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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO:

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Autor: Marta Rebollo Hernández

Fecha: Julio 2020
Tutor: Manuel Caamaño Somoza

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 ÍNDICE
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia y el/la Tutor/a no se hacen responsables de la información contenida en el mismo.

1. RESUMEN .................................................................................................. 3
1.1. ABSTRACT ........................................................................................................... 3

2. INTRODUCCIÓN ......................................................................................... 4
2.1. AGENTE ETIOLÓGICO .......................................................................................... 4
2.2. EPIDEMIOLOGÍA .................................................................................................. 4
2.3. CLÍNICA ............................................................................................................... 5
2.4. PATOGÉNESIS ...................................................................................................... 6
2.5. DETECCIÓN, DIAGNÓSTICO Y EXÁMENES ........................................................... 7

3. OBJETIVOS ................................................................................................. 8

4. MATERIALES Y MÉTODOS .......................................................................... 8

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN......................................................................... 8
5.1. CÁNCER CERVICOUTERINO ................................................................................. 8
5.2. PREVENCIÓN DEL VPH ...................................................................................... 11
5.2.1. VACUNAS CONTRA EL VPH .................................................................................... 11
5.2.2. EFICACIA DE LAS VACUNAS ................................................................................... 14
5.3. PAPEL DEL HOMBRE EN EL VPH ........................................................................ 17
5.4. PERSPECTIVAS FUTURAS ................................................................................... 18

6. CONCLUSIONES ........................................................................................ 18

7. BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................... 20

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 1. RESUMEN
El virus del papiloma humano (VPH) es un virus con ADN bicatenario cerrado perteneciente a
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia y el/la Tutor/a no se hacen responsables de la información contenida en el mismo.

la familia Papilomaviridae, que causa verrugas genitales, cáncer de cuello del útero, de ano,
de vulva, de vagina, de pene y de orofaringe.

El VPH afecta a un número muy elevado de la población mundial, especialmente a mujeres

menores de 25 años. Es un virus que se transmite por vía sexual y generalmente es
asintomático y pasa desapercibido, pero cuando el sistema inmune no puede eliminarlo da
lugar a una gran variedad de enfermedades, como cáncer y verrugas genitales. Para detectar
una infección por VPH existen una gran diversidad de pruebas que se basan en la detección
del genoma del virus, entre las que destacan la reacción en cadena de la polimerasa y la
prueba de Papanicolaou.

El papilomavirus humano se transmite en los primeros años de vida sexual activa, por lo que,
gracias a la vacunación antes de la exposición al virus, es decir, antes de la primera relación
sexual, se puede prevenir el contagio y las enfermedades asociadas. Además de la vacunación,
controlando el VPH en los hombres, que son los principales portadores asintomáticos del
virus, podrían disminuir en gran cantidad los casos de infección y de cáncer de cuello del útero
en mujeres.

Palabras clave: virus del papiloma humano, cáncer, verrugas genitales, vacuna, vía sexual.

1.1. ABSTRACT

The human papillomavirus (HPV) is closed double stranded DNA virus which belongs to the
Papilomaviridae family, that causes genital warts, cervical cancer, anal cancer, vulvar cancer,
vaginal cancer, penile cancer and oropharyngeal cancer.

HPV affects a large number of the world population, especially women under 25 years old. It
is a sexually transmitted virus, generally asymptomatic and going unnoticed; but, when the
immune system isn´t able to remove it, it leads to a wide variety of diseases, such as cancers
and genital warts. Detecting an HPV infection requires a large variety of tests based on the
detection of the viral genome. The polymerase chain reaction and the papanicolaou test are
among the mostly used tests.

Human papillomavirus is transmitted throughout the first years of someone´s sexually active
life, thus, a vaccination which takes place before the exposure to the virus, before the first
sexual intercourse, can prevent the infection and its associated diseases. In addition to
vaccination, the control of HPV in men (who are the main virus´asymptomatic carriers) may
greatly reduce cases of papillomavirus infection and cervical cancer in women.

Key words: human papillomavirus, cancer, genital warts, vaccine, sexual transmission.

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 2. INTRODUCCIÓN
El virus del papiloma humano o papilomavirus es un virus con ADN bicatenario que solo afecta
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a los seres humanos y que cuenta con más de 100 genotipos que causan verrugas en distintas
partes del cuerpo, de los cuales 40 en la zona genital y anal. Es la enfermedad de transmisión
sexual más frecuente y tiene un alto índice de contagio en la población. Puede dar lugar a
lesiones benignas (verrugas) y en los casos más graves a distintos tipos de cáncer como el anal,
el vaginal, el orofaríngeo y el de cuello uterino, el cual tiene elevada mortalidad.

Las infecciones por el VPH son muy comunes y se transmiten por contacto sexual cuando una
de las dos personas presenta el virus.

2.1. AGENTE ETIOLÓGICO

El virus del papiloma humano es un virus con ADN bicatenario perteneciente a la familia
Papillomaviridae. Son virus pequeños, sin envoltura y
con cápside icosaédrica (1).

En la figura 1 se observa la estructura del VPH.

Presenta un ADN circular, de doble cadena, cerrado y
cuenta con tres regiones: la región E (50% del
genoma), que codifica para proteínas estructurales; la
región L (40% del genoma), que codifica las proteínas
de la cápside, y la región LCR, región reguladora (10%
del genoma). Las proteínas E1 y E2 son las que se
encargan de la replicación viral y expresión génica (1).
Figura 1. Estructura del VPH

El VPH afecta a la piel y mucosas y actúa infectando las células basales del epitelio escamoso
del cuello del útero, donde se replica.

