad antibiótica puede ser clasificada en
relación a su intensidad, vale decir, si son bacteriostáticos (inhiben
el crecimiento bacteriano) o bactericidas (producen la muerte
bacteriana).

Los métodos convencionales para el estudio de la susceptibilidad

antibacteriana incluyen la determinación de los perfiles de
susceptibilidad de determinados aislados bacterianos a través de
la técnica de difusión en agar o antibiograma, el cual corresponde
a una determinación cualitativa de la actividad. Por otro lado,
dentro de las determinaciones cuantitativas de la susceptibilidad
antibacteriana, se encuentra la determinación de la concentración
mínima inhibitoria (CMI). Mediante el análisis cualitativo (o
 86 Métodos de estudio de la actividad antibacteriana y de detección
molecular de resistencia antibacteriana

antibiograma) es posible determinar el comportamiento de una

cepa frente a variados antibióticos, mientras que a través de
determinadas metodologías para la determinación de la CMI, es
posible analizar el comportamiento de varias cepas frente a un
determinado agente antibacteriano. Los principales métodos, tanto
cuali como cuantitativos, se resumen en la Figura 1. Es importante
destacar que los datos obtenidos in vitro deben combinarse con
la información clínica y la experiencia del médico tratante, con la
finalidad de elegir correctamente el tratamiento.

Figura 1. Métodos para el estudio de susceptibilidad a agentes antibacterianos.

Dichas metodologías se encuentran normalizadas en guías tales

como la del CLSI (Clinical & Laboratory Standards Institute) y del
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
En nuestro país, la guía del CLSI es utilizada como referencia para
este tipo de estudios.
 Principios de terapia antibacteriana 87

1.1 Método de difusión en agar (Kirby-Bauer) o

antibiograma.

El método de difusión en agar (Kirby-Bauer) o antibiograma,

corresponde a la técnica estándar utilizada para determinar los
perfiles de resistencia frente a diversos antimicrobianos. Ésta
técnica corresponde a un método cualitativo, en donde se analiza
el comportamiento de un determinado aislado o cepa bacteriana
frente a varios agentes antibacterianos, siendo clasificados(as)
como susceptible (S), intermedio (I) o resistente (R).

Específicamente, susceptible (S) se define como aquella cepa

o aislado cuyo crecimiento es inhibido con la dosis del agente
antibacteriano recomendado para el tipo de infección en cuestión.
Para el caso de susceptibilidad intermedia (I) se asocia a la eficacia
clínica en sitios orgánicos en donde el agente antibacteriano se
concentra fisiológicamente o cuando es posible utilizar dosis más
elevadas. Finalmente, un aislado o cepa resistente (R) es aquella
que no es inhibida por la concentración sistémica usualmente
alcanzable al usar el esquema de dosificación normal y/o la cepa
inhibida con una concentración que podría indicar un mecanismo
de resistencia específico y que, en estudios de tratamiento, no se
ha demostrado eficacia clínica confiable del antibacteriano sobre la
cepa.

El método de Kirby-Bauer se basa en la lectura del diámetro de

los halos de inhibición del crecimiento bacteriano en una placa de
agar, producidos por la actividad de discos impregnados con el
antibacteriano en estudio (Figura 2).

De acuerdo a la guía del CLSI, se deben trabajar con una suspensión

bacteriana con una concentración de 1,0 – 1,5 x 108 UFC/ml de
la cepa a estudiar, lo cual corresponde a la turbidez del patrón
McFarland 0.5 (DO625nm = 0,08 – 0,13). El agar recomendado por
el CLSI corresponde al medio agar Mueller-Hinton (MH), el cual
presenta una apropiada concentración de cationes, un pH adecuado
para la actividad de los antibacterianos, baja concentración de
inhibidores de antibióticos y permite un apropiado crecimiento de
los principales patógenos bacterianos involucrados en infecciones
 88 Métodos de estudio de la actividad antibacteriana y de detección
molecular de resistencia antibacteriana

humanas. Desde la suspensión bacteriana se siembra, utilizando

una tórula estéril, en la superficie de la placa, para luego colocar los
discos de antibióticos (normalmente 8 por placa) en la superficie
del agar y luego se incuba a 37°C ± 2 por 16 – 18 horas.

Figura 2. Representación esquemática del método de Kirby-Bauer (antibiograma)

Como se observa en la figura 2, al medir los halos de inhibición

producidos por la actividad de los agentes antibacterianos
ensayados, es posible categorizar a la cepa como susceptible,
intermedio o resistente. Ésta interpretación ha sido estandarizada
por el CLSI, en donde se encuentran los puntos de corte (o breakpoints)
para clasificar a las cepas en cualquiera de las 3 categorías antes
descritas. Es importante recalcar que esta metodología presenta
algunas limitaciones, como es el caso de la determinación de la
susceptibilidad a colistín, ya que este antibiótico, al poseer una
estructura policatiónica, se une a los grupos ácidos o súlfuros
presentes en el agar MH, por lo que no difunde apropiadamente a
través del medio.
 Principios de terapia antibacteriana 89

1.2 Concentración Mínima Inhibitoria (CMI).

La Concentración Mínima Inhibitoria o CMI, significa la

concentración mínima de un determinado antimicrobiano
necesaria para inhibir el crecimiento microbiano. Para el caso de
bacterias, nos referiremos a la concentración de un antibiótico capaz
de inhibir el crecimiento bacteriano. A diferencia del antibiograma,
los valores obtenidos se expresan en unidades de µg/ml, en donde,
la guía del CLSI establece los distintos breakpoints para categorizar
a las cepas como susceptibles, intermedio o resistentes. Los
principales métodos para la determinación de la CMI se resumen
en la Figura 3.

Figura 3. Métodos para la determinación de la concentración mínima inhibitoria

(CMI).
 90 Métodos de estudio de la actividad antibacteriana y de detección
molecular de resistencia antibacteriana

1.2.1 Dilución seriada en caldo.

Esta metodología consiste en determinar la CMI en cultivo líquido

(caldo Mueller-Hinton), en donde se inoculan tubos o pocillos,
con una suspensión de la cepa bacteriana a estudiar. Existen
dos metodologías para dicha determinación: macrodilución y
microdilución (Figura 4).

Figura 4. Determinación de la CMI por dilución seriada en caldo por A:

macrodilución y B: microdilución. En gris se representa el crecimiento bacteriano.

En el método de macrodilución, se utiliza una serie de tubos con

concentraciones crecientes del antibiótico, en donde la ausencia de
turbidez es el indicativo de la inhibición bacteriana (CMI).

En el caso de la determinación de la CMI mediante microdilución,

se utilizan placas de 96 pocillos los cuales contienen, al igual que la
macrodilución, caldo nutritivo con concentraciones crecientes del
agente antibacteriano (Figura 4B). Comparativamente, el ensayo de
microdilución utiliza menos material que la macrodilución, ya que
en una sola placa se pueden ensayar hasta 12 cepas distintas.
 Principios de terapia antibacteriana 91

Sin embargo, la microdilución presenta el problema de la adsorción

de antibióticos catiónicos (polimixinas) a las paredes de los pocillos,
por lo que este efecto se encuentra bajo estudio en la actualidad.

1.2.2 Dilución seriada en agar.

Esta metodología involucra la inoculación, a través de un inoculador

multipunto o de Steers, con el cual es posible estudiar múltiples
cepas paralelamente. El método consiste en la utilización de placas
de agar MH suplementadas con concentraciones crecientes de un
determinado antibiótico, en donde luego se inoculan las cepas.
La inoculación puede ser realizada a través de dos métodos
cuantitativos (Figura 5). En el primer caso, el inóculo se puede
ajustar mediante densidad óptica, en donde se resuspende un
número de colonias y se ajusta el número de UFC/mL mediante
espectrofotometría. En seguida, un volumen predeterminado de
la suspensión se coloca en la superficie de la serie de placas con
concentraciones crecientes del antibiótico a analizar utilizando el
inoculador multipunto, el cual es capaz de sembrar volúmenes de
1 a 10 µL. En el segundo caso, se resuspenden un cierto número de
colonias bacterianas hasta ajustar el valor de UFC/mL comparando
visualmente con el estándar McFarland 0.5, las cuales, al igual que
en el caso anterior, se inoculan (1 a 10 µL) en las placas usando un
inoculador multipunto.

Una vez inoculadas las placas, estas se incuban a una temperatura

y atmósfera requeridas de acuerdo a los requerimientos del
microorganismo. Luego de la incubación, se determina la inhibición
del crecimiento de cada cepa evidenciada por la ausencia de
crecimiento en el lugar de inoculación (Figura 5).

Ésta técnica es considerada como el gold-standard de la

determinación de la susceptibilidad antimicrobiana, presentando
la ventaja de poder ensayar múltiples cepas o aislados para cada
antibiótico.
 92 Métodos de estudio de la actividad antibacteriana y de detección
molecular de resistencia antibacteriana

Figura 5. Método de dilución seriada en agar. En la figura se representan ambas

metodologías propuestas para ajustar la densidad óptica requerida.

1.2.3 Difusión en agar.

A diferencia de las dos metodologías descritas anteriormente

para la determinación de la CMI, la difusión en agar mediante
epsilometría (o E-test) corresponde a una nueva alternativa. En
este caso, se realiza la siembra del microorganismo de la misma
manera que para un antibiograma en donde se utiliza una cinta
rectangular impregnada con concentraciones crecientes del
antibiótico a estudiar. Luego de 18 horas de incubación, se genera
un halo elíptico de inhibición, siendo el valor de la CMI el punto
donde se interceptan el crecimiento bacteriano y la concentración
determinada del antimicrobiano (Figura 6).

Es importante recalcar los factores que influyen en la determinación

de la susceptibilidad a antibacterianos, los cuales se resumen a
continuación:

Dilución seriada: 1) medio de cultivo a utilizar, 2) pH del medio, 3)

inóculo bacteriano y 4) condiciones de incubación.

Difusión en agar: 1) medio de cultivo a utilizar, 2) pH del medio, 3)

inóculo bacteriano, 4) condiciones de incubación, 5) profundidad del
agar, 6) potencia de los discos y 7) lectura de los halos de inhibición.
 Principios de terapia antibacteriana 93

Para una mejor comprensión de los efectos de estos factores, se

recomienda la revisión de la bibliografía enlistada al final de este
capítulo.

Figura 6. Método epsilométrico para la determinación de la concentración mínima

inhibitoria (CMI) de antibióticos.

1.3 Métodos automatizados.

Si bien los métodos descritos anteriormente corresponden a las

metodologías estándar para el estudio de la susceptibilidad a
antibióticos, en la actualidad existen sistemas automatizados para
dichas determinaciones, tales como Vitek, MicroScan, Phoenix
y Vitek2, los cuales se basan en distintos métodos de detección,
tales como fluorometría, colorimetría y turbidimetría, siendo
metodologías más rápidas y menos laboriosas que las tradicionales,
sin embargo, son técnicas de mayor costo, no están normados por
el CLSI y en algunas ocasiones se observan discrepancias con los
métodos de referencia.
 94 Métodos de estudio de la actividad antibacteriana y de detección
molecular de resistencia antibacteriana

2.0 Detección molecular de la resistencia a

antibióticos.

A diferencia de los métodos tradicionales descritos en la sección

anterior, los métodos moleculares de la resistencia a antibióticos
se basan en la detección de los genes que codifican para distintos
mecanismos de resistencia. Estas metodologías presentan una
serie de ventajas en comparación con los métodos tradicionales,
tales como i) no es necesario tener el microorganismo aislado,
ii) se basan en el genotipo del microorganismo, iii) detección
rápida en microorganismos de crecimiento lento (como por
ejemplo Mycobacterium tuberculosis), iv) única alternativa en
microorganismos no cultivables y v) disminuyen el riesgo de
diseminación de microorganismos altamente peligrosos. Sin
embargo, estas técnicas también poseen desventajas en relación
con los métodos tradicionales, las cuales son: i) algunos mecanismos
de resistencia pueden no estar claramente definidos, ii) pueden
detectar genotipos de resistencia que se expresan a niveles que
pudieran no tener importancia clínica, y iii) se pueden producir
falsos positivos por contaminación de las muestras. A pesar de
estas desventajas, en los últimos años los métodos moleculares
de detección de la resistencia a antibióticos han ido cobrando
mayor relevancia en la práctica clínica, en donde la información
epidemiológica se ve reforzada por estas metodologías.

Los métodos moleculares se dividen en tres grupos generales:

2.1 Basados en hibridación

Dentro de estas técnicas, la principal corresponde a los

microarreglos (microarrays, en inglés), los cuales se basan en la
hibridación de ácidos nucleicos (ADN o ARN). La metodología de
los microarreglos consiste en el uso de una matriz sólida la que
contiene un gran número (>1000) de moléculas de ácido nucleico
(normalmente ADN) de una sola cadena fijadas. A estos fragmentos
de ácido nucleico se les denomina normalmente sondas, y suelen ir
marcadas mediante diversos métodos (enzimáticos, fluorocromos,
etc.). Los ácidos nucleicos de las muestras a analizar se incuban
en contacto con las sondas, permitiendo así la hibridación a las
 Principios de terapia antibacteriana 95

sondas complementarias. Finalmente, mediante herramientas

informáticas y el uso del equipamiento necesario, es posible
identificar y detectar el o los genes de interés como, por ejemplo,
genes de resistencia a antibióticos.

2.2 Basados en polymerase-chain reaction (PCR).

La reacción en cadena de la polimerasa, o PCR (polymerase-chain

reaction), corresponde a la amplificación de un gen de interés,
como por ejemplo un gen de resistencia a antibióticos, siendo una
de las técnicas de mayor utilidad en diagnóstico molecular. Esta
metodología incluye la amplificación, millones de veces, de un gen
de interés mediante la unión (hibridación) de dos oligómeros cortos
ADN llamados cebadores o partidores los cuales se unen, debido a
la complementariedad de bases, con la secuencia del gen de interés.
Una vez hibridado, mediante la utilización de una polimerasa
termoestable (Taq polimerasa), búfer adecuado y MgCl2, se generan
millones de copias del gen. Así, y transcurridos una serie de ciclos
a distintas temperaturas, es posible obtener más de 1.000.000 de
copias del gen en cosa de horas. Estas copias son posteriormente
son resueltas en una matriz de agarosa, teñidas y visualizadas con
la utilización de un transiluminador UV (Figura 7).

Figura 7. Representación esquemática de la reacción en cadena de la polimerasa

(PCR). El gen pesquisado puede corresponder, por ejemplo, a un gen de resistencia
a antibióticos tal como β-lactamasas del tipo KPC.
 96 Métodos de estudio de la actividad antibacteriana y de detección
molecular de resistencia antibacteriana

2.3 Secuenciación de ADN

En la actualidad, la secuenciación de ADN se ha convertido en

una tecnología cada vez más barata y rápida, lo cual ha permitido
a laboratorios secuenciar bacterias para su identificación,
caracterización, estudios epidemiológicos, entre otros. En este
sentido, la secuenciación del gen bacteriano de la subunidad
ribosomal 16S ha permitido identificar bacterias específicas. La
secuenciación de virus también ha cobrado mayor importancia
ya que permite la identificación y distinguir entre distintas cepas
virales (por ejemplo, cepas específicas del virus de la influenza).

Las nuevas técnicas de secuenciación (Next-Generation Sequencing,

NGS), permiten la secuenciación del genoma completo de
bacterias u otros microorganismos. Estas técnicas de secuenciación
de genomas microbianos completos han permitido el desarrollo
de nuevos antibióticos, herramientas de diagnóstico, vacunas,
tratamientos médicos y nuevos procedimientos de limpieza
ambiental.

Si bien estas técnicas siguen siendo caras para ser implementadas

como rutina en los laboratorios clínicos, se han generado en nuestro
país diversas publicaciones utilizando técnicas de NGS en donde se
han identificado una serie de genes de resistencia a antibióticos en
una cepa específica de Acinetobacter baumannii, la cual, a partir de
la información generada, fue posible relacionar con grupos clonales
identificados originalmente en Brasil, lo que refleja la dinámica de
diseminación de este patógeno de importancia hospitalaria.
 Principios de terapia antibacteriana 97

Lecturas recomendadas

Clinical & Laboratory Standard Institute (CLSI). M100 |

Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing,
28th Edition, 2018.

Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine (Step-Up). LWW; Fifth

Edition. Marzo, 2005.

Tan TY. Use of molecular techniques for the detection of antibiotic

resistance in bacteria. Expert review of molecular diagnostics. 2003;
3(1): 93-103.
 Capítulo

5
Principios generales del
uso de antibióticos

Dr. Sergio Mella Montecinos

QF. Maritza Muñoz Quijada
PRINCIPIOS GENERALES
DEL USO DE
ANTIBIÓTICOS
Dr. Sergio Mella Montecinos
QF. Maritza Muñoz Quijada

El desarrollo de los antibióticos constituye uno de los

acontecimientos científicos más importantes no sólo en la historia
de la medicina, sino que también en la historia de la humanidad.
En términos generales la potabilización del agua, la vacunación y
los agentes antimicrobianos, que incluyen principalmente a los
antibióticos, son hitos fundamentales en la historia de la mejoría
de las condiciones de vida de la especie humana. El aumento de
la esperanza de vida en el mundo occidental y en gran parte de la
humanidad deriva en buena medida de estos adelantos.

Al momento de redactarse esta monografía se vive un momento

especialmente importante en el desarrollo de estas drogas; así se
ha observado una disminución significativa de nuevas entidades
moleculares (NEM), es decir, estructuras químicas nuevas con un
blanco molecular diferente al de las grandes familias de antibióticos
ya conocidos. Esta situación queda claramente evidenciada cuando
se analiza las NEM activas sobre bacilos Gram negativos aerobios
creadas desde la década de los ochenta en adelante.

En sentido estricto la única nueva entidad molecular corresponde a

la síntesis y uso clínico de los diazabiciclooctanos, inhibidores de
β-lactamasas de los grupos A y C de Ambler y algunas del grupo D,
que químicamente no son derivados del núcleo β-lactámico y que se
encuentran asociados ya sea a cefalosporinas de tercera generación
como ceftazidima/avibactam o carbapenémicos como imipenem/
102 Principios generales del uso de antibióticos

cilastatina/relebactam (una piperidina diazabiciclooctano en fases

finales de aprobación en el primer mundo). Debe destacarse que
avibactam tiene actividad inhibitoria sobre las enzimas OXA-48 y OXA-
23, a diferencia de relebactam que carece de actividad inhibitoria
sobre éstas. Otra combinación recientemente aprobada en EE.UU.
es meropenem/vaborbactam este inhibidor de β-lactamasas no es
un diazabiciclooctano y tiene una estructura cíclica que incorpora
una molécula de ácido borónico que es capaz de establecer una
unión covalente con el grupo hidroxilo de la serina del sitio activo
de la β-lactamasa. De lo anterior, la combinación de meropenem/
vaborbactam es activa sobre muchos aislados que producen
enzimas pertenecientes a los grupos A, C y algunas del grupo D.

Más aún, otro antibiótico recientemente incorporado como

ceftolozano/tazobactam (en uso clínico en nuestro país) cuyo
foco principal de actividad es sobre Pseudomonas aeruginosa
extensivamente resistente a drogas, es decir, aislados de P.
aeruginosa sólo susceptibles a uno o dos antibióticos distintos;
por ejemplo, un aislado sólo susceptible a colistín. Este antibiótico,
corresponde a una combinación de dos moléculas derivados del
núcleo β-lactámico; una cefalosporina, químicamente similar a las
de tercera o cuarta generación, y un inhibidor de β-lactamasas.
Este punto es de particular importancia para entender porque
algunos especialistas hablan de la era post antibiótica o de la era
post antimicrobiana.

Es en este marco donde esta monografía pretende servir de base

conceptual para el uso de los antibióticos. En una perspectiva global
y dentro del concepto de “One Health” en términos de cantidad cruda
usada de antibióticos, la principal indicación en todo el mundo es
como factor de crecimiento para la industria pecuaria y acuícola
incluyendo aquí la producción de salmón, donde nuestro país es
un pésimo ejemplo. Más aún, con el desarrollo exponencial de la
población humana -se ha hipotetizado en sentido práctico - que el
uso de antibióticos se traduce en gramos extra de proteínas para
el ser humano. Se entiende perfectamente porque en China se
describió por primera vez el gen mcr-1.
 Principios de terapia antibacteriana 103

Por otra parte, desde el punto de vista biomédico, es en medicina

humana donde el sobreuso de antibióticos alcanza también
proporciones alarmantes y que también ayuda a explicar el
fenómeno del sorprendente desarrollo de resistencia bacteriana a
los antibióticos. De lo antes expuesto, surge el concepto de presión
selectiva: mientras más se usa un antibiótico mayor riesgo hay de
aislamiento de bacterias resistentes (debiéndose considerar que
no todos los antibióticos se asocian al mismo riesgo de desarrollo
de resistencia). Resulta obvio que, si la mayoría de las infecciones
respiratorias del tracto superior son de etiología viral, el uso de
antibióticos en este tipo de infección favorecerá la aparición de
aislados resistentes y/o efectos secundarios por el sobreuso de
estas moléculas. Ejemplos típicos de lo anterior es la prescripción
en distintos ámbitos y diferentes especialidades de antibióticos
para el tratamiento de sinusitis aguda de menos de 7 días de
evolución, faringitis, bronquitis, traqueo bronquitis, neumonitis y
otras entidades nosológicas de difícil precisión y que en la práctica
sirven de pretexto para indicar un antibiótico y así dejar tranquilo
al consultante y/o su familia, sin ejercerse el rol educativo para el
paciente y la comunidad.

Interesantemente, otro de los factores que explica el momento

de crisis de la resistencia antibiótica y de falta de nuevos agentes
es el aumento importante de pacientes adultos mayores que
requieren terapia farmacológica de por vida, por enfermedades
como diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipidemias,
enfermedades neurodegenerativas, etc. Esto incentiva a los grandes
conglomerados farmacéuticos al desarrollo de moléculas para el
tratamiento de estas enfermedades que implicarán el uso crónico
de estos fármacos en comparación el escaso incentivo de desarrollar
antibióticos que característicamente se utilizan por períodos
acotados y con notable eficacia terapéutica. La enfermedad por
antonomasia infecciosa y crónica es el VIH/SIDA y es, efectivamente,
el estímulo de la investigación en esta enfermedad que explica que
existan más familias nuevas de antirretrovirales que NEM activas
sobre Gram negativos. Más aún, el estímulo a la investigación
de esta enfermedad ha permitido cambios insospechados en el
tratamiento y pronóstico de otras enfermedades crónicas virales
como la hepatitis C.
104 Principios generales del uso de antibióticos

Una idea fuerza fundamental de esta introducción es que los

antibióticos deben ser utilizados como “fármacos no renovables”.
Desde la “bala mágica” término acuñado por el médico alemán
de origen judío Paul Ehrlich, que permitió definir la quimioterapia
como el uso aquellos agentes químicos que sólo actuaban sobre
parásitos y no producían daño sobre las células del ser humano.
Pasando por el descubrimiento de la penicilina por Sir Alexander
Fleming y su decisión de no patentar su invento para permitir el
uso masivo de él, es que el ser humano, y en particular los médicos,
debemos honrar el legado de estos grandes científicos; dando el uso
más riguroso de estos agentes. Si en alguna medida el estudio de
esta breve monografía propende a este objetivo el esfuerzo de los
autores en la confección de este manual habrá sido compensado.

Factores que influyen en la selección de un determinado

antibiótico

Espectro

Se refiere al rango de bacterias sobre las cuales el antibiótico es

activo, en forma tradicional se divide a los antibióticos en aquellos
de reducido y amplio espectro; en los primeros, el agente es sólo
activo ya sea sobre bacterias Gram positivas o Gram negativas.
Los antibióticos de amplio espectro son activos en cambio sobre
bacterias Gram positivas y Gram negativas. Es lógico pensar que se
debe privilegiar el uso de antibióticos de reducido espectro, de esta
forma se ejercerá una menor presión selectiva sobre el microbioma
del paciente y reducirá por tanto la posibilidad de selección de cepas
resistentes y el desarrollo de efectos secundarios. Una de las áreas de
mayor énfasis en la actualidad la constituyen los programas de uso
de antibióticos (Antibiotic Stewardship Programs), que no es otra cosa
que la utilización adecuada de los antibacterianos, particularmente
cuando se dispone de la información microbiológica. A pesar de
lo evidente de este planteamiento, en términos generales, muchos
médicos son reluctantes al uso de la información microbiológica y a
modificar la terapia antibiótica según la información microbiológica
del aislamiento. En revistas de corriente principal y en el mundo
desarrollado esta postura es de tal fuerza, que por ejemplo,
destacados autores han planteado no solicitar hemocultivos en el
 Principios de terapia antibacteriana 105

estudio de un paciente con neumonía comunitaria que se hospitaliza,

ya que los clínicos pese a la confirmación de un determinado
aislamiento, habitualmente S. pneumoniae susceptible a penicilina,
no realizan ninguna modificación de la terapia antibacteriana.
Desde la perspectiva de los autores, esta conducta es errónea y es
una idea fuerza en nuestro programa de uso de antibióticos; así
utilizamos frecuentemente penicilina G para el tratamiento de una
serie de infecciones estreptocócicas a diferencia de otros centros
donde en forma sistemática se utilizan cefalosporinas.

Penetración tisular

Es importante destacar que la susceptibilidad in vitro no

necesariamente implica eficacia clínica. En primer lugar, existe una
correlación entre los niveles alcanzados a nivel plasmático a dosis
habituales por un determinado antibiótico y la susceptibilidad in
vitro. Por lo anterior, por ejemplo, un aislado de S. pneumoniae
puede ser susceptible a clindamicina, sin embargo, la eficacia
clínica de este agente en cuadro de meningitis bacteriana aguda
o un absceso cerebral es nula, dada la escasa penetración de esta
lincosamida a través de la barrera hematoencefálica.
La penetración de un antibiótico en los tejidos depende de una serie
de variables, las más importantes dependientes del antibiótico son:
solubilidad en lípidos (rifampicina) y peso molecular (vancomicina).
En cambio, en los tejidos: adecuado aporte sanguíneo y presencia
de inflamación. Ejemplos típicos de esta condición son: una
osteomielitis crónica del tarso de un paciente diabético que
tiene entre otras complicaciones una macroangiopatía diabética
impidiendo un adecuado aporte sanguíneo a nivel tisular y por
tanto entregando una escasa cantidad de antibiótico en el sitio
de la infección. En términos generales en la infección aguda por
el aumento de la permeabilidad, existe una adecuada entrega de
antibiótico al sitio de la infección.

En cambio, en las infecciones crónicas o en infecciones producidas

por bacterias intracelulares, la posibilidad de controlar la infección
depende de las propiedades fisicoquímicas del antibiótico
(solubilidad en lípidos y tamaño de la molécula). Una de las
causas más frecuentes de fracaso del tratamiento antibiótico es
106 Principios generales del uso de antibióticos

la presencia de abscesos, en los cuales el aporte sanguíneo es

deficitario y por otra parte el pH ácido altera la actividad de algunas
familias de antibióticos (aminoglucósidos-aminociclitoles), por lo
anterior como concepto fundamental en terapia anti infecciosa
los abscesos deben ser tratados con drenaje, sea por medio de
radiología intervencional o quirúrgico, con la identificación del o los
microrganismos se deberá ajustar la terapia antibiótica.

Otro elemento fundamental para considerar en la medicina moderna

son las infecciones relacionadas a dispositivos intravasculares,
prótesis cardíacas, traumatológicas, materiales de osteosíntesis y
dispositivos cardiológicos o neuroquirúrgicos. En las infecciones
relacionadas a estos dispositivos se produce una asociación
microbiológica extremadamente interesante: las biopelículas
(bioflims, en inglés). Estas estructuras se caracterizan por la
adhesión inicial de distintas especies bacterianas, especialmente
Staphylococcus spp. a estos materiales inertes, luego se produce el
depósito de proteínas y células inflamatorias del hospedero junto
con la replicación progresiva hacia distal desde la superficie inerte.
Finalmente, la superficie externa de esta estructura está revestida
por una cubierta de naturaleza polisacárida conocida “slime” y que
muchas veces tiene una carga química que puede entorpecer la
penetración de determinadas familias de antibióticos. Más aún,
algunos investigadores han descrito la presencia de vesículas
que portan enzimas degradantes de antibióticos asociadas a la
biopelícula. Otro aspecto para considerar, es que en la medida
que las células bacterianas son más superficiales tienen una tasa
metabólica muy distinta a las capas más profundas que están
en un estado de quiescencia. De hecho, para algunos autores
las bacterias más profundas y en contacto con el material inerte
tienen definitivamente un metabolismo anaerobio. Estas células
son denominadas células sésiles, mientras que las células más
superficiales y que de modo esquemático pueden ser aisladas en el
torrente circulatorio son denominadas células planctónicas y tienen
un típico metabolismo más activo y con expresión evidente de
distintas enzimas y estructuras que son el sitio blanco de distintos
antibióticos. De lo anteriormente expuesto, la susceptibilidad in
vitro de una bacteria planctónica versus una sésil será totalmente
diferente, siendo mucho más susceptible a los antibióticos, la
 Principios de terapia antibacteriana 107

primera. Al comprender en general la estructura de esta asociación

microbiológica queda bastante claro el por qué hay una tasa tan
elevada de fracasos cuando sólo se intenta el tratamiento médico
de las infecciones asociadas a estos dispositivos. Nuevamente una
parte fundamental del tratamiento es el retiro del dispositivo
protésico, más aún, una perspectiva práctica del punto de vista
clínico es aquella que divide las bacteriemias entre aquellas cuyo
foco es removible, ejemplo: catéter y aquellas en que el foco no es
removible como una neumonía.

Identificación del microorganismo infectante

A pesar de las modernas técnicas de identificación que incluyen

desde la espectrofotometría de masas (MALDITOF) hasta biología
molecular, en la práctica clínica habitual el tratamiento antibiótico
inicial es empírico y se basa fundamentalmente en la rigurosidad del
análisis clínico. Así, la historia clínica detallada, junto a un examen
clínico exhaustivo permitirán una aproximación diagnóstica de la
cual derivará diagnóstico sindromático. Según esto se tomarán
exámenes complementarios que en el campo de las enfermedades
infecciosas incluyen hemocultivos, examen de orina y urocultivo,
cultivo de expectoración, baciloscopias, etc. según corresponda.

Debe destacarse todavía la importancia de la tinción de Gram en la

microbiología clínica. Así, por ejemplo, en una paciente portadora
de lupus eritematoso sistémico que ingresa con un cuadro de
fiebre, compromiso cualitativo del sensorio, náuseas y vómitos y a
la cual en el estudio de LCR se encuentra la presencia de diplococos
Gram positivos; el uso de esta técnica permitiría -antes de tener el
resultado del cultivo de LCR- diagnosticar una meningitis bacteriana
aguda por S. pneumoniae. Con esto se confirma el diagnóstico
etiológico, la necesidad de tratamiento coadyuvante con el uso de
corticoide y prescribir con certeza –en adultos- el uso de ceftriaxona
(hay puntos de corte diferentes para S. pneumoniae dependiendo si
el foco de infección es meníngeo o no meníngeo).
108 Principios generales del uso de antibióticos

Otro ejemplo práctico es la de una paciente a la cual se le realizó

la instalación de una prótesis total de cadera y que en control
ambulatorio se evidencian signos clínicos de infección de sitio
quirúrgico. En el aseo quirúrgico se evidencia supuración alrededor
de la prótesis, de las muestras para cultivo se solicita también
tinción de Gram, la que resulta positivo para cocáceas Gram
positivas en grupo. Así, se asume una infección estafilocócica, lo
que permite indicar con seguridad tratamiento anti estafilocócico;
que dependiendo de la endemicidad de Staphylococcus aureus
meticilino resistente (SAMR), inicialmente incluirá este tipo de
microorganismos (glicopéptidos o linezolid) o en su defecto, se
basará en una penicilina anti estafilocócica como cloxacilina.

En la práctica clínica, una vez que se obtiene la identificación y la

susceptibilidad de la bacteria debe indicarse el antibiótico más
efectivo, menos tóxico y de menor costo por el tiempo adecuado
para curar o prevenir lo infección. Hay varios ejemplos simples
que ilustran este axioma, en un paciente con infección grave por
Staphylococcus aureus meticilino susceptible (SAMS), por ejemplo.
Si el enfermo está cursando con una espondilodiscitis lumbar con
abscesos del psoas ilíaco y del cual se logró drenar una colección
facetaria con aislamiento de esta bacteria; el tratamiento antibiótico
será cloxacilina 12 gramos al día- con dosis de 2 gramos cada 4 horas
IV- por un período cercano a las 12 semanas. Aquí hay que enfatizar
que existen múltiples otros agentes útiles en el tratamiento de la
infección estafilocócica, por ejemplo, glucopéptidos. Sin embargo,
todas las series que han comparado –en el marco de infecciones
producidas por SAMS- un β-lactámico versus un glucopéptido han
demostrado categóricamente que el uso ya sea de una penicilina
anti estafilocócica o una cefalosporina de primera generación se
asocian a una mortalidad más baja y, por tanto, a mayor eficacia
clínica. También podría plantearse el uso de una cefalosporina de
tercera generación (ceftriaxona), sin embargo, en la literatura existe
una sola serie con uso de ceftriaxona en este tipo de infecciones y
la actividad microbiológica de esta cefalosporina es inferior a la de
cloxacilina. Más aún, el sobre uso de este agente se ha asociado
claramente a la selección de bacilos Gram negativos resistentes a
cefalosporinas de tercera generación y también presión selectiva
para la selección de Enterococcus spp. resistente a vancomicina (VRE)
 Principios de terapia antibacteriana 109

o superinfección por Clostridium difficile. También, podría indicarse

para el tratamiento de esta infección un carbapenémico, teniendo
estos agentes una excelente actividad microbiológica sobre aislados
de SAMS. Sin embargo, la presión selectiva sobre el microbioma del
paciente portador de la infección es mucho mayor que la ejercida
por una cefalosporina de tercera generación, agregándose un
riesgo aún mayor, que es finalmente el aislamiento de bacilos Gram
negativos productores de carbapenemasas del tipo KPC (Klebsiella
pneumoniae carbapenemase).

Dosificación de los antibióticos

El uso de estas moléculas implica en general un adecuado

funcionamiento tanto de la función renal como hepática, sin
embargo, muchos de nuestros pacientes tienen alteraciones en el
funcionamiento de uno o ambos órganos.

Insuficiencia renal

Dado que muchos antibióticos tienen un amplio índice terapéutico y

son eliminados por los riñones, la dosificación de estos antibióticos
se aproxima con fórmulas que estiman el aclaramiento de creatinina
del valor de la creatinina plasmática.

Si bien la fórmula de Cockcroft-Gault tiene una serie de limitaciones

y no es ampliamente recomendada para su uso en el cálculo del
aclaramiento de creatinina, las fórmulas más validadas como MDRD
y CKD-EPI, deben usarse preferencialmente para uso de fármacos
con índice terapéutico más estrecho, por ejemplo, terapia antiviral
con foscarnet o quimioterapia con carboplatino.

En el caso de los antibióticos, nosotros optamos por su simplicidad

con el uso de la fórmula de Cockcroft-Gault, dado que enfatizamos
que la mayoría de los antibióticos tienen un amplio índice terapéutico;
más aún para antibióticos donde hay riesgo de nefrotoxicidad o
que se prescriben en pacientes con falla renal, la disponibilidad de
medición de niveles plasmáticos y el trabajo multidisciplinario que
implica la presencia de farmacéuticos clínicos permite una mejor
dosificación de estas drogas (ejemplo: vancomicina).
110 Principios generales del uso de antibióticos

Por otra parte, en agentes como el colistín, ni siquiera en el ámbito

de los especialistas en enfermedades infecciosas hay consenso
de la dosificación precisa en pacientes con falla renal crónica en
hemodiálisis. Conceptualmente debe enfatizarse que no es lo
mismo una aproximación al rango de funcionamiento renal para la
indicación de β-lactámico o una quinolona que para la dosificación
de ganciclovir o cidofovir. En el caso de estos antivirales, en
nuestra opinión, deben extremarse las precauciones para obtener
un aclaramiento de creatinina lo más ajustado al valor real lo que
implica el uso de una de las fórmulas recomendadas MDRD y CKD-
EPI (disponibles en internet).

Respecto a la insuficiencia hepática, no existe un examen que sea

contrapartida al valor de creatinina sérica, por lo que el ajuste
de la dosificación en casos de falla hepática es más complejo
cuando se le compara a la insuficiencia renal. Del punto de vista
práctico, para pacientes con falla hepática leve o moderada, en
general, no hay necesidad de ajuste de la dosificación. En caso de
insuficiencia hepática severa se deben evitar los antibióticos que
son metabolizados principalmente por vía hepática y utilizar un
agente de eliminación principalmente renal.

Tabla 1. Antibióticos cuya vía principal de eliminación es

hepatobiliar
Cloranfenicol
Cefoperazona
Doxiciclina
Minociclina
Tigeciclina
Moxifloxacino
Macrólidos
Clindamicina
Linezolid
Isoniacida
Pirazinamida
Rifampicina
 Principios de terapia antibacteriana 111

Aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos

La farmacocinética se refiere a la absorción, distribución, metabolismo

y excreción de los antibióticos. Así, uno de los aspectos más
importantes en terapia antiinfecciosa es conocer aquellas moléculas
que tienen una elevada biodisponibilidad. Esta característica nos
permitirá utilizar estos agentes en el tratamiento de infecciones en
las que no se requiere terapia antibiótica intravenosa o en los casos
en que se decida pasar de terapia intravenosa a terapia oral, esta
modalidad es conocida como terapia secuencial.

