Seminario BIOLOGÍA

NEUROGÉNESIS

Profesora: Dra. Esther Mancheño Maciá

 TIPOS DE CÉLULAS DEL
SISTEMA NERVIOSO
Tejido nervioso:
– NEURONAS--- Excitables (Sinapsis) “NO SE DIVIDEN” (Post-mitóticas)

– CÉLULAS GLIALES=GLÍA ---No Excitables SI SE DIVIDEN

– Astrocitos
– Oligodendrocitos
– Células de Schwann
– Microglía

– Células del Epéndimo o Ependimales

 Neurogénesis en el Adulto

“En el cerebro adulto, las vías nerviosas son fijas

e inmutables; todo puede morir, nada puede
regenerarse”

(Santiago Ramón y Cajal, 1928)

 Neurogénesis en el Adulto
Hoy se acepta que existen nuevas neuronas en el
cerebro adulto

DOS ZONAS NEUROGÉNICAS:

1. Zona subventricular (SVZ) de los

ventrículos laterales

2. Giro dentado del HIPOCAMPO

 Neurogénesis y Células Madre Neurales
(CMN)
La demostración de Neurogénesis

Pone de manifiesto la presencia de Células Madre en el

cerebro adulto

concretamente
Células Madre Neurales (CMN)
¿Qué es una Célula Madre?:

¿Qué es una Célula Madre

Neural?:
CÉLULA MADRE
NEURAL

OLIGODENDROCITO
NEURONA
ASTROCITO
 Revisión Histórica Neurogénesis:
AÑOS 60:
Joseph Altman (1965): Describieron la formación de nuevas neuronas,
utilizando técnica de autorradiografía con timidina
tritiada, para marcar células en división

La Comunidad Científica no dió relevancia a este

RATA estudio

Timidina Tritiada
Timidina=Nucleósido del DNA
marcada con isótopo
radioactivo tritio

Autorradiografía (energía emitida por isótopo quedará marcada en una pelicula)

Sugirió que las nuevas neuronas desempañan un papel crucial en procesos de memoria
y aprendizaje
AÑOS 80:
Nottebohm & Goldman (1983, 84) Gracias a avances científicos
(Inmunohistoquímica y Técnicas
Molecular)------BrdU análogo timidina
Describieron la formación de nuevas neuronas en cerebro de
canarios adultos, y demuestran su incorporación en circuitos
neuronales funcionales existentes----Sugieren que esta neurogénesis es
necesaria para que estas aves aprendan nuevas canciones, necesarias para
el cortejo
AÑOS 90:
Alvarez-Buylla & García-Verdugo
(1999)

Describieron la formación de nuevas neuronas en zona

subventricular de ventrículos laterales y en giro
Gould (1999) dentado de hipocampo de roedores adultos y
posteriormente en mamíferos superiores como
primates
 ¿CUANDO SE DEMUESTRA EN
EL HOMBRE?
Demuestra neurogénesis en hipocampo de
Eriksson (1998)humanos
: adultos

¿Como lo hace?:
La metodología resultaba imposible aplicarla en humanos…….

Enfermos terminales de cáncer que consumían BrdU (utilizado para diagnosticarles

la enfermedad)

Tras muerte de los enfermos una doble-inmunocitoquímica

con anticuerpos anti-BrdU y Neu N (marcador nuclear de
nueronas)
Inmunofluorescencia Enzimoinmunoensayo

Eriksson (Nature 1998)

 Este artículo revolucionó el mundo de la
Neuro-Medicina Regenerativa:
-1 Células Madre Neurales (CMN)
EXISTENCIA de: en cerebro humano
-2 Neurogénesis

Nuevas esperanzas para la cura y Tratamiento de Enfermedades

Neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, ELA, esclerosis múltiple…….

