PIODERMA GANGRENOSO
CRITERIOS
1. Criterios mayores (debe cumplir ambos):
a. Rápida progresión de una úlcera cutánea dolorosa, necrolítica, con borde irregular, violáceo y
socavado: crecimiento de 1 a 2 cm por día o 50% de aumento de tamaño dentro de un mes.
[Link]ón de otras causas posibles de úlceras cutáneas: por lo general requiere biopsia de piel y
pruebas de laboratorio.
[Link] menores (debe tener dos):
[Link] sugestiva de patergia o hallazgo clínico de cicatrización cribiforme.
[Link] sistémica asociada con PG: EII, artritis, gammapatía IgA, o malignidad hematológica.
[Link] histopatológicos (neutrofilia dérmica estéril, ± inflamación mixta, ± vasculitis
linfocítica).
[Link] al tratamiento: respuesta rápida al tratamiento con glucocorticoides sistémicos.
DEFINICION:
El pioderma gangrenoso (PG) es una enfermedad neutrofílica, sistémica, infrecuente, destructiva,
que aparece en adultos de etiología desconocida y patogenia autoinflamatoria (innata). Puede ser
autónoma o asociada a enfermedad sistémica.
El PG progresa en pocos días desde una pequeña pústula hasta formar una gran úlcera estéril muy
dolorosa.
EN 50% DE LOS CASOS SE ASOCIA CON UNA ENFERMEDAD SISTÉMICA.
Aparece espontáneamente o en zonas de traumatismos, heridas quirúrgicas inclusive, como
resultado del fenómeno de patergia. El antecedente traumático se detecta en un 25-50% de los
casos.
Tiene rápida instalación y lenta evolución.
FORMAS CLINICAS:
1.- PIODERMA GANGRENOSO CLÁSICO O ULCEROSO:
La forma de presentación más característica del PG, es una úlcera profunda con un borde bien
definido, sobreelevado y eritemato-violáceo, rodeado por un área eritematosa e indurada. Las
lesiones pueden ser únicas o múltiples y lo más frecuente es que, a partir de una pústula estéril o
nódulo, aparezca progresivamente una úlcera hasta formar un verdadero cráter en sólo 24-48 hs.
Con frecuencia es dolorosa y se acompaña de manifestaciones sistémicas: malestar general,
fiebre, artralgias y mialgias. La resolución de las lesiones deja una CICATRIZ ATRÓFICA con una
epidermis con aspecto de «papel de fumar» o cribiforme. Habitualmente se localiza en las zonas
pretibiales, lo que refleja la tendencia a aparecer en zonas de traumatismo. Pueden afectar otras
áreas.
Presenta fenómeno de Patergia (aproximadamente en un 30% de los pacientes): inducción o
exacerbación de PG en los sitios de trauma accidental o iatrogénico.
Signo de Gulliven: en la etapa de cicatrización el borde de la herida muestra proyecciones de
epitelio que se extienden hacia la ulcera.
2.- PIODERMA GANGRENOSO VEGETANTE:
Es la forma de presentación de la enfermedad menos agresiva. Superficial Aparece como una
placa, nódulo o ulcera, inflamatoria, única, superficial, con úlceras cribiformes, de aspecto
verrucoso. No presenta bordes socavados ni úlcera de fondo purulento. Afecta más frec cabeza y
cuello.
En pacientes sin otra enfermedad concomitante. Es la forma de presentación de la enfermedad
menos agresiva. Se resuelve con tratamiento tópico.
3.- PIODERMA GANGRENOSO PUSTULOSO:
La forma pustulosa es una variante excepcional de la enfermedad. Suele iniciarse de forma rápida
como una o varias pústulas agrupadas, rodeadas por eritema, que progresivamente confluyen, de
forma excepcional pueden ulcerarse y dan lugar a una lesión muy dolorosa y persistente durante
meses. Se localiza sobre todo en el tronco y la superficie extensora de las extremidades. Parece
que esta forma se encuentra limitada a los pacientes con EII, surgiendo durante períodos de
exacerbación.
Son frecuentes la fiebre concomitante y artralgias.
4.- PIODERMA GANGRENOSO AMPOLLOSO O ATÍPICO:
Variante superficial y menos frecuente de PG.
Esta variante se caracteriza por la aparición de lesiones ampollosas de varios centímetros de
tamaño con contenido hemorrágico, de color gris azulado, que semejan un impétigo ampolloso y
se rompen con facilidad; dejan una erosión o úlcera más superficial que en el caso de la forma
clásica. Suele afectar a la cara y las extremidades superiores más que a las inferiores. Se asocia con
enfermedades mieloproliferativas y PUEDE SER LA FORMA DE PRESENTACIÓN DE LEUCEMIAS,
síndromes mieloproliferativos y cuadros mielodisplásicos. El pronóstico está condicionado por la
hemopatía de base.
