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Revisión de expertos en hematología

ISSN: 1747­4086 (Impreso) 1747­4094 (En línea) Página de inicio de la revista: https://www.tandfonline.com/loi/ierr20

Una actualización sobre la patogénesis y el diagnóstico de la

púrpura trombocitopénica trombótica.

Bérangère S. Joly, Paul Coppo y Agnès Veyradier

Para citar este artículo: Bérangère S. Joly, Paul Coppo & Agnès Veyradier (2019)
Actualización sobre patogénesis y diagnóstico de la púrpura trombocitopénica trombótica,
Expert Review of Hematology, 12:6, 383­395, DOI: 10.1080/17474086.2019.1611423

Para vincular a este artículo: https://doi.org/10.1080/17474086.2019.1611423

Publicado en línea: 20 de mayo de 2019.

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REVISIÓN EXPERTA EN HEMATOLOGÍA 2019,

VOL. 12, NO. 6, 383–395 https://doi.org/

10.1080/17474086.2019.1611423

REVISAR

Una actualización sobre la patogénesis y el diagnóstico de la púrpura trombocitopénica

trombótica.
S. Jolya , Paul Coppob y Agnès Veyradiera Bérangère
a Service d'hématologie biologique y EA3518 Centre Hayem, Institut Universitaire d'Hématologie, Groupe Hospitalier Saint­Louis ­ Lariboisière, b
Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Université Paris Dider, París, Francia; Service d'hématologie, Hôpital Saint­Antoine, Assistance Publique –
Hôpitaux de Paris, Université Sorbonne Paris Cité, París, Francia

ABSTRACTO HISTORIA DEL ARTÍCULO

Recibido el 24 de diciembre de 2018
Introducción: La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es una microangiopatía trombótica rara y potencialmente mortal
Aceptado el 23 de abril de 2019
caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia por consumo y lesión de órganos. La fisiopatología
de la TTP se basa en una deficiencia grave de ADAMTS13, la proteasa que escinde el factor von Willebrand (VWF) específico. PALABRAS CLAVE
Microangiopatía
Áreas cubiertas: La interacción VWF/ADAMTS13 es específica y la conformación de ADAMTS13 se ha aclarado recientemente. trombótica; púrpura
La deficiencia de ADAMTS13 es congénita o adquirida. En el tratamiento de la TTP se utilizan varios objetivos. trombocitopénica

Opinión de expertos: el diagnóstico diferencial de TTP puede ser un desafío y se necesitan investigaciones ADAMTS13. trombótica;

La conformación de ADAMTS13 podría ser un parámetro prometedor para el diagnóstico y pronóstico de la PTT en los ADAMTS13; factor von Willebrand;
autoinmunidad; enfermedad rara
próximos años. La terapia con plasma sigue siendo el tratamiento de primera línea de la fase aguda de la PTT. En la PTT
adquirida se utiliza rituximab curativo y preventivo adicional. Los ensayos clínicos dedicados a fármacos innovadores son prometedores.

1. Introducción 2.2. Síndrome urémico hemolítico y púrpura trombocitopénica

trombótica
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es una microangiopatía
trombótica (MAT) poco frecuente y potencialmente mortal, definida El síndrome urémico hemolítico (SHU) es el síndrome de MAT más
por una deficiencia grave de ADAMTS13 (una desintegrina y prevalente reportado en niños, principalmente asociado con la
metaloproteasa con repeticiones de tromboespondina tipo 1, miembro infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC­HUS).
13), el factor de escisión específico del factor von Willebrand (VWF). El SUH atípico (SHUa) está relacionado con una desregulación de la
pro­burla. Durante las últimas dos décadas, se han logrado importantes vía alternativa del complemento [3]. Tanto el SUH como el SHUa
avances en la comprensión de TTP y ADAMTS13. Aquí, revisamos la están asociados con insuficiencia renal.
comprensión de la fisiopatología, el diagnóstico y el manejo terapéutico La PTT es el síndrome de MAT más prevalente reportado en
de la PTT. adultos. La PTT de inicio infantil representa menos del 10% de todos
los casos de PTT [4]. La TTP se define por una deficiencia grave de
ADAMTS13 [4]. La TTP está fuertemente asociada con afectación
2. Microangiopatía trombótica cerebral y cardíaca.

2.1. Síndromes de microangiopatía trombótica

Los síndromes de MAT son trastornos raros y potencialmente mortales 2.3. Diagnóstico diferencial
resultantes del grado variable de insuficiencia multiorgánica isquémica,
La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), el síndrome de Evans o
y se caracterizan por su diversidad y su alta tasa de mortalidad (del
las neoplasias hematológicas, en las que la lesión de órganos suele
15% al 50% en MAT secundaria) a pesar del tratamiento adecuado
ser poco común, y la coagulación intravascular diseminada son
[1 , 2]. Los síndromes de MAT se definen por una anemia hemolítica
diagnósticos diferenciales de MAT. El diagnóstico diferencial entre los
microangiopática (hemólisis, niveles elevados de lactato
síndromes de MAT también puede resultar complicado.
deshidrogenasa [LDH], concentración reducida de haptoglobina,
presencia de esquistocitos en el frotis de sangre) y trombocitopenia
por consumo. La lesión de órganos se asocia con microtrombos 3. Factor von Willebrand y ADAMTS13
diseminados en la microcirculación y respalda el diagnóstico de MAT
3.1. Estructura y función
[2].
3.1.1. El factor von Willebrand
Los síndromes de MAT comparten características clínicas y VWF, una glicoproteína multimérica, desempeña un papel importante
biológicas, pero cada síndrome tiene su fisiopatología y manejo en el sistema hemostático. Recientemente, la estructura del VWF ha
terapéutico distintos. sido reevaluada [5,6] y el VWF está organizado como péptido señal (SP)­

CONTACTO Agnès Veyradier [email protected] Service d'hématologie biologique, hôpital Lariboisière, 2 rue Ambroise Paré, 75010 París, Francia

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384 BS JOLY ET AL.

3.1.2. ADAMTS13 La
Artículos destacados proteasa de escisión específica del VWF se purificó en 1996 [7,8], se
clonó [9,10] y se identificó como ADAMTS13 en 2001 [9,10].
• La interacción ADAMTS13/VWF es importante en la fisiopatología de la PTT. •
Una interacción entre los dominios espaciadores CUB de ADAMTS13 Las células estrelladas hepáticas, los podocitos y las células epiteliales
induce una conformación plegada de la proteasa. tubulares renales, las plaquetas y las células endoteliales producen
• ADAMTS13 adopta una conformación abierta en la fase aguda de la TTP adquirida
una proteína ADAMTS13 activa [11]. Pre­pro­ADAMTS13 (1427
y una conformación plegada durante la remisión. • Un epítopo críptico
en el dominio espaciador de ADAMTS13, que se revela cuando se despliega aminoácidos) contiene un SP de 33 aminoácidos, un propéptido de 41
ADAMTS13, representa el núcleo autoantigénico de los autoanticuerpos anti­ aminoácidos y una subunidad madura de 1353 aminoácidos (145 kDa).
ADAMTS13 en la TTP adquirida.
La región N­terminal de ADAMTS13 comprende un dominio de
• Las variaciones en la secuencia del gen ADAMTS13 influyen en su
conformación. • Rituximab podría usarse en el tratamiento de primera metaloproteasa, un dominio similar a desintegrina, una primera
línea de la PTT. • Ahora se requiere rituximab preventivo para evitar la recaída de la repetición de trombospondina tipo 1 (TSP1), dominios espaciadores y
PTT cuando la actividad de ADAMTS13 es <10 UI/dL
ricos en Cys; la región C­terminal de ADAMTS13 comprende siete
en remisión. • Los ensayos clínicos dedicados a fármacos innovadores (ADAMTS13
recombinante, caplacizumab, N­acetilcisteína) son prometedores. repeticiones TSP1 adicionales y dos dominios CUB [11] (Figura 1). El
gen ADAMTS13 contiene 29 exones y cubre 37 kb en el cromosoma 9q34 [9].
ADAMTS13 contiene sitios de O­glicosilación (dominios TSP1) y N­
glicosilación. Su concentración plasmática es de ~1 µg/ml y su vida
Dominios D1­D2­D'­D3­A1­A2­A3­D4­C1­C2­C3­C4­C5­C6­CK (Figura media de ~2 a 3 días [11].
1). El pre­pro­VWF contiene un SP de 22 aminoácidos, un propéptido La actividad de ADAMTS13 puede disminuir en condiciones
de 741 aminoácidos (D1­D2) y una subunidad madura de 2050 fisiológicas (período neonatal, personas mayores, etnia negra,
aminoácidos. La estructura multimérica del VWF se define por la embarazo) [11] y puede ser inhibida in vitro por plasmina, EDTA y bilirrubina.
presencia de subunidades maduras unidas covalentemente, desde ADAMTS13 escinde los multímeros ultragrandes del VWF
dímeros hasta multímeros de alto peso molecular (HMWM, >20 000 kDa). secretados por los cuerpos de Weibel­Palade de las células endoteliales
Los multímeros ultragrandes de VWF se sintetizan en células y unidos al endotelio mediante interacciones de P­selectina e integrina
endoteliales vasculares y megacariocitos. El VWF se almacena en los αvβ3 [5]. La tensión de corte arterial induce un cambio en la
cuerpos de Weibel­Palade de las células endoteliales y en los gránulos conformación del VWF y, por lo tanto, ADAMTS13 puede acceder al
α de las plaquetas y los megacariocitos [6]. El gen VWF contiene 52 enlace Tyr1605­Met1606 ubicado dentro del dominio A2 del VWF para su escisión.
exones y cubre 178 kb en el cromosoma 12p13.3. En plasma, la El cambio conformacional tanto en VWF como en ADAMTS13 induce
concentración de VWF es de ~10 µg/ml y su vida media es de ~12 h. la proteólisis de multímeros ultragrandes de VWF (dominio A2) a
El VWF tiene varias funciones en la hemostasia. El VWF es la multímeros más pequeños y menos adhesivos [12­14].
proteína portadora del factor VIII en la circulación con un complejo
estrecho no covalente (región D'­D3 del VWF). Los tipos de colágeno I
y III proporcionan un fuerte sitio de unión para los dominios A1 y A3 3.2. Interacción VWF/ADAMTS13
del VWF. El VWF es capaz de unirse a la glicoproteína de la membrana
La interacción entre VWF y ADAMTS13 es específica. En plasma, el
plaquetaria (Gp) Ibα (dominio VWF A1) y a la integrina αIIbβ (dominio
VWF adopta una conformación globular donde el sitio de unión del
VWF C4) para el reclutamiento de plaquetas en la pared del vaso
colágeno del dominio A3 queda expuesto. ADAMTS13 es capaz de
lesionado. Los multímeros ultragrandes de VWF promueven la
unirse al VWF globular con su región C­terminal (dominios TSP1­5/8 y
adhesión y agregación plaquetaria en la pared del vaso [5,6]. CUB). Las condiciones de tensión de corte inducen cambios
conformacionales del VWF que exponen su sitio de unión al dominio
La regulación de las funciones del VWF es necesaria para evitar la
A1 para GPIbα y luego su dominio A2. La región N­terminal de
oclusión vascular no deseada. Las condiciones de tensión de corte
ADAMTS13 es necesaria in vitro e in vivo para la proteólisis del enlace
elevada exponen al VWF a un cambio conformacional, de una
Tyr1605­Met1606 en el dominio VWF A2. Los dominios espaciador y
conformación globular a una alargada [5], lo que hace que los sitios de
desintegrina se unen al dominio VWF A2, induciendo la interacción del
unión para GpIbα y ADAMTS13 estén disponibles.
dominio metaloproteasa de ADAMTS13 con

Figura 1. Estructura e interacción de ADAMTS13 y el factor von Willebrand. ADAMTS13 y el factor von Willebrand se caracterizan por la presencia de varios dominios. ADAMTS13 es la
proteasa específica que escinde el factor von Willebrand y regula su tamaño multimérico escindiendo el enlace Tyr1605­Met1606 en el dominio A2 del factor von Willebrand.
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REVISIÓN EXPERTA EN HEMATOLOGÍA 385

FvW. La región C­terminal de ADAMTS13 permite la unión de ADAMTS13 a su núcleo autoantigénico para autoanticuerpos anti­ADAMTS13 en TTP adquirida
sustrato VWF y a CD36, una proteína transmembrana presente en las células [12]. Por tanto, la exposición de epítopos crípticos en el dominio espaciador de
endoteliales y las plaquetas. Los dominios TSP1 y CUB pueden reconocer el ADAMTS13 es importante en la fisiopatología de la PTT. Los anticuerpos anti­
VWF en circulación; más específicamente, los dominios TSP1­5 y CUB2 se unen dominio espaciador se desarrollaron in vitro y reconocen un epítopo críptico en
a un epítopo en la región D4­CK del VWF. Por tanto, los dominios TSP1­2­8 y ADAMTS13. Recientemente, Roose y sus colaboradores desarrollaron un ELISA
CUB influyen en la proteólisis de los multímeros del VWF [12,13,15]. original para distinguir la conformación de ADAMTS13 (plegado versus abierto)
[12­14,17].
Demostraron que una conformación abierta de ADAMTS13 es un sello distintivo
Básicamente, los dominios espaciadores CUB1 distales de ADAMTS13 de la PTT aguda y que ADAMTS13 adopta una conformación plegada durante la
inhiben su dominio de metaloproteasa. VWF D4­CK interactúa con los dominios remisión [17].
TSP1­8/CUB2, induce un cambio conformacional y alivia la autoinhibición de Los autoanticuerpos anti­ADAMTS13 u otros factores no dilucidados pueden
ADAMTS13. Así, el VWF promueve su proteólisis mediante una activación inducir un cambio en la conformación de ADAMTS13 y, por tanto, la exposición
alostérica de ADAMTS13 [12,13,15]. de epítopos crípticos en su dominio espaciador.
Por tanto, la conformación de ADAMTS13 podría ser una nueva herramienta para
La interacción ADAMTS13­VWF es crucial en la fisiopatología de la PTT. el diagnóstico y seguimiento de la PTT durante el seguimiento.

3.3. Conformación ADAMTS13 4. Fisiopatología de la PTT

Recientemente, se han aclarado aún más las relaciones entre la estructura y la

4.1. Deficiencia grave de ADAMTS13
función de ADAMTS13. La interacción CUB­dominio espaciador induce una
El primer caso de PTT fue descrito en 1924 por Moschcowitz en una joven de 16
conformación plegada de ADAMTS13 [12] [Figura 2). Esta interacción CUB­ años que repentinamente desarrolló debilidad, dolor, palidez, fiebre y petequias.
dominio espaciador se alivia mediante la interacción de ADAMTS13 con los Pocos días después, desarrolló trastornos neurológicos (hemiparesia y parálisis),
dominios C­terminales del VWF (dominios D4­CK) o mediante la adición de entró en coma y murió. La autopsia informó la presencia de trombos hialinos
anticuerpos anti­CUB in vitro, lo que resulta en la activación conformacional de diseminados en la microcirculación (corazón, riñón, bazo e hígado) [18].
ADAMTS13 [ 12­14 ]. ADAMTS13 cambia de una conformación plegada a una
conformación abierta [12­14,16] (Figura 2). La interacción espaciador­CUB se
anula cuando ADAMTS13 se activa conformacionalmente. La activación de En 1982, Moake demostró que los pacientes con PTT presentaban multímeros
ADAMTS13 revela un epítopo críptico en el dominio espaciador, cuando la de VWF ultragrandes hiperadhesivos a las plaquetas en plasma, lo que sugiere
proteasa adopta una conformación desplegada, que representa la el papel del VWF en la fisiopatología de la PTT [19]. En 1985, gracias a la
histopatología, se pudo establecer que los microtrombos viscerales son ricos en
plaquetas­coágulos de FvW y no en fibrinógeno [20]. En 1996, se purificó a partir
de plasma humano una proteasa capaz de escindir específicamente el VWF. En
1997, se estableció un vínculo entre la fisiopatología de la PTT y una deficiencia
grave de esta proteasa en pacientes con PTT [21, 22]. En 2001, la proteasa que
escinde el VWF fue identificada como el decimotercer miembro de la familia de
proteínas ADAMTS y clonada como ADAMTS13 [9] y este descubrimiento cambió
definitivamente los conceptos de TTP y TMA, ya que la deficiencia grave de
ADAMTS13 está específicamente relacionada con la TTP. La deficiencia grave
de ADAMTS13 está relacionada con mutaciones bialélicas del gen ADAMTS13 o
está mediada por el sistema inmunológico (autoanticuerpos anti­ADAMTS13). La
deficiencia grave de ADAMTS13 conduce a la acumulación en sangre de
plaquetas hiperadhesivas persistentes [2,23].