SE ABREN NUEVAS VÍAS DE INVESTIGACIÓN EN MEDICINA REGENERATIVA:

Los científicos se preguntaron cuestiones como:

-¿Cual es la finalidad de la neurogénesis?
-Persiste durante toda la vida
-Se mantiene constante o decrece en el envejecimiento y/o enfermedades
-¿sería posible la manipulación in situ de las células madre?
 NICHOS o ZONAS
NEUROGÉNICAS:

-SVZ ventrículos laterales

-Giro dentado del HIPOCAMPO

1. Neurogénesis en SVZ de Ventrículos Laterales:
EN ROEDORES: “Vía Rostral Migratoria Alvarez-Buylla
(1996…)
(RMS)”

DG: Dentate gyrus

SVZ: Subventricular zone
RMS: Rostral migratorial strean
OB:Olfatory Bulb

Las células madre de la SVZ migran hacia el bulbo olfatorio (OB) donde terminan
de diferenciarse en neuronas

Contribuyendo así al sentido del olfato

1. Neurogénesis en ZSZ de Ventrículos Laterales:

EN HUMANOS: No hay evidencias de Vía Rostral Migrator

Sanai, Alvarez-Buylla (2004…)

Citoarquitectura de la SVZ en humanos:

1 No evidencias migración rostral de

neuroblastos al bulbo olfatorio humano

2
Capa III= Células madre, con
características astrocíticas (GFAP+)

Células madre GFAP+ podrían intervenir

en el origen de los tumores cerebrales

Neurogénesis y Tumurogénesis
posiblemente relacionada
Quiñoles-Hinojosa et al.,2006 y 2007.
2. Neurogénesis en Giro Dentado del Hipocampo:

EN ROEDORES y EN HUMANOS: Luskin et al,1993; Doetsch

–Álvarez-Buylla 1996…

SGZ: Subgranular zone

GL: Granular layer
NSC: Neural stem cell

Las nuevas neuronas estarían relacionadas con procesos de memoria y

aprendizaje
 ¿QUÉ FACTORES REGULAN LA
NEUROGÉNESIS IN VIVO?

¿Que factores hacen que sólo en esas 2

zonas anatómicas se pueda producir la
Neurogénesis?

El Microambiente es fundamental para que se produzca

la Neurogénesis

FACTORES INTERNOS
Existen: que regulan la
FACTORES EXTERNOS Neurogénesis
FACTORES INTERNOS QUE REGULAN LA
NEUROGÉNESIS:
1 Factores Genéticos y
Moleculares:
Expresión de genes como:
-Notch
-BMP
-Noggin
-Shh

Genes que participan regulando la proliferación y diferenciación celular en

zonas neurogénicas del cerebro
FACTORES INTERNOS QUE REGULAN LA
NEUROGÉNESIS:

2 Factores de Crecimiento (GF=Growth Factor):

Conjunto de sustancias (proteínas)

que participan en la comunicación
intercelular, concretamente controlan
el ciclo celular

-BDNF (Brain-Derived Neurotrophic–Factor)

Generalmente, estimulan la
-LIF (Leukemia Inhibitory Factor)
proliferación, migración o
-FGF-2 (Fibroblast Growth Factor)
supervivencia celular
-EGF (Epidermal Growth Factor)
FACTORES INTERNOS QUE REGULAN LA
NEUROGÉNESIS:

3 Neurotransmisores:

*GLUTAMATO

*Monoaminas:
-5-HT (Serotonina)-------- Neurogénesis  en depresión
-NA (Noradrenalina)
-Dopamina
FACTORES INTERNOS QUE REGULAN LA
NEUROGÉNESIS:
4 Hormonas:
*HORMONAS OVÁRICAS --- 65% Tasa Neurogénesis en Embarazo

-Estrógenos (Shingo 2003)

*CORTISOL ( Neurogénesis)

5 Edad:
El Envejecimiento  Neurogénesis

(también asociada a  niveles de Glucocorticoides endógenos)

 Edad ---  Neurogénesis --------  Clucocorticoides

(Cameron & McKay 1999)
FACTORES EXTERNOS QUE REGULAN LA
NEUROGÉNESIS

Factores Ambientales
-Stress
(-)
GLUCOCORTICOIDES (liberados en respuesta al stress)
NEUROGÉNESIS:

-Actividad Física

(+) -Ambientes Enriquecidos

NEUROGÉNESIS:
-Ambientes de Lesión NEUROGÉNESIS EN
CONDICIONES
PATOLÓGICAS
NEUROGÉNESIS EN CONDICIONES PATOLÓGICAS
-Lesión Cerebral
-Enfermedades Neurodegenerativas (+)NEUROGÉNESIS
o
-Trastornos Neurológicos

