TOXICODINAMIA

Dra. T. Betty Paredes de Gómez

DAQ-FCNF-UNSA
[email protected], [email protected]
• TOXICODINAMIA
• Ciencia encargada del estudio de los mecanismos toxicológicos de un
compuesto químico en un organismo animal vivo.

• FASE TOXICODINÁMICA
• Se caracteriza por la presencia, en sitios específicos, del agente tóxico
o de su producto de biotransformación.
• Al interactuar con moléculas orgánicas producen alteraciones
bioquímicas, morfológicas y funcionales que caracterizan el proceso
de intoxicación.
• MECANISMOS DE ACCIÓN
• Receptor
• Sitio en donde interactúa el tóxico
• Macromolécula de unión
• Proteínas; procesos de transporte, estructurales
• Hormonas
• Factores de crecimiento
• Neurotransmisores
• Enzimas de vías metabólicas
• Ácidos nucleícos
• MECANISMOS BÁSICOS DE TOXICIDAD
• Acciones sobre
• Estructura celular
• Destrucción o muerte celular
• Lesiones en membrana celular
• Daños en orgánulos subcelulares:
• •Retículo endoplásmico •Mitocondrias •Ribosomas •Lisosomas
• Citoesqueleto •ADN
• Función celular
• Modificación de la permeabilidad de la membrana
• Alteraciones de la reproducción celular
• ACCIONES TÓXICAS DE LOS XENOBIÓTICOS

• 1) Las que afectan a la estructura: alteración de órganos subcelulares

(retículo endoplásmatico, mitocondrias, ribosomas, lisosomas),
alteración de las membranas.

• 2) Las que afectan a la función de las células: modifican la actividad

enzimática, alteración de la permeabilidad de las membranas,
cambios en la reproducción.
• MUERTE CELULAR

• Oncosis: hinchazón, inflamación, formación de vesículas y estallido

celular. Muerte tóxica
• Apoptosis: Recambio celular fisiológico, eliminación de células
dañadas. Se conserva el estructura y acomodo celular. A nivel ADN
por endonucleasas
• ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN CELULAR

• Permeabilidad de membrana
• Entrada y salida de iones, fármacos
• Actividad enzimática
• Procesos respiratorios, energéticos, catabólicos
• TÓXICOS A NIVEL ENZIMÁTICO

• Moléculas orgánicas esterioisomeras

• Bloquean lugares activos de la enzima

• Metales (As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn)

• Bloquean grupos tioles
• Inactivan la respiración celular al afectar a deshidrogenasas

• Sustancias metalprivas
• Inactivan citocromos respiratorios.
• RECEPTORES

• Fisiológicos
• Selectivos
• Especializados
• Tóxicos que remedian efectos reguladores son conocidos como
AGONISTAS
• Tóxicos que se unen sin realizar efecto regulador, pero bloquean la
unión del agonista endógeno, son ANTAGONISTAS
• Mecanismos de toxicidad
• Modificación de la actividad enzimática
• Alteración
• Inhibición
• Activación
• Inducción
• En pacientes alcohólicos aumentan el riesgo de intoxicación por
paracetamol al haber una inducción enzimática.
• INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
• Irreversible:
• Específica como es el caso de la inhibición de acetilcolinesterasa en
organofosforados o inespecífica como en los metales (plomo,
arsénico, mercurio)
• Reversible: Intoxicación por carbamatos.
• Ejemplos de productos químicos cuyo mecanismo es la inhibición

PRODUCTO QUÍMICO ENZIMA INHIBIDA FUNCIÓN ALTERADA

CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular

Organofosforados Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica
Carbamatos Colinérgica
Plomo Hemosintetasa Síntesis hemática
ALA-deshidrogenasa
Arsénico Piruvato deshidrogenasa Catabolismo oxidativo
• PLOMO inhibe la habilidad del cuerpo para fabricar hemoglobina, al
interferir con varios pasos enzimáticos de la ruta del grupo hemo.
• Disminuye la biosíntesis del grupo hemo al inhibir la deshidratasa del
ácido Daminolevulínico (ALAD) y la actividad de la ferroquelatasa.

• HIERRO La ferroquelatasa, encargada de catalizar la inserción del hierro

en la protoporfirina IX, es muy sensible al plomo.
• Una disminución en la actividad de esta enzima provoca un aumento del
sustrato, la protoporfirina eritrocitaria (EP) en los glóbulos rojos (también
puede encontrarse en la forma ZPP—unida al zinc en lugar de al hierro)
• TOXICODINÁMICA
• Es el estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los tóxicos y sus
mecanismos de acción.
• Obtención de conocimientos fundamentales de la regulación
bioquímica y fisiológica

• Fase toxicodinámica, interacción de los tóxicos (moléculas, iones,

coloides) con lugares de acción específicos en las células o dentro de
ellas —receptores—, con el resultado último de un efecto tóxico
• El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el
tóxico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los
órganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy
complejo.

• Por conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de

cuatro pasos: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción. El
proceso se conoce por sus siglas ADME.
El estudio de la TOXICODINAMIA es la
Forma como los compuestos químicos
actúan sobre el organismo

TÓXICO + RECEPTOR
= ESTÍMULO
EFECTO
 TOXICODINAMIA

Inhibición Enzimática:
Los xenobióticos y sus metabolitos
pueden inhibir las enzimas en
forma irreversible o reversible.
• Mutagénico:
Cualquier sustancia que causa una mutación (cambio en el ADN de una
célula).
Los cambios que los mutágenos causan en el ADN pueden dañar las células y
provocar una enfermedad, como el cáncer.
• Sustancia mutagénica:
Sustancias y preparados que a consecuencia de una exposición inhalatoria
(respiración), oral (ingestión), o cutánea (piel) pueden producir o aumentar
las posibilidades de producir alteraciones en el material genético de las
células.
• Teratógeno es cualquier agente que actúan alterando irreversiblemente
el crecimiento, estructura o función del embrión en desarrollo o el feto.
Incluyen medicamentos, infecciones, estados derivados de la maternidad y
agentes físicos como las radiaciones ionizantes.
 Sustancia
Exposición
Eliminación
Absorción presistémica

Distribución hacia Distribución desde

Excreción
Reabsorción
Intoxicación Desintoxicación

Tóxico

Órgano blanco
▪ Dosis externa
▪ Se mide en el aire

▪ Dosis interna
▪ Dentro del organismo

▪ Dosis efectiva
▪ Recibida por el órgano o tejido diana
Inhibición de la transferencia de
oxígeno:
Bloqueo de la respiración
aeróbica impidiendo el paso
del oxígeno a las células.
Aun cuando exista suficiente
oxígeno en los tejidos, el
resultado es la asfixia
bioquímica.
Acción sobre la hemoglobina y
los eritrocitos:
El xenobiotico se une a la
hemoglobina bloqueando la
capacidad de los eritrocitos
para transportar oxígeno,
proceso por el cual hay
incapacidad en el transporte de
oxígeno.
 DESTINO DE LOS TÓXICOS EN EL ORGANISMO
TOXICOCINÉTICA

Como el organismo actúa ante los compuestos quimicos

Exposición: Contacto del organismo. Por diferentes vías:

Inhalación, digestiva, cutánea etc.

Absorción: Paso de los tóxicos a través de membranas.

Respiratoria, Cutánea, Gastrointestinal, Otras vías
Distribución: almacenamiento transitorio o permanente de moléculas
tóxicas o donde ejercen efectos tóxicos (órgano, tejido)

Biotransformación: transformación de los químicos dentro del organismo en otros

productos con otras propiedades químicas diferentes (piel, intestino, riñón ,
pulmones y principalmente en hígado

Excreción. Fase final del proceso toxicológico. Ruta más importante

el riñón otras; bilis, saliva, sudor, etc.
 DESTINO DE LOS TÓXICOS EN EL ORGANISMO
TOXICODINAMIA
Como los compuestos químicos actúan sobre el organismo

Inhibición Enzimática: los químicos pueden remover las enzimas en

forma reversible o irreversible

Síntesis Letal: Conversión metabólica de molécula tóxica en producto altamente

tóxico

Remoción de metales esenciales para acción enzimática: el tipo de compuesto

químico puede remover metales esenciales.

Inhibición dela transferencia de oxígeno: bloqueo del paso de oxígeno a las células (asfixia
bioquímica)

Acción sobre la hemoglobina y los eritrocitos: El químico se une a la hemoglobina bloqueando la

capacidad de los eritrocitos para trasportar oxígeno

Otros mecanismos de toxicidad: Múltiplos compuestos actúan como anestésicos al acumularse en

membranas celulares particularmente las neuronas, inhibiendo el trasporte de oxígeno y de nutrientes
como la glucosa
 Transporte a través de la membrana plasmática
La célula se nutre o también intercambia sustancias, iones o agua por diferentes
procesos.
Transporte celular: cuando el movimiento de sustancias va de adentro hacia
afuera o viceversa
Este transporte puede ser:

Pasivo cuando no requiere ATP

Activo cuando requiere ATP.

El ATP es la fuente de energía principal para la mayoría de los procesos celulares.

Los bloques huecos del ATP son carbono, nitrógeno, hidrógeno, oxígeno, y
fósforo.
Debido a la presencia de ligazones inestables, de alta energía en ATP, se hidroliza
fácilmente en reacciones para liberar una gran cantidad de energía.
Transporte pasivo
ocurre por difusión, simple o facilitada. Permite el paso molecular a través de la
membrana plasmática a favor del gradiente de concentración o de carga eléctrica,
de mayor a menor concentración.
El transporte de sustancias se realiza mediante la bicapa lipídica o canales iónicos, o
por medio de proteínas integrales.

Transporte activo es un mecanismo celular en el cual algunas moléculas pequeñas

atraviesan la membrana plasmática contra un gradiente de concentración, es decir,
desde una zona de baja concentración a otra de alta concentración con el
consecuente gasto de energía.
PINOCITOSIS Y FAGOSITOSIS
La fagocitosis y la pinocitosis son procesos biológicos
en los que una célula detecta y capta y devora el
material cercano.

Estos procesos permiten que las células ingieran

sustancias que no pueden atravesar fácilmente la
membrana celular.
PINOCITOSIS Y FAGOSITOSIS
• FARMACODINAMIA
Proceso de interacción de sustancias farmacológicamente activas, con
los lugares de acción y consecuencias bioquímicas y fisiológicas que
conducen Proceso deterapéuticos
a los efectos interacción
o adversos
 TOXICODINAMIA
Remoción de metal
esenciales para
acción enzimática
El tipo de compuestos que
pueden remover metales
esenciales son los
quelantes que por esta
misma razón son
empleados en el
tratamiento de las
intoxicaciones causadas
por metales.
Ejm. Ley Fick: cuando se abre un frasco de perfume u otro
líquido volátil, el oler se percibe rápidamente en un recinto
cerrado. Las moléculas del líquido, evaporado se difunden por el
aire y distribuyen en todo el espacio circundante. Un terrón de
azúcar en un vaso de agua, las moléculas de sacarosa se
difunden por todo el agua. Entonces para que tenga lugar el
fenómeno de la difusión, la distribución espacial de moléculas
no debe ser homogénea, debe existir una diferencia, o gradiente
de concentración entre dos puntos del medio.
 GC-FID: Heart blood from the case

Peak identification: 1 = isooctane, 2 = toluene, 3 = ethylbenzene, 4 = m,p-xylene, 5 =

o-xylene, 6 = 3-ethyltoluene, 7 = 1,2,4-trimethylbenzene, 8 = 1,2,3-trimethylbenzene,
9 = 1,2,4,5-tetramethylbenzene, 10 = naphtalene, 11 = 1-methylnaphtalene, 12 = n-
octylbenzene (IS), 13 = ionol (diethyl ether stabilizer), and 14 = FA 47
Tomado de: Biofarmacia y Farmacocinética (Vol. I). Doménech, Martínez y Plá (Eds.) – Editorial Síntesis
LADME: ELIMINACIÓN
Detección de sustancias
en saliva
 LADME: RESUMEN

Tomado de: The Toxicologist’s Pocket Handbook.

Michael J. Derelanko (Ed.) – Informa Healthcare
Órganos blanco o Diana
 Etapas de la acción tóxica

• Bilis: sustancias hidrosolubles. Para las sustancias no

polares existe una circulación entero-hepática, por la cual
los tóxicos son excretados en la bilis y absorbidos en el
intestino delgado (caso de la digoxina y espirolactona).

• Riñón: Constituye la principal vía de eliminación de tóxicos

o de sus metabolitos. Requieren que sean sustancias
hidrosolubles.
 BIOTRANSFORMACIÓN
Conjunto de caminos metabólicos por medio de los cuales los
tejidos incrementan la polaridad de un tóxico

Biotransformación de un tóxico consiste fundamentalmente en

convertir un xenobiótico no polar en un compuesto soluble en
agua.

Este es el mecanismo más común que usan los organismos

para eliminar los tóxicos ambientales.
 FASE I
• Oxidación
• Reducción
• Hidrólisis

FASE II
• Sulfoconjugación
• Metilación
• Acetilación
• Conjugación con Glycina
• Conjugación con
Glutatión
 Biotransformación
• Modificación que sufre todo xenobiótico en su paso a través del
organismo
Objetivo: transformarlos en compuestos más hidrosolubles
que puedan ser excretados.
En términos generales, las reacciones de biotransformación generan
metabolitos inactivos, más polares e hidrosolubles para su
eliminación.
Sin embargo, en algunos casos se generan metabolitos con mayor
actividad biológica, más reactivos y en consecuencia con
propiedades tóxicas
Biotransformación:
Es el conjunto de transformaciones enzimáticas que sufre un XB
dentro de un organismo.