Brevemente, se describen que criterios clínicos deben utilizarse

para usar la terapia secuencial:

• Paciente clínica y hemodinámicamente estable.

• Mejoría de los signos o síntomas de la infección.
• Paciente sin fiebre.
• Reactantes de fase aguda con tendencia a la normalización.
• Ausencia de factores que puedan afectar una correcta absorción
gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, hipotensión,
malabsorción, gastroparesia, síndrome de intestino corto).
• Tolerancia para la vía oral.

Respecto al antibiótico es fundamental recalcar que aparte de

la buena biodisponibilidad y que el agente alcance elevadas
concentraciones sistémicas y tisulares, se debe intentar que el
agente tenga una vida media que permita su administración con
la menor frecuencia diaria, esto es, mientras menos dosis tenga
que recibir diariamente el paciente, mejor será la adherencia del
paciente y mayor la probabilidad de éxito terapéutico.

Ejemplos de algunos antibióticos con elevada biodisponibilidad:

• Linezolid
• Metronidazol
• Cotrimoxazol
• Ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina
• Rifampicina
• Doxiciclina, minociclina
112 Principios generales del uso de antibióticos

Es importante considerar que hay compartimentos anatómicos

que pueden ser pobremente penetrados por algunos antibióticos,
destacan: hueso, líquido cefalorraquídeo y pulmones. Los
antibióticos correspondientes son: ampicilina y cloxacilina en hueso
(por lo que deben usarse dosis máximas de ambos, en general
12 gramos al día); clindamicina, aminoglucósidos, polimixinas,
glicopéptidos en LCR y aminoglucósidos en parénquima pulmonar.

Aspectos farmacodinámicos

Se refiere a la acción a nivel intracelular del antibiótico y en términos

prácticos expresa una relación entre un parámetro farmacocinético
y uno microbiológico; por ejemplo, para los antibióticos que
producen una muerte dependiente de la concentración: Cmax/CMI
(cociente inhibitorio), esto es, la concentración plasmática máxima
que alcanza un determinado antibiótico, según su dosificación y la
CMI ejercida por el antibiótico sobre un determinado aislamiento.

Conceptualmente, la farmacodinamia se refiere a la relación entre la

dosis administrada y la tasa y extensión de la muerte bacteriana; así
los antibióticos ejercen su mayor eficacia bactericida dependiendo
de la concentración o del tiempo.

Antibióticos que ejercen su mayor eficacia dependiendo de la

concentración, el antibiótico ejerce una mayor acción bactericida
en la medida que mayor es la diferencia entre la Cmax y la CMI, así
para los aminoglucósidos-aminociclitoles esta simple proporción
es un parámetro sencillo de calcular y que sugiere a mayor valor
una mayor eficacia microbiológica. Existe una proporcionalidad
entre la relación Cmax/CMI, a mayor valor de éste mayor efecto
post antibiótico (PAE, en inglés). El efecto post antibiótico es
la supresión del crecimiento bacteriano después de una breve
exposición a un antibiótico, o dicho de otra manera, el tiempo
necesario para que la bacteria normalice sus procesos metabólicos
inhibidos por el antimicrobiano. Es importante comprender que
en la medida que se aumenta la concentración del antibiótico,
aumenta la actividad bactericida; a diferencia de los antibióticos
que ejercen una muerte dependiente del tiempo, en los cuales
sólo aumenta la actividad bactericida hasta que la concentración
 Principios de terapia antibacteriana 113

plasmática equivale a 3 a 5 veces la CMI. Sobre este valor, a pesar

que se aumente la concentración del antibiótico, no aumentará
la actividad bactericida. El grupo más importante de antibióticos
en los cuales el parámetro farmacodinámico es el tiempo sobre la
CMI, T>CMI, es la familia de los β-lactámicos. Así, conceptualmente,
si se ensaya sobre un grupo de animales de experimentación
inyectándoles por vía subcutánea un inóculo estándar de una cepa
de Staphylococcus aureus susceptible a meticilina (SASM) y se les trata
con el antibiótico de elección, cloxacilina, a dosis estándar y se divide
al grupo en estudio en dos ramas; la primera con dosis frecuentes
y que permitan que cerca del 50% del intervalo interdosis, la
concentración plasmática de cloxacilina se encuentre sobre el valor
de la CMI y en la segunda rama se administre la misma dosis diaria
pero de una vez, se verificará una categórica mayor sobrevida en el
primer grupo. Lo anterior ejemplifica la importancia de la utilidad
del conocimiento de conceptos básicos de farmacodinamia.

Debe recalcarse que en la práctica clínica en la única familia de

antibióticos donde se utilizan los parámetros farmacodinámicos
sobre los farmacocinéticos en el esquema posológico, es en
la familia de los aminoglucósidos-aminociclitoles. Así, tanto
gentamicina como amikacina, tienen una vida media cercana a las
tres horas; sin embargo, ambos se dosifican una vez al día, dado
que son antibióticos que producen una muerte dependiente de la
concentración y producen un importante efecto post antibiótico.
Más aún, hay importantes ensayos clínicos de buena calidad que
han demostrado la utilidad clínica del uso de aminoglucósidos-
aminociclitoles administrados una vez al día (figura 1).
114 Principios generales del uso de antibióticos

Figura 1: Parámetros farmacodinámicos de antibióticos.

Factores dependientes del hospedero

Tal y como se ha señalado previamente, el sitio de la infección es

el factor dependiente del hospedero más importante en la elección
del agente antibacteriano. Así, debe insistirse, nuevamente, que
la terapia antibiótica será efectiva si se alcanza una concentración
adecuada del agente en el sitio de la infección.

Además, debe realizarse una cuidadosa anamnesis respecto a

historia de reacciones adversas previas a medicamentos, en la
práctica clínica habitual es frecuente escuchar que el paciente “es
alérgico a la penicilina”, sin embargo, una anamnesis cuidadosa
revela que él o la paciente rechaza el uso de formulaciones de
penicilina por vía IM y que nunca ha presentado siquiera una
reacción alérgica cutánea. En clínica, todo paciente que presentó
una anafilaxia tiene contraindicación para el uso de cualquier
agente de la familia de los β-lactámicos. Debe considerarse que,
dentro de esta familia, la droga que con menor frecuencia produce
reacciones alérgicas es el meropenem.
 Principios de terapia antibacteriana 115

Otra condición fisiológica a considerar es el embarazo, donde están

contraindicados:

• Tetraciclinas
• Metronidazol
• Cotrimoxazol

Antibióticos seguros en el embarazo

• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Macrólidos
• Isoniacida, rifampicina etambutol

Finalmente, debe recordarse que en los pacientes adultos mayores

son más frecuentes las reacciones adversas a medicamentos (RAM).
Esto queda reflejado, por ejemplo, en la frecuencia con que se
observan RAM a fármacos antituberculosos al comparar pacientes
menores, versus pacientes mayores de 65 años; siendo mucho más
alta la frecuencia en la tercera edad.
 116 Principios generales del uso de antibióticos

Lecturas recomendadas

Craig WA. Pharmacokinetic /pharmacodynamic parameters:

rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis.
1997; 26: 1-12.

Fink MP, et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized

patients: results of a multicenter, randomized, double-blind trial
comparing intravenous ciprofloxacin with imipenem-cilastatin.
Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 547-557.

Hoo GSR, Liew YX, Kwa AL. Optimization of antimicrobial dosing

based on pharmacokinetic and pharmacodynamics principles.
Indian J Med Microbiol. 2017; 35: 340-346.

Mella S, Bello H, González G, et al. Índice inhibitorio e índice

bactericida parámetros que favorecen la comparación de agentes
antimicrobianos. Rev Chil Infect. 1997; 144: 166-177.
Principios de terapia antibacteriana 117
 Capítulo

6
β- Lactámicos

Dra. Helia Bello-Toledo

MSc. Mariana Domínguez-Yévenes
Dra. Lorenna Altamirano Rosso
β-LACTÁMICOS

Dra. Helia Bello-Toledo

MSc. Mariana Domínguez-Yévenes
Dra. Lorenna Altamirano Rosso

Los β-lactámicos son un amplio grupo de antibióticos (ATB) que

comparten estructuralmente el anillo β-lactámico, y que a su vez se
subclasifican en:

1) Penicilinas
2) Cefalosporinas
3) Carbapenémicos
4) Monobactámicos.

En este capítulo se mencionarán los aspectos más relevantes de

todas estas moléculas.

1. Penicilinas

Ya se describió en el capítulo introductorio el rol histórico que

tuvo la penicilina desde su descubrimiento en 1928. En la figura 1
se puede apreciar la estructura de esta molécula, compuesta por
el anillo β-lactámico y un anillo tiazolidina, lo que en su conjunto
configura el ácido 6-aminopenicilánico. En posición 6 existe un
grupo amino, que a su vez puede ser sustituido por distintos
radicales, variaciones que dan origen a las distintas penicilinas que
existen en la actualidad.
122 β-Lactámicos

Figura 1. Estructura básica de las penicilinas

Existen penicilinas tanto de amplio como de reducido espectro:

algunas actúan preferentemente sobre Gram positivos (reducido
espectro) y otras actúan además sobre bacterias Gram negativas
(amplio espectro). En el capítulo de mecanismos de acción ya se
describió que penicilina, como β-lactámico, corresponde a un ATB
bactericida cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis
de peptidoglicán (PG) en sus fases finales, lo que lleva a la pérdida
de la resistencia osmótica del microorganismo (MO).

Esto es logrado al inhibir las enzimas con función transpeptidasa y

carboxipeptidasa encargadas de sintetizar y entrecruzar la hebra de
PG denominadas PBP (Penicillin Binding Protein). Para las penicilinas,
en general, la CMI es igual o muy cercana a la CMB, lo que determina
su acción bactericida in vivo.

En la figura 2 se evidencia la similitud estructural que existe entre la

penicilina y el dipéptido terminal D-alanina-D-alanina (D-ala-D-ala),
éste último el substrato natural de las PBP (en la cadena lateral del
ácido N-acetilmurámico del PG). De esta forma podemos visualizar
por qué el β-lactámico es capaz de unirse a las transpeptidasas, tras
competir con su substrato natural (D-ala-D-ala), logrando inhibir
finalmente la PBP al tener mayor afinidad por ésta.
 Principios de terapia antibacteriana 123

Figura 2. Similitud estructural de la penicilina G y el dipéptido terminal D-ala-D-ala

Una bacteria puede tener distintos tipos de PBP, cada una con
una función predominante distinta. Por otra parte, distintos ATBs
pueden tener mayor o menor afinidad por las distintas PBP y,
consecuentemente, un efecto diferente sobre el MO sobre el cual
actúa. Por ejemplo, tomando el caso de Escherichia coli, un ATB que
actúe principalmente sobre la PBP 1a y PBP 1b, generará un efecto
lítico rápido. Por otro lado, una molécula antibacteriana que tenga
mayor afinidad por la PBP 2 producirá que la bacteria inicialmente se
redondee y después muera, ya que ésta PBP condiciona la forma del
MO. Por último, si el β-lactámico actúa principalmente sobre la PBP
3, enzima encargada de la formación de PG del septo transversal,
generará una filamentación bacteriana y posteriormente su muerte.
Lo anterior queda resumido en la tabla 1.

Tabla 1. Tipos de PBP y efecto de su inhibición

Tabla 2. Actividad carboxipeptidasa (endopeptidasa):

124 β-Lactámicos

Clasificación de las Penicilinas

Existen distintos tipos de penicilinas, las que se obtienen por

modificaciones químicas en el radical en posición 6 de la molécula.

Penicilinas de reducido espectro

Bencilpenicilina y sus formas parenterales de acción

prolongada: En este grupo se encuentra la clásica bencilpenicilina
de vida media corta. Por modificaciones químicas en el grupo
6-amino se obtuvo la penicilina benzatínica y procaínica, que logran
concentraciones bajas, pero por periodos más prolongados, debido
a su lenta absorción desde el sitio de inoculación. En la figura 3A se
observa la sustitución en posición 6-amino con la que se obtiene
la penicilina benzatina y en la figura 3B se observan la diferente
farmacocinética que existe entre la bencilpenicilina (penicilina G
sódica) y la bencilpenicilina benzatínica.

Figura 3. Diferencias farmacocinéticas entre penicilina G sódica y penicilina

benzatina

Penicilinas absorbibles por vía oral: En este grupo se encuentra

la penicilina V o fenoximetilpenicilina, que por modificaciones en su
estructura logra superar la inestabilidad a pH ácido que posee la
bencilpenicilina; razón por la cual ésta última no se puede administrar
por vía oral. Justamente se agrega un grupo fenoximetil en posición
6-amino, lo que le otorga las ya mencionadas características a éste
β-lactámico.
 Principios de terapia antibacteriana 125

Figura 4. Fenoximetilpenicilina

Penicilinas resistentes a β-lactamasas estafilocócicas o

isoxazolilpenicilinas: A este grupo pertenecen cloxacilina,
flucloxacilina, oxacilina, dicloxacilina y nafcilina. En nuestro medio
habitualmente contamos con las dos primeras. Si bien la meticilina
fue la primera penicilina anti-estafilocócica, no posee el grupo
isoxazolil (por lo tanto, es químicamente distinta). La denominación
de “meticilino susceptible” o “meticilino resistente” conserva el rol
histórico que tuvo esta penicilina anti estafilocócica, pero en nuestro
medio esto debe ser interpretado como cloxacilina susceptible o
resistente.

Figura 5. Estructura de la cloxacilina y flucloxacilina. Nótese el grupo isoxazólico

en posición 6-amino.

Penicilinas de amplio espectro

Aminopenicilinas: En este grupo se encuentra la penicilina más

usada a nivel mundial, la amoxicilina. Además, contamos con
ampicilina, de uso preferentemente parenteral. Existen además
ésteres de ampicilina, como la bacampicilina y lenampicilina de
poca importancia clínica.
126 β-Lactámicos

Figura 6. Aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, respectivamente

Penicilinas Anti-Pseudomonas: Aquí encontramos las

acilureidopenicilinas, cuyo representante más importante es la
piperacilina que en la actualidad la usamos asociada a un inhibidor
de β-lactamasas, el tazobactam (piperacilina/tazobactam),
conservando actualmente sólo un valor histórico azlocilina y
mezlocilina. Además, están las carboxipenicilinas, ticarcilina y
carbenicilina, las cuales no están disponibles comercialmente en la
actualidad.

Penicilinas resistentes a β-lactamasas de enterobacterias:

foramidocilina y temocilina pertenecen a este grupo que no tiene
uso clínico en Chile. Temocilina es 6-α-metoxi derivado de ticarcilina,
destacando por sus propiedades farmacológicas y antibacterianas,
especialmente, su estabilidad frente a β-lactamasas de los grupos
A y C de Ambler. Esta propiedad, junto al grave problema de
resistencia y ausencia de nuevos antibióticos, ha vuelto a poner en
discusión la utilidad clínica de esta molécula.

Penicilinas de uso habitual en clínica

Bencilpenicilinas: estos β-lactámicos de reducido espectro

conservan un rol primordial en el tratamiento de infecciones
producidas por Streptococcus spp. Por ejemplo, faringoamigdalitis
por S. pyogenes, neumonías por S. pneumoniae susceptible y
endocarditis por Streptococcus spp. También algunas especies de
Enterococcus son susceptibles de tratar con este ATB, especialmente
E. faecalis. Es el agente de elección para el tratamiento de la sífilis
en todas sus formas, debiéndose combinar penicilinas de acción
corta (penicilina G) y penicilinas de acción prolongada (penicilina
benzatina) en el tratamiento de la forma terciaria. También es el
 Principios de terapia antibacteriana 127

fármaco de elección en otras infecciones, por ejemplo, leptospirosis,

actinomicosis e incluso ántrax.

Penicilinas anti estafilocócicas (isoxazólicas): Las más usadas

en Chile son cloxacilina (oral y endovenosa) y flucloxacilina (oral).
Como ya se mencionó en el capítulo de mecanismos de resistencia,
luego de la introducción de la penicilina y tras la masificación de su
uso, se seleccionaron rápidamente cepas de S. aureus resistentes a
la molécula de Fleming a través de penicilinasas. Tras modificar la
estructura de la molécula madre e introducir cambios en el radical
6-amino (más voluminosos), se lograron moléculas que resistían a
la acción de la ya mencionada β-lactamasa, al no encajar en su sitio
activo. En la figura 5 se puede apreciar cómo la adición del grupo
isoxazólico en la posición 6-amino logró generar un ATB que aún
posee gran utilidad clínica. En el caso de la cloxacilina destaca el
átomo de cloro en su estructura (de ahí su denominación) y para
flucloxacilina se agregó además un átomo de flúor, que mejoró la
farmacocinética de la molécula, permitiendo administrar el ATB con
menor frecuencia en un mismo día. Como se verá en otros capítulos,
la adición de un flúor en otros antimicrobianos ha mejorado sus
propiedades antibacterianas (por ejemplo, las fluoroquinolonas).
Todas las penicilinas isoxazólicas son microbiológicamente
comparables, sin existir diferencias significativas en las CMI sobre
S. aureus. Lo que cambia son las propiedades farmacológicas,
específicamente su farmacocinética. Por ejemplo, la cloxacilina
oral se debe administrar 4 veces en un día, en comparación a la
flucloxacilina que se indica 3 veces en el mismo periodo.

Este subtipo de penicilina constituye el tratamiento de primera

línea en enfermedades causadas por S. aureus meticilino
susceptible (SAMS), tales como infección de piel y partes blandas
(celulitis, infección de sitios quirúrgicos, infecciones complicadas
de piel y partes blandas) o bacteriemias por dicho MO (infecciones
del torrente sanguíneo asociados a catéteres de hemodiálisis, o
endocarditis). Además, son los agentes de elección en el tratamiento
de infecciones osteoarticulares producidas por SAMS como artritis
séptica, osteomielitis y espondilodiscitis. Conceptualmente debe
enfatizarse que toda infección profunda, que comprometa el
torrente circulatorio o que produzca una importante respuesta
inflamatoria es una infección grave asociada a una morbimortalidad
elevada. Como principio fundamental en enfermedades infecciosas,
128 β-Lactámicos

ese tipo de infecciones requiere tratamiento multidisciplinario que

incluya especialistas capaces de remover el foco como, por ejemplo,
cirujano cardíaco en una endocarditis infecciosa, traumatólogo en
una osteomielitis, cirujano general en una infección complicada
de piel y partes blandas, internista o intensivista en el manejo
del cuadro séptico y especialista en el área de enfermedades
infecciosas y/o microbiología clínica. Así, en nuestra amplia
experiencia, la mayoría de estos pacientes requieren de instalación
de catéter venoso central para el tratamiento con dosis máxima
de cloxacilina inyectable, esto es: 12 gramos al día, dividida en
dosis de 2 gramos cada 4 horas IV por períodos prolongados que
dependerán fundamentalmente de la infección a tratar y acaso
hay foco removible o no (por ejemplo, dispositivo intravascular).
Nunca debe utilizarse una dosis de 1 gramo cada 6 horas IV para
una infección estafilocócica, esta dosificación se asocia a una
alta tasa de fracaso clínico. Hemos acuñado el axioma que, si
un enfermo se hospitaliza por una infección estafilocócica, debe
recibir al menos 8 gramos al día de esta isozaxolilpenicilina.

Aminopenicilinas: Corresponden a penicilinas de amplio espectro,

pero que carecen de acción sobre Pseudomonas aeruginosa.
Nuevamente se realizó una modificación química en posición
6-amino que permitió que se ampliara el espectro sobre Gram
negativos (sobre todo enterobacterias), es decir, son capaces
de atravesar la membrana externa de dichos MO a través de las
porinas, al ser estos ATBs de naturaleza hidrofílica. Si analizan la
figura 6, se podrán dar cuenta que la única diferencia estructural
entre la ampicilina y la amoxicilina es un grupo hidroxilo (OH-)
presente en la segunda molécula. Dicho de otra forma, la amoxicilina
es la para-hidroxi-ampicilina (grupo hidroxi en posición para), un
derivado que permitió mejorar las propiedades farmacocinética,
sobre todo la absorción oral del ATB. Tal como ocurre entre las
distintas penicilinas anti estafilocócicas, estas dos aminopenicilinas
no poseen diferencias microbiológicas significativas.

Las aminopenicilinas tienen un amplio uso clínico. Se usan

empíricamente por vía oral en el tratamiento de infecciones del
tracto respiratorio alto y bajo, por ejemplo, en faringoamigdalitis
purulenta (cubriendo S. pyogenes) y sinusitis bacteriana (cubriendo
 Principios de terapia antibacteriana 129

S. pneumoniae) y en neumonías de la comunidad, principalmente

como terapia secuencial de neumonía neumocócica una vez que
el paciente está estabilizado: amoxicilina 1 gramo cada 8 horas
por vía oral (dada la excelente actividad de amoxicilina sobre S.
pneumoniae). Además, son la elección en infecciones por Enterococcus
susceptibles a aminopenicilinas (principalmente E. faecalis). Su
acción frente a Listeria monocytogenes convierte a la ampicilina en
la primera opción terapéutica frente a este microorganismo causal
de meningitis en algunos grupos de riesgo. Su cobertura sobre
Gram negativos también las convierte en opción en infecciones
urinarias por E. coli no productoras de β-lactamasas. Ahora, al
asociarla a un inhibidor de β-lactamasa es importante recordar
que se amplía el espectro en forma significativa. La asociación con
ácido clavulánico cubre SAMS, además de una variedad de Gram
negativos productores de β-lactamasas (pero no productores de
BLEE), además de otros patógenos respiratorios como Haemophilus
influenzae y Moraxella catarrhalis. La combinación aporta además
cobertura antianaeróbica.

Penicilinas anti-Pseudomonas: Son compuestos de uso

parenteral y corresponden a moléculas de amplio espectro que
lograron ejercer su efecto sobre MO no cubiertos por las penicilinas
previas, por ejemplo P. aeruginosa. El ATB más relevante de este
grupo es la piperacilina, que corresponde a una ureido penicilina,
denominación que recibe por el radical presente en posición
6-amino. Al asociar este β-lactámico a un inhibidor de β-lactamasa,
específicamente el tazobactam, se logra ampliar aún más el
espectro antimicrobiano, incluyendo Gram negativos productores
de β-lactamasas y anaerobios. El uso de piperacilina en la actualidad
se encuentra principalmente en un contexto hospitalario y asociada
a tazobactam. Es así como esta combinación sirve para tratar
infecciones polimicrobianas y mixtas, encontrándose situada algo
así como un escalón más abajo que un carbapenémico. Sirve para
tratar infecciones por P. aeruginosa multiresistentes; en nuestro
medio hospitalario hay algunas cepas de E. coli productoras de BLEE
que mantienen susceptibilidad a esta combinación, dado que la
mezcla de esta ureido penicilina y el inhibidor (un sulfonpenam) es
activo sobre enterobacterias que producen algunos tipos de BLEE.
130 β-Lactámicos

Piperacilina/tazobactam tiene más actividad sobre BLEE de tipo

TEM que SHV y no es activa uniformemente sobre BGN productores
de Amp-C. Del punto de vista farmacodinámico hay publicaciones
con un número reducido de pacientes críticos que sugieren mayor
efectividad de esta asociación en infusión prolongada (de 4 horas)
comparadas con la infusión estándar (media hora).

Efectos adversos más importantes de las penicilinas

• Reacciones alérgicas: de gravedad variable, desde simples

erupciones cutáneas hasta la anafilaxia grave, con shock y muerte.
Cabe destacar que efectos adversos como nefritis intersticial
corresponden también a una reacción de hipersensibilidad.
Existen reacciones alérgicas cruzadas entre los distintos β-lactámicos
que conviene conocer antes de indicarlos; por ejemplo, un paciente
alérgico a la bencilpenicilina puede ser también alérgico a una
cefalosporina en un bajo porcentaje de casos (menor a un 5%). La
molécula disponible en Chile, con menor reacción cruzada con el
resto de los β-lactámicos, es meropenem.
• Disbacteriosis: corresponde a una alteración de la microbiota,
porque al aplicar un tratamiento antibiótico no sólo mueren las
bacterias patógenas, sino también las comensales. Esto corresponde
a un efecto adverso de todos los antimicrobianos, no sólo de los
β-lactámicos. La diarrea asociada a Clostridium difficile es un gran
problema en los hospitales, cuyo principal factor de riesgo es el
uso previo de un tratamiento ATB que altere significativamente el
microbioma intestinal, permitiendo la sobreproliferación de esta
bacteria Gram positiva anaerobia.
• Intolerancia gastrointestinal: dolor abdominal, dispepsia, náuseas,
etc.
• Citopenias
• Toxicidad sobre el sistema nervioso central, especialmente
convulsiones
 Principios de terapia antibacteriana 131

Mecanismos de resistencia más importantes

Tres son los mecanismos más relevantes para este tipo de

moléculas:

a) Enzimáticos: corresponde a la hidrólisis de la molécula de

penicilina por la acción de β-lactamasas, como la de S. aureus.
b) Modificación de sitio blanco: esto es modificación de PBPs,
por ejemplo, en S. pneumoniae resistente a penicilina y S. aureus
resistente a meticilina (SAMR) encontramos ejemplos de este
mecanismo.
c) Impermeabilidad celular: La mutación de una porina puede
conferir disminución de la susceptibilidad a un antibiótico
determinado. Si a esto se le suma otro mecanismo, por ejemplo,
sobreexpresión de una enzima hidrolizante, se puede lograr
resistencia clínicamente relevante.

A continuación, se profundizará en los mecanismos más relevantes

en clínica.

Meticilino Resistencia

El grupo de las penicilinas anti estafilocócicas fue desarrollado

para resolver el problema de la resistencia a penicilina mediada
por la penicilinasa. No obstante, al poco tiempo de introducido, se
describe SAMR (en nuestro medio sería “cloxacilina resistente”, ya
que es ésta la penicilina isoxazólica predominante en Chile). Este
MO es típicamente hospitalario (SAMR-H), sin embargo, hay una
creciente descripción de cepas comunitarias resistente a este tipo
de ATBs (epidemiológicamente no tan relevantes en nuestro país),
las que corresponderían a cepas con un linaje distinto, como se
describirá más adelante en este mismo capítulo.

Es la presencia del gen mecA en el elemento genético móvil SCCmec

(Staphylococcal Cassette Chromosome mec) la que determina la
expresión de una nueva PBP denominada 2a o 2’ (PBP2a o PBP2’),
la cual posee baja afinidad por los β-lactámicos. Dicho de otra
forma, al exponer cloxacilina contra SAMR, ésta molécula se unirá
e inhibirá a las PBPs nativas de la bacteria, sin embargo, el MO
132 β-Lactámicos

podrá mantener la síntesis del PG a través de la nueva PBP2a no

inhibida por la concentración de ATB lograda in vivo. Es importante
recordar que el gen mecA responsable de la resistencia de SAMR-H
se encuentra inserto en una isla genómica que contiene múltiples
mecanismos de resistencia a otros antimicrobianos, por lo mismo
la bacteria adquiere un perfil de multirresistencia. Debe enfatizarse
que la resistencia conferida por el gen mecA no sólo abarca a las
penicilinas isoxazólicas, sino que a todos los β-lactámicos, excepto
a cefalosporinas de 5ª generación diseñadas para inhibir la PBP2a
del SAMR.

Las cepas del SAMR, y las bacterias en general, se pueden tipificar

desde el punto de vista molecular para determinar si tienen o no un
origen común, es decir, si poseen una misma ascendencia. Mediante
electroforesis de campo pulsado (PFGE, por sus siglas en inglés) y
tipificación multilocus de secuencias (MLST, por sus siglas en inglés)
se puede llegar a conocer la relación genética entre dos cepas y
determinar de esta forma si pertenecen o no a un mismo clon. Por
ejemplo, con estas técnicas se puede determinar si cepas de SAMR
aisladas en una UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) en Concepción
están relacionadas o no con cepas de SAMR de otro servicio del
mismo hospital o incluso con cepas aisladas en otras ciudades o
países. En resumen, al aplicar esta tecnología se pueden estudiar
las similitudes o diferencias genéticas entre distintas poblaciones
bacterianas, lo que a su vez permite reconocer los distintos clones
de SAMR predominantes en diferentes áreas geográficas.

Hasta pasada la primera mitad de la década de 1990 se habían

podido diferenciar los siguientes clones pandémicos de SAMR
en el mundo: a) brasileño. b) ibérico. c) húngaro. d) pediátrico. e)
Nueva York / Japón. De éstos, el clon brasileño y el ibérico daban
cuenta de aproximadamente el 70% de las infecciones por SAMR
a nivel mundial. En 1997 se detecta en Chile un nuevo clon no
pandémico y no relacionado a los anteriores, que se denominó
clon chileno, y que logró desplazar de nuestro territorio al clon
brasileño, que era el predominante. Posteriormente en 1999 en
Argentina, específicamente en Córdoba, se describe el mismo clon
que pasa a llamarse clon chileno/cordobés. Característicamente
este clon mantiene susceptibilidad a glucopéptidos (vancomicina,
 Principios de terapia antibacteriana 133

teicoplanina), linezolid, trimetoprim-sulfametozaxol (cotrimoxazol),

rifampicina y tetraciclinas.

Considerando que los estudios genéticos y moleculares, por su alto

costo, no están habitualmente disponibles en los hospitales, el CLSI
de EE.UU (Clinical and Laboratory Standards Institute) recomienda
realizar la detección de resistencia a meticilina con una técnica más
sencilla, similar a un antibiograma, utilizando discos de cefoxitina.

SAMR de la comunidad (SAMR-C) es más bien un problema en

países desarrollados y hay evidencia de que correspondería a un
linaje diferente al hospitalario, es decir, no es el mismo patógeno.
En la misma línea, no comparte los factores de riesgo asociados al
SAMR-H: múltiples hospitalizaciones, tratamientos antimicrobianos
previos y procedimientos invasores. SAMR-C posee un perfil de
resistencia más “benigno” (en general mantiene susceptibilidad
a clindamicina), produce factores de virulencia característicos
(leucocidina de Panton-Valentine) y clásicamente se ha asociado a
infecciones necrosantes de piel/partes blandas y pulmón. Si bien
se han descrito algunos casos en nuestro país (en la primera serie
publicada la mayoría fueron de adquisición en el extranjero y en
la segunda serie, pediátrica, sólo casos de adquisición autóctona),
debe enfatizarse la clara preponderancia en nuestro medio de
SASM en las infecciones adquiridas en la comunidad.

Mecanismos enzimáticos

Se recomienda al lector complementar este apartado con lo ya

desarrollado en el capítulo sobre mecanismos de resistencia
enzimáticos.

Luego de la introducción masiva de penicilina en la década de 1940,

rápidamente se seleccionaron cepas resistentes. Ya en 1944 se
describe la penicilinasa estafilocócica inducible por el mismo ATB.
Tras la introducción de las aminopenicilinas y cefalosporinas de
1ª generación a principios de la década de 1960, se comenzaron
a describir mecanismos enzimáticos capaces de degradar a estas
moléculas antibacterianas. Nos referimos a las β-lactamasas
parentales o de amplio espectro pertenecientes a la familia TEM y
SHV.
134 β-Lactámicos

Una opción farmacológica muy utilizada en la actualidad es la

asociación de una penicilina (amoxicilina, ampicilina, piperacilina)
a una molécula capaz de inhibir a la β-lactamasa generadora de
resistencia. Es así como ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam,
agentes inhibidores de estas enzimas, logran ampliar el espectro
de acción del antibiótico al cual se asocian. Cuatro ideas son
importantes de mencionar en este momento; primero, la mayoría de
estas moléculas inhibidoras son también β-lactámicos. Lo segundo,
es que las moléculas asociadas deben tener una farmacocinética
similar que permita administrarlas en forma conjunta (amoxicilina/
ácido clavulánico, piperacilina/tazobactam, ampicilina-sulbactam).
Lo tercero, es que al agregar un inhibidor de β-lactamasa el
espectro antimicrobiano se extiende, incluso hacia anaerobios.
Por último, estas moléculas no son capaces de inhibir a todas las
enzimas hidrolizantes de β-lactámicos, por lo que no transforma a
su ATB “compañero” en indestructible. El año 2014 fue aprobado
por la FDA la combinación de una nueva cefalosporina con mayor
actividad sobre P. aeruginosa, ceftolozano, que fue aprobada
en combinación con tazobactam. Otras características de estos
inhibidores se describirán en el apartado correspondiente.
Una nueva clase de inhibidores de β-lactamasa y que
químicamente no corresponden a derivados β-lactámicos son los
diazabiciclooctanos, representados por la molécula avibactam; la
combinación de ceftazidima/avibactam fue aprobada para su uso
clínico el año 2015, teniendo este compuesto una potente actividad
sobre enterobacterias productoras de β-lactamasas del grupo A
incluyendo carbapenemasas.

2.- Cefalosporinas

Corresponde a un grupo de antibióticos, de amplia utilización en

clínica, particularmente las moléculas de tercera generación. La
historia de las cefalosporinas comienza en el año 1948, momento
en que un investigador de origen italiano, el Dr. Giusseppe Brotzu,
observa que sobrenadantes de Cephalosporium acremonium (un
hongo) presentaban actividad antibacteriana sobre una variedad
de bacterias Gram positivas y negativas. Posteriormente, en el
año 1951, un investigador inglés (Howard Florey) logró aislar tres
componentes distintos a partir del hongo, todos con actividad
 Principios de terapia antibacteriana 135

antimicrobiana, y que se denominaron cefalosporina P (actividad

sobre Gram positivos), Cefalosporina N (actividad sobre Gram
positivos y negativos) y la cefalosporina C (similar a la cefalosporina
N, pero menos potente). La gran mayoría de las cefalosporinas en
uso derivan estructuralmente de la cefalosporina C. A partir del año
1963 comienza la aplicación clínica de estos agentes, cuando se
logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas.

La estructura base de las cefalosporinas corresponde al ácido

7-amino-cefalosporánico (figura 7), que corresponde a un anillo
β-lactámico, pero a diferencia de las penicilinas se encuentra
asociado a un anillo dihidrotiazínico. Existen 2 grupos radicales
(R) relevantes en la estructura base de las cefalosporinas, que al
modificarlos configuran los distintos exponentes del grupo, tal
como ocurre con las penicilinas al modificar el radical en posición
6-amino. El R1 (en posición 7) determina la mayor o menor afinidad
de la molécula por las PBP, además de conferir distintos grados de
estabilidad frente a β-lactamasas. Por otro lado, modificaciones en
R2 (en posición 3) cambian propiedades farmacocinéticas del agente
antibacteriano. De esta forma, las distintas sustituciones químicas
en las posiciones mencionadas originan las distintas cefalosporinas
con las que contamos en la actualidad.

Figura 7. Estructura de las cefalosporinas: núcleo Cefem

Como es un grupo muy grande y variado de agentes antibacterianos,

ha sido necesaria su sistematización. Son muchas las clasificaciones
que han aparecido a lo largo de la historia: O’ Callaghan lo hizo
según su metabolismo y estabilidad frente a β-lactamasas. Existe
136 β-Lactámicos

además una clasificación química, la cual las ordena según la

naturaleza de los sustituyentes R1 en posición 7. También hay una
clasificación farmacocinética que las divide según el tiempo de vida
media. J. D. Williams las categorizó de acuerdo con su espectro de
actividad. No obstante, la clasificación en generaciones, de acuerdo
con el desarrollo histórico de estas moléculas es la que tiene la
mayor aceptación clínica (tabla 4). Habitualmente la aparición de
una nueva generación de cefalosporinas se debía a la selección de
cepas resistentes a sus homólogas previas.

Tabla 4. Clasificación en generaciones de las cefalosporinas disponibles en Chile.

En las figuras 8 a la 11, se aprecian las diferencias estructurales

que determinan las distintas generaciones de cefalosporinas. A
medida que se avanza en generación los grupos radicales que se
agregan van siendo cada vez más voluminosos, razón por la cual
se impide la acción de algunas enzimas del tipo β-lactamasas.
Dicho de otra forma, cuando se observaba selección de resistencia
a un determinado grupo de cefalosporinas, se agregaban grupos
químicos más voluminosos, lo que impedía (por impedimento
estérico) que fuera substrato de la β-lactamasas. Recordemos
que algunas BLEE se originaron de las β-lactamasas parentales
tras cambios aminoacídicos del sitio activo de la enzima, lo que
generaba un aumento del tamaño del bolsillo catalítico, permitiendo
ahora la hidrólisis de las cefalosporinas de 3º generación que son
molecularmente más grandes que sus predecesoras.

Cefalosporinas de primera generación

Ingresan al mercado entre los años 1973 y1975. En su mayoría

poseen radicales R1 y R2 pequeños (figura 8). Corresponden a ATBs
de amplio espectro, con actividad sobre bacterias Gram positivas y
negativas (tabla 5). Es importante recalcar que Enterococcus spp. es
intrínsecamente resistente (insusceptible) a todas las cefalosporinas.
 Principios de terapia antibacteriana 137

Como grupo estas cefalosporinas poseen una reducida actividad

frente a anaerobios, baja penetración al líquido cefalorraquídeo
(LCR) y, como todos los β-lactámicos, una elevada eliminación por
las vías urinarias (se concentran en la orina).

Figura 8. Estructura de cefalosporina de 1ª generación con sus respectivos R1 y R2

Las más usadas en clínica son cefazolina y cefadroxilo. Su foco son

la cobertura sobre SAMS y S. pyogenes, lo que las convierte en una
excelente opción en infecciones de piel y partes blandas (celulitis,
erisipela, infección de sitio quirúrgico) y osteo-articular (artritis
séptica, osteomielitis, espondilodiscitis) cuando son producidas
por los Gram positivos ya mencionados; en este sentido son una
excelente alternativa a las penicilinas isoxazólicas (cloxacilina).
Además, cefadroxilo se usa habitualmente en infecciones urinarias
(sobre todo en embarazadas), la mayoría de ellas generadas por
bacilos Gram negativos susceptibles, como E. coli. Cefazolina es
el antibiótico de elección en profilaxis quirúrgica, existiendo un
interesante debate entre especialistas sobre su restricción como
agente sólo para esta indicación, versus su uso también como
tratamiento en infecciones producidas por Gram positivos (excepto
enterococos) y también sobre la estabilidad de cefazolina frente a las
distintas variedades de penicilinasa producidas por Staphylococcus
aureus en comparación con las isoxazolilpenicilinas.
138 β-Lactámicos

Tabla 5. Espectro de las cefalosporinas de primera generación

Cefalosporinas de segunda generación

Corresponden a antimicrobianos de amplio espectro, pero que han

tenido una menor aceptación clínica desde su ingreso en 1979. Al
igual que sus contrapartes de 1ª generación, poseen buena actividad
sobre SAMS y Streptococcus spp. (S. pyogenes, S. pneumoniae), pero
logran ampliar la cobertura hacia MO Gram negativos, tales como
H. influenzae, M. catarrhalis, N. meningitidis y N. gonorrhoeae. La
molécula más conocida de este subgrupo es la cefuroxima. Desde
el punto de vista farmacocinético, este grupo de ATBs tienen mejor
penetración al LCR.

Dentro de las cefalosporinas de 2ª generación existe un subgrupo,

las cefamicinas, cuyos principales representantes son cefoxitina
y cefotetan. La principal característica distintiva de estos dos
antimicrobianos es que su espectro de acción incluye a bacterias
anaeróbicas. Recordemos que es muy importante la cobertura
sobre Bacteroides fragilis en infecciones intraabdominales.

En Chile la única molécula disponible de esta generación es

cefuroxima cuyo uso está limitado a infecciones del tracto
respiratorio (sinusitis bacteriana, otitis media aguda y neumonía),
Existen ensayos que demuestran además su utilidad en profilaxis
quirúrgica, particularmente en cirugía vascular, sin embargo,
en nuestro medio el uso de este agente es poco difundido y
principalmente en el ámbito ambulatorio.
 Principios de terapia antibacteriana 139

Figura 9. Cefalosporina de 2ª generación con sus respectivos R1 y R2

Cefalosporinas de tercera generación

Frente al problema de la resistencia mediada por β-lactamasas

capaces de hidrolizar aminopenicilinas, cefalosporinas de 1ª y de
2ª generación, surgieron las cefalosporinas de 3ª generación en la
década de 1980. Este grupo incluye representantes molecularmente
más grandes, no susceptibles de ser hidrolizados por β-lactamasas de
amplio espectro, también denominadas parentales. Corresponden
a un grupo de amplio uso (y abuso) en hospitales de todo el mundo.
Tal como se observa en la figura 10 los radicales R1 y R2 son muy
voluminosos.

Figura 10. Cefalosporinas de 3ª generación con sus respectivos R1 y R2

En este contexto el espectro se amplió principalmente hacia

bacterias Gram negativas productoras de β-lactamasas de amplio
espectro, capaces de degradar a las cefalosporinas previas, pero no
a las de 3ª generación. Son muy activas frente a enterobacterias,
tales como E. coli y K. pneumoniae. Otros Gram negativos sobre los
140 β-Lactámicos

cuales tienen una buena actividad son H. influenzae, N. meningitidis y

N. gonorrhoeae. En relación con los Gram positivos, mantiene buena
cobertura sobre Streptococcus spp., pero solo leve a moderada
actividad sobre SAMS.

Mención aparte tiene ceftazidima y cefoperazona, las cuales son

moléculas activas frente a P. aeruginosa (cefalosporinas anti-
Pseudomonas). Es muy relevante que el lector comprenda que, así
como la ceftazidima gana actividad frente a P. aeruginosa, pierde
actividad frente a S. pneumoniae, por lo que no es una opción
válida en tratamientos empíricos para neumonías adquiridas en la
comunidad, cuyo principal causante es precisamente el neumococo.

Las cefalosporinas de 3ª generación poseen un amplio uso en clínica.

Una de las patologías más frecuentes, la neumonía adquirida en la
comunidad que requiere hospitalización es tratada empíricamente
con este grupo de moléculas. Infecciones del tracto urinario
complicadas, gonorrea, abscesos intrabdominales (asociadas a un
anti anaerobio), meningitis bacteriana, entre otros, son cuadros
clínicos en los cuales se ocupa en forma empírica ceftriaxona (o
cefotaxima). Ceftazidima se indica cuando existe alto riesgo de
infección por P. aeruginosa o en caso de ya tenerse aislado dicho
MO, como en pacientes portadores de EPOC, bronquiectasias o
fibrosis quística.

La tabla 6 explica la evolución en cobertura que fueron teniendo

las cefalosporinas desde la 1ª a la 3ª generación. Las de primera
generación destacan por tener una excelente actividad sobre
SAMS y Streptococcus spp. (por ejemplo S. pyogenes), pero menor
actividad sobre Gram negativos debido a resistencia mediada
por β-lactamasas. Por el contrario, a medida que se avanza en
generaciones, se va perdiendo actividad sobre SAMS, pero se
gana cobertura en Gram negativos, sobre todo de la familia de
enterobacterias, pero incluyendo además H. influenzae y Neisseria
spp.
 Principios de terapia antibacteriana 141

Cefalosporinas de cuarta generación

En 1992 aparece este grupo de agentes antibacterianos como una

gran promesa, pero rápidamente quedaría en evidencia que, a pesar
de ser buenas moléculas en ciertos nichos clínicos determinados,
no fueron la solución a los problemas que ya estaban generando
las BLEE.

El exponente más importante de este grupo es cefepime,

perteneciendo también cefpiroma a esta generación.
Microbiológicamente son comparables y en términos generales
no superan a las cefalosporinas de 3ª generación. Son moléculas
activas sobre Gram positivos (excepto SAMR y Enterococcus) y
Gram negativos, incluyendo P. aeruginosa. Una característica muy
relevante de cefepime es su buena acción sobre Enterobacter
spp. dado que tiene mayor estabilidad frente a cefalosporinasas
del tipo Amp-C, clásicamente inducibles por cefalosporinas de 3ª
generación, existiendo evidencia que respalda el uso de este agente
en infecciones producidas por esta bacteria.

Explicado en forma simple, una cefalosporina de 4ª generación es

equivalente a ceftriaxona, pero presenta como ventaja actividad
sobre P. aeruginosa sin perder cobertura sobre Gram positivos (como
ocurre con ceftazidima). Además, se puede utilizar en infecciones
por Enterobacter (a diferencia de la ceftriaxona) al tener mayor
estabilidad frente a las cefalosporinasas inducibles del grupo C de
Ambler (ver capítulo 3). Otro aspecto positivo es que se administra
sólo 2 veces al día.

Figura 11. Cefalosporina de 4ª generación con sus respectivos R1 y R2

142 β-Lactámicos

Cefalosporinas de quinta generación

Ceftarolina y ceftobiprol son los exponentes de este grupo (ambas

son pro-drogas), de los cuales ceftobiprol no está aún disponible
en nuestro país. Corresponden a las primeras cefalosporinas con
actividad anti SAMR, es decir, son capaces de unirse e inhibir a la
PBP2a.

En estudios in vitro, ceftobiprol es resistente a β-lactamasas

parentales y Amp-C, pero es hidrolizado por BLEE, por lo que,
en este aspecto, se comporta en forma similar a cefepime. En
esencia, es una cefalosporina anti SAMR, pero que además cubre
otras cocáceas Gram positivas, por lo que conceptualmente son
antimicrobianos dirigidos esencialmente contra esta clase de MO
(excepto Enterococcus spp., como toda cefalosporina).

Ceftobiprol está aprobado para su uso en Suiza y Canadá para el

tratamiento de infecciones complicadas de piel y partes blandas,
incluyendo el pie diabético (sin osteomielitis). No obstante, al
momento de redactar esta monografía, ni la FDA ni la agencia
reguladora europea le han dado luz verde a su uso en EE. UU ni en
la mayoría de los países de Europa.

Figura 12. Cefalosporina de 5ª generación: ceftobiprol.

Por otro lado, la pro-droga ceftarolina si fue aprobada por la FDA el

año 2010 y por la agencia europea el 2012 para el tratamiento de
infecciones de piel y partes blandas, pero además para neumonía
adquirida en la comunidad. Al igual que ceftobiprol, posee una
favorable actividad sobre cocáceas gram positivas, tales como
 Principios de terapia antibacteriana 143

SAMS, SAMR y particularmente sobre Streptococcus spp. (incluido S.

pneumoniae). Cubre además H. influenzae y M. catarrhalis, patógenos
ocasionalmente causantes de infecciones respiratorias bajas. Al
igual que ceftobiprol, esta cefalosporina de 5ª generación posee
cobertura sobre patógenos Gram negativos, pero es degradada
por β-lactamasas de espectro extendido y cefalosporinasas
cromosomales.

Efectos adversos más importantes de las cefalosporinas

En términos generales, las cefalosporinas se caracterizan por ser

fármacos bien tolerados, manteniendo una relación de eficacia-
toxicidad muy buena. Los efectos colaterales más frecuentes
observados en clínica se indican a continuación:

• Intolerancia gastrointestinal: como muchos antibióticos de

administración por vía oral, las cefalosporinas pueden causar
dispepsia, náuseas, vómitos o diarrea.

• Diarrea asociada a C. difficile: como cualquier antibiótico de

amplio espectro que elimina además la microbiota intestinal, existe
el riesgo de sobre proliferación de este bacilo Gram positivo.

• Reacciones locales: cuando se administran en forma endovenosa,

existe un 1-2% de los pacientes que evoluciona con flebitis. Por otro
lado, la administración intramuscular se asocia a importante dolor.

• Alergia: como todo β-lactámico, existe un riesgo teórico de hasta 3%

de generar reacciones de hipersensibilidad de distinto espectro de
gravedad. La anafilaxia es muy rara, descrita en aproximadamente
un 0,02% de los pacientes. Como se mencionó en el apartado de las
penicilinas, un paciente alérgico a la bencilpenicilina tiene un riesgo
menor de un 5% en tener alergia cruzada con una cefalosporina.

• Efecto tipo disulfiram: el disulfiram (Antabus®) es un

fármaco que aún se usa para el tratamiento del alcoholismo.
Lo que se busca es generar efectos adversos extremadamente
desagradables tras ingerir etanol. Lo que hace este fármaco
es inhibir la enzima acetaldehído deshidrogenasa (que forma
parte del metabolismo del etanol), generando la acumulación de
acetaldehído en el organismo. Cada vez que una persona ingiere
alcohol en presencia de disulfiram se generan vómitos, náuseas,
144 β-Lactámicos

Tabla 6. Espectro general de las cefalosporinas según generaciones

sudoración, taquicardia, incluso efectos más graves como arritmias

e hipotensión. El objetivo es la deshabituación del hábito alcohólico.
Sólo algunas cefalosporinas son capaces de inhibir la acetaldehído
deshidrogenasa y generar este cuadro tipo disulfiram al ingerirse
concomitantemente al etanol, siendo las que estructuralmente
tienen un grupo N-metiltetrazol (MTT) las causantes de este efecto.
De las más usadas en clínica, cefoperazona es gatillante de este
cuadro clínico, así también cefotetan, cefamandol, cefmenoxima,
cefpiramida, cefmetazol y cefbuperazona.

• Trastornos hematológicos: El mismo grupo MTT que genera el

efecto tipo disulfiram, también es capaz de inhibir la síntesis de
vitamina K, y por lo tanto afectar la síntesis hepática de los factores
de la coagulación dependientes de este cofactor. Es por esta razón
que se puede generar prolongación del tiempo de protrombina al
usar las cefalosporinas con el radical ya mencionado. En la práctica
clínica es relevante tener esta consideración al usar cefoperazona
(habitualmente asociada a sulbactam) y controlar periódicamente
las pruebas de coagulación.
 Principios de terapia antibacteriana 145

• Toxicidad sobre el SNC, principalmente convulsiones.

Resistencia a las cefalosporinas

Tras la introducción de las cefalosporinas en el mercado, se fueron

seleccionando gradualmente enzimas capaces de hidrolizar a
estos ATBs, generación tras generación. Ya se abordaron estos
mecanismos en el capítulo 3, por lo que ahora se enfatizará en
lo más importante y se complementará con información aún no
desarrollada.

Las primeras β-lactamasas capaces de degradar cefalosporinas

fueron las denominadas de amplio espectro o parentales, las
que fueron cobrando relevancia clínica después de la primera
mitad de la década de 1960, luego de que fueron introducidas al
mercado las aminopenicilinas y las cefalosporinas de 1ª generación.
Estos mecanismos de resistencia se encuentran ampliamente
diseminados, incluso en la comunidad, y no es infrecuente
encontrarlos en la atención primaria de salud.

Un gran problema en los hospitales chilenos (y el mundo) es

la resistencia a las cefalosporinas de 3ª generación, conferida
esencialmente por β-lactamasas llamadas de espectro extendido
(BLEE), que se fueron seleccionando tras la introducción de este
subgrupo de ATBs en la década de 1980.

Las BLEE son enzimas de origen extracromosomal, producidas

principalmente por enterobacterias. Algunas de ellas (grupo TEM y
SHV) derivan por mutación de las β-lactamasas de amplio espectro
(parentales) presentes en la mayor parte de estos microorganismos.
En el laboratorio, la mayoría de estas enzimas pueden ser inhibidas
por ácido clavulánico, sin embargo, esto no significa que desde el
punto de vista clínico (in vivo) la asociación con este inhibidor de
β-lactamasa confiera una alternativa terapéutica.

Dentro de la epidemiología hospitalaria, los patógenos con mayor

relevancia clínica quedan incluidos en el acrónimo ESCAPE: E. faecium,
S. aureus, C. difficile, A. baumannii, P. aeruginosa y Enterobacterias.
Dentro de estas últimas se encuentran E. coli y K. pneumoniae
productoras de BLEE, las que son una causa extremadamente
frecuente de infecciones nosocomiales. Las principales armas
terapéuticas frente a estos patógenos son los carbapenémicos, pero,
146 β-Lactámicos

como se mencionó en el capítulo de mecanismos de resistencia,

ya se han descrito carbapenemasas del grupo A de Ambler. Nos
referimos a las KPC, ya descritas en nuestro país, que tienen gran
importancia epidemiológica por su diseminación horizontal a través
de elementos genéticos móviles.

Lamentablemente también se han descrito en nuestro país otras

carbapenemasas como metalo-β-lactamasas (MβLs) (grupo B de
Ambler: NDM, IMP, VIM) y OXA (grupo D).

Volviendo a la descripción de distintos tipos de BLEE, debe reiterarse

que se fueron generando nuevas BLEE a partir de mutaciones
puntuales en sus antecesoras. Por ejemplo, a partir de SHV-1 (una
β-lactamasa parental o de amplio espectro), se generó la SHV-2 (una
BLEE) por la modificación aminoacídica en posición 238 que amplió
el bolsillo catalítico. A partir de esta BLEE, y producto de nuevas
mutaciones puntuales, fueron apareciendo nuevas enzimas de la
familia SHV, que difieren en uno o escasos aminoácidos.

En la actualidad el problema principal con relación a BLEE no

radica en el grupo TEM ni en el SHV. La familia predominante hoy
en día es el grupo CTX-M, enzimas denominadas así por degradar
principalmente cefotaxima. Otras BLEE, no TEM/no SHV, son las
PER y las GES. En la figura 13 se observa la evolución temporal de
prevalencia de las distintas BLEE, predominando inicialmente TEM
y SHV, las que fueron desplazadas posteriormente por CTX-M.

Figura 13. Cambio en las BLEE a lo largo del tiempo

 Principios de terapia antibacteriana 147

Las BLEE de la familia CTX-M no derivan a partir de β-lactamasas

parentales, sino que se ha encontrado una gran similitud genética
con enzimas cromosomales descritas en especies de Kluyvera. La
familia CTX-M se divide en 5 grupos (1, 2, 8, 9 y 25), de los cuales
CTX-M-1 y CTX-M-2 son los más prevalentes en América Latina.

Dentro de cada uno de los 5 grupos de CTX-M existen a su vez

distintos alelos, es decir, son enzimas hidrolíticas que pertenecen
al mismo grupo clasificatorio, pero difieren estructuralmente
en 1 o 2 aminoácidos. El grupo CTX-M-1 y CTX-M-9 son los más
heterogéneos, ya que son los que poseen un mayor número de
alelos. Por secuenciación se ha logrado determinar que el alelo
más frecuente del grupo CTX-M-1 presente en nuestro país en el
blaCTX-M-15 (alelo 15, del grupo 1). Por otro lado, el alelo más frecuente
del grupo CTX-M-2 es blaCTX-M-2 (alelo 2, del grupo 2).

Aplicando PFGE es posible determinar la diseminación clonal de las

enterobacterias productoras de BLEE, pudiéndose determinar que
un mismo clon está presente en distintos servicios de un mismo
hospital (incluso en distintos hospitales). Se puede concluir que aún
faltan muchos esfuerzos institucionales y personales para lograr
mayor adherencia a las medidas que disminuyen la transmisibilidad
intrahospitalaria de patógenos, siendo la más importante de
todas, la higiene de manos.

Además del preocupante sobreuso de antimicrobianos en humanos,

el uso veterinario de estos agentes antibacterianos también es
un área de gran importancia. En el Laboratorio de Investigación
en Agentes Antibacterianos de la Universidad de Concepción, se
ha podido demostrar la selección de enterobacterias resistentes
a quinolonas y además productoras de BLEE (co-selección) en
gatos tratados con enrofloxacino, lo que permite concluir que el
problema de resistencia parece no tener límites y que por tanto
una aproximación al intento de modular el desarrollo de resistencia
a los antibióticos no puede estar centrado sólo en la medicina
humana.
148 β-Lactámicos

3.- Monobactámicos

Sólo existe un representante, el aztreonam. Es un compuesto

100% sintético, es decir, un antimicrobiano por definición.
Estructuralmente posee sólo el anillo β-lactámico, pero con varios
sustituyentes, tal como se muestra en la figura 14. Posee un grupo
metilo y uno oximino que le confiere estabilidad frente a algunas
β-lactamasas (especialmente de la época en que se desarrolló la
molécula); un anillo aminotiazol que le confiere su actividad sobre
bacterias Gram negativas, un grupo carboxilo que le otorga actividad
frente a Pseudomonas y un ácido-1-sulfónico que le permite su
unión al sitio blanco, las PBP.

Figura 14. Estructura del aztreonam.

Aztreonam es un antimicrobiano de reducido espectro, con

actividad limitada a Gram negativos aerobios, con que tiene especial
afinidad por la PBP3 de E. coli. Es una molécula estable frente a
β-lactamasas de amplio espectro, pero es hidrolizado por BLEE y
por carbapenemasas del grupo 2f de Bush-Jacoby-Medeiros; este
monobactámico no induce a las β-lactamasas del tipo Amp-C. Esta
molécula tiene la característica -al igual que todos los β-lactámicos
monocíclicos- de ser estable a la hidrólisis por MβLs.

4.- Carbapenémicos

La descripción de cepas bacterianas resistentes es cada vez

mayor, sobre todo bacilos Gram negativos (BGN) que a través de
mecanismos esencialmente enzimáticos logran inactivar a variados
ATBs. Inicialmente las cefalosporinas de 3ª generación aparecieron
como una solución para el tratamiento de BGN productores de
 Principios de terapia antibacteriana 149

β-lactamasas parentales. Sin embargo, tras la creciente descripción

de cepas productoras de BLEE y Amp-C a partir de la década de
1980, fue necesario desarrollar moléculas estables frente a estas
β-lactamasas.

Al final de la década de 1970 se descubre una molécula con actividad

antibacteriana, la tienamicina, producida por Streptomyces cattleya,
la cual posee estructuralmente un anillo β-lactámico asociado a
un anillo pentamérico. A este nuevo subgrupo farmacológico se
les denominó carbapenémicos (carba-penem), ya que posee un
átomo de carbono en posición 1 del anillo de 5 miembros (en vez
de azufre como las penicilinas y cefalosporinas). Además, poseen
estructuralmente un doble enlace en el mismo anillo pentamérico
(insaturación entre el carbono 2 y el carbono 3), lo que le otorga
la denominación de “penem”, a diferencia de la penicilina que es
un “penam” por su enlace simple en dicha posición. La estructura
básica de los carbapenémicos queda esquematizada en la figura
15.

Figura 15. Estructura básica de los carbapenémicos.

Por otra parte, el radical que se agrega en posición 6 corresponde a

un grupo hidroxietil, el que le otorga estabilidad frente a la hidrólisis
por β-lactamasas del tipo BLEE, característica muy relevante de
este tipo de ATBs de amplio espectro. Poseen mayor afinidad por
PBPs 1a, 1b y 2 que por PBP3. Conceptualmente este tipo de PBP
es el target principal de aminopenicilinas y cefalosporinas, así los
carbapenémicos producen una menor filamentación sobre las
bacterias, previa a la lisis de éstas. Los carbapenémicos tienen una
rápida penetración al interior de la célula procarionte a través de
la membrana externa, ya que son moléculas zwitteriónicas. Su
espectro de acción es muy amplio, incluyendo Gram positivos,
150 β-Lactámicos

Gram negativos y anaerobios. Tal como se muestra en la figura

16, las modificaciones químicas en R1 (en el carbono 1) y R2 (en el
carbono 2) determinan los distintos tipos de carbapenémicos.

Figura 16. Distintos carbapenémicos según sustitución en R1 y R2.

El imipenem es un carbapenémico de amplio uso clínico.

Microbiológicamente posee la desventaja de ser hidrolizado por la
dehidropeptidasa-I renal (DHP-1), por lo que debe administrarse
asociado a cilastatina (imipenem/cilastatina), que es una molécula
capaz de inhibir a esta enzima y por lo tanto evita la inactivación
del carbapenémico. Corresponde a un ATB de amplio espectro,
con acción sobre P. aeruginosa, A. baumannii y enterobacterias
productoras de BLEE.

Posteriormente aparece meropenem, que desde el punto de vista

clínico es similar al imipenem, pero tiene algunas diferencias en su
estructura que vale la pena destacar. En la posición del carbono
1(R1) posee un grupo metilo (a diferencia del imipenem) lo que
le confiere resistencia a la hidrólisis por la DHP-1, por lo que no
requiere ser asociado a cilastatina. In vitro, meropenem posee
mejor actividad que imipenem sobre bacterias Gram negativas,
lo que se traduce habitualmente en una dilución menor en la
 Principios de terapia antibacteriana 151

concentración mínima inhibitoria sobre este tipo de bacterias. Por

otro lado, se le describe una velocidad de penetración mayor al
interior del patógeno. No obstante, el espectro de acción y la eficacia
clínica entre ambos carbapenémicos es prácticamente la misma,
salvo algunas excepciones puntuales como cepas de P. aeruginosa
resistentes a imipenem por impermeabilidad (mutación de porina
OprD), que mantienen susceptibilidad a meropenem.

Ertapenem mantiene el grupo metilo en R1, por lo que resiste la

acción de la DHP-1 y tampoco requiere asociación con cilastatina.
Lo más relevante desde el punto de vista clínico es que este ATB
no cubre Gram negativos no fermentadores, es decir, no tiene
actividad sobre A. baumannii y P. aeruginosa (a diferencia del resto
de los carbapenémicos), por lo tanto, ejerce menor presión selectiva
en el medio ambiente hospitalario. Por lo mismo, no se recomienda
habitualmente como terapia empírica, sino cuando se disponga de
la identificación del agente causal. El gran tamaño molecular del
ertapenem, debido al sustituyente en posición R2, limita la entrada
de este antimicrobiano al interior del Gram negativo no fermentador,
lo que genera la insusceptibilidad a través de un mecanismo de
impermeabilidad. Por otro lado, ertapenem tiene la ventaja de
administrarse una sola vez al día, y no sólo por vía endovenosa, sino
también intramuscular. Esta propiedad farmacocinética (tiempo de
vida media de 4 horas) hace de este agente un antibiótico ideal para
terapia domiciliaria.

Finalmente tenemos doripenem, el cual también resiste a la DHP-1

a través del metilo en posición R1. Tiene un espectro de actividad
similar a imipenem y meropenem, con ventajas (más bien teóricas)
en la actividad sobre no fermentadores, como A. baumannii y P.
aeruginosa.

Con relación a su espectro de actividad, todos poseen muy buena

acción sobre Streptococcus spp. y SAMS, sin embargo, ninguno
es activo sobre SAMR y Enterococcus spp. Respecto a los Gram
negativos, tienen un amplio espectro de acción sobre fermentadores
y no fermentadores (excepto ertapenem). Una excepción es
Stenotrophomonas maltophilia, Gram negativo no fermentador;
intrínsecamente resistente a todos los carbapenémicos a través
152 β-Lactámicos

de la producción de MβLs. Por último, todos los carbapenémicos

tienen una excelente actividad sobre anaerobios, excepto C. difficile.

En la práctica clínica los carbapenémicos están situados en los

últimos “peldaños terapéuticos” contra BGN multirresistentes
a drogas, como son las enterobacterias productoras de BLEE
(K. pneumoniae, E. coli) y cefalosporinasas del tipo AMP-C (del
grupo SPACE), además de algunos no fermentadores del género
Pseudomonas y Acinetobacter. A pesar de su buena actividad sobre
Gram positivos, es un despropósito el uso de estas moléculas
sobre Streptococcus spp. o SAMS, considerando que hay otras
posibilidades igual de eficaces, pero con un significativo menor
impacto ecológico. Por último, dada su buena actividad sobre
anaerobios no es necesario agregar otro agente para tratar
infecciones por este tipo de patógenos, salvo diarrea asociada a C.
difficile, de la cual los carbapenémicos son, por el contrario, un gran
factor de riesgo.

Resistencia a carbapenémicos

Lamentablemente, la resistencia a estos β-lactámicos ha ido

seleccionándose en centros con alta densidad de consumo
de antibióticos, como son los hospitales de alta complejidad,
especialmente las unidades de paciente crítico. A través de
cualquiera de los cuatro mecanismos ya descritos en el capítulo 3
se puede llegar a tener resistencia a los carbapenémicos, los cuales
son:

a) mutación de porinas;
b) bombas de expulsión;
c) modificación de PBP (poco frecuente);
d) hidrólisis enzimática por carbapenemasas.

a) Modificación de porinas. Los primeros mecanismos descritos

en Gram negativos fermentadores y no fermentadores fueron
los de impermeabilidad, es decir, modificaciones en las porinas
que limitan la entrada del ATB al interior de la bacteria. Para
lograr resistencia clínicamente significativa, este mecanismo de
impermeabilidad se asocia a sobreexpresión de una cefalosporinasa
 Principios de terapia antibacteriana 153

del tipo AmpC o BLEE, que, si bien no es una enzima que use como
substrato predilecto al carbapenem, limita tanto la cantidad de
ATB que logra penetrar (por alteración de la porina); que la enzima
logra actividad significativa. Este mecanismo es importante en
K. pneumoniae resistente a ertapenem; cepas que sin embargo
mantienen susceptibilidad al resto de los agentes de este grupo.
Este fenómeno se explica por el mayor tamaño molecular de
ertapenem, que ve afectado su transporte por la modificación de
un tipo de porina. Otros Gram negativos, como P. aeruginosa y A.
baumannii también pueden lograr resistencia a carbapenémicos a
través de este mecanismo (por ejemplo, mutación de OprD). Cabe
recordar que los BGN no fermentadores son intrínsecamente
resistentes a ertapenem por impermeabilidad.

b) Bombas de expulsión. En P. aeruginosa, la resistencia a

carbapenémicos mediada por este mecanismo es el más importante
(sistema MexAB). Habitualmente este microorganismo combina
mecanismos de resistencia contra carbapenémicos, logrando
resultados clínicamente muy significativos (resistencia a todos los
carbapenémicos) tras la asociación de bombas de expulsión con
mutación de porinas de la membrana externa.

c) Carbapenemasas. Principalmente del grupo A, B y D de Ambler.

Con relación al grupo D, existen carbapenemasas del grupo OXA,
teniendo mayor importancia clínica las presentes en A. baumannii y P.
aeruginosa. El principal mecanismo de resistencia a carbapenémicos
descrita a nivel mundial en A. baumannii es por este tipo de
enzimas hidrolizantes, tanto cromosomales como plasmidiales. Las
MβLs (grupo B de Ambler o 3 de Bush-Jacoby) tienen una elevada
capacidad hidrolítica de carbapenémicos, encontrándose las de
importancia clínica principalmente en BGN no fermentadores. S.
maltophilia es insusceptible a estos ATBs a través de este tipo de
enzimas. Finalmente, las carbapenemasas del grupo A de Ambler
tienen una gran importancia epidemiológica, ya que son capaces
de diseminarse a través de elementos genéticos móviles, como los
plásmidos. Dentro de estas enzimas se encuentran las KPC (Klebsiella
pneumoniae carbapenemase), ya descritas en nuestro país.
 154 β-Lactámicos

d) Alteración de sitio blanco. En bacterias Gram positivas se han

descrito modificaciones de las PBP o expresión de una nueva PBP
como mecanismo de resistencia a carbapenémicos. Sin embargo,
este hecho no conlleva trascendencia clínica.

5.- Inhibidores de β-lactamasas

Son compuestos que tienen la capacidad de inhibir las enzimas

hidrolizantes de β-lactámicos que rompen la estructura del ATB a
nivel de la unión carbono-nitrógeno. Para ejercer su acción, estos
inhibidores deben tener necesariamente mayor afinidad por la
enzima que el antibiótico al cual se asocian y protegen. De hecho,
la mayoría de estos inhibidores también son estructuralmente
β-lactámicos. Como ya se señaló anteriormente, otra característica
de estas moléculas es que la farmacocinética del ATB y del inhibidor
debe ser similar para poder ser administrados en forma conjunta.
Además, deben ser activos sobre un amplio rango o varios tipos
de β-lactamasas, e idealmente tener escasa actividad antibiótica
intrínseca.

Tres moléculas de este grupo son de amplio uso clínico: ácido

clavulánico, sulbactam y tazobactam. Todos son β-lactámicos,
y además son considerados “inhibidores suicidas”, ya que son
hidrolizados en reemplazo del antibiótico al cual van asociados.
Es necesario comprender que no siempre los ensayos in vitro
son extrapolables in vivo. Dicho de otro modo, los resultados de
inhibición de β-lactamasas que se logran en el laboratorio de
microbiología o que permiten su clasificación funcional (como la
clasificación de Bush-Jacoby), no son necesariamente aplicables en
un ser humano infectado. Por ejemplo, que una β-lactamasa del
grupo A de Ambler (2 de Bush-Jacoby) como una BLEE o una KPC sea
inhibida in vitro por ácido clavulánico (AC), no implica que al asociar
este inhibidor a cualquier ATB se supere la resistencia mediada por
estas β-lactamasas en un paciente afectado. Sólo existen unas pocas
asociaciones aprobadas para uso en seres humanos y, muy por el
contrario, en el laboratorio se pueden realizar las asociaciones y
concentraciones que el investigador considere.
 Principios de terapia antibacteriana 155

Ácido clavulánico

Corresponde a una molécula aislada desde Streptomyces clavuligerus

en la década de 1970. Estructuralmente consta de un anillo
β-lactámico, el cual se une a un anillo de 5 miembros (similar al de
la penicilina), pero con un átomo de oxígeno en posición 1 (en vez
de azufre), denominándose por lo tanto anillo oxazolidina (en vez
de tiazolidina en la penicilina). Corresponde en consecuencia a un
oxapenam, por el átomo de oxígeno y los enlaces simples (ver figura
17). Tiene un grupo β-hidroxietiliden como radical en el carbono 2 y
no posee sustituyentes en posición 6.

Figura 17. Estructura del ácido clavulánico. Nótese el anillo β-lactámico y el anillo
oxazolidina.

El ácido clavulánico (AC) posee una escasa actividad antibacteriana

intrínseca. Inhibe in vitro a la mayoría de las β-lactamasas del grupo
A de Ambler (grupo 2 de Bush-Jacoby), pero no es capaz de inhibir
las cefalosporinasas del tipo AmpC, por el contrario, son potenciales
inductores de estas últimas.

Al asociar amoxicilina al AC se mantiene el espectro de la

aminopenicilina, pero se expande el espectro hacia SAMS, H.
influenzae, M. catarrhalis y algunas cepas de E. coli, K. pneumoniae y
P. mirabillis resistentes a amoxicilina por sí sola. Además, se logra
cobertura sobre anaerobios, como Bacteroides spp.

Sulfonpenams

Los otros dos inhibidores de β-lactamasas de uso habitual en clínica

corresponden a sulbactam y tazobactam, que son estructuralmente
 156 β-Lactámicos

sulfonpenams, ya que son derivados sulfónicos del ácido penicilánico

(figura 18), es decir, tienen un grupo sulfónico en posición 1.

Figura 18. Estructura de los sulfonpenams

Sulbactam: Sulbactam fue el primero en aparecer (1978),

corresponde a un β-lactámico con actividad antimicrobiana
intrínseca contra Acinetobacter spp. y Bacteroides spp., de hecho, es
el tratamiento ATB de elección contra A. baumannii susceptible a
este agente. Sulbactam no está disponible en Chile como molécula
aislada, sólo asociado a ampicilina o a cefoperazona, y por lo tanto
si se quieren tratar infecciones contra este BGN, se debe calcular la
dosis de ampicilina/sulbactam o cefoperazona/sulbactam en base
al sulfonpenam.

El espectro de inhibición de β-lactamasas es más amplio

con sulbactam que con ácido clavulánico, e incluye algunas
cefalosporinasas del tipo AmpC, pero su potencia de inhibición es
menor. Al contrario de lo que ocurre con AC, no induce AmpC. Su
actividad se ve disminuida por pH ácido.

Al asociar ampicilina o cefoperazona con sulbactam se conserva

el espectro del ATB primario, pero se agrega acción sobre algunas
cepas resistentes por acción de β-lactamasas. Por ejemplo, en
el caso de la ampicilina/sulbactam, se mantiene la cobertura de
ampicilina, pero se agrega acción sobre SAMS, H. influenzae, M.
 Principios de terapia antibacteriana 157

catarrhalis y algunas cepas de E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis

que son resistentes a la aminopenicilina por sí sola. Como se ha
mencionado previamente, al asociar un ATB a un inhibidor de
β-lactamasas se logra cobertura adecuada sobre anaerobios.

Tazobactam: Este sufonpenam carece de actividad antimicrobiana

intrínseca y posee un espectro de inhibición de β-lactamasas similar
al sulbactam, pero de mayor potencia. En otras palabras, mantiene
el amplio espectro del sulbactam, pero además posee la potencia
inhibitoria del AC. Inhibe algunas β-lactamasas del grupo A de
Ambler (grupo 2 Bush-Jacoby), excepto las carbapenemasas. Al igual
que sulbactam, posee algo de actividad contra las cefalosporinasas
del tipo AmpC, y no las induce. El pH ácido también disminuye su
actividad.

La asociación más usada en clínica es con piperacilina (piperacilina-

tazobactam), la cual mantiene el espectro de la ureido penicilina,
y se agrega cobertura sobre SAMS, H. influenzae, M. catarrhalis, N.
gonorrhoeae y anaerobios.

Estudios in vitro han demostrado que al asociar tanto AC como

tazobactam a ceftriaxona se logra una reducción significativa de
la CMI en enterobacterias productoras de β-lactamasas del grupo
A. Sin embargo, para Citrobacter freundii y Enterobacter cloacae,
ambos productores de AmpC y pertenecientes al acrónimo SPACE,
el efecto de agregar AC y tazobactam es distinto. Ya se mencionó
en el apartado de AC que esta molécula es capaz de inducir este
tipo de cefalosporinasas, lo que se ve reflejado en el aumento de la
CMI al asociar ceftriaxona con AC. Por otro lado, los sulfonpenams
no inducen AmpC, al contrario, son capaces de inhibir algunos de
ellos, lo que se ve reflejado en la disminución de la CMI al agregar
tazobactam.

Recientemente se demostró en forma categórica la inferioridad de

piperacilina-tazobactam en comparación a un carbapenem para el
tratamiento de infecciones graves producidas por MO productores
de BLEE. Por lo anterior este agente no debe utilizarse en ese tipo
de infecciones.
 158 β-Lactámicos

La medición de la actividad de un inhibidor de β-lactamasa se

cuantifica con el número de recambio (tn), que corresponde al
número de moléculas del inhibidor que son hidrolizadas por unidad
de tiempo antes de que se logre la inactivación irreversible de una
molécula de enzima (β-lactamasa). Por lo tanto, el número obtenido
(tn) es inversamente proporcional a la potencia del inhibidor: a
mayor tn, más inhibidor se hidrolizó por unidad de tiempo antes
de lograr que la enzima se inactivara, y por lo tanto menor es la
potencia de la molécula. El sulbactam al ser el inhibidor menos
potente es el que posee el mayor número de recambio.

En la actualidad, ante la creciente descripción de resistencia y la

escasa investigación en nuevos ATB, se están probando nuevas
asociaciones con los inhibidores ya existentes. Esto permitió la
aprobación de ceftolozano/tazobactam, molécula enfocada al
tratamiento de P. aeruginosa extensivamente resistente a drogas
(esta combinación es activa sobre aislamientos de P. aeruginosa
resistentes a ceftazidima). La utilización sistemática de ceftolozano/
tazobactam en el tratamiento de infecciones producidas por MO
productores de BLEE no es recomendable, a pesar de la adecuada
actividad de esta combinación sobre MO productores de CTX-M-14
y CTX-M-15.

Inhibidores de β-lactamasa no β-lactámicos

Existen nuevos inhibidores que no poseen la estructura básica

de los β-lactámicos, algunos de ellos ya aprobados para su uso
en clínica. Se trata de los diazabiciclooctanos (DABCOS), cuya
estructura se presenta en la figura 19. El avibactam (NXL104) es
el primer exponente de este grupo, ya aprobado para su uso en
asociación a ceftazidima (ceftazidima/avibactam) para infecciones
urinarias e intraabdominales. Corresponde a un inhibidor
reversible con mucha mayor potencia que el tazobactam, cuyo
espectro de actividad es más amplio que el de los anteriores
inhibidores e incluye β-lactamasas de clase A, clase C y, en bastante
menor medida, de clase D. Su enfoque principal es el tratamiento
de infecciones producidas por enterobacterias productoras de
KPC. Lamentablemente, muy poco después de su introducción ya
se ha descrito resistencia a esta combinación en enterobacterias
productoras de KPC.
 Principios de terapia antibacteriana 159

Figura 19. Diazabiciclooctanos.

La molécula MK-7655, relebactam, es otro diazabiciclooctano

que actualmente se encuentra en fases finales de aprobación, se
encuentra asociado a imipenem-cilastatina y su uso estará también
focalizado en el tratamiento de las infecciones producidas por MO
productores de KPC. Debe enfatizarse que los DABCOS no inhiben
las MβLs y su actividad sobre enzimas del grupo D de Ambler con
actividad de carbapenemasa no es uniforme ni suficientemente
potente para recomendar el uso de estas moléculas en las
infecciones producidas por MO portadores de enzimas del grupo
OXA.

Recientemente se aprobó en EE.UU. la combinación de meropenem

con vaborbactam, inhibidor que no es un DABCO ni un β-lactámico
y que químicamente deriva del ácido borónico un potente inhibidor
de carbapenemasas del grupo A de Ambler. Esta combinación ha
sido diseñada -al igual que las combinaciones con DABCOS- para
el tratamiento de infecciones por bacterias productoras de KPC,
lamentablemente no tiene actividad inhibitoria sobre enzimas del
grupo B ni D.
160 β-Lactámicos

Lecturas recomendadas

Zemelman R, Norambuena R, Vergara L, Gacitua R. (1987). Los

antibióticos β-lactámicos: agrupación según su estructura química
y sus propiedades bacteriológicas. Rev Med Chile; 115: 983-91.

Kong, K. F., Schneper, L., & Mathee, K. (2010). Beta-lactam

antibiotics: from antibiosis to resistance and bacteriology. Apmis,
118(1), 1-36.

Shi, C., Chen, J., Kang, X., Shen, X., Lao, X., & Zheng, H. (2019).
Approaches for the discovery of metallo-β-Lactamase inhibitors: a
review. Chemical Biology & Drug Design.

Toussaint, K. A., & Gallagher, J. C. (2015). β-Lactam/β-lactamase

inhibitor combinations: from then to now. Annals of Pharmacotherapy,
49(1), 86-98.
Principios de terapia antibacteriana 161
 Capítulo

7
Aminoglucósidos-
Aminociclitoles

Dr. Sergio Mella-Montecinos

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
AMINOGLUCÓSIDOS-
AMINOCICLITOLES

Dr. Sergio Mella-Montecinos

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Los aminoglucósidos-aminociclitoles, denominados habitualmente

sólo “aminoglucósidos” (AG) mantienen vigencia en la práctica clínica
actual y poseen varias características que los hacen especiales. Por
ejemplo, son los únicos antibióticos con acción a nivel ribosomal cuyo
efecto es bactericida (todo el resto son moléculas bacteriostáticas),
guardando este hecho directa relación con los llamados “efectos
pleiotrópicos” de los AG. Otra característica fundamental es el
efecto sinérgico que se obtiene al asociar un AG con un inhibidor
de síntesis de pared, como los β-lactámicos o vancomicina.

Los AG calzan perfecto con la definición de un ATB, ya que son

moléculas producidas por microorganismos, fundamentalmente
por Actinomicetos (principalmente por Streptomyces). El primer AG
aislado fue estreptomicina en 1944, por el grupo de Waksman y
colaboradores, a partir de Streptomyces griseus, lo que da inicio
al uso clínico de este tipo de antimicrobianos por la comunidad
médica. Posteriormente, el mismo grupo en 1949, aisló neomicina
a partir de Streptomyces fradiae; y en 1957 Umezawa y colegas
descubren la kanamicina a partir de Streptomyces kanamyceticus.
Debe enfatizarse que el aminoglucósido más utilizado, gentamicina,
fue aislado el año 1963.
166 Aminoglucósidos-Aminiciclitoles

En la década de 1970 y a partir de los AG “naturales” previamente

aislados, se obtienen los AG “modernos” semisintéticos, como
amikacina (derivada de la kanamicina) y netilmicina. Tal como
ocurre con otras familias de antibióticos, al mantener el núcleo
químico basal y tras modificar los radicales de las moléculas, se
obtienen compuestos nuevos y mejores desde el punto de vista
microbiológico o farmacocinético.

Dentro de las características generales, la actividad de los AG es

dependiente del pH, siendo mucho más activos a pH alcalino.
Desde el punto de vista químico estas moléculas corresponden
a distintas combinaciones de azúcares y alcoholes cíclicos
aminados o no aminados (como se verá a continuación), de allí su
denominación aminoglucósidos-aminociclitoles (por el azúcar y el
alcohol, respectivamente). Otra característica fundamental es que
son compuestos policatiónicos, lo que los hace muy hidrofílicos y,
por lo tanto, solubles en agua. Esta última característica permite
que los AG tengan una alta velocidad de penetración a través de las
porinas de bacterias Gram negativas.

Los AG son muy estables en el ambiente, de hecho, las preparaciones

farmacéuticas vienen como solución líquida que dura mucho
tiempo, a diferencia de los β-lactámicos que se producen en polvo
deshidratado, que se debe reconstituir antes de ser administrado.
Otra característica clásica de los AG es que tienen una baja absorción
gastrointestinal (menor a un 1%), requiriéndose administración
endovenosa para efectos sistémicos. Históricamente hubo
preparaciones de AG de uso oral -que actuaban sólo en el lumen
del tubo digestivo sin absorción-, por ejemplo, neomicina para el
tratamiento de la encefalopatía hepática.

La naturaleza policatiónica de los AG conlleva además escasa

penetración a través de membranas biológicas, alcanzando bajas
concentraciones intracelulares, situación diametralmente distinta
al de moléculas lipofílicas como rifamicinas, azálidos, tetraciclinas y
quinolonas. De lo anterior se deduce que la penetración de los AG
a través de la barrera hematoencefálica es muy baja, lo que impide
que estos ATB alcancen concentraciones terapéuticas útiles en el
líquido cefalorraquídeo y meninges.
 Principios de terapia antibacteriana 167

Los AG son agentes antibacterianos de amplio espectro, y tienen

acción contra bacterias Gram positivas y negativas aeróbicas,
además sobre micobacterias. Estos ATBs no son activos sobre
anaerobios, lo que guarda directa relación con el mecanismo que
tiene el AG de entrar a la bacteria, que es mediado por energía
generada en la fosforilación oxidativa (fuerza protón-motriz),
proceso ausente en anaerobios.

Características Estructurales

Estos ATBs están constituidos por la combinación de dos tipos

de compuestos químicos: a) azúcares no aminados (glucósidos)
o aminados (aminoglucósidos); b) alcoholes cíclicos no aminados
(ciclitoles) o aminados (aminociclitoles). A partir de estas moléculas
básicas se pueden generar distintas combinaciones, por ejemplo:
aminoglucósidos-ciclitoles, aminoglucósidos-aminociclitoles,
glucósidos-ciclitoles y glucósidos-aminociclitoles. No obstante,
la denominación correcta, que engloba a la mayoría de estos
agentes antibacterianos con uso clínico es la de aminoglucósidos-
aminociclitoles, pero por simplificación y costumbre los seguimos
llamando sólo por el azúcar aminado: “aminoglucósidos” (figura 1).

Figura 1. Estructura química de los aminoglucósidos-aminociclitoles.

Con autorización del Editor.
168 Aminoglucósidos-Aminiciclitoles

En la mayoría de los aminoglucósidos de uso clínico el aminociclitol

central es la 2- deoxiestreptamina: gentamicina y amikacina se
caracterizan por la presencia de este alcohol cíclico aminado; en
estreptomicina el aminociclitol central es la estreptidina, también
derivada de la 2-deoxiestreptamina. Conceptualmente los AG
con mayor importancia clínica son justamente aminoglucósidos-
aminociclitoles. Sin embargo, tal como se mencionó en el párrafo
anterior, existen otras combinaciones como la espectinomicina
que corresponde a un glucósido-aminociclitol, que tiene especial
importancia para el tratamiento de las infecciones producidas por
N. gonorrhoeae MDR y la kasugamicina que es un aminoglucósido-
ciclitol de importante uso en la agroindustria por su acción
bactericida y fungicida.

Los distintos AG tienen una proporcionalidad diferente entre el

azúcar y el alcohol (Tabla 1), que va desde 1:1 hasta 4:1. Los de mayor
uso clínico (gentamicina, amikacina, estreptomicina, tobramicina)
tienen 2 azúcares por cada 1 alcohol (2:1).

Espectro de actividad

El espectro es bastante amplio, pero el foco clínico más relevante

se orienta hacia bacilos Gram negativos aerobios (BGN) facultativos
y obligados, tales como enterobacterias y BGN no fermentadores
(algunas cepas de Acinetobacter baumannii y Pseudomonas
aeruginosa).

Los AG son menos activos sobre bacterias Gram positivas y no se

usan en clínica como monoterapia como tratamiento contra este
tipo de microorganismos. Lo relevante en este aspecto es el uso de
AG como sinergia clásica con un β-lactámico en infecciones graves
por Streptococcus y Enterococcus (por ejemplo, en endocarditis
infecciosa). Es muy importante recordar que el efecto post antibiótico
de un AG contra bacterias Gram positivas no está demostrado, de
allí que microbiológicamente cuando se utiliza un AG como sinergia
(ej: endocarditis infecciosa por Enterococcus faecalis) es razonable
mantener uno dosificación fraccionada. A pesar de lo anterior, la
mayor parte de los ensayos clínicos utilizan el AG en monodosis
con favorables resultados. En la práctica muchos especialistas, ya
Principios de terapia antibacteriana 169
170 Aminoglucósidos-Aminiciclitoles

sea si utilizan el AG como terapia sobre Gram negativos o como

sinergia, indican estos antibióticos una vez al día.

Debe enfatizarse que los enterococos se consideran intrínsecamente

resistentes a AG, y en el laboratorio se prueban con discos
sobrecargados de estos ATB para evaluar la posibilidad de usarlos
como sinergia, en caso de que el nivel de resistencia sea bajo. De
lo anterior, si la prueba de sinergia es positiva implica que puede
utilizarse la asociación de un β-lactámico más el AG, pero nunca debe
indicarse en una infección enterocócica el AG como monoterapia.
Dada la posibilidad de desarrollo de nefrotoxicidad en tratamientos
prolongados de endocarditis infecciosa enterocócica, otro esquema
utilizado es ampicilina más ceftriaxona. Es importante destacar que
en estudios realizados en nuestra región se determinó que en más
del 80% de los aislados de enterococos comunitarios era posible
encontrar sinergia con el uso de un AG. De hecho, el alto nivel de
resistencia a amikacina y gentamicina en 305 cepas estudiadas
procedentes de hospitales de la VIII región se demostró alto nivel
de resistencia sólo de 11 y 15% para amikacina y gentamicina,
respectivamente.

Otro tipo de patógenos cubiertos por AG son las micobacterias, como

M. tuberculosis y micobacterias atípicas. Hasta hace poco tiempo la
estreptomicina formaba parte del esquema de tratamiento de la
tuberculosis (en los llamados pacientes “antes tratados”), norma
que se modificó el 2014. Actualmente su uso se recomienda sólo
en pacientes portadores de insuficiencia hepática y TBC. Por otro
lado, kanamicina forma parte de los medicamentos utilizados para
el tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente, fenómeno
poco frecuente en Chile.

Por último, paromomicina es un AG con actividad antiparasitaria,

no disponible en nuestro país.
 Principios de terapia antibacteriana 171

Mecanismo de acción

Desde el punto de vista microbiológico, es muy interesante analizar

el mecanismo de acción de los AG, ya que posee unos matices
muy especiales. Estos agentes son bactericidas rápidos, en general
pueden lograr la muerte bacteriana (en ensayos de curva de muerte),
en 1-2 horas versus 4-6 horas en el caso de los β-lactámicos.

Por lógica los AG debieran ser bacteriostáticos, porque se unen al

ribosoma procarionte e inhiben la síntesis proteica. Sin embargo,
estas moléculas tienen efectos adicionales como la alteración de la
integridad de la membrana citoplasmática, además de la unión al
ADN (al ser los AG policatiónicos y el ADN poseer carga negativa).
Todos estos efectos “pleiotrópicos”, determinan en su conjunto la
naturaleza bactericida de esta clase de ATB.

Los AG penetran a la bacteria (por las porinas en los Gram negativos)

y se unen a su sitio blanco, la subunidad menor del ribosoma
(30S). Tras su unión interfieren con la acuciosidad del proceso de
traducción proteica, induciendo lecturas erróneas de los codones
del ARNm. Este proceso “distorsionado” por los AG condiciona la
producción de pequeños péptidos aberrantes, que habitualmente
son los péptidos señal que permiten su unión a la membrana
citoplasmática. Tras insertarse en la membrana forman verdaderos
poros que alteran la integridad de esta barrera condicionando
básicamente dos efectos: el primero es la desestabilización
citoplasmática y el segundo es un “efecto avalancha”, que permite
que entre cada vez más ATB al interior de la bacteria repletando los
ribosomas y que además se unen a moléculas con carga negativa
como el ADN.

Como ya hemos analizado las generalidades del mecanismo

de acción de los AG, estamos en condiciones de profundizar en
algunas particularidades. El ingreso de estos ATBs a la bacteria
posee tres fases bien definidas. La primera corresponde a una
interacción iónica o electrostática no dependiente de energía, entre
el AG (policatiónico) y moléculas cargadas negativamente como el
lipopolisacárido, cabezas polares de fosfolípidos o proteínas de
membrana externa. Tras la interacción inicial y la penetración vía
172 Aminoglucósidos-Aminiciclitoles

porinas, se suceden dos fases dependientes de energía: la fase 1

ocurre en la membrana citoplasmática, en la cual el ingreso del AG
al interior de la bacteria se ve favorecida por la diferencia de carga
eléctrica generada por la Fuerza Protón Motriz (FPM), que establece
un medio extracelular más electropositivo que el citoplasma. En
otras palabras, la fuente de energía que permite la entrada del ATB
al interior del patógeno es precisamente la FPM, razón que explica
que los anaerobios son insusceptibles a los AG, ya que carecen del
proceso de fosforilación oxidativa que es la generadora de la FPM.
La fase 2 dependiente de energía corresponde a la entrada masiva
del AG a la bacteria, favorecida por la inserción de los péptidos
aberrantes en la membrana citoplasmática.

Características farmacocinéticas y farmacodinámicas

de los aminoglucósidos

Los AG son por definición ATBs que producen muerte bacteriana

dependiendo de la concentración plasmática máxima que alcanzan
en relación a la concentración mínima inhibitoria que ejercen sobre
la bacteria (Cmax/CIM). Sobre Gram negativos, los AG poseen
un efecto post-antibiótico (EPA) prolongado, lo que permite su
administración sólo una vez al día sin perder efectividad y con menor
toxicidad (figura 2). El EPA, en forma muy simplificada, es el tiempo
que demora la bacteria en recuperarse luego de haber estado en
contacto con un antimicrobiano. El máximo EPA de los AG se logra
cuando la Cmax está entre 8 y 10 veces la CMI. Recordemos que
la vida media de estos agentes antibacterianos es de sólo algunas
horas (Sólo dos a tres horas para gentamicina y amikacina), por
lo que es el EPA el que permite la monodosis al tratar infecciones
producidas por bacterias Gram negativas.
 Principios de terapia antibacteriana 173

Figura 2. Características farmacocinéticas-farmacodinámicas de los

aminoglucósidos.

Uso clínico

Los AG tienen un rol importante en el tratamiento de infecciones

por bacilos Gram negativos aerobios (BGN), incluso sobre aislados
productores de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), ya que
algunas cepas mantienen susceptibilidad a esta familia. En general
lo que limita el uso de esta clase de moléculas antibacterianas es el
potencial de toxicidad (que se expone más adelante en este mismo
capítulo), mayor en ancianos y pacientes con comorbilidades como
diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal crónica,
entre otras. Por otro lado, si el enfermo es joven o en edad media
de la vida, sin comorbilidades importantes y está infectado con
BGN susceptibles a AG, estas moléculas se posicionan como una
excelente alternativa terapéutica. Este concepto debe ser reforzado,
dado que la literatura médica estadounidense es sumamente
crítica respecto a la utilidad y la toxicidad de esta notable familia
de antibióticos. Incluso especialistas latinoamericanos sitúan a
los aminoglucósidos como antibacterianos de uso sólo en países
subdesarrollados, olvidando absolutamente el contexto de
desarrollo humano en nuestra región.
174 Aminoglucósidos-Aminiciclitoles

Es así como los AG pueden utilizarse en infecciones del tracto

urinario e infecciones intraabdominales (apendicitis, diverticulitis,
colecistitis, peritonitis). Además, juegan un rol en neutropenia
febril (clásicamente enfermos con neoplasias hematológicas post
quimioterapia), asociándose habitualmente a una cefalosporina de
3ª generación.

Los AG aún se usan en el tratamiento de la endocarditis bacteriana,

y su asociación a un β-lactámico (habitualmente penicilina) es el
estándar cuando las etiologías son estreptocócicas y enterocócicas.
Debemos recordar la alternativa de uso de ampicilina más
ceftriaxona en endocarditis enterocócica en aquellos pacientes
que tengan contraindicación para el uso de aminoglucósidos o que
evolucionen con fracaso renal.

Existe una preocupación, más bien teórica, respecto a una posible

inactivación del AG por algunos β-lactámicos. Se produciría
un “ataque nucleofílico” por parte de algunas penicilinas anti-
Pseudomonas sobre algunos AG, siendo el de mayor relevancia la
gentamicina. La inactivación requiere varias horas in vitro, por lo
que se recomienda que en la práctica clínica no se mezclen AG y
β-lactámicos en el mismo frasco ni se administren dosis sincrónicas.
No obstante, la relevancia clínica de este fenómeno parece más
bien limitada.

Efectos adversos

• Nefrotoxicidad: Es la más relevante desde el punto de vista clínico.

Los AG son el ejemplo clásico de tóxicos exógenos productores
de necrosis tubular aguda. Se produce acumulación del ATB en
la corteza renal mediada por la unión del policatión a megalina,
produciéndose endocitosis y fusión de la membrana con lisosomas
formándose los denominados cuerpos mieloides; algunos de los
endosomas que contienen AG se mueven rápidamente al aparato
de Golgi y retículo endoplásmico produciendo disminución en
la síntesis de proteínas, alteración de la respiración celular en la
mitocondria, inducción de apoptosis y necrosis tubular que lleva
a la insuficiencia renal aguda. Son mucho más susceptibles los
pacientes con enfermedad renal crónica previa, adultos mayores,
 Principios de terapia antibacteriana 175

diabéticos, pacientes deshidratados y con uso concomitante de

otros agentes nefrotóxicos.

• Ototoxicidad: Es una complicación habitualmente olvidada, pero

no por eso menos importante. Por el contrario, es muy relevante por
lo invalidante que puede llegar a ser. Existe destrucción progresiva
de células sensitivas vestibulares y cocleares, deteriorando la
función sensorial y del equilibrio.

• Bloqueo neuromuscular: Menos relevante desde el punto de

vista clínico, los AG inhiben la liberación presináptica de acetilcolina
y bloquean además el receptor a nivel post-sináptico. Esto hace que
estén formalmente contraindicados en enfermos neurológicos con
este tipo de patologías.

Mecanismos de Resistencia a aminoglucósidos-

aminociclitoles

• Disminución de la captación del ATB: Se ha descrito una

resistencia intrínseca en algunas cepas de S. aureus, capaces de
disminuir el potencial de membrana y en consecuencia la entrada
del AG al interior de la bacteria (alteración de la fuerza protón motriz).
Estas cepas son conocidas como variantes de colonias pequeñas
y tienen un rol importante en infecciones de curso crónico; y, por
tanto, de difícil erradicación, por ejemplo, osteomielitis crónica.
Por otro lado, en algunas cepas de P. aeruginosa y A. baumannii se
expresan bombas de expulsión capaces de disminuir la cantidad de
ATB al interior del patógeno.

• Mutaciones del sitio blanco: Existe una única mutación del

sitio blanco ribosomal que tiene una repercusión relevante en la
disminución de la susceptibilidad a un AG, específicamente para
la estreptomicina, tras mutar los genes de proteínas ribosomales,
como la proteína S 12 (rpsL) o sustituciones en la posición 904 del
ARNr 16S.

• Enzimas Modificantes de AG (EMAs): Corresponde al

mecanismo de resistencia más relevante y problemático, que
confiere elevados niveles de resistencia a esta clase de ATB. La
176 Aminoglucósidos-Aminiciclitoles

mayoría de los aislamientos clínicos que son resistentes a AG

poseen este mecanismo, e incluso pueden portar varias enzimas
diferentes, lo que determina resistencia a distintos tipos de AG.
Estas enzimas agregan grupos químicos a la molécula del ATB,
modificando su estructura, lo que genera una disminución de la
afinidad del AG por su sitio blanco, perturbando de esta forma
la actividad antibacteriana. Existen tres familias de EMAs, las
acetilantes (aminoglucósido-acetiltransferasas, AAC), fosforilantes
(aminoglucósido-fosfotransferasas, APH) y finalmente las
adenilantes (aminoglucósido-adeniltransferasas, ANT).

En la nomenclatura de las EMAs, primero se indica la familia, luego

el sitio de modificación y finalmente el gen que lo codifica. Por
ejemplo la AAC(6’)-Ib, corresponde a una enzima acetilante que
modifica un AG en posición 6’ (acetila en posición 6’) y corresponde
al alelo Ib.

Existe una gran cantidad de alelos en una misma familia, es decir,

distintos genes que codifican para enzimas con sólo algunas
pequeñas diferencias estructurales, pero con la misma función
enzimática y que por lo tanto siguen perteneciendo a una familia
acetilante, fosforilante o adenilante. Siguiendo el ejemplo anterior,
existen al menos 9 alelos para la enzima AAC (6’) que van del Ia -
Ii, todas capaces de acetilar en posición 6’. Los distintos alelos se
generan por mutaciones puntuales de los genes de las EMAs.

Una EMA puede actuar en uno o más AG distintos dependiendo

del grupo químico modificado por la enzima. Si el grupo específico
está sólo en un AG, este mecanismo confiere resistencia sólo para
ese agente antibacteriano. Por otra parte, si el grupo químico está
presente en más de un AG, la enzima puede modificar más de un
ATB.

En el caso de los alelos de las enzimas AAC (3), que corresponden

a enzimas que acetilan el grupo amino presente en la posición 3
del aminociclitol, por lo general inactivan gentamicina, pero no
amikacina. Una situación mucho más compleja sucede con la
AAC (6), ya que, dependiendo del alelo, AAC (6’)-I puede degradar
amikacina y tiene una actividad variable sobre gentamicina.
 Principios de terapia antibacteriana 177

Habitualmente las enzimas son monofuncionales, es decir,

modifican un solo grupo químico del AG. Manteniendo el ejemplo
anterior, los distintos alelos de la enzima AAC (6’) modifican el ATB,
acetilando únicamente el grupo en posición 6’. Menos frecuentes
son las enzimas que pueden realizar más de una función de
modificación. Existen enzimas sobre todo en MO Gram positivos
(como S. aureus), que pueden acetilar y fosforilar o incluso acetilar,
fosforilar y adenilar distintos grupos de un AG.

Muchas de las EMAs se encuentran en forma de cassettes genéticos

en integrones, por lo que tienen un potencial de diseminación
horizontal elevadísima. Por otra parte, esto permite la asociación de
distintos mecanismos de resistencia a diferentes familias de ATB, lo
que le confiere a la bacteria al menos un patrón de multirresistencia.

Se ha descrito también otro mecanismo de resistencia: las

metilasas, principalmente codificadas por los genes rmtA, rmtB,
rmtC, rmtD, rmtE y armA; más aún y tal como se señaló previamente,
se ha descrito la presencia de estos genes asociados a genes que
codifican EMA y BLEE.

Finalmente, para demostrar la versatilidad genética del mundo

bacteriano, el descubrimiento de la capacidad de la AAC (6’)-Ib-cr
de acetilar también quinolonas, que estructuralmente contienen el
grupo piperazina (ciprofloxacina), ensombrece aún más el problema
de multirresistencia.

La noticia optimista es que el neoglicósido plazomicina (ACHN-

490) desarrollada por Achaogen, es una molécula derivada de
la sisomicina y resistente a las EMAs más importantes. Los
resultados iniciales con este agente han sido satisfactorios en
cuanto a la seguridad y a su perfil de actividad, que incluye incluso
bacilos Gram negativos resistentes a carbapenémicos. La reciente
aprobación e incorporación al arsenal terapéutico significará una
nueva alternativa para el tratamiento de infecciones producidas
por bacilos Gram negativos extensivamente resistentes a drogas
y también un reconocimiento de la importancia de esta familia de
antibióticos en la historia de la quimioterapia antibacteriana.
178 Aminoglucósidos-Aminiciclitoles

Lecuras recomendadas

Ramírez MS, Tolmasky ME. Amikacin: uses, resistance, and

prospects for inhibition. Molecules 2017; 22: 1-23.

Krause, K. M., Serio, A. W., Kane, T. R., & Connolly, L. E.

Aminoglycosides: an overview. Cold Spring Harbor Perspectives in
Medicine 2016, 6(6), a027029.

Mella S, Sepúlveda M, González G y col. Aminoglucósidos-

aminociclitoles: Características estructurales y nuevos aspectos
sobre su resistencia. Rev Chil Infect 2004; 21 (4): 330-338.
Principios de terapia antibacteriana 179
 Capítulo

8
Quinolonas

Dr. Sergio Mella Montecinos

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
Dra. Helia Bello-Toledo
QUINOLONAS

Dr. Sergio Mella Montecinos

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
Dra. Helia Bello-Toledo

Las quinolonas son por definición agentes quimioterapéuticos,

ya que son moléculas absolutamente sintéticas. Se caracterizan
por ser agentes antibacterianos de amplio espectro y bactericidas,
esto último íntimamente relacionado a su mecanismo de acción,
el cual es la inhibición de la síntesis de ADN. Históricamente se
han clasificado en generaciones, de acuerdo al momento de su
introducción y a algunas diferencias, sobre todo de espectro.

Su origen se remonta a la década de 1960, y su descubrimiento fue

casual. En relación a la síntesis de derivados de la cloroquina, y de
forma fortuita, se obtiene la primera 4-quinolona, la que se denominó
ácido nalidíxico. Este compuesto tiene acción antibacteriana con
un espectro reducido sobre bacterias Gram negativas. Luego de
un uso inicial enfocado principalmente en infecciones urinarias, y
posterior a una creciente descripción de resistencia a esta primera
quinolona, se le realizaron modificaciones químicas (por ejemplo, se
agregó flúor), obteniéndose nuevos antimicrobianos con ventajas
microbiológicas y/o farmacocinéticas.
184 Quinolonas

Estructura Química

Estos compuestos son el prototipo de la relación que existe en

farmacología entre la estructura de una molécula y sus propiedades
(structure activity relationship: SAR en inglés). Todas las quinolonas
presentan una estructura básica heteroaromática bicíclica, es decir,
dos anillos con un nitrógeno en posición 1, un grupo carboxilo en
posición 3 y un grupo carbonilo en posición 4. Con la adición de un
átomo de flúor en posición 6 se obtuvieron las fluoroquinolonas,
logrando mejorar significativamente la potencia y el espectro
antibacteriano (ver Figura 1).

Figura 1. Estructura básica de las quinolonas.

Con autorización del Editor.

En la figura 2 se ilustra la relación estructura-actividad de las

quinolonas. Los radicales R1 y R7 son las porciones de la molécula
que se unen a las topoisomerasas bacterianas. Por otro lado el
carboxilo en posición 3 y el carbonilo en posición 4 permiten la
interacción con la molécula de ADN. De esta forma, los radicales
en posición 1, 3, 4 y 7 son fundamentales en el mecanismo de
acción de las quinolonas, el cual es la formación de un complejo
ternario estable entre el quimioterapéutico, las girasas y el ADN,
lo que detiene la replicación del material genético bacteriano. El
radical en posición 5 influye en el espectro de acción hacia Gram
 Principios de terapia antibacteriana 185

positivos, y fue precisamente el que se modificó para obtener

levofloxacino, fluorquinolona que mejoró substancialmente su
cobertura sobre este tipo de bacterias. La variación en R6 (tras
añadir flúor) modificó el grado de penetración celular y con esto
la actividad de la molécula. Los cambios en el radical R7, además
de determinar la unión a topoisomerasas, modifican el espectro de
acción de estos agentes. Finalmente, los distintos sustituyentes en
R8 modifican características farmacocinéticas de las quinolonas,
además de lograr cobertura sobre bacterias anaerobias, como es el
caso del moxifloxacino y gatifloxacino.

Debe destacarse la reciente aprobación en junio del 2017 por la

FDA de delafloxacina, una nueva quinolona con amplio espectro
que incluye aislados de SAMR y que está indicada en el tratamiento
de infección de piel y partes blandas.

Figura 2. Relación estructura-actividad de la quinolonas.

Con autorización del Editor.
186 Quinolonas

Generaciones de Quinolonas

Existe gran cantidad de quinolonas, incluyendo algunas de uso

exclusivamente veterinario, otras de uso tópico e incluso algunas
retiradas del mercado por toxicidad. Las moléculas que generaron
mayor toxicidad fueron las difluorofenilquinolonas: temafloxacina,
la primera con mayor actividad sobre Gram positivos y
trovafloxacina, de amplio espectro y potencia, se relacionaron a
falla hepática grave; grepafloxacina, fue retirada del mercado por
prolongación del intervalo QT; y gatifloxacina no es utilizada en
muchos países por su asociación con alteraciones de la glicemia.

El cambio de una generación a otra se explica fundamentalmente por

dos factores: el primero obedece a una razón cronológica o temporal,
es decir, como fueron apareciendo las distintas quinolonas a lo
largo del tiempo. El segundo factor es microbiológico, íntimamente
relacionado con la expansión del espectro antimicrobiano que se
logró al modificar algunos radicales de la molécula heteroaromática
basal. En la figura 3 se representa la estructura química de un
exponente de cada generación.

• Primera Generación: El arquetipo es el ácido nalidíxico, que tal

como se mencionó es un antimicrobiano de reducido espectro con
cobertura exclusiva sobre bacterias Gram negativas y que alcanza
concentración terapéuticamente útil sólo en orina. El elevado nivel
de resistencia a esta generación impide su uso en la actualidad.

• Segunda Generación: Desde esta generación en adelante

corresponden a fluoroquinolonas. Su orientación es esencialmente
bacterias Gram negativas, siendo la molécula más relevante de este
grupo ciprofloxacina; de significativa utilidad clínica. El concepto
fundamental, a pesar de opiniones iniciales de expertos en sentido
contrario, es que ciprofloxacina es una molécula útil sólo para el
tratamiento de infecciones producidas por bacilos Gram negativos
aerobios y P. aeruginosa susceptibles. Nunca debe utilizarse como
agente activo sobre Gram positivos.

• Tercera Generación: Mantiene el espectro de la generación

previa, al cual se agrega cobertura sobre MO Gram positivos, como
Streptococcus spp., particularmente S. pneumoniae. Esta generación
de antimicrobianos se diseñó para ser utilizada especialmente
 Principios de terapia antibacteriana 187

en neumonía comunitaria, exacerbación de EPOC y sinusitis

bacteriana. El efecto ecológico de estas moléculas es importante,
ya que se ha asociado el uso masivo de este tipo de antibióticos con
la descripción de un clon hipervirulento de Clostridium difficile de
diseminación global.

• Cuarta Generación: A la cobertura previa agregan acción sobre

bacterias anaerobias, lo que corresponde a un avance significativo
y convierte a estas fluorquinolonas en antimicrobianos con uno de
los espectros de acción más amplios disponible en la actualidad.

Figura 3. Estructura química de distintas generaciones de quinolonas, primera,

segunda, tercera y cuarta generación, respectivamente.

Farmacocinética y Farmacodinámica

Las quinolonas presentan buena absorción tras su administración

oral, lo que le confiere una excelente biodisponibilidad. Alcanzan
concentraciones plasmáticas no muy elevadas, pero lo suficiente
para ejercer su efecto bactericida, ya que las cepas susceptibles
en general tienen CIM muy bajas. Presentan baja unión a
proteínas plasmáticas (20-40%) y su vida media plasmática es
variable (depende de la quinolona) y oscila entre 1,5-14 hrs.
Característicamente tienen una buena distribución y alcanzan altas
concentraciones intracelulares, lo que le confiere acción sobre
este tipo de patógenos. Su eliminación es eminentemente a través
del riñón, por lo que se debe ajustar su dosis en pacientes con
insuficiencia renal.
188 Quinolonas

Las quinolonas son antimicrobianos que tienen actividad

bactericida que depende de la concentración, por lo que la Cmáx/
CIM debe ser superior a 8 a 10 para obtener la máxima eficacia
clínica y la menor selección de resistencia. Alcanzar esta relación se
ha asociado a una significativa probabilidad de éxito terapéutico,
particularmente cuando se alcanzan sobre aislados problemáticos
como P. aeruginosa y otros bacilos Gram negativos. Supongamos
que tenemos un paciente con una infección ósea producida por
este bacilo no fermentador, en que el valor de la CMI es de 0.5
ug/ml; en este contexto el uso de terapia oral con ciprofloxacina,
que en condiciones óptimas alcanzará concentración plasmática
máxima de 2 ug/ml, hace que la relación Cmax/CMI sea 4, lo que
determinará con alta probabilidad el desarrollo de resistencia y
fracaso terapéutico. Por otro lado, el parámetro AUC/CIM debe ser
mayor a 125 ug.hr/mL.

Mecanismo de Acción

Las quinolonas actúan formando un complejo con las

topoisomerasas. En bacterias Gram negativas actúan principalmente
sobre la ADN girasa y en bacterias Gram positivas sobre la ADN
topoisomerasa IV. Al inhibir la función de la ADN girasa se altera
la replicación y transcripción genética, por no lograrse el nivel
adecuado de enrollamiento del ADN que facilite estos procesos.
Por otro lado, en bacterias Gram positivas, tras inhibirse la
topoisomerasa IV se altera la decatenación, es decir, la separación
de las hebras de ADN, perturbándose de igual manera el fenómeno
de replicación. Es importante aclarar que el mecanismo de acción de
las quinolonas no corresponde a una inhibición enzimática directa,
sino a la formación de un complejo estable entre el antimicrobiano,
la enzima y el ADN que impide la replicación del material genético
bacteriano. El modelo de unión de Shen y cols., propone que 4
moléculas autoasociadas de quinolonas se unen por un lado al
ADN bacteriano (a través de puentes de hidrógeno) y por otro a las
toposisomerasas, formando un complejo ternario que bloquea la
horquilla de replicación.
 Principios de terapia antibacteriana 189

Indicaciones Clínicas

• Infecciones del tracto urinario y prostatitis: Históricamente

ha sido la principal indicación de estas moléculas. El abuso de
tratamiento empírico con ciprofloxacino ha llevado a selección de
bacterias resistentes a esta familia, incluso más allá de lo esperado.

• Enfermedades de transmisión sexual: Las fluorquinolonas

fueron por mucho tiempo una alternativa para el tratamiento
de la gonorrea. No obstante, debido a la creciente descripción
de resistencia, la ceftriaxona se ha impuesto como la terapia de
elección.

• Infecciones por enteropatógenos: En el tratamiento de la fiebre

tifoidea (Salmonella typhi) el ciprofloxacino es el antimicrobiano
de primera línea. Además, en infecciones gastrointestinales
producidas, por ejemplo, por Shiguella spp., las fluorquinolonas
también son de elección. Las infecciones por Salmonella no typhi
(principalmente por S. enteritidis), sólo en caso de requerir terapia,
se tratan con ciprofloxacina.

• Infecciones óseas: Constituyen una alternativa muy útil para

el tratamiento de osteomielitis o espondilodiscitis, cuando
son producidas por bacterias Gram negativas susceptibles a
fluorquinolonas.

• Infecciones del tracto respiratorio: Con la aparición de

fluorquinolonas con buena cobertura sobre Gram positivos (tercera y
cuarta generación), aumentó significativamente el uso (generándose
más bien un sobreuso) en las infecciones respiratorias bajas, más
allá de la indicación en alérgicos a β-lactámicos. De hecho, el uso
empírico de levofloxacino en bronquitis o neumonía adquirida
en la comunidad va en aumento. Por otra parte, y en contexto
hospitalario, se puede usar ciprofloxacino en traqueobronquitis
o en neumonías asociadas a la atención en salud producidas por
Gram negativos susceptibles a fluorquinolonas, por ejemplo, tras
aislarse un enteropatógeno o una bacteria perteneciente al grupo
SPACE.
190 Quinolonas

• Erradicación de portación nasofaríngea de N. meningitidis y

quimioprofilaxis de contactos de enfermedad meningocócica.

• Infección por Bacillus anthracis, fundamentalmente en contexto

de bioterrorismo.