Según la capacidad oncogénica, se puede agrupar en dos subtipos al VPH: los de alto riesgo
(VPH-AR) y los de bajo riesgo (VPH-BR). Los de bajo riesgo comprenden los genotipos VPH 6 y
11, son los que dan lugar a las verrugas genitales, condilomas genitales y patologías benignas
de la piel y mucosas. Los de alto riesgo están formados por 12 genotipos (16, 18, 31, 33, 35,
39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59) que pueden dar lugar a distintos cánceres (1).

2.2. EPIDEMIOLOGÍA

Este virus da lugar a la enfermedad de transmisión sexual más frecuente en el mundo, el

papiloma humano, que tiene alto índice de contagio en la población.

La prevalencia global de la infección por VPH es del 11-12%, siendo mayor en África
subsahariana (24%), Europa del Este (21%) y América Latina (16%) (1). El 80% de los casos de
cáncer de cuello del útero se da en países de bajos ingresos. La incidencia de infección por
VPH en personas sexualmente activas es de hasta un 25% y se prevé que más del 50% de las
personas se infectará una vez a lo largo de su vida (2).

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 La mayor incidencia de infecciones por VPH se registra en la población de entre los 16 y 20
años. Se ha observado que la prevalencia es mayor en mujeres menores de 25 años y, según
se va aumentando la edad, disminuye. Pero no siempre la prevalencia se relaciona con la edad,
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como en el caso de China, que es independiente. En nuestro país, la prevalencia es de las más
bajas de Europa: en mujeres sexualmente activas es del 14% y a partir de los 40 años la cifra
baja hasta el 6% (1).

La principal vía de transmisión del virus es la vía sexual, cuando entra en contacto la piel de la
zona genital con mucosas y fluidos biológicos. A parte de la vía sexual, también puede
contraerse verticalmente de madre a hijo, por vía transplacentaria o por contacto con la
mucosa cervical durante el parto. Menos frecuente es la transmisión horizontal durante la
infancia, aunque también es posible (1).

2.3. CLÍNICA
El virus del papiloma humano en la mayoría de los casos es asintomático y pasa desapercibido.
Es un virus latente y oportunista, cuya reproducción y transmisión es esporádica (1).

Las manifestaciones clínicas son muy variadas. Como principal síntoma se encuentra la
aparición de verrugas tanto en los genitales como en otras partes del cuerpo. Los genotipos 6
(VPH 6) y 11 (VPH 11) son los que están relacionados con la aparición de estas masas suaves
en piel y membranas de las mucosas de los genitales. Estos dos genotipos también están
implicados en la aparición de papilomatosis respiratoria recurrente, lo que puede dar lugar a
la muerte en niños y adolescentes. La papilomatosis respiratoria recurrente es una neoplasia
no maligna pero agresiva, es de distribución bimodal y se puede desarrollar en niños menores
de 5 años y en personas adultas a partir de los 40 años.

Las verrugas las podemos encontrar en el pene, vulva, uretra, vagina, cuello uterino, ano…
propagándose por vía sexual. Se da la posibilidad de que una vez contraído el virus no se vean
las verrugas durante semanas o meses.

En mujeres, la localización más común de estas son por dentro o fuera de la vagina o ano y en
el cuello uterino, mientras que en los hombres se pueden encontrar en pene, escroto, ingle,
muslos y ano. No obstante, también pueden localizarse en boca, labios, lengua y garganta (3).

Otro de los síntomas más característicos es la aparición de cáncer, que puede tardar en
aparecer de 2 a 4 décadas desde que la persona se infecta (1). Los VPH de alto riesgo dan lugar
a cambios precancerosos en el cuello uterino y hacen que aparezca cáncer cervical, vaginal,
anal, de vulva, de garganta y de boca. En mujeres, la infección por el VPH está asociado a
cáncer de cuello uterino, cáncer de vagina y vulva.

Por último, entre los síntomas menos frecuentes, encontramos el aumento de flujo vaginal,
aumento de la humedad de la zona genital cercana a las verrugas, prurito genital y sangrado
vaginal después de las relaciones sexuales (3).

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 2.4. PATOGÉNESIS
El ciclo de vida del virus del papiloma humano está ligado a la maduración del queratinocito.
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia y el/la Tutor/a no se hacen responsables de la información contenida en el mismo.

La infección empieza cuando se produce un microtrauma durante el acto sexual que permite
la entrada de viriones en la capa basal cervical (4). Los viriones infectados con el VPH se unen
a la célula madre basal a través de tejidos de heparán sulfato proteoglicanos. Cuando ha
conseguido entrar en la célula hospedadora, el ADN viral se replica utilizando la maquinaria
celular. Al ir diferenciándose la célula, el virus aumenta su replicación y produce las proteínas
L1 y L2 de la cápside (4).

Las dos proteínas más importantes del VPH relacionadas con la carcinogénesis son la E6 y E7
(5). El papel oncogénico del papilomavirus humano surgió por primera vez en el año 1976 y
más adelante se detectó la presencia de ADN del virus en neoplasias, destacando la capacidad
de las proteínas virales E6 y E7. Estas dos proteínas tienen la capacidad de transformar células
por la interacción con p53 (interacciona con E6) y retinoblastoma (Rb) (interacciona con E7)
(5). Gracias a estudios realizados sobre ratones transgénicos que expresan las proteínas E6 y
E7 por separado, se ha podido estudiar su carcinogénesis.

Otras de las proteínas del VPH que participan en la aparición del cáncer son la E1, que regula
la replicación del ADN; la E2, que trabaja junto con E1 y regula la transcripción de E6 y E7; la
E5, que aumenta la acción de las quinasas y promueve la proliferación celular. Y, por último,
la E4, que ayuda al ensamblaje de las proteínas de la cápside (L1 y L2) para formar el virión del
VPH. En la figura 2 podemos observar el mecanismo de patogénesis de todas estas proteínas
(4).

Figura 2. Mecanismo de patogénesis de la infección por VPH (5)

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 La proteína p53 en su papel normal se encarga de regular el crecimiento celular y el ciclo
celular en fase G0/G1 y S y de la supresión de tumores deteniendo el crecimiento celular
cuando hay daño cromosómico reparando enzimáticamente el ADN (5).
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El problema se presenta cuando la proteína E6 aumenta la afinidad de E6AP (proteína asociada

a E6 con función ubiquitina ligasa) por p53, llevando a cabo el ciclo celular sin control y
acumulando mutaciones cromosómicas sin que se repare el ADN e inactivando las funciones
de p53. Esto lleva a la disminución de la apóptosis y a una inestabilidad cromosómica, dando
lugar a procesos cancerígenos (4).

La proteína retinoblastoma se encarga de detener el crecimiento celular en fase G1 e inducir

la apóptosis cuando hay daño del ADN. Cuando se une E7 a la forma hipofosforilada de Rb, se
rompe el complejo Rb-E2F liberando E2F y permitiendo que la ciclina A quede libre y
promueva el ciclo celular sin control, lo que da lugar a inestabilidad genómica y cambios
malignos en las células (4).

2.5. DETECCIÓN, DIAGNÓSTICO Y EXÁMENES

Para la detección del virus del papiloma humano existen diversidad de pruebas que consisten
en la detección del genoma del virus. Entre ellas, encontramos las pruebas directas, que se
basan en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a tiempo real y pruebas de cribado por
citología (1). Las pruebas de PCR utilizan cebadores diseñados para detectar tipos concretos
del VPH. Destaca la PCR de amplio espectro, muy útil en la detección de la región L1 del virus.

El diagnóstico se basa en pruebas moleculares que detectan ADN vírico, ARNm de proteínas
oncogénicas y alteración celular. Entre las pruebas que se realizan para detectar el virus, se
encuentran las siguientes:

à La primera prueba que se realizó fue la búsqueda de ADN de los genotipos de alto
riesgo del VPH en las citologías.
à La prueba de Papanicolaou se recomienda hacer cada 3 años a mujeres de entre 21 y
29 años y consiste en una citología que detecta cambios en el cuello uterino. Esta
prueba se recomienda hacer junto con la de búsqueda de ADN del VPH (1).
à Búsqueda de la expresión de ARN E6 y E7. Consiste en detectar la activación de la
expresión de oncogenes del VPH. Proporciona mejor sensibilidad y especificidad que
la prueba de ADN del VPH. Gracias a esta prueba, se puede detectar neoplasia
intraepitelial cervical grado 2 (CIN2) o más grave (CIN2+) y se disminuye el número de
falsos positivos.
à En países de bajos ingresos que no pueden acceder a las pruebas de laboratorio se
realiza la práctica de la inspección visual con ácido acético (IVAA). Consiste en aplicar
ácido acético diluido en el cuello uterino observando el tejido anormal, el cual se tiñe
de blanco. La ventaja de este método es que tanto el tamizaje como el tratamiento se
pueden hacer al mismo tiempo, tratando el tejido anormal con crioterapia (6).
à Pruebas de tinción de muestras histopatológicas para antígenos del VPH como
oncoproteínas de la cápside y proteínas de la región temprana E6 y E7.

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 Actualmente, hay una nueva estrategia en estudio que consiste en detectar individualmente
en los pacientes los genotipos de mayor riesgo. Estos genotipos son el VPH 16 y VPH 18, los
cuales se han encontrado en el 70% de las biopsias de cáncer cervical.
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia y el/la Tutor/a no se hacen responsables de la información contenida en el mismo.

3. OBJETIVOS
El principal objetivo de este trabajo bibliográfico es profundizar en el aprendizaje sobre el
virus del papiloma humano: cuál es el agente etiológico que causa la enfermedad y cómo
actúa en el cuerpo humano, la incidencia que tiene en el mundo, los síntomas que nos pueden
ayudar a detectarlo y las medidas preventivas para evitar padecer la enfermedad.

Otros de los objetivos importantes han sido estudiar cómo afecta el virus y ver qué
enfermedades puede llegar a producir en los seres humanos, destacando el cáncer
cervicouterino, que es una de las principales enfermedades que causa una infección por VPH.

Por último, el objetivo final es concienciar de lo importante que es la administración de la

vacuna del VPH para prevenir la enfermedad y del gran papel de los hombres en la transmisión
del virus, al igual que las posibles perspectivas que se pueden llevar a cabo en el futuro para
disminuir la incidencia del virus en la población.

4. MATERIALES Y MÉTODOS

Para la realización de este trabajo de fin de grado se ha realizado una búsqueda bibliográfica
en distintos artículos científicos y bases de datos como PubMed, MedlinePlus, SciELO, World
Health Organization (OMS), Comité Asesor de Vacunas (CAV) y Asociación Española de
Pediatría (AEP). También se han consultado libros a través de la biblioteca virtual de la UCM
sobre el papilomavirus y las enfermedades de transmisión sexual.