EXTRACUTÁNEA:
Raro. Causado por Infiltración neutrofílica estéril en: Pulmón: más frec; Intestino: abscesos, Ocular:
epiescleritis, uveitis, queratitis ulcerativa; Hígado, bazo, páncreas: abscesos; Corazón: miocarditis,
abscesos; Articulaciones: poliartritis seronegativa no destructiva, monoartritis aséptica; Hueso:
osteítis u osteomielitis aséptica; Músculos: mialgias, miositis, abscesos; SNC: poco frecuente.
Meningitis aséptica, raramente abscesos cerebrales. Más frec en Sd. Sweet.
DIAGNOSTICO HISTOPATOLOGICO:
La histopatología del PG es inespecífica y cambiante según el momento evolutivo en que
practiquemos la biopsia y según del lugar de la toma. Debe realizarse de borde y fondo hasta
hipodermis. Procedimiento óptimo: Bp (losange) que incluya halo eritematoso y borde de úlcera y
que se extienda en profundidad a la grasa subcutánea.
Sirve para descartar otros procesos y apoyar el diagnóstico de PG, pero no es patognomónica.
-Lesiones precoces de PG: inflamación perifolicular y formación de abscesos intradérmicos.
-Lesiones ulceradas: De la región ulcerada: la epidermis suele estar ulcerada, y en fases iniciales
puede haber un marcado edema en la dermis papilar. Se observa un marcado infiltrado
inflamatorio, constituido básicamente por leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos) formando
un gran absceso que ocupa la dermis y se extiende incluso al tejido celular subcutáneo. Es
frecuente la leucocitoclasia. Los vasos pueden estar dilatados y no es excepcional encontrar
trombos intraluminales y extravasación de hematíes, pero en pocas ocasiones hayamos verdaderas
imágenes de vasculitis. En la actualidad, la mayoría de los autores aceptan que la vasculitis no
excluye el diagnóstico de PG. En el caso de nuestra paciente, el estudio con hematoxilina – eosina,
concluyó la presencia de un proceso inflamatorio hipodérmico perilobular, predominantemente
neutrofílico, sin evidencia de estructuras granulomatosas, en suma paniculitis lobular neutrofílica.
La zona periférica, revelan un infiltrado inflamatorio mixto o predominantemente linfocítico, que
infiltran las paredes vasculares, además de la presencia de depósitos de fibrina intramural
(vasculitis linfocítica).
Según subtipo de PG:
PG AMPOLLAR: ampollas subepidérmicas .
PG VEGETANTE: hiperplasia seudoepiteliomatosa, fístulas y granulomas en empalizada.
IFD: hallazgos inespecíficos.
Depósitos de IgM, C3 y fibrina en paredes vasculares
Inespecífica → sólo se realiza cuando se necesita excluir enfermedad ampollar autoinmune
(PENFIGO VEGETANTE), lupus o vasculitis.
ETIOPATOGENICO:
ETIOLOGÍA ES DESCONOCIDA. 25-50% IDIOPÁTICAS.
PATOGENIA: INMUNOMEDIADA-AUTOINFLAMATORIA. Posee un patrón de reacción complejo,
donde intervienen múltiples mecanismos patogénicos, creando una presentación clínica y un curso
evolutivo heterogéneo.
Hay una infiltración cutánea a predomino de neutrófilos.
Actualmente se postula:
1. Anormalidades de función de neutrófilos. Presentan defectos en la quimiotaxis, migración,
fagocitosis y habilidades bactericidas.
[Link] Genética: Los factores asociados al receptor de TNF (TRAF), rol en la regulación
de la apoptosis, se ha implicado en la patogenia de EII y PG.
[Link]: Las mutaciones del gen PSTPI P1 (proline-serine-threonine-phosphatase
interactive protein 1), que codifica para proteina 1, podría vincularse con la génesis de la
enfermedad y de otros síndromes como PAPA (artritis piógena estéril, PG y acné) y PASH (PG, acné,
hidradenitis supurativa), la cual activaría, al inflamosoma, con la subsecuente activación de
caspasa-1 y la liberación de citoquinas proinflamatorias como IL-1 beta, IL-18, IL-6, IL-8 y TNF-alfa.