(+)Proliferación células madre----Neuroblastos migran a zona

alterada
SIN EMBARGO

1. Sólo el 2% neuronas perdidas se

reponen
2. Nuevas redes pueden no beneficiar

Ambiente
lesionado
Podemos incrementar in vivo
esa reposición modificando
condiciones

Podríamos disminuir o
aumentar esa neurogénesis
 NEUROGÉNESIS
Y
ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
1 Enfermedad de Alzheimer:

=Trastorno neurológico que afecta a regiones

como corteza o hipocampo (asociadas a
funciones mentales superiores)

 Neurogénesis en hipocampo de pacientes de Alzheimer

(Curtis 2003)
 2 Enfermedad de Hungtinton:
=Proceso neurológico hereditario que afecta al estriado, corteza e hipocampo,
ocasionando trastornos a nivel motor, cognitivos y psiquiátricos

 Neurogénesis en SVZ (Curtis 2003, 2005; Battista 2006)

3 Esclerosis Múltiple:
=Enfermedad desmielinizante del SNC,
Cursa con movilidad reducida e invalidez
en casos graves

 Neurogénesis en SVZ (postmortem humanos)

(Nait-Oumesmar 2007)

Sugieren oligodendrogénesis
 NEUROGÉNESIS
Y
OTROS TRASTORNOS NEUROLÓGICOS

1 Epilépsias:
= Enfermedad neurológica en que ocurren crisis
convulsivas o no convulsivas ------Descargas
neuronales

Crisis epilepticas inducidas ------  Neurogénesis en hipocampo

*Sugieren que las nuevas neuronas no contribuyen a

(Radley 2003 regeneración de red neuronal-----posiblemente originen nuevas
Scharfman 2003) crisis
e incluso
*Sugieren que el déficit neurológico observado tras las crisis
podría asociarse a nuevos circuitos aberrantes
 2 Isquemia Cerebral:

Isquemias---- Neurogénesis en SVZ e Hipocampo ---Neuroblastos migran a zona alterada

SIN EMBARGO

Sólo el 2% neuronas perdidas se reponen

(Jin 2001; Arvidsson 2002 y

2003)
Estrés / Depresion y Neurogénesis

-Stress
GLUCOCORTICOIDES (Cortisol) (-)NEUROGÉNESIS
(liberados en respuesta al stress)

-Depresión:

Trastorno neurológico del comportamiento,

recurrente y multifactorial.

Tiene una carga creciente para la Salud Pública----

-----Afecta 20% de las personas en algún momento
de su vida
 Depresion y Neurogénesis
ZONAS CEREBRALES AFECTADAS EN LA DEPRESIÓN:

-Corteza prefrontal
-Amígdala
ÁREAS NEUROGÉNICAS
-Hipocampo

RELACIONADAS CON:

*Emociones
*Memoria/aprendizaje
*Recuerdos

“HIPÓTESIS NEUROGÉNESIS DE LA DEPRESIÓN”:

1. Stress (-)Neurogénesis
Neurogénesis como causa
Estudios demuestran de la depresión e importante
que en hipocampo: 2. Antipedresivos (+) a los hora de plantear
FUTUROS TRATAMIENTOS
Neurogénesis
 CONCLUSIONES

1. La existencia de células madre en el cerebro adulto

(NEUROGÉNESIS) abre grande esperanzas en Medicina
Regenerativa:

-Terapia Celular para Enfermedades Neurodegenerativas

como

-Mecanismo Auto-reparación en cerebro adulto

 CONCLUSIONES

2. Hay que ser Cautelosos:

Es necesario esclarecer muchos aspectos básicos antes de
realizar ensayos clínicos con humamos:

-Conocer bien mecanismo y factores que modulan la proliferación y diferenciación de estas células

(Terapia Celular)

-¿Por qué los mecanismo de auto-reparación en enfermedades son insuficientes?

-Importante desarrollar modelos animales que reproduzcan las enfermedades neurodegenerativas

en humanos

-Mejorar técnicas de imagen no invasidas (para poder aplicarlas en humanos)

-……..
 CONCLUSIONES

3. Además de importante en Medicina regenerativa también abre

grandes esperanzas para el estudio del desarrollo y progresión
del Cáncer.

Cada vez más evidencias de que

el origen de muchos tumores parte
del remanente de células madre en
el adulto: