Quinto Semestre Hematología Glóbulos blancos Discrasia de cé Share
25. MIELOMA MÚLTIPLE
DEFINICIÓN
Neoplasia maligna de células plasmáticas multifocal caracterizada
por producción y acumulación de proteína sérica Ig monoclonal:
Proteína M, con infiltración y afectación sistémica. Lo más común es
que esto se observe cuando está presente al menos una de las
siguientes manifestaciones clínicas: hipercalcemia, disfunción
renal, anemia o dolor óseo acompañado de lesiones líticas
EPIDEMIOLOGÍA
Neoplasia hematológica más frecuente tras el linfoma no Hodgkin
Incidencia de 4 casos por cada 100, 000 habitantes por año
El doble en sujetos de raza negra
Es más frecuente en personas mayores de 50 años, la mediana de
edad es de 65 años
Ligeramente más común en hombres que en mujeres [1.4:1]
Aproximadamente el 60% de los mielomas son IgG, el 20% IgA y el
15% mielomas de cadenas ligeras
10% de todas las enfermedades hematológicas en EUA
3.7% en México
4.2-7.7% de enfermedades oncohematológicas en México
Mayor incidencia en mayores de 50 años
ETIOLOGÍA
Causa exacta se desconoce
Asociación a radiación ionizante, infecciones
virales, agentes tóxicos, obesidad, consumo de
alcohol, exposición a insecticidas, disolventes
órganicos, agente naranja
Asociación a alteraciones genéticas
Translocaciones en los genes promotores, especialmente en el
cromosoma 14
Translocaciones primarias del gen de las cadenas pesadas de
Ig
Deleción del cromosoma 13 –del(13q14)–
Deleciones en el cromosoma 17p13 que afectan al gen supresor
p53
Alteración en oncogenes como NRAS, KRAS y BRAF, H-ras, c-
MYC y BCL-2
FISIOPATOLOGÍA
Alteraciones genéticas en las células plasmáticas =
Proliferación de Células plasmáticas
En su transformación maligna, la célula plasmática sufre una
serie escalonada de episodios oncogénicos que comienzan con
traslocaciones en los genes de las inmunoglobulinas, lo que
determina un estado de inestabilidad genética y, finalmente, el
desarrollo de mutaciones somáticas, que son las responsables
del fenotipo tumoral, resultando en un aumento en la expresión
de genes promotores y resistencia a la apoptosis que da una
mayor proliferación y población de células plasmáticas
Interacción de las células plasmáticas neoplásicas
con el estroma medular
La adhesión de las células plasmáticas a las células del estroma
favorece que las células del estroma liberen citocinas como IL-
6 y factor de crecimiento endotelial vascular, que ponen en
marcha mecanismos de proliferación celular, inhibición de la
apoptosis y angiogénesis. Por otra parte, la interacción de la
célula plasmática neoplásica con el estroma favorece la
producción de factores de activación osteoclástica y DKK1, que
suprime la actividad osteoblástica. También disminuye la
producción del inhibidor de RANKL, la osteoprotegerina, que
resulta en un aumento de la osteoclastogénesis y en la
disminución de la osteoblastogénesis, que son los
responsables de las lesiones osteolíticas
Acumulación de células plasmáticas malignas
Al aumentar la población de células plasmáticas ocurre:
Infiltración de la médula ósea⇒desarrollo de insuficiencia
medular⇒pancitopenia periférica
Infiltración de otros órganos y tejidos, a veces en forma de
tumores de células plasmáticas denominados plasmocitomas
[localizados en un solo hueso: plasmocitoma óseo solitario;
fuera de la médula ósea:plasmocitoma extramedular]
Liberación de los productos sintetizados por las
células plasmáticas
Puede ocurrir liberación de:
Una inmunoglobulina monoclonal [Proteína M] completa que
posee una sola clase de cadena pesada y una sola clase de
cadena ligera, que es disfuncional [no protege frente a
patógenos infecciosos]
Una inmunoglobulina completa [Proteína M] más un exceso
de cadenas ligeras [situación más común] que por su bajo
peso molecular, las cadenas ligeras atraviesan el filtro
glomerular y producen daño renal.
La presencia de las cadenas ligeras en la orina es la
llamada proteinuria de Bence Jones
Las cadenas ligeras también pueden depositarse en los
tejidos íntegras o parcialmente catabolizadas en forma de
amiloide
Solo cadenas ligeras [15% de casos de mieloma]. Se
denomina mieloma Bence Jones
CUADRO CLÍNICO
Comienzo
Dolor óseo [manifestación inicial en aproximadamente el 80% de
los pacientes] localizado predominantemente en el esqueleto
axial: columna y costillas, pelvis y raíz de las extremidades
Debilidad + astenia [asociadas al síndrome anémico y a la
deshidratación secundaria a las alteraciones del túbulo renal
proximal]
Infecciones de repetición
Paraplejía secundaria a la compresión de la médula espinal por
un plasmocitoma extradural
CRITERIOS CRAB
HiperCalcemia por mayor actividad osteoclástica
Afección Renal
Mecanismos:
Debido al efecto tóxico de las cadenas ligeras filtradas que
puede progresar a insuficiencia renal [nefropatía por
cilindros] o ATR de tipo II [acidosis tubular renal proximal]
Amiloidosis o enfermedad por depósito de cadenas ligeras
que puede dar síndrome nefrótico; hipercalcemia,
nefropatía por uratos, crioglobulinemia de tipo I
Anemia [normocítica] debida a afectación de la MO
Lesiones líticas óseas [Bone] debido a mayor actividad
osteoclástica que lleva a fracturas patológicas
Otras manifestaciones derivadas del acúmulo de
células plasmáticas y proteína M
Infecciones recurrentes debidas a hipogammaglobulinemia
relativa [las células plasmáticas clonales suprimen las Ig
normales]
Neurológicas [neuropatía periférica] por:
Compresión medular
Síndrome POEMS [polineuropatía, organomegalia,
endocrinopatía, proteína M, síntomas cutáneos (skin)]
Hiperviscosidad de la sangre
Cuando IgM >4 g/dL, IgG >5 g/dL o IgA >7 g/dL
Conduce a ⇒ HTA, Gingivorragia, Epistaxis, Vértigo,
Alteraciones visuales
Coagulopatía: se observa en amiloidosis debido a fijación y
depleción de Factor X
Amiloidosis
Hepatoesplenomegalia
Macroglosia
DIAGNÓSTICO
BH
Inicialmente ⇒ Anemia nomocítica, normocrómica.
En estadios avanzados ⇒ pancitopenia global [debido a
infiltración medular masiva]
Frotis de sangre periférica
Presencia de hematíes aglutinados en “pilas de monedas” o
rouleaux
Aspirado de médula ósea y análisis citogenético
Infiltración entre 10-80% de células plasmáticas en diferentes
grados de diferenciación: Plasmoblastos [indiferenciados] o
Células plasmáticas maduras
Células plasmáticas positivas para CD38, CD138, CD56,
CD28, CD45, CD117
Electroforesis / inmunofijación de orina de
24 horas
Existencia de cadenas ligeras monoclonales kappa o lambda
[80% de los pacientes] ⇒ Se conoce como proteinuria de Bence
Jones
Perfil hépatico
Incremento de proteínas totales
Aumento de LDH
Aumento de fosfatasa alcalina
Globulinas séricas
Elevación de IgG y de IgA
Electrólitos séricos
Calcio elevado
Fósforo elevado
Criterios para Mieloma Múltiple Sintomático
1. Clones de células plasmáticas de la MO ≥10% /
plasmocitoma corroborado con bx +
2. 1 o más eventos característicos del mieloma:
a) Afectación de órganos o tejidos relacionada con el
mieloma:
Lesiones líticas óseas
Calcio > 11 mg/dL
Creatinina sérica >2 mg/dL / aclaramiento de creatinina
<40 mL/min
Hb <10 g/dL
b) Cualquiera de los siguientes biomarcadores:
Células plasmáticas de la MO ≥60%
Relación sérica de las cadenas ligeras libres ≥ 100:1
>1 lesión focal en los estudios de Resonancia Magnética
Criterios para variantes de Mieloma Múltiple
Criterios para Mieloma Múltiple asintomático
Se deben cumplir cualquiera de estos 2 criterios:
Componente monoclonal IgG o IgA ≥ 3 g/dL y/o componente
monoclonal ≥500 mg en 24 h y/o Células plasmáticas en Médula
ósea entre 10–60%
Ausencia de signos CRAB o de amiloidosis
ESTADIFICACIÓN
TRATAMIENTO
Fármacos activos
Inhibidores del proteasoma
Bortezomib [V]
Carfilzomib [Cz]
Ixazomib
Corticoesteroides: Dexametasona [D], Prednisona [P]
Agentes alquilantes: Melfalán [M], Ciclofosfamida [C]
Inmunomoduladores
Lenalidomida [R]
Talidomida [T]
Pomalidomida
inmunoterapia
Daratumumab [anti-CD38: Dara]
Elotuzumab [Elo]
Para Mieloma Múltiple sintomático
Candidatos a auto-TPH <65-70 años y >65-70
años
Esquemas de Inducción
Los regímenes de inducción con mejores tasas de
respuesta incluyen los que tienen inhibidores de los
proteosomas e inmunomoduladores
VTD x 4-6 ciclos
VRD x 4-6 ciclos
VCD x 4-6 ciclos [esquema aplicado en caso de
insuficiencia renal]
Tras esquema de inducción ⇒ Melfalán 200 mg/m2 /
busulfán/ melfalán i.v + auto-TPH
De mantenimiento [mínimo 24 meses o hasta recidiva o
progresión]
Lenalidomida bajas dosis
Prednisona bajas dosis
Talidomida bajas dosis
No candidato a auto-TPH >65-70 años
Esquemas de Inducción
Esquemas basados en bortezomib: VMP con esquema
VISTA: 4 ciclos de inducción con administración de V
bisemanal y 5 ciclos de mantenimiento con V semanal, VD
Esquemas basados en IMID: MPT, MPR, Lenalidomida +
dexametasona a dosis bajas
Esquemas mixtos: VTD, VRD
De mantenimiento [mínimo 24 meses o hasta recidiva o
progresión]
Lenalidomida bajas dosis
Prednisona bajas dosis
Talidomida bajas dosis
Para Mieloma Múltiple refractario, recidiva
o progresión
Combinaciones basadas en Inmunomoduladores
Lenalidomia + Dexametasona [LENDEX]
Combinaciones triples basadas EN LENDEX:
LENDEX + Carfilzomib
LENDEX + Elotuzumab
LENDEX + Ixazomib
LENDEX + Daratumumab
Pomalidomida + Dexametasona / Ciclofosfamida
Talidomida + Ciclofosfamida / antraciclinas
Combinaciones basadas en Inhibidores de
proteosoma
PAD: Bortezomib + Doxorrubicina [adriamycin] +
Dexametasona
Bortezomib + Dexametasona + Panobinostat
Bortezomib + Dexametasona + Daratumumab
CARFILZOMIB + Dexametasona
Ixazomib + LENDEX
Combinaciones basadas en anticuerpos
monoclonales
Elotuzumab + LENDEX
Daratumumab + LENDEX
Para plasmacitoma solitario o extramedular
Radiación local
Tratamiento complementario
En huesos ⇒ bisfosfonatos; Radioterapia para lesiones óseas
Afección Renal ⇒: Plasmaféresis para la Insuficiencia renal aguda
*evite los AINE y los medios de contraste intravenosos*
Síndrome de hiperviscosidad ⇒ plasmaféresis
Infecciones recurrentes ⇒ Ig intravenosa
PRONÓSTICO
En la mayoría de los casos, es incurable
Estadificación R-ISS
R-ISS I = supervivencia general a 5 años del 82% y la
supervivencia libre de progresión del 55%
R-ISS II = supervivencia general a 5 años del 62% y la
supervivencia libre de progresión del 36%
R-ISS III = supervivencia general a 5 años del 40% y una
supervivencia libre de progresión del 24%