[Link]ón: Habría una polarización Th17 en las lesiones de PG y algunos autores proponen a
los anti IL-17, como una alternativa terapéutica en PG. Además, se ha descrito la expresión de
múltiples citoquinas proinflamatorias en piel lesional, como IL-8, IL-1 beta, Fas, Fas ligando e IL-23.
5.Fármacos: Por otro lado, se ha descrito que ciertas drogas podrían actuar como inductores para
pioderma gangrenoso: propiltiouracilo, isotretinoina, biológicos como adalimumab, infliximab,
Rituximab, inhibidores JAK.
ASOCIACION LESIONAL: EIIARNeo
APROXIMADAMENTE EL 50% TIENEN UNA ENFERMEDAD SISTÉMICA ASOCIADA, que puede ser
conocida o no en el momento del diagnóstico.
La COLITIS ULCEROSA fue la primera afección que se describió asociada al PG y actualmente sigue
siendo la más frecuente, seguida de la ENFERMEDAD DE CROHN. En cerca del 30% de los casos, el
PG aparece en pacientes afectos de una EII. Tan sólo el 2% de los pacientes con EII tendrán un PG
en su vida. En estos casos, el PG cursa de forma independiente del estado de la enfermedad
subyacente; así, puede aparecer cuando ésta se encuentre en período de remisión e incluso
después de haber practicado una colectomía.
APROXIMADAMENTE UN 25% DE LOS PG SE ASOCIAN A ARTRITIS REUMATOIDE, si bien ambos
procesos también pueden evolucionar de forma independiente. Su gravedad no se asocia con la
del PG. Afecta más al PG no asociado a EII.
Las NEOPLASIAS HEMÁTICAS son las siguientes en frecuencia, y predominan las de tipo mieloide
sobre las linfoides, sobre todo la LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (más la forma mielomonocítica).
Otros trastornos: mieloma, leucemia, mielodisplasia, linfoma, policitemia vera.
Recientemente ha sido descrito el síndrome PAPA, transmitido de forma autosómica dominante y
con un curso tórpido. Se caracteriza por la tríada pioderma gangrenoso, artritis purulenta y acné
quístico.
Síndrome PAPASH: PG, artritis piógena estéril, acné e hidradenitis supurativa. Mutación en el gen
PSTPIP1 distinta a la de Sd. PAPA
Síndrome PASH: PG, acné e hidradenitis supurativa. No evidencia de PSTPIP1
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:
EL PG ES DG DE EXCLUSION.
Ante una lesión sospechosa de PG, siempre hay que plantear diferenciales, en especial trastornos
infecciosos o malignidades de mala evolución si se tarda su diagnóstico y tratamiento:
1. Trastornos vasculares (oclusivo arterial, estasis venosa).
2. Neoplasias: linfoma angiocéntrico cél T .
3. Infecciones cutáneas: esporotricosis.
4. Sd. Antifosfolípido.
5. Crioglobulinemia.
6. Drogas.
7. Lesión tisular exógena.
8. Facticia.
9. Vasculitis: Ganulomatosis de Wegener, PAN.
10. Trastorno inflamatorio ulceroso (enf de Crohn cutánea y necrobiosis lipoídica ulcerosa).
PARACLÍNICA:
1- Para confirmar el dg y descartar diferenciales:
Se realizará biopsia ya que el dx de PG es un diagnóstico de exclusión, si bien la biopsia no es
patognomónica, apoya el diagnostico, descarta diferenciales y es un criterio menor de diagnóstico
de PG.
Biopsia cutánea profunda previa anestesia local con lidocaína.
2- Para evaluar extensión lesional:
•RxTx: para evaluar afectación extracutánea y una posible infección antes de la iniciación de la
terapia inmunosupresora.
•Eco abdominal: extensión en hígado, bazo, páncreas.
3- Para valorar asociación lesional: EIIARNEO
•Hemograma: con recuento sanguíneo completo (para evaluar alteraciones hematológicas
subyacente.
•Fibrocolonoscopia: valorar presencia de EII.
•PEF: buscando gammapatías monoclonales.
•FR y Rx de articulaciones dolorosas: para valorar AR.
•ANA y valoración de enfermedades autoinmunes, guíado por sintomatología.
MEDICAMENTOSO:
TRATAMIENTO TÓPICO:
-CTC TÓPICOS: son los agentes tópicos que han demostrado el mayor beneficio.
Corticoides de alta potencia: dipropionato de Clobetasol 0,05% en ungüento 1v/día. Puede servir
como ahorro de corticoide vía oral.
Alternativa:
•Triamcinolona i/l 5mg/ml, en borde de la lesión.