Multímetros de VWF ultragrandes

En consecuencia, los microtrombos ricos en plaquetas se forman espontáneamente
dentro de pequeñas arteriolas y capilares, lo que induce una isquemia
microvascular generalizada [21­23].

4.2. Características clínicas y biológicas.

La PTT es un síndrome de MAT poco común y potencialmente mortal. Inicialmente,
la fase aguda de la PTT se caracterizó por una pentada de fiebre, trombocitopenia,
anemia hemolítica microangiopática, trastornos neurológicos y disfunción renal.
Sin embargo, esta pentada clásica no se utilizó para el diagnóstico de PTT
porque, según varios estudios de cohortes, ocurre en menos del 10% de los
Figura 2. Conformación ADAMTS13. Representación de ADAMTS13 plegado en el que
interactúan sus dominios espaciador y CUB. Después de la activación, ADAMTS13 adopta pacientes con PTT.
una conformación abierta que expone un epítopo críptico en el dominio espaciador.
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386 BS JOLY ET AL.

Los síntomas relacionados con la isquemia de órganos están relacionados con 5. Epidemiología
trombos ricos en plaquetas microvasculares diseminados [24]. el agudo
Basado en registros de pacientes con TTP en todo el mundo (http://www.ttpreg
La fase de TTP puede incluir características neurológicas (dolor de cabeza,
istry.net), la prevalencia de TTP es ~10 casos/millón de personas
confusión, coma, convulsiones, accidente cerebrovascular, defecto focal transitorio),
y su incidencia es de ~1­2 casos nuevos/millón de personas [4,25]. El
trastornos abdominales, cardíacos y/o renales (proteinuria, lesión renal aguda
El primer episodio de PTT suele ocurrir durante la edad adulta (~90% de todos los casos).
moderada) asociados a una enfermedad diseminada [1].
casos de TTP) o con menos frecuencia en la infancia (~10% de todos los casos de TTP)
casos) [25­27] (Figura 4). La deficiencia grave de ADAMTS13 puede ser
Anemia hemolítica microangiopática (nivel de hemoglobina <10
ya sea congénito (~5% de todos los casos de PTT) y relacionado con bialélico
g/dL y típicamente <7 g/dL), caracterizado por esquistocitos en
mutaciones del gen ADAMTS13, o adquiridas (~95% de todos los TTP
el frotis de sangre y trombocitopenia grave (plaquetas
casos) y principalmente debido a la presencia de autoanticuerpos
recuento <120 x 109 /L, generalmente <30 x 109 /L) son signos constantes
contra ADAMTS13 [4,21,22] (Figura 4). La PTT es una enfermedad potencialmente
de TTP [25] y puede estar asociado con los síntomas correspondientes como
mortal con una tasa de mortalidad del 10 al 20% a pesar
hemorragia cutánea y mucosa, debilidad y disnea. La lesión renal aguda es inusual
de tratamiento de primera línea adecuado [23]. Los pacientes con TTP pueden
en la PTT, pero su presencia
experimentan múltiples recaídas, incluso después de muchos años de seguimiento:
no debe excluir el diagnóstico de PTT. Recientemente, la definición de TTP fue
a los 10 años, el 36% de los pacientes puede experimentar ≥1 episodio [28].
también se completa con la presencia de una deficiencia grave de ADAMTS13
(actividad <10 UI/dL), específica de TTP [23] (Figura 3).
La PTT puede ser idiopática o secundaria a varios
contextos clínicos (enfermedades autoinmunes, infecciones, trasplante de células 6. PTT congénita
madre hematopoyéticas o de órganos sólidos, neoplasias,
6.1. Síndrome de upshaw­schulman
drogas, embarazo…) y el diagnóstico diferencial con
Otros síndromes de MAT, neoplasias malignas o trastornos autoinmunes pueden PTT congénita, también llamada síndrome de Upshaw­Schulman
ser un desafío [25,26]. Pacientes con TTP presentes (USS, OMIM 604.134), es una enfermedad rara, relacionada con la enfermedad recesiva
una tendencia recurrente resultante de persistente o recurrente mutaciones bialélicas del gen ADAMTS13 (mutaciones del gen ADAMTS13
Deficiencia de ADAMTS13. homocigoto o heterocigoto compuesto) [9]. Familia
Hoy en día, la deficiencia grave de ADAMTS13 es la única causa la consanguinidad también se reporta en la PTT congénita. La incidencia es inferior
factor para TTP identificado, pero no es suficiente por sí solo para a 1 caso por millón de personas [29] pero alta
inducir un episodio de PTT. Algunas características clínicas y genéticas. Se han informado prevalencias en el centro de Noruega [30].
que se correlacionan con la deficiencia de ADAMTS13 pueden considerarse La PTT congénita se caracteriza por una evolución clínica, fenotípica y
como factores de riesgo para la PTT adquirida. Además, la fisiopatología heterogeneidad genotípica. La edad de aparición de la PTT congénita define
Las condiciones que aumentan los niveles plasmáticos de VWF (infecciones, dos entidades distintas en términos de presentación clínica y tratamiento profiláctico,
embarazo...) son posibles factores desencadenantes de episodios agudos de PTT y una penetrancia variable de la secuencia ADAMTS13
[4]. variaciones (Figura 4). La PTT congénita es más frecuente en niños

Figura 3. Fisiopatología de la púrpura trombocitopénica trombótica. Una deficiencia grave de ADAMTS13 puede ser congénita o adquirida (principalmente relacionada con enfermedades específicas).
autoanticuerpos). En ausencia de ADAMTS13, los multímeros del factor von Willebrand ultragrandes e hiperadhesivos se unen espontáneamente a las plaquetas y forman
microtrombos en la microcirculación. En consecuencia, estos agregados forman microtrombos e inducen anemia hemolítica microangiopática, consumo de plaquetas,
e isquemia de órganos. Abreviaturas: MAT, microangiopatía trombótica; PTT: púrpura trombocitopénica trombótica; FvW, factor von Willebrand.
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REVISIÓN EXPERTA EN HEMATOLOGÍA 387

Figura 4. Mecanismos y edad de aparición de la púrpura trombocitopénica trombótica. El primer episodio de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ocurrió durante la infancia
(antes de los 18 años) en el 5% de los casos y durante la edad adulta en el 95% de los casos. La PTT congénita representa el 10% de todos los casos de PTT y la forma adquirida el 90%.
Curiosamente, la proporción de PTT congénita es muy baja en adultos (2%), mientras que llega al 35% en niños.

(~1/3 de todos los casos de PTT) en comparación con los adultos (~5% de en pacientes de Europa, Escandinavia, América del Norte y Turquía [30,32,34]
todos los casos de PTT) [4,26]. La PTT congénita generalmente comienza en con una prevalencia de ~1% [30]. La variación de secuencia p.Arg160Trp
el período neonatal con características hematológicas e ictericia grave que a representa el 80% de la cohorte francesa y el 74% de la cohorte británica de
veces requiere exanguinotransfusión de sangre [31,32]. El fenotipo también es pacientes con USS [32­34]. La variación de secuencia p.
variable con formas crónicas que requieren terapia con plasma profiláctico Arg1060Trp se asocia con una actividad residual de ADAMTS13 del 3% al 6%
cada 3 a 4 semanas y formas menos graves asociadas con períodos de y del 5 al 12% en portadores compuestos heterocigotos y homocigotos,
remisión de varios años y que no requieren terapia con plasma profiláctico respectivamente [31]. Además, p.Arg1060Trp está fuertemente asociado con
[31,32]. Las vacunas, las infecciones y los procedimientos quirúrgicos pueden las variantes p.Arg7Trp y p.Ala1033Thr que modifican la actividad de
ser desencadenantes de un episodio de PTT [25,31,32]. Las PTT congénitas ADAMTS13 y son necesarias para inducir el fenotipo de TTP congénito
de aparición en la edad adulta suelen ser silenciosas durante la infancia y completo [32,44,45].
clásicamente se revelan durante el primer embarazo en las mujeres [25,33–35].

6.3. Conformación ADAMTS13 en TTP congénita

6.2. Variaciones de la secuencia del gen ADAMTS13 Utilizando ensayos ELISA originales para distinguir la conformación de
ADAMTS13 (plegado versus abierto) [17], la conformación de ADAMTS13 se
Gracias a los registros USS internacionales y nacionales (http://
ha estudiado en pacientes con PTT congénita, tanto niños como adultos [32].
www.ttpregistry.net ), Se han descrito en todo el mundo aproximadamente 200
Recientemente, nuestro grupo, en colaboración con el laboratorio de K.
casos de PTT congénita y 180 variaciones de secuencia distintas del gen
Vanhoorelbeke, demostró que ADAMTS13 adopta varios perfiles de
ADAMTS13 [29–33,36–39]. Estas variaciones de secuencia tienen un bajo
conformación, lo que sugiere que las variaciones de la secuencia de
grado de superposición entre los continentes [37]. La mayoría de ellos están
ADAMTS13 modifican su conformación [32].
ubicados dentro de la región N­terminal de ADAMTS13. Estas variaciones de
secuencia consisten en mutaciones sin sentido (60%) y truncadas (sin sentido,
deleción y cambio de marco) (40%). Se ha confirmado que varias variaciones 7. TTP adquirido
de la secuencia de ADAMTS13 son perjudiciales para su función o su
secreción, gracias a estudios in vitro e in silico [40­43].
7.1. Presentación clínica del primer episodio de PTT.

La PTT adquirida es la forma más prevalente de la enfermedad (~95%) y se

Las mutaciones del gen ADAMTS13 son las principales responsables de la relaciona principalmente con autoanticuerpos contra ADAMTS13.
deficiencia cuantitativa de ADAMTS13. La PTT adquirida puede ocurrir durante la edad adulta (90% de todos los casos
El c.4143_4144dupA, que produce un cambio de marco en el exón 29, se de PTT) o durante la infancia (10% de todos los casos de PTT) (Figura 4).
ha informado exclusivamente en pacientes con ascendencia del centro y norte El predominio femenino de la enfermedad (proporción de sexos: ~2,5F/1M) y
de Europa, con una prevalencia del 0,04 al 0,33% en esta población [30]. la alta tasa de autoanticuerpos anti­ADAMTS13 positivos subyacen al fuerte
trasfondo autoinmune de la enfermedad [25,46].
La variación de secuencia p.Arg1060Trp (c.3178C>T) en el exón 24, que
conduce a un deterioro grave de la síntesis y secreción de ADAMTS13, está Además, aproximadamente el 50% de todos los casos de PTT pueden
asociada con la PTT congénita del inicio del embarazo. presentar otra condición clínica preexistente o concomitante al episodio de PTT.
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388 BS JOLY ET AL.

[25,46,47] como infección grave, enfermedades autoinmunes (LES En el 20­25% de los casos de PTT en la fase aguda, las IgG anti­
principalmente, pero también síndrome antifosfolípido, síndrome de ADAMTS13 no son detectables, aunque los pacientes con PTT recuperan
Gougerot­Sjögren), embarazo [25,33–35], VIH [48] y, en raras ocasiones, una actividad normal de ADAMTS13 durante la remisión, lo que sugiere
fármacos (ciclosporina A, quinina, clopidogrel, ticlopidina), neoplasia y otros mecanismos responsables de la deficiencia de ADAMTS13 [23,25] .
trasplante de órganos o células madre hematopoyéticas [25,49]. Por el En estos últimos casos, los autoanticuerpos anti­ADAMTS13 pueden ser
contrario, el 50% de los pacientes con PTT tienen una presentación indetectables con los métodos disponibles (falta de sensibilidad);
idiopática [25,46,47]. La isquemia de órganos, específicamente relacionada alternativamente, pueden ser de otros isotipos (IgA o IgM). Además, el
con los microtrombos generalizados, afecta principalmente al cerebro déficit de ADAMTS13 puede estar asociado a una alteración de la síntesis
(60% de los pacientes; dolor de cabeza, confusión, accidente o secreción de la proteasa, a un consumo o degradación enzimática
cerebrovascular, coma, convulsiones) [25,46,47], el corazón (25% de los (calpaínas, elastasas, trombina o plasmina), o a una inhibición catalítica
pacientes; electrocardiografía aislada ) . anomalías, infarto de miocardio) de ADAMTS13 por la hemoglobina libre o interleucinas [4]. Sin embargo,
[50] y la vasculatura mesentérica (35%; dolor abdominal, diarrea) [25]. el papel de estos mecanismos en la fisiopatología de la PTT aún está por
Los trastornos renales notificados son principalmente proteinuria/hematuria demostrarse.
aislada; la lesión renal aguda es inusual en la PTT, pero su presencia
puede no excluir el diagnóstico de PTT [51].
La PTT requiere un tratamiento urgente y el recambio plasmático 7.3. Factores de riesgo identificados

terapéutico (TPE) con reposición de plasma sigue siendo el tratamiento

Se han identificado factores genéticos en el desarrollo de la PTT adquirida.
de primera línea. Además, el rituximab, un anticuerpo monoclonal anti­
El género (femenino), la etnia negra [afroamericanos o afrocaribeños) y
CD20 humanizado, también está cada vez más indicado como tratamiento
la obesidad también se han demostrado como factores predisponentes
de primera línea junto con el TPE [52,53]. Se podrían utilizar otras
para el desarrollo de autoanticuerpos anti­ADAMTS13 [4,25]. En pacientes
estrategias terapéuticas en la PTT refractaria o que no responde (ver más caucásicos con PTT, HLA­DRB1*11 es un factor de predisposición bien
adelante). Durante la remisión clínica, cuando ADAMTS13 es <10 UI/dl,
establecido para PTT adquirida idiopática, mientras que HLA­DRB1*04
se podría utilizar rituximab preventivo para evitar recaídas de TTP [53­55].
se informó como un factor protector [4] .

7.2. Autoanticuerpos anti­ADAMTS13

7.4. Conformación ADAMTS13 en TTP adquirida
La PTT adquirida se debe a una pérdida de autotolerancia del sistema
Una conformación abierta de ADAMTS13 es un sello distintivo de la PTT
inmunológico hacia ADAMTS13, principalmente relacionada con la
aguda adquirida [17]. ADAMTS13 adopta una conformación abierta
presencia de autoanticuerpos anti­ADAMTS13. La TTP adquirida se
durante la fase aguda y recupera una conformación plegada durante la
relaciona principalmente con autoanticuerpos anti­ADAMTS13,
remisión [17]. Este último cambio de conformación se demuestra aún más
principalmente IgG, a veces IgA e IgM [56,57]. Las subclases de IgG más
en el caso de una terapia preventiva eficaz con ritux­imab [55].
frecuentes son IgG1 e IgG4. Los anticuerpos IgA e IgG1 se asocian con
una mayor tasa de mortalidad y los IgG4 con un mayor riesgo de recaída
[56­59]. Las IgG anti­ADAMTS13 tienen una acción neutralizante que
inhibe la actividad catalítica de ADAMTS13 o una acción no neutralizante 8. Diagnóstico de PTT
gracias a una complejación de ADAMTS13 y una aceleración de su
aclaramiento. ADAMTS13 es el único marcador biológico de TTP y se requieren
investigaciones de ADAMTS13 para el diagnóstico de TTP (Figura 6).
La respuesta autoinmune contra ADAMTS13 es policlonal y los
autoanticuerpos anti­ADAMTS13 se dirigen contra su dominio espaciador
en el 95% de los casos [60] (Figura 5). Los pacientes con PTT con una
forma autoinmune de la enfermedad tenían un repertorio de células B
8.1. Diagnostico clinico
autorreactivas [61]. Las células T CD4+ también participan en la
patogénesis de la PTT adquirida, a través de la interacción con las células A menudo se presentan síntomas relacionados con anemia y
B y la regulación de la producción de anticuerpos [62]. trombocitopenia (ver Sección 4.2). Sin embargo, también pueden
También se han informado complejos inmunes circulantes específicos presentarse síntomas relacionados con la isquemia de órganos en el
de ADAMTS13 en la PTT adquirida [60]. Los pacientes con PTT adquirida diagnóstico temprano de PTT (ver Secciones 6.1 y 7.1). La isquemia de
pueden tener niveles detectables del antígeno ADAMTS13 circulando órganos está relacionada con los microtrombos generalizados e involucra
como complejos inmunes con anticuerpos [54,63]. al cerebro, el corazón y, con menos frecuencia, la vasculatura mesentérica y el riñón (Fig

Figura 5. Especificidad de epítopo de los autoanticuerpos anti­ADAMTS13. La respuesta autoinmune contra ADAMTS13 es policlonal y los autoanticuerpos anti­ADAMTS13 se
dirigen contra su dominio espaciador en el 95% de los casos.
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REVISIÓN EXPERTA EN HEMATOLOGÍA 389

Figura 6. Investigación ADAMTS13 en púrpura trombocitopénica trombótica. Se requiere la investigación ADAMTS13 en el tratamiento de los síndromes de microangiopatía
trombótica. ADAMTS13 es el único marcador capaz de establecer definitivamente el diagnóstico de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). La actividad ADAMTS13 es el
primer ensayo de detección que se realiza. Si la actividad de ADAMTS13 es inferior a 10 UI/dL, se confirma la sospecha clínica de PTT. Para documentar el mecanismo de la
deficiencia grave de ADAMTS13, se realizan la detección y titulación de IgG anti­ADAMTS13. La secuenciación del gen ADAMTS13 se limita a indicaciones seleccionadas. El
seguimiento de la actividad de ADAMTS13 durante la remisión y el seguimiento también es importante para dilucidar el mecanismo de la deficiencia grave de ADAMTS13. En
casi todos los casos, estas investigaciones nos permiten identificar la TTP adquirida, la TTP adquirida de mecanismo desconocido y la TTP congénita. Abreviaturas: MAT,
microangiopatía trombótica; PTT: púrpura trombocitopénica trombótica.

8.2. Investigaciones estándar 8.3.1. Actividad de ADAMTS13

La actividad de ADAMTS13 (valores normales: 50–100 UI/dL), el único
Se requieren análisis hematológicos y bioquímicos estándar para el
marcador sensible y específico para el diagnóstico de PTT, debe
diagnóstico de MAT (Tabla 1) [4]. En la PTT, los pacientes presentan una
realizarse en primera intención utilizando métodos de referencia, incluidos
anemia hemolítica microangiopática con recuento elevado de reticulocitos,
FRETS­VWF73 y VWF ELISA completo [4 ] .
concentración sérica de haptoglobina indetectable y niveles elevados de
Los ensayos de actividad de ADAMTS13 consisten en la degradación de
LDH (parámetros de hemólisis), junto con una trombocitopenia por
un sustrato de VWF (péptido completo o pequeño de VWF) por
consumo. Los esquistocitos en el frotis de sangre representan la
ADAMTS13 del plasma analizado. Históricamente, los ensayos
característica morfológica de la PTT, pero su ausencia no debe excluir el
ADAMTS13 iniciales se realizaban en varios días, mientras que los
diagnóstico de PTT y esta investigación debe repetirse. La prueba de
ensayos recientes son más rápidos, robustos, fáciles de realizar con un
Coombs de eritrocitos suele ser negativa, excepto en contextos
límite de detección bajo y un umbral clínico de 10 UI/dL de acuerdo con
autoinmunes como LES. La función renal puede estar alterada,
el diagnóstico de PTT. Recientemente se desarrollaron ensayos de
observándose proteinuria, hematuria y, en ocasiones, lesión renal aguda
respuesta más rápida, pero no tienen la confiabilidad y precisión de estos
con niveles elevados de urea y creatinina plasmática. La troponina
métodos de referencia [66].
cardíaca tiene un valor pronóstico (>0,1 microg/l) y subraya la afectación
Una deficiencia grave de ADAMTS13 (actividad <10 UI/dL) confirma
cardíaca [50].
el diagnóstico de PTT. Se requieren investigaciones posteriores para
Las puntuaciones clínicas y biológicas de TTP se han validado para
caracterizar el mecanismo de la deficiencia de ADAMTS13. Durante la
predecir la deficiencia adquirida de ADAMTS13, incluido el recuento de
remisión de la TTP, el seguimiento de la actividad de ADAMTS13 es
plaquetas, el nivel de creatinina sérica, los anticuerpos antinucleares, el
crucial para prevenir la recaída clínica de la TTP. De hecho, la actividad
dímero D, el recuento de reticulocitos y el nivel de bilirrubina indirecta
de ADAMTS13 es el único marcador sensible y específico para el
[64,65] .
diagnóstico de PTT y también tiene un valor pronóstico para el riesgo de recaída.

8.3.2. Autoanticuerpos ADAMTS13

8.3. ADAMTS13 investigaciones
En un segundo paso, cuando la actividad de ADAMTS13 es inferior
ADAMTS13 es el único marcador sensible y específico para TTP. a 10 UI/dL (diagnóstico de TTP), se requiere la detección y
La actividad de ADAMTS13 se mide en la primera intención. titulación de autoanticuerpos anti­ADAMTS13 para definir el mecanismo de
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390 BS JOLY ET AL.

Tabla 1. Investigaciones biológicas en síndromes de MAT. 8.3.5. Otras investigaciones

Los resultados biológicos generalmente se reportan en Se pueden realizar investigaciones complementarias según el
Investigaciones biológicas Parámetros biológicos TTP
contexto, como aspiración de médula ósea, radiografía de
Hematología Recuento de células sanguíneas Anemia (Hb <7 g/dL),
tórax, resonancia magnética cerebral, electrocardiograma,
esquistocitos trombocitopenia (recuento de plaquetas
antiglobulina directa <30 x 109 /L) ecocardiografía.
prueba Presencia
Negativo
Bioquímica Bilirrubina
8.3.6. Diagnóstico diferencial El
Haptoglobina diagnóstico diferencial de la PTT puede ser un desafío, especialmente en
Lactato
←→
los síndromes secundarios de MAT. El SUH, el SHUa [3], otros síndromes
deshidrogenasa
Suero y orina ←→ o de MAT, la citopenia autoinmune y la coagulación intravascular diseminada
electrolitos ←→ son el diagnóstico diferencial más común de la PTT [25,26].
Urea y creatinina ←→ o
Cuando la actividad de ADAMTS13 está disminuida pero es detectable
plasmáticas.
Alanina y (entre 20 y 50 UI/dL), la deficiencia parcial de ADAMTS13 puede estar
aspartato asociada a varios contextos clínicos (enfermedades autoinmunes,
transaminasas.
infecciones graves, insuficiencia hepatocelular, otros síndromes de MAT…).
Troponina cardíaca Ic
Hemostasia Tiempo de protrombina ←→ Este defecto parcial de ADAMTS13 se debe a un consumo, una disminución
Activado tiempo de ←→ de la síntesis o secreción de ADAMTS13, una inhibición o una degradación
tromboplastina ←→
de ADAMTS13 por citocinas proinflamatorias (iL6) o enzimas proteolíticas
parcial
fibrinógeno
(elastasas, trombina). La trombocitopenia y la anemia hemolítica
Bacteriología Orina Identificación de un posible desencadenante microangiopática también se observan en la preeclampsia y el síndrome
(examen citobacteriológico) HELLP durante el embarazo, después de un trasplante de células madre
Cultura de sangre hematopoyéticas, neoplasias, coagulación intravascular diseminada,
cultivo de heces trastornos autoinmunes o fármacos.
Serología VIH, VHC, VHB Identificación de un posible desencadenante
Autoinmunidad Anticuerpos antinucleares Identificación de una enfermedad autoinmune.
Anti­ADNbc contexto
Anticuerpos
antifosfolípidos 9. Tratamientos
Complementar
investigaciones La TTP sigue siendo una amenaza para la vida en ausencia de un
Abreviaturas: dsDNA, ADN bicatenario; VHC, virus de la hepatitis C; VHB, virus de la hepatitis B; tratamiento adecuado. Se han identificado tres dianas terapéuticas en la
VIH, virus de la inmunodeficiencia humana PTT: ADAMTS13, las células inmunitarias implicadas en la producción de
autoanticuerpos anti­ADAMTS13 y la interacción entre el FvW y las
plaquetas (Tabla 2).
Una respuesta completa al tratamiento se define por un recuento de
Deficiencia de ADAMTS13 (autoinmune, otros mecanismos, sospecha de
plaquetas normal (>150 x 109 /L) durante dos días consecutivos,
PTT congénita). El diagnóstico de PTT adquirida está respaldado por IgG
normalización de la LDH y mejoría clínica. Se logra una respuesta duradera,
anti­ADAMTS13 positivas. En ausencia de autoanticuerpos dirigidos contra
correspondiente al final del episodio agudo, al menos 30 días después de
ADAMTS13 durante la PTT aguda, se requiere monitorización y seguimiento
la interrupción de la TPE, mientras que los pacientes que empeoran su
de la actividad de ADAMTS13 para confirmar retrospectivamente la PTT
condición dentro de los 30 días sufren una exacerbación de la enfermedad.
adquirida. Los autoanticuerpos anti­ADAMTS13 también se analizan en
Una enfermedad recurrente 30 días o más después de alcanzar la respuesta
PTT congénita que se benefician de la terapia profiláctica con plasma para
al tratamiento define una recaída. Una TTP refractaria se caracteriza por la
identificar una posible aloinmunización contra ADAMTS13.
ausencia de respuesta al tratamiento el día 30 y/o ninguna respuesta
duradera al tratamiento el día 60. Cuando el tratamiento de la TTP se
Los autoanticuerpos anti­ADAMTS13 son inhibidores o no inhibidores
retrasa, a veces debido a un diagnóstico diferencial desafiante, pueden
que aumentan el aclaramiento de ADAMTS13, y pueden detectarse y
ocurrir secuelas orgánicas.
titularse mediante ensayos tipo Bethesda y ELISA [4].
Durante la remisión clásica, los autoanticuerpos anti­ADAMTS13
desaparecen y se recupera la actividad de ADAMTS13.
9.1. Terapia de reemplazo

8.3.3. Antígeno ADAMTS13 Los 9.1.1. Terapia con plasma

niveles del antígeno ADAMTS13 se miden en la PTT congénita para Desde principios de los años 90, la TPE mejoró el pronóstico de la TTP con
caracterizar una deficiencia cuantitativa o cualitativa en ADAMTS13 [4]. Los un 85% de supervivencia [4]. El tratamiento de primera línea para la PTT
valores de referencia están comprendidos entre 700 y 1400 ng/mL. aguda se basa en TPE diaria [4,19] o infusión de plasma (principalmente
en niños) que suministre ADAMTS13 deficiente, para lograr una respuesta
completa. Este tratamiento debe iniciarse tan pronto como se sospeche el
8.3.4. Gen ADAMTS13 La diagnóstico de PTT.
secuenciación del gen ADAMTS13 (NM_139025.3), incluidos los 29 exones,
los límites exón/intrón, las regiones 3'UTR y 5'UTR y el promotor, es 9.1.1.1. PTT congénita. Las infusiones de plasma suelen ser
necesaria para respaldar el diagnóstico de TTP congénita (USS) [9] . suficientes para restablecer la fase aguda de la PTT. Algunos
pacientes dependen de infusiones profilácticas de plasma cada 2 o 3
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REVISIÓN EXPERTA EN HEMATOLOGÍA 391

Tabla 2. Dianas terapéuticas en la púrpura trombocitopénica trombótica con una respuesta subóptima a la TPE, en la TTP refractaria y en las
Dianas exacerbaciones de la enfermedad [70]. El grupo del Reino Unido demostró
Comportamiento
terapéuticas Drogas que el tratamiento de primera línea con rituximab indujo una hospitalización
Terapia de reemplazo ADAMTS13 Plasmaterapia (TPE, infusión de más corta y menos recaídas en comparación con un grupo de control [70] y
plasma)
rADAMTS13 estos resultados fueron confirmados por la red francesa de centros de referencia
Inmunomodulación Anti­ADAMTS13 esteroides TMA [52] y el registro TTP de Oklahoma. [71,72]. En ese sentido, el tratamiento
autoanticuerpos Rituximab
de primera línea con rituximab es razonable. Rituximab es eficaz normalmente
Otros objetivos vincristina
dos semanas después de la primera infusión y debe asociarse a TPE. Las
ciclofosfamida
Esplenectomía infusiones de rituximab pueden exponer a los pacientes a infecciones, pero los
Ciclosporina A efectos adversos informados son mínimos y manejables [73]. El rituximab
bortezomib
Eculizumab preventivo mejora la actividad de ADAMTS13 durante la remisión clínica. Podría
Inhibición de la FvW caplacizumab gestionarse para prevenir las recaídas de la PTT en la forma autoinmune de la
interacción N­acetilcisteína enfermedad con un equilibrio riesgo­beneficio ventajoso.
VWF­plaquetas

Abreviaturas: rADAMTS13: ADAMTS13 recombinante; TPE: recambio plasmático terapéutico; FvW:

factor von Willebrand

semanas para evitar el episodio de PTT, para proteger los órganos de la

9.2.3. Otros fármacos La
isquemia y las secuelas de los órganos. Se requieren infusiones de plasma para
vincristina se utilizaba en pacientes refractarios antes de la era del rituximab,
cubrir infecciones, procedimientos quirúrgicos y vacunas, los desencadenantes
pero hoy en día se prefiere el rituximab. También se ha informado que la
más frecuentes de la PTT [32]. En la PTT congénita de aparición en la edad
esplenectomía disminuye la prevalencia de recaídas de TTP.
adulta, la terapia con plasma también se utiliza para controlar el embarazo.
En la PTT refractaria o que no responde se pueden considerar la vincristina, la
ciclosporina A, la ciclofosfamida y la esplenectomía [4,69].
9.1.1.2. TTP adquirido. La TPE también puede inducir una saturación de
Bortezomib, un inhibidor del proteasoma, induce el agotamiento de las
autoanticuerpos anti­ADAMTS13. En la PTT refractaria o que no responde, se
células plasmáticas y mostró cierta eficacia en pacientes con PTT refractaria
debe considerar la TPE dos veces al día.
[69,74], lo que merece ensayos clínicos.

9.1.2. ADAMTS13 recombinante El

ADAMTS13 recombinante (BAX930, rADAMTS13) es una proteína ADAMTS13
9.3. Inhibición de la interacción VWF­plaquetas
humana recombinante totalmente glicosilada producida en un sistema de
expresión de mamíferos de ovario de hámster chino en un entorno libre de 9.3.1. Caplacizumab
proteínas plasmáticas. Los ensayos clínicos rADAMTS13 (ClinicalTrials.gov Caplacizumab (ALX­0081) es un nanocuerpo bivalente dirigido contra el dominio
NCT02216084) informan buena tolerancia, seguridad, no inmunogenicidad y A1 de ADAMTS13, que inhibe la interacción entre el GPIb plaquetario y los
eficacia (estudio prospectivo de fase 1 en 15 pacientes con PTT congénita que mutímetros de VWF ultragrandes.
recibieron dosis de 5, 20 o 40 U/kg de rADAMTS13) gracias a la disminución Los ensayos clínicos de fase II TITAN y fase III HERCULE (identificador de
de alto peso molecular. multímeros de peso de VWF y LDH, el aumento de ClinicalTrials.gov: NCT02553317) se realizaron en pacientes adultos con PTT
plaquetas [67,68]. La actividad de ADAMTS13 y el nivel de antígeno aumentan adquirida. En el estudio HERCULE de fase III, aleatorizado, doble ciego y

1 h después de la infusión, con perfiles similares que sugieren una buena controlado con placebo, se aleatorizaron 145 pacientes con PTT adquirida
correlación entre las concentraciones de rADAMTS13 y su actividad. (placebo: n = 73 y caplacizumab: n = 72). Los pacientes tratados con
caplacizumab tuvieron más del 50% de lograr una respuesta plaquetaria en

Además, el perfil farmacocinético y la actividad farmacodinámica de rADAMTS13 cualquier momento (tasa de normalización del recuento de plaquetas: 1,55,
son similares a las infusiones de plasma. Además, ningún paciente desarrolla intervalo de confianza del 95%: 1,10–2,20, p <0,01) en comparación con

una respuesta inmune a rADAMTS13 después de una única infusión [68]. Se placebo [75] . El estudio de fase III también informó una reducción del 74 % en
requieren más estudios para utilizar rADAMTS13 en las guías terapéuticas. la muerte relacionada con la PTT, la recurrencia de la PTT adquirida o un evento
tromboembólico importante (p < 0,0001); una reducción del 67% de la
recurrencia de episodios de PTT (p < 0,001), ninguna refractariedad de las
enfermedades y una normalización más rápida de los daños orgánicos en
9.2. Inmunomodulación en TTP adquirida pacientes tratados con caplacizumab [75].
9.2.1. Esteroides El sangrado mucocutáneo es el efecto adverso notificado con más frecuencia

Dada la naturaleza autoinmune de la PTT adquirida, los esteroides (dosis con caplacizumab [75]. De hecho, los ensayos clínicos dedicados a caplacizumab

empírica: 1,5 mg/kg/día) se utilizan como tratamiento complementario a la TPE mostraron seguridad y beneficio clínico en pacientes con PTT adquirida [76,77].

para lograr una inmunosupresión rápida [4,69]. La metilprednisolona en dosis

altas (10 mg/kg/día durante 3 días y luego 2,5 mg/kg/día) puede ser más eficaz
que la dosis estándar (1 mg/kg/día). 9.3.2. N­acetilcisteína La N­
acetilcisteína tiene propiedades mucolíticas y limita la adherencia de las
plaquetas a los multímeros ultragrandes del VWF anclados a células
9.2.2. Rituximab endoteliales [69]. En modelos de ratones ADAMTS13­/­ , la N­acetilcisteína es
Rituximab, un anticuerpo monoclonal anti­CD20 humanizado, se considera en prometedora en la profilaxis [78]. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de
la PTT adquirida. Inicialmente se utilizó en pacientes Fase I (ClinicalTrials.gov NCT018008521).
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392 BS JOLY ET AL.

9.4. Otras terapéuticas Además, las variaciones en la secuencia del gen ADAMTS13 influyen en su
conformación.
Los concentrados de glóbulos rojos se utilizan en pacientes con anemia
El diagnóstico de PTT puede ser un desafío, especialmente en MAT
grave, guiados por la tolerancia clínica. Los concentrados de plaquetas
secundaria o en niños, y se necesita un diagnóstico diferencial temprano para
pueden exacerbar la formación espontánea de microtrombos y, por tanto,
iniciar un tratamiento adecuado. La actividad de ADAMTS13 es en realidad
están contraindicados en ausencia de síntomas hemorrágicos potencialmente
el único marcador biológico de TTP. Sin embargo, en ausencia de un ensayo
mortales [79].
de respuesta rápida para la actividad de ADAMTS13 y las mediciones de IgG
anti­ADAMTS13, los resultados de estas investigaciones, generalmente

10. Pronóstico y seguimiento de los pacientes con PTT realizadas de forma retrospectiva, no deberían retrasar el tratamiento de
primera línea cuando se sospecha PTT.
La muerte y la refractariedad se asocian con una edad avanzada, niveles Rituximab induce el agotamiento de las células B circulantes, lo que
elevados de LDH y troponina cardíaca en el momento del diagnóstico [50]. El resulta en una reducción de los autoanticuerpos anti­ADAMTS13. La
seguimiento a largo plazo es crucial para evitar la recaída de la PTT gracias combinación de TPE y rituximab se utiliza actualmente como tratamiento de
a la monitorización de la actividad ADAMTS13, para identificar la aparición de primera línea para la PTT adquirida. El rituximab preventivo está indicado
enfermedades autoinmunes (LES y síndrome de Gougerot­Sjögren, para evitar recaídas de TTP. Se requieren ensayos clínicos de fármacos
principalmente) y para evaluar déficits neurocognitivos, hipertensión arterial, innovadores dirigidos a ADAMTS13, IgG anti­ADAMTS13 o la interacción
depresión mayor y secuelas orgánicas. VWF/plaquetas para evaluar su seguridad y eficacia y mejorar el tratamiento
Las recaídas de TTP pueden exponer al paciente a la muerte y su y el pronóstico de la PTT.
prevención es un desafío. Con una tasa del 25% de recaída clínica en PTT
adquirida, se recomienda la monitorización biológica de la actividad de
ADAMTS13. Durante la remisión clínica, una actividad persistente de
ADAMTS13 <10 UI/dL se asocia con una mayor tasa de recaída y se pueden 12. Visión de cinco años
considerar infusiones preventivas de rituximab para evitar la recaída clínica En los últimos cinco años se han producido importantes avances en la
de la PTT con un equilibrio riesgo­beneficio ventajoso [55,73] . El rituximab comprensión de la interacción VWF/ADAMTS13, la conformación de
preventivo disminuye la producción de anticuerpos anti­ADAMTS13 y restaura ADAMTS13, la fisiopatología y los tratamientos de la PTT.
la actividad de ADAMTS13 al inducir el agotamiento de las células B Recientemente, estudios dedicados a la interacción VWF/ADAMTS13
periféricas. En el 40% de los casos, los pacientes con PTT adquirida demostraron que el VWF activa alostéricamente ADAMTS13 y permite su
desarrollan al menos una recaída de la enfermedad [73,80]; la actividad de proteólisis. También se ha dilucidado la conformación de ADAMTS13.
ADAMTS13 es el único parámetro biológico específico capaz de predecir las ADAMTS13 adopta una conformación plegada mediante una interacción de
recaídas de la PTT [73]. dominio espaciador­CUB, y estudios recientes han demostrado la implicación
En la PTT congénita se considera la terapia plasmática profiláctica cada de la conformación de ADAMTS13 en la fisiopatología de la TTP.
3­4 semanas en la enfermedad crónica con isquemia de órganos, según la
tolerancia de la enfermedad y los eventos clínicos (infección, vacunación, Durante los últimos cinco años, los registros y bases de datos de MAT
cirugía…). regionales o nacionales han sido útiles para la comprensión de la fisiopatología
La tendencia recurrente de la PTT es importante y se requiere un de la PTT y el análisis de cuestiones epidemiológicas, clínicas, biológicas y
seguimiento clínico para respaldar la aparición de una enfermedad terapéuticas, tanto en niños como en adultos.
autoinmune y secuelas orgánicas (hipertensión arterial, depresión mayor, Se informa un diagnóstico erróneo de TTP en ~30% de los casos de TTP,
déficits neurocognitivos, reducción de la esperanza de vida [47]), incluida la tanto en niños como en adultos. Se requiere educación de pediatras y
consulta médica . , parámetros biológicos estándar y monitorización de la médicos para mejorar la conciencia de los médicos sobre el diagnóstico y el
actividad ADAMTS13. tratamiento de la enfermedad. Estos estudios proporcionan una relación entre
También se recomienda el seguimiento psicológico en pacientes con PTT. la presentación del primer episodio de PTT y el mecanismo de la deficiencia
de ADAMTS13.
La presentación idiopática (~50% de todos los casos de PTT) se asocia
11. Opinión de expertos
principalmente a la presencia de IgG anti­ADAMTS13 en la PTT adquirida.
Los síndromes de MAT son enfermedades raras y potencialmente mortales. La PTT de inicio en la infancia es una entidad rara dentro de una enfermedad
La interacción entre ADAMTS13 y su sustrato VWF es importante en rara y la forma adquirida de la enfermedad comparte muchas características
condiciones fisiológicas, y una deficiencia de ADAMTS13 es patognomónica con la PTT adquirida en la edad adulta. La edad de aparición de la PTT
de TTP. La conformación de ADAMTS13 se ha dilucidado recientemente y congénita define dos entidades distintas. La PTT obstétrica es una entidad
una interacción entre el dominio CUB y el espaciador induce una conformación específica con una alta tasa de PTT congénita (~1/3).
plegada de la proteasa. La terapia con plasma sigue siendo el tratamiento de primera línea de la
ADAMTS13 adopta una conformación abierta durante la fase aguda de la fase aguda de la PTT. El diagnóstico de PTT puede ser un desafío y se
PTT adquirida y una conformación plegada en la remisión de la PTT, en requiere un diagnóstico clínico de PTT en tiempo real para iniciar la terapia
voluntarios sanos, en SUH y en pacientes sépticos. de primera línea con TPE y medicamentos adicionales como caplacizumab,
Este cambio conformacional de ADAMTS13 puede ser inducido por ritux­imab de primera línea o rADAMTS13. El uso de puntuaciones clínicas
autoanticuerpos anti­ADAMTS13 en la TTP adquirida, lo que da como junto con la medición de la actividad ADAMTS13 con métodos de referencia
resultado la exposición de un epítopo críptico en su dominio espaciador. es crucial para confirmar o excluir el diagnóstico de PTT. Además, el ensayo
Se necesitan más estudios para dilucidar la fisiopatología de la enfermedad y de respuesta rápida para la actividad de ADAMTS13 puede ser útil para el
la pérdida de autotolerancia en la PTT adquirida. diagnóstico de TTP. Durante la remisión, ahora se administra rituximab de forma preventiva.
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REVISIÓN EXPERTA EN HEMATOLOGÍA 393