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
5.1. CÁNCER CERVICOUTERINO

La mayor parte de las infecciones que produce el VPH son tratadas por el sistema inmune y
desaparecen, pero, cuando los mecanismos de defensa de nuestro organismo son ineficaces,
las infecciones dan lugar a procesos oncogénicos. El virus del papiloma humano causa el 5%
de los casos de cáncer en seres humanos (2).

El cáncer que más se desarrolla por la infección de este virus es el cáncer cervicouterino, de
cuello del útero o de cérvix, el cual tiene tratamiento, si se detecta a tiempo. Es el segundo
tumor maligno que más afecta a las mujeres. Cada año hay 500.000 casos nuevos y 250.000
muertes aproximadamente en todo el mundo, por lo que es considerado un grave problema
de salud pública (7). La incidencia ajustada por edad es de 8.1 casos por cada 100.000 mujeres
(2).

El cáncer de cuello uterino es la etapa final de una infección del cérvix no resuelta, en la que
se mantiene el ADN del VPH en muestras cervicales (1). Está asociado a los genotipos VPH 16,
18, 31, 33 y 35 y a la acción de las oncoproteínas E6 y E7 (8). Estas oncoproteínas actúan
-8-
 dañando el material genético y alterando el proceso mitótico, lo que hace que durante el ciclo
de infección por el VPH se cree un ambiente permisivo para la replicación viral.
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia y el/la Tutor/a no se hacen responsables de la información contenida en el mismo.

Cuando se produce una infección de alto riesgo por el VPH se da lugar a una alteración en la
interleucina 10 (IL-10) y en el factor de crecimiento TGF-ß. Estas dos moléculas regulan el
sistema de antígenos leucocitarios de clase I (HLAI) lo que, debido a la alteración, produce una
proliferación tumoral que interfiere con la inmunoteriapia y vacunas frente al cáncer.

Hay estudios que demuestran que el cáncer cervicouterino está relacionado con altas
concentraciones de nucleótidos extracelulares en la zona tumoral, donde se observa un
desequilibrio en las concentraciones de trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de adenosina
(ADP), nucleótidos de adenosina monofosfato (AMP) y nucleósido de adenosina. También se
produce una baja expresión de los receptores P2 y endonucleasas (8). Todos estos hacen que
haya una alteración en la regulación, diferenciación, mediación de la respuesta inmune y
apóptosis de las células cancerosas del cuello de útero.

Existen dos tipos de lesiones:

a. Lesiones precursoras o HSIL: se detecta entre un 70 y 90% de ADN viral (2). En este grupo
se incluyen las neoplasias cervicales intraepiteliales CIN2 (displasia moderada) y CIN3
(displasia grave). Dan lugar a lesiones citológicas de naturaleza incierta.
b. Lesiones anormales en la superficie del cuello uterino o LSIL: se detecta entre un 50 y 70%
de ADN viral (2). Este grupo está formado por CIN1 (displasia leve) y cambios histológicos
o citológicos característicos de una infección por VPH. Estas dos lesiones no suelen
progresar porque lo que las produce son virus con genotipos de bajo riesgo.

Gracias a datos aportados en estudios casos y controles, se sabe que la asociación entre las
infecciones por el VPH y el cáncer de cuello uterino es una de las más fuertes en el cáncer
humano y es calificada como necesaria e insuficiente (9). No todas las infecciones por VPH
progresan a cáncer de cuello del útero. Hay dos factores determinantes para que se dé la
progresión a cáncer (2):

- Los factores que dependen del virus como el genotipo, la persistencia a la infección y la
carga viral.
- Los factores ambientales, entre los que se encuentran:
o El uso de anticonceptivos hormonales orales durante más de 5 años.
o El tabaquismo da lugar a mayor riesgo de carcinoma.
o La edad de inicio de las relaciones sexuales.
o Las coinfecciones con Chlamydia trachomatis dan lugar a una inflamación crónica
y a la producción de metabolitos mutágenos.
o Las deficiencias nutricionales de cada persona.
o En el caso del embarazo, a mayor número de embarazos, mayor riesgo de padecer
el cáncer.

En la figura 3 se observa la relación entre la edad de las mujeres y la prevalencia de infección

por el VPH, lesiones precancerosas y cáncer (7). Como ya se ha mencionado antes, de manera
general, las infecciones por el virus ceden espontáneamente, pero algunas pueden
-9-
 evolucionar hasta lesiones precancerosas y cáncer cervical en los 20 o 30 años posteriores.
Los cambios precancerosos en el cuello uterino durante la infección por VPH se pueden
detectar con prevención primaria, detección precoz, tratamiento y atención paliativa. Es muy
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importante hacer una detección precoz para prevenir el cáncer.

Figura 3. Prevalencia de la infección por VPH, lesiones precancerosas

y cáncer cervicouterino por edad de las mujeres (7)

En España no existe un plan de cribado para

el cáncer de cuello del útero a nivel
nacional. La principal prueba que se lleva a
cabo es la citología.

La figura 4 describe cuáles son las pruebas

de cribado adecuadas para realizar según la
edad que tenga la mujer (1).

Entre los 25 y 30 años se empiezan a realizar

técnicas de cribado. En estas edades la más
adecuada es la citología y, según se va
aumentando de edad, se incluyen otras
técnicas como la prueba del VPH y el co-
test.

A partir de los 65 años se puede finalizar la

realización de pruebas cuando hay 3
citologías negativas, 2 pruebas del VPH o
co-test negativos y no hay antecedentes
familiares de CIN en los 20 años previos. Figura 4. Guía de cribado del cáncer de útero (1)

- 10 -
 Aparte del cáncer de cuello del útero, la infección por VPH puede dar lugar a otros tipos de
cáncer como el de ano, vulva, vagina, pene y orofaringe.
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Gracias a las pruebas citológicas y tratamientos precoces, en países de ingresos elevados se

ha conseguido disminuir las muertes por cáncer de cuello del útero. También está habiendo
grandes avances en un método que consiste en la inspección visual del cuello del útero para
ver si hay lesiones precancerosas. Este método está siendo muy utilizado en países de bajos
ingresos donde las mujeres no pueden tener acceso a pruebas hospitalarias.

5.2. PREVENCIÓN DEL VPH

Como factores de riesgo para contraer infecciones del virus del papiloma humano
encontramos los siguientes (3):
- Tener muchas parejas sexuales.
- No usar protección en el acto sexual.
- Personas con infecciones como herpes.
- Personas fumadoras.
- Población con el sistema inmune debilitado por diabetes, embarazo, VIH…

Frente a todo esto, se deben poner medidas para intentar disminuir las infecciones. En cuanto
a la protección en el acto sexual, los preservativos no eliminan completamente la posibilidad
de contraer y contagiar el virus.

Ya que no existe un tratamiento específico para el VPH, la medida más eficaz para evitar
infecciones es la vacunación. La máxima eficacia se consigue cuando se administra la vacuna
antes de la exposición al VPH.

5.2.1. VACUNAS CONTRA EL VPH

Según la Organización Mundial de la Salud, se entiende por vacuna “cualquier preparación

destinada a generar inmunidad contra una enfermedad estimulando la producción de
anticuerpos. Puede tratarse, por ejemplo, de una suspensión de microorganismos muertos o
atenuados, o de productos o derivados de microorganismos. El método más habitual para
administrar las vacunas es la inyección, aunque algunas se administran con un vaporizador
nasal u oral.” (10)

La primera vacuna frente al VPH que salió al mercado fue en el año 2006. Desde ese año hasta
la actualidad se está utilizando en más de 120 países, de los cuales 33 la han incorporado a
sus programas de vacunación nacional (6).

Los genotipos VPH 16 y VPH 18 son los objetivos de las vacunas contra el VPH, ya que son los
mayores causantes del desarrollo de cánceres (9).

Desde 2007 en España se comercializan dos vacunas: bivalente (VPH 16 y 18) y tetravalente
(VPH 6, 11, 16 y 18). En el año 2006 se empezó a estudiar una nueva vacuna nonavalente que
incluye 9 tipos del VPH (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58) ya que son los genotipos responsables
del 90% de cánceres cervicales, 82% de lesiones precancerosas y 90% de verrugas genitales
(11).
- 11 -
 Hay estudios que corroboran la efectividad, seguridad e inmunogenicidad de las vacunas
bivalentes, tetravalentes y nonavalentes en la prevención de las enfermedades relacionadas
con el VPH cuando se administran a edades tempranas antes de la exposición al virus.
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Las vacunas (bivalente, tetravalente y nonavalente) utilizadas contra el VPH están formadas
por las proteínas de la cápside del virus (L1), las cuales se unen entre sí dando lugar a partículas
similares al virus que son capaces de producir anticuerpos protectores, pero que no tienen
capacidad infectiva porque no tienen ni material genético viral ni pueden multiplicarse (7).
Hay tres vacunas comercializadas:

1. Gardasil es la vacuna tetravalente recombinante fabricada por el ensamblaje mediante

ingeniería genética de las proteínas L1 de la cápside de los VPH 6, 11, 16 y 18. Es una
vacuna que previene la displasia cervical de alto grado (CIN 2/3), carcinoma cervical,
lesiones displásicas vulvares de alto grado (VIN 2/3) y verrugas genitales externas. Gardasil
protege contra los genotipos del VPH 6, 11, 16 y 18. No está indicada para el tratamiento
de cáncer cervical o de CIN 2/3 y VIN 2/3 (9).
2. Gardasil 9 es la vacuna nonavalente y tiene la novedad de que protege frente a nuevos
tipos virales, aportando un 90% de cobertura.
3. Cervarix es la vacuna bivalente recombinante formada por partículas L1 de la cápside del
VPH 16 y 18. Esta vacuna cuenta con un nuevo adyuvante, el AS04 (hidróxido de aluminio
y monofosforil lípido A 3-desacilado). El principal objetivo del AS04 es aportar una
respuesta inmunitaria más potente. Esta vacuna previene el cáncer cervical y lesiones
precancerosas como CIN2+ causados por el VPH 16 y 18 (9).

En la tabla 1 se pueden ver los tres tipos de vacunas comercializadas y sus diferencias más
significativas.

Tabla 1. Características de la vacunas (12)

- 12 -
 Aunque se administre la vacuna, no hay que eliminar el tamizaje porque las vacunas no
protegen contra todos los tipos del VPH, si no solo de los que causan el 70% de los casos de
cáncer cervicouterino.
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El virus del papiloma humano se transmite durante los primeros años de vida sexual activa,
por ello se debe administrar la vacuna antes de la primera relación sexual (7). Se ha
comprobado mediante estudios de inmunogenicidad que la edad idónea para poner la vacuna
es antes de los 15 años.

Las administración de la vacuna se recomienda al grupo diana prioritario: niñas y mujeres

jóvenes de entre 9 a 13 años, con una pauta de dos dosis espaciadas entre 6 y 12 meses. Si la
edad es de 15 años o más, se tienen que poner 3 dosis de la vacuna. Es importante que se
administren las dosis de vacuna indicadas para que se tenga una mayor protección frente al
VPH.

Otros grupos de personas que también pueden tener beneficios con la vacuna son los
siguientes:
• Niños (de 11 y 12 años) y hombres menores de 26 años porque el genotipo 16 y 18 del
VPH puede dar lugar a cáncer anogenital (7). También se está observando que la
vacunación de los hombres puede dar lugar a una reducción de la transmisión del VPH
en mujeres.
• Jóvenes menores de 9 años, ya que facilita la integración de la vacuna en los
calendarios nacionales.
• Personas infectadas con VIH. Aún no se conoce la eficacia de las vacunas en estas
personas, pero estarían indicadas porque, según algunos estudios, hay mayor
persistencia de cáncer anal por VPH en personas con VIH (5). Las personas con VIH que
estén infectadas por VPH siguen un tratamiento con antirretrovirales.
• En mujeres embarazadas no se conoce la tolerancia a la vacuna del VPH.

Actualmente, en España, la vacuna frente al VPH está incluida en el calendario infantil. Es una
vacuna inactivada de ingeniería genética que protege frente a 4 serotipos y que se administra
a niñas en dos dosis, la primera a los 12 años y la segunda a los 15 años. En situaciones de
riesgo, la vacuna también se administra a varones. La Asociación Española de Pediatría
aconseja vacunar a todos los niños y niñas a los 12 años.

Como se ve en la figura 5, recientemente, se han incorporado al programa de vacunación, en

algunas de las comunidades autónomas de nuestro país, los grupos más susceptibles frente al
virus del papiloma humano. Entre ellos se encuentran personas inmunodeprimidas, con CIN2
y CIN2+, mujeres no vacunadas previamente, con VIH, infectadas previamente por algun tipo
de VPH… (11)

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Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia y el/la Tutor/a no se hacen responsables de la información contenida en el mismo.

Figura 5. Vacunación del VPH en grupos más susceptibles (11)

El precio de la vacuna del papilomavirus es más alto que el de una vacuna tradicional, pero
hay sistemas de financiación para subvencionarlas a personas de bajos recursos económicos.

Como se ha explicado anteriormente, la vacuna es más eficaz cuando se administra a una

persona que no ha tenido relaciones sexuales, ya que no ha estado en contacto con el virus.
Para la población que ya ha tenido relaciones sexuales, que no está vacunada del
papilomavirus y puede presentar alguna cepa del VPH, es recomendable vacunarse ya que la
vacuna puede proporcionar protección frente a otras cepas del virus. No va a proteger de una
infección ya existente, pero sí frente a las cepas no expuestas.

5.2.2. EFICACIA DE LAS VACUNAS

La eficacia de las vacunas puede variar dependiendo del país en el que nos centremos, debido
a que los genotipos del VPH son muy heterogéneos. La diana de las vacunas bivalentes son los
genotipo 16 y 18 del virus, que son los que causan el 70% de casos de cáncer de cuello uterino.
Según estudios realizados con un seguimiento de 2 a 5 años, se ha visto con una eficacia del
100% que la vacuna protege contra lesiones precancersosas del cáncer de cuello uterino
producido por los genotipos 16 y 18 (7). Por otro lado, la eficacia de la vacuna tetravalente es
del 95-99% y evita la aparición de verrugas genitales.

En la figura 6 se puede ver que estos datos no son iguales en todos los países. Por ejemplo, en
América del Norte y Europa la prevalencia del genotipo 16 es del 69.7%, mientras que en Asia
meridonal es del 52.5%. Y así sucede con todos los genotipos (7).

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Figura 6. Prevalencia (%) de distintos tipos de VPH en mujeres con cáncer, por región (7)

Varios ensayos clínicos han demostrado que la vacuna tetravalente evita hasta el 100% de
lesiones cervicales precancerosas asociadas al genotipo 16 y 18 del VPH en pacientes no
infectados previamente.

Para evaluar la eficacia de las vacunas, se han realizado diversos estudios de fase II y III. En el
caso de la vacuna tetravalente, se han realizado estudios FUTURE I, II y III, y en las vacunas
bivalentes estudios PATRICIA, Costa Rica Vaccine Trial y VIVIANE (12).

Estos estudios son ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y longitudinales. El grupo que
se estudió estaba constituido por mujeres jóvenes de una edad media de 20 años y se les
realizó un seguimiento durante 4 años (12). A excepción de los estudios VIVIANE, que
utilizaron mujeres de más de 25 años y FUTURE III mujeres de 24 a 45 años (12). Las mujeres
al inicio del estudio eran personas sanas, es decir, eran negativas para el VPH.

La variable de eficacia planteada fue la neoplasia intraepitelial cervical grado 2 (CIN2) o más
grave (CIN2+). No se pudo plantear como variable de eficacia la prevención de cáncer cervical
y otros anogenitales porque era necesario un tamaño muestral y una duración del ensayo
mucho mayores (12). La CIN2+ es considerada la precursora de cáncer de cuello del útero.

Se dividió a las mujeres en tres grupos (12):

1. Análisis por protocolo: participantes que cumplen todos los criterios del protocolo del
ensayo clínico. Son los que mejor evalúan la eficacia de la vacuna cuando se administra en
condiciones idóneas.
2. Análisis con intención de tratar: participantes que han recibido una o más dosis de la
vacuna. Es un grupo que se asemeja a la efectividad de la vacuna en la población.
3. Análisis por intención de tratar modificada: participantes que ocupan un lugar intermedio
entre los dos grupos explicados. Nos indican la efectividad de la vacuna en subgrupos de
la población.

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 Para la vacuna tetravalente (estudios FUTURE I/II) se obtuvieron distintos resultados en
cuanto a la eficacia para enfermedades genitales relacionadas con los genotipos VPH 6, 11, 16
y 18:
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- Los estudios en las mujeres pertenecientes al grupo 1 obtuvieron unos resultados del
100% de eficacia de la vacuna frente a CIN2, AIS (adenocarcinoma in situ) y VIN2/3
(12).
- En cuanto al grupo 2 de estudio, los resultados obtenidos demostraron una eficacia
del 100% de la vacuna frente a CIN2, CIN3 y AIS, mientras que para VIN2/3 y verrugas
genitales la eficacia de la vacuna tetravalente fue de un 96% (12).
- El grupo 3 de estudio obtuvo unos resultados mucho menores que los otros dos
grupos. La máxima eficacia alcanzada fue de un 79.5% para las verrugas genitales (12).

Para la vacuna bivalente se obtuvieron también distintos datos de eficacia.

• Estudio PATRICIA:
- Para enfermedades genitales relacionadas con los genotipos VPH 16 y 18, los
resultados de la eficacia de la vacuna fueron bastante elevados. En el primer grupo de
estudio se alcanzó un 100% de eficacia para AIS y un 94% aproximadamente para
CIN2+ y CIN3+. En el grupo 2 de estudio, los resultados de eficacia fueron del 100%
para las tres enfermedades y, por último, en el grupo 3 la eficacia observada fue mucho
menor, desde un 45% en CIN3 hasta un 70% en AIS (12).
- Para enfermedades genitales independientemente del genotipo de VPH solo se
consiguieron resultados en los grupos 2 y 3 del estudio y, a excepción de la obtención
de un 100% de eficacia de la vacuna para AIS en el grupo 2, los demás datos de eficacia
fueron bastante bajos (12).

• Estudio CVT (Costa Rica Vaccine Trial):

- Se obtuvo un 89.8% de eficacia de la vacuna bivalente frente a los genotipos VPH 16 y
18 para la enfermedad CIN2 en el grupo 1 de estudio (12).
- Para enfermedades genitales no relacionadas con el genotipo se obtuvo un 61.4% de
eficacia de la vacuna frente a CIN2+ en el grupo 1 de estudio (12).

La protección cruzada que ofrecen tanto la vacuna bivalente como la tetravalente son de vital
importancia, ya que los genotipos del VPH que no están incluidos en estas vacunas se asocian
al 30% de cánceres cervicales a nivel mundial (12). La vacuna bivalente ha demostrado eficacia
frente a los genotipos VPH 31, 33, 45 y 52 y la tetravalente frente al VPH 31, pudiendo proteger
de algunas enfermedades como la infección anal.

Para estudiar la eficacia de la vacuna nonavalente se tomó un grupo de estudio de 12.215

mujeres de entre 16 y 26 años (12). El grupo total de estudio se dividió en tres, al igual que se
hizo en los estudios de las otras dos vacunas.

La vacuna nonavalente demostró una elevada eficacia frente a los genotipos 31, 33, 45, 52 y
58 del virus, los cuales no están incluidos en las vacunas bivalentes y tetravalentes. También
se demostró una eficacia equivalente a la que aporta la vacuna tetravalente para los genotipos
6, 11, 16 y 18 (12).
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 Centrándonos en las enfermedades CIN2+, VIN2+ y VaIN2+, se obtuvo una eficacia del 96.7%
en el grupo 1 de estudio, un 80.6% en el grupo 2 y un 100% en el grupo 3 (12).
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia y el/la Tutor/a no se hacen responsables de la información contenida en el mismo.

La conclusión a la que se llegó con este estudio fue que la vacuna nonavalente incrementa la
eficacia un 42.5% respecto a la tetravalente para las enfermedades nombradas
anteriormente. Sin embargo, para los genotipos VPH 6, 11, 16 y 18 no hay diferencia entre la
eficacia que aporta la vacuna nonavalente y la tetravalente (12).

Una de las diferencias entre ambas vacunas es que la nonavalente en este grupo de estudio
generó más reacciones adversas locales, entre las que se pudieron observar dolor,
inflamación, eritema, prurito… y se piensa que están relacionadas con la gran cantidad de
adyuvantes que presenta la vacuna nonavalente (12).

5.3. PAPEL DEL HOMBRE EN EL VPH

El papel de los varones en las infecciones por papilomavirus es de gran importancia ya que
participan en la cadena epidemiológica, al igual que en otras enfermedades de transmisión
sexual.

Parte de las infecciones por VPH en el hombre dependen del comportamiento sexual y de los
antecedentes relacionados con el VPH. Se ha estudiado la promiscuidad sexual como un factor
de riesgo para la infección por el virus y su transmisión, llegandose a la conclusión de que las
personas monógamas tienen un riesgo mucho menor de padecer infecciones por el VPH (13).

Tanto las mujeres como los hombres pueden ser portadores asintomáticos del papilomavirus.
Hay investigaciones que consideran a los hombres los principales portadores asintomáticos
debido a aspectos socioculturales que llevan a situaciones de riesgo como el tener múltiples
parejas sexuales, la baja frecuencia de uso de protección (algunos piensan que atenta contra
la masculinidad), no tener interés por la enfermedad y el consumo de alcohol y antipsicóticos
que llevan a comportamientos de riesgo para la infección (14). Por otro lado, en cuanto a las
mujeres, hay una relación positiva entre la toma de anticonceptivos orales durante un largo
periodo de tiempo (más de 5 años) y el riesgo de padecer infección por el VPH, y
consecuentemente cáncer cervical y HSIL. Estas mujeres también suelen hacer menos uso de
preservativos, lo que facilita la infección por VPH (15).

Durante mucho tiempo el VPH en los hombres no fue considerado grave, pero actualmente
se conoce que el papilomavirus en el hombre está relacionado con papilomatosis respiratoria
recurrente, neoplasia intraepitelial del pene y ano, cáncer de pene, anal, perianal, oral,
orofaríngeo, de próstata, de uretra… (5). La sintomatología propia del virus la presenta solo el
1% de los varones debido a que el tejido del pene actúa como barrera protectora, a diferencia
de las mucosas de la vulva, vagina y cérvix, que permiten mayor adherencia de los agentes
patógenos (14).

La prevalencia de la infección en varones para este virus varía dependiendo del país donde se
realice, las técnicas utilizadas, la zona anatómica y la población estudiada, pero se estima una
prevalencia de entre el 1.3 y 72.9%, en promedio del 20% (5).

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 Es de alta prioridad conocer los genotipos más prevalentes, las infecciones y el grado de
persistencia del virus para poder hacer un seguimiento a la población de riesgo y a la que no
esté vacunada.
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La mejor forma de prevenir infecciones por el VPH es la vacunación. En hombres se aconseja

antes de los 26 años, pero estudios canadienses revelan que la vacuna también es muy
beneficiosa en las edades entre 27 y 45 años ya que demuestra inmunogenicidad y seguridad,
al igual que eficacia (16). Cuando se vacuna a los varones, se consigue proteger de las lesiones
que causa el virus, disminuye la transmisión y aumenta la inmunidad de grupo.

5.4. PERSPECTIVAS FUTURAS

Es necesaria la puesta en marcha de un programa de vacunación universal para adolescentes
para reducir desigualdades (9). Estas desigualdades aparte de verse en grupos de personas
que no tienen ingresos suficientes, también se ve en grupos de mujeres que no están incluidas
en la cohorte de los programas de vacunación en los que la vacuna frente al VPH está
financiada por el Sistema Nacional de Salud.

Con este programa se quiere conseguir que los adolescentes más desfavorecidos puedan
acceder a la vacuna para concienciar sobre la infección por el papilomavirus humano, el cáncer
de cuello del útero… entre otros de los efectos que causa el virus (9).

La acción de los ginecólogos puede ser muy positiva, ya que pueden prescribir la vacuna desde
la atención primaria y así reducir el riesgo de cáncer de cuello uterinO (9).

Otra de las perspectivas futuras importantes que se deben llevar a cabo es la estimación real
de la prevalencia del VPH en hombres. Para poder conocerla, en los estudios que se hagan en
el futuro se deben coger muestras de varias zonas anatómicas para que los datos sean más
certeros (4).

6. CONCLUSIONES
El virus del papiloma humano es un virus de transmisión sexual y es un gran problema de salud
pública ya que afecta a gran parte de la población mundial. La prevalencia es mayor en
mujeres menores de 25 años y, según aumenta la edad, la prevalencia del virus disminuye.

Los genotipos del VPH 16 y 18 son los principales causantes de enfermedades como el cáncer
cervicouterino, segundo tumor maligno más común en mujeres. Las proteínas que actúan en
el proceso oncogénico son la E6 y E7, las cuales dañan el material genético.

La medida de prevención más eficaz para evitar la transmisión del virus es la vacunación.
Aparte de esta técnica, existen varias pruebas de diagnóstico que ayudan a detectar la
presencia del VPH. Para que la vacunación sea lo más efectiva posible debe administrarse en
edades entre los 9 y 13 años y siempre antes de la primera relación sexual. Actualmente, se
dispone de tres tipos de vacunas: la bivalente (Cervarix), la tetravalente (Gardasil) y la

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 nonavalente (Gardasil 9). En estudios realizados, se ha llegado a la conclusión de que la vacuna
nonavalente incrementa la eficacia en un 42.5% respecto a la vacuna tetravalente para
enfermedades como CIN2+ y VIN2+, entre otras. Por otro lado, no se han visto diferencias
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia y el/la Tutor/a no se hacen responsables de la información contenida en el mismo.

entre ambas vacunas en cuanto a la eficacia para los genotipos 6, 11, 16 y 18.

Los hombres son los principales portadores asintomáticos del papilomavirus humano, por ello
es de gran importancia conocer los genotipos prevalentes, el grado de persistencia del virus y
las enfermedades que produce. Hay que destacar la vacunación en hombres, la cual se
recomienda administrar antes de los 26 años de edad, pudiendo así disminuir la transmisión
y el número de lesiones que produce el virus.

Es crucial concienciar a la población joven de la trascendencia de la protección en las

relaciones sexuales aunque se esté vacunado, ya que el VPH tiene consecuencias muy
negativas en la salud. Esto se puede llevar a cabo con educación sanitaria a través de
campañas para evitar que aumenten las prácticas sexuales no seguras.

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 7. BIBLIOGRAFÍA
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia y el/la Tutor/a no se hacen responsables de la información contenida en el mismo.

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