•Inhibidores de la calcineurina tópicos: Tacrolimus 0,03-0,1%, Pimecrolimus 1%.
•Ciclosporina oftálmica en borde de la lesión.
TRATAMIENTOS SISTÉMICOS:
PRIMERA LINEA: CTC S
Son de primera elección en casos moderados a severos y con compromiso sistémico.
Prednisona a dosis de 0,5-1 mg/kg/día v/o. La respuesta es rápida en 2-4 semanas (lo que apoya el
diagnóstico) a partir de ese momento, se recomienda una descenso lento durante semanas o
meses hasta la suspensión.
En casos resistentes al tto: metilprednisolona 1 g/día durante 1-5 días i/v. Ventajas: respuesta más
rápida y el menor daño iatrogénico a largo plazo.
En caso de no tener respuesta al tratamiento:
SEGUNDA LINEA:
CICLOSPORINA A: que inhibe la activación de los linfocitos T y es sin duda uno de los tratamientos
de elección para el PG. Es eficaz incluso en casos corticorresistentes.
Se obtiene una buena respuesta clínica en 1-3 semanas con bajas dosis de ciclosporina (3-5
mg/kg/día). Debe mantenerse durante meses hasta obtener la curación. Los efectos secundarios
inherentes a la ciclosporina, tales como la nefrotoxicidad, la hipertensión arterial y la
inmunosupresión no suelen ser un problema significativo con estas dosis, pero deben ser
monitorizados.
OTROS:
Como ahorrador de corticoide:
-AZATIOPRINA: a dosis de 100-150 mg/día, se utiliza como ahorrador de corticoides. Tiene una
acción lenta que puede demorarse de 2 a 4 semanas. Antes de iniciar el tratamiento hay que
determinar las concentraciones de tiopurina metiltranferasa (TPMT) para ajustar la dosis y evitar la
hemotoxicidad; periódicamente deben realizarse controles hematológicos y hepáticos. Es una
buena opción a considerar cuando se trata de pacientes afectos de EII.
-METOTREXATE: 10-30 mg/sem.
-MMF: 2-3 gr/día.
-Agentes alquilantes: Ciclofosfamida: infusión mensual 500 mg/mt2, por más de 6 veces. También
en combinación con azatioprina. Clorambucil: 2-4 mg/d. Asociado o no a prednisona
-Sulfasalazina
-Dapsona: 50-200 mg/d. Por su capacidad para inhibir la migración de los neutrófilos, tiene utilidad
en casos leves de PG. Se suele asociar a corticoides sistémicos y precisa de controles
hematológicos para monitorizar sus efectos secundarios (metahemoglobinemia y hemólisis).
-Inmunoglobulinas: 2 gr/kg/mes administrado durante 3 días consecutivos.
-Minociclina o doxiciclina: como ahorradores de ctc, y antinflamatorios 100 cada 12 hs.
En PG recalcitrantes o muy graves podemos recurrir a agentes citotóxicos ciclofosfamida,
metotrexate (mielosupresión y carcinogénesis):
Colchicina 0.6 mg TID. Sóla o combinada con CTC sistémicos.
Talidomida: 400 mg/d.
Injertos
Plasmaféresis
Los AGENTES BIOLÓGICOS han surgido como una nueva alternativa terapéutica en PG, destacando:
Anti-TNF alfa (infliximab, adalimumab y etanercept).
Anti IL-12/23 (ustekinumab).
Anti IL-1 (canakinumab, anakinra, gevokizumab).
Anti IL-17 (secukinumab, ixekizumab, brodalumab).
Anti IL-6 (tocilizumab).
Los anti-TNF (infliximab, etanercept y adalimumab) PG asociado a EII activa, en especial
enfermedad de Crohn, probablemente la primera alternativa terapéutica sea infliximab. No
obstante, se requieren más estudios comparativos a largo plazo para determinar tanto la eficacia
como la seguridad de los anti-TNF en el PG.
Infliximab: 5 mg/kg/ dosis IV. Semanas 0, 2, 6. Luego cada 6-8 semanas. Particularmente útil si PG
se asocia a Enfermedad de Crohn refractaria
Adalimumab: 40 mg/sem o 2 veces al mes. Subcutánea
Etanercept: 25-50 mg, 2 veces por sem. Subcutánea
NUEVAS TERAPIAS
Aféresis de granulocitos: nueva modalidad terapéutica para EII que ejerce efectos
inmunomoduladores por la eliminación selectiva de granulocitos activados y monocitos en sangre
periférica
Apremilast: inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (vía oral). Reduce producción de TNFa.
