Dirección editorial EDUARDO FRANCO DÍEZ (5)

AIDA SUÁREZ BARRIENTOS (37)

MIKEL MAEZTU RADA (27)
PILAR PÉREZ GARCÍA (8)
JAIME CAMPOS PAVÓN (9)

MANUAL AMIR
Endocrinología
(17.ª edición)

ISBN
978-84-19895-25-7

DEPÓSITO LEGAL
M-22208-2023

ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L.

www.academiamir.com
[email protected]

DISEÑO Y MAQUETACIÓN
Equipo de Diseño y Maquetación AMIR

Nuestra mayor gratitud a Hernán R. Hernández Durán, alumno

AMIR, por haber realizado de manera desinteresada una revisión
de erratas de nuestros manuales, que ha permitido mejorar esta
17.ª edición.

La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional

de la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma, por lo que
queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del propietario de los
derechos de autor.

Este manual ha sido impreso con papel ecológico,

sostenible y libre de cloro, y ha sido certificado según los
estándares del FSC (Forest Stewardship Council) y del PEFC
(Programme for the Endorsement of Forest Certification).
ED
Endocrinología
Orientación MIR

[1,13] [12,4] [5,2]

Rendimiento por asignatura Número medio de preguntas Eficiencia MIR
(preguntas por página) (de los últimos 11 años) (rendimiento de la asignatura
corregido por su dificultad en el MIR)

La Endocrinología es una asignatura de importancia No obstante, no es una asignatura compleja, lo que au-
media-alta en el MIR en cuanto al número de preguntas se menta su rentabilidad. Los temas de tiroides, diabetes y
refiere. Las preguntas se reparten de una forma bastante suprarrenales aportan cada uno casi 2 preguntas por año.
homogénea, lo que hace que sea relativamente extensa.

111312101110121618 ���
Eficiencia MIR de la asignatura

UR IF IM PD DM OR DG TM OF GC NR ED RM HM NF PQ NM CD MC ET
UR
1 IF
1,1 IM
1,4 PD
3,6 DM
3,7 OR
3,8 DG
3,8 TM
4,2 OF
4,6 GC
5 NR
5,2 ED
5,2 RM
5,3 HM
6,1 NF
6,5 PQ
6,7 NM
7 CD
7,6 MC
8 ET
10
1 1,1
- eficiente 1,4 3,6 3,7 3,8 3,8 4,2 4,6 5 5,2 5,2 5,3 6,1 6,5 6,7 7 7,6 +8eficiente
10
- eficiente + eficiente

Tendencia general 2013-2023 Importancia de la asignatura dentro del MIR

1,6% 9,9%
1,9% 1,6% 9,6% 8,4%
1,6%
OF 9,9%
DG
1,9%IM
1,9% 8,1%
CD8,4%
2,3% OF
OF DG
DG 7,6%
2,3% UR IM
IM CD
CD MC 7,6%
8,1%
2,3%
2,4% UR
UR MC
MC 7,3%
DM IF 7,3%
2,3%
2,4% 7,3%
DM
DM IF
IF
2,5% OR ET 7,1%
2,6% OR
2,5% 6,7%
ET 7,1%
NM
OR
3,5% TM NM 6,6%
3,8% TM
3,5% TM ET 6,6%
NM 6,6%
PQ NR
4,1% 6,3%
PQ
PQ NR
NR
4%
4,1% PD GC 6,4%
6,3%
4,3% HM ED 5,5%
PD HM ED GC
11 11 13 12 12 10 11 10 12 16 18 5,6%
4,2% 4,3%
4,3% NF RM 5,5%
NF
HM GC 5,3%
ED
11
13 11
14 13
15 12
16 12
17 10
18 11
19 10
20 12
21 16
22 18
23 PD RM
año 4,3% NF
4,4% 4,7% 5,4%
5,3%
año 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 4,4% 4,8%
4,7%

5
Distribución por temas

2819181514101087421
Tema 5. Diabetes mellitus 2 2 3 4 3 1 1 1 2 4 5 28

Tema 2. Hipotálamo-hipófisis 1 1 2 3 1 1 2 2 2 1 3 19

Tema 3. Tiroides 1 1 3 2 2 1 1 1 2 2 2 18

Tema 4. Glándulas suprarrenales 1 2 1 1 1 2 1 4 2 15

Tema 8. Metabolismo y errores

1 1 3 1 2 1 2 3 14
congénitos del metabolismo
Tema 9. Trastornos del
1 1 1 1 1 1 1 1 2 10
metabolismo lipídico

Tema 7. Nutrición y obesidad 2 1 1 1 1 2 1 1 10

Tema 6. Metabolismo del calcio 2 1 1 2 1 1 8

Tema 10. Trastornos endocrinos múltiples 1 1 1 1 2 1 7

Tema 11. Tumores neuroendocrinos 1 1 1 1 4

Tema 13. Síndrome metabólico 1 1 2

Tema 12. Hipoglucemias 1 1

Tema 1. Introducción 0

año 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

6
Índice

Tema 1 Introducción.............................................................................................................................................................................11
1.1. Tipos de hormonas...................................................................................................................................................................................... 11
1.2. Fisiología hormonal.................................................................................................................................................................................... 11
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis............................................................................................................................................................ 13
2.1. Introducción..................................................................................................................................................................................................13
2.2. Patología del hipotálamo.........................................................................................................................................................................16
2.3. Patología de la hipófisis anterior........................................................................................................................................................... 17
2.4. Patología de la neurohipófisis.................................................................................................................................................................25
Tema 3 Tiroides..................................................................................................................................................................................... 29
3.1. Fisiología........................................................................................................................................................................................................ 29
3.2. Estudio básico del tiroides....................................................................................................................................................................... 30
3.3. Síndrome del eutiroideo enfermo..........................................................................................................................................................31
3.4. Bocio simple..................................................................................................................................................................................................31
3.5. Hipotiroidismo..............................................................................................................................................................................................32
3.6. Hipertiroidismo............................................................................................................................................................................................ 33
3.7. Tiroiditis.......................................................................................................................................................................................................... 40
3.8. Nódulo tiroideo............................................................................................................................................................................................41
3.9. Carcinoma de tiroides................................................................................................................................................................................45
Tema 4 Glándulas suprarrenales..................................................................................................................................................... 49
4.1. Síndrome de Cushing................................................................................................................................................................................ 49
4.2. Hiperaldosteronismo primario...............................................................................................................................................................53
4.3. Feocromocitoma..........................................................................................................................................................................................55
4.4. Incidentaloma suprarrenal......................................................................................................................................................................57
4.5. Insuficiencia suprarrenal...........................................................................................................................................................................57
4.6. Hiperandrogenismos de origen suprarrenal..................................................................................................................................... 59
Tema 5 Diabetes mellitus................................................................................................................................................................... 61
5.1. Tratamiento de la diabetes mellitus.................................................................................................................................................... 63
5.2. Insulina........................................................................................................................................................................................................... 65
5.3. Antidiabéticos orales..................................................................................................................................................................................67
5.4. Otros tratamientos......................................................................................................................................................................................70
5.5. Autocontrol y vigilancia de la diabetes...............................................................................................................................................70
5.6. Manejo de la diabetes en pacientes hospitalizados........................................................................................................................ 71
5.7. Complicaciones metabólicas agudas de la diabetes......................................................................................................................72
5.8. Complicaciones tardías de la diabetes................................................................................................................................................74
5.9. Otras complicaciones de la diabetes....................................................................................................................................................75
Tema 6 Metabolismo del calcio........................................................................................................................................................ 76
6.1. Metabolismo fosfocálcico........................................................................................................................................................................76
6.2. Hipercalcemia............................................................................................................................................................................................... 77
6.3. Hiperparatiroidismo primario.................................................................................................................................................................78
6.4. Hipocalcemia................................................................................................................................................................................................81
6.5. Pseudohipoparatiroidismo...................................................................................................................................................................... 82
6.6. Calcificaciones patológicas..................................................................................................................................................................... 83
Tema 7 Nutrición y obesidad.............................................................................................................................................................. 84
7.1. Obesidad........................................................................................................................................................................................................ 84
7.2. Nutrición........................................................................................................................................................................................................ 88
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo..................................................................................................... 91
8.1. Metabolismo.................................................................................................................................................................................................91
8.2. Errores congénitos del metabolismo................................................................................................................................................. 103
Tema 9 Trastornos del metabolismo lipídico.............................................................................................................................. 111
9.1. Lipoproteínas............................................................................................................................................................................................... 111
9.2. Hiperlipoproteinemias.............................................................................................................................................................................112

7
Tema 10 Trastornos endocrinos múltiples..................................................................................................................................... 119
10.1. Neoplasias endocrinas múltiples.........................................................................................................................................................119
10.2. Síndromes pluriglandulares autoinmunes (SPA)......................................................................................................................... 120
Tema 11 Tumores neuroendocrinos................................................................................................................................................. 122
11.1. Gastrinoma................................................................................................................................................................................................. 122
11.2. Insulinoma.................................................................................................................................................................................................. 122
11.3. Glucagonoma............................................................................................................................................................................................. 123
11.4. Somatostatinoma..................................................................................................................................................................................... 123
11.5. Vipoma......................................................................................................................................................................................................... 123
11.6. Tumor carcinoide...................................................................................................................................................................................... 123
Tema 12 Hipoglucemias...................................................................................................................................................................... 126
Tema 13 Síndrome metabólico.......................................................................................................................................................... 128

Valores normales en Endocrinología.......................................................................................................................................................... 129

Reglas mnemotécnicas Endocrinología...................................................................................................................................................... 130
Bibliografía....................................................................................................................................................................................................... 131

8
Curiosidad
“La primera inyección”. En 1.922, Leonard Thompson, un chico
de 14 años con diabetes tipo 1 y desnutrición severa, sobrevivía
con una dieta de 450 kcal diarias. Habiendo sido prácticamente
desahuciado, recibió la primera dosis de insulina inyectada. Los
resultados no fueron los esperados en la primera inyección,
produciendo un absceso subcutáneo. Ello llevó a James Betram
Collip a purificar aún más el extracto, recibiendo Leonard la
segunda dosis dos semanas después. Los resultados fueron
espectaculares, consiguiendo frenar la poliuria, aumentar el peso
y una progresiva recuperación. Thompson logró sobrevivir catorce
años a su enfermedad, en un momento en el que la diabetes
era invariablemente fatal en los primeros años de vida. Fueron
necesarios más de 5.000 años desde que los egipcios describieron
la diabetes hasta que se descubrió un tratamiento para la
enfermedad. Falleció en 1.935 a causa de una bronconeumonía
complicada con cetoacidosis.
Tema 1
Introducción
Autores: Cristian Marco Alacid (28), Antonio Lalueza Blanco (9), Alberto López-Serrano (25).

ENFOQUE MIR

La fisiología del sistema endocrino raramente es pregunta direc-

ta de MIR. Sin embargo, es fundamental conocerla para poder
estudiar y comprender mucho más fácilmente el resto de los
temas, por lo que recomendamos que dediques algo de tiempo
a estos primeros temas.

1.1. Tipos de hormonas

y Hormonas peptídicas: hormonas hipofisarias, insulina

y glucagón.
y Hormonas esteroideas: hormonas gonadales (MIR),
esteroides suprarrenales y vitamina D.
y Hormonas amínicas: catecolaminas, hormonas tiroideas.

1.2. Fisiología hormonal

Muchas hormonas se transportan en el plasma a través de

su unión a proteínas (proteínas de transporte). La fracción
unida a proteínas actúa como reservorio y no se une al
receptor de la hormona, por ello en muchas hormonas lo
que nos interesa no es la concentración total de hormona,
sino la concentración de hormona libre en plasma (p. ej.,
T4 libre, cortisol libre en orina).
Figura 1. Sistema endocrino.
La secreción hormonal está regulada principalmente
por la propia concentración de la hormona mediante
un mecanismo de retroalimentación (feedback) Tipos de receptores
tanto positivo como negativo. De este modo, es la
concentración hormonal u otro tipo de sustrato (glu- y Receptores citosólicos: para hormonas esteroideas.
cemia para la insulina, calcemia para PTH) la que
regula el aumento o descenso en la producción hor- y Receptores nucleares: para hormonas tiroideas.
monal, lo que hace que los niveles hormonales se y Receptores de membrana: para hormonas peptídicas
mantengan en unos límites relativamente estrechos. que actúan unidos a distintas proteínas:
Ejemplos: la hiperglucemia provoca la liberación de insu-
- Proteína G: PTH, ACTH, TSH, glucagón y receptores
lina, la insulina a su vez baja la glucemia, y esta bajada de
adrenérgicos.
glucemia inhibe la secreción de insulina. La TSH provoca la
liberación de T4 y T3, cuando éstas aumentan en plasma, - Tirosinkinasa: Insulina e IGF-1.
inhiben a su vez la liberación de TSH, y de este modo regu-
lan sus propios niveles plasmáticos. - JAK: GH y PRL.
Las hormonas se unen a un receptor para ejercer su acción. - Guanidil ciclasa: PAN.

11
Manual AMIR Endocrinología

CARBOHIDRATOS LÍPIDOS PROTEÍNAS HÍDRICO

CORTISOL Contrainsular Lipólisis ↓ síntesis Retención

GH Contrainsular Lipólisis ↑ síntesis Retención

↓ glucogenólisis y
INSULINA Lipogénesis ↑ síntesis Retención
gluconeogénesis

GLUCAGÓN Contrainsular Lipólisis

CATECOLAMINAS Contrainsular Lipólisis Proteólisis

Tabla 1. Acciones de la insulina y hormonas contrainsulares.

12
Tema 2
Hipotálamo-hipófisis
Autores: Andrés Manuel Cortés Troncoso (13), Cristian Marco Alacid (28), Francisco Javier Teigell Muñoz (7).

ENFOQUE MIR

Debes centrar el estudio en dos partes. Por una parte, el fun- HPT
cionamiento de los ejes hipotálamo-hipofisarios, su regulación
hormonal (feedback), y la forma de estudiarlos (determinaciones
basales, tests dinámicos...), ya que te ayudará a entender tam-
bién otros temas como tiroides y suprarrenales. Por otra parte,
patologías específicas: las más preguntadas son hiperprolactine-
mia (causas y tratamiento), diabetes insípida y SIADH, hipogona-
dismos, y panhipopituitarismo (especial atención a la apoplejía
hipofisaria). La acromegalia ha perdido peso en los últimos años.

HPF

Glándula periférica

Figura 2. Regulación en el eje hipotálamo-hipófiso-glándulas periféricas.

TRH
Figura 1. Hipófisis. Compuesta por tres aminoácidos (aa), es liberada desde el
hipotálamo anterior.
2.1. Introducción
y Acciones: estimula la secreción de TSH y la prolactina.
Hormonas hipotalámicas
GnRH
Los factores hormonales hipotalámicos tienen principal- Compuesta por 10 aa es liberada de neuronas preópticas.
mente una acción estimuladora sobre la hipófisis excepto
y Acciones: estimula la secreción de LH y FSH. Su libe-
en el caso de la PRL donde existe un predominio de la
ración es pulsátil (cada 60-120 minutos) y es necesaria
inhibición por la dopamina.
para una respuesta hipofisaria adecuada (liberación
y TRH: estimula TSH y PRL. de FSH y LH). Los pulsos pueden desaparecer produ-
ciendo hipogonadismo hipogonadotropo en: anorexia
y GnRH (antes llamada LH-RH): estimula FSH y LH (gona-
nerviosa, síndrome de Kallman, ingesta de opiáceos,
dotropinas).
hiperprolactinemia o administración continua de aná-
y GHRH: estimula GH. logos de GnRH (que inhiben la liberación de gonadotro-
pinas por desensibilización de las células gonadotropas
y CRH: estimula ACTH.
hipofisarias).
y Somatostatina: inhibe GH y TSH.
y Dopamina (antes llamado PIF): inhibe PRL. Somatostatina
y ADH y oxitocina: producidas por hipotálamo y almacena- Compuesta por 14 aa. Producida en el hipotálamo y en las
das en neurohipófisis. células delta del páncreas.

13
Manual AMIR Endocrinología

y Acciones: - Anabolizante (aumenta la síntesis protéica y el creci-

miento de los tejidos).
- Inhibe la secreción de GH (acción principal).
- Lipolítica (liberación de ácidos grasos de los adipocitos).
- Inhibe la secreción de TSH.
- Hiperglucemiante.
- Inhibe la secreción exocrina del páncreas.
- Inhibe la secreción endocrina pancreática de insulina y
glucagón con un predominio de acción hiperglucemiante.
GHRH Somatostatina IGF-1
- Inhibe la motilidad gastrointestinal.
- Hipoglucemia - Hiperglucemia
- Inhibe el flujo esplácnico. - Ejercicio - Ácidos grasos
- Estrés - Corticoides crónicos
- Sueño
GH-RH - Traumatismos
- Sepsis + GH -
Tiene dos formas. Una de 40 aa y otra de 44 aa. Es liberada
de neuronas paraventriculares, supraópticas, arcuatas y Otros Otros
- Dopamina - ß-adrenérgicos
límbicas. - α-adrenérgicos
- Estrógenos
y Acciones. Estimula la secreción de GH. - Glucagón
- Vasopresina

CRH
Figura 3. Regulación de la hormona de crecimiento.
Compuesta por 41 aa.
y Acciones: estimula la secreción de POMC (proopiomela-
nocortina), que posteriormente se fragmenta en endor-
Prolactina (PRL)
fina, MSH (hormona melanocitoestimulante) y ACTH, de Es la única hormona en la que, en circunstancias nor-
manera que su acción principal es estimular la secreción males, predomina la inhibición de su síntesis (por la
de ACTH. dopamina producida a nivel hipotalámico, antiguamente
denominada PIF) sobre la estimulación (producida por
Dopamina, también llamada factor TRH) (MIR). Por ello, en caso de interrupción hipotálamo-
hipofisaria, como ante la sección del tallo hipofisario
inhibidor de la prolactina (PIF) tras traumatismo craneoencefálico moderado-severo,
Es liberada desde el núcleo arcuato. disminuye la secreción de todas las hormonas hipofisa-
rias, excepto de la prolactina, que aumenta al cesar su
y Acciones. Inhibe la secreción de PRL. Predomina, en cir- inhibición hipotalámica.
cunstancias normales, sobre las hormonas estimulantes
de la síntesis de PRL (TRH y VIP). Su secreción se estimula por:
y TRH, VIP y 5HT (serotonina).
Hormonas adenohipofisarias y Succión del pezón (reflejo de Ferguson-Harris), relacio-
nes sexuales, sueño, estrés, embarazo y lactancia.

Hormona de crecimiento (GH) y Antagonistas de la dopamina (butirofenonas, dompe-

ridona, sulpiride, metoclopramida), haloperidol, ris-
Las células somatotropas son las más abundantes en la peridona, opiáceos, metildopa, reserpina, estrógenos
hipófisis anterior, y la secreción de GH es la primera que (aumentan la síntesis y liberación de prolactina pero impi-
se afecta y desaparece en caso de afectación de la hipófisis den su acción periférica), traumatismos en la pared torácica.
de forma gradual. Esta situación se observa por ejemplo en
hipopituitarismos progresivos por macroadenomas local-
mente invasores o tras radioterapia hipotálamo-hipofisaria. Su secreción se inhibe por: agonistas dopaminérgicos D2
(levodopa, bromocriptina, apomorfina).
y Estimulada por la GH-RH. Otros estímulos: hipoglucemia,
estrés, sueño, ejercicio. y Acciones:

y Inhibida por la somatostatina. Otros inhibidores: hiper- - Lactancia materna (induce y mantiene la producción
glucemia (por ello se utiliza la sobrecarga oral de glucosa de leche). Durante el embarazo aumentan los estróge-
para confirmar una acromegalia). nos y la PRL, con lo que se desarrolla y se diferencia la
glándula mamaria; en el parto disminuyen los estróge-
nos y sigue aumentada la PRL, con lo que se produce
Su liberación es pulsátil y estimulada por el estrés, per-
la secreción de leche.
maneciendo la mayor parte del tiempo indetectable en
plasma. Dada su secreción pulsátil sus niveles al azar no - Su aumento provoca inhibición de la GnRH, con hipo-
suelen ser útiles en el diagnóstico del déficit o exceso de GH. gonadismo hipogonadotropo y disminución del deseo
sexual.
y Acciones:
- Aumenta la síntesis hepática de somatomedina C o
ACTH
IGF-1, principal responsable del crecimiento postnatal
(el crecimiento en periodos pre- y neonatal depende Procede de la proopiomelanocortina (POMC), que por frag-
de la insulina de manera predominante). mentación origina ACTH, MSH y β-endorfina.

14
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis

Su secreción es pulsátil, siguiendo un ritmo circadiano: es supresión: lo fisiológico es una inhibición de la secreción,
mayor a primera hora de la mañana (máximo a las 6.00 mientras que la ausencia de inhibición se interpreta como
am) y disminuye a lo largo del día, siendo indetectable por patológico.
la tarde-noche.
Se estimula por: CRH, hipoglucemia y estrés (incluyendo Test de estimulación
cirugía o enfermedad), por ello no son válidos los niveles
basales. y Para estimular GH:
Se inhibe por: cortisol (feedback negativo). - Hipoglucemia insulínica (patrón oro). Déficit completo
si GH <3 µg/l, déficit parcial si GH entre 3 y 10 µg/l,
y Acciones: normal si GH >10 µg/l.
- Estimula la producción de cortisol por la corteza supra- - Determinación seriada de GH en sueño o en ejercicio
rrenal, interviniendo así en la respuesta neuroendo- (estímulos).
crina al estrés. Su acción es rápida y, minutos después
de ser liberada, se pueden detectar aumentos de la - Otros: test de glucagón, test combinado de GHRH-
concentración de esteroides en sangre venosa de las arginina, test de clonidina.
suprarrenales. y Para estimular ACTH:
- Estimula la producción de andrógenos suprarrenales - Hipoglucemia insulínica (patrón oro). Se valora el estí-
en la capa reticular suprarrenal. mulo de la ACTH y, por tanto, del cortisol.
- Administrada de forma aguda, estimula en la corteza - Test de CRH (el más utilizado actualmente).
suprarrenal la secreción de aldosterona (determi-
nada principalmente por la activación del eje renina- - Test de la metopirona (inhibidor de la 11-β-hidroxilasa).
angiotensina-aldosterona y de los niveles de potasio Al disminuir el cortisol, debe aumentar la ACTH.
plasmático). y Para estimular FSH y LH:
- Test de GnRH: aumenta la FSH y la LH.
TSH o tirotropina
y Para estimular TSH:
Su estructura es similar a FSH, LH y gonadotropina corió-
nica (hCG) con las que tiene en común la subunidad α pero - Test de TRH: aumenta la TSH y la PRL.
está compuesta además de una subunidad β característica.
Se estimula por la TRH y se inhibe por la concentración de Si se desea valorar toda la adenohipófisis, se realiza el
T3 y T4, mediante feedback negativo. También disminuyen triple estímulo hipofisario:
su liberación: somatostatina, dopamina y glucocorticoides.
y Estímulo con TRH: respuesta de TSH y PRL.
y Acciones: estimula la síntesis de T4 y T3.
y Estímulo con GnRH: respuesta de FSH y LH.

FSH y LH y Estímulo con insulina: respuesta de la GH, ACTH y cortisol.

Se estimulan mediante la GnRH y se inhiben por las hormo-

nas sexuales (feedback negativo), excepto en el momento Test de supresión
de la ovulación: el aumento de LH provoca un aumento
de estrógenos, que a su vez condiciona un pico de LH que y Para inhibir GH:
causa la ovulación (feedback positivo).
- Test de supresión con glucosa oral. En sujetos sanos, la
y Acciones: estimula la síntesis de hormonas sexuales: GH disminuye por debajo de 1 µg/l (0,4 µg/l con IRMA),
mientras que en acromegalia no se suprime.
- En la mujer: la FSH regula el desarrollo del folículo
ovárico y estimula la secreción de estrógenos por el y Para inhibir ACTH:
ovario mientras la LH interviene en la ovulación y en el - Test de supresión con dexametasona. Utilizado en el
mantenimiento del cuerpo lúteo. diagnóstico de síndrome de Cushing.
- En el hombre: la LH estimula la síntesis y secreción de
testosterona en las células de Leydig y la FSH estimula
Hormonas de la neurohipófisis
el desarrollo de los túbulos seminíferos a la vez que
regula la espermiogénesis.
La neurohipófisis libera dos hormonas: la oxitocina y la ADH
o vasopresina (AVP). Estas hormonas son sintetizadas en
Test de exploración de la hipófisis anterior los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo,
desde aquí son transportadas por vía axonal hasta la hipó-
La mayoría de hormonas hipofisarias tienen niveles fluc- fisis posterior donde se almacenan en las terminaciones
tuantes durante el día, por lo que su determinación basal nerviosas en forma de gránulos. Ambas son nonapéptidos
es poco útil. Para estos casos se emplean test dinámicos. y únicamente se diferencian en las posiciones 3 y 8.
Ante la sospecha de un déficit hormonal se realiza un test
de estimulación: lo fisiológico es un aumento significativo
Oxitocina
de la secreción, y lo patológico la ausencia de respuesta.
Ante una sospecha de hiperfunción se realiza un test de Es sintetizada en núcleo paraventricular del hipotálamo.

15
Manual AMIR Endocrinología

y Acciones: 2.2. Patología del hipotálamo

- Eyección láctea al actuar sobre las células mioepiteliales.
- Contracción uterina. Etiología general de la patología hipotalámica

Estímulos: relaciones sexuales y succión del pezón. La causa más frecuente de patología hipotalámica son los
tumores hipotalámicos.

ADH (AVP)
y Hemorragia intraventricular.
Es sintetizada en núcleos supraóptico y paraventricular del NEONATOS y Meningitis.
hipotálamo. y Traumatismos.
y Acciones:
y Tumores (glioma óptico, histiocitosis X).
- Aumenta la reabsorción del agua libre a nivel renal al y Hidrocefalia.
actuar sobre los receptores V2 que se encuentran el y Meningitis.
1 MES A 2 AÑOS
tubo contorneado distal y en conductos colectores, y Trastornos congénitos (síndromes de
manteniendo así la osmolaridad plasmática. Laurence-Moon-Biedl y de Prader-Willi).
- A dosis suprafisiológicas actúa sobre los receptores V1,
provocando vasoconstricción. y Tumores (craneofaringioma, glioma).
2 A 10 AÑOS y Meningitis.
y Encefalitis (viral y desmielinizante).
Se estimula por:
y Aumento de la osmolaridad plasmática (estímulo princi- y Tumores (craneofaringioma).
pal, por activación de osmorreceptores hipotalámicos), y Traumatismos (fracturas de la base del
disminución de la volemia o disminución de la presión cráneo).
arterial (mediante activación de barorreceptores en los 10 A 25 AÑOS y Hemorragia subaracnoidea.
grandes vasos). y Aneurisma vascular.
y Fármacos: anticonvulsivantes (carbamacepina), clorpro- y Enfermedades inflamatorias e
pamida, clofibrato, ciclofosfamida, vincristina, morfina. y infiltrativas tuberculosis, histiocitosis).

y Enfermedad de Wernicke.
Se inhibe por: > DE 25 AÑOS y Tumores.
y Disminución de la osmolaridad plasmática (factor prin-
cipal), aumento de la volemia o aumento de la presión El síndrome de Lawrence-Moon-Biedl se caracteriza
arterial. por la presencia de retraso mental, obesidad y
degeneración retiniana en la infancia (alrededor de los
y Alcohol, fenitoína, clonidina, clorpromacina. 30 años suelen quedar ciegos). El síndrome de Prader-
Willi cursa con hipogonadismo hipogonadotropo,
obesidad, hipotonía muscular y retraso mental.

Adenohipófisis Neurohipófisis
Tabla 1. Etiología de la patología hipotalámica.

Clínica de la patología hipotalámica

y Alteraciones sexuales: como hipogonadismo hipogonado-

tropo o pubertad precoz. La clínica más frecuente es alte-
ración en el inicio, progresión o finalización de la pubertad.
y Diabetes insípida (por falta de secreción de ADH).
GH y Afectación neurológica: convulsiones, cefalea, hidrocefa-
TSH lia obstructiva, alteraciones campimétricas (secundarias
a compresión tumoral).
PRL
ADH
FSH y Otros: trastornos psíquicos, obesidad (multifactorial,
Oxitocina exceso apetito y déficit de hormona de crecimiento),
LH
somnolencia diurna, síndrome de apnea obstructiva del
ACTH sueño, termodisregulación, alteraciones esfinterianas,
dishidrosis. Polidipsia primaria (por daño directo del
Figura 4. Adenohipófisis y neurohipófisis. centro de la sed hipotalámico).

16
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis

y Incremento de la mortalidad secundario a patología lizumab y atezolizumab. El diagnóstico se establece

respiratoria, cardiovascular (muy relacionada con la por niveles bajos de las hormonas producidas por
obesidad) y trombótica. la hipófisis. En ocasiones la hipófisis muestra realce
inflamatorio en la RM craneal. El tratamiento consiste
en la suplementación a largo plazo de las hormonas
2.3. Patología de la hipófisis anterior afectadas. Estos fármacos también pueden causar
otras endocrinopatías: hipotiroidismo primario, hiper-
tiroidismo primario, insuficiencia suprarrenal primaria
Hipopituitarismo
y diabetes mellitus tipo 1.

Se define como el déficit de una o de varias hormonas

hipofisarias. Clínica
y Alteraciones visuales (MIR 11, 76). Alteración en la per-
cepción de los colores (lo más precoz), afectación del
Etiología quiasma óptico (cuadrantanopsia bitemporal superior
y Tumores (causa más frecuente): seguida de hemianopsia bitemporal).
- En niños: craneofaringioma (supraselar). y Alteraciones hormonales. El orden habitual de apa-
rición de déficits hormonales depende del tiempo de
- En adultos: adenoma hipofisario (intraselar habitual- instauración del proceso. En casos de lesión aguda
mente). Craneofaringioma. (hipofisitis, traumatismo): ACTH, seguido de LH y FSH,
- Metástasis de cualquier tumor (predilección por el tallo seguido de TSH (excepto en el síndrome de Sheehan,
hipofisario), más frecuente en mama, pulmón, linfoma. donde la primera en afectarse es la PRL pues las células
lactotropas de la hipófisis están aumentadas). En casos
y Alteraciones vasculares: de lesión progresiva (resto de causas): GH, seguida de
- Síndrome de Sheehan (necrosis hipofisaria posparto) FSH y LH, seguida de TSH, seguida de ACTH.
(MIR). - Déficit de GH (MIR). En adultos: atrofia cutánea, dis-
- Necrosis isquémica hipofisaria (en diabetes). minución de la densidad ósea, aumento de la grasa
abdominal y pérdida de la masa magra; aumento del
- Vasculitis. riesgo cardiovascular, disminución de la calidad de
- Aneurisma de la arteria carótida interna intracraneal. vida y disminución de la capacidad de ejercicio. En
niños: retraso del crecimiento, con edad ósea inferior
- Trombosis del seno cavernoso. a la edad cronológica, retraso puberal, micropene e
- Hemorragia subaracnoidea. hipoglucemia. En diabéticos: disminución de los reque-
rimientos de insulina.
y Infecciones: meningitis, encefalitis, abscesos, etc.
- Déficit de FSH y LH: hipogonadismo central o hipogo-
y Granulomas: tuberculosis, histiocitosis, sarcoidosis. nadotropo. En mujeres premenopáusicas (hipofunción
y Yatrógena: ovárica y disminución de estrógenos): oligoamenorrea
e infertilidad. En mujeres posmenopáusicas: clínica
- Cirugía de hipotálamo-hipófisis. inaparente. En varones (hipofunción testicular y dismi-
- Radioterapia sobre hipófisis o nasofaringe. nución del tamaño testicular): impotencia, atrofia testi-
cular, infertilidad, regresión de los caracteres sexuales
y Síndrome de silla turca vacía. secundarios. En ambos sexos: disminución de la libido,
y Otras causas: disminución del vello axilar y pubiano, disminución
densidad mineral ósea.
- Malformaciones o traumatismos craneofaciales.
- Déficit de TSH: hipotiroidismo central (2º). Hipotiroi-
- Anorexia nerviosa (MIR 12, 133) con hipopituitarismo dismo sin bocio y clínicamente menos florido que el
“funcional”. hipotiroidismo primario.
- Hipofisitis autoinmune o linfocítica: más frecuente en - Déficit de ACTH. Insuficiencia suprarrenal central (2ª):
mujeres durante el 3.er trimestre de gestación o en sin hiperpigmentación, hiperpotasemia ni alteracio-
periodo posparto, se asocia a otras enfermedades nes del pH. Clínica: fatiga, astenia, letargia, pérdida de
autoinmunes. En la RM muestra una imagen con peso, tendencia a la hipoglucemia, anorexia, náuseas,
aumento del volumen hipofisario de manera difusa y vómitos y posible hipotensión ortostática; anemia
ensanchamiento del tallo hipofisario. Puede debutar normocrómica normocítica, hiponatremia y eosinofi-
por tanto como diabetes insípida de origen central, a lia. La tiroxina aumenta las necesidades de corticoides
menudo asociado a otros datos de hipopituitarismo y puede llevar a la aparición de crisis suprarrenal en
(típico el déficit de ACTH), y cefalea por aumento del pacientes con hipopituitarismo, por lo que la reposi-
volumen intraselar. Se trata con corticoides orales. ción de glucocorticoides siempre debe preceder a la de
levotiroxina en el hipopituitarismo (MIR).
- Hipofisitis iatrogénica: efecto adverso de los inhibido-
res de puntos de control inmunitarios utilizados en - Prolactina. Su déficit es poco habitual y carente de
Oncología como tratamiento de tumores malignos expresividad clínica, excepto en el posparto, donde
avanzados, especialmente melanoma metastásico, existe una imposibilidad para la lactancia (primer
cáncer de pulmón no microcítico y linfoma de Hodgkin. síntoma del síndrome de Sheehan). A diferencia del
Algunos de ellos son: ipilimumab, nivolumab, pembro- resto de hormonas hipofisarias, cuando el hipopituita-

17
Manual AMIR Endocrinología

rismo es por compresión del talo hipofisario no suele estímulo para el diagnóstico. En pacientes con alteraciones
haber déficit sino hiperporlactinemia (por pérdida de del sistema nervioso central conocidas o que presentan
la inhibición hipotalámica de la prolactina), pudiendo otros déficit hormonales hipofisarios un solo test sería
generar ginecomastia, galactorrea o alteración de la suficiente para hacer el diagnóstico.
función sexual. En el síndrome de Laron, donde existe resistencia a la
- ADH y oxitocina. Su déficit es excepcional en las enfer- acción de la GH, se observan niveles elevados de GH y dis-
medades hipofisarias, a diferencia de las enfermeda- minuidos de IGF-1. El tratamiento en este síndrome no se
des hipotalámicas donde suele aparecer diabetes realiza con GH, sino con IGF-1 recombinante.
insípida, a veces como síntoma de presentación.
Tratamiento (MIR)
Regla mnemotécnica y Etiológico. En caso de tumor, cirugía transes-
fenoidal o radioterapia, si es inoperable. Los
Orden en que aparecen las alteraciones hormonales prolactinomas tienen un tratamiento de elec-
del HIPOpituitarismo en lesiones progresivas: ción médico (agonistas dopaminérgicos).
GiLiTA tiene HIPO progresivo y Sustitución de las hormonas afectas. Por
GH → LH/FSH → TSH → ACTH orden de administración:
1. Glucocorticoides: es muy importante que sea lo pri-
mero en administrarse para evitar una crisis supra-
Diagnóstico (ver tabla 2) rrenal. No es necesario el tratamiento sustitutivo
mineralcorticoide, pues no se afecta la secreción de
y Determinación de los valores basales de hormonas: FSH,
aldosterona.
LH, estradiol y testosterona, TSH, T3 libre y T4 libre. El
cortisol basal sólo es útil en sospechas de déficit (insu- 2. Levotiroxina.
ficiencia suprarrenal), pero no de exceso de producción
3. Sustitución gonadal (ver tema 2.3. Patología de la hipófi-
(síndrome de Cushing) dado que es una hormona que se
sis anterior / Hipogonadismo).
influye por el estrés.
4. Sustitución con GH en caso de estar indicado: en el
y Determinación hormonal tras pruebas de estímulo de
niño su sustitución se antepone a la de las hormonas
la función hipofisaria (ver tema 2.1. Introducción / Tests de
sexuales.
exploración de la hipófisis anterior).
- Otros: desmopresina (DDAVP) si diabetes insípida: el
déficit de prolactina no se trata.
En el diagnóstico del déficit de GH la GH basal carece de
utilidad por tener una secreción pulsátil. En cambio, la se-
creción de IGF-1 y de su proteína transportadora, la IGFBP Hipogonadismo
3, son estables a lo largo del día.
El gold standard para la valoración de un posible déficit de
GH es la realización de pruebas de estímulo (hipoglucemia Se define como la deficiencia en alguna de las dos funcio-
insulínica). Habitualmente se requieren dos pruebas de nes principales de las gónadas (reproductora y hormonal).

EJE HORMONAL TEST DE ELECCIÓN TEST ALTERNATIVOS TRATAMIENTO

Test ACTH (no discrimina

origen secundario/primario) Hidrocortisona
ACTH/cortisol Hipoglucemia insulínica Cortisol basal (<3 µg/dl Es el primer déficit a corregir
diagnostica insuficiencia (MIR)
suprarrenal)

Levotiroxina
Determinación basal T4l
TSH/tiroxina Test TRH Siempre tras haber iniciado
y TSH suprimidas
corticoides (MIR)

Test GnRH Deseo genésico:

Si existe menstruación o niveles Test de estimulación LH/FSH
LH-FSH/hormonas sexuales
normales de testosterona, se con clomifeno No deseo genésico:
descarta sin más pruebas estrógenos/ progestágenos

GH Hipoglucemia insulínica Determinación basal IGF-1 GH recombinante o no sustituir

PRL Determinación basal PRL Test TRH o metoclopramida No es necesario

Tabla 2. Diagnóstico y tratamiento del hipopituitarismo.

18
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis

Diagnóstico y clasificación Tratamiento (MIR 16, 85; MIR 15, 90)

Es fundamental la medición de las hormonas gonadales y Varón que no desea ser fértil: enantato de testosterona.
(testosterona o estradiol) y una evaluación de la fertilidad
y Mujer premenopáusica que no desea fertilidad: estróge-
(espermiograma y ecografía ginecológica, respectiva-
nos y progesterona.
mente) así como de las hormonas hipofisarias (LH y FSH).
y Mujer postmenopáusica: no se sustituye.
y Hipogonadismo primario o hipergonadotropo: fallo testi-
cular u ovárico. Niveles bajos de testosterona o estradiol y Mujer o varón con deseo de fertilidad: GnRH, o FSH y
con FSH y LH elevadas para el rango de laboratorio (ha- LH, dependiendo del nivel de la lesión. Si un varón tiene
bitualmente >10 UI/L). deseo genésico, debe estimularse la espermatogénesis
testicular. Las opciones más empleadas son las gona-
y Hipogonadismo hipogonadotropo: niveles bajos de tes-
dotropinas (LH y FSH). Una alternativa más costosa,
tosterona o estradiol con FSH y LH indetectables o inade-
incómoda y de menor experiencia acumulada es la
cuadamente normales para el rango de laboratorio (<10
GnRH en pulsos administrada con bomba de infusión,
UI/L). Puede ser secundario (hipofisario por déficit de LH/
que habitualmente se considera de segunda línea; es
FSH) o terciario (hipotalámico por déficit de GnRH). Para
especialmente útil en los hipogonadismos de origen
diferenciar entre secundario y terciario se debe realizar
hipotalámico como el síndrome de Kallman.
un test de estímulo con agonista de GnRH: una respuesta
positiva con LH >10 IU/ml indica patología hipotalámica,
mientras que niveles de LH <10 IU/ml indican origen Adenomas hipofisarios
hipofisario.

Representan el 10% de las neoplasias intracraneales. La

Etiología mayoría son benignas y de crecimiento lento.
y Hipogonadismo primario en el varón:
- Congénito: el síndrome de Klinefelter (47XXY) es la Clasificación
causa conocida más frecuente de hipogonadismo pri- Según el tamaño se clasifican en microadenomas (<1 cm)
mario (1:500-1000 recién nacidos). Otras: criptorquidia, y macroadenomas (≥1 cm). Según la producción hormonal
anorquia, resistencia a gonadotropinas. se clasifican en:
- Adquirido: quimioterapia, alcohol, radiación, idiopática y Productores de PRL (los más frecuentes): prolactinomas.
(50% aproximadamente). Orquitis vírica por el virus de
la parotiditis (causa más frecuente adquirida identifi- y Productores de GH (acromegalia). Con frecuencia produ-
cable). Varicocele, orquiectomía bilateral por cáncer cen también PRL.
testicular, insuficiencia hepática y renal terminal. y Productores de ACTH (enfermedad de Cushing).
y Hipogonadismo primario en la mujer: y Productores de FSH/LH (muy poco frecuentes).
- Congénito: síndrome de Turner (45X0), agenesia gona- y Productores de TSH (muy poco frecuentes).
dal, síndrome de feminización testicular.
y Adenomas no funcionantes. A veces producen fracciones
- Adquirido: quimioterapia, ooforectomía, radiación, de hormonas, como la subunidad alfa. En algunas series
autoinmune (medición de anticuerpos antiováricos), son tan frecuentes como los prolactinomas y en algunas
síndrome del cromosoma X frágil, idiopática. incluso más prevalentes.
y Causas más frecuentes de hipogonadismos secundarios
y terciarios en ambos sexos: Clínica
- Secundario: tumores hipofisarios y sus tratamientos y Derivada de la producción hormonal: producción de hor-
(cirugía y radioterapia). Hemocromatosis por depósito monas por el tumor y/o aumento de PRL por compresión
de hierro en células gonadotropas (provoca hipogona- del tallo.
dismo aislado) (MIR 19, 90). Anorexia nerviosa o bajo
peso. y Derivada del efecto local: cefalea (frecuente en tumores
voluminosos) y alteraciones visuales. El defecto campi-
- Terciario: métrico más frecuente es la hemianopsia bitemporal;
• Congénito: síndrome de Kallman-Morsier (MIR). si se extiende lateralmente puede invadir los senos
Trastorno que afecta fundamentalmente a varones, cavernosos provocando parálisis oculomotoras, la más
con hipogonadismo hipogonadotropo provocado frecuente la del III par craneal.
por el déficit aislado de gonadotropinas por defecto y Apoplejía hipofisaria (ver más adelante).
en la síntesis o liberación de GnRH con anosmia o
hiposmia, criptorquidia y malformaciones renales,
sin ginecomastia. Diagnóstico
• Adquirido: mismas causas que en caso de hipopitui- y Estudio hormonal (con valores basales de hormonas y, si
tarismos por patología hipotalámica (ver tabla 1). procede, tras estímulo).

19
Manual AMIR Endocrinología

y Estudio oftalmológico con realización de campimetría Tratamiento

visual y tomografía de coherencia óptica (OCT) en caso
de afectación de los campos visuales. Esta última técnica y Observación: en microadenomas no secretores (general-
ayuda a predecir la recuperación de la visión tras la ciru- mente incidentalomas) se realiza seguimiento con RM se-
gía del adenoma hipofisario. riadas, ya que no suelen tener tendencia al crecimiento.
y Estudios de imagen: se emplean fundamentalmente RM y Cirugía transesfenoidal: indicada en la mayoría de los
(elección) y TC. RM con contraste (gadolinio): la hipófisis adenomas funcionantes, excepto en el prolactinoma
se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica, por (de elección tratamiento médico). También en los inci-
lo que la administración de contraste produce realce que dentalomas cuando presentan crecimiento significativo,
es útil para demostrar invasión de senos cavernosos en asocian hipopituitarismo, cefalea persistente o riesgo
un macroadenoma y localizar microadenomas no visi- de lesión del quiasma óptico. Efectos secundarios:
bles en los cortes sin contraste (como en la enfermedad hipopituitarismo, diabetes insípida, fístula de líquido
de Cushing). La TC es útil para valorar calcificaciones cefalorraquídeo (rinorrea continua), pérdida de visión,
(típico de craneofaringiomas) o demostrar erosión ósea parálisis del III par craneal, recidiva. Todos estos efectos
(tumores localmente agresivos). La Rx de cráneo puede secundarios y complicaciones son más frecuentes en el
revelar aumento de tamaño de la silla turca (MIR 12, 19) tratamiento de los macroadenomas.
(ver figura 5).
y Fármacos: son el tratamiento de elección en el prolacti-
noma. En otros tumores funcionantes se reservan para se-
A gunda línea cuando la cirugía no es posible o hay recidiva.
y Radioterapia: si recidiva, paciente inoperable y como
coadyuvante a cirugía y tratamiento médico. El objetivo
de la radioterapia es impedir el crecimiento del resto
tumoral y controlar la secreción hormonal.
La técnica más empleada en la actualidad es la radiotera-
pia esterotáxica fraccionada (RTEF) y permite una menor
afectación del tejido sano adyacente.
Otra técnica posible es la radiocirugía que consiste en
aplicar una dosis única elevada de irradiación sobre la
lesión (sólo se puede utilizar si la lesión es <3 cm y se
encuentra a >3-5 mm del quiasma óptico). En la RTEF no
existe limitación en cuanto a cercanía al quiasma y se
puede utilizar para lesiones <6 cm.
La complicación más frecuente derivada de esta técnica
es el hipopituitarismo que puede aparecer incluso más
de 10 años después de haberse administrado. Es ne-
B
cesario por tanto un seguimiento prolongado de estos
pacientes. Otras complicaciones: alteración del nervio
óptico, alteraciones cognitivas, aumento de riego de
segundas neoplasias (especialmente de meningioma)
y posiblemente incremento de riesgo de enfermedad
cerebrovascular.

Apoplejía hipofisaria

Es un sangrado (o infarto) agudo de la hipófisis, gene-

ralmente sobre un adenoma previo. Casi la mitad de los
pacientes presentan un desencadenante evidente: HTA,
fármacos (agonistas dopaminérgicos, estrógenos...), ci-
rugía, traumatismo, radioterapia, pruebas de estímulo
hipofisario...

Clínica
Cuadro agudo o subagudo que combina clínica de
sangrado intracraneal (cefalea intensa, vómitos), alte-
raciones visuales (por disminución de agudeza visual,
alteraciones campimétricas, o compromiso de pares cra-
neales altos como III, IV, VI), e hipopituitarismo. El déficit
de ACTH es el más frecuente y grave, pudiendo causar
Figura 5. A. Radiografía de cráneo de un paciente con adenoma hipofi- una crisis addisoniana (hipotensión, hipoglucemia, shock).
sario (nótese el ensanchamiento de la silla turca). B. Imagen de RM de En casos graves puede haber bajo nivel de consciencia e
adenoma hipofisario. hipertensión intracraneal.

20
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis

Diagnóstico Etiología
Basado en sospecha clínica y pruebas de imagen. La RM es
y Aumento de GH hipofisaria (90%), por:
de elección pero raramente está disponible de urgencias.
La TC tiene menor sensibilidad pero detecta una masa - Adenoma hipofisario (lo más frecuente): suelen ser
selar en >80% de los pacientes. Debe realizarse valoración macroadenomas. Los niveles de GH se correlacionan
oftalmológica. con el tamaño del tumor. Pueden formar parte de un
síndrome MEN-1 (MIR).
Tratamiento - Raro: hiperplasia de las células somatotropas hipofisa-
rias, carcinoma hipofisario.
y Médico: glucocorticoides i.v. a dosis alta y sueroterapia
(suero fisiológico en caso de hipotensión y glucosado en y Otras causas (muy poco frecuentes): secreción ectópica
caso de hipoglucemia) (MIR 11, 70). Analgesia. de GH, aumento de GH-RH de origen hipotalámico o
ectópico.
y Cirugía descompresiva (transesfenoidal): urgente solo
en caso de alteración del nivel de consciencia, defectos
campimétricos extensos o disminución importante de la Fisiopatología
agudeza visual (MIR 14, 98). En caso contrario se realiza
El exceso de GH e IGF-1 produce cambios somáticos (creci-
observación estrecha bajo tratamiento con glucocorticoi-
miento de los tejidos) y metabólicos (efecto contrainsular).
des. La cirugía diferida (primeros 7 días) está indicada si
Casi un tercio de los pacientes pueden asociar hiperpro-
no hay mejoría o existe empeoramiento tras corticotera-
lactinemia.
pia. La paresia ocular evoluciona de forma favorable en
aproximadamente el 90% de los casos (MIR 21, 163).
Clínica
Síndrome de la silla turca vacía Es progresiva a lo largo de años, lo que dificulta el diagnóstico.

Es una herniación de la cisterna subaracnoidea en la

silla turca, la cual se ve agrandada (no está completa-
mente llena de tejido pituitario) en el estudio radiológico.
Defectos campimétricos

Etiología Prognatismo
Macroglosia
y Idiopática o primaria (lo más frecuente, no existe eviden- SAOS
cia de tumor preexistente): es más frecuente en mujeres
obesas con hipertensión arterial.
HTA y aumento de
y Secundaria a patología hipofisaria (cirugía o radioterapia mortalidad cardiovascular
hipofisarias, síndrome de Sheehan).

Clínica Diabetes mellitus

y Lo más frecuente es que sea asintomática. Túnel del carpo

y Cefalea (síntoma más frecuente), alteraciones visuales Riesgo de cáncer de colon

por arrastre del quiasma, rinolicuorrea (poco frecuente).
Impotencia
y Déficit de cualquier hormona hipofisaria. En ocasiones, Galactorrea
puede aparecer hiperprolactinemia.

Diagnóstico
y Estudios hormonales hipofisarios.
y RNM hipofisaria: diagnóstico definitivo.

Tratamiento
y Si asintomática: no precisa tratamiento.
y Si alteraciones visuales o rinorrea de LCR: cirugía.

Acromegalia

Es una enfermedad infrecuente producida por un exceso Figura 6. Manifestaciones clínicas de la acromegalia.
de GH, y secundariamente de IGF-1. A diferencia del
gigantismo, ocurre después de la pubertad (edad media y Cambios físicos: crecimiento de partes acras (manos,
al diagnóstico 40-50 años), cuando ya se han cerrado los pies), prognatismo con maloclusión dentaria, macro-
cartílagos epifisarios.

21
Manual AMIR Endocrinología

glosia, visceromegalias (bocio, cardiomegalia, hepato- o ng/ml (mediante radioinmunoanálisis) ó >0,3 ng/ml
esplenomegalia). (por métodos inmunorradiométricos) confirman el
diagnóstico. Es la prueba más específica.
y Por aumento de partes blandas: apnea obstructiva del
sueño (AOS), neuropatía periférica (síndrome del tunel y Estudio de la función hipofisaria: descartar hiper-PRL aso-
carpiano). ciada o hipopituitarismo secundario al crecimiento tumo-
ral: PRL, TSH, T4L, cortisol matutino, testosterona, FSH/LH...
y Por exceso de PRL: galactorrea, alteraciones menstrua-
les, disminución de la libido e impotencia. y Pruebas de imagen: la RM hipofisaria con gadolinio
confirma la presencia del tumor y sus características
y Cardiovasculares: HTA, hipertrofia ventricular izquierda,
(tamaño, localización, invasividad local...).
arritmias, aumento del riesgo cardiovascular (MIR).
y Campimetría visual.
y Metabólico: insulinorresistencia con DM tipo 2 o intole-
rancia hidrocarbonada.
Tratamiento (ver figura 8)
y Aumento de la incidencia de pólipos premalignos (ade-
nomas) y cáncer de colon (MIR 17, 90). Se debe realizar Los objetivos son normalizar IGF-1 y GH, controlar el ta-
colonoscopia al diagnóstico. maño tumoral, y reducir el riesgo de complicaciones sisté-
micas (cardiovasculares, neoplásicas...).
y Por clínica compresiva local: alteración de los campos
visuales, hipopituitarismo. y Cirugía: adenomectomía transesfenoidal. De elección
en la mayoría de pacientes, salvo elevado riesgo quirúr-
y Otros: cefalea (muy frecuente), sudoración, artralgias
gico, rechazo, o irresecabilidad. Consigue remisión en el
(degenerativo).
50% de pacientes (mejor pronóstico en microadenomas).
Puede producir hipopitutarismo 2.ª a largo plazo.
Analítica y Tratamiento farmacológico. Como alternativa a la cirugía,
o de 2.ª línea tras recidiva. También se emplean preciru-
y Hiperfosfatemia e hipercalciuria, sin hipercalcemia. gía para disminuir las complicaciones.
y Insulinorresistencia, con hiperglucemia e hiperinsulinismo. - Análogos de somatostatina: octreótido o lanreótido
(1.ª generación) y pasireótido (2.ª generación, más
eficaz que los anteriores). Pueden producir molestias
Diagnóstico (ver figura 7) gastrointestinales y aumentan el riesgo de colelitiasis
Se basa en la demostración de un exceso de producción y diabetes mellitus.
de GH e IGF-1. La GH basal no es válida para el diagnóstico, - Pegvisomant (antagonista del receptor de GH). Usado
por tener una secreción pulsátil, por lo que debe realizarse en 2.ª línea tras cirugía y/o análogos de somatostatina.
un test de supresión. No disminuye la GH, pero normaliza los niveles de
y Diagnóstico bioquímico: IFG-1 al inhibir su secreción hepática.
- Niveles basales de IGF-1 elevados para el sexo y la - Agonistas dopaminérgicos (cabergolina): son menos
edad del paciente (prueba de screening). A diferencia potentes pero de administración más cómoda y mejor
de la GH, las concentraciones séricas de IGF-1 no va- tolerancia. Se emplean como coadyuvantes a los
rían de una hora a otra, sino que reflejan la secreción análogos de somatostatina, o en monoterapia para
integrada de GH durante el día anterior o más tiempo. elevaciones leves de GH/IGF-1.
- Ausencia de supresión de GH tras sobrecarga oral de y Radioterapia. Considerada de 3.ª línea, para pacientes
glucosa (SOG) con 75 g de glucosa. Niveles de GH >1 con recidiva posquirúrgica (o no operables) y ausencia

IGF-1

Normal Elevada

SOG

GH suprime GH no suprime
adecuadamente

RMN hipofisaria

Descarta acromegalia Adenoma hipofisario Normal

Determinar GHRH
Buscar causas
extrahipofisarias

Figura 7. Algoritmo diagnóstico de la acromegalia.

22
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis

Acromegalia por tumor hipofisario

Cirugía probablemente No candidato a cirugía o

curativa baja expectativa de curación

Cirugía transesfenoidal

Remisión Recidiva Tratamiento médico

Análogos de la Agonistas dopaminérgicos

somatostatina 1.ª generación (enfermedad leve)

Enfermedad Enfermedad no
controlada controlada

Seguimiento Pegvisomant con/sin

(IGF-1, sobrecarga oral de glucosa) análogos 1.ª generación Pasireótido

Figura 8. Tratamiento de la acromegalia.

de respuesta o intolerancia a fármacos. Contraindicada • Metoclopropamida, sulpiride, domperidona.

cuando existen trastornos visuales (produce edema ce-
• Fenotiacina (clorpromacina).
rebral y lesiones de la vía óptica irreversibles).
• Butirofenonas (haloperidol).
y Criterios de curación: IGF-1 en los limites normales para
edad y sexo del paciente, y GH tras SOG <1 ng/ml por RIA. - Otros: estrógenos (anticonceptivos), benzodiacepinas,
opiáceos, cimetidina, antidepresivos tricíclicos, ISRS,
Recuerda... otros (verapamil, acetato de ciproterona, reserpina,
alfa-metildopa).
En acromegálico no hay hipercalcemia sino hipercalciuria.
y Lesiones en región hipotalamohipofisaria:
Cuando se presenta hipercalcemia hay que
sospechar que ésta se deba a un hiperparatiroidismo - Hipotálamo. Cualquier lesión hipotalámica puede pro-
primario, en el contexto de un MEN 1. ducir hiperprolactinemia por descenso de la dopamina
hipotalámica y cese de la inhibición de PRL.
- Lesiones hipofisarias:
Hiperprolactinemia
• Prolactinoma.

Es la patología hipofisaria más frecuente. Es más frecuente • Tumores mixtos (secretores de prolactina y otras
en mujeres. hormonas).
Se define como la detección de cifras de PRL >25 µg/l, reali- • Tumores que comprimen el tallo hipofisario.
zando en condiciones basales (reposo y sin estrés) la media • Síndrome de la silla turca vacía, por compresión del
de varias determinaciones. tallo hipofisario.
• Hipofisitis linfocitaria.
Etiología (MIR 13, 62; MIR)
y Fisiológica: Otras causas
- Embarazo (segunda causa más frecuente de hiper-
prolactinemia y primera causa de hiperprolactinemia y Hipotiroidismo primario (MIR 23, 158): el aumento de TRH
fisiológica) y lactancia. estimula la producción de PRL.
- Sueño. y Aumento de estrógenos: cirrosis, poliquistosis ovárica,
tumores ováricos.
- Estrés.
y Insuficiencia renal crónica e insuficiencia hepática.
- Ejercicio físico.
y Lesiones de la pared torácica: herpes zóster, quemadu-
- Relaciones sexuales, estimulación del pezón. ras y traumatismos torácicos.
y Fármacos: causa más frecuente de hiperprolactinemia. y Producción ectópica por tumores neuroendocrinos (mi-
- Antagonistas de receptores dopaminérgicos. crocítico de pulmón, etc.).

23
Manual AMIR Endocrinología

Hiperprolactinemia idiopática
A
¿Qué hacer ante el hallazgo de hiperprolactinemia?
1. Confirmar mediante extracción adecuada (sin estrés y
media de tres determinaciones).
2. Descartar causas fisiológicas (embarazo) e ingesta de
fármacos que aumentan la PRL.
3. Descartar hipotiroidismo, hepatopatía, nefropatía, le-
siones torácicas.
4. Descartar prolactinoma (mediante RM hipotalamohipo-
fisaria).

Prolactinoma

Es el adenoma hipofisario funcionante más frecuente

(MIR). Los microprolactinomas son más frecuentes y pre-
dominan en mujeres (20:1); los macroprolactinomas son
más raros e igual de frecuentes en ambos sexos (1:1). Los
prolactinomas tienden a ser de mayor tamaño en los hom-
bres por el retraso diagnóstico debido a que los síntomas
B
de hipogonadismo son menos evidentes.

Clínica
y En mujeres suelen ser microadenomas:
- Galactorrea.
- Hipogonadismo hipogonadotropo, por inhibición de
la secreción de GnRH (MIR 19, 91; MIR). Clínica: Infertili-
dad, oligoamenorrea, disminución de la libido, fatiga,
osteoporosis.
- Poco frecuente es la clínica por compresión: cefalea,
alteraciones visuales (MIR 12, 20; MIR), hipopituita-
rismo.
- Los macroprolactinomas pueden aumentar durante
el embarazo y, por tanto, las complicaciones de este
crecimiento dan con mayor frecuencia clínica. Figura 9. Prolactinoma gigante. A. RM sagital potenciada en T1. B. RM
coronal, potenciada en T2, que muestra expansión de la silla turca y
y En varones suelen ser macroadenomas: desplazamiento del nervio óptico.
- Clínica por compresión: cefalea, alteraciones visuales Tratamiento
e hipopituitarismo.
y Indicaciones de tratamiento (MIR 16, 86; MIR 10, 73):
- Hipogonadismo hipogonadotrópico: impotencia, dis-
minución de la libido, infertilidad. - Macroprolactinomas: siempre deben tratarse.

- Galactorrea y ginecomastia: muy poco frecuentes en - Microprolactinomas: con síntomas molestos, o alto
varones. riesgo de osteoporosis, o mujeres asintomáticas con
deseo gestacional. Si no se trata, se realizará un control
periódico de los niveles de PRL.
Diagnóstico
y Tipo de tratamiento:
y Determinación de prolactina: siempre en condiciones - Tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos:
adecuadas y tras descartar otras causas de hiperprolac- es el tratamiento de elección tanto en micro como en
tinemia. macroprolactinomas (MIR 20, 101; MIR). Reducen los
niveles de PRL y el tamaño tumoral (en algunos casos
- Valores de 25 a 100 µg/l sugieren macroadenoma no
incluso desaparece). Clásicamente se ha utilizado la
funcionante, comorbilidades o fármacos.
bromocriptina. Tanto la cabergolina o quinagolida
- Valores >100 μg/l son típicos de prolactinoma, si >200 han mostrado mayor eficacia con menos efectos
es excepcional que no se deba a prolactinoma. Existe secundarios, siendo el tratamiento más utilizado en
correlación entre los niveles de PRL y el tamaño del nuestro medio la cabergolina.
prolactinoma.
- Los efectos secundarios más frecuentes son las náu-
y Estudios de imagen: RM hipotalamohipofisaria con con- seas, vómitos e hipotensión ortostática. La cabergo-
traste (gadolinio) (MIR 23, 20) (ver figura 9). lina a altas dosis, como las utilizadas en la enfermedad

24
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis

de Parkinson, podría relacionarse con el desarrollo de Otros adenomas hipofisarios

enfermedad valvular cardiaca. No obstante, no exis-
ten datos concluyentes a dosis bajas del fármaco, como Adenoma productor de ACTH
las utilizadas en el tratamiento de los prolactinomas.
Es la enfermedad de Cushing (ver tema 4.1. Síndrome de
- Cirugía transesfenoidal: indicada en caso de fracaso o Cushing). Los niveles de ACTH son normales o están ligera-
intolerancia al tratamiento médico y ante la presencia mente aumentados.
de síntomas visuales graves que no responden al tra-
tamiento médico. La cirugía tiene un bajo índice de cu-
raciones, por lo que tras la misma suele ser necesario
Adenoma productor de TSH
el tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Valores elevados o inapropiadamente normales de TSH
junto con niveles de T4 elevados. Debe realizarse el diag-
- Radioterapia: se reserva para prolactinomas que recidi-
nóstico diferencial con la resistencia a las hormonas tiroi-
van tras la cirugía y no responden a tratamiento médico.
deas utilizando la RM hipotalamohipofisaria (suelen ser
macroadenomas visibles en la RM), el cociente subunidad
Prolactinoma y embarazo α/TSH (>1 en el adenoma por la excesiva liberación de su-
bunidad α), y el test de TRH (no provoca aumento de TSH
Se debe de individualizar cada caso. en el adenoma y sí en la resistencia) (MIR). Clínicamente se
y Microprolactinoma: el riesgo de crecimiento es muy manifiesta con hipertiroidismo y bocio difuso junto con los
bajo, por ello para la mayoría de pacientes se suspende síntomas locales derivados del tamaño tumoral.
el tratamiento con agonistas dopaminérgicos y se moni-
toriza con campimetría óptica. Está aceptado igualmente Adenoma productor de gonadotropinas
mantener el tratamiento con bromocriptina (de elección
Segregan fundamentalmente FSH y subunidad α, siendo
en el embarazo).
rara la hipersecreción de LH aislada. Suelen ser macroa-
y Macroprolactinoma: para la mayoría de pacientes: man- denomas que se diagnostican por síntomas compresivos.
tener el tratamiento con bromocriptina.
El motivo de elegir bromocriptina como tratamiento du- 2.4. Patología de la neurohipófisis
rante el embarazo se debe a la mayor evidencia disponible
de seguridad fetal. Cada vez existen más datos que apoyan
que la cabergolina también es segura. La ADH o vasopresina se encarga de la concentración de la
orina a nivel renal al actuar sobre los receptores situados
en el túbulo contorneado distal y túbulos colectores (re-
Ginecomastia ceptores V2), manteniendo así la osmolaridad plasmática.

El prolactinoma es una causa infrecuente de ginecomastia.

Diabetes insípida neurogénica o central
y Ginecomastia fisiológica: recién nacido, adolescente,
anciano.
Consiste en la falta de secreción de ADH por la neurohi-
y Ginecomastia patológica: pófisis.
- Déficit de producción o acción de la testosterona:
hipogonadismo (síndrome de Klinefelter...), hiperpro-
lactinemia, insuficiencia renal. Etiología
- Aumento de la producción de estrógenos: tumores y Primaria:
testiculares productores de estrógenos, tumores pro-
- Idiopática (causa más frecuente): estos pacientes
ductores de hCG (pulmón), hepatopatía, malnutrición,
deben ser seguidos en el futuro con RM periódica dado
hipertiroidismo, enfermedad suprarrenal.
el riesgo significativo de aparición de patología hipota-
- Fármacos: estrógenos, antiandrógenos, cimetidina, lámica estructural no identificable al diagnóstico.
omeprazol, IECA, antagonistas del calcio, opiáceos,
anabolizantes esteroideos, ketoconazol, espironolac- - Hereditaria:
tona, metronidazol. • Autosómica dominante.
- Idiopática.
• Recesiva ligada a X.
• Autosómica recesiva: en el síndrome DIDMOAD o
síndrome de Wolfram, que asocia: diabetes insípida
Recuerda... neurogénica, diabetes mellitus tipo 1, atrofia óptica,
sordera neurosensorial y dilatación de vías urinarias.
Una ginecomastia brusca en un hombre hace pensar en un
tumor testicular productor de: y Secundaria:

β-hCG (lo más frecuente) = Seminoma - A patología hipotalámica: tumores o granulomas hi-
Estrógenos (derivado de células de Sertoli o Leydig) potalámicos (metástasis, sarcoidosis, enfermedad de
Hans-Schüller-Christian: tríada de diabetes insípida,

25
Manual AMIR Endocrinología

exoftalmos y lesiones óseas), cirugía hipotalamohipo-

TRAS RESTRICCIÓN TRAS ADMINISTRAR
fisaria (puede ser transitoria o permanente), trauma-
HÍDRICA ADH
tismos craneales.
- A fármacos: clorpromacina, fenitoína, alcohol. INDIVIDUOS Osmu >Osmp Aumento Osmu <9%
SANOS

Clínica POLIDIPSIA Osmu >Osmp Aumento Osmu <9%

PRIMARIA
Los síntomas se presentan de modo brusco, apareciendo
poliuria, nicturia y polidipsia. En los niños puede manifes- D.I. CENTRAL Osmu <Osmp Aumento Osmu >50%
tarse como enuresis nocturna. COMPLETA
Existe una variante de diabetes insípida adípsica (falta de D.I. CENTRAL Osmu <Osmp Aumento Osmu 9-50%
un correcto mecanismo de la sed ante elevaciones de la os- PARCIAL
molaridad plasmática) por patología hipotalámica anterior
(p. ej., neurosarcoidosis con invasión de las neuronas res- D.I. Osmu <Osmp NO aumento Osmu
ponsables del centro de la sed, cirugía agresiva de la región NEFROGÉNICA
por craneofaringioma…), que predispone a hipernatremia
y deshidratación muy importante.
Tabla 3. Diagnóstico diferencial entre: DIC, DIN y polidipsia primaria.

Diagnóstico Tratamiento
y Disminución de la osmolaridad urinaria (<300 mOsm/kg)
El objetivo es reducir la nicturia y la poliuria diurna para me-
y de la densidad urinaria (<1010) (MIR 21, 160).
jorar la calidad de vida y reducir el riesgo de deshidratación.
y Aumento de la osmolaridad plasmática (>290 mOsm/kg)
(MIR 16, 109). y De elección: desmopresina (vía intranasal, s.c, i.v. u oral).

y Prueba de la sed o prueba de la deshidratación (MIR) o y Otros: restricción de la ingesta de sodio, tiazidas, clorpro-
test de Miller: se realiza en caso de duda. No es necesario pamida, carbamacepina y clofibrato. Útiles sobre todo
realizarlo cuando el paciente presenta signos de deshi- como coadyuvantes o en las formas parciales.
dratación, la Osmp >295 mOsm/kg o la concentración
de Na+ >145 mEq/l (MIR 18, 92). Valora la capacidad renal
de excreción de orina hipertónica ante la restricción de Recuerda...
agua. Tras suspender la ingesta líquida, se determina la Por orden de frecuencia las causas de DIC son las siguientes:
osmolalidad urinaria (Osmu) y la osmolalidad plasmática 1. Idiopática.
(Osmp) y posteriormente se administra desmopresina 2. Traumatismo craneoencefálico.
(análogo de la vasopresina) y se vuelven a determinar. 3. Tumores cerebrales.
- En los sujetos con función hipofisaria normal: tras 4. Cirugía hipotalámica o hipofisaria.
la deshidratación, la osmolalidad urinaria es de dos a
cuatro veces mayor que la del plasma y no se eleva La clínica típica con la que hay que relacionar la DI es
más de un 9% tras la inyección de desmopresina (la con la de una persona joven que de manera brusca
secreción ya es máxima previa a la inyección). comienza a beber grandes cantidades de agua.

- En la polidipsia primaria (potomanía) (MIR 23, 140): El craneofaringioma es un tumor supraselar

se concentra ligeramente la orina tras la deshidrata- que se relaciona con: déficit de GH, DIC y
ción, pero sube por encima de la plasmática. En estos calcificaciones supraselares en paréntesis.
casos, hay que prolongar más tiempo la prueba pues
la respuesta puede tardar varias horas en aparecer. El
aumento en la concentración urinaria tras el aporte de Diabetes insípida nefrogénica
desmopresina es menor del 9%.
- En la diabetes insípida central (MIR 15, 91): la osmola- Falta de respuesta renal completa o parcial a la ADH.
lidad urinaria no aumenta por encima de la osmolali-
dad del plasma en respuesta a la deshidratación, pero
al administrar desmopresina la osmolalidad urinaria Etiología
aumenta más de un 9% (generalmente >50% si es com- Las formas secundarias son más frecuentes que las primarias.
pleta y entre el 9% y el 50% si es incompleta).
y Primaria: recesiva ligada al cromosoma X que afecta al
- En la diabetes insípida nefrógena: la osmolalidad gen del receptor V2 de la ADH.
urinaria no aumenta por encima de la osmolalidad
plasmática tras la deshidratación y tampoco tras la y Secundaria:
administración de desmopresina. - Patologías renales: nefropatías crónicas glomerulotu-
y Medición de vasopresina o copeptina. En algunos cen- bulares, poliquistosis renal, tras uropatías obstructivas
tros está disponible la medición de niveles plasmáticos (tarda en recuperarse 1-2 meses).
de vasopresina o la copeptina (segmento C-terminal del - Hipercalcemia, hipopotasemia (insensibilidad de ADH
precursor de la vasopresina). En una diabetes insípida, en el túbulo).
niveles elevados de vasopresina o copeptina sugieren
origen nefrogénico, y niveles bajos origen central. - Fármacos: litio, demeclociclina (tipo de tetraciclina).

26
Tema 2 Hipotálamo-hipófisis

Tratamiento TUMORES (PRODUCCIÓN ECTÓPICA)

1. Corrección de las alteraciones metabólicas (calcio,
potasio). Carcinoma de pulmón (sobre todo microcítico), el más frecuente
Otros: cáncer de cabeza y cuello,
2. Restricción de sal. neuroendocrinos extrapulmonares…
3. Hidroclorotiazida (diuréticos tiazídicos).
PATOLOGÍA PULMONAR BENIGNA (SÍNTESIS LOCAL)
4. Como coadyuvante: indometacina.
Neumonías (sobre todo atípicas), tuberculosis, asma, abscesos,
empiemas, neumotórax, insuficiencia respiratoria…
Diabetes insípida inducida por litio (MIR 20, 104)
El litio es uno de los fármacos más frecuentemente cau- PRODUCCIÓN EN SNC (ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS)
santes de diabetes insípida nefrogénica. Puede aparecer
Traumatismos, tumores
hasta en el 50% de los pacientes que lo toman, incluso con
Alt. vasculares: ACV, hemorragia subaracnoidea
niveles de litemia en rango terapéutico.
Infecciones: meningitis, encefalitis
El litio produce una regulación negativa de las acuaporinas Otros: neurolupus, deprivación alcohólica…
en el túbulo renal, reduciendo la respuesta a la vasopresina.
La retirada del fármaco generalmente resuelve total o par- FÁRMACOS (MÚLTIPLES)
cialmente el problema, pero puede llevar tiempo (semanas).
Si esto no fuera posible, pueden emplearse tiazidas, ahorra- Clorpropamida, carbamacepina (y derivados), vasopresina
dores de potasio como el amiloride y la indometacina. (y derivados) ciclofosfamida, ISRS (los más frecuentes)
Otros: quimioterápicos (vincristina, vinblastina, cisplatino…),
haloperidol, bromocriptina, amitriptilina, IMAO, opioides,
Recuerda...
AINE, ácido valproico, amiodarona, ciprofloxacino…
Las acciones endocrinas del litio:
y Estimula PTH → Hipercalcemia. OTROS
y Inhibe la acción de la ADH en el túbulo colector → DIN.
SIADH hereditario
y Inhibe la liberación de hormonas tiroideas
SIADH idiopático (en ancianos sin causa aparente)
→ Hipotiroidismo primario.
Ventilación mecánica con presión positiva,
síndrome de Guillain-Barré, post-comisurotomía
de la válvula mitral, arteritis de la temporal…
Secreción inadecuada de ADH (SIADH)
(MIR 11, 228; MIR)
Tabla 4. Etiología del SIADH.
Se produce por una secreción inapropiadamente alta en
relación con la osmolaridad plasmática. Constituye la causa Clínica
más frecuente de hiponatremia normovolémica.
Son los síntomas propios de la hiponatremia, que depen-
den de las cifras de sodio plasmático y de la velocidad de
Etiología instauración de la misma (en la hiponatremia crónica la
Las causas más frecuentes de SIADH son las enfermedades clínica es poco llamativa).
pulmonares, neurológicas y los fármacos. y Asintomáticos: generalmente hiponatremias leves y de
(Ver tabla 4) larga evolución.
y Síntomas leves/moderados (generalmente Na >120
Patogenia mEq/L e instauración en >48 horas): cefalea, irritabilidad,
inatención, bradipsiquia, anorexia, náuseas, vómitos,
La hormona antidiurética es responsable de la regulación somnolencia. La hiponatremia crónica se ha relacionado
de la osmolaridad plasmática mediante el control de la con osteoporosis, mayor riesgo de caídas, inestabilidad
eliminación de agua libre por el riñón. El principal estí-
de la marcha y fracturas.
mulo de la ADH es la deshidratación (la hiperosmolaridad
plasmática es el estímulo más frecuente y más sensible; la y Síntomas moderados/graves (generalmente Na <120
hipovolemia es otro estímulo menos frecuente pero más mEq/L e instauración <48 horas): debilidad muscular
potente); la secreción de ADH aumenta la reabsorción renal e hiporreflexia, estupor, coma, convulsiones, distrés
de agua y corrige el déficit. El exceso de ADH en ausencia respiratorio…
de un estímulo fisiológico produce retención de agua libre,
y por tanto dilución del sodio plasmático y concentración
del sodio urinario: hiponatremia y natriuresis. Criterios diagnósticos del SIADH (MIR)
El mecanismo de escape de la “antidiuresis” es un meca- El SIADH es un diagnóstico de descarte. Según el consenso
nismo protector contra el exceso de retención de agua e entre las distintas sociedades españolas, se deben dar dos
hiponatremia severa en casos de exposición prolongada a condiciones:
ADH. Debido a este fenómeno, no aparecen edemas en el
SIADH, pues el líquido extracelular se encuentra práctica- 1. Hiponatremia hipoosmolar clínicamente normovolé-
mente normal. mica, en ausencia de:

27
Manual AMIR Endocrinología

- Volumen circulante efectivo bajo (no edemas ni - Diuréticos de asa (furosemida): eliminan proporcio-
ascitis, presión venosa y tono ocular normales, no nalmente más agua que sodio y ayudan a corregir la
hipotensión ni ortostatismo). hiponatremia. Eran el tratamiento más usado clásica-
mente (MIR). Generalmente se asocian a suplementos
- Toma de diuréticos.
orales de sodio para compensar las pérdidas renales.
- Insuficiencia suprarrenal, insuficiencia renal o hipo-
- Urea oral: es un diurético osmótico. La eliminación
tiroidismo.
renal de la urea ingerida “arrastra” agua libre de
- Situaciones de estímulo fisiológico de ADH. electrolitos (diuresis osmótica), por lo que funciona
como acuarético. Aunque carece de ensayos clínicos
- Dolor, postoperatorio…
controlados ha demostrado su utilidad en la práctica
2. Alteraciones analíticas típicas (MIR 12, 106): clínica, y se considera una alternativa a los tratamien-
tos anteriores.
- Hiponatremia (Na <135 mEq/L) hipoosmolar (Osm
plasma <275 mOsm/kg). - Vaptanes. Son antagonistas de los receptores V2
de vasopresina (conivaptan i.v., tolvaptan oral). Los
- Osmolaridad en orina no suprimida (Osm orina >100 vaptanes inducen diuresis hipotónica sin afectar a la
mOsm/kg). excreción de electrolitos, produciendo incremento en
- Sodio en orina inadecuadamente alto (Na orina >40 el nivel de sodio plasmático. Entre sus limitaciones se
mmol/L). encuentran la toxicidad hepática (rara), el riesgo de
sobrecorrección, y su elevado coste. Se consideran
un tratamiento alternativo.
La determinación de los niveles de ADH es de poca uti-
lidad. De los criterios se deduce que el SIADH no puede 4. Tóxicos” renales: demeclociclina, litio. Disminuyen la
ser diagnosticado con seguridad en presencia de estrés respuesta renal a la ADH (provocan diabetes insípida
importante, dolor, hipovolemia, hipotensión u otros estí- nefrogénica), por lo que incrementan la eliminación de
mulos capaces de inducir una liberación de ADH. Además, agua. Sin embargo, ambos fármacos tienen potenciales
el SIADH se caracteriza por (aunque no son criterios diag- efectos secundarios. No suelen utilizarse.
nósticos, permiten sospechar el síndrome): 5. Sueroterapia: el suero salino hipertónico al 3% está in-
y Balance de potasio y equilibrio ácido-base no alterados. dicado en el SIADH agudo y con síntomas neurológicos
graves (estupor, coma, convulsiones). El suero fisioló-
y Hipouricemia (MIR). gico puede empeorar la hiponatremia, por lo que está
contraindicado en el SIADH.
Diagnóstico diferencial 6. La corrección del sodio debe realizarse con cuidado
para evitar la desmielinización osmótica (o mielinolisis
El diagnóstico diferencial se debe realizar con otras causas
central pontina), que puede presentarse si se aumenta
de hiponatremia (ver manual de Nefrología).
el Na >10 mEq/l en 24 horas.

Tratamiento (MIR 22, 170; MIR)

Tratamiento del SIADH
La elección del tratamiento vendrá determinada principal-
mente por la enfermedad subyacente, la sintomatología
del paciente y la velocidad de instauración. Dado que en el Síntomas neurológicos graves Síntomas inespecíficos
SIADH existe un exceso de agua libre total y déficit relativo (generalmente Na <120 mEq/l (generalmente Na >120 mEq/l
de sodio, las posibilidades terapéuticas incluyen: y/o instauración aguda <48 h) y/o instauración crónica >48 h)

1. Tratamiento de la enfermedad de base o retirada del

fármaco causante, si se puede.
Suero salino Restricción
hipertónico hídrica Furosemida Urea
2. Restricción de líquidos (500-1000 ml/día): aportes ora- y sal
al 3% y sal
les de sodio.
3. Diuréticos:
Figura 10. Tratamiento del SIADH.

28
Tema 3
Tiroides
Autores: Juan Miguel Antón Santos (7), Francisco Javier Teigell Muñoz (7), Sara Pérez Ramírez (1), Carlos Giménez Vallejo (22).

ENFOQUE MIR
Regulación

Tras la diabetes, es el segundo tema en importancia. Prioriza el La TRH hipotalámica activa la secreción de TSH, que a su
estudio del hipertiroidismo (todo sobre la enfermedad de Gra- vez estimula la hipertrofia e hiperplasia del tiroides y la
ves, diagnóstico diferencial y manejo de las crisis tirotóxicas), hi- síntesis y secreción de hormonas. Las hormonas tiroideas,
potiroidismo (diagnóstico y tratamiento), tiroiditis (tipos, clínica fundamentalmente la T3, inhiben la secreción de TSH y de
y tratamiento), nódulo tiroideo (actitud según la PAAF) y cáncer TRH. Es un claro ejemplo de retroalimentación negativa: si
tiroideo (tipos, pronóstico y tratamiento de cada uno). aumentan T4L y T3L, disminuye la TSH. Si disminuyen T4L y
T3L, aumenta la TSH.

3.1. Fisiología HPT

TRH

Síntesis, transporte y metabolismo HPF

TSH
El tiroides produce el 100% de la tiroxina (T4) plasmática y Tiroides
un 20% de la triyodotironina (T3) plasmática a partir de la
yodación de la tiroglobulina (peroxidasa tiroidea, produce TBPA
T4 + TBG T3
la llamada “organificación del yodo”) y posterior fragmen-
Albúmina
tación. El 80% restante de la T3 procede de la conversión
periférica de la T4 mediante la 5’monodesiodinasa. - Amiodarona
- Propiltiouracilo
La T3 es tres veces más potente que la T4 y tiene una vida - Propranolol
media menor que ésta. La T4 es más abundante. - Dexametasona
- Contrastes yodados
Las hormonas tiroideas viajan en sangre tanto libres como
unidas a proteínas. La fracción metabólicamente activa
de ambas hormonas es la que circula de forma libre. La Figura 1. Regulación hormonal tiroidea.
fracción unida a proteínas es inactiva; las proteínas trans-
portadoras principales son la globulina transportadora de Situaciones en las que la conversión
tiroxina o TBG (la más importante, tiene mayor afinidad periférica de T4 a T3 está disminuida
por la T4, por lo que hay mayor porcentaje de T3 libre que
de T4 libre), prealbúmina y albúmina. Si hay alteraciones en
la concentración de proteínas también se altera la concen- y Fisiológicas: neonatos, ancianos.
tración de hormona total, sin que ello modifique la función y Ayuno y desnutrición.
tiroidea. Si aumenta la TBG (embarazo, estrógenos, hepa-
titis, cirrosis biliar, porfiria aguda intermitente, infección y Enfermedad sistémica grave, traumatismo y postoperatorio.
por VIH, heroína, clofibrato, metadona...), aumentan las y Fármacos: propiltiouracilo, dexametasona, propranolol,
hormonas totales, siendo normales las libres. Del mismo amiodarona, contrastes yodados.
modo, cuando la TBG está disminuida (andrógenos, dosis
altas de glucocorticoides...), disminuyen las hormonas to-
tales plasmáticas, permaneciendo normales las libres. Por Efecto Wolff-Chaikoff
tanto, siempre se debe medir la concentración de hormona
tiroidea libre (T4L y T3L).
Bloqueo de la organificación del yodo y de la síntesis de
Un 40% de la T4 se transforma a nivel periférico en T3 o en hormonas tiroideas, por la administración de forma aguda
T3 inversa o reversa (rT3). Esta última apenas tiene efectos de grandes dosis de yodo. Induce la aparición de bocio
metabólicos. e hipotiroidismo, sobre todo en pacientes con tiroiditis
de Hashimoto, pacientes que han recibido radioyodo o
radioterapia cervical. El yodo en altas dosis inhibe el aco-
Acciones plamiento de cotransportadores de yodo-sodio en la célula
folicular tiroidea, por lo que la captación de yodo disminuye
Las hormonas tiroideas activan el metabolismo energé- de manera transitoria. Tiene una duración en torno a 10
tico, incrementando el consumo calórico, y regulan el días, tras lo cual se produce el “escape al fenómeno Wolff-
crecimiento y maduración de los tejidos y el recambio de Chaikoff”, con recuperación de la función tiroidea siempre
prácticamente todos los sustratos, vitaminas y hormonas. y cuando la sobrecarga de yodo haya sido transitoria.

29
Manual AMIR Endocrinología

Efecto Jod-Basedow En su regulación no interviene la TSH, sino el calcio plasmá-

tico. La hipercalcemia aumenta la calcitonina y la hipocal-
cemia la disminuye.
Consiste es un exceso temporal de síntesis de hormona
tiroidea, con tirotoxicosis aguda, debido al sobreaporte de
yodo sobre un tiroides con capacidad de síntesis tiroidea 3.2. Estudio básico del tiroides
aumentada (regiones con déficit de yodo, bocio nodular no
tóxico) o autónoma (en situaciones de hipertiroidismo:
adenoma tóxico, bocio multinodular tóxico, enfermedad En el estudio básico del tiroides pueden utilizarse pruebas
de Graves). Se puede producir al aportar yodo en regiones anatómicas, funcionales, e inmunológicas, en función de la
con déficit de yodo, o en pacientes con hipertiroidismo sospecha clínica.
tratados con dosis altas de yoduro o con fármacos que
contienen yodo (amiodarona, expectorantes, contrastes Pruebas anatómicas
radiológicos con yodo).

y Ecografía tiroidea: revela la presencia de nódulos y sus

Efecto Wolff-Chaikoff Efecto Jod-Basedow características (vascularización, componente sólido y/o
quístico, etc.), que pueden ser sugerentes o no de ma-
lignidad. Es imprescindible en el estudio del bocio y los
Bocio simple o multinodular
nódulos tiroideos, importante en el estudio del hiperti-
roidismo, y no indicada en el estudio del hipotiroidismo
Hipotiroidismo transitorio por yodo Hipertiroidismo transitorio por yodo (MIR 19, 17).
y PAAF tiroidea: revela las características histológicas
Figura 2. Efecto Wolff-Chaikoff y efecto Jod-Basedow. de un nódulo tiroideo. Está indicada en el estudio de
nódulos (MIR), no en el bocio ni en el hipertirodismo o
hipotiroidismo.
Calcitonina

Es sintetizada en las células C o parafoliculares del tiroides, Pruebas funcionales

de origen neuroendocrino.
Provoca disminución del calcio, aunque no es clínicamente y Estudio hormonal: T4L, T3L, TSH. La prueba aislada más
importante en la regulación del calcio plasmático (y sus importante es la TSH (MIR). Indicada ante el estudio de
tumores secretores no causan hipocalcemia). Inhibe la cualquier alteración tiroidea, tanto anatómica como fun-
resorción ósea, por lo que se usó en el pasado en el tra- cional, para determinar la existencia o no de alteración
tamiento de la osteoporosis (hoy en día no se usa por su funcional tiroidea.
efecto carcinogénico).

TSH T4L T3L

EUTIROIDEO ENFERMO Normal / ↓ Normal / ↓ ↓ con T3r ↑

HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO ↑ Normal Normal

HIPOTIROIDISMO PRIMARIO ↑ ↓ ↓

HIPOTIROIDISMO SECUNDARIO N/↓ ↓ ↓

HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO ↓ Normal Normal

HIPERTIROIDISMO PRIMARIO CLÁSICO ↓ ↑ ↑

(GRAVES, TIROTOXICOSIS T4)

HIPERTIROIDISMO PRIMARIO T3 ↓ ↓ ↑
(BMN DEL ANCIANO, TIROTOXICOSIS T3)

HIPERTIROIDISMO SECUNDARIO N/↑ ↑ ↑

RESISTENCIA HIPOFISARIA A ↑ ↑ ↑
HORMONAS TIROIDEAS

BMN: bocio multinodular.

Tabla 1. Hormonas en los diferentes procesos tiroideos.

30
Tema 3 Tiroides

y Gammagrafía tiroidea (tecnecio99 la más disponible, - Fármacos: litio (el principal), antitiroideos, ácido pa-
yodo123, yodo131): prueba que detecta la síntesis de hor- raaminosalicílico, fenilbutazona, contrastes yodados,
monas tiroideas (no su liberación). Es útil en el estudio perclorato potásico, tiocianato.
de hipertiroidismo, y en algunos casos para los nódulos
- Administración crónica de yodo: amiodarona, expecto-
tiroideos (mucho menos útil que la ecografía y PAAF
rantes, tintes con yodo, povidona yodada.
pues no da información anatómica). Estará abolida en
las tiroiditis (MIR). y Dishormogénesis: es la alteración congénita de la síntesis
de las hormonas tiroideas, entre las cuales se encuentra
el síndrome de Pendred (bocio simple o con hipotiroi-
Pruebas inmunológicas: anticuerpos antitiroideos dismo, y sordera neurógena).

Son de varios tipos: los antimicrosomales o antiperoxidasa

Clínica
(aTPO), los antitiroglobulina (aTG) y los dirigidos frente al
receptor de TSH (TSI, TSAb, TSH, TBII, TRAb, TRAC). Pueden
aparecer en personas sanas, sobre todo de edad avanzada, Suele ser asintomático, excepto cuando produce compre-
pero en general aparecen en enfermedades tiroideas auto- sión de estructuras vecinas: disfagia, disnea, compromiso
inmunes (enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, del retorno venoso que se acentúa al elevar los brazos
tiroiditis silente). (signo de Pemberton) produciendo mareo y síncope. La
ronquera por compresión del nervio recurrente es menos
frecuente y sugiere neoplasia. Puede aparecer dolor por
3.3. Síndrome del eutiroideo enfermo hemorragia local.

En enfermedades graves, traumatismos importantes o si- Diagnóstico

tuaciones de estrés, se produce una inhibición de la 5’mo-
nodesiodinasa con disminución de la conversión periférica
de T4 a T3 y un aumento de la conversión de T4 a rT3, lo que y Exploración física.
causa un descenso de la T3 libre y un aumento de la rT3. La
y Hormonas tiroideas y TSH: son normales en el bocio simple.
T4L y la TSH pueden estar normales o disminuidas (MIR). Se
trata de un mecanismo adaptativo del metabolismo de las y Anticuerpos TPO: deben solicitarse en pacientes con TSH
hormonas tiroideas ante una situación de estrés intercu- normal para descartar tiroiditis de Hashimoto subclínica.
rrente. No precisa tratamiento. Un bocio simple tiene anticuerpos negativos.
y Pruebas de imagen.

}
- Ecografía (nos informa del tamaño y de la presencia de
T4 T3 nódulos): única prueba imprescindible.
T3 con rT3 - Radiografía de tórax y cuello: valora la posible desviación
T4L y TSH normales o o estenosis traqueal y la presencia de calcificaciones.
rT3
- TC cervicotorácica: para completar estudio de exten-
sión en bocios retroesternales.

Figura 3. Síndrome del eutiroideo enfermo.

Tratamiento
3.4. Bocio simple
No existe un tratamiento estándar.
Si el paciente tiene síntomas compresivos o sospecha de
Es el agrandamiento de la glándula tiroidea no producido neoplasia: cirugía.
por procesos inflamatorios ni neoplásicos, con niveles
Ante paciente asintomático:
normales de hormonas tiroideas y TSH. Puede ser multi-
nodular o difuso. 1. Actitud expectante.
y Bocio endémico: cuando afecta a más del 10% de la po- 2. Radioyodo (I131): de elección en pacientes con indi-
blación de un lugar. Secundario generalmente a déficit cación quirúrgica y alto riesgo quirúrgico. Efectos se-
de yodo. cundarios: tiroiditis post-radioyodo (puede producir
aumento transitorio del bocio y exacerbar la clínica
y Bocio esporádico: más frecuente en mujeres.
compresiva) e hipotiroidismo.
3. Tratamiento con levotiroxina a dosis supresoras (dosis
Etiología que mantiene la TSH por debajo de lo normal con T4L
normal): previamente utilizado. Tiene riesgos (decalci-
y Déficit de yodo: causa más frecuente de bocio endémico. ficación ósea, arritmias). No existe evidencia en el mo-
mento actual para recomendar el uso de levotiroxina
y Sustancias bociógenas. a dosis supresoras en áreas con una ingesta adecuada
- Alimentos: coles, berzas, grelos, repollo, mandioca, mijo. de yodo.

31
Manual AMIR Endocrinología

Profilaxis Para evitar el retraso diagnóstico, se realiza de manera

universal screening neonatal de hipotiroidismo congénito,
mediante la valoración de TSH en sangre de talón entre el
Sal o agua yodada, en áreas de déficit de yodo. tercer y quinto día.
Si no se diagnostica y trata convenientemente, se producen
3.5. Hipotiroidismo graves alteraciones del desarrollo físico y mental que con-
ducen al cuadro clínico denominado cretinismo: retraso
mental, talla baja con edad ósea retrasada, distensión ab-
Es la situación resultante del déficit de secreción de hormo- dominal, piel seca y facies típica con edema periorbitario y
nas tiroideas, más frecuente en mujeres. Su frecuencia es macroglosia.
elevada, sobre todo por encima de los 60 años.
Cuando el hipotiroidismo no es congénito pero aparece
antes de los 2 años, también puede evolucionar hacia un
Etiología cuadro de cretinismo con retraso mental.
En cambio, cuando aparece después de los 2 años no
suele aparecer retraso mental. En estos casos se mani-
y Hipotiroidismo primario (95%): por patología primaria
fiesta con talla baja, retraso de la maduración sexual y la
tiroidea:
pubertad, y dificultad para el aprendizaje, apatía y letargia.
- Déficit endémico de yodo (causa más frecuente en el
mundo).
Adultos
- Hipotiroidismo autoinmune (causa más frecuente en
países desarrollados): hipotiroidismo idiopático, tiroi- Se trata de un cuadro clínico insidioso y progresivo, que se
ditis de Hashimoto (causa más frecuente de hipotiroi- puede resumir en “enlentecimiento metabólico”.
dismo adquirido en la infancia, causa más frecuente y Síntomas: cansancio, disminución del apetito, intoleran-
de hipotiroidismo con bocio). Se puede asociar a otras cia al frío, tendencia al sueño, dificultad para la concen-
enfermedades autoinmunes, entre ellas a la enferme- tración, aumento de peso, estreñimiento, depresión,
dad de Graves. demencia.
- Disgenesias tiroideas (causa más frecuente de hipo- y Signos: voz ronca, piel seca, caída del vello, pérdida de
tiroidismo congénito): aplasia, hipoplasia, glándula la cola de las cejas (signo de Hertoghe) (MIR 14, 17), ma-
ectópica. croglosia, edema, cardiomegalia, bradicardia, derrame
- Dishormogénesis. pericárdico, disminución de las necesidades de insulina
en diabéticos.
- Hipotiroidismos transitorios: tiroiditis subaguda indo-
lora, tiroiditis subaguda de De Quervain. y Enfermedades asociadas: síndrome de apnea del sueño,
síndrome del túnel carpiano, rabdomiólisis, ataxia cere-
- Ablación tiroidea (hipotiroidismo transitorio o perma- belosa.
nente): yodo radiactivo, cirugía tiroidea, radiación de
neoplasias cervicales.
- Fármacos que contienen yodo o interfieren con su or-
ganificación (amiodarona, litio, tionamidas, perclorato
potásico, tiocianato): por efecto Wolff-Chaikoff, siendo
especialmente susceptibles los pacientes con enferme-
dad tiroidea autoinmune previa y el feto.
- Bociógenos.
y Hipotiroidismo secundario: de origen hipofisario.
y Hipotiroidismo terciario: de origen hipotalámico.
y Resistencia periférica a las hormonas tiroideas (raro).

Hipotiroidismo Hipertiroidismo
Clínica
Figura 4. Expresión facial en hipo e hipertiroidismo.
Infancia
El hipotiroidismo neonatal (congénito) es difícil de reco-
Recuerda...
nocer clínicamente. Se manifiesta de manera inespecífica
pudiendo aparecer desinterés por la alimentación, llanto La madarosis (pérdida del pelo de las cejas y pestañas)
ronco, somnolencia, ictericia persistente, hernia umbilical, no es patognomónica de la patología tiroidea, y puede
estreñimiento, o defectos de cierre de las fontanelas. No verse en otras enfermedades como sífilis, lepra o
hay bajo peso al nacer pues el crecimiento intraútero no dermatitis atópica (ver manual de Dermatología).
está regulado por las hormonas tiroideas (MIR).

32
Tema 3 Tiroides

Coma mixedematoso Indicaciones del tratamiento (MIR):

Aparece sobre todo en pacientes ancianos con hipotiroi- y Embarazadas (o previsión de embarazo) y niños con
dismo grave no tratado, ante la presencia de un factor independencia del nivel de TSH.
precipitante. Dentro de ellos destacan la exposición al frío, y TSH >10 μU/ml (por aumento del riesgo cardiovascular
infecciones, cirugía... Puede presentar alta mortalidad si no y aumento de riesgo de progresión a hipotiroidismo
se reconoce, por lo que se precisa de alta sospecha clínica franco).
para su diagnóstico.
y Recomendado en pacientes no ancianos con TSH 5-10
μU/ml si tienen síntomas de hipotiroidismo o bocio, o an-
Diagnóstico ticuerpos anti-tiroideos positivos a títulos altos, o riesgo
aumentado de enfermedad cardiovascular.
y TSH: determinación más útil en el diagnóstico (MIR). Au- y No se recomienda tratamiento en ancianos o pacientes
mentada en el hipotiroidismo primario (95% de los hipo- con cardiopatía isquémica con TSH <10 μU/ml.
tiroidismos) y disminuida o inapropiadamente normal en
los hipotiroidismos secundario y terciario. Es la prueba
a realizar en primer lugar ante la sospecha de hipotiroi- TSH ; T4L normal
(confirmado en situación estable)
dismo (salvo sospecha de hipotiroidismo secundario o
terciario).
y T4L: disminuida, excepto en el hipotiroidismo subclínico TSH >10
(TSH elevada y T4libre normal) (MIR). TSH <10
Embarazo o previsión
y Anticuerpos antitiroideos: aTPO y/o aTG elevados con
frecuencia en el hipotiroidismo autoinmune.
Asintomáticos:
Obesidad, Sintomáticos:
y Otras alteraciones (MIR): hiponatremia, aumento de co- Tratamiento prueba terapéutica
valorar tratamiento
adolescencia, en bocio, auto-Ac,
lesterol y/o triglicéridos (en hipotiroidismos primarios), con levotiroxina ancianos: con T4, si mejora riesgo cardiovascular
aumento de CPK y de GOT (en hipotiroidismos primarios, no tratar mantener aumentado
incluso rabdomiólisis), anemia (normocítica o macrocí-
tica). Hiperprolactinemia por estimulación de prolactina
por la TRH en el hipotiroidismo primario. Figura 5. Actitud ante el hipotiroidismo subclínico.

Coma mixedematoso (MIR)

Tratamiento (MIR 15, 97)
Siempre debe descartarse un posible origen secundario
y por ello asociación a insuficiencia suprarrenal, tratando
Se basa en la sustitución del déficit con levotiroxina exó- en tal caso primero el déficit de cortisol. Se debe tratar
gena (MIR 12, 83). de forma precoz con medidas de soporte (fluidoterapia),
y En pacientes cardiópatas o ancianos, se inicia a bajas hidrocortisona intravenosa (en primer lugar) y levotiroxina
dosis y se aumenta la dosis de forma progresiva. intravenosa.

y En el hipotiroidismo hipofisario o hipotalámico, debe

descartarse insuficiencia suprarrenal asociada, y si ésta 3.6. Hipertiroidismo
está, iniciarse tratamiento con glucocorticoides antes
que con levotiroxina, con el objetivo de evitar una crisis
suprarrenal aguda. Generalidades
y Ajuste de dosis (MIR): en hipotiroidismo primario se
realiza con TSH (debe ser normal), y en hipotiroidismos Se debe diferenciar hipertirodismo de tirotoxicosis. Hi-
secundarios y terciarios, en los que la TSH no es de utili- pertiroidismo es la clínica derivada del exceso crónico de
dad, se busca T4L en el límite superior de la normalidad. función tiroidea. Tirotoxicosis es la clínica derivada del
exceso agudo de hormonas tiroideas, sean endógenas o
exógenas.
Hipotiroidismo subclínico En el hipertiroidismo generalmente están aumentadas la
T4L y la T3L, pero puede estar elevada la T3L con T4L normal
Es una situación en la que los niveles de T4L son normales
(T3 toxicosis) en el adenoma tóxico (causa más frecuente de
pero la TSH está aumentada. Puede asociarse a síntomas
T3 toxicosis), la enfermedad de Graves, el bocio multinodu-
inespecíficos leves de hipotiroidismo, y también a hiper-
lar tóxico y fases iniciales de la enfermedad de Hashimoto
colesterolemia, aumento de riesgo cardiovascular y de
(Hashitoxicosis).
arterioesclerosis, especialmente cuando la TSH es superior
a 10 μU/ml. Un 2% anual progresan a hipotiroidismo clínico
(el doble si tienen auto-anticuerpos positivos). Etiología (MIR)
Antes de iniciar tratamiento conviene confirmar el resul-
tado, pues en ocasiones se resuelve espontáneamente. La Según la hormona que lo origina, lo clasificamos en:
corrección farmacológica con tiroxina disminuye el riesgo
de progresión a hipotiroidismo clínico, y además mejora y Hipertiroidismo primario: exceso de T4L, ya sea de causa
los síntomas y reduce el riesgo cardiovascular en pacientes endógena (síntesis tiroidea o extratiroidea) o administra-
con TSH >10 μU/ml. ción exógena.

33
Manual AMIR Endocrinología

y Hipertiroidismo secundario: exceso de TSH (TSHoma). y Síntomas: nerviosismo, labilidad emocional, temblor,
Muy raro. palpitaciones, disnea, intolerancia al calor, pérdida de
peso a pesar de aumentar la ingesta, hiperdefecación,
y Hipertiroidismo terciario: exceso de TRH (TRHoma).
alteraciones menstruales, apatía en ancianos.
Excepcional.
y Signos: bocio de distintas características según la causa,
aumento de las necesidades de insulina en diabéticos,
Clasificación según su mecanismo
piel caliente y húmeda, hiperhidrosis, onicolisis (uñas de
Hipertiroidismos por exceso de síntesis intratiroidea Plummer).
El tiroides es la fuente de hormona tiroidea; cursan ha- y Síntomas cardiovasculares: se deben al aumento del tono
bitualmente con gammagrafía tiroidea “caliente” o adrenérgico. Hipertensión arterial (de predominio sistó-
hipercaptante salvo excepciones. Sus causas pueden ser lico), taquicardia, arritmias (típica fibrilación auricular con
primarias, secundarias o terciarias. resistencia a dosis habituales de digoxina para controlar
la FC). Puede aparecer insuficiencia cardiaca de alto gasto
y Hiperfunción primaria tiroidea como la enfermedad de
cardiaco (aumento de necesidades de gasto cardiaco por si-
Graves-Basedow, bocio multinodular tóxico, adenoma
tuación hipermetabólica, que no puede aportar el corazón).
tóxico.
y Signos oculares: pueden estar presentes en cualquier hi-
y Hiperfunción en relación a hiperestimulación por β-hCG
pertiroidismo, por exceso de tono adrenérgico: aparece
(similitud molecular a TSH): tumor trofoblástico, corio-
retracción palpebral y leve proptosis con mirada fija.
carcinoma, mola hidatiforme, carcinoma embrionario
Los pacientes con enfermedad de Graves pueden tener
de testículo.
además oftalmopatía tiroidea (oftalmopatía de Graves),
y Hipertiroidismo secundario o terciario por adenoma como se explica más adelante.
hipofisario o hipotalámico (excepcionales).
y Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas: al no haber Diagnóstico
retroalimentación negativa, no se inhibe la síntesis de
TSH y aparece un hipertiroidismo secundario analítico
sin clínica de tirotoxicosis. En el estudio del hipertiroidismo están indicados el estu-
dio hormonal (lo más útil de forma aislada es la TSH pero
y Tirotoxicosis inducida por yodo (efecto Jod-Basedow) también son necesarias T4L y T3L), estudio anatómico
(MIR): amiodarona o contrastes yodados. En el caso de con ecografía tiroidea, estudio funcional con gammagrafía
tiroides autónomos será gammagrafía caliente, pero ha- tiroidea, y estudio inmunológico con anticuerpos TSI (dado
bitualmente la gammagrafía es hipocaptante (inhibida que la enfermedad de Graves-Basedow es la causa más fre-
la síntesis por retroalimentación negativa en el momento cuente). La tiroglobulina no está indicada de rutina, es es-
de realizar la prueba). pecialmente útil para descartar tirotoxicosis facticia (niveles
abolidos de tiroglobulina, a diferencia del resto de causas).
Hipertiroidismos por exceso de síntesis extratiroidea Además en los análisis básicos podemos encontrar ane-
mia normocítica o macrocítica, neutropenia con linfocito-
El tiroides no es la fuente de hormona tiroidea sino otro
sis, disminución del colesterol, aumento de GOT, GPT y
órgano. Por lo tanto, estos casos cursan con gammagrafía
fosfatasa alcalina.
tiroidea “fría” o hipocaptante (pero corporal total hiper-
captante en alguna región anatómica). Sus causas siempre
son primarias, debidas a tejido tiroideo ectópico (produc- Tratamiento
tor de T4 y/o T3): estruma ovárico (tipo de tumor ovárico),
metástasis funcionante de carcinoma folicular de tiroides.
Hay que diferenciar el manejo de las crisis tirotóxicas del
manejo del hipertiroidismo crónico.
Hipertiroidismos sin síntesis de hormona tiroidea
En una crisis tirotóxica el objetivo es evitar los efectos
Suelen corresponder a tirotoxicosis agudas, no hipertiroi- adversos de las hormonas tiroideas en lo que éstas desa-
dismo crónico. Siempre gammagrafías “frías” (MIR): parecen del torrente sanguíneo. El tratamiento se plantea
y Tiroiditis, principalmente la subaguda de De Quervain o de forma aditiva, guiándose por la gravedad clínica:
indolora: libera hormona preformada, provocando crisis y Crisis leves (taquicardia y temblor leves, febrícula): tra-
tirotóxica aguda. tamiento solo con betabloqueantes, de elección propra-
y Tirotoxicosis facticia: ingesta de T4 o T3. Cursa caracte- nolol (además de betabloqueo produce inhibición de la
rísticamente con tiroglobulina (precursor de hormonas conversión periférica de T4 en T3).
tiroideas) abolida en sangre. y Crisis moderadas: betabloqueantes + corticoides (inhi-
ben la conversión periférica).
Clínica y Crisis grave o tormenta tirotóxica: betabloqueantes +
corticoides + yoduro o contrastes yodados (para provo-
car el efecto Wolff-Chaikoff) ± propiltiouracilo (PTU) por
La clínica general del hipertirodismo deriva del aumento
su efecto sobre la inhibición de la conversión periférica.
del metabolismo (“aceleración metabólica”) y del aumento
del tono adrenérgico. Además, según la causa desencade- En un hipertiroidismo crónico el objetivo es reducir la sín-
nante pueden asociarse otros síntomas específicos (por tesis de hormona tiroidea, controlando su fuente. Para ello
ejemplo, oftalmopatía de Graves y mixedema pretibial en disponemos básicamente de tres medidas: antitiroideos,
la enfermedad de Graves-Basedow). cirugía, yodo radioactivo.

34
Tema 3 Tiroides

y Antitiroideos de síntesis (ATS) (MIR): metimazol, carbi- Etiología

mazol y PTU. Inhiben la síntesis de hormonas tiroideas,
no siendo efectivos hasta pasadas 1-2 semanas de trata- Su etiología es autoinmune, pudiendo asociarse a otras
miento, debido a la existencia de reservas de hormona enfermedades autoinmunes. No hay tiroiditis sino sínte-
preformada. Atraviesan la placenta y pasan a la leche sis sistémica de anticuerpos que se unen al receptor TSH
materna, el PTU en menor proporción (de elección en tiroideo (TSI, TSAb, TSH, TBII, TRAb, TRAC) y, de forma glo-
gestantes). Efectos secundarios: bal, producen su activación (efecto TSH-like), apareciendo
crecimiento del tiroides (bocio) y aumento de la síntesis de
- Agranulocitosis (MIR 22, 173): muy grave, obliga a in- hormonas tiroideas (hipertiroidismo primario).
terrumpir el tratamiento; aparece de forma brusca e
impredecible, de ahí que los controles leucocitarios no
sean útiles; el cuadro suele comenzar como dolor de Clínica
garganta y fiebre. Hay una clínica general de hipertiroidismo, común con
- Rash. otras causas, y clínica específica como la oftalmopatía o el
mixedema pretibial.
- Hepatitis.
- En el feto: bocio, hipotiroidismo. Aplasia cutis (solo con y Clínica general derivada del hipertiroidismo: mismos
metimazol; raro). síntomas genéricos que el resto de causas. En la explora-
ción, es característico un bocio difuso en el que, al estar muy
y Yodo radiactivo (I131): destruye el parénquima tiroideo vascularizado, puede auscultarse soplo o palparse thrill.
captante de yodo. Requiere captación tiroidea, por lo que
se deben suspender los antitiroideos 4-7 días antes. Se y Oftalmopatía (MIR 10, 19): los signos propios del hiperti-
pueden reanudar a los 4-7 días, sobre todo en casos de roidismo (retracción palpebral, mirada fija) son expresión
pacientes de edad avanzada o con cardiopatía, con el ob- del aumento del tono adrenérgico y suelen desaparecer
jetivo de controlar la posible tirotoxicosis post-radioyodo: tras corregir el hipertiroidismo.

- Efectos secundarios: recidiva, hipotiroidismo, tiroiditis, La oftalmopatía de Graves se debe al aumento del
exacerbación de la oftalmopatía. tamaño de los músculos retrooculares por infiltración
de células inflamatorias y depósito de glucosamino-
- Contraindicaciones: embarazo y lactancia (se debe evi- glucanos. La forma típica sucede en la enfermedad de
tar durante 6-12 meses tras su administración), dudas Graves-Basedow (MIR). Cuando el paciente no tiene
de malignidad (presencia de nódulo), bocio de gran ta- hipertiroidismo, ni antecedentes de patología tiroidea se
maño, oftalmopatía severa (en casos de oftalmopatía denomina enfermedad de Graves oftálmica.
leve, puede administrarse radioyodo tras corticoides),
<20 años (controvertido, cada vez se utiliza más por Es la causa más frecuente tanto de exoftalmos bilateral
la ausencia de neoplasias demostradas a largo plazo como unilateral en adultos, y es más frecuente en muje-
debidas al I131). res. Resulta bilateral en el 80% de los casos. Existe clara
predisposición familiar. El tabaquismo es un factor de
y Cirugía: puede ser total, subtotal o realizarse una hemiti- riesgo para desarrollarla y se relaciona con la gravedad
roidectomía con o sin istmectomía. Previamente se reco- de la misma.
mienda normalizar la función tiroidea con antitiroideos
y, entonces, se añade yodo lugol unos días (reduce el La evolución de la oftalmopatía es independiente del
sangrado operatorio). Indicada especialmente en pacien- hipertiroidismo. Puede existir empeoramiento si se ad-
tes con bocios muy grandes, con síntomas compresivos, ministra radioyodo cuando la oftalmopatía está activa.
o cuando coexisten nódulos fríos de alta sospecha o Existen variantes clínicas. La forma tirotóxica tiene
con malignidad confirmada, ya que se consigue doble exoftalmos moderado, sin parálisis ni fibrosis muscular
beneficio, obteniendo la ablación y la biopsia quirúrgica y son características la retracción palpebral superior
además del control del hipertiroidismo. Complicaciones: (signo de Dalrymple), el déficit de convergencia (signo
- Hemorragia con posible obstrucción de la vía aérea. de Moebius), la disminución de la frecuencia de parpa-
deo (signo de Stelwag) y la desaparición de la sinergia
- Lesión del nervio recurrente laríngeo con parálisis de oculopalpebral al mirar hacia abajo (signo de Graeffe: en
cuerda vocal (unilateral: voz bitonal; bilateral: dificultad la mirada hacia abajo, el párpado se eleva en vez de des-
respiratoria). cender). La forma maligna tiene inflamación orbitaria
- Hipoparatiroidismo (transitorio o permanente). autoinmune, exoftalmos severo, oftalmoplejía progre-
siva con fibrosis de rectos inferior e interno, quemosis
- Hipotiroidismo (habitualmente permanente si se rea- conjuntival, queratitis por exposición e incluso neuropa-
liza tiroidectomía subtotal). tía óptica compresiva con grave afectación de la visión.
- Posibles recidivas en caso de persistencia de restos Para el diagnóstico se utilizan la clínica (exoftalmometría
tiroideos abundantes tras cirugía. superior a 20 mm, o asimetría entre ambos globos ocu-
lares superior a 3 mm) y pruebas de imagen (RM, TC o
Enfermedad de Graves-Basedow (MIR) ecografía que demuestran el aumento de densidad del
contenido orbitario y el engrosamiento por fibrosis de
los músculos extraoculares, sobre todo de los rectos
Es la causa más frecuente de hipertiroidismo, siendo diez
internos e inferiores).
veces más frecuente en mujeres y con predisposición fa-
miliar (se relaciona con HLA DR3 y B8). Se caracteriza por y Mixedema pretibial: la dermopatía del Graves consiste
hipertiroidismo primario con bocio difuso, oftalmopatía en placas pruriginosas de piel hiperpigmentada, elevada
infiltrativa y mixedema pretibial. y engrosada, con aspecto de piel de naranja, en región

35
Manual AMIR Endocrinología

pretibial que son indoloras. Es debida a la activación y Ecografía tiroidea: bocio difuso con aumento marcado
inmunológica de fibroblastos. de la vascularización en el Eco-Doppler (infierno tiroideo
(ver figuras 8 y 9) (MIR 17, 15).
y Acropaquia tiroidea: dedos en palillo de tambor.
y Analítica: los anticuerpos antitiroideos pueden estar
elevados. Los TSI son más característicos de la enferme-
dad de Graves, pero pueden estar elevados todos ellos.
La negativización de los TSI durante el tratamiento indica
mayor probabilidad de remisión a largo plazo.

Figura 6. Oftalmopatía tiroidea. Exoftalmos bilateral.

Figura 8. Ecografía doppler de tiroides de una enfermedad de Graves,

en la que se obseva hipervascularización difusa (patognomónico de esta
enfermedad).

Figura 7. Exoftalmos por oftalmopatía de Graves, con signo de Dalrymple Figura 9. Ecografía de tiroides de una enfermedad de Graves. Se observa
y estrabismo divergente. La paciente tenía neuritis óptica compresiva aumento difuso del tamaño de la glándula con áreas de hipogenicidad.
(complicación excepcional).

Tratamiento
Diagnóstico (MIR 10, 20)
y Si existe clínica de tirotoxicosis, y hasta alcanzar control
y Hormonas: TSH indetectable (de forma aislada, es la con los ATS: tratamiento habitual según la gravedad con
prueba más eficiente para diagnosticar el hipertiroi- betabloqueantes / corticoides / yoduro, según corres-
dismo) (MIR), T3L y T4L elevadas (ocasionalmente T3 to- ponda.
xicosis). La clínica de hipertiroidismo con bocio difuso y
exoftalmos en paciente joven con TSH indetectable y T4L y Antitiroideos de síntesis (ATS) (MIR): metimazol, carbi-
elevada son suficientes para el diagnóstico. mazol y PTU. El tratamiento con ATS mantenido durante
12-18 meses resulta curativo hasta en un 30% de los
y Gammagrafía tiroidea con tecnecio 99 (Tc99): hipercapta- casos. Si la enfermedad recidiva tras la suspensión de
ción homogénea (ver figura 15). éstos (70% de los casos restante), existe resistencia o

36
 Tema 3 Tiroides

mala tolerancia a los fármacos, incumplimiento tera-

péutico, o inicio de la enfermedad en mayores de 40 Enfermedad de Graves-Basedow
años, está indicado un tratamiento definitivo con yodo
ATS 12-18 m (30% remisión) En mayores de 40 años
radiactivo o cirugía. se plantea desde el inicio
dosis altas dosis bajas
I131 o cirugía
y Yodo radiactivo (I131): de elección en la mayoría de dosis altas dosis altas+L-T4
pacientes con enfermedad de Graves cuando no hay
respuesta a antitiroideos o no están indicados. Contra-
Curación (30%) Recidiva (70%)
indicado en pacientes con oftalmopatía grave activa.
Además, si la situación general del paciente no permite
un tratamiento médico prolongado con ATS (ancianos,
I131 Cirugía
cardiópatas…), el tratamiento con radioyodo es la mejor
opción de entrada.
Figura 11. Tratamiento de la enfermedad de Graves.
y Cirugía: tiroidectomía total (MIR 22, 142). De elección en
bocios muy grandes o síntomas compresivos, o clara
contraindicación de radioyodo: gestación, rechazo del
radioyodo o contraindicación de mismo (MIR). I131 CIRUGÍA

Suspender ATS
Tiroidectomía
Tratamiento de la oftalmopatía 4-7 días antes y
CÓMO subtotal,
reanudarlos 4-7
Los casos leves no precisan tratamiento específico, aunque previo lugol
días después
el uso de sales con selenio previene la progresión de las
fases leves de la enfermedad a fases moderadas o graves. 6-12 m NO
Las formas más agresivas se tratan con glucocorticoides LATENCIA
sistémicos o inmunosupresores (tocilizumab, rituximab,
Persistencia de
teprotunumab), pudiendo llegar a precisar radioterapia
Persistencia de hipotiroidismo
orbitaria o cirugía descompresiva (orbitaria, muscular o REACCIONES hipertiroidismo Lesión del nervio
palpebral). Para el tratamiento sintomático se utilizan lágri- ADVERSAS Tiroiditis recurrente
mas artificiales, oclusiones y colirio de guanetidina (para la
Hipoparatiroidismo
retracción palpebral).

Embarazo y
lactancia
Dudas de
Elevado
Arteria tiroidea superior CI malignidad
riesgo quirúrgico
Gran tamaño
Venas yugulares internas Oftalmopatía
¿<20 años?

Bocio multinodular/
Adenoma tiroideo:
Bocio multinodular
en joven, grande o
Arteria tiroidea inferior Adenoma tiroideo
Nervio laríngeo INDICACIONES dudas malignidad
recurrente derecho Enfermedad
Arterias carótidas comunes Enfermedad de
de Graves
Graves: ídem +
Nervio vago derecho oftalmopatía
Nervio vago izquierdo

Nervio laríngeo
Vena cava superior recurrente izquierdo Tabla 2. Opciones de tratamiento en la enfermedad de Graves.
Tronco braquiocefálico

Clínica
Figura 10. Glándula tiroidea. Relación con el nervio recurrente que puede
lesionarse durante la cirugía. ©Netter medical illustration used with permis- Los síntomas por hipertiroidismo suelen ser menos floridos
sion of Elsevier. All rights reserved. que en la enfermedad de Graves, pudiendo predominar
los síntomas cardiovasculares y la apatía. Puede producir
síntomas compresivos. El bocio es multinodular y puede
Bocio multinodular tóxico ser retroesternal.
o enfermedad de Plummer
Diagnóstico (MIR 21, 12)
Es la causa más frecuente de hipertiroidismo en ancianos, y Hormonas: TSH indetectable, T3L y T4L elevadas. Puede
siendo más frecuente en mujeres. producir T3-toxicosis.

37
Manual AMIR Endocrinología

y Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: presencia Adenoma tóxico

de nódulos hipo e hipercaptantes (alternando fríos y
calientes).
Es más frecuente entre los 30 y 50 años, con predominio
en mujeres. Producido por un adenoma único, que suele
IT ser de gran tamaño (ocasionalmente varios), sobre una
glándula por lo demás normal. La malignidad es muy rara.
La palpación del tiroides muestra un nódulo único.

T Diagnóstico
Hormonas: TSH indetectable, T3L y T4L elevadas. Es la causa
más frecuente T3-toxicosis.
Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: nódulo hiper-
captante único con supresión del resto de la glándula.

Tratamiento
y Los antitiroideos no suelen usarse como tratamiento
definitivo, solo como “terapia puente” hasta la cirugía o
IT: istmo tiroideo; T: tráquea. radioyodo.
y I131 a dosis altas: al captar únicamente la zona caliente,
Figura 12. Bocio multinodular. Ecografía tiroidea que muestra un gran puede restaurar el funcionamiento posterior de la glán-
nódulo en el lado derecho (rodeado por un círculo). dula y restablecer el eutiroidismo. De elección habitual-
mente.
y Cirugía: en bocios de gran tamaño (raro), sospecha o
diagnóstico de malignidad, necesidad de rápido retorno
al eutiroidismo. Indicada tumorectomía con análisis his-
tológico de la pieza.

Tirotoxicosis facticia

Por ingestión voluntaria o involuntaria de grandes cantida-

des de hormona tiroidea. Más frecuente en mujeres con
alteraciones psiquiátricas, con profesión paramédica, con
sobrepeso u obesidad, y en pacientes previamente trata-
dos con hormonas tiroideas o sus familiares. Presentan un
tiroides atrófico.

Diagnóstico (MIR)
y Estudio hormonal: tiroglobulina disminuida (MIR 16, 81),
Figura 13. Ecografía doppler de un bocio multinodular, en la que se ob- TSH suprimida, aumento de T3L y T4L si ingieren T4, y de
serva escasa vascularización. T3L con T4L disminuida si ingieren T3.
y Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: tiroides de
ecogenicidad normal con gammagrafía blanca o hipo-
Tratamiento
captante (MIR 18, 8).
y Los antitiroideos no suelen usarse como tratamiento
definitivo, solo como “terapia puente” hasta la cirugía o
radioyodo. Tratamiento
y I131 (MIR): a dosis más altas que en la enfermedad de No se usan antitiroideos. Sólo control de la crisis tirotóxica
Graves. Preferible si alto riesgo quirúrgico. aguda.

y Cirugía: si gran tamaño (>80 g), síntomas compresivos

(MIR 17, 86), sospecha o diagnóstico establecido de ma- Hipertiroidismo secundario
lignidad, y si es necesario clínicamente un rápido retorno
al eutiroidismo. Antes se prefería en pacientes jóvenes
Se debe habitualmente a un macroadenoma hipofisario
para evitar exposición al radioyodo (controvertido, indi-
productor de TSH.
vidualizar).

38
Tema 3 Tiroides

Diagnóstico pero la T4 libre y la TSH son normales. La TSH suele estar

ligeramente baja en el primer trimestre (porque la hCG
y Bocio difuso. estimula débilmente los receptores de la TSH del tiroides),
y Estudio hormonal: aumento de T3L y T4L con TSH elevada pero a partir del segundo trimestre se normaliza.
o inapropiadamente normal, elevación de la subunidad El diagnóstico del hipertiroidismo en el embarazo puede
α de la TSH, ausencia de respuesta de la TSH con el test ser por lo tanto difícil, y se basa en la asociación de T4
de TRH. libre elevada con TSH baja y con ecografía compatible
y Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: bocio difuso (glándula de baja ecogenicidad y muy vascularizada en la
hipercaptante. ecografía Doppler)
El tratamiento de elección de la embarazada hipertiroidea
y RM hipotalamohipofisaria: macroadenoma hipofisario. son los antitiroideos. El propiltiuracilo es el que atraviesa
y Diagnóstico diferencial con la resistencia hipofisaria a menos la placenta y es por tanto de elección en el primer
las hormonas tiroideas. En esta entidad los niveles de trimestre (metimazol relacionado con aplasia cutis); poste-
subunidad α son normales, y la respuesta al test de TRH riormente se suele cambiar a metimazol por el riesgo de
muestra una marcada elevación de TSH y hormonas fallo hepático agudo del propiltiouracilo.
tiroideas. Los antitiroideos se administran a la mínima dosis eficaz,
con el objetivo de conseguir niveles maternos de T4 libre y
de T3 libre en el límite alto de la normalidad, para prevenir
Tratamiento el hipotiroidismo en el feto. La administración concomi-
Cirugía transesfenoidal. Alternativamente radioterapia de tante de tiroxina para intentar evitar el hipotiroidismo fetal
la silla turca, u octreótido. no se recomienda porque prácticamente no atraviesa la
placenta y no llega por tanto al feto.
Si los antitiroideos son insuficientes y la paciente continúa
Hipertiroidismo por tejido tiroideo ectópico sintomática, se puede asociar betabloqueantes a dosis
bajas, pero se deben evitar en el tercer trimestre.
Por metástasis funcionantes de carcinoma folicular tiroi- El yodo radioactivo y los yoduros están contraindicados.
deo, o por estruma ovárico. El tratamiento quirúrgico se practica muy rara vez debido
a los riesgos de la cirugía y la anestesia tanto para la madre
Diagnóstico como para el feto. En caso de ser necesario, es preferible al
final del segundo trimestre o principio del tercero.
y Ausencia de bocio.
y Estudio hormonal: aumento de T3L y T4L con TSH suprimida. Hipertiroidismo por amiodarona
y Gammagrafía con Tc99 de cuerpo entero: supresión de la
captación tiroidea, existiendo captación en el ovario o en Se produce durante la administración de este fármaco.
el lugar de las metástasis del carcinoma folicular tiroideo. Existen dos tipos:
y Tipo 1 o hipertiroidismo con hipercaptación: la gam-
Tratamiento magrafía es normal o hipercaptante y el eco-Doppler
muestra aumento de vascularización. Tratamiento: an-
Extirpación del estruma ovárico, o radioyodo para tejido
titiroideos.
metastasico.
y Tipo 2 o tiroiditis por amiodarona: gammagrafía abolida
y existe un aumento de IL-6. Como tratamiento utilizar
Tumores trofoblásticos glucocorticoides.

y Ocurre en la producción excesiva de hCG, que por simi- En la práctica clínica un porcentaje elevado de los pacientes
litud con TSH estimula el tiroides: en coriocarcinoma, presentan datos de hipertiroidismo por amiodarona de
mola hidatiforme, o carcinoma embrionario de testículo. tipo mixto, siendo preciso utilizar para el control ambos
tipos de tratamientos: antitiroideos y corticoides.
Diagnóstico
y Bocio difuso.
TIPO I TIPO II (TIROIDITIS)
y Estudio hormonal: aumento de T3L y T4L con TSH supri-
mida, hCG muy elevada. Gammagrafía normal / ↑ Gammagrafía abolida
y Ecografía y gammagrafía tiroidea con Tc99: bocio difuso
hipercaptante. Eco-Doppler con ↑ de
IL-6 ↑ ↑ ↑
la vascularización

Hipertiroidismo durante el embarazo (MIR) Tratamiento con

Tratamiento con antitiroideos
glucocorticoides
Durante el embarazo se producen modificaciones fisioló-
gicas en el metabolismo de las hormonas tiroideas. Existe
una elevación de los niveles de T4 total, de T3 y de TBG, Tabla 3. Hipertiroidismo por amiodarona.

39
Manual AMIR Endocrinología

Crisis tirotóxica Clasificación

Puede ocurrir en cualquier causa de hipertiroidismo. Es el Por su cronología:

aumento de los signos y síntomas de tirotoxicosis, gene-
y Tiroiditis aguda.
ralmente en pacientes no tratados o que no cumplen el
tratamiento. Es una situación de emergencia que se pre- y Tiroiditis subaguda.
senta como: agitación, fiebre de 41 ºC o mayor, taquicardia
o arritmias, hipotensión, delirium o coma. - Tiroiditis subaguda de De Quervain.
- Tiroiditis indolora o silente o linfocitaria transitoria.
Tratamiento (MIR) y Tiroiditis crónica.
y Medidas generales de soporte. - Tiroiditis de Hashimoto o linfocitaria crónica.
y Dosis altas de antitiroideos (de elección PTU por su efecto - Tiroiditis de Riedel o fibrosante.
inmediato de disminución de la conversión de T4 a T3).
y Propranolol: como tratamiento sintomático y por la dis- Por su etiología:
minución de la conversión de T4 a T3.
y Tiroiditis infecciosas: tiroiditis aguda, tiroiditis subaguda
y Otros fármacos que disminuyen la conversión de T4 a T3: de De Quervain.
glucocorticoides, yodo o contrastes yodados (tras iniciar
tratamiento con antitiroideos). y Tiroiditis autoinmunes: tiroiditis indolora, tiroiditis de
Hashimoto, tiroiditis de Riedel.

Contraindicado el ácido acetilsalicílico y AINE por competir

con las hormonas tiroideas en su unión a proteínas trans- Tiroiditis aguda supurada o piógena
portadoras.
Poco frecuente. Generalmente se produce por propa-
Recuerda... gación al tiroides de una infección localizada en el cuello
(seno piriforme). También es posible por diseminación
Ante un nódulo frío, ¡no utilizar I131! hematógena.
Si una paciente con enfermedad de Graves está
siendo tratada con metimazol y se queda embarazada,
se mantiene el tratamiento con metimazol (no
Clínica
es necesario cambiar a propiltiouracilo). Fiebre, dolor y signos inflamatorios locales (tumefacción,
Tirotoxicosis facticia: hipertiroidismo, con gammagrafía calor, eritema). La palpación tiroidea es muy dolorosa. En
abolida y tiroglobulina baja. Sin bocio. la analítica hay signos de infección (leucocitosis, ↑VSG…) y
la función tiroidea es normal.

TSH/T4L BOCIO TG Tratamiento

ENFERMEDAD ↓/↑ Sí +++ Antibióticos y drenaje si es preciso.
DE GRAVES

TIROIDITIS ↓/↑ Sí + Tiroiditis subaguda de De Quervain

o granulomatosa (MIR 15, 96; MIR)
FACTICIA ↓/↑o↓ No Abolida

POR hCG ↓/↑ Sí +++ Etiología

Origen viral. La inflamación tiroidea provoca rotura de
ESTRUMA los folículos tiroideos y liberación de la hormona tiroidea
METÁSTASIS + preformada, sin aumento de su síntesis. Más frecuente en
↓/↑ No
DE CA. ++
mujeres.
FOLICULAR

TUMOR TSH ↑ o normal / ↑ Sí ++ Clínica (MIR 23, 160)

Generalmente precedida de infección respiratoria alta.
Produce astenia, malestar general, fiebre, dolor sobre el
Tabla 4. Enfermedades tiroideas. tiroides irradiado a oído, mandíbula u occipucio. Aparecen
síntomas de hipertiroidismo en la mitad de los pacientes,
3.7. Tiroiditis por liberación de hormonas secundaria a la inflamación,
evolucionando a eutiroidismo, seguido en un 25% de los
casos de hipotiroidismo, con posterior recuperación (el
Consiste en la inflamación del parénquima tiroideo, de cuadro suele durar varias semanas o meses). Se palpa un
distintas causas. tiroides aumentado de tamaño y doloroso.

40
Tema 3 Tiroides

Diagnóstico Tratamiento
y Laboratorio: VSG elevada (frecuente y característico), lin- Corticoides en pautas prolongadas y/o inmunosupresores.
focitosis. Elevación de enzimas hepáticas. Anticuerpos Puede ser necesaria cirugía para descomprimir estructuras
antitiroideos negativos. y para diferenciar de neoplasia maligna.
y Estudio hormonal: puede existir hipertiroidismo prima-
rio, normofunción tiroidea o hipotiroidismo primario. Tiroiditis de Hashimoto (MIR)
y Gammagrafía tiroidea: gammagrafía blanca o hipocap-
tante. Etiología
Autoinmune, más frecuente en mujeres y pudiendo aso-
Tratamiento ciarse a otras enfermedades autoinmunes. También es fre-
Sintomático (MIR): cuente en cromosomopatías como el síndrome de Turner
o Klinefelter (MIR 20, 79).
y Ácido acetilsalicílico (u otros AINE), glucocorticoides si la
afectación es importante.
Clínica
y Si hipertiroidismo: propranolol, no antitiroideos (no hay
aumento en la síntesis hormonal). Bocio no doloroso, con función tiroidea inicialmente
normal y seguida de hipotiroidismo primario. En raras
ocasiones puede aparecer una hashitoxicosis, coexistencia
Tiroiditis subaguda silente o indolora (MIR) inicial de Graves y Hashimoto (con hipertiroidismo con TSI
+ y con títulos elevados de aTPO), requiriendo inicialmente
antitiroideos (por la enfermedad de Graves).
Etiología
Tienen mayor riesgo de linfoma tiroideo.
Autoinmune. Más frecuente en mujeres, sobre todo tras el
parto. Puede recidivar.
Diagnóstico
Clínica y Laboratorio: elevación de los anticuerpos antitiroideos
(aTPO y aTG).
Se produce una fase de hipertiroidismo (a menudo des-
apercibida), seguida habitualmente de un hipotiroidismo y Estudio hormonal: puede existir hipertiroidismo prima-
transitorio que se resuelve en 1-3 meses. Recurre en un rio, normofunción tiroidea o hipotiroidismo primario.
20% y el 50% desarrolla hipotiroidismo permanente a los y Gammagrafía tiroidea (no necesaria): captación irregular.
10 años de seguimiento. El tiroides es indoloro y puede
estar aumentado de tamaño. y PAAF (no necesaria): infiltración linfocitaria de la glándula.
y Biopsia (no necesaria) (MIR 12, 213): infiltrado linfomono-
nuclear con centros germinales, atrofia folicular, ocasio-
Diagnóstico
nales células de Hürthle.
y Laboratorio: VSG normal, elevación de los anticuerpos
antitiroideos (aTPO y aTG) a niveles moderados.
Tratamiento
y Estudio hormonal: puede existir hipertiroidismo prima-
rio, normofunción tiroidea o hipotiroidismo primario. Sustitutivo con levotiroxina. En la hashitoxicosis, el trata-
miento es igual al referido en la enfermedad de Graves,
y Gammagrafía tiroidea: hipocaptación o ausencia de cap- utilizándose con menor frecuencia el tratamiento ablativo,
tación (gammagrafía blanca). ya que el hipertiroidismo suele ser transitorio y la evolu-
ción natural suele ser hacia el hipotiroidismo.
Tratamiento
Propranolol en la fase de tirotoxicosis. En la fase hipotiroi- (Ver tablas 6 y 7)
dea puede ser necesario el tratamiento con levotiroxina.

3.8. Nódulo tiroideo

Tiroiditis fibrosante o de Riedel (MIR)
Características
Muy poco frecuente. Fibrosis intensa del tiroides y estruc-
turas adyacentes, con induración de los tejidos del cuello,
pudiendo generar clínica compresiva (disfagia, disnea, Son más frecuentes en mujeres. La probabilidad de que un
dolor...). Suele cursar con eutiroidismo. A veces se asocia nódulo tiroideo solitario sea maligno es del 5-6%. El 80%
con fibrosis mediastínica y retroperitoneal, o con pancrea- de los nódulos tiroideos fríos son adenomas benignos, y
titis autoinmune (enfermedades relacionadas con la IgG-4). el 20% son malignos. Los nódulos tiroideos calientes son
Mas frecuente en mujeres. benignos casi siempre.

41
Manual AMIR Endocrinología

GAMMAGRAFÍAS HIPERCAPTANTES GAMMAGRAFÍAS HIPOCAPTANTES

DESCRIPCIÓN CAUSAS DESCRIPCIÓN CAUSAS

Estimulación receptor TSH:

y Enfermedad de Graves. Tirotoxicosis facticia
Gammagrafía hipocaptante
Hipercaptación difusa y TSHoma. Tiroiditis
Rastreo corporal abolido
y Hiperproducción hCG Fenómeno Jod-Basedow
(mola, coriocarcinoma).

BMNT Gammagrafía hipocaptante Metástasis Ca folicular

Hipercaptación nodular
Adenoma tóxico Rastreo corporal positivo Struma ovarii

Tabla 5. Captación gammagráfica en algunas enfermedades tiroideas.

Figura 14. Gammagrafía tiroidea. Obsérvese un nódulo tiroideo hiper-

captante que anula la práctica totalidad del resto de la glándula (punta
de flecha).

Figura 16. Gammagrafía de tiroides. Bocio multinodular. Se observan

zonas hipocaptantes que alternan con otras hipercaptantes.

Figura 15. Gammagrafía tiroidea. Enfermedad de Graves. Se objetiva Figura 17. Gammagrafía de tiroides. Nódulo frío.
hipercaptación difusa y aumento de tamaño del tiroides.

42
Tema 3 Tiroides

TIROIDITIS DOLOROSAS TIROIDITIS INDOLORAS

LINFOCITARIA LINFOCITARIA
SUBAGUDA FIBROSANTE
AGUDA (DE QUERVAIN)
TRANSITORIA CRÓNICA (DE RIEDEL)
O SILENTE (DE HASHIMOTO)

y Bacteriana. y Vírica. y Autoinmune. y Autoinmune. y Idiopática.

y Inflamación local. y Bocio. y Bocio de y Bocio de y Bocio de
y Fiebre, malestar y Febrícula, consistencia consistencia consistencia
general. mialgias, ↑ VSG. aumentada. elástica. pétrea.
y Posible y Frecuente tiro- y Posible tiro- y Improbable tiro- y Posibles
CARACTERÍSTICAS abscesificación. toxicosis aguda. toxicosis inicial. toxicosis inicial síntomas
y Posible infección y A veces hipo- (hashitoxicosis). compresivos.
vías respiratorias tiroidismo. y Frecuente y A veces
altas simultánea. y Típico postparto. hipotiroidismo hipotiroidismo.
definitivo
(1.ª causa).

AntiTPO −
El de la infección Clínico AntiTPO + AntiTPO +
DIAGNÓSTICO Biopsia para
bacteriana AntiTPO − a títulos bajos a títulos altos
descartar neoplasia

Del dolor: Si tirotoxicosis: Cirugía si

Si hashitoxicosis:
AINE/corticoides β-bloqueantes problemas
Antibioterapia como enf. Graves
TRATAMIENTO De la tirotoxicosis: ± corticoides compresivos
Si abscesos: drenaje Si hipotiroidismo:
β-bloqueantes Si hipotiroidismo: Si hipotiroidismo:
T4L
± corticoides T4L T4L

Tabla 6. Tiroiditis.

TIROIDITIS LINFOCITARIA TIROIDITIS ENFERMEDAD

TRANSITORIA DE HASHIMOTO DE GRAVES

ANTITPO + ++++ ++
(ANTIMICRO-SOMALES)

ANTITIROGLUBINA + ++++ ++

TSI - - ++++

Tabla 7. Anticuerpos en las enfermedades tiroideas.

Factores que hacen sospechar malignidad (MIR) 8. Características ecográficas de malignidad: hipoecoge-
nicidad, hipervascularización central, microcalcificacio-
1. Edades “extremas”: <16 años o >45.
nes, bordes irregulares, halo incompleto, nódulo más
2. Sexo varón. alto que ancho.
3. Radioterapia previa en cabeza, cuello o mediastino.
4. Nódulo frío en la gammagrafía. Clínica
5. Captación en PET.
Tumoración en cara anterior de cuello, con o sin adenopa-
6. Antecedentes familiares de cáncer de tiroides o MEN 2. tías, que puede producir síntomas compresivos (disfagia,
7. Factores locales: disnea, parálisis del nervio recurrente con voz bitonal: su-
giere malignidad). Típicamente se moviliza con la deglución.
- Tamaño >4 cm.
- Crecimiento progresivo.
Diagnóstico
- Consistencia dura y ausencia de dolor.
- Adenopatías. Estudio hormonal
- Afectación del nervio recurrente: disnea, tos o cambio
Habitualmente normales. Con TSH suprimida lo más pro-
de tono en la voz.
bable es un nódulo caliente, que se confirma con la gam-
- Síntomas compresivos o fijación a estructuras vecinas. magrafía y se manejaría como un adenoma tóxico.

43
Manual AMIR Endocrinología

Gammagrafía tiroidea
No indicada de rutina, indicada principalmente si existe
hipertiroidismo (TSH suprimida) para valorar si el nódulo
es caliente (y causa del hipertiroidismo) o se trata de un
nódulo frío y el hipertiroidismo tiene otra causa (si las
hormonas tiroideas son normales, el nódulo será frío o
isocaptante con toda probabilidad). Los nódulos fríos o
isocaptantes son malignos con mucha mayor frecuencia
que los calientes.

Ecografía tiroidea
Las lesiones sólidas o mixtas son malignas con mayor
frecuencia que las lesiones quísticas. Es importante para
valorar el tamaño del nódulo en el seguimiento.

Figura 18. Ecografía doppler de un nódulo con criterios de malignidad. Radiografía de cuello y tórax
Se trata de un nódulo tiroideo de 1 cm en el istmo (límites marcados con
cruces), hipoecogénico, con bordes imprecisos, y microcalcificaciones en Las calcificaciones punteadas y finas sugieren cuerpos de
su interior. Diagnóstico: carcinoma papilar de tiroides. Psamoma (típicos del carcinoma papilar), las calcificaciones
más densas sugieren carcinoma medular. También sirve
para valorar desviación traqueal.
Punción-aspiración con aguja fina (PAAF) (MIR 13, 68)
Método de mayor valor diagnóstico (MIR). Indicada en los
nódulos fríos (o con función tiroidea normal) que midan Marcadores tumorales
más de 1 cm y/o asocien otros factores sugerentes de ma- El carcinoma medular provoca elevación de la calcitonina
lignidad. Permite diferenciar de forma fiable los nódulos (basal y tras estímulo con pentagastrina) y del antígeno
malignos de los benignos, excepto en las lesiones folicu- carcinoembrionario (CEA). La tiroglobulina no es útil en
lares: ante un hallazgo de células foliculares, la PAAF es el diagnóstico de los carcinomas epiteliales, pero sí en el
concluyente, pero no diagnóstica, pues puede tratarse de seguimiento.
un adenoma o de un carcinoma (MIR); en este caso, está
indicada la gammagrafía (si hay alteraciones hormonales)
y la realización de biopsia (la invasión vascular o capsular Tratamiento
son criterios de malignidad (MIR)).
y Carcinoma papilar: son típicos los cuerpos de Psamoma Cirugía en los siguientes casos:
y las células con núcleos grandes y claros con inclusiones
y Nódulos con PAAF sugestiva de malignidad.
intranucleares (MIR 11, 204).
y Nódulos con PAAF con resultado equívoco y factores que
y Carcinoma medular: son típicas las células de citoplasma
hacen sospechar malignidad.
granular, con núcleo excéntrico y positivas para calcito-
nina y sustancia amiloide en el estroma que se tiñe con y Nódulos fríos con PAAF con proliferación folicular (MIR).
rojo Congo (MIR).
y Nódulos fríos con clínica sugestiva de malignidad (MIR).
y Nódulos quísticos benignos: la PAAF puede ser curativa.
En el resto de casos, se realiza observación y seguimiento
Clasificación de Bethesda ecográfico. Se realizará repetición de la PAAF en caso de
Clasifica el resultado de la PAAF en función de criterios aparición de nuevas características sospechosas o creci-
microscópicos. miento significativo, planteando cirugía en caso de dudas.
Se puede considerar el tratamiento supresor con levotiro-
xina en pacientes jóvenes, con nódulos sólidos y abun-
RIESGO DE dante coloide y en sujetos expuestos a radiación en la
DESCRIPCIÓN
MALIGNIDAD infancia. En el resto de los casos, especialmente en pacien-
No diagnóstica o insatisfactoria 5-10% tes ancianos, la terapia supresora con levotiroxina no se
I
recomienda, pues puede empeorar una osteopenia/osteo-
II Benigna 3% porosis establecida, presenta mayor riesgo arritmogénico
(fibrilación auricular) y puede empeorar la clínica de pa-
III Atipia de significado incierto 6-18% cientes con cardiopatía isquémica sintomática.

Neoplasia folicular o sospechoso

IV 10-40%
de neoplasia folicular

V Sospechoso de malignidad 45-60%

VI Maligno 94-96%

Tabla 8. Clasificación de Bethesda para la PAAF de nódulos tiroideos.

44
Tema 3 Tiroides

Tiene un crecimiento relativamente lento. Es localmente inva-

Nódulo tiroideo sivo y con tendencia a la diseminación linfática (metástasis
ganglionares frecuentes) (MIR 10, 71; MIR), aunque raramente
Ecografía
TSH, T4L, T3L también da metástasis hematógenas (hueso y pulmón).
El carcinoma micropapilar es el que mide menos de un
centímetro.
TSH N/ TSH

Gammagrafía Anatomía patológica

Generalmente no encapsulado, con formación de papilas
Nódulo <1 cm Nódulo
Características >1 cm o <1 cm Nódulo Nódulo (grupos epiteliales centrados por un eje vascular), calcifica-
benignidad sospechoso frío caliente ciones finas en cuerpos de Psamoma (MIR), células con
núcleos grandes y claros, con inclusiones intranucleares.
Con frecuencia aparecen elementos foliculares, si son muy
Seguimiento Adenoma tóxico abundantes se considera la variedad papilar-folicular.
ecográfico y
pruebas de PAAF
función Recuerda...
tiroidea Tratamiento
Los cuerpos de PSaMoma se encuentran en:
Figura 19. Algoritmo de manejo del nódulo tiroideo. Carcinoma Papilar de tiroides
Carcinoma Seroso de ovario
Meningiomas
3.9. Carcinoma de tiroides

Los carcinomas tiroideos se agrupan en: carcinomas de- Clínica

rivados del epitelio folicular (diferenciados (MIR): papilar
y folicular; e indiferenciado: carcinoma anaplásico), car- Tumoración tiroidea. Con menor frecuencia, adenopatías.
cinomas derivados de las células C (carcinoma medular
tiroideo), linfoma tiroideo y metástasis. Tratamiento
y Cirugía (MIR). De elección siempre. La extensión de la
Carcinoma papilar cirugía es controvertida. En general se realiza tiroidec-
tomía total, aunque algunos autores aceptan la hemiti-
El más frecuente (70%) (MIR 15, 204) y el de mejor pronóstico roidectomía más istmectomía en casos seleccionados de
(MIR), con dos picos: entre la segunda y tercera décadas de carcinoma micropapilar (<1 cm) unifocal. Si se realizó he-
la vida y otro más tardío. Es más frecuente en mujeres. mitiroidectomía y se confirma diagnóstico de carcinoma
>1 cm, hay que reintervenir y completar tiroidectomía.

Algoritmo de manejo del nódulo tiroideo según resultado de PAAF

Malignidad Cirugía oncológica

(tiroidectomía total)

Benignidad Seguimiento ecográfico

Estudio
Caliente hipertiroidismo

Folicular Gammagrafía

Biopsia quirúrgica
Frío (hemitiroidectomía
con istmectomía)

No Seguimiento ecográfico

Persiste no ¿Factores de riesgo

No concluyente Repetir PAAF concluyente de malignidad?
Biopsia quirúrgica
Sí (hemitiroidectomía
con istmectomía)

Figura 20. Actuación en nódulo tiroideo según resultado de PAAF. Adaptado de: Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with
thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009;19(11):1167-214.