Se requiere cuando la actividad de ADAMTS13 es <10 UI/dL durante la 6. Préstamo PJ, Christophe OD, Denis CV. Biosíntesis, secreción y eliminación del

remisión clínica y previene las recaídas a largo plazo. factor von Willebrand: conectando los extremos. Sangre. 2015;125(13):2019–2028.

Los ensayos clínicos dedicados a caplacizumab han proporcionado

7. Furlan M, Robles R, Lämmle B. Purificación parcial y caracterización de una
pruebas clínicas sólidas de que la resolución del episodio de PTT proteasa del plasma humano que escinde el factor von Willebrand en fragmentos
adquirida es más rápida en comparación con el placebo. Caplacizumab producidos por proteólisis in vivo. Sangre. 1996;87 (10):4223–4234.
se asocia con una reducción en el tiempo hasta la respuesta del recuento
de plaquetas, una reducción tanto de la muerte como de la recurrencia de 8. Tsai HM. La escisión fisiológica del factor von Willebrand por una proteasa
plasmática depende de su conformación y requiere iones de calcio. Sangre.
la enfermedad. Los ensayos clínicos de fase 1 dedicados a rADAMTS13
1996;87(10):4235–4244.
han demostrado que rADAMTS13 es seguro, no inmunogénico y tolerado 9. Levy GG, Nichols WC, Lian EC, et al. Las mutaciones en un miembro de la familia
en la PTT congénita. El perfil farmacocinético de rADAMTS13 es similar de genes ADAMTS causan púrpura trombocitopénica trombótica. Naturaleza.
al de la terapia con plasma y está asociado a una actividad 2001;413(6855):488–494.

farmacodinámica. Los fármacos innovadores son prometedores en la PTT. 10. Soejima K, Mimura N, Hirashima M, et al. Una nueva metaloproteasa humana
sintetizada en el hígado y secretada a la sangre: ¿posiblemente la proteasa que
En el campo de las enfermedades raras, se requieren colaboraciones
escinde el factor von Willebrand? J Biochem (Tokio). 2001;130(4):475–480.
internacionales para apoyar los ensayos clínicos de medicamentos
innovadores, definir directrices internacionales para el manejo de la PTT, 11. ZhengXL. Estructura­función y regulación de la proteasa ADAMTS­13. J Trombo
prevenir secuelas neurológicas y mejorar el seguimiento médico y Hemost JTH. 2013;11(Suplemento 1):11–23.
biológico de los pacientes con PTT. En la PTT de inicio infantil, el 12. Sur K, Luken BM, Crawley JTB, et al. Activación conformacional de ADAMTS13.
Proc Natl Acad Sci Estados Unidos. 2014;111(52):18578–18583. •• ADAMTS13
seguimiento a largo plazo es crucial tanto durante la infancia, la
adopta una conformación cerrada, mantenida por una interacción entre sus dominios
adolescencia y la transición niño/adulto. El uso preventivo de rituximab
CUB y espaciador. ADAMTS13 adopta una conformación activada cuando la
también es motivo de preocupación en esta población y se necesitan interacción espaciador­CUB se anula mediante una interacción de sus dominios
estudios específicos. La PTT de inicio en el embarazo también es una CUB con VWF.
entidad específica. En la forma autoinmune de PTT, el uso de rituximab 13. Muia J, Zhu J, Gupta G, et al. Activación alostérica de ADAMTS13 por el factor von
preventivo sigue siendo un tema de debate, y se necesitan más ensayos Willebrand. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos. 2014;111 (52):18584–18589.

clínicos dedicados a rituximab preventivo y nuevos fármacos

14. Deforche L, Roose E, Vandenbulcke A, et al. Las regiones enlazadoras y la
específicamente en esta población. flexibilidad alrededor del dominio de metaloproteasa explican la activación
conformacional de ADAMTS­13. J Trombo Hemost JTH. 2015;13(11):2063–2075.

Fondos 15. Crawley JTB, de Groot R, Xiang Y, et al. Desentrañar el vínculo escindible: cómo

Este artículo no fue financiado. ADAMTS13 reconoce y escinde el factor von Willebrand.
Sangre. 2011;118(12):3212–3221. •
Esta revisión proporciona un modelo general para explicar la interacción y la
regulación proteolítica del VWF por ADAMTS13.
Declaración de interés 16. Sur K, carril DA. ADAMTS­13 y el factor von Willebrand: un dúo dinámico. J Trombo
Hemost JTH. 2018;16(1):6–18.
Un Veyradier es miembro del consejo asesor de Ablynx. P Coppo es miembro de los
17. Roose E, Schelpe AS, Joly BS y col. Una conformación abierta de ADAMTS13 es
consejos asesores de Ablynx, Alexion, Octapharma y Cerus. Los autores no tienen otras
afiliaciones relevantes o participación financiera. un sello distintivo de la púrpura trombocitopénica trombótica adquirida aguda. J
Trombo Hemost JTH. 2018;16:378–388. •• ADAMTS13 adopta una
mento con cualquier organización o entidad con un interés financiero o conflicto financiero
conformación abierta en la fase aguda de la TTP adquirida. En comparación,
con el tema o los materiales discutidos en el manuscrito, aparte de los divulgados.
ADAMTS13 adopta una conformación plegada en SUH, sepsis, remisión de TTP
y en voluntarios sanos.
18. Moschcowitz E Trombosis hialina de las arteriolas y capilares terminales: una
enfermedad hasta ahora no descrita. Proc N Pathol Soc. 1924;24:21–24.
Divulgaciones del revisor
19. Moake JL, Rudy CK, Troll JH, et al. Factor VIII plasmático inusualmente grande:
Los revisores pares de este manuscrito no tienen relaciones financieras relevantes ni de
multímeros del factor von Willebrand en la púrpura trombocitopénica trombótica
otro tipo que revelar.
recurrente crónica. N Inglés J Med. 1982;307(23):1432–1435.
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