Espectro de acción

• Primera generación: cobertura exclusiva sobre bacterias Gram

negativas, como E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter,
Salmonella y Shigella. No cubre Pseudomonas. Como se verá más
adelante es relativamente fácil alcanzar resistencia a quinolonas
de esta generación, por lo que en la actualidad están en absoluto
desuso.

• Segunda Generación: Logran expandir el espectro sobre Gram

negativos, hacia P. aeruginosa, N. gonorrhoeae, H. influenzae, H.
ducrey, M. catarrhalis, Campylobacter spp., Yersinia spp., Acinetobacter
spp. y además micobacterias. Se describe algún grado de cobertura
sobre Gram positivos como Staphylococcus spp. No obstante, esto
no es aplicable en la actualidad y no debe utilizarse ciprofloxacino
para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias Gram
positivas.

• Tercera Generación: Además de mantener el espectro de las

generaciones previas, se logra una buena cobertura sobre bacterias
Gram positivas, específicamente del género Streptococcus, tales
como S. pyogenes y S. pneumoniae.

• Cuarta Generación: Aquí se logra un avance significativo, ya

que además de mantener razonablemente la cobertura de las
generaciones previas, se expande el espectro hacia bacterias
anaerobias, como Clostridium spp. y Bacteroides spp.
 Principios de terapia antibacteriana 191

Efectos Adversos

Los más frecuentes son gastrointestinales (3-17%), destacando las

náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Menos frecuente (1-
10%), pero no por eso menos importante, es la neurotoxicidad. Se
puede generar cefalea, vértigo, somnolencia, confusión, insomnio,
fatiga, agitación, temblor e incluso convulsiones. De lo anterior
hay que prestar especial a los antecedentes del paciente cuando
prescribe ciprofloxacina, especialmente en conjunto con otros
agentes que producen neurotoxicidad, como metronidazol o
carbapenémicos, especialmente imipenem.

Un efecto adverso controversial es la acción de las quinolonas

sobre los cartílagos de crecimiento, pero pese a no haber consenso,
es razonable no indicar quinolonas en embarazadas y niños. Es
interesante destacar que en este grupo de agentes hay importante
evidencia entre la relación estructura química y la toxicidad. Así se
evidencia con las difluorofenilquinolonas, cuya primera molécula
lanzado al uso clínico, temafloxacina, tuvo que ser retirada del
marcado por fenómenos de toxicidad principalmente hepáticos
(síndrome por temafloxacina). Otra molécula de muy amplio
espectro y potencia, ampliamente esperada para su utilización
clínica, trovafloxacina, también fue retirada del mercado o se
limitó su uso en forma muy estricta, teniendo la característica de
ser químicamente también una diflurofenilquinolona. Ambas
moléculas presentaban un mayor espectro sobre Gram positivos, y
trovafloxacina además una excelente actividad antianaerobia. Otras
quinolonas que fueron retiradas del mercado correspondieron
gatifloxacina por alteraciones en el metabolismo glucídico y
prolongación del intervalo QTc, finalmente grepafloxacina también
se asoció a prolongación del intervalo QTc. Interesantemente,
las quinolonas con sustituyentes halogenados en la posición
8 se asociaron a fenómenos de fototoxicidad que limitaron
drásticamente su uso clínico, como, por ejemplo: sparfloxacina y
lomefloxacina.

Se ha descrito tendinitis y ruptura del tendón de Aquiles en un

grupo reducido de pacientes. En la amplia experiencia de nuestro
grupo esta complicación es infrecuente.
192 Quinolonas

Resistencia a Quinolonas

• Intrínseca: Existe insusceptibilidad a esta clase de

antimicrobianos, principalmente determinada por bombas de
expulsión multidroga que son muy frecuentes en el género
Pseudomonas. Son en general bombas determinadas a expulsar
desechos bacterianos, sin embargo, también lograr evacuar
quinolonas y otros tipos de antimicrobianos.

• Adquirida: Existen varios mecanismos que se describirán a

continuación:

a) Mutaciones cromosomales espontáneas que modifican

el sitio blanco: Corresponde al mecanismo de resistencia
históricamente más relevante, sobre todo por su frecuencia.
Específicamente son mutaciones de los genes que codifican las
topoisomerasas. Las mutaciones que afectan a la subunidad A
(gyrA) de las girasas son las más importantes. Existe una región
específica denominada QRDR (quinolone resistance-determinig
region), que corresponde puntualmente a la región del cromosoma
bacteriano que codifica para las topoisomerasas y que acumula la
mayor tasa de mutabilidad. Por lo tanto, los cambios nucleotídicos
en el QRDR (por mutación) determinan modificaciones en la
proteína sintetizada, en este caso las topoisomerasas, lo que
genera una disminución en la afinidad por la quinolona, afectando
la formación del complejo ternario, y, en consecuencia, la acción
del antimicrobiano. En suma, este es un mecanismo que perturba
la afinidad de la topoisomerasa por la quinolona, sin modificar la
funcionalidad de la enzima. Para lograr resistencia clínicamente
significativa a quinolonas se requiere de la acumulación de
una serie de mutaciones en el QRDR, ya que una sola mutación
disminuye la susceptibilidad; pero no logra alcanzar resistencia.
La única excepción es el ácido nalidíxico (primera generación),
antimicrobiano al cual se puede lograr resistencia con sólo una
mutación. El hecho que se necesitara una serie de mutaciones para
lograr resistencia (y, en consecuencia, muchos años), hizo pensar
en un principio que las quinolonas serían antimicrobianos de
larga vida útil. No obstante, como se verá en algunos apartados
siguientes, la descripción de mecanismos plasmídicos cambió esta
precepción.
 Principios de terapia antibacteriana 193

b) Mutaciones cromosomales que activan bombas de

expulsión inespecíficas: corresponden a bombas naturales de
la bacteria que, tras mutar los genes que la codifican, pueden ver
aumentada su expresión, tanto en número, al mutar el promotor,
como en eficiencia y/o capacidad de exportación. Con esto
disminuye la cantidad del antimicrobiano al interior de la célula.

c) Alteración de porinas: cualquier mutación que afecte la estructura

de una porina puede afectar la captación del antimicrobiano,
disminuyendo la concentración citoplasmática de la molécula y
afectando en consecuencia su acción.

d) Disminución de la expresión de la topoisomerasa IV: con

la reducción del sitio blanco, se afecta la formación del complejo
ternario.

Los tres mecanismos que se describen a continuación son de

transmisión plasmídica. Es importante mencionar que por sí solos
no logran transformar una bacteria susceptible en resistente, lo
que hacen es disminuir la susceptibilidad (aumentar la CIM). Dicho
de otra forma, la asociación de cualquiera de estos mecanismos
(principalmente protección de la girasa) a las mutaciones del
QRDR es lo que finalmente permite generar cepas resistentes a
quinolonas.

e) Protección de la ADN girasa: En el año 1998 se describe este

mecanismo de resistencia que genera un quiebre significativo en los
valores de CIM a fluorquinolonas. Los mecanismos descritos hasta
esa fecha no eran transmisibles bacteria a bacteria, predominando
mutaciones cromosomales en el QRDR que, por lo demás, al ser
un mecanismo paso a paso (acumulativo) requería varios años
para generar resistencia. Es en ese contexto que se describe en K.
pneumoniae un mecanismo diferente, que podía ser transferido por
conjugación y que actuaba otorgando protección a la ADN girasa,
denominado qnr (quinolone resistance). En palabras simples, los genes
qnrA codifican para una proteína de 218 aminoácidos con forma de
barril, que se une a la ADN girasa y que le confiere protección contra las
quinolonas; evitando la unión al antimicrobiano y en consecuencia,
previniendo la formación del complejo ternario. Este mecanismo
por si sólo no transforma una bacteria susceptible en una resistente
194 Quinolonas

en un sólo paso, pero sí disminuye su susceptibilidad (aumenta la

CIM a fluorquinolonas), y es la asociación con otros mecanismos
de resistencia lo que genera finalmente bacterias resistentes. Por
lo tanto, la relevancia de este mecanismo de resistencia radica
en dos hechos; el primero, es que puede transmitirse en forma
horizontal por conjugación, y el segundo es que al ser adquirido
por una bacteria disminuye el número de mutaciones en el QRDR
necesarias para lograr resistencia. Este mecanismo de protección
de la girasa acortó significativamente la vida útil estimada de este
grupo de antimicrobianos, ya que si antes se requerían muchos
años para lograr resistencia a estas moléculas (por acumulación de
mutaciones del QRDR), a partir de la descripción de la proteína de
protección QnrA el número de mutaciones necesarias disminuyó,
alcanzando la resistencia más fácilmente. Un problema adicional
es que estos genes de resistencia están presentes en elementos
genéticos móviles, y muchas veces, se asocian a otros mecanismos
(en integrones) tales como β-lactamasas de espectro extendido.
En el ejemplo anterior al usar una fluorquinolona se estaría co-
seleccionando cepas resistentes a estos antimicrobianos y además
a cefalosporinas de 3ª generación.

f) Inactivación enzimática: Existe una variante de una

enzima modificadora de aminoglucósidos que puede inactivar
ciprofloxacino y norfloxacino. Específicamente corresponde a una
mutante de la enzima AAC (6’) Ib que, tras modificarse Trp102Arg
y Asp179Tyr, genera la variante AAC (6’) Ib-cr, capaz de acetilar
además el grupo amino-piperacil de las quinolonas ya mencionadas.
Este mecanismo tampoco genera resistencia por sí sólo, sino que
requiere asociación con otros.

g) Bombas de expulsión: La bomba QepA (quinolone efflux

pump), a diferencia de las bombas descritas previamente, se
encuentra codificada en un plásmido y otorga resistencia no
sólo a fluorquinolonas, sino que además a aminoglucósidos y
β-lactámicos. Corresponde a una proteína de 511 aminoácidos con
14 dominios transmembrana. El gen qepA se encuentra asociado
a otros mecanismos de resistencia, en plataformas genéticas
complejas, que en su conjunto confieren a la bacteria un patrón de
multirresistencia. Otra bomba es OqxAB que pertenece a la familia
RND, inicialmente reconocida en bacterias aisladas en cerdos, por
mediar resistencia a olaquindox (usado como factor de crecimiento);
tiene como sustratos también a trimetoprim y cloranfenicol.
 Principios de terapia antibacteriana 195

Lecturas recomendadas

Yanat B, Rodríguez- Martínez JM, Touati A. Plasmid-mediated

quinolone resistance in Enterobacteriaceae: a systematic review with
a focus on Mediterranean countries. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2017; 36: 421-435.

Correia S, Poeta P, Hébraud M. Mechanisms of quinolone action

and resistance: where do we stand? J Med Microbiol 2017; 36: 421-
435.

Mella S, Acuña G, Muñoz M. y col. Quinolonas aspectos generales

sobre su estructura y clasificación. Rev Chil Infect 2000; 17: 53-66.
 Capítulo

9
Lincosamidas

Msc. Mariana Domínguez Yévenez

LINCOSAMIDAS

Msc. Mariana Domínguez Yévenez.

La lincomicina es un compuesto natural aislado originalmente a

partir de Streptomyces lincolnensis en 1962. El otro compuesto de
origen natural, la celesticetina, se diferencia de lincomicina por la
presencia de un grupo metoxi en vez de un hidroxilo en la posición 7.
Sin embargo, la menor actividad antibacteriana de este compuesto
lo hace destacar sólo desde la perspectiva histórica.

Por medio de semisíntesis, la sustitución de un grupo hidroxilo

por cloro en la posición 7 dio origen a clindamicina, tal como se
muestra en la Figura 1. Por lo tanto, la clindamicina es un derivado
semisintético de la lincomicina, que posee un espectro de actividad
similar, pero mayor potencia y mejor absorción oral. Clindamicina
es la molécula representativa del grupo.

Figura 1. Estructura de la lincomicina y la clindamicina.

200 Lincosamidas

Mecanismo de Acción

Su efecto es bacteriostático, y deriva de su unión al ARN 23S (de

la subunidad ribosomal mayor 50S), lo que genera inhibición de
la síntesis proteica bacteriana. Al igual que macrólidos y azálidos,
estos antimicrobianos inhiben la peptidiltransferasa por unión
a diversos nucleótidos del ARNr pertenecientes al dominio V,
incluyendo A2058. El resultado final es el impedimento del paso
de la cadena peptídica en crecimiento por bloqueo del canal de la
peptidiltransferasa.

Espectro de Actividad

Corresponden a antimicrobianos de reducido espectro, con muy

buena obertura sobre Staphylococcus aureus meticilino susceptible
y Streptococcus spp. Estas moléculas también tienen actividad
sobre Bacillus anthracis y Chlamydia trachomatis, carecen de
actividad sobre Enterococcus spp. Sin embargo, uno de los usos
más relevantes de clindamicina es sobre bacterias anaerobias,
tales como Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides
spp., Prevotella melaninogenica, Gardnerella vaginalis, entre otros.
Es muy relevante mencionar que Clostridium difficile, a pesar de
ser un anaerobio, no es cubierto por las lincosamidas, por lo que
su uso es uno de los factores de riesgo más relevantes para el
desarrollo de diarrea asociada a C. difficile. De hecho, las primeras
descripciones históricas de colitis pseudomembranosa asociadas
a uso de clindamicina fueron publicadas el año 1974 por Tudesco
y colaboradores en el New England Journal of Medicine y Annals of
Internal Medicine. Debe destacarse que la actividad anti protozoaria
sobre Toxoplasma y Plasmodium carece de importancia clínica.

Uso clínico de las lincosamidas

• Infecciones con participación de anaerobios, como neumonía

aspirativa o abscesos pulmonares. Hay evidencia en la superioridad
del uso de clindamicina sobre penicilina sódica en el tratamiento
de abscesos pulmonares, sin embargo, no hay estudios que
comparen, por ejemplo, la actividad de penicilina sódica más
metronidazol versus clindamicina. Dada la frecuente asociación del
 Principios de terapia antibacteriana 201

uso de clindamicina con diarrea por C. difficile, este antibiótico debe

utilizarse en situaciones puntuales donde agentes alternativos sean
menos eficaces o hay contraindicación por toxicidad, de lo anterior
no debe utilizarse clindamicina mas gentamicina como tratamiento
coadyuvante de peritonitis secundaria y debe privilegiarse el
uso de dosis elevadas de penicilina sódica más metronidazol en
infecciones en las cuales se sospecha presencia de anaerobios
-por ejemplo infecciones graves de cabeza y cuello- como la angina
de Ludwig (infección necrosante del piso de la boca de etiología
odontogénica) o la de Vincent (gingivitis ulcero necrosante de las
encías).

• Son una alternativa de tratamiento en infecciones de piel

y partes blandas producidas por S. aureus o S. pyogenes,
principalmente en pacientes alérgicos a los β-lactámicos.
Constituyen terapia de primera línea (asociado a un beta-lactámico)
en infecciones necrosantes de piel y partes blandas (fascitis).

• Infecciones ginecológicas, como la vaginosis bacteriana, cuyo

principal causante es la G. vaginalis. En este caso se administra
localmente (óvulos).

• Infección ovular en pacientes embarazadas.

• Síndrome de shock tóxico por S. pyogenes y otras especies de

Streptococcus beta hemolíticos. En este contexto presenta la ventaja
de no verse afectada en su eficacia por el tamaño del inóculo, factor
que si perturba la acción de la penicilina (efecto Eagle). Además,
suprime la síntesis de las toxinas bacterianas.

• Alternativa de tratamiento, en pacientes con reacción

anafiláctica a sulfas, para el tratamiento de neumonía por P.
jirovecii, asociando clindamicina al antimalárico primaquina.

• Debe enfatizarse que, a pesar de múltiples estudios que

demuestran una adecuada concentración de clindamicina a nivel
óseo, dada la necesidad de tratamiento prolongado (por tanto,
riesgo de diarrea o incluso colitis) y la ausencia de ensayos clínicos
aleatorizados y controlados que demuestren superioridad sobre
202 Lincosamidas

dosis elevadas de cloxacilina o cefazolina, en nuestro medio la

terapia de elección para infecciones óseas por SAMS es cloxacilina
o cefazolina y no esta lincosamida.

• Una consideración similar debe tenerse en cuenta cuando se

comparan esquemas de tratamiento estadounidenses de infecciones
de piel y partes blandas que incorporan el uso de clindamicina
como uno de los agentes de elección. La diferencia epidemiológica
es que, en múltiples países, particularmente EE. UU.; la prevalencia
de SAMR de adquisición comunitaria y que sólo es resistente a
β-lactámicos (en general porque portan el cassete cromosomal
estafilocócico de tipo IV, ver capítulo sobre β-lactámicos) es mucho
mayor que la observada en las infecciones comunitarias en nuestro
medio, donde conceptualmente, las infecciones estafilocócicas
adquiridas en la comunidad son producidas por SAMS.

• Acné (uso tópico).

Efectos adversos

• Diarrea asociada a C. difficile: la profunda alteración del

microbioma intestinal por el uso de lincosamidas, le confiere a C.
difficile el nicho perfecto para su proliferación.
• Reacciones alérgicas de distinto grado de severidad.
• Intolerancia gastrointestinal, como náuseas y vómitos.
• Alteración de transaminasas, sin repercusión sintomática.
• Toxicidad hematológica, incluyendo neutropenia, trombopenia
y eosinofilia, las cuales son reversibles tras la suspensión del
antibiótico.

Mecanismos de resistencia

En el capítulo 14 se describe un mecanismo que otorga resistencia

cruzada entre macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del
grupo B (MLSB), caracterizado por modificación del sitio blanco
ribosomal (ARN 23S), lo que disminuye la afinidad del antimicrobiano
por su objetivo molecular.
 Principios de terapia antibacteriana 203

Existen otros mecanismos de resistencia para las lincosamidas,

como lo es la modificación enzimática del antimicrobiano por una
adenil-transferasa (codificada en el gen linB). En este caso es el
antibiótico el que se ve alterado (no el sitio blanco) por adenilación
de su estructura.

También se han descrito bombas de expulsión cuya importancia

microbiológica y clínica es menor.

Lecturas recomendadas.

Schwarz, S., Shen, J., Kadlec, K., Wang, Y., Michael, G. B., Feßler,
A. T., & Vester, B. Lincosamides, streptogramins, phenicols, and
pleuromutilins: mode of action and mechanisms of resistance. Cold
Spring Harbor perspectives in medicine 2016,6(11), a027037.

Greenwood D. Lincosamidas, In Antibiotic and Chemotherapy.

Finch RG, Greenwood D, Ragnar Norrby S & Whitley RJ Eds. Saunders,
2010; 272-274.
 Capítulo

10
Estreptograminas

Dra. Helia Bello-Toledo

Dra. Celia Lima
ESTREPTOGRAMINAS

Dra. Helia Bello-Toledo

Dra. Celia Lima

Las estreptograminas de uso clínico corresponden específicamente

a una combinación de antibióticos en proporción 3:7, quinupristina
(30%) y dalfopristina (70%), los cuales son compuestos naturales,
péptidos macrocíclicos, derivados de la pristinamicina. Quinupristina
(Q) es una estreptogramina del grupo B y dalfopristina (D) una
estreptogramina del grupo A.

Mecanismo de acción

Al igual que los grupos recientemente revisados, son inhibidores

de la síntesis proteica, uniéndose a distintos sitios de la subunidad
ribosomal 50S. Dalfopristina, tras su unión al ribosoma evita
la prolongación de la cadena peptídica, tras alterar la unión
del aminoacil-ARNt al sitio A. Tras su unión, produce además
modificaciones de la conformación de la subunidad 50S,
aumentando la afinidad para la unión de la otra estreptogramina,
quinupristina. Esto se logra induciendo un cambio conformacional
del nucleótido U2585 del ribosoma, lo que determina que A2062
se ubique en una orientación que permita la unión simultánea con
ambos compuestos.

Por otro lado, quinupristina también interactúa con la unidad 50S,

pero en el sitio P, evitando la formación de la cadena polipeptídica
y provocando su finalización (liberación) anticipada.
208 Estreptograminas

Dalfopristina

Quinupristin.

Figura 1. Estructura química de dalfopristina y quinupristina

 Principios de terapia antibacteriana 209

Cada estreptogramina por separado tiene actividad bacteriostática,

pero la asociación es bactericida.

Espectro de actividad

La combinación Q/D se utiliza en infecciones producidas por

cocáceas Gram positivas multirresistentes, como SAMR y ERV
(Enterococcus faecium resistente a vancomicina), en contexto de
fracaso y/o intolerancia a otros agentes. Debe enfatizarse que esta
combinación carece de actividad sobre E. faecalis, debido a que
esta especie posee el gen Isa que posee una secuencia similar al
conocido sistema transportador ABC, lo que determina la expulsión
de quinupristina-dalfopristina, haciéndolo en la práctica resistente.
También tiene actividad sobre Streptococcus pneumoniae resistente
a penicilina.

Al igual que los macrólidos y azálidos cubre patógenos atípicos

con relevancia clínica como Chlamydia spp., Mycoplasma spp. y
Ureaplasma urealyticum. Dentro de los patógenos respiratorios
también tiene acción sobre los Gram negativos como Moraxella
catarrhalis y Legionella spp.

Las estreptograminas también tienen cobertura sobre anaerobios,

como Bacteroides spp., Prevotella/Porphyromonas spp., Fusobacterium
spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp. y Lactobacillus spp.

Uso clínico de Q/D

Las estreptograminas no se encuentran disponibles en nuestro país.

No obstante, vale la pena recalcar algunas ideas ya enunciadas.

• Infecciones por E. faecium: Dentro del género Enterococcus,

la especie E. faecium tiene habitualmente un mayor nivel de
resistencia a antimicrobianos que E. faecalis, que típicamente
mantiene susceptibilidad a aminopenicilinas. En este contexto Q/D
tiene cobertura sobre la mayoría de los aislamientos de E. faecium
resistente a vancomicina (ERV), un patógeno eminentemente
nosocomial.
210 Estreptograminas

• Infecciones por S. aureus meticilino resistente (SAMR): ya se

recalcó que este agente se utiliza como terapia de salvataje cuando
no hay respuesta y/o existe intolerancia a agentes de primera línea.
Una de las principales limitaciones de esta combinación son las
reacciones adversas como mialgias y artralgias.

Mecanismos de resistencia

En el capítulo 14 se describe un importante mecanismo que

otorga resistencia cruzada entre macrólidos, lincosamidas y
estreptograminas del grupo B (MLSB), que se caracteriza por
modificación del sitio blanco ribosomal (ARN 23S), lo que disminuye
la afinidad del antimicrobiano por su objetivo molecular.

Por otra parte, existen algunos mecanismos específicos para las

estreptograminas, como se detallará a continuación. Para el caso
de dalfopristina existen algunos genes (vat, sat), que codifican para
una acetil -transferasa capaz de modificar el antibiótico y así alterar
la afinidad por su sitio blanco. También existe resistencia mediada
por bombas de expulsión, codificada en los genes vga, lsa y mefA.
La bomba codificada por este último gen es capaz de expulsar
macrólidos y estreptograminas del grupo A (fenotipo MSA).

Para quinupristina, existe una hidrolasa codificada en el gen vgb

que, tal como su nombre lo indica, es capaz de hidrolizar (romper)
e inutilizar la molécula antibiótica.

Esta combinación de estreptograminas lamentablemente ha

quedado obsoleta, dada la irrupción de un número importante
de nuevas familias activas sobre patógenos Gram positivos
multiresistentes, como oxazolidinonas, lipoglicopéptidos y
cefalosporinas anti MRSA.
 Principios de terapia antibacteriana 211

Lecturas recomendadas

Delgado G, Neuhauser MM, Bearden DT et al. Quinuprisitin-

dalfopristin: an overview. Pharmacotherapy; 20: 1469-1485.
 Capítulo

11
Oxazolidinonas

Dra. Gisela Riedel Molina

OXAZOLIDINONAS

Dra. Gisela Riedel Molina

Linezolid, primer exponente de este grupo, es un compuesto

completamente sintético (es decir, un antimicrobiano) diseñado
para el tratamiento de infecciones producidas por cocáceas Gram
positivas multirresistentes. Corresponde a una nueva entidad
molecular (NEM), concepto que será repetido en reiteradas
oportunidades en esta monografía. Junto a daptomicina, fueron
las NEM aprobadas y utilizadas en clínica en el siglo XXI.

Estructuralmente posee anillos 2-oxazolidona (de ahí su nombre)

que son compuestos heterocíclicos (anillo de cinco miembros) con
oxígeno y nitrógeno como componentes (ver Figura 1). Linezolid, al
igual que otros agentes antibacterianos, tiene un átomo de flúor en
su estructura, lo que mejora su actividad.
216 Oxazolidinonas

Figura 1. Anillo 2-oxazolidona y estructura de las oxazolidinonas.

 Principios de terapia antibacteriana 217

Mecanismo de Acción

Es un antimicrobiano que inhibe la síntesis proteica bacteriana,

uniéndose al sitio A del complejo de la peptidiltransferasa,
interactuando con nucleótidos del dominio V del ARNr 23S, que a su
vez forma parte de la subunidad ribosomal mayor 50S. Lo anterior
determina que las oxazolidinonas sean agentes bacteriostáticos, al
impedir la formación del enlace peptídico (Figura 2).

Figura 2. Mecanismo de Acción de las oxazolidinonas.

Espectro de actividad

Tiene actividad sobre una variedad de bacterias Gram positivas,

pero su importancia radica en la actividad sobre patógenos con
gran transcendencia clínica, tales como:

• Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas resistentes a

meticilina (SAMR), con resistencia intermedia a vancomicina (VISA)
y con susceptibilidad disminuida a la misma molécula (hVISA).

• Enterococcus faecium resistente a vancomicina (ERV).

•Corynebacterium spp., que adquiere relevancia clínica en pacientes

inmunodeprimidos.
 218 Oxazolidinonas

• Otros Gram positivos como Streptococcus spp., Bacillus spp. y

Listeria monocytogenes.

• También tiene actividad sobre M. tuberculosis, lo que hace

de esta familia una alternativa para el tratamiento de infecciones
producidas por M. tuberculosis XDR.

Uso clínico

En nuestro país, a modo general, su uso se ve restringido a contextos

hospitalarios, en infecciones nosocomiales por los patógenos
Gram positivos previamente mencionados, especialmente SAMR
y ERV. La excelente biodisponibilidad de este agente permite la
terapia secuencial desde la vía intravenosa a la oral, y así sostener
tratamientos ambulatorios y prolongados (semanas, incluso meses),
por ejemplo, de pacientes con osteomielitis, espondilodiscitis y
otras infecciones graves producidas por SAMR.

Algunas consideraciones relevantes son las siguientes:

• No es la mejor alternativa en el tratamiento de bacteriemias por

SAMR. Los agentes de elección en este caso son vancomicina o
daptomicina.

• No es buena alternativa en el tratamiento de infecciones del tracto

urinario, ya que su excreción por esta vía es muy baja. Por lo mismo,
es innecesario su ajuste en caso de deterioro de la función renal.

• Los estudios clínicos doble ciego, multicéntricos y aleatorizados no

han demostrado categóricamente superioridad de linezolid sobre
vancomicina en el tratamiento de neumonía por SAMR.

Efectos Adversos

• Con el uso de linezolid hay que estar atento al desarrollo de un

síndrome serotoninérgico, el que se ve potenciado por el uso
concomitante de antidepresivos; particularmente los inhibidores de
la recaptación de serotonina, y opioides. Se caracteriza por síntomas
autonómicos (taquicardia, sudoración, diarrea, hipertermia),
compromiso cualitativo del SNC, como confusión y mioclonías.
 Principios de terapia antibacteriana 219

• Intolerancia gastrointestinal, lo que incluye náuseas, vómitos y

diarrea.

• Las terapias prolongadas de más de 2 semanas se asocian

a mielotoxicidad, como trombopenia, anemia y neutropenia,
particularmente en enfermos con enfermedad renal crónica
terminal.

• Neuropatía periférica en terapias prolongadas.

• Acidosis láctica (infrecuente).

Mecanismos de Resistencia

A pesar de la similitud del mecanismo de acción, no siempre

encontramos resistencia cruzada con macrólidos, azálidos,
cetólidos, lincosamidas y estreptograminas.

Tal como ha ocurrido con todos los antimicrobianos descritos a la

fecha, a medida que aumenta el uso de una molécula, aumenta
también la descripción de resistencia.

A continuación, se mencionarán las más importantes.

• Metilación del ARN 23S, lo que se traduce en modificación del sitio

blanco bacteriano y disminución de la afinidad del antibiótico por
su objetivo molecular. A diferencia de lo descrito para macrólidos,
azálidos, lincosamidas y estreptograminas, este mecanismo está
mediado por otro gen, denominado cfr.

• Mutación del ARN 23S, que también se traduce en modificación del

sitio blanco (dominio V), reduciéndose la afinidad del antimicrobiano
por su diana. Este mecanismo se ha descrito en SAMR y ERV.

• Bombas de expulsión, que otorga resistencia intrínseca

(insusceptibilidad) en enterobacterias.
220 Oxazolidinonas

Tras algunas mutaciones en el sitio blanco bacteriano,

principalmente el ARN 23S, y menos frecuentemente la proteína L4
y/o L22, se ha llegado al fenotipo MLSKO; que implica resistencia
a macrólidos, lincosamidas, estreptograminas, cetólidos y
oxazolidinonas, todos afectados por la similitud de su mecanismo
de acción.

En junio del 2014, fue aprobada en EE.UU. la segunda oxazolidinona,

llamada tedizolid, para el tratamiento de infecciones de piel y partes
blandas. Esta molécula se caracteriza por contar con el mismo
espectro de actividad, pero la modificación de la cadena lateral
en el C-5 del núcleo oxazolidinona le confiere actividad contra
algunos aislamientos resistentes a linezolid. Tiene mayor potencia
antibacteriana por tener sitios de unión adicionales en el ribosoma
bacteriano, e incluso es activa contra aislados que poseen el gen cfr.

Del punto de vista farmacocinético, tiene vida media más prolongada,

aproximadamente 12 horas, lo que permite su administración una
vez al día; y presenta menos efectos adversos y menor interacción
con otras drogas. Están en desarrollo estudios de este agente en
neumonía nosocomial y asociada a ventilación mecánica.

Lecturas recomendadas

Roger, C., Roberts, J. A., & Muller, L. Clinical pharmacokinetics and

pharmacodynamics of oxazolidinones. Clinical pharmacokinetics
2018, 57(5), 559-575.

Hashemian, S. M. R., Farhadi, T., & Ganjparvar, M. Linezolid:

a review of its properties, function, and use in critical care. Drug
design, development and therapy 2018, 12, 1759.
Principios de terapia antibacteriana 221
 Capítulo

12
Glucopéptidos y
Lipoglucopéptidos

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Dr ©. Mario Quezada-Aguiluz
GLUCOPÉPTIDOS Y
LIPOGLUCOPÉPTIDOS

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Dr. © Mario Quezada-Aguiluz

a) Glucopéptidos

A este grupo pertenecen dos antibióticos disponibles en nuestro

país y muy útiles en la práctica clínica hospitalaria. Nos referimos
a vancomicina y teicoplanina, ambos de origen natural y
estructuralmente caracterizados por una fracción glucídica y otra
peptídica (gluco-péptido). Son moléculas bastante antiguas, siendo
1956 la fecha de origen de vancomicina y 1978 de teicoplanina.

Los glucopéptidos (GP) son antibióticos bactericidas y logran

la muerte del microorganismo al inhibir la síntesis de la pared
bacteriana en su etapa final. Son agentes de reducido espectro, ya
que sólo poseen cobertura sobre bacterias Gram positivas.

Mecanismo de Acción

La vancomicina es una macromolécula con un elevado peso

molecular, tal como se ilustra en la figura 1. Específicamente es
un heptapéptido glicosilado de 1440 Dalton (4 veces el tamaño
molecular de la penicilina) y es precisamente su tamaño lo que
impide acción sobre bacterias Gram negativas, al no poder atravesar
su membrana externa.
226 Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos

Figura 1. Estructura molecular de teicoplanina y vancomicina.

 Principios de terapia antibacteriana 227

El mecanismo de acción de los GP guarda semejanza con el de

los β-lactámicos, ya que actúan en la etapa final de la síntesis del
peptidoglicán (PG), específicamente impidiendo el entrecruzamiento
entre las hebras de dicha estructura. La diferencia fundamental es
que los GP bloquean la reacción de transpeptidación a través de un
impedimento estérico, a diferencia de los β-lactámicos que lo hacen
inhibiendo la enzima encargada de la transpeptidación, conocida
como PBP (penicillin binding protein).

Los GP reconocen el dipéptido terminal D-ala D-ala, que a su vez

forma parte del pentapéptido lateral unido al N-acetilmurámico
de la estructura del PG. Tras su unión al sitio blanco, se bloquea la
transpeptidación pero también la transglicosilación. Este bloqueo
no ocurre por inhibición de la enzima encargada de estas reacciones
químicas, sino que por el impedimento físico que implica la unión
de la macromolécula de vancomicina, mediada por puentes de
hidrógeno, a este nivel. Tras perturbarse la síntesis adecuada del
PG se altera la resistencia osmótica de la bacteria, generándose lisis
bacteriana (figura 2).

Figura 2. Mecanismo de acción de los glucopéptidos.

228 Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos

Espectro de acción y uso clínico

Los GP otorgan cobertura sobre una amplia variedad de

bacterias Gram positivas, tanto de adquisición comunitaria como
nosocomial. Sin embargo, en Chile su uso es adecuado sólo
en contexto hospitalario o asociado a la atención de salud, y en
patógenos resistentes a otras alternativas. Estos agentes tienen
acción sobre Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Streptococcus
spp., Corynebacterium spp, Bacillus anthracis y C. difficile.

De acuerdo a lo anteriormente mencionado, los GP deben ser

reservados para el tratamiento de infecciones producidas por
Staphylococcus aureus meticilino resistente, Staphylococcus coagulasa
negativo meticilino resistente, Enterococcus faecium resistente a
ampicilina e infecciones por Corynebacterium spp. (este último
asociado principalmente a infecciones en inmunocomprometidos).
Otro nicho actual es el tratamiento de infecciones producidas
por C. difficile (en este caso vía oral), ante casos graves (como
monoterapia o asociado a metronidazol) y recurrencias. Para
las infecciones producidas por cocáceas Gram positivas, pero
de adquisición comunitaria, tales como las causadas S. aureus
meticilino susceptible, Streptococcus pneumoniae y Enterococcus
faecalis habitualmente hay alternativas terapéuticas con menor
impacto ecológico en la microbiota del paciente, como penicilinas,
cefalosporinas y aminopenicilinas. No obstante, en pacientes
alérgicos a β-lactámicos, y en algunos contextos específicos (ej.
Infección por aislados de Enterococcus resistente ampicilina), la
vancomicina se puede convertir en alternativa terapéutica de
primera línea.

En suma, los GP no deben utilizarse como agentes de elección

en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias Gram
positivas susceptibles. A modo de ejemplo, está demostrado que
existe mayor probabilidad de fracaso terapéutico en bacteriemias
y endocarditis por SAMS tratadas con vancomicina versus
β-lactámicos antiestafilocócicos.
 Principios de terapia antibacteriana 229

Por otra parte, las infecciones asociadas a E. faecium con fenotipo Van
B, que es resistente a vancomicina pero mantiene susceptibilidad a
teicoplanina, constituyen uno de los escasos escenarios clínicos en
los cuales se prefiere teicoplanina por sobre vancomicina.

Si bien la eficacia de vancomicina está respaldada por más de cinco

décadas de uso, el contexto clínico y microbiológico de utilización
de esta molécula ha cambiado drásticamente desde fines del siglo
pasado. Su actividad bactericida tiene un modo de acción lento
y se ve afectado por un inóculo bacteriano grande, una fase de
crecimiento estacionario y condiciones anaeróbicas. Estudios
clínicos y experimentales sugieren que el mejor parámetro
farmacodinámico para predecir la actividad de vancomicina en
infecciones por SAMR es una relación de ABC/CMI ≥ 400 con una
CMI ≤ 1 µg/mL, medida por microdilución. En la práctica clínica es
complejo medir el ABC, y aunque los niveles mínimos o basales de
vancomicina no son la medida ideal, es habitualmente suficiente
para monitorizar la terapia en infecciones por SAMR con CMI ≤ 1
µg/mL

Dosis de vancomicina y monitorización

La dosificación de vancomicina depende del tipo de infección

y su gravedad, peso del paciente y función renal. Basado en
recomendación de expertos, se utilizal una dosis de carga de 25 a
30 mg/kg de peso real, seguido de dosis estándar, para lograr más
rápidamente una concentración valle de 15-20 µg/mL en pacientes
críticos. Para pacientes con adecuada función renal, la dosis
estándar es de 15-20 mg/kg/dosis basado en el peso real o actual,
cada 12 horas, sin exceder los 2 gramos por dosis. En pacientes con
clearence rápido, como grandes quemados y jóvenes con función
renal normal, se puede requerir intervalos de 8 horas para lograr
el objetivo terapéutico. En general, ante función renal estable,
los niveles plasmáticos valle de vancomicina deben medirse 30
minutos antes de la cuarta dosis después de la dosis inicial. Una vez
alcanzado el objetivo no se recomienda monitorización continua
si el escenario de función renal no se deteriora. La monitorización
está especialmente indicada en pacientes críticos con infección
grave o invasora, función renal deteriorada y/o fluctuante, obesidad
230 Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos

mórbida, edad avanzada, ausencia de respuesta clínica posterior

a 3 a 5 días de terapia y uso concomitante de medicamentos
nefrotóxicos.

En pacientes que están en terapia dialítica con hemodiálisis

intermitente, la terapia antibiótica debe individualizarse según
normogramas validados que incluyen variables como peso, tipo
de dializador, intervalo interdiálisis, función renal residual y niveles
plasmáticos. Se ha observado que dosis fijas raramente alcanzan
niveles plasmáticos terapéuticos en hemodiálisis intermitente. Por
otro lado, en la práctica clínica cotidiana se logra niveles adecuados
utilizando una dosis de carga de 15-20 mg/kg, seguida por dosis de
mantención de 500 mg posterior a cada sesión de hemodiálisis. Sin
embargo, faltan estudios para entregar recomendaciones claras
de dosificación y monitorización en situaciones de PK/PD difíciles,
como obesidad y terapia de reemplazo renal.

Reacciones adversas

Vancomicina ha sido asociada con eventos adversos severos. De

éstos, la nefrotoxicidad causa la mayor preocupación, definida
habitualmente como un aumento de más de 0.5 mg/dL de la
creatininemia sérica sobre el basal, en ausencia de otra causa
que la justifique. Actualmente se utilizan además los criterios
internacionales de Injuria Renal Aguda (KDIGO). La real incidencia
de nefropatía inducida por vancomicina varía según la referencia
consultada y según los criterios utilizados para definirla. Este efecto
adverso suele ser leve a moderado, y reversible. El nivel plasmático
valle es el parámetro mejor validado para ilustrar la relación
exposición-toxicidad. Las variables que más se relacionan con el
deterioro de la función renal son: nivel plasmático valle > 20 µg/
mL, duración de la terapia ≥ a 7 días, insuficiencia renal previa y
administración concomitante de otros nefrotóxicos (existe una
relación clara con la administración conjunta de aminoglucósidos y
piperacilina/tazobactam).
 Principios de terapia antibacteriana 231

La ototoxicidad por vancomicina es controversial. El riesgo

verificable de pérdida auditiva es bajo y no parece correlacionarse
con la concentración sérica. El riesgo aumenta ante alteraciones
auditivas y disfunción renal previas. Por tanto, no se recomienda el
monitoreo sérico para prevenir esta complicación.

El Síndrome del Hombre Rojo se observa tras la administración

rápida de vancomicina (infusión de menos de 30 minutos), el
GP induce liberación directa de histamina desde los mastocitos
y no hay mediación de IgE. Se caracteriza por eritema y prurito
principalmente en cara y cuello. No se debe confundir con alergia
al antibiótico. Teicoplanina se asocia menos a este efecto adverso.

Otros efectos adversos son reacciones alérgicas, calofríos, fiebre y

citopenias, especialmente trombocitopenia, asociados a terapias
prolongadas con GP.

La absorción oral vancomicina es muy limitada, lo que reduce la

posibilidad de efectos adversos ante esta vía de administración, pero
su absorción podría verse aumentada en contexto de inflamación
colónica, como en la colitis pseudomembranosa por C. difficile que
constituye la única indicación terapéutica por vía oral.

Mecanismos de resistencia

Enterococcus faecium resistente a vancomicina (ERV): En 1986

se describe el primer ERV, a través de un novedoso mecanismo
conferido por los genes van. El microorganismo es capaz de
modificar el sitio blanco de los GP, es decir, cambió el dipéptido
terminal D alanina-D alanina por D alanina-D lactato. Esta única
modificación disminuyó drásticamente la afinidad del antibiótico
por su objetivo molecular, generando resistencia a vancomicina. En
la Figura 3 se ilustra este mecanismo.
232 Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos

Figura 3. Enterococcus faecium resistente a vancomicina

Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a vancomicina

(VISA o GISA) y heterorresistencia (hVISA): Son microorganismos
cuya resistencia no está mediada por los genes van descritos
previamente para Enterococcus. Los VISA son cepas que presentan
CMI a vancomicina entre 4 y 8 µg/mL, mientras que los hVISA
caen dentro del rango de susceptibilidad (1 a 2 µg/mL), pero esta
susceptibilidad se encuentra disminuida si la comparamos con
otras cepas que son absolutamente sensibles (CMI <1 µg/mL) y, por
lo tanto, se asocia a peores resultados clínicos al usar vancomicina
como tratamiento.

Conceptualmente, el fenotipo hVISA se refiere a una población

bacteriana derivada de una sola colonia de S. aureus, en la cual la
mayoría de las células son susceptibles a vancomicina (CMI ≤ 2 µg/
ml) y una subpoblación es resistente al nivel de VISA (4 y 8 µg/mL).
Una hipótesis es que un aislado VISA, que es homogéneamente
resistente a a vancomicina, se desarrolló desde la subpoblación
hVISA en individuos tratados con GP por un período prolongado.
 Principios de terapia antibacteriana 233

En estos casos se deben buscar otras alternativas terapéuticas.

Las cepas VISA disminuyen la susceptibilidad a vancomicina
mediante el engrosamiento de su pared celular, lo cual se lleva a
cabo sintetizando una mayor cantidad de dipéptidos terminales
D alanina-D alanina que atrapan al glucopéptido, a su vez estos
dipéptidos señuelo al unirse a moléculas de vancomicina impiden
la difusión de más moléculas del GP para que alcancen sus target
definitivos. Interesantemente, estas células tienen una serie
de alteraciones metabólicas, probable expresión de múltiples
mutaciones en genes reguladores, que hacen que la bacteria tenga
un peptidoglicán con menor entrecruzamiento y menor actividad
de enzimas autolíticas que regulan el crecimiento del PG.

La primera descripción en Chile de S. aureus hVISA fue realizada

en Hospital Guillermo Grant Benavente de Concepción, hallazgo
publicado en octubre de 2015 por Vega y cols.

Staphylococcus aureus resistente a vancomicina, VRSA (CMI ≥16 µg/

mL): El año 2002 en EE.UU se describe el primer traspaso in vivo de
genes van desde Enterococcus a S. aureus, confiriéndose resistencia
franca a vancomicina. Previamente sólo se había realizado en
laboratorios (in vitro). A la fecha se han descrito pocos casos en el
mundo.

b) Lipoglucopéptidos

Son derivados de los glucopéptidos, ya que a la estructura de

vancomicina, teicoplanina u otro se le agrega un ácido graso, de allí
la denominación “lipo”-glucopéptido. Conceptualmente, con esta
modificación se obtienen cambios en la farmacocinética de estos
agentes que permiten administración más espaciada (incluso cada
7 días), y algunas ventajas microbiológicas que mejoran la actividad
sobre GISA y ERV.

La dalvabancina deriva de la teicoplanina, posee una vida media

prolongada de 8,5 días, y es de administración semanal. Fue
aprobada por la FDA el año 2014 y por la EMA el 2015 para el
tratamiento de adultos con infecciones de piel y partes blandas.
Estudios publicados hasta la fecha han documentado su eficacia,
234 Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos

tolerabilidad y seguridad en el tratamiento de las infecciones de

piel y partes blandas causadas por Gram positivos susceptibles
a este fármaco, y la posicionan como una alternativa terapéutica
en la sepsis por catéter causada por Gram positivos, aunque con
evidencia más limitada.

Por otra parte, la telavancina se obtiene tras modificar la

vancomicina y es de administración diaria, posee mayor actividad
bactericida que vancomicina y su uso está aprobado para
neumonías e infecciones de piel y partes blandas causadas por S.
aureus susceptibles a esta molécula.

Finalmente la oritavancina, que también deriva de la vancomicina,

posee una vida media prolongada, lo que permitiría su
administración cada 24 a 48 horas.

Es importante recalcar que los lipoglucopéptidos no confieren

solución para los grandes problemas de resistencia bacteriana en
bacterias Gram positivas, por el contrario, sólo son alternativas
terapéuticas en infecciones causadas por microorganismos
para los cuales ya existen otras opciones. Además, la realidad
epidemiológica nacional caracterizada por baja prevalencia de
SAMR de la comunidad, el cual constituye el nicho principal para la
utilización de antibióticos con largos intervalos de administración
(por la naturaleza ambulatoria de la terapia), hace prever que
estos compuestos no tendrán un uso masivo, y de hecho no se
encuentran disponibles en nuestro país.
 Principios de terapia antibacteriana 235

Lecturas recomendadas:

Mc Guinness WA, Malachowa N, De Leo FR. Vancomycin resistance

in Staphylococcus aureus. Yale J Biol Med 2017; 90: 269-281.

Álvarez R, López-Cortés LE, Molina J, et al. Optimizing the clinical

use of vancomycin. Antimicrob Agents Chetmther 2016; 60: 2601-
2609.

Vega F, Alarcón P, Domínguez M y col. Aislamiento de

Staphylococcus aureus hetero-resistente a vancomicina en Hospital
Clínico Regional de Concepción, Chile. Rev Chil Infectol 2015; 588-
590.
 Capítulo

13
Lipopéptidos

Dr. Rodrigo Blamey Díaz

Dr.© Mario Quezada-Aguiluz
LIPOPÉPTIDOS

Dr. Rodrigo Blamey Díaz

Dr.© Mario Quezada-Aguiluz

Estructuralmente se caracterizan, tal como lo dice su nombre,

por tener una fracción lipídica (ácido graso) y una peptídica
(aminoácidos). Existen lipopéptidos lineales y cíclicos (Figura 1).
Dentro de los cíclicos existen dos moléculas estructuralmente
relacionadas, pero con uso clínico opuesto, nos referimos a la
daptomicina con acción exclusiva sobre bacterias Gram positivas
y por otro lado las polimixinas, con un espectro enfocado en Gram
negativos.

Figura 1. Clasificación de los Lipopéptidos según Bryskier

240 Lipopéptidos

a) Daptomicina

Este antibiótico tiene la particularidad de ser la última molécula

introducida a la práctica clínica con un mecanismo de acción
distinto, no descrito previamente y por lo tanto una nueva entidad
molecular (NEM), molécula con estructura química distinta a
las familias de antibióticos ya conocidos y acción sobre nuevos
objetivos o dianas bacterianas. Si bien se desarrolló en la década
de 1980, se introdujo en el mercado norteamericano el año 2003
como reacción a la creciente descripción de resistencia en cocáceas
Gram positivas. Cabe destacar que a partir de esa fecha sólo se han
aprobado moléculas o asociaciones de antibióticos de familias ya
conocidas y con mecanismos de acción ya descritos.

Como se verá en otro capítulo el gran avance en la última década

fue la síntesis de los diazabiciclooctanos; que corresponden
a moléculas no derivadas del núcleo β-lactámico y que son
poderosos inhibidores de distintas β-lactamasas, especialmente
aquéllas pertenecientes al grupo A de la clasificación de Ambler, las
serino β-lactamasas, que incluyen a las β-lactamasas de espectro
extendido y a las carbapenemasas del grupo KPC.

La daptomicina se obtuvo como producto de la fermentación de

Streptomyces roseosporus. Corresponde a una molécula cíclica de
13 aminoácidos (con un centro hidrofílico) asociado a un ácido
graso, éste último le confiere un extremo de naturaleza hidrófobo,
esencial para su mecanismo de acción (Figura 2). Posee un elevado
peso molecular, de alrededor de 1600 Da. lo que claramente influye
en su espectro antimicrobiano, ya que no es capaz de atravesar la
membrana externa de las bacterias Gram negativas.
 Principios de terapia antibacteriana 241

Figura 2. Estructura molecular de daptomicina

Mecanismo de Acción

Se postula que la daptomicina funciona bajo concentraciones

fisiológicas de Ca2+, insertándose en la membrana citoplasmática
de bacterias Gram positivas a través de su segmento hidrófobo, para
posteriormente formar verdaderos poros o canales iónicos, lo que
desencadena la pérdida de potasio desde el intra al extracelular,
a través de dichas estructuras. Con esto se perturba el potencial
de membrana de la bacteria, fenómeno que es determinante en la
síntesis de ATP bacteriano. Ante esto, el microorganismo es incapaz
de generar su propia energía, alterándose procesos celulares vitales
que finalmente desembocan en la muerte bacteriana, típicamente
sin lisis. Es importante destacar que hay líneas de investigación que
sugieren que daptomicina inhibe la habilidad de la PBP 2a de realizar
transpeptidación en el peptidoglicán en formación en presencia
de penicilinas antiestafilocócicas. Este hallazgo permite entender
la importante sinergia observada entre daptomicina y penicilinas
antiestafilocócicas (cloxacilina) contra aislamientos de MRSA. En la
Figura 3 se resume el mecanismo de acción de este lipopéptido.
242 Lipopéptidos

Figura 3. Mecanismo de acción de daptomicina

Características farmacocinéticas y farmacodinámicas

Sus características estructurales impiden una buena absorción

oral, por lo que se administra en forma endovenosa. Se concentra
principalmente en plasma y líquidos intersticiales. Es inactivada
por el surfactante pulmonar por lo que no se usa en el tratamiento
de neumonías, de hecho, el estudio pivotal en que se comparaba
con vancomicina en el tratamiento de neumonía por MRSA, tuvo
que suspenderse por el fracaso de daptomicina comparada con
vancomicina. Atraviesa escasamente la barrera hematoencefálica
y placentaria. Tiene elevada unión a proteínas plasmáticas y se
elimina eminentemente por vía renal, en forma inalterada, lo
que hace necesario su ajuste en casos de insuficiencia de este
parénquima.

La daptomicina es un antibiótico rápidamente bactericida, su

acción es concentración dependiente, siendo Cmáx/CIM y ABC/
CIM los parámetros que mejor predicen su actividad. Posee un
efecto post-antibiótico de hasta 6 horas. Se ha demostrado buena
penetración y actividad en modelos de biofilm con distintas cepas
como S. aureus, S. epidermidis y E. faecium.
 Principios de terapia antibacteriana 243

Espectro de acción

Es un antibiótico de espectro reducido, que actúa exclusivamente

sobre bacterias Gram positivas, ya que como se mencionó al inicio
de este capítulo, no atraviesa la membrana externa de los Gram
negativos.

La daptomicina tiene acción sobre una amplia variedad de bacterias

Gram positivas, tales como Staphylococcus spp., Streptococcus spp.
y Enterococcus spp. No obstante, es absolutamente necesario ser
clínicos razonables e indicar este antibiótico cuando sea la mejor
alternativa. Es un agente eficaz para el tratamiento de bacteriemia por
MRSA y está incluído en las recomendaciones de varias sociedades
científicas internacionales para manejo de infecciones por S. aureus.
Debe enfatizarse que para algunos autores daptomicina es el único
antibacteriano con acción bactericida sobre cepas de Enterococcus
spp.

Usos clínicos

• Infecciones de piel y partes blandas, incluyendo infección de sitio

quirúrgico, abscesos o úlceras infectadas (4 mg/kg/día).

• Bacteriemia y endocarditis: Probablemente el principal nicho

en el cual se usa daptomicina en nuestro medio hospitalario
es en el caso de bacteriemias o endocarditis por Enterococcus
faecium con fenotipo VanA, es decir, resistente a vancomicina y
teicoplanina. En estos casos se prefiere usar dosis más altas del
lipopéptido (idealmente 10 a 12 mg/kg/día). Debe destacarse que
no es conveniente sobrepasar la dosis de 6 mg/kg/día en pacientes
obesos o con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min.

• La mayoría de las recomendaciones internacionales sugieren

el uso de este lipopéptido como alternativa a vancomicina en
endocarditis infecciosa o bacteriemia producida por especies de
MRSA o VRE, particularmente cuando se trata de cepas de MRSA con
valores de CIM muy cercanos al punto de corte o aislados hetero
VISA o cuando el paciente presenta refractariedad, intolerancia o
toxicidad con terapia de glucopéptidos.
244 Lipopéptidos

• Hay experiencia creciente también en el tratamiento de infecciones

del área traumatológica como osteomielitis e infecciones asociadas
a prótesis articulares, con resultados favorables

Mecanismos de Resistencia

Por supuesto se han descrito cepas de cocáceas Gram positivas

resistentes a daptomicina, pero es un hecho poco común.
Principalmente se han relacionado a la acumulación de mutaciones
puntuales en algunos genes (MprF, yycFG, LiaFSR, dltABCD, rpoC,
rpoB, cls) que codifican para enzimas encargadas en la síntesis
de la pared bacteriana, sistemas de dos componentes y RNA
polimerasas, lo que se traduce en alteraciones de la membrana en
su composición fosfolipídica, en el grosor de la pared o en la carga
eléctrica. En el caso de mutaciones en el gen pgsA2 (PG sintetasa)
estas conllevan resistencia de alto nivel al depletar la membrana
celular del fosfolípido fosfatidilglicerol.

Efectos Adversos

La toxicidad más relevante que se ha visto con el uso de este

lipopéptido es en el tejido muscular, describiéndose un amplio
espectro de alteraciones que varían desde la elevación asintomática
de la enzima creatinfosfoquinasa (CK) hasta franca rabdomiólisis.
Su frecuencia es baja, siendo 2.8 al 6.7% en los estudios clínicos
aleatorizados que permitieron su aprobación para uso clínico. Se
ha descrito una mayor frecuencia con el uso de dosis mayores a las
aprobadas (8 – 12 mg/kg), por lo cual se recomienda el monitoreo
periódico de CK plasmática, antes del inicio de la terapia, y durante
esta en forma semanal. Es importante destacar que la toxicidad
muscular es de rara ocurrencia cuando el antibiótico se dosifica
una vez al día. En estudios preclínicos este agente usado cada 12
horas se asociaba a una tasa mayor de toxicidad muscular. El uso
concomitante de estatinas puede aumentar el riesgo de toxicidad
muscular.

También hay reportes de neumonía eosinofílica por uso de

daptomicina, la cual es impredecible, pero son muy escasos y se ha
comprobado que ceden al suspender el lipopéptido cíclico.
 Principios de terapia antibacteriana 245

b) Polimixinas

Son compuestos naturales derivados del actualmente denominado

Bacillus polymyxa, muy antiguos, pero que se han tenido que
reintroducir a la práctica clínica por el problema de resistencia que
estamos viendo en algunos bacilos Gram negativos hospitalarios.
En nuestro medio contamos con Colistín o polimixina E, por lo que
nos centraremos en éste. También de uso clínico, la polimixina B,
estructuralmente es muy parecida al colistín, disponible en otros
países (como Brasil), pero no en Chile. Existen otras polimixinas,
pero no se usan en medicina.

Probablemente el colistín es el antibiótico símbolo de la era post-

antibiótica, aquella en la que poco a poco nos estamos quedando
sin posibilidades terapéuticas contra algunas cepas de Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae. Como
tal, es considerado un fármaco de importancia crucial en medicina
humana por la OMS. La creciente descripción de mecanismos de
resistencia y la poca inversión en investigación de nuevos agentes
antibacterianos nos sitúa en una desfavorable posición de la cual
esperamos podamos salir.

Estructura

Las polimixinas son lipopéptidos, ya que están formadas por un

anillo catiónico de 10 aminoácidos unido a un ácido graso, tal como
se ilustra en la figura 4. De los 10 aminoácidos, 7 se encuentran
formando el anillo y 3 aminoácidos hacen de puente hacia al ácido
graso que se encuentra en posición amino-terminal. Los diferentes
tipos de polimixinas se diferencian en los aa de las posiciones 6 y
7. Existen subtipos de las distintas polimixinas (E1, E2, E3, etc.), las
que se diferencian por el ácido graso que tienen en posición amino-
terminal. El colistín está compuesto por 2 componentes, polimixina
E1 y polimixina E2, en una proporción variable de lote a lote, cuyo
significado no se conoce.
246 Lipopéptidos

Figura 4. Estructura básica de las polimixinas

Los residuos hidrófobos en posición 6 y 7, junto al ácido graso

amino-terminal le confieren al colistín una naturaleza anfipática,
muy importante en su mecanismo de acción. Otra característica
estructural relevante son los residuos de ácido diaminobutírico
presentes en las posiciones 1, 3, 4, 5, 8 y 9 que se cargan
positivamente a pH fisiológico (7,4), lo que convierte al colistín en
una molécula policatiónica in vivo.

Mecanismo de acción

Inicialmente existe una atracción electrostática entre el

colistín (policatiónico) con las cargas negativas del Lípido A del
lipopolisacárido (LPS), estas últimas conferidas principalmente
por los fosfatos contenidos en dicha estructura. Esta atracción
produce que se desplacen los cationes divalentes de Ca++ y Mg++
que estabilizan normalmente el LPS bacteriano. Luego de esta
interacción inicial, la polimixina se ancla en la membrana externa a
través de sus segmentos hidrófobos, es decir, el ácido graso amino-
terminal y los residuos en posición 6 y 7 (Leucinas en el colistín).
Luego de esto se produce una disrupción y fusión de la membrana
externa con la membrana citoplasmática, desaparición del espacio
periplásmico, con la consecuente pérdida de la resistencia osmótica
y lisis bacteriana. Interesantemente también se ha descrito que
colistín también actúa sobre NADH-quinona oxireductasa, enzima
que es parte de la cadena respiratoria bacteriana. El mecanismo
de acción de las polimixinas se ilustra en la Figura 5.
 Principios de terapia antibacteriana 247

Figura 5. Mecanismo de acción de las polimixinas.

Estructura de la membrana externa. El LPS constituye la cara

externa, conformado por el antígeno O, el núcleo o core y el lípido
A; la cara interna es de naturaleza fosfolipídica. El lípido A es un
disacárido de glucosamina unido por un enlace b-1´-6, esterificado
en cuatro posiciones con ácidos grasos y fosforilado en los extremos
1´ y 4´. En relación con los fosfoésteres del lípido A, los cationes
divalentes Ca2+y Mg2+ unen y estabilizan las moléculas de LPS. LPS:
lipopolisacárido; G: glucosamina; P: fosfato; Mg2+: ion magnesio;
Ca2+: ion calcio.
248 Lipopéptidos

Espectro de actividad

El colistín es un muy buen ejemplo de antibióticos de reducido

espectro, algo no difícil de comprender, ya que su sitio blanco es
el Lípido A del LPS bacteriano que está presente sólo en bacterias
Gram negativas. Las polimixinas no cubren anaerobios ni Gram
positivos.

Si bien el lector debe quedarse con el concepto de que colistín

sólo cubre bacterias Gram negativas, existen algunos géneros
bacterianos Gram negativos clínicamente relevantes que no son
susceptibles a las polimixinas. Las más importantes quedan incluidas
en el acrónimo PPBS, es decir, Proteus-Providencia-Burkholderia-
Serratia, pero además colistín carece de actividad sobre Neisseria
spp., Moraxella catarrhalis, Brucella spp. y Edwarsiella spp.

Farmacocinética-Farmacodinámica (PK-PD)

El colistín se administra en la forma de su prodroga: colistimetato

de sodio (CMS), también conocido como colistín metanosulfonato,
el cual se convierte in vivo por un proceso de hidrólisis en el fármaco
activo colistín. Colistín se filtra principalmente por vía renal, pero se
reabsorbe en un 80%, lo cual se asocia a nefrotoxicidad, y por lo
que se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia de este órgano.
La vía principal de eliminación de colistín se desconoce, pero se
supone que por su naturaleza peptídica se hidroliza.

Uno de los aspectos más relevantes en relación al uso de colistín es

la necesidad de administrarlo con una carga inicial y luego pasar a
dosis de mantención, de lo contrario se demora mucho en llegar a
sus concentraciones terapéuticas útiles.

La vida media del colistín base es 14 h., mientras que la vida media
de su pro droga CMS es de 1.5 – 2 h. Difunde con dificultad a
través de membranas por lo que se distribuye principalmente en
el espacio extracelular con un volumen de distribución de 12.4 L
para colistín. La unión a proteínas plasmáticas en pacientes críticos
es del 59 – 74%.
 Principios de terapia antibacteriana 249

Colistín es un antibiótico que produce muerte bacteriana

dependiendo de la concentración, siendo el parámetro ABC/CIM el
que mejor se relaciona con su actividad.

Aún queda mucho por saber de la PK/PD de esta polimixina, lo que

se relaciona directamente a su reciente reintroducción, y que nos
ha dejado expuestos a importantes baches en su conocimiento.

Usos Clínicos

A pesar de la gran cantidad de bacterias Gram negativas susceptibles

a colistín, esta polimixina se restringe para el tratamiento de
bacilos Gram negativos extremadamente resistentes a drogas
(XDR), típicamente de adquisición intrahospitalaria. En nuestro
medio se usa para el tratamiento de infecciones por A. baumannii
y P. aeruginosa cuando no existen otras alternativas. Para el
tratamiento de enterobacterias productoras de KPC, un tipo de
β-lactamasa capaz de hidrolizar carbapenémicos también se utiliza
este agente. Hay una gran controversia sobre la necesidad de
terapia combinada para el tratamiento de infecciones producidas
por bacilos Gram negativos XDR; un reciente estudio aleatorizado
multicéntrico que comparó colistín monoterapia versus colistín
mas meropenem en pacientes con infecciones graves por BGN
resistentes a carbapenémicos (77% A. baumannii) no demostró
diferencias en falla terapéutica a los 14 días. Queda pendiente el
resultado de un segundo estudio multicéntrico similar que compara
monoterapia con la asociación de colistín a carbapenémicos en
bacteriemia y neumonía por BGN XDR cuyos resultados se espera
conocer el año 2021. En estos momentos hay cierta tendencia
que para el tratamiento de infecciones producidas por bacilos no
fermentadores (Pseudomonas y Acinetobacter) la monoterapia con
colistín tendría una eficacia similar a la terapia combinada, sin
embargo, al tratar infecciones producidas por Klebsiella pneumoniae
productoras de KPC la tendencia es a utilizar terapias asociadas.

En relación a la dosificación y denominación del antibiótico, se

generó mucha confusión por los distintos nombres y dosis que se
recomendaban en distintos países, a pesar del que el compuesto era
el mismo. En los últimos años la comunidad internacional ha hecho
250 Lipopéptidos

un esfuerzo en homologar recomendaciones y hacer equivalencias

que guíen el adecuado uso de esta polimixina. En relación a esto, 1
millón de Unidades Internacionales (UI) de CMS equivalen a 80 mg
de CMS, los que a su vez son homologables a 30 mg de actividad
de colistín base (CBA), esta última es la unidad de medida usada en
algunos países como EE.UU.

En la práctica, en un paciente con función renal normal se

recomienda una carga de 9 millones de UI de CMS, seguido también
por 9 millones de UI de CMS al día, pero fraccionados en 2 o 3 dosis
(4.5 millones UI cada 12 h. o 3 millones de UI cada 8 h).

Dado que no siempre es posible alcanzar concentraciones

terapéuticas plasmáticas satisfactorias para BGN con CIM elevada
y que la eficacia de colistín se ve disminuida por altos inóculos
bacterianos, en ocasiones se utiliza colistín en forma local para
optimizar esquemas terapéuticos en sitios donde la penetración
sistémica de colistín es reducida. Las estrategias más utilizadas
en este contexto son el uso de colistín vía nebulización para el
tratamiento de neumonía y la vía intratecal para meningitis y
ventriculitis por BGN XDR.

Por último, debe señalarse que no debe usarse colistín en esquemas

de descolonización digestiva selectiva, así como debiera erradicarse
su uso en la industria pecuaria, por considerarse una alternativa de
última línea en el manejo de infecciones por BGN XDR.

Efectos Adversos

El principal efecto adverso descrito para colistín es la nefrotoxicidad,

la que varía en distintas series entre un 10-50% dependiendo de la
definición utilizada. Las manifestaciones pueden incluir proteinuria,
cilindruria, oliguria e insuficiencia renal. Es dosis dependiente y
generalmente reversible luego de su suspensión. El mecanismo
fisiopatológico es el aumento de permeabilidad en la membrana de
las células del epitelio tubular renal, lo cual se traduce finalmente
en necrosis tubular aguda. Por esto se hace extremadamente
necesario el monitoreo frecuente de la función de este parénquima.
El progreso de la medicina en el ámbito del paciente crítico ha
 Principios de terapia antibacteriana 251

hecho menos frecuente este efecto adverso si lo comparamos con

lo descrito en la década de 1980, el que fue precisamente uno de
los gatillantes para su retiro del mercado en el siglo pasado. Por la
alta frecuencia de este efecto adverso se recomienda evitar el uso
de otros fármacos nefrotóxicos en forma concomitante.

La neurotoxicidad es la que sigue en frecuencia e importancia,

también es dosis dependiente y reversible, con una amplia variedad
de manifestaciones, como parestesias (la más importante), vértigo,
confusión, alteraciones visuales, alucinaciones, ataxia, convulsiones.

Terapias combinadas

Existen argumentos teóricos para utilizar combinaciones de colistín

más un segundo antibiótico. El primero es el mecanismo de acción de
la polimixina, ya que al generar disrupción de la membrana externa
favorecería la entrada de un segundo agente. Por otro lado, la CIM
de colistín es 2 mg/L, la cual es una concentración muy cercana a la
que alcanza la polimixina en sangre, por lo que el antibiótico podría
estar actuando a concentraciones sub-inhibitorias. Por otro lado
existe evidencia in vitro de efecto sinérgico al combinar colistín con
una variedad de antibióticos.

No obstante, esta sinergia in vitro no ha podido demostrarse in vivo,

ya que los ensayos clínicos realizados a la fecha no logran demostrar
una menor mortalidad al combinar colistín con un segundo agente,
el artículo clásico a considerar a este respecto es monoterapia con
colistín versus colistín mas rifampicina y uno mas reciente que lo
compara con la asociación de meropenem.

Mecanismos de Resistencia

En general la resistencia a colistín en nuestro medio es baja, lo que

se relaciona al controlado uso clínico que se le da. Sin lugar a dudas
a medida que se utilice más se irán seleccionando cepas resistentes
que dificultarán la práctica infectológica.
252 Lipopéptidos

La mayoría de los mecanismos de resistencia son cromosomales y,

por lo tanto, transferibles sólo a su descendencia. El más relevante
es la modificación del sitio blanco, lo que se genera tras la adición
de grupos cargados positivamente al Lípido A, alterándose la carga
neta negativa de dicha estructura, perturbándose la atracción
electrostática inicial entre el colistín (positivo) y el LPS (ahora
menos negativo). Esto se logra tras producirse mutaciones en los
genes del sistema regulatorio PhoPQ-PmrAB, lo que finaliza con el
aumento de la cantidad de fosfoetanolamina y/o 4-amino-4-desoxi-
l-arabinosa, que son moléculas con carga positiva y que se agregan
al Lípido A (figura 6).

Existen otros mecanismos cromosomales, algunos increíbles, como

la pérdida completa del LPS que se ha descrito en algunas cepas
de K. pneumoniae. También se ha visto que algunas bombas de
expulsión y proteasas confieren resistencia a esta polimixina. Los
hopanoides son esteroles presentes en las membranas de algunas
bacterias y que pudieran explicar la insusceptibilidad de algunas
cepas a colistín.

Lamentablemente a finales del año 2015 se describe por primera

vez en el mundo un mecanismo plasmídico que codifica resistencia
a colistín en cepas de E. coli. Se trata de una fosfoetanolamina
transferasa, codificada en el gen mcr-1, capaz de modificar el sitio
blanco de las polimixinas (Lípido A) y así disminuir la afinidad por el
antibiótico. El mecanismo fue descrito en China y probablemente
tendrá importantes consecuencias, ya que está asociado al
uso veterinario e indiscriminado de colistín. Hasta ahora este
mecanismo se ha diseminado rápidamente en gran parte del
mundo y se ha identificado en diferentes géneros como Escherichia,
Klebsiella y Enterobacter. Más recientemente se han descrito otros
genes plasmidiales similares (mcr-2, mcr-3, mcr-4 y mcr-5) que
codifican resistencia a colistín, de los cuales mcr-3 también tiene
distribución global. Es importante acá recalcar el concepto “One
Health”, ya que 12.000 toneladas de colistín fueron utilizadas el
2015 en producción animal, especialmente en China y se hipotetiza
que se utilizarán 16.500 toneladas el 2021.
 Principios de terapia antibacteriana 253

Así el concepto de “One Health”, reconoce que la salud de los

humanos está directamente relacionada a la salud de los animales
y el ambiente.

Figura 6: Mecanismos de resistencia a las polimixinas. A) la mutación del sistema

PmrAB lleva a una disminución de la carga neta negativa del lípido A, alterando
la interacción electrostática inicial de la polimixina con su sitio blanco; B) Los
hopanoides se han asociado a la insusceptibilidad de algunas cepas a colistín; C)
Bombas de eflujo capaces de movilizar las polimixinas; D) Proteasas del espacio
periplásmico capaces de hidrolizar colistín. P: fosfato. Intencionalmente no se
esquematizó el core ni el antígeno O.
254 Lipopéptidos

Lecturas recomendadas:

Tran TT, Munita JM, Arias CA. Mechanisms of drug resistance:

daptomycin resistance. Ann N Y Acad Sci 2015; 1354: 32-53.

C. Vilhena and. Bettencourt A. “Daptomycin: A Review of

Properties, Clinical Use, Drug Delivery and Resistance” Mini-Reviews
in Medicinal Chemistry, 2012; 12: 202-209.

Taylor SD, Palmer M. “The action mechanism of daptomycin”

Bioorganic & Medicinal Chemistry 2016; 24: 6253-6268.

Gonzalez-Ruiz A, Seaton RA, Hamed K. “Daptomycin: an evidence-

based review of its role in the treatment of Gram-positive infections”
Infection and Drug Resistance 2016:9 47-58.

Foster T. “Can b-Lactam Antibiotics Be Resurrected to Combat

MRSA?” Trends Microbiol. 2019; 27: 26-38.

Aguayo-Reyes A, Mella S, Riedel G, y col. Colistín en la era post-

antibiótica. Rev Chilena de Infectología 2016;

Nation R. et al. “Framework for optimization of the clinical use of

colistín and polymyxin B: the Prato polymyxin consensus” Lancet
Infect Dis. 2015; 15: 225-34.

Lim L. et al. “Resurgence of Colistín: A Review of Resistance,

Toxicity, Pharmacodynamics, and Dosing” Pharmacotherapy 2010;
30: 1279-1291.
Principios de terapia antibacteriana 255
 Capítulo

14
Macrólidos, Azálidos y
Cetólidos

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Dr.© Mario Quezada-Aguiluz
MACRÓLIDOS, AZÁLIDOS
Y CETÓLIDOS

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Dr.© Mario Quezada-Aguiluz

Corresponden a moléculas estrechamente relacionadas desde el

punto de vista estructural, que además comparten mecanismos
de acción y resistencia, razón por la cual serán abordadas en un
mismo capítulo.

Macrólidos

Los macrólidos son compuestos naturales o semisintéticos.

De acuerdo a su estructura química corresponden a lactonas
macrocíclicas de 12, 14, 15 ó 16 átomos de carbono, con al menos
un azúcar neutro o básico, unidos por enlaces glicosídicos (Figura
1). Los macrólidos de 12 átomos corresponden sólo a moléculas
de investigación, sin aplicación clínica. La adición de radicales en
diferentes posiciones de la molécula determina la gran variedad de
exponentes en este grupo de antibióticos.
260 Macrólidos, Azálidos y Cetólidos

Figura 1. Estructura básica de los Macrólidos.

Dentro de los macrólidos de uso clínico, tenemos sólo compuestos

de 14, 15 y 16 átomos de carbono, ya que el exponente de 12,
la metimicina, no tiene utilidad clínica. En la figura 2 se puede
observar que eritromicina, el primer macrólido natural de uso
clínico, corresponde a una lactona de 14 átomos de carbono.
Luego, por semisíntesis, se han obtenido otros compuestos con la
misma cantidad de carbonos, como claritromicina, diritromicina y
roxitromicina. A éstos, les sigue azitromicina que posee un anillo con
15 átomos de carbono, y finalmente la espiramicina que contiene
16 átomos de carbono.

Figura 2. Clasificación de los macrólidos según el número de átomos de carbono

 Principios de terapia antibacteriana 261

La eritromicina es un compuesto natural que fue aislado en

1952 a partir del actualmente denominado Saccharopolyspora
erythraea (formalmente Streptomyces erythreus). Contiene dos
azúcares muy relevantes en posición C3 (L-cladinosa) y C5
(D-desosamina). Eritromicina, como base, es muy poco soluble
en agua y susceptible de ser inactivada por los ácidos gástricos,
por lo cual se administra como sal (etilsuccinato o estearato). La
vida media de esta molécula es relativamente corta, de 1,5 horas.
Su espectro de acción es reducido, incluyendo algunas bacterias
Gram positivas, Gram negativas y también atípicas. En el primer
grupo destaca: Streptococcus spp., Staphylococcus aureus meticilino
susceptible (con escaso uso clínico con este fin), Corynebacterium
diphteriae y Bacillus anthracis. Dentro de los Gram negativos,
destaca su utilidad para tratar infecciones por Bordetella pertussis,
Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Haemophilus ducreyi
y Campylobacter jejuni. Finalmente, su cobertura sobre patógenos
atípicos (estructuralmente diferentes) incluye Chlamydia spp.,
Mycoplasma pneumoniae y Ureaplasma urealyticum. La eritromicina
no tiene acción sobre Staphylococcus aureus meticilino resistente,
Enterococcus spp. (son intrínsecamente resistentes a macrólidos),
Enterobacteriaceae, bacilos Gram negativos no fermentadores (por
ejemplo, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii), y
anaerobios como Bacteroides fragilis y Fusobacterium spp.

Claritromicina es un derivado de eritromicina, correspondiendo

también a una lactona de 14 átomos de carbono que mantiene los
azúcares en posición C3 y C5, pero cambia el grupo hidroxilo de C6
por un grupo metoxi, es decir, este antimicrobiano corresponde a
la 6-metil eritromicina (Figura 3). Esta sola modificación aumenta
la potencia del antibiótico (disminuye los valores de las CIM),
además de conferirle mayor estabilidad a pH ácido, otorgarle mejor
absorción por vía oral, brindarle una vida media más prolongada
(2,7 a 3,5 horas) y un efecto post-antibiótico significativo. El espectro
de claritromicina es muy similar al de eritromicina, pero es una
molécula más activa, es decir, las CIM de las bacterias estudiadas es
menor. Además este antimicrobiano tiene actividad sobre algunas
especies de micobacterias, tales como, Mycobacterium avium
complex, M. kansasii y M. leprae. También tiene cobertura sobre
Helicobacter pylori, un patógeno implicado en la fisiopatología de
las úlceras pépticas.
262 Macrólidos, Azálidos y Cetólidos

Figura 3. Estructura de la Eritromicina y Claritromicina

Uso clínico de los macrólidos

Infecciones del tracto respiratorio superior e inferior: Son

una alternativa terapéutica a los β-lactámicos, sobre todo en el
escenario de pacientes alérgicos. Los macrólidos habitualmente
son primera opción en el tratamiento de infecciones respiratorias
por patógenos atípicos.

Infecciones no complicadas de piel y partes blandas: A pesar de

la cobertura (al menos teórica) de los macrólidos sobre cocáceas
Gram positivas causantes de este tipo de infecciones, es preferible
escoger otra alternativa terapéutica.

Infecciones por micobacterias no tuberculosas: Claritromicina

forma parte de algunos esquemas de terapias combinadas frente
a micobacterias no tuberculosas. Es importante destacar que el
estudio de susceptibilidad cobra mucha importancia en estos
escenarios, ya que depende mucho de la especie aislada.

Terapia combinada contra H. pylori: En la erradicación de este

patógeno, endémico en países subdesarrollados y en vías de
desarrollo (como Chile), la terapia de primera línea es la asociación
de amoxicilina, claritromicina y un inhibidor de bomba de protones
como el omeprazol.

Efecto procinético: Una molécula producto de la degradación de

la eritromicina actúa sobre la motilina, un endopéptido intestinal.
 Principios de terapia antibacteriana 263

Azálidos

Azitromicina corresponde a un macrólido de 15 átomos de

carbono modificado, ya que posee un átomo de nitrógeno unido
a un metilo en la posición 9a, tal como se muestra en la Figura 4.
Esta modificación permite su clasificación química como azálido.
Estructuralmente mantiene los mismos azúcares en C3 y C5
(L-cladinosa y D-desosamina) que sus predecesores. La azitromicina
es una molécula muy estable y con gran poder de penetración
intracelular (por sus características dibásicas), además de tener una
vida media prolongada (hasta 40 horas) y un efecto post-antibiótico
también prolongado, lo que permite su administración una vez al
día y por un menor periodo.

Figura 4. Estructura básica de la Azitromicina

Respecto a su espectro, posee menos actividad sobre cocáceas

Gram positivas como Staphylococcus spp. y Streptococcus spp., pero
mayor actividad sobre bacterias Gram negativas: es cuatro veces
más activa sobre Haemophilus spp., N. gonorrhoeae y Campylobacter
spp., y dos veces más activa sobre M. catarrhalis. Destaca también
su actividad sobre Enterobacteriaceae, especialmente sobre E. coli,
serotipos de Salmonella enterica y Shigella spp. Finalmente es activa
contra micobacterias, particularmente sobre complejo M. avium,
y además sobre microorganismos intracelulares como Legionella y
Chlamydia spp.
264 Macrólidos, Azálidos y Cetólidos

Usos clínicos de azitromicina

Infecciones del tracto respiratorio: Al igual que los macrólidos,

la azitromicina es una opción a los β-lactámicos en infecciones del
tracto respiratorio superior e inferior, sobre todo para cobertura
de patógenos atípicos. Su posología favorable ha llevado al sobre
uso de este antibiótico. Debe enfatizarse que la formulación oral
resulta en bajas concentraciones plasmáticas (0.4mg/L después
de 2 horas) lo que limita taxativamente su utilidad en infecciones
donde hay compromiso del torrente circulatorio, como por ejemplo
en las causadas por S. pneumoniae.

Otitis media: la cual comparte etiología con las infecciones

bacterianas del tracto respiratorio: S. pneumoniae, H. influenzae
y M. catarrhalis. En este contexto debe considerarse la limitante
farmacocinética ya explicada.

Infecciones de transmisión sexual: Para tratar la sífilis,

azitromicina constituye una opción en pacientes alérgicos a
penicilina, aunque la descripción de resistencia en algunas zonas
geográficas hace preferir otras alternativas. En el caso de la uretritis
no gonocócica (causada por Chlamydia trachomatis y Ureaplasma
urealyticum) la dosis única de azitromicina (1 gramo) es la terapia
de elección. Al ser estos patógenos intracelulares obligados, deben
ser tratados con una molécula con una elevada penetración celular,
justamente lo que caracteriza a este azálido. En la práctica clínica
habitual, aunque se identifique N. gonorrhoeae como agente
causal, dada la frecuente coinfección con atípicos la mayoría de los
expertos utiliza la asociación de ceftriaxona y azitromicina.

Infeciones entéricas: Debido a su mejor cobertura sobre Gram

negativos, azitromicina es una opción terapéutica en infecciones por
Shigella spp., serotipos de Salmonella enterica, E. coli y Campylobacter
jejuni.

Tracoma: rol en la infección ocular por Chlamydia trachomatis.

 Principios de terapia antibacteriana 265

Mecanismo de acción de macrólidos y azálidos

Estos compuestos son agentes bacteriostáticos, salvo excepciones.

Corresponden a inhibidores de la síntesis proteica bacteriana (en
el ribosoma), tras unirse reversiblemente al ARNr 23S, que a su
vez forma parte de la subunidad mayor (ARN 50S). Considerando
la estructura secundaria del ARNr 23S, estos antimicrobianos
tienen preferencia por el dominio V, específicamente por los
nucleótidos A2058 y A2059 (tomando como ejemplo a E. coli). Para
ser más precisos, los dos azúcares estructurales de los macrólidos
y azálidos (L-cladinosa y D-desosamina) son necesarios para esta
interacción, tal como se muestra en la Figura 5. Recordemos que
existe una diferencia estructural entre los ribosomas procariontes
y eucariontes, lo que minimiza la toxicidad de estos compuestos
sobre los seres humanos. De hecho en nuestro ARNr el nucleótido
en posición 2058 es otro (guanina), lo que evita la interacción con
estos antibióticos.

Figura 5. Mecanismo de acción de los Macrólidos y Azálidos

La unión de estos agentes al dominio V del ARNr 23S bloquea el

canal de salida de la cadena peptídica en formación, perturbando
la síntesis de estas macromoléculas, ejerciendo de esta forma su
efecto bacteriostático. Como la unión es reversible, al eliminarse
el antibacteriano, se logra la restitución de este proceso. Tal como
266 Macrólidos, Azálidos y Cetólidos

se mencionó previamente, en ocasiones estos compuestos tienen

actividad bactericida, lo que depende del tipo de microorganismo,
la concentración del compuesto y el tamaño del inóculo. Es así
como eritromicina puede ser bactericida sobre S. pyogenes y S.
pneumoniae, claritromicina sobre S. pyogenes y H. influenzae, y
azitromicina sobre S. pyogenes , H. influenzae y Legionella spp.

Otras características de los Macrólidos y Azálidos

Macrólidos y azálidos alcanzan concentraciones intracelulares

terapéuticas en los leucocitos, lo que permite el tratamiento de
patógenos intracelulares, siendo la forma no ionizada la que mejor
penetra la membrana celular. Por otro lado, tendrían un efecto, al
menos teórico, en la producción de alginato (un exopolisacárido) en
cepas de P. aeruginosa, lo que alteraría la formación de biopelículas.

Una característica, que no se ha podido demostrar en ensayos

clínicos de buena calidad, es el efecto inmunomodulador de esta
clase de antimicrobianos. Los macrólidos inhiben importantes vías
de señalización intracelular y suprimen la transcripción de genes
pro-inflamatorios como el factor nuclear kB, disminuyendo de esta
forma la producción de citoquinas inflamatorias y la expresión
de moléculas de adhesión. Algunos estudios retrospectivos
han sugerido que la adición de un macrólido a la terapia con un
β-lactámico en neumonía adquirida en la comunidad reduce
la morbimortalidad, presumiblemente al inhibir la respuesta
inflamatoria. Sin embargo esta ventaja no está sustentada por
evidencia de buena calidad.

Mecanismos de resistencia a macrólidos, azálidos,

lincosamidas y estreptograminas del grupo B.

Existen mecanismos que otorgan resistencia cruzada a varias

familias de antibióticos, entre ellas macrólidos, azálidos,
lincosamidas y estreptograminas del grupo B. El principal
corresponde a una modificación del sitio blanco y se describirá a
continuación.
 Principios de terapia antibacteriana 267

La modificación del sitio blanco, específicamente del ARNr 23S,

puede ocurrir básicamente a través de 3 mecanismos: i) metilación
del ARNr 23S (gen erm); ii) mutación del ARNr 23S; iii) mutaciones de
las proteínas L4 y L22 (ubicadas en el túnel de salida del ribosoma).

Metilación del ARNr 23S: Al metilarse (adición de un grupo

metilo -CH3) el A2058 disminuye la afinidad de estos antibióticos
por su sitio blanco ribosomal. Este mecanismo de resistencia
está dado por la expresión de una enzima metilasa (codificada en
el gen erm) que introduce uno o dos grupos metilo y modifica la
estructura del ARN 23S. De esta forma se logra resistencia cruzada
a macrólidos, azálidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo
B (quinupristina), adquiriendo la bacteria un fenotipo denominado
MLSB, por las iniciales de los grupos farmacológicos afectados. Así
mismo, existen dos fenotipos MLSB, uno constitutivo y otro inducible,
los cuales se pueden diferenciar en una prueba de difusión en
agar. El fenotipo constitutivo (cMLSB) se caracteriza por presentar
resistencia tanto a clindamicina y eritromicina. Por otro lado, el
fenotipo inducible (iMLSB) presenta resistencia a eritromicina, pero
mantiene la susceptibilidad a la clindamicina, y tal como lo indica su
nombre, se induce con la exposición al macrólido.

Mutación del ARNr 23S: Al modificarse la estructura del ARNr tras

mutación de alguno de sus nucleótidos constituyentes, se puede
de igual forma perturbar la afinidad del antimicrobiano por su sitio
blanco. La sustitución de A2058 por G2058 es la mutación más
frecuente en bacterias patógenas y ha sido descrita en Staphylococcus
spp., Streptococcus (incluyendo S. pneumoniae y S pyogenes), H. pylori,
Mycobacterium avium complex (MAC) y T. pallidum.

Mutaciones de las proteínas L4 y L22: Mutaciones que alteran

la estructura de estas proteínas ribosómicas también son capaces
de perturbar la unión del macrólido a su sitio diana o alterar la
estructura del túnel de salida.

Para los macrólidos existe otro mecanismo de resistencia relevante.

Nos referimos a la expresión de bombas de expulsión codificados
en los genes mef (macrolide efflux), que determinan el denominado
fenotipo M. Este mecanismo no otorga resistencia cruzada, sino
268 Macrólidos, Azálidos y Cetólidos

que sólo resistencia a macrólidos, por lo que en una prueba de

difusión en agar se mantiene la susceptibilidad a clindamicina
y estreptograminas del grupo B. Este mecanismo de resistencia
puede explicar hasta 50% de la resistencia de S. pneumoniae y S
pyogenes en algunas áreas geográficas.

Cetólidos

La resistencia desarrollada tras el uso de las moléculas previamente

descritas ha motivado la investigación de posibles modificaciones
de su relación estructura actividad, con el objetivo de mejorar sus
características microbiológicas. Es así como se llegó a los cetólidos,
tras modificar la molécula de eritromicina (lactona de 14 átomos de
carbono). La diferencia radica en la sustitución de la L-cladinosa en
posición C3 por un grupo ceto (Figura 6), manteniendo en posición
C5 la D-desosamina. Probablemente una de las características más
relevantes del grupo ceto es que no induce resistencia mediada por
el fenotipo MLSB.

Figura 6. Estructura básica de los cetólidos.

 Principios de terapia antibacteriana 269

La molécula pionera fue telitromicina, que además de tener el

grupo ceto en posición C3 (no inductor de resistencia MLSB), tiene
un grupo metoxi en C6 y un radical carbamato en C11-C12, lo
que mejora sus propiedades microbiológicas, farmacocinéticas y
farmacodinámicas.

Mecanismo de Acción

Los cetólidos no sólo se unen al dominio V del ARNr 23S, sino que
también al dominio II, inhibiendo de esta forma la síntesis proteica
de la bacteria. Esta sutileza es la que permite al cetólido mantener
su acción a pesar de que existan modificaciones en el dominio V
(fenotipo MLSB), ya que mantienen su interacción ribosomal con el
dominio II.

Espectro de Actividad

Tienen mayor actividad sobre bacterias Gram positivas

en comparación con macrólidos y azálidos, ya que cubren
microorganismos resistentes por el mecanismo MLSB. Mantienen
la cobertura que tienen los macrólidos sobre bacterias atípicas e
intracelulares.

En relación a los Gram negativos, tienen un espectro similar a la

azitromicina, con acción sobre M. catarrhalis, H. influenzae, Neisseria
spp. y B. pertussis.

Tienen una actividad variable sobre anaerobios, presentando

buena actividad sobre Clostridium perfringens, Peptostreptococcus
spp., Prevotella spp. y Porphyromonas spp.

Usos clínicos

Los efectos adversos de los cetólidos han limitado en gran parte

su uso clínico: se ha descrito hepatotoxicidad, alteraciones visuales
y compromiso del sensorio, entre otros. Inicialmente telitromicina
fue utilizado para una amplia variedad de infecciones respiratorias,
no obstante, debió ser retirado del mercado por toxicidad.
270 Macrólidos, Azálidos y Cetólidos

Cetromicina, un cetólido de introducción posterior a telitromicina,

es menos tóxica y se encuentra aprobada para infecciones
respiratorias por S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis y L.
pneumophila. Este antimicrobiano no está disponible en Chile.

Mecanismos de Resistencia a cetólidos

A pesar de que se diseñaron con el objetivo de sortear la resistencia

mediada por el fenotipo MLSB, los cetólidos no se escapan a la
descripción de resistencia a través de otros mecanismos.

• Existen mutaciones tanto en el dominio II y en el V del ARNr 23S

que alteran la interacción con el antibiótico.
• También se han descrito mutaciones de las proteínas L4 y/o L22
que alteran su estructura y con esto la acción de los cetólidos.
• Bombas de expulsión mediadas por el gen msr capaces de
expulsar cetólidos desde el interior de las bacterias, disminuyendo
su concentración citoplasmática y de esta forma perturbando
la acción del agente antibacteriano. Esta bomba de expulsión
mediada por el gen msr es capaz de expulsar macrólidos y
estreptograminas del grupo B, pero no lincosamidas.

Lecturas recomendadas

Maglio, D., Nicolau, D. P., & Nightingale, C. H. Impact of

pharmacodynamics on dosing of macrolides, azalides, and ketolides.
Infectious disease clinics of North America 2003, 17(3), 563-77.
Principios de terapia antibacteriana 271
 Capítulo

15
Tetraciclinas y
Glicilciclinas

Dr. Sergio Mella Montecinos

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
Dr. Gerardo González-Rocha
TETRACICLINAS Y
GLICILCICLINAS

Dr. Sergio Mella Montecinos

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
Dr. Gerardo González-Rocha

Es un amplio e interesante grupo de antibióticos que tienen

un esqueleto básico idéntico de 4 anillos cíclicos, fusionados
linealmente y que difieren sólo por sustituciones en las posiciones
5, 6 y 7 (ver Figura 1). La clortetraciclina fue la molécula original que
se obtuvo por fermentación a partir de Streptomyces aurofaciens.
La oxitetraciclina, la tetraciclina y la demeclociclina también son
productos de fermentación de otras especies de Streptomyces.
A partir de estas moléculas naturales se originan las tetraciclinas
semisintéticas: metaciclina, doxiciclina y minociclina, siendo estas
dos últimas las que se mantienen vigentes en la actualidad.

Figura 1. Estructura básica de las tetraciclinas.

276 Tetraciclinas y Glicilciclinas

Mecanismo de acción

Como buenos inhibidores de la síntesis proteica son antibióticos

bacteriostáticos, lo cual logran tras unirse reversiblemente a
proteínas de la subunidad menor 30S del ribosoma bacteriano.
Específicamente bloquean la unión del aminoacil-tRNA al sitio A
(ver capítulo 2).

Además, pueden interferir el proceso de unión de los factores de

liberación RF-1 y RF-2 durante la terminación de la síntesis proteica,
que son los encargados de liberar el tRNA que ya ha entregado su
aminoácido (en el sitio E). Al bloquearse la liberación del tRNA no
cargado, también se detiene la síntesis proteica, porque no puede
introducirse uno nuevo. El mecanismo de acción de las tetraciclinas
se esquematiza en la Figura 2.

Figura 2. Mecanismo de acción de las tetraciclinas.

La membrana externa de las bacterias Gram negativas la penetran

a través de porinas, al ser las tetraciclinas moléculas hidrofílicas. La
membrana citoplasmática la atraviesan por un proceso mediado
por transportadores y es dependiente de energía.
 Principios de terapia antibacteriana 277

Espectro de actividad

Tienen un amplio espectro de actividad incluyendo bacterias Gram

positivas y negativas. Además, tienen efecto sobre bacterias a la
que pocos antibióticos logran inhibir, tales como Rickettsia spp.,
Mycoplasma spp., Chlamydia spp. Vibrio cholerae, Coxiella burnetii
(agente de la fiebre Q). Ehrlichia spp., Anaplasma spp., algunas
espiroquetas incluyendo Borrelia spp. Y especies del género
Clostridium.

Farmacocinética

En general con las tetraciclinas semisintéticas se logró una mejoría

significativa de la farmacocinética, como la absorción y vida media
de las moléculas. Para contextualizar, la tetraciclina se administra
3-4 veces al día y tiene una absorción de hasta un 75%. Doxiciclina
tiene una biodisponibilidad de 90% y se dosifica una o dos veces al
día y finalmente minociclina tiene la mayor absorción (100%). Estas
diferencias se explican por la relación estructura actividad (distintos
sustituyentes) de las moléculas del grupo.

Son útiles en infecciones intracelulares y no alcanzan concentraciones

útiles en el LCR, dada su naturaleza hidrofílica. Su metabolismo es
renal (excreción urinaria) y hepática (por la bilis).

Estas moléculas son queladas por cationes divalentes o trivalentes,

como el calcio, magnesio y aluminio, lo que favorece su unión a
hueso, pero por otro lado disminuye su absorción al coadministrarse
con productos lácteos y antiácidos.

Uso clínico

•Neumonía atípica por su cobertura sobre Mycoplasma pneumoniae,

Chlamydophyla pneumoniae, Chlamydia psittaci; doxiciclina asociada
a bencil-penicilina en el tratamiento de neumonía comunitaria que
no requiere UCI.
278 Tetraciclinas y Glicilciclinas

• Cólera
• Profilaxis de diarrea del viajero
• Fiebre de las Montañas Rocallosas
• Tifus epidémico y endémico
• Tracoma
• Fiebre Q
• Brucelosis en combinación con otros agentes
• Enfermedad de Lyme
• Fiebre recurrente
• Enfermedad periodontal

Uso clínico principal

• Acné: probablemente constituye uno de los usos más importantes

de las tetraciclinas semisintéticas en la actualidad, enfocado en la
cobertura de Propionibacterium acnes.

•Uretritis, cervicitis y proctitis NO gonocócica, por la

frecuente asociación entre infección gonocócica y no gonocócica
habitualmente se utiliza ceftriaxona mas doxiciclina o azitromicina,
sólo en casos en que la técnica de biología molecular confirme
etiología gonocócica no utilizar doxiciclina o azálidos.

• También estas moléculas, particularmente doxiciclina, es utilizada

en otras infecciones de transmisión sexual: linfogranuloma venéreo,
enfermedad inflamatoria pélvica, granuloma inguinal.

Efectos Adversos

• La intolerancia gastrointestinal es lo más frecuente en pacientes

usuarios de tetraciclinas, lo que incluye: dispepsia, dolor, náuseas,
vómitos y anorexia.

• Su gran afinidad por hueso y dientes en desarrollo puede

determinar una coloración amarillo-marrón. Por lo mismo no está
indicada en mujeres embarazadas, lactancia materna ni en niños
menores de 8 años.

• Su uso puede gatillar fotosensibilidad cutánea, recordar su uso

 Principios de terapia antibacteriana 279

cada vez más frecuente como profilaxis contra malaria (dado el

aumento de resistencia a cloroquina y mefloquina). La molécula del
grupo más frecuentemente asociada a fenómenos de fototoxicidad
y alteración vestibular es minociclina, explicando el menor uso de
esta tetraciclina en comparación con doxiciclina.

• Hepatotoxicidad, es rara, pero puede ser mortal. Desde alteración

asintomática de las transaminasas, bilirrubina y tiempo de
protrombina hasta la insuficiencia hepática severa. La forma clínica
más conocida es el hígado graso agudo del embarazo

• Efectos antianabólicos, que se refleja con el aumento del BUN

(nitrógeno ureico en la sangre), acidosis e hiperfosfatemia, lo que
contraindica su uso en pacientes con insuficiencia renal terminal.

• Pseudotumor cerebri

• Riesgo de diarrea asociada a Clostridium difficile.

• Reacciones de hipersensibilidad

• Fenómenos menos frecuentes son pancreatitis, glositis, prurito

anal, vulvitis y vaginitis

Mecanismos de resistencia

•Bombas de expulsión: Es probablemente el mecanismo de

resistencia más frecuente a tetraciclinas, que genera expulsión
de la molécula antibiótica al espacio extracelular a una velocidad
mayor del que pueden penetrar al interior de la bacteria. Existe
un mecanismo bien descrito de inducción de la expresión que
se describe a continuación y se ejemplifica en la Figura 3: En
condiciones de ausencia de la tetraciclina, existe un represor
denominado TetR que impide la expresión del gen tetA (al bloquear
su secuencia operadora) que codifica para la bomba TetA que
expulsa el antibiótico. Cuando se administra la tetraciclina por su
naturaleza hidrófoba entra a la bacteria y forma complejos con
cationes divalentes como el Mg++, complejos que a su vez se unen
al represor TetR, gatillando un cambio conformacional de éste
280 Tetraciclinas y Glicilciclinas

liberándolo de la secuencia operadora del gen tetA, permitiendo la

expresión de la bomba de expulsión TetA y con esto la resistencia
a las tetraciclinas.

• Protección ribosomal: Son proteínas sintetizadas por la bacteria

que se unen al ribosoma en una zona cercana al sitio blanco del
antibiótico, y con esto se genera un impedimento estérico para la
unión de la tetraciclina, evitando que el agente antibacteriano se
una a su blanco molecular, generando resistencia.

• Modificación enzimática: Es una enzima dependiente de oxígeno,

pero descrita en anaerobios, por lo que sólo tiene trascendencia
académica.

Figura 3. Inducción de la resistencia mediada por bomba de expulsión.

Glicilciclinas

Es un grupo de tetraciclinas semisintéticas, cuyo principal exponente

es la tigeciclina, que poseen un sustituyente 9-glicilamido (Figura
4), lo que otorga una mayor afinidad por la unión ribosomal en
comparación a las tetraciclinas primarias. Esta mayor afinidad
permite que se necesiten menos concentraciones del antibiótico
para producir el mismo efecto.

Figura 4. Estructura de la tigeciclina

 Principios de terapia antibacteriana 281

Mantienen el amplio espectro característico de las tetraciclinas, pero

característicamente tienen actividad sobre cepas resistentes a otras
tetraciclinas, ya sea por bombas de expulsión o por mecanismos
de protección ribosomal, aprovechándose de la mayor afinidad
por el sitio banco que poseen las glicilciclinas, ejerciendo su efecto
antibacteriano con menores concentraciones intracelulares del
antibiótico.

Espectro de Acción

Incluye a un amplio espectro de bacterias Gram positivas y Gram

negativas, tales como: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y
otras enterobacterias, Enterococcus spp. (sólo los que mantienen
susceptibilidad a vancomicina), Staphylococcus spp. (meticilino
susceptible y resistente), Streptococcus spp. Además, tiene cobertura
sobre anaerobios como Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens y
Peptostreptococcus micros. Cubre los bacilos Gram negativos (BGN)
no fermentadores Acinetobacter baumannii y Stenotrophomonas
maltophilia. Por contraparte, Pseudomonas aeruginosa es
intrínsecamente resistente a tigeciclina por mecanismos de bombas
de expulsión.

A pesar del amplio y difícil de memorizar espectro microbiológico

descrito es relevante para el lector situar a la tigeciclina como un
antibiótico que se utiliza contra bacterias extensivamente resistentes
a los antibióticos (XDR) en medios hospitalarios, principalmente
para el tratamiento de infecciones producidas por Acinetobacter
baumannii XDR cuando las cepas de este BGN no fermentador son
susceptibles.

Usos clínicos de la tigeciclina

A pesar de que tigeciclina estaba disponible para ensayos desde la

década de 1990, no fue hasta el año 2005 en que se aprueba por la
FDA para uso clínico en algunas situaciones clínicas específicas, que
el lector debe recordar y que se mencionan a continuación.
282 Tetraciclinas y Glicilciclinas

• Infecciones intra-abdominales complicadas.

• Infecciones de piel y partes blandas complicadas.
• Neumonía adquirida en la comunidad.

Es importante recalcar que esta glicilciclina es un antibiótico de uso

eminentemente nosocomial y que se reserva para el tratamiento
de infecciones producidas por bacterias XDR. Por lo mismo el
uso de tigeciclina para el tratamiento de infecciones adquiridas
en la comunidad, debe evitarse. Su nicho fundamental es en el
tratamiento de infecciones producidas por Acinetobacter baumannii
XDR y como terapia combinada en infecciones producidas por
aislados de E. coli y Klebsiella pneumoniae productoras de KPC.
No debe utilizarse como monoterapia, a pesar de su actividad in
vitro, sobre aislados de SARM ni VRE (Enterococcus resistentes a
vancomicina).

Es en el marco de infecciones producidas por bacterias XDR, donde

más experiencia se ha adquirido con tigeciclina a dosis doble de la
habitual. La dosis estándar es 100 mg cada 12 h IV, el primer día
y luego 50 mg cada 12 horas IV. Por otra parte, debe recordarse la
limitación farmacocinética de este agente, así en estado de equilibrio
la concentración plasmática es cercana a 1 ug/ml (0.86 ug/ml), muy
cercana al punto de corte de susceptibilidad, este inconveniente
es parcialmente solucionado con la dosificación a doble dosis. Lo
anterior limita el uso de este agente en bacteriemias. También en
un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado fue inferior
a un carbapenémico en el tratamiento de neumonía nosocomial,
incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica. Finalmente,
por pertenecer a la familia de las tetraciclinas su concentración a
nivel urinario es bajo lo que limita su uso en el tratamiento de este
tipo de infecciones.

Efectos Adversos

Por la similitud estructural comparte los efectos adversos de las

tetraciclinas. Lo más frecuente es la intolerancia gastrointestinal,
como náuseas, vómitos y diarrea que son más frecuentes al usar
doble dosis de tigeciclina.
 Principios de terapia antibacteriana 283

Para el caso de la tigeciclina hay que recalcar el riesgo de pancreatitis

aguda, que incluye casos fatales, por lo que el uso de esta glicilciclina
obliga a monitorizar las enzimas pancreáticas mientras se use.

Mecanismos de Resistencia

El principal mecanismo de resistencia descrito a la fecha es mediado

por bombas de expulsión, tanto en A. baumannii como en otros
Gram negativos clínicamente importantes. Recalcamos que P.
aeruginosa es intrínsecamente resistente a tigeciclina precisamente
por este mecanismo.

Eravaciclina y Omadaciclina

Eravaciclina es una fluorociclina sintética con un amplio

espectro antibacteriano aprobada por la FDA para infecciones
intraabdominales complicadas en adultos. Específicamente posee un
átomo de flúor en posición C-7 y en C-9 el grupo pirrolidinoacetamo.
En ensayos in vitro ha demostrado un amplio espectro de actividad
antibacteriana (incluyendo bacterias multirresistentes), además de
mejor potencia y tolerancia que tigeciclina.

Omadaciclina es la última tetraciclina aprobada por la FDA

(octubre de 2018) para el tratamiento de infecciones de piel y
partes bandas, además de neumonía adquirida en la comunidad.
Estructuralmente es un derivado de la minociclina, específicamente
una aminometilciclina, cuyo sustituyente en C-9 permite evitar
la resistencia mediada por protección ribosomal y bombas de
expulsión. Como característica de clase posee un amplio espectro
de actividad que incluye Gram positivos, Gram negativos y
anaerobios. En este punto es importante recalcar que el futuro
nicho de omadaciclina debe ser en bacterias multirresistentes, ya
que para neumonía adquirida en la comunidad e infecciones de
piel y partes blandas, que son sus actuales indicaciones, existen
alternativas igual de eficaces, pero con menor espectro. Con el uso
de esta nueva tetraciclina se acumulará información y experiencia
clínica que, probablemente, ampliará sus usos y se enfocará en
infecciones para las cuales no existan otras alterativas terapéuticas.
284 Tetraciclinas y Glicilciclinas

Lecturas recomendadas

Grossman, T. H. (2016). Tetracycline antibiotics and resistance.

Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 6(4), a025387.

Scott LJ. Drugs. 2019 Feb;79(3):315-324. Eravacycline: A Review in

Complicated Intra-Abdominal Infections.

Watkins RR, Deresinski S. Clin Infect Dis. 2019. doi: 10.1093/cid/

ciz242. Omadacycline: A novel tetracycline derivative with oral and
intravenous formulations (en prensa).
Principios de terapia antibacteriana 285
 Capítulo

16
Fenicoles

Dr. Gerardo González-Rocha

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
Dr. Sergio Mella Montecinos
FENICOLES

Dr. Gerardo González-Rocha

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
Dr. Sergio Mella Montecinos

Revisaremos en este capítulo una familia antibiótica que ha caído

en franco desuso, ya que son muy limitados los contextos clínicos
en que se usan estas moléculas por vía sistémica. Una excepción
sería el uso oftálmico, es decir, por colirios y para uso ótico, que aún
están vigentes en nuestros días.

Hay varios representantes en esta familia: cloranfenicol (disponible

en nuestro país), azidanfenicol, tianfenicol y florfenicol (de uso
veterinario). Estructuralmente hay una diferencia determinante
entre ellos, y es la presencia de un grupo nitro (-NO2) como radical
R1 presente en cloranfenicol y azidamfenicol, pero no en los otros.
Lo relevante de esto es la toxicidad atribuida a este grupo nitro, lo
que convierte al tianfenicol y florfenicol en moléculas más seguras
al carecer de dicho radical. La estructura del cloranfenicol queda
ilustrada en la Figura 1.

Figura 1. Estructura del cloranfenicol

290 Fenicoles

Cloranfenicol

Tiene origen natural, corresponde a un antibiótico de amplio

espectro que fue aislado en 1947 a partir de Streptomyces venezuelae,
siendo la primera sustancia natural que se describió con un grupo
nitro. Estructuralmente posee un grupo p-nitrofenil en C1, N-di-
cloroacetil en C2, unidos a un 1,3-propanodiol.

Es un compuesto altamente estable, anfifílico (o anfipático) y no

ionizado a pH fisiológico, lo que le permite atravesar las membranas
biológicas, siendo activo sobre bacterias intracelualres. Por
lo mismo atraviesa la barrera hematoencefálica, de hecho, es
alternativa para el tratamiento de la meningitis meningocócica en
pacientes alérgicos a β-lactámicos. Su penetración y concentración
en las meninges es tal que incluso logra efecto bactericida sobre
Haemophilus influenzae en dicho tejido, a pesar de que los fenicoles
son clásicamente antibióticos bacteriostáticos.

Mecanismo de Acción

Conceptualmente es un antibiótico bacteriostático al inhibir la

síntesis de proteínas bacterianas. Esto lo logra tras unirse en forma
reversible a la subunidad 50S del ribosoma, inhibiendo de esta
forma la interacción de la peptidil transferasa con su substrato
aminoacídico, evitando la formación del enlace peptídico entre el
aminoácido en el sitio A con el aminoácido en el sitio P del ribosoma.
Los fenicoles pudieran sufrir antagonismo si se usan en conjunto
con otros antibióticos que se unan al mismo sitio blanco.

Espectro antimicrobiano

Es uno de los antibióticos conocidos con mayor espectro, los que

incluyen una variedad de bacterias Gram positivas, Gram negativas,
anaerobios, clamidias, rickettsias, micoplasmas y espiroquetas. No
obstante, existe una amplia descripción de resistencia a este fenicol
lo que limita su uso clínico.
 Principios de terapia antibacteriana 291

Farmacocinética

Su fracción hidrofóbica permite una absorción por vía oral rápida y

completa, posee una excelente distribución tisular, atraviesa la BHE,
placenta y pasa a la leche materna. Además, alcanza concentraciones
terapéuticas en una amplia variedad de tejidos, incluso en líquido
pleural, sinovial, peritoneal, prostático, humor acuoso y vítreo.

Usos clínicos

Su uso sistémico ha ido en franco descenso, lo que se debe

principalmente a la selección de resistencia y a la toxicidad. No
obstante, esta última es mayor en población anglosajona, que no
es precisamente la predominante en nuestro medio.

En la actualidad el cloranfenicol es una alternativa para el

tratamiento de la meningitis por Neisseria meningitidis en pacientes
alérgicos a los β-lactámicos. Por el contrario, su uso en infecciones
intraabdominales, por la cobertura sobre Gram negativos y
anaerobios, ha quedado en desuso.

También fue terapia de elección en el tratamiento de la fiebre

tifoidea en décadas previas. Incluso si quisiéramos tratar con
cloranfenicol una infección por Salmonella typhi por determinarse
susceptible a este antibiótico, sería muy difícil en la actualidad
encontrar disponibilidad de este fenicol para administrar por vía
parenteral, ya que esta presentación es cada vez más escasa.

Sin duda alguna el principal uso clínico actual del cloranfenicol es

para el tratamiento de infecciones oculares y óticas, ya que este
antibiótico se encuentra ampliamente disponible para aplicación
local.

Reacciones adversas

El grupo nitro presente en el cloranfenicol es el principal determinante

de la toxicidad, por lo mismo esta familia antibiótica mejoró tras la
sustitución de este grupo en el tianfenicol y florfenicol.
292 Fenicoles

Las reacciones adversas hematológicas son las más frecuentes

y graves, clasificándose en dos tipos: dosis dependiente y dosis
independiente (o idiosincrásicas). Las primeras se deben a la
afección del ribosoma de la célula eucarionte tras exponerse a altas
dosis de cloranfenicol. Dicho de otra forma, el antibiótico a dosis
terapéuticas inhibe principalmente el ribosoma bacteriano, porque
posee mucho mayor afinidad por éste en relación al eucarionte.
No obstante, a medida que aumenta la concentración plasmática
del cloranfenicol, este puede unirse en mayor cantidad al ribosoma
humano, lo que desencadena la toxicidad. De esta forma se podría
observar anemia, leucopenia y/o trombocitopenia, efectos que son
en general benignos y reversibles.

Algo completamente distinto es la toxicidad idiosincrásica del

cloranfenicol, que se desarrolla por un mecanismo desconocido,
independiente de la dosis administrada y principalmente en
anglosajones. Lo más descrito es una anemia aplásica, desarrollada
en 1 de cada 40.000 pacientes tratados en nuestro medio y que
posee una elevada mortalidad.

Otro efecto adverso muy reconocido del cloranfenicol es el

síndrome gris del recién nacido, que no sólo se genera a esta edad,
pero son clásicamente los más susceptibles por la inmadurez de su
metabolismo hepático. Se desarrolla con niveles plasmáticos muy
elevados del antibiótico y se debe a toxicidad mitocondrial.

Tianfenicol

Gran parte de los efectos adversos del cloranfenicol disminuyen

tras la eliminación del grupo nitro de su estructura. De este modo
en la década de 1960 aparece el tianfenicol, con el cual es mucho
menos frecuente la toxicidad medular.

El tianfenicol también es bacteriostático y tiene un espectro

antibacteriano similar al cloranfenicol, se elimina eminentemente
por vía renal, por lo que requiere ajuste en caso de insuficiencia. Está
disponible en algunas regiones de Europa y se usa principalmente
en medicina veterinaria.
 Principios de terapia antibacteriana 293

Florfenicol

Es un compuesto sintético y corresponde al derivado fluorado

del tianfenicol (adición de un átomo de flúor a la molécula base).
Mantiene el amplio espectro antibacteriano que caracteriza a la
familia.

Su uso es principalmente veterinario (peces, bovinos y porcinos), lo

que se ve favorecido por su buena absorción oral, buenos niveles
terapéuticos en tejidos infectados y buen sabor.

El florfenicol es activo sobre cepas resistentes a cloranfenicol por

los mecanismos CAT o CmlA, como se especificará más adelante.

Mecanismos de resistencia adquirida a fenicoles

En la resistencia adquirida a fenicoles existen mecanismos no

enzimáticos y enzimáticos.

• No enzimáticos: La gran mayoría se debe a la expresión de bombas

de expulsión, las que disminuyen la concentración intracelular del
antibiótico. La bomba CmlA es de sustrato específico, por lo cual
expulsa cloranfenicol, pero no florfenicol. Por lo tanto, una bacteria
con este mecanismo es resistente a cloranfenicol, pero mantiene
la susceptibilidad a florfenicol. Por otro lado, la bomba Flo es una
bomba que expulsa cloranfenicol y florfenicol, por lo que determina
resistencia a ambos fenicoles. Existe además una serie de otras
bombas de expulsión inespecíficas, por ejemplo, AcrAB-TolC, que
son capaces de expulsar al cloranfenicol y otros antibióticos.

• Enzimáticos: La mayoría de los casos corresponde a la expresión

de una enzima modificante de antibióticos, específicamente
una cloranfenicol-acetil transferasa (CAT), capaz de modificar
al cloranfenicol (agregando grupos acetilo en dos pasos) con lo
cual, disminuye la afinidad por su sitio blanco, lo que conduce a la
pérdida de su actividad antibacteriana. Este mecanismo modifica
al cloranfenicol, pero no al florfenicol, por lo que se mantiene
la susceptibilidad por este último. Esta CAT está ampliamente
diseminada sobre todo en bacterias Gram negativas, por ejemplo, en
294 Fenicoles

enterobacterias. Existe una amplia variedad de genes que codifican

para distintas familias de CAT, muchas de ellas codificadas en
integrones que a su vez se encuentran en plásmidos conjugativos, lo
que explica su fácil diseminación horizontal y además su asociación
con mecanismos de resistencia a otros antibióticos.

Lecturas recomendadas

Roberts, M. C., & Schwarz, S. Tetracycline and phenicol resistance genes

and mechanisms: importance for agriculture, the environment, and
humans. Journal of environmental quality 2016, 45(2), 576-592.
Principios de terapia antibacteriana 295
 Capítulo

17
Rifamicinas

M.Sc. Mariana Dominguez-Yévenes

Dr. Sergio Mella Montecinos
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
RIFAMICINAS

M.Sc. Mariana Dominguez-Yévenes

Dr. Sergio Mella Montecinos
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Son antibióticos muy antiguos, que se incorporaron en la década

de 1950. Estructuralmente son moléculas macrocíclicas, aislados
inicialmente como productos de fermentación del actualmente
denominado Amycolatopsis mediterranei. Las moléculas originales
se obtuvieron como productos naturales, pero a partir de ellos
se lograron otros por semisíntesis. La rifampicina (figura 1) es la
principal representante de esta familia de antibióticos en nuestro
medio, reservada principalmente para la terapia antituberculosa, a
la que se suma la reciente incorporación de rifaximina, alternativa
terapéutica en la diarrea asociada a Clostridium difficile. Otros
exponentes son la rifabutina y rifapentina.

Figura 1. Rifampicina.
300 Rifamicinas

Mecanismo de Acción

Son inhibidores de la transcripción del material genético bacteriano,

lo que logra tras unirse e inhibir la subunidad beta de la ARN
polimerasa, en una zona cercana al sitio activo de la enzima que
característicamente posee un ion Mg2+. El resultado de la unión es
el bloqueo de la transcripción que ocurre cuando el transcrito tiene
2-3 nucleótidos (al inicio), lo que determina un efecto bactericida
sobre el microorganismo.

Rifampicina

Fue la primera rifamicina sintética aprobada para uso clínico,

corresponde a un derivado semisintético de la rifamicina SV. Tiene
una excelente difusión en tejidos lipídicos y su vida media oscila
entre 2 y 5 horas.

Espectro de actividad

Es un antibiótico de amplio espectro e incluye Mycobacterium

spp., Staphylococcus spp. (incluye aislados meticilino resistentes),
Streptococcus spp., Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Legionella
pneumophila, Listeria monocytogenes, Chlamydia spp. Helicobacter
pylori y Brucella spp. A pesar del amplio espectro, su uso clínico en
Chile se encuentra restringido; como se verá a continuación.

Usos Clínicos

Al hablar de rifampicina, se evoca inevitablemente el tratamiento

contra Mycobacterium tuberculosis, formando parte de una
quimioterapia combinada para disminuir el riesgo de seleccionar
cepas resistentes.

En algunos contextos muy puntuales y de excepción se puede usar

rifampicina, siempre asociado a otro antibiótico, en tratamientos
contra S. aureus meticilino resistente, ya que el clon chileno-cordobés
es clásicamente susceptible a esta rifamicina y cotrimoxazol.
 Principios de terapia antibacteriana 301

La rifampicina forma parte además del tratamiento empírico de la

endocarditis en válvula protésica. Por otro lado, dos dosis de esta
rifamicina se usan como profilaxis en contactos de pacientes con
meningitis causada por Neisseria meningitidis.

Cualquiera sea su uso clínico, la rifampicina se usa en terapias

combinadas (excepto en la profilaxis contra N. meningitidis) porque,
como se verá más adelante en este capítulo, es muy fácil la
selección de cepas resistentes cuando este antibiótico se usa como
monoterapia.

Cada vez que se use rifampicina hay que estar muy atentos a las
potenciales interacciones farmacológicas que pueden ocurrir con
otros fármacos o antibióticos que sean inductores o inhibidores del
citocromo P450, ya que típicamente esta rifamicina es inductora de
este sistema enzimático. Lo anterior implica que la inducción sobre
determinadas isoenzimas del citocromo P450, producirá, en general,
un aumento del metabolismo de un número importante de otras
drogas, determinando una notoria disminución de la concentración
plasmática de la otra droga metabolizada. Un ejemplo clásico a este
respecto es la de pacientes con infección por VIH/SIDA y coinfección
con M. tuberculosis. Dado el grado de metabolismo que sufren
los inhibidores de la proteasa (IP) por la isoenzima CYP 3A4, con
reducción de más de 75% de la biodisponibilidad del IP, existe en la
práctica una contraindicación formal para el uso concomitante de
esta rifamicina y el IP.

Rifabutina

Es un derivado semisintético de la rifamicina S, y al igual que la

rifampicina, es altamente liposoluble y posee una vida media de
16 horas. Posee mayor acumulación en polimorfonucleares y
tiene mejor actividad sobre el complejo Mycobacterium avium-
intracellulare al compararla con la rifampicina. Además, es activa
sobre algunas cepas de M. tuberculosis resistentes a rifampicina.
302 Rifamicinas

Rifapentina

Estructuralmente corresponde a la ciclopentil-rifampicina, lo que

le otorga una vida media más prolongada (14-18 horas) y permite
tratamientos que se administran con menor frecuencia a la semana
(2 veces). Tiene mejor actividad sobre M. tuberculosis, M. avium-
intracellulare y sobre Mycobacterium leprae.

Rifaximina

Es una rifamicina que no se absorbe a nivel intestinal, lo que ha

permitido su uso sobre todo en infecciones entéricas, como lo es
la diarrea asociada a Clostridium difficile, sin ser terapia de primera
línea. Además, su uso está aprobado en diarreas del viajero, por su
buena actividad sobre Escherichia coli, sólo en caso de infecciones
no invasoras.

Efectos Adversos

• Hepatotoxicidad, la que es característicamente colestásica. Este

efecto adverso se vuelve relevante en la terapia antituberculosa,
ya que la rifampicina se asocia a otros fármacos que también son
hepatotóxicos, como la pirazinamida y la isoniacida.

• Síndrome tipo influenza (Flu-like).

• Se debe advertir al paciente que su orina se puede tornar de color

naranjo.

• Es menos frecuente la trombopenia o el desarrollo de vasculitis.

Mecanismos de resistencia a rifamicinas

Lo más relevante a recordar en la resistencia a estos antibióticos son

las mutaciones puntuales que ocurren en la región determinante
de la resistencia a rifamicinas (RRDR, por su abreviación en inglés)
que involucra a genes bacterianos que codifican para la subunidad
beta de la ARN polimerasa. Con esto se modifica el sitio blanco
y se altera la afinidad del antibiótico por éste, generando un
 Principios de terapia antibacteriana 303

elevado nivel de resistencia. El problema es que es relativamente

fácil encontrar y seleccionar cepas mutantes. De hecho, la tasa de
mutación en S. aureus, Streptococcus spp. o N. meningitidis es de 1
mutante resistente por cada 107 bacterias. En el caso de E. coli o
M. tuberculosis la tasa de mutación es de 1 mutante resistente por
cada resistente por cada 108 microorganismos. Esta es la razón
por la que los esquemas que incluyen a la rifampicina deben ser
terapias combinadas, de lo contrario se facilita la selección de estos
mutantes resistentes.

Otro mecanismo de resistencia es la duplicación del gen de la ARN

polimerasa (rpoB), que también confiere elevado nivel de resistencia
al duplicarse el sitio blanco del antibiótico. Consiste en la presencia
de dos genes diferentes que codifican dos subunidades beta de la
ARN polimerasa con algunas diferencias aminoacídicas, que son
probablemente las generadoras de resistencia, debido a que el
nuevo sitio blanco no es inhibido por el antibiótico y mantiene su
función transcripcional.

Menos relevantes en la resistencia a rifamicinas (por el bajo nivel

de resistencia otorgado) son las proteínas de unión a la ARN
polimerasa (protección del sitio blanco), las enzimas modificadoras
de rifampicina (genes arr que codifican ribosilasas) y las alteraciones
en la permeabilidad bacteriana.

Lectura recomendada:

Goldstein, B. P. (2014). Resistance to rifampicin: a review. The

Journal of antibiotics, 67(9), 625.

Unissa, A. N., & Hanna, L. E. (2017). Molecular mechanisms of

action, resistance, detection to the first-line anti tuberculosis drugs:
Rifampicin and pyrazinamide in the post whole genome sequencing
era. Tuberculosis, 105, 96-107.
 Capítulo

18
Sulfametoxazol-Trimetoprim

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Dr. Sergio Mella Montecinos
Dra. Martha Quezada Siles
SULFAMETOXAZOL-
TRIMETOPRIM

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Dr. Sergio Mella Montecinos
Dra. Martha Quezada Siles

Conocido como cotrimoxazol, este antibiótico consiste en la

asociación de una sulfa, el sulfametoxazol, con el derivado de la
trimetoxibenzilpirimidina o trimetoprim. El cotrimoxazol es un
antibiótico compuesto que aún tiene un nicho clínico relevante
en Chile y en el mundo. Ambos componentes de esta asociación
inhiben dos enzimas diferentes que participan en una vía
biosintética común: la síntesis del ácido tetrahidrofólico.

Sulfonamidas (sulfas)

Son compuestos muy antiguos, de la década de 1930, que se

convirtieron en los primeros agentes antibacterianos de acción
selectiva usados en clínica. De hecho, la primera sulfonamida,
sulfanilamida (el principio activo del ProntosilR) tiene un rol histórico
en la quimioterapia antibacteriana moderna, ya que fue el primer
agente que exhibió un amplio espectro de actividad antibacteriana
contra infecciones sistémicas. El sueño de la “bala mágica” de Paul
Ehrlich se estaba empezando a hacer realidad. Las sulfas son
estructuras químicas muy simples con un anillo base común, al
cual se adicionan distintos sustituyentes con lo que se obtienen
los diferentes exponentes de la familia (Figura 1). La modificación
química del anillo no modifica la actividad antibacteriana, sino que
condiciona las diferencias en la farmacocinética de las moléculas de
este grupo de antimicrobianos.
308 Sulfametoxazol-Trimetoprim

Figura 1. Estructura básica de las sulfas.

Las sulfonamidas se clasifican en absorbibles y no absorbibles,

tal como se ilustra en la Figura 2. Dentro de estas últimas se
encuentran las de acción intestinal, (sulfasalazina) y las de acción
tópica (sulfamylon, sulfacetamida y sulfadiazina de plata). Por otra
parte, las sulfas absorbibles se clasifican según sus características
farmacocinéticas condicionadas por el grupo químico añadido al
anillo estructural basal. De esta forma tenemos sulfonamidas de
eliminación rápida (7 horas), lenta (11-24 horas), muy lenta (24-60
horas) y ultralentas (> 60 horas). La sulfonamida más importante en
la actualidad, el sulfametoxazol, es de eliminación lenta.

Figura 2. Clasificación de las sulfas.

 Principios de terapia antibacteriana 309

Mecanismo de acción

Estos compuestos actúan en una importante vía biosintética, que

culmina en la síntesis de ácido tetrahidrofólico. Tal como se resume
en la Figura 3, al inicio se encuentra el ácido paraaminobenzoico
(PABA) que por acción de la dihidropteroato-sintetasa se convierte
en ácido dihidropteroico. Luego, por acción de la dihidrofolato-
sintetasa se obtiene ácido dihidrofólico, y la acción posterior
de la dihidrofolato reductasa permite la biosíntesis del ácido
tetrahidrofólico. Es precisamente esta vía la que contiene las
enzimas inhibidas por las sulfas y también por el trimetoprim, que
son distintas.

Figura 3. Vía biosintética del ácido tetrahidrofólico.

Las sulfas tienen una similitud estructural con el PABA (Figura

4), lo que les permite competir por la enzima que lo utiliza como
substrato. Es así, como inhiben la enzima dihidropteroato-sintetasa,
aprovechándose de su mayor afinidad, evitando el paso de PABA a
ácido dihidropteroico.
310 Sulfametoxazol-Trimetoprim

Figura 4. Estructura de una sulfonamida y del ácido paraaminobenzoico (PABA).

Trimetoprim

Es un compuesto sintético de la década de 1960, estructuralmente

corresponde a una pirimidina y es un análogo del ácido dihidrofólico,
lo que queda demostrado en la Figura 5.

Figura 5. Estructura del trimetoprim y del ácido dihidrofólico.

Mecanismo de acción

El trimetoprim produce una inhibición competitiva de la dihidrofolato

reductasa, tomando ventaja de la mayor afinidad (50.000-100.000
veces mayor) que tiene en relación a su substrato natural, el ácido
dihidrofólico. De esta forma no se produce ácido tetrahidrofólico a
partir del ácido dihidrofólico.
 Principios de terapia antibacteriana 311

Cotrimoxazol

La inhibición de la síntesis del ácido tetrahidrofólico impacta

negativamente en el procarionte, ya que su ausencia limita la
síntesis de purinas y con esto la de los ácidos nucleicos, de ahí su
denominación de antimetabolitos.

Cada componente del cotrimoxazol por si solo tiene un efecto

bacteriostático, pero la asociación de sulfametoxazol con
trimetoprim tiene actividad bactericida. Dicho de otro modo,
la inhibición de una sola enzima de la vía biosintética del ácido
tetrahidrofólico inhibe el crecimiento bacteriano, pero con la
inhibición de dos reacciones que se encuentran en serie se logra
la muerte del microorganismo.

Espectro de actividad

Cotrimoxazol es un antimicrobiano de amplio espectro y tiene actividad

no sólo contra bacterias. Es así como cubre Staphylococcus spp.
(incluyendo meticilino resistentes), Streptococcus spp., Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae, Nocardia spp. y
Stenotrophomonas maltophilia. Además, tiene acción sobre Pneumocystis
jirovecii (un hongo) y Toxoplasma gondii (un protozoo).

Usos clínicos

Probablemente el uso clínico más relevante del cotrimoxazol en

la actualidad es en el tratamiento de neumonías producidas por
Pneumocystis jirovecii, un hongo oportunista que cobra relevancia
en inmunodeficiencias celulares, como aquellas producidas por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en etapas avanzadas de
la enfermedad (SIDA), y las secundarias a fármacos, como ocurre con
el uso corticoides en altas dosis. Cotrimoxazol, no sólo se usa en el
tratamiento contra este patógeno, sino que también en su profilaxis
ya sea primaria (antes de presentar la infección) o secundaria (una
vez que presentó la infección). Debe enfatizarse que el uso de
cotrimoxazol disminuye la frecuencia de infecciones oportunistas
en pacientes con déficit de inmunidad celular. Así, un paciente
con infección por VIH/SIDA con uso regular de profilaxis, tiene un
 312 Sulfametoxazol-Trimetoprim

riesgo muy bajo de presentar una neumonía por P. jirovecii o una

reactivación de una infección por T. gondii. Más aún, históricamente
se ha demostrado en pacientes trasplantados renales, la protección
que confiere contra infecciones del tracto urinario, infecciones
respiratorias bacterianas e infecciones producidas por Nocardia
spp. y Listeria monocytogenes.

Stenotrophomonas maltophilia es un bacilo Gram negativo no

fermentador de glucosa muy resistente a antibióticos, productor
de metalo-β-lactamasas (y por lo tanto intrínsecamente resistente
a carbapenémicos) que se asocia a infecciones vinculadas a
los cuidados de la salud. Este patógeno suele ser susceptible a
cotrimoxazol, el cual se utiliza para su tratamiento. Otras alternativas
usadas son levofloxacino y ceftazidima.

El clon chileno-cordobés de Staphylococcus aureus resistente a

meticilina es clásicamente susceptible a cotrimoxazol. Al existir
otras alternativas terapéuticas no es habitual su uso en infecciones
producidas por este patógeno. No obstante, en algunos contextos
clínicos se podría usar cotrimoxazol asociado o no a rifampicina,
como terapia secuencial.

Efectos Adversos

• Puede producir una amplia gama de reacciones de

hipersensibilidad cutánea.
• En el tracto gastrointestinal puede generar nauseas, vómitos,
diarrea. Menos frecuente es la descripción de pancreatitis.
• Cefalea, confusión y meningitis aséptica.
• En el ámbito hematológico puede generar neutropenia, anemia
aplásica, anemia megalobástica, metahemoglobinemia. Además,
puede gatillar crisis hemolíticas en pacientes portadores de
deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa.
• Falla renal por nefritis tubulointersticial. Además, puede
aumentar la creatinina plasmática por competencia de su
secreción tubular. Aumenta la concentración plasmática de
potasio al bloquear su secreción en el túbulo distal, lo que se
hace clínicamente relevante al asociar cotrimoxazol con otros
fármacos hiperkalemiantes, como los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina.
 Principios de terapia antibacteriana 313

• Puede alterar las concentraciones plasmáticas, por competición

con las proteínas transportadoras, principalmente de los
anticoagulantes orales. Por otra parte, por su mecanismo de
acción puede incrementar la toxicidad del metrotexato.

Mecanismos de resistencia a cotrimoxazol

Primero se mencionará lo más relevante en mecanismos de

resistencia a sulfonamidas, los cuales pueden estar mediadas por
genes ubicados en el cromosoma o en plásmidos. En la resistencia
de ubicación cromosómica, destaca la mutación en genes dhps
que codifican para la dihidropteroato-sintetasa, lo que genera
resistencia a sulfas por modificación del sitio blanco del antibiótico, al
disminuir significativamente su afinidad por éste. Otro mecanismo
cromosómico es la sobreproducción de PABA, que permite obtener
de igual forma el compuesto final a pesar de la inhibición enzimática.

Entre los mecanismos plasmídicos de resistencia a sulfonamidas

están los mediados por los genes sul, que codifican para enzimas
dihidropteroato-sintetasas insusceptibles al antibiótico, es decir,
enzimas adicionales capaces de catalizar la reacción, pero no
inhibibles por las sulfas. Los genes sul1 y sul3 se encuentran
formando parte de integrones, lo que determina que las bacterias
que poseen estas plataformas genéticas adquieran resistencia no
sólo a sulfonamidas, sino que a varias familias de antibióticos. Por
otra parte, el gen sul2 se ha descrito sólo en plásmidos conjugativos.

En cuanto a la resistencia a trimetoprim también la podemos

clasificar en cromosomal y plasmídica. En relación a la primera está
descrita la sobreproducción de la enzima dihidrofolato reductasa,
lo que limita y relativiza la acción del antimicrobiano. Por otro lado,
a través de plásmidos se pueden transferir genes dfr que codifican
para una dihidrofolato reductasa adicional, similar a lo que ocurre
con las sulfas. Esta nueva enzima no es inhibida por trimetoprim y
es capaz de mantener la vía biosintética del ácido tetrahidrofólico.

Existen además otros mecanismos de resistencia a cotrimoxazol,

como lo son los mediados por bombas de expulsión y por
alteraciones de la permeabilidad bacteriana (impermeabilidad).
 314 Sulfametoxazol-Trimetoprim

Usos clínicos

• Tratamiento y profilaxis de neumonía producida por P. jirovecii

• Tratamiento y profilaxis de infecciones producidas por T. gondii
• Infecciones del tracto urinario
• Nocardiosis, listeriosis, brucelosis, meliodosis
• Infecciones producidas por S. maltophilia
• Granuloma inguinale (donovanosis)

Lecturas recomendadas:

Kemnic, T. R., & Coleman, M. (2018). Trimethoprim

Sulfamethoxazole. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.

Drugs and Lactation Database (LactMed) . Bethesda (MD): National

Library of Medicine (US); 2006-. Trimethoprim-Sulfamethoxazole.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501289/.
Principios de terapia antibacteriana 315
 Capítulo

19
Nitroimidazoles y
Nitrofuranos

Dra. Gisela Riedel Molina

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes
NITROIMIDAZOLES Y
NITROFURANOS

Dra. Gisela Riedel Molina

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Revisaremos dos familias de moléculas sintéticas que, si bien no

tienen gran similitud estructural, comparten un grupo nitro (-NO2)
que tras reducirse logra el efecto antibacteriano o antiparasitario
esperado.

a) Nitroimidazoles

Estructuralmente se clasifican según la posición del grupo nitro.

Los 5-nitroimidazoles son los más importantes por la vigencia de su
uso clínico, destacando el metronidazol. Entre los 2-nitroimidazoles
destaca el benznidazol, un antichagásico que no se revisará en este
apartado.

Metronidazol

Este antimicrobiano se encuentra disponible desde fines de la década

de 1950. Posee propiedades antibacterianas y antiparasitarias
muy relevantes en la práctica clínica actual. En términos químicos
sencillos es un 5-nitroimidazol, tal como se ilustra en la Figura 1.
320 Nitroidimazoles y Nitrofuranos

Figura 1. Estructura de metronidazol

Mecanismo de Acción

El metronidazol debe ser activado in vivo, lo que se logra con la

reducción (recepción de electrones) del grupo nitro presente en su
estructura. Lo anterior es la razón por la que este antimicrobiano
debe considerarse un profármaco. Los compuestos reducidos se
consideran radicales libres por ser inestables y reactivos, capaces de
interactuar con los ácidos nucleicos y proteínas del microorganismo,
induciendo su desestabilización, fragmentación y en consecuencia;
la muerte bacteriana.

Espectro de actividad

Probablemente el uso clínico más relevante del metronidazol deriva

de su cobertura sobre anaerobios, pero igualmente relevante es su
actividad sobre bacterias microaerofílicas y protozoos. La evidencia
señala que este 5-nitroimidazol es eficaz frente a la mayoría de las
especies bacterianas anaerobias clínicamente relevantes, dentro
de las cuales destaca Bacteroides fragilis. Su buena actividad sobre
Clostridium spp. es importante en el tratamiento de infecciones
asociadas a C. difficile. Las excepciones a esta regla “anti-anaerobia”
son su mala cobertura sobre Actinomyces spp. y Propionibacterium
acnes.

En relación a bacterias microaerofílicas destaca su actividad sobre

Helicobacter pylori, patógeno asociado a la úlcera péptica y de gran
prevalencia en países en vías de desarrollo. Otro ejemplo es su
acción sobre anaerobios facultativos como Gardnerella vaginalis,
importante agente de vaginosis bacteriana.
 Principios de terapia antibacteriana 321

Considerando los protozoos, es relevante su buena acción sobre

Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica,
Balantidium coli, Blastocistis hominis y Chilomastix meisnilli.

Farmacocinética

Metronidazol tiene una excelente absorción por la vía oral

(comparable a la administración intravenosa) y una vida media
aproximada de 8 horas. Circula principalmente como fármaco libre y
se distribuye por todos los tejidos y líquidos corporales, destacando
el sistema nervioso central. Este último punto lo diferencia del otro
antianaerobio clásico, clindamicina, el cual tiene pobre penetración.
Esta es la razón por la que el metronidazol debe usarse par el
tratamiento de abscesos cerebrales.

Se metaboliza principalmente por oxidación en el hígado, siendo

substrato de la familia de enzimas del citocromo P-450. Entre los
productos de metabolización destaca su hidroxi-metabolito que
mantiene hasta un 65% de la actividad del metronidazol y es el que
se acumula en casos de insuficiencia renal avanzada, por lo que
requiere disminución de la dosis. La mayoría de los metabolitos son
eliminados por la orina, y sólo un 10% por las heces.

Al ser el metabolismo del metronidazol eminentemente hepático,

es necesario la disminución de la dosis en casos de insuficiencia
hepática, ya que la vida media del antimicrobiano se prolonga unas
2,5 veces.

Con el uso de metronidazol en óvulos vaginales se logran

concentraciones séricas bajas, muy por debajo de lo alcanzado
tras administración sistémica (oral, endovenoso). Por otra parte,
prácticamente no existe absorción tras su uso tópico en la forma
de cremas o lociones de uso cutáneo. También se logra una
adecuada concentración plasmática con el uso de metronidazol
como supositorio.
322 Nitroidimazoles y Nitrofuranos

Uso clínico

• Infecciones por anaerobios: Es la aplicación más frecuente del

metronidazol en la práctica clínica e incluye abscesos cerebrales,
pulmonares, intraabdominales, de piel y partes blandas, etc.
Habitualmente se usa en combinación con otros antibióticos para
lograr la cobertura polimicrobiana y mixta. Insistimos en que, de
los anaerobios clínicamente relevantes, no cubre Actinomyces spp.
ni Propionibacterium acnes.

• Diarrea asociada a C. difficile: Por su buena actividad sobre este

bacilo Gram positivo, el metronidazol es de primera elección en
casos leves a moderados.

• Vaginosis bacteriana: Es frecuente el uso de metronidazol en

óvulos para tratar esta entidad causada por un desequilibrio
de la microbiota bacteriana residente, siendo predominante los
microorganismos anaerobios, G. vaginalis (un anaerobio facultativo)
o ambos.

• Infecciones parasitarias: El desarrollo socio-económico de

nuestro país ha generado una disminución significativa de algunas
infecciones parasitarias, como el absceso hepático amebiano y la
amebiasis intestinal, de los cuales el metronidazol es terapia de
elección. Este antimicrobiano también es efectivo en la giardiasis y
en infecciones por T. vaginalis, este último un agente de transmisión
sexual que afecta a millones de personas en el mundo cada año.

• Erradicación de H. pylori: Este patógeno se relaciona con úlcera

péptica, adenocarcinoma y linfoma gástrico. En este escenario,
tras objetivar su presencia en el estómago, existen algunas
indicaciones de terapia erradicadora, habitualmente conformada
por 2 o 3 antibióticos más un inhibidor de bomba de protones. El
metronidazol forma parte de algunos de estos esquemas.

• Síndrome de sobrecrecimiento bacteriano: Cualquier

alteración anatómica o funcional del intestino delgado que conlleve
a una alteración de la motilidad intestinal puede tener como
consecuencia el sobrecrecimiento bacteriano y, con esto, variados
 Principios de terapia antibacteriana 323

síntomas de malabsorción. El arquetipo son las cirugías que derivan

el tránsito intestinal y dejan un segmento aislado (como algunas
cirugías bariátricas). Otros ejemplos son las complicaciones de la
enfermedad de Crohn o la enteropatía diabética. Uno de los puntos
claves del tratamiento de esta entidad es el uso de antibióticos,
incluido el metronidazol.

Al utilizar este antimicrobiano por vía sistémica, es relevante tener

en consideración que el metronidazol es un inhibidor del citocromo
P-450 3A, razón por la cual tiene importantes interacciones
farmacológicas con moléculas de uso habitual, como fenitoína,
amiodarona, rifampicina, ciclosporina, tacrolimus y warfarina; las
cuales conviene revisar cada vez que se indique su uso simultáneo.

Efectos Adversos

Los efectos adversos gastrointestinales son los más frecuentes, pero

en general no revisten mayor gravedad. Son variados y similares
a los producidos por la mayoría de los antibióticos, e incluyen
dispepsia, náuseas, vómitos, sabor metálico en la lengua, anorexia,
constipación y diarrea. Mucho menos frecuente es el desarrollo de
hepatitis o pancreatitis por metronidazol. Paradójicamente, este
antimicrobiano se ha relacionado a diarrea producida por C. difficile,
a pesar de ser el tratamiento de elección para esta entidad.

Si bien es poco frecuente, la neurotoxicidad del metronidazol es el

efecto adverso más grave y se relaciona tanto con la dosis utilizada
como con la duración del tratamiento. Clínicamente corresponde
a un síndrome cerebeloso, manifestado por disartria y ataxia.
También se ha descrito neuropatía periférica por metronidazol,
habitualmente reversible tras su suspensión. El clínico debe tener
precaución al administrar este antimicrobiano en pacientes con
epilepsia o que estén usando otros fármacos neurotóxicos, ya
que se pueden desencadenar crisis convulsivas. Se han descrito
también otros efectos adversos neurológicos variados con el uso
de este agente, tales como confusión, excitación, vértigo, cefalea,
síncope y crisis psicóticas.
324 Nitroidimazoles y Nitrofuranos

El metronidazol posee efecto tipo disulfiram, que corresponde a

toxicidad relacionada al consumo de etanol, por la acumulación
de una molécula intermediaria de su metabolismo. Debido a la
inhibición de la enzima acetaldehído deshidrogenasa, se acumula
acetaldehído, la molécula causante de los conocidos síntomas
del día siguiente al abuso de alcohol. Por lo anterior, no se debe
administrar simultáneamente metronidazol con etanol ni con
disulfiram.

Como todos los fármacos, esta molécula puede causar reacciones

alérgicas con manifestaciones cutáneas, respiratorias o sistémicas,
con distinta gravedad.

Es relevante advertir al paciente la posibilidad de un cambio

transitorio del color de la orina, adquiriendo tonalidades rojo-
marrón mientras se esté usando el antibiótico.

Si bien metronidazol atraviesa la barrera placentaria, no se ha

descrito categóricamente efectos teratogénicos. Se recomienda
evitar su uso durante el primer trimestre del embarazo, y utilizarlo
sólo cuando no existan otras alternativas terapéuticas. Metronidazol
se excreta por la leche materna, por lo que se debe suspender ésta
mientras se use el antimicrobiano.

Por último, un tópico muy polémico en torno al uso del metronidazol

son sus potenciales propiedades mutagénicas y carcinogénicas,
teóricamente relacionadas a su mecanismo de acción basado en la
producción de radicales libres. Si bien existen algunas evidencias in
vitro, no se ha podido demostrar en seres humanos que el uso de
metronidazol se asocie a mayor tasa de neoplasias. Probablemente
lo anterior se relacione a la corta semivida de los productos
reducidos y activos del antimicrobiano, asociado además al efecto
protector de nuestras propias moléculas antioxidantes.

Mecanismos de resistencia

La evidencia ha demostrado que la resistencia al metronidazol es

poco frecuente, y en caso de describirse podría estar falseada por
la imposibilidad de generar condiciones anaerobias estrictas en un
laboratorio, lo que dificulta el estudio de susceptibilidad.
 Principios de terapia antibacteriana 325

El principal mecanismo de resistencia se asocia a alteraciones en

las distintas enzimas bacterianas encargadas de la reducción y,
en consecuencia, activación del metronidazol. Lo anterior impide
la generación de los radicales libres que median la actividad
bactericida de este antimicrobiano.

b) Nitrofuranos

Son moléculas sintéticas que también poseen un grupo nitro

en su estructura, el cual se relaciona probablemente con su
mecanismo de acción. El exponente más importante del grupo
es la nitrofurantoína, y es precisamente la que se revisará en este
apartado. Otros antibacterianos de esta familia son nitrofurazona
y furazolidona. Nifurtimox es un nitrofurano antichagásico, el más
utilizado en la actualidad.

Nitrofurantoína

Es un antimicrobiano que mantiene su rol en el tratamiento de

infecciones del tracto urinario (ITU) bajo, principalmente en aquellas
no complicadas. También es ampliamente usado como profilaxis en
pacientes con ITU a repetición. En la figura 2 se ilustra su estructura
química.

Figura 2. Estructura química de la nitrofurantoína.

326 Nitroidimazoles y Nitrofuranos

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de los nitrofuranos está menos claro

en comparación a los nitroimidazoles, pero aparentemente se
relaciona también con la reducción del grupo nitro presente en su
estructura. Lo anterior generaría radicales capaces de unirse a los
ribosomas por un lado (alterando la síntesis de algunas proteínas)
y dañando el ADN bacteriano por otro.

Espectro de actividad

La mayoría de las cepas de E. coli son susceptibles a nitrofurantoína,

lo que constituye una ventaja, ya que es la principal causa de ITU no
complicada. También se ha descrito buena acción sobre Klebsiella
spp. Siempre hay que estar atento a los estudios de susceptibilidad
tras aislarse estos patógenos en un contexto hospitalario, ya
que es más probable encontrarse con bacterias productoras de
β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), siendo en este caso
la resistencia a nitrofurantoína mucho más probable. Siguiendo
esta misma línea, es poco frecuente encontrar cepas susceptibles
de Citrobacter spp. y Enterobacter spp. La nitrofurantoína no tiene
actividad sobre Proteus spp., Morganella spp. ni tampoco sobre
los no fermentadores Acinetobacter baumannii y Pseudomonas
aeruginosa.

En relación a su cobertura sobre bacterias Gram positivas, destaca

su actividad sobre Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis
y Enterococcus faecium, incluidos algunos aislados resistentes a
vancomicina.

Farmacocinética

Se absorbe aproximadamente la mitad de la dosis administrada

por la vía oral. La forma macrocristalina se absorbe de manera
más lenta que la microcristalina, lo que se asocia a mejor tolerancia
gastrointestinal.
 Principios de terapia antibacteriana 327

Tras la administración de dosis habituales de nitrofurantoína por

vía oral, prácticamente no se alcanza concentración plasmática
del antimicrobiano o, dicho de otro modo, ésta es absolutamente
insignificante. La única concentración relevante de este agente
es la lograda en orina, de ahí que su única aplicación terapéutica
sea en la ITU baja. Es más, dada la muy mala concentración que
alcanza este nitrofurano en los tejidos, no debe usarse en ITU alta
(o pielonefritis).

La nitrofurantoína se elimina principalmente por vía urinaria, por lo

tanto, no puede utilizarse en pacientes con enfermedad renal que
tengan un aclaramiento de creatinina estimado menor a 50 ml/min.

Uso clínico

Se usa como tratamiento (50-100 mg 3 a 4 veces al día) en ITU no

complicada es decir, cistitis en mujeres sin alteraciones anatómicas
ni funcionales de la vía urinaria. Además, está aprobado su uso
como profilaxis en pacientes con ITU a repetición, administrándose
en estos casos sólo una vez al día o como profilaxis post coital.

Nitrofurantoína no debe administrarse ante pielonefritis, ya que

su mala concentración parenquimatosa y sérica hace altamente
probable el fracaso terapéutico, con riesgo incluso de bacteriemia
intratratamiento; por lo mismo no se puede usar en prostatitis.
Tampoco debe usarse en ITU complicada, ya que estos casos se
asocian en mayor medida a pielonefritis y al hallazgo de patógenos
resistentes a nitrofurantoína.

Efectos Adversos

Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales

que en ocasiones pueden dificultar la adherencia al tratamiento.
La formulación macrocristalina se asocia a mejor tolerancia, lo que
podría deberse a la distinta farmacocinética (absorción más lenta)
del antibiótico. Entre los efectos descritos destacan dispepsia, dolor
abdominal, náuseas y vómitos.
328 Nitroidimazoles y Nitrofuranos

La toxicidad pulmonar es poco frecuente, pero puede ser muy

grave. Se distinguen tres tipos: aguda, subaguda y crónica. La
primera es una verdadera reacción de hipersensibilidad al poco
tiempo de iniciar el uso del antimicrobiano, y se caracteriza por
fiebre, disnea, tos, mialgias, eosinofilia e infiltrados pulmonares,
los cuales resuelven tras la suspensión de la nitrofurantoína.
Las formas subagudas y crónicas son de un inicio insidioso, y se
caracterizan por presentar disnea y tos seca, ambos de naturaleza
progresiva y asociado a un patrón predominantemente intersticial
en la imagenología pulmonar. No siempre hay regresión de las
lesiones crónicas tras la suspensión del nitrofurano.

Se ha descrito hepatitis aguda con el uso de nitrofurantoína, así

como también hepatitis crónica, cirrosis e insuficiencia hepática
con el uso prolongado. Desde el punto de vista hematológico, el
uso de este antimicrobiano es capaz de gatillar crisis hemolíticas,
sobre todo en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.

Muy poco frecuente es el desarrollo de neuropatía periférica con

el uso prolongado de este agente antibacteriano. Clásicamente es
reversible, pero el tiempo de recuperación puede ser prolongado.

Mecanismos de resistencia

La resistencia descrita para nitrofurantoína se ha asociado a

alteraciones en las enzimas necesarias para la reducción del
antimicrobiano en sus compuestos activos, similar a lo descrito
para metronidazol.
 Principios de terapia antibacteriana 329

Lecturas recomendadas

Morales-León, F., von Plessing-Rossel, C., Villa-Zapata, L.,

Fernández-Rocca, P., Sanhueza-Sanhueza, C., Bello-Toledo,
H., & Mella-Montecinos, S. Evaluación farmacocinética/
farmacodinámica (PK/PD) de un esquema de administración
oral de metronidazol en intervalo ampliado para el manejo de
infecciones producidas por Bacteroides fragilis. Revista chilena de
Infectología 2015, 32(2), 135-141.
La Organización Mundial de la Salud estima que para
el año 2050, morirán cerca de 10 millones de personas
al año por infecciones causadas por microorganismos
resistentes a los antimicrobianos, superando incluso las
muertes por cáncer. Uno de los pilares fundamentales
en la estrategia de enfrentamiento de esta pandemia
global es la educación acerca del apropiado uso de los
antibióticos y la significancia del fenómeno de la resistencia
antimicrobiana.

El presente libro es el resultado del esfuerzo conjunto

de docentes, clínicos e investigadores en las áreas de
Infectología, Ciencias Biológicas y Farmacia Clínica, para
dar respuesta a la necesidad de alumnos y profesionales
de áreas relacionadas de contar con una herramienta
actualizada y didáctica sobre antibióticos y resistencia
antimicrobiana.

Esperamos que este libro, fruto de un anhelo de largos

años, les sea ameno y de gran utilidad, y les motive a
unirse con su labor diaria a la lucha contra las bacterias
resistentes.