XB en el ambiente:
Biodegradación es el resultado de todas las biotransformaciones que
le suceden a un XB en un entorno ambiental concreto.
• Son transformaciones enzimáticas de los xenobióticos en el
organismo, cuyo resultado son otro(s) producto(s).
• Los XBs que son objeto de estas transformaciones y acaban
degradándose se denominan BIODEGRADABLES.
• Se pueden efectuar en varios órganos: piel, intestino, riñón, pulmón,
hígado, etc.
• Las Biotransformaciones se realizan mediante reacciones enzimáticas
localizadas especialmente en lo microsomas hepáticos, con la
importante participación de las isoenzimas Cit P450.
Xenobiotico XB en el organismo:
Responsables: Enzimas metabilizantes de XBs

❖Puede eliminarse sin alteración.

❖Pro-tóxicos, tóxico o no
❖Experimenta transformaciones que facilitan la
Sustancia eliminación.
(XB) ❖Experimenta modificaciones
estructurales que aumenten o disminuyan
su cualidad tóxica
 T-6

Todos los organismos tienen un

conjunto de enzimas que les
otorgan su capacidad
metabolizadora o
biotransformadora.

Los organismos tienen diferente

capacidad Biotransformadora
Reacciones de Biotransformación:
 Biotransformaciones del malation

El insecticida organofosforado
paration es biotransformado y/o
degradado de forma diferente en
insectos que en mamíferos
 Biodegradación del ciclohexano

Algunos compuestos no se degradan.

Se convierten en compuestos persistentes
ello permite su Bioacumulación

PERSISTENCIA:
Es el tiempo que permanece un XB en el
medio, manteniendo su estructura y
actividad biológica.
 Fases de la biotransformación

Fase 1:
• Transformación en otros compuestos mas polares.
• El compuesto tóxico puede convertirse en uno
menos tóxico o en otro más tóxico que el original.
• Las reacciones enzimáticas incluyen:
• oxidación,
• reducción e
• hidrólisis.
 Reacciones de Fase I
– R. Fase I:
Presenta o exponen un grupo funcional del Xb original
(oxidasas, reductasas, hidrolasas)

Ox: Alcohol DHasa - Aldehído Dhasa - Aldehído Oxidasa - CYP P450-

Monooxigenasas FAD - Monoamino oxidasa - mieloperoxidasa -

Oxido Nítrico Sintetasa - S-oxidasa - Xantina oxidasa - Amidasas

Red: Azoreductasas - Nitroreductasas - N-oxido reductasa

Hid: Aril esterasas - Carboxil esterasas - Colinesterasa - Epox Hidratasa

Fase 2
Son reacciones de conjugación.
Se unen covalentemente al compuesto: ácido glucurónico, sulfatos,
glutation, o acetatos.
Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente
inactivos y eliminados.
BIOTRANSFORMACIONES de fase II
• Fase II: biosíntesis= reacciones de conjugación
• Realizadas por transferasas.

• Transfieren diversos compuestos (acido glucuronico, sulfatos,

glutatión, aminoácidos, acetato) a los metabolitos, algunos de los
cuales han sido generados por enzimas de Fase I.
Reacciones Comunes de Oxidación en la Fase I
Hidroxilación del Naftaleno a través de la formación de epóxidos
Hidroxilación Microsomal de Piridina y Quinoleina
Desulfuración Oxidativa del Paratión
Hidrólisis de epóxidos por acción de epoxido-hidratasas
 Biotransformaciones de fase II

• Son reacciones de conjugación.

• Unen covalentemente al XB: ácido glucurónico,
sulfatos, glutation, AA, o acetato.
• Los compuestos altamente conjugados formados
son polares, generalmente inactivos y eliminados
 Biotransformaciones de fase II:
Conjugaciones
• Transforman los compuestos polares en otros más
hidrofílicos
• Los compuestos polares se conjugan con metabolitos
endógenos: glutation, glucurónico, glucosa, sulfato,
acetato, AAs, metilo.
• Las enzimas que catalizan estas reacciones se denominan
en general conjugasas o tranferasas.
• Estas enzimas se encuentran en todo tipo de organismos,
pero su distribución no es homogénea.
Reacciones de Biotransformación de fase II