45
Manual AMIR Endocrinología

En cuanto a la linfadenectomía, algunos defienden la Pronóstico

disección sistemática de los ganglios paratraqueales y
traqueoesofágicos mientras otros lo realizan sólo ante Bueno. La afectación ganglionar se asocia con mayor riesgo
evidencia clínica de enfermedad ganglionar. de recurrencia, pero no aumenta la mortalidad ni empeora
el pronóstico (MIR).
y Ablación de los restos tiroideos o metástasis con
I131 (50-100 mCi). Indicada en pacientes con riesgo
de recaída: adenopatías clínicas, invasión vascular Carcinoma folicular
o extratiroidea, histologías de mal pronóstico como
las células columnares o células de Hürtle, resección Segundo tumor en frecuencia. Suele presentarse en pa-
incompleta, metástasis a distancia... Puede hacerse cientes entre 50 y 60 años, en mujeres y en áreas de déficit
coadyuvante a la cirugía inicial (se postpone el inicio de yodo. Tiene tendencia a crecer lentamente. Tiende a
de terapia supresora hasta su realización (MIR 16, 90)), diseminarse por vía hematógena dando lugar a metástasis
o como manejo de metástasis. Debe realizarse con TSH óseas, pulmonares y del sistema nervioso central. Rara vez
elevada que permita la captación de I131 por el tiroides, las metástasis producen hipertiroidismo extratiroideo.
para lo que se administra TSH humana recombinante
48 horas antes (sin suspender el tratamiento supre-
sor) o se retira el tratamiento supresor (sustituyendo Anatomía patológica
previamente por triyodotironina, que tiene vida media
más corta); para reintroducirlo 48 horas tras el radio- Nódulo encapsulado, que con frecuencia sólo se distingue
yodo. Dependiendo de las dosis, en mujeres en edad del adenoma por invasión vascular (MIR 11, 71) y/o de la
fértil, el tratamiento con I131 puede disminuir la reserva cápsula. Una variante de peor pronóstico es el carcinoma
ovárica. de células de Hürthle u oxifílicas.

y Tratamiento con levotiroxina a dosis supresoras. Se

busca suprimir la TSH manteniendo la T4L normal o en Clínica
el límite superior de la normalidad (hipertiroidismo sub- Tumoración en región tiroidea. En ocasiones presenta
clínico yatrogénico) para evitar crecimiento de posibles metástasis en el momento del diagnóstico.
restos tiroideos. En casos sin evidencia de enfermedad
residual tras varios años de seguimiento podemos dis-
minuir el grado de supresión de la TSH, incluso hasta Tratamiento
niveles en rango bajo de la normalidad, para minimizar
los efectos secundarios del hipertiroidismo subclínico Igual al carcinoma papilar.
mantenido.
y Otras opciones terapéuticas: RT cervical, quimioterapia Pronóstico
sistémica (con pobres resultados), nuevos fármacos (inhi- Aunque es peor que el del carcinoma papilar, sigue siendo
bidores de la tirosín kinasa como sorafenib o lenvatinib). bueno, con una supervivencia prolongada frecuente. Em-
y Seguimiento: peora con lesiones de mayor tamaño.
- Tiroglobulina (MIR): muy útil en el seguimiento del
carcinoma papilar (pero NO en el diagnóstico), su PAPILAR FOLICULAR
elevación indica persistencia de enfermedad o metás-
tasis. Deben solicitarse asimismo niveles de anticuer- FRECUENCIA 70% 15%
pos antitiroglobulina, ya que si son positivos pueden
falsear el resultado de la tiroglobulina. La elevación Hemática:
de tiroglobulina con TSH elevada (administrando TSH EXTENSIÓN Linfática: ganglios pulmón,
recombinante) también es útil para determinar la per- hueso, SNC
sistencia o recidiva de enfermedad.
- Rastreo corporal con I131 (4-5 mCi): se realiza ante sig- FACTORES Irradiación Déficit de yodo
nos de persistencia de enfermedad o metástasis, como DE RIESGO
elevación de tiroglobulina. Al igual que la ablación,
Papilas y folículos Epitelio tiroideo
requiere TSH elevada (administrar TSH recombinante
Cuerpos de Invasión de
o retirar T4 supresora 3 semanas). ANATOMÍA Psamoma cápsula
- Otras técnicas de imagen (ecografía cervical, radiogra- PATOLÓGICA (calcif. grano Subtipo:
fía de tórax, gammagrafía ósea, PET-TC): se realizan en arena) células de Hürthle
casos de aumento de la tiroglobulina con rastreo cor-
poral con I131 normal, buscando metástasis no captan- CÁPSULA No Sí
tes de I131. Esto implica peor pronóstico porque indica
desdiferenciación tumoral y ausencia de respuesta El mejor Bueno
PRONÓSTICO
al radioyodo terapéutico. En casos de enfermedad
metastásica refractaria a radioyodo, y en progresión,
la terapia de elección son los inhibidores sistémicos
de tirosín kinasa como sunitinib o sorafenib, que Tabla 9. Diferencias entre el carcinoma papilar y folicular de tiroides.
prolongan la supervivencia libre de progresión de
enfermedad.

46
Tema 3 Tiroides

Carcinoma anaplásico tiroideo y Otros tratamientos: en enfermedad metastásica progre-

siva están indicados los inhibidores multi-kinasa como
vandetanib o cabozantinib. Otras alternativas son la RT y
El 1% de los carcinomas tiroideos. Suele presentarse en an- la QT con finalidad paliativa.
cianos, algo más frecuente en mujeres. Es de crecimiento
rápido y muy maligno, con gran capacidad de invasión local y Seguimiento: no tienen utilidad ni los rastreos con I131 ni
y de metástasis (es frecuente el diagnóstico como metás- la determinación de tiroglobulina (MIR 23, 162) (las células
tasis óseas). Los carcinomas foliculares y papilares pueden C no captan yodo ni producen tiroglobulina). Se realiza
desdiferenciarse originando este tumor. con la determinación de calcitonina y de CEA. En caso de
sospecha de enfermedad persistente o recidiva, se rea-
lizará TC cervicotoracoabdominal. El uso de PET permite
Anatomía patológica localizar enfermedad metastásica no visible con otras
técnicas de imagen.
No encapsulado, indiferenciado, con abundantes mitosis y
atipias celulares, predominando células gigantes multinu-
cleares y en huso. La tinción inmunohistoquímica positiva Pronóstico
para queratina y vimentina confirma el diagnóstico.
Peor que el de los carcinomas papilar y folicular, pero mejor
que el anaplásico. Mejor en los asociados a MEN 2A, segui-
Tratamiento dos de los esporádicos, y peor en los asociados a MEN 2B.
y Tumor resecable: Cirugía + RT ± QT concomitante
y Tumor irresecable/metastásico: QT con pobres resulta- Linfoma tiroideo
dos. Si mutación BRAF V6ooE: dabrafenib + trametinib.
Más frecuente en mujeres entre 55 y 75 años, general-
Pronóstico mente con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto y an-
ticuerpos antitiroideos positivos. El tipo más común es el
Malo. Supervivencia media de 6 meses. linfoma histiocítico o inmunoblástico.

Carcinoma medular (MIR 21, 179) Tratamiento

El tratamiento de elección es la quimioterapia. En algunos
Deriva de las células C o parafoliculares, y produce calci- casos se realiza radioterapia y cirugía.
tonina (MIR). Es el tercero en frecuencia tras el papilar y
folicular, algo más en mujeres. Metastatiza a distancia por
vía hematógena a pulmón, hueso, hígado y suprarrenales. Pronóstico
En el 80% de los casos es esporádico, siendo familiar Depende del tipo y extensión fuera del cuello.
con herencia autosómica dominante en el 20%, general-
mente asociado en ambas situaciones a mutaciones en el
protooncogén RET (MIR 23, 162; MIR). Los casos familiares Carcinoma diferenciado de tiroides
pueden aparecer aislados o asociados a MEN 2A y 2B, y
existen algoritmos para la detección del protooncogén RET <1 cm
Único foco
en estos casos (ver tema 9.1. Neoplasias endocrinas múltiples No adenopatías
/ MEN 2-B / Genética en el MEN 2). No extensión
Los casos esporádicos suelen aparecer a los 60-70 años extratiroidea
y suelen ser unicéntricos. Los hereditarios aparecen
entre los 10-20 años y son con frecuencia multicéntricos Tiroidectomía total
Lobectomía +
istmectomía
o bilaterales. (± linfadenectomía)
+ I131 rastreo
+ levotiroxina TG y ECO anual
Anatomía patológica
Ecografía tiroides TG
Células grandes con citoplasma granular y núcleo excén- con TSH elevada
trico, inmunoperoxidasa positiva para calcitonina y sus- (a los 6-12 meses)
tancia amiloide en el estroma que presenta birrefringencia
verde y se tiñe con rojo Congo (MIR).
TG detectable TG detectable
TG indetectable < límite >límite
Tratamiento ECO normal laboratorio laboratorio
ECO normal ECO restos
y Cirugía: tiroidectomía total con disección ganglionar cen-
tral de los ganglios del cuello (MIR), revisión del comparti-
TG basal y
mento lateral y extirpación si está afecto. Antes se debe ECO anual
descartar la presencia de un feocromocitoma (coexisten Suspender T4L y
dosis ablativa I131
en MEN 2) (MIR). TG tras TSH TG tras TSH Valorar cirugía
a los 3-5 años en 1-2 años posradioiodo
y Tratamiento con levotiroxina a dosis sustitutivas y no
supresoras (la TSH no influye en el crecimiento de las
células C). Figura 21. Tratamiento y seguimiento del cáncer diferenciado de tirodes.

47
Manual AMIR Endocrinología

48
Tema 4
Glándulas suprarrenales
Autores: Cristian Marco Alacid (28), Alberto López-Serrano (25), Borja de Miguel-Campo (9).

ENFOQUE MIR
4.1. Síndrome de Cushing

Tema amplio en el que hay que priorizar. Lo más importante Es el trastorno clínico derivado del exceso de glucocorticoi-
son los trastornos glucocorticoides, sobre todo el síndrome de des y de andrógenos suprarrenales (excepto en el Cushing
Cushing (lo clásico eran preguntas sobre diagnóstico, pero tam- yatrogénico). Aparece un aumento del cortisol que no se
bién sobre tratamiento) y también la insuficiencia suprarrenal frena con los inhibidores habituales, perdiéndose así el
(clínica, diagnóstico y tratamiento), que suponen 2/3 del total de ritmo circadiano del cortisol. Puede deberse a un exceso
preguntas. Con mucha menor importancia: la hiperplasia supra- de cortisol por la hipersecreción patológica de ACTH (por
rrenal congénita, feocromocitoma, incidentaloma e hiperaldos- parte de la hipófisis o de tumores ectópicos) que estimula
teronismo primario. secundariamente la glándula suprarrenal (ACTH depen-
diente), o bien a la hipersecreción primaria de cortisol por
la suprarrenal o administración exógena de corticoides
Glándula suprarrenal (ACTH independiente). En el primer caso, la ACTH estará
normal o elevada (≥10 pg/ml), y en el segundo, estará dis-
minuida o indetectable (<10 pg/ml).
En la corteza se producen mineralocorticoides (capa glo-
merular), glucocorticoides (capa fascicular) y andrógenos
(capa reticular). En la médula se producen catecolaminas. Etiología (MIR)
Los glucocorticoides poseen numerosas acciones entre
las que destacan (MIR): aumento de la gluconeogénesis y
glucogenolisis hepática, aumento de la eliminación de ni- ACTH-dependiente
trógeno, inhibición de la respuesta inmunitaria, protección y Enfermedad de Cushing (causa más frecuente de sín-
contra el estrés y aumento de la eliminación renal de agua drome de Cushing endógeno en adultos): por excesiva
exenta de solutos. producción de ACTH de origen hipofisario (microade-
La producción de glucocorticoides está regulada por ACTH, noma más frecuente que macroadenoma) o de CRH de
que deriva de la molécula de proopiomelanocortina y cuya origen hipotalámico (causa excepcional). Más frecuente
liberación está controlada, a su vez, por CRH, la concentra- en mujeres.
ción plasmática de cortisol libre, el estrés y el ciclo sueño- y Por excesiva producción de ACTH o de CRH ectópico:
vigilia. La producción de andrógenos también está regulada generalmente, a partir de carcinoma pulmonar de cé-
por la ACTH. La secreción de mineralocorticoides se regula lulas en avena (oat cell), tumor carcinoide bronquial, u
por el sistema renina-angiotensina-aldosterona, influido otros (tumores del timo, páncreas u ovario, carcinoma
fundamentalmente por la volemia, la osmolaridad plasmá- medular de tiroides...). Debe sospecharse en pacientes
tica y la regulación del potasio plasmático. fumadores con cuadro constitucional y alcalosis meta-
bólica hipopotasémica (MIR).

Corteza suprarrenal
ACTH-independiente
y Yatrogénico por administración de corticoides exógenos
(causa más frecuente de síndrome de Cushing). En estos
Médula suprarrenal
casos, las determinaciones de cortisol en sangre y orina
son bajas (MIR). Por la supresión de los niveles de ACTH
endógena, los andrógenos suprarrenales están típica-
Cápsula suprarrenal mente suprimidos.
y Origen suprarrenal (MIR): adenoma (causa suprarrenal
más frecuente en adultos), carcinoma (causa endógena
más frecuente en la infancia), hiperplasia suprarrenal
macronodular, displasia micronodular pigmentada fami-
liar (suprarrenales pigmentadas, asociado a nevus azules
y mixomas cutáneos, mamarios y en aurícula).

(Ver tabla 1)

Figura 1. Glándula suprarrenal. ©Pankajstock123 / AdobeStock.

49
Manual AMIR Endocrinología

CUSHING ENFERMEDAD CUSHING CUSHING AGRESIVO CUSHING

IATRÓGENO (ACTH HIPOFISARIA) (ACTH ECTÓPICA) SUPRARRENAL

El más frecuente de
FRECUENCIA El más frecuente 10% de los endógenos El más infrecuente
los endógenos

No morfotipo Cushing
(depende del tiempo
de evolución) Morfotipo Cushing
Morfotipo Cushing Morfotipo Cushing Hiperglucemia Virilización,
CLÍNICA Hiperglucemia Hiperglucemia Activación del receptor trastornos menstruales
Hipopigmentación Hiperpigmentación posible mineralocorticoide por Posible ginecomastia
exceso de glucocorticoides Hipopigmentación
(HTA, alcalosis hipoK+)
Hiperpigmentación

Cortisol elevado
Niveles de ACTH,
PERFIL Cortisol elevado Cortisol elevado ACTH suprimida
Cortisol y andrógenos
HORMONAL ACTH normal/elevada ACTH elevada ↑ andrógenos (DHEA) y
suprarrenales suprimidos
17-OH-progesterona

Tabla 1. Diferencias del síndrome de Cushing según su etiología.

y Signos y síntomas: morfotipo

Alteraciones psiquiátricas
de Cushing (obesidad troncular, (psicosis esteroidea)
“cara de luna llena”, “giba de
búfalo”, fosas supraclaviculares Cara de luna llena
llenas), atrofia muscular proximal Giba de búfalo
(miopatía cortisólica), estrías
rojo-vinosas, fragilidad capilar,
HTA, astenia, acné, edemas,
Por exceso de
dolor óseo, cólicos nefríticos,
glucocorticoides
alteraciones psiquiátricas,
(MIR 17, 14; MIR)
detención del crecimiento en
niños.
y Analítica: intolerancia
Obesidad troncular
hidrocarbonada (diabetes (manifestación más frecuente)
mellitus en 20%), osteoporosis,
hipercalciuria y litiasis renal,
poliglobulia, neutrofilia,
eosinopenia, linfopenia Estrías rojo-vinosas

Miopatía cortisólica
Por efecto y Hipernatremia, hipopotasemia, (debilidad muscular
mineralocorticoide de alcalosis metabólica proximal)
los glucocorticoides (si
predominan, orientan a
ACTH ectópico) (MIR) Hirsutismo y virilización
(orientan a carcinoma SR)
Por exceso de y En la mujer, alteraciones
andrógenos (en caso de menstruales y signos de
síndrome de Cushing virilización (orienta a carcinoma
ACTH dependiente y de suprarrenal)
carcinoma suprarrenal) y En el varón, atrofia testicular
Fragilidad capilar
Por exceso de ACTH y Hiperpigmentación Hematomas
(en caso de síndrome
de Cushing ACTH
dependiente, sobre
todo si ectópico)

Tabla 2. Clínica del síndrome de Cushing. Figura 2. Manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing.

50
Tema 4 Glándulas suprarrenales

Clínica (ver tabla 2 y figura 2) - Cortisol libre en orina de 24 horas (cortisoluria) >100-
150 nmol/24h. Un resultado normal no excluye el
diagnóstico. Se precisan al menos 2 determinaciones.
Las manifestaciones clínicas se deben a:
- Cortisol en plasma a las 23 horas >4,7 mcg/dl, o cortisol
1. Exceso de glucocorticoides. en saliva a las 23 horas >0,18 mcg/dl.
2. Efecto mineralocorticoide de los glucocorticoides. y Otras pruebas menos utilizadas:
3. Exceso de andrógenos. - Test de supresión débil con dexametasona 0,5 mg/6 horas
4. Exceso de ACTH. durante 48 horas o 2 mg en dosis única nocturna (test
de Liddle débil). Se confirma el diagnóstico si el cortisol
plasmático postsupresión (a las 8-9 am) es >1,8 mcg/dl.
Diagnóstico (MIR 13, 67; MIR)
- Prueba combinada de supresión con dexametasona
(0,5 mg/6 horas) y estímulo con CRH (100 µg).
Diagnóstico sindrómico (ver figura 3) (MIR 12, 84; MIR) - Cortisol en cabello. Su uso no está estandarizado ni
Ningún test realizado de forma aislada es perfecto, y prác- extendido.
ticamente siempre es necesario realizar varios para llegar
al diagnóstico. No se debe realizar el estudio en situación
de estrés o enfermedad aguda. También se debe tener Diagnóstico etiológico (ver figura 4 y tabla 3) (MIR)
en cuenta posibles interacciones farmacológicas con las y Determinación de ACTH plasmática (MIR 21, 162): dis-
diferentes pruebas. tingue entre síndrome de Cushing ACTH-dependiente
y Tests más empleados: (ACTH ≥10 pg/ml) y ACTH-independiente (<10 pg/ml).

- Test de supresión rápida con dexametasona 1 mg - En el caso de síndrome de ACTH-independiente: se

nocturno-23h (test de Nugent). Orienta a Cushing si el debe buscar una causa suprarrenal (adenoma, carci-
cortisol plasmático postsupresión (a las 8-9 am) es >1,8 noma o hiperplasia nodular), por tanto, realizaremos
mcg/dl. TC suprarrenales (MIR 11, 72).

Sospecha de síndrome de Cushing

¿El paciente toma corticoides

(orales, parenterales, inhalados, tópicos)?
¿Hay causas de pseudo-Cushing?

No Sí

Valorar la probabilidad de Suspender tratamiento de corticoides

síndrome de Cushing endógeno (si es posible)
Tratar causas de pseudo-Cushing si existen
Hacer seguimiento de síntomas
Baja Media o alta

Hacer un test - Cortisol salival nocturno (2 mediciones) Hacer 2-3 test

diagnóstico - Cortisol libre urinario de 24h (2 mediciones) diagnóstico
- Test de supresión con 1mg de DXM nocturna

Considerar:
Normal Patológico 1. Repetir estudios Patológico Normal
2. Realizar cortisol plasmático a las 23h
3. Realizar test de CRH (si está disponible)
Descarta Descarta

Normal Inconcluyente Patológico

Descarta Valorar repetir pruebas Confirma

DXM = dexametasona.

Figura 3. Algoritmo diagnóstico de síndrome de Cushing. Adaptado de: Consensus on diagnosis and management of Cushing’s disease: a guideline update. Lancet
Diabetes Endocrinol 2021;9: 847–75.

51
Manual AMIR Endocrinología

Localización

ACTH

>10 <10

Test de Liddle fuerte Cortisoluria y/o

(2mg DXM c/6h 48h) cortisol basal

- +
Suprime No suprime
Iatrogénico Suprarrenal
Microadenoma Test CRH/ Desmopresina
hipofisario
TAC abdominal
Responde
(disminución >50%) No responde

RMN Macroadenoma TAC torácico

hipofisaria hipofisario

- - +

Cateterismo Cateterismo Ectópico

senos petrosos senos petrosos

Figura 4. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing.

CUSHING SUPRARRENAL CUSHING HIPOFISARIO CUSHING ECTÓPICO

ACTH PLASMA ↓↓ ↑ ↑↑↑↑

SUPRESIÓN FUERTE Micro- adenoma: suprime

No suprime No suprime
CON DEXAMETASONA Macro- adenoma: no suprime

TEST DE CRH - ↑ ACTH y cortisol No respuesta

TEST DE METOPIRONA - ↑ ACTH No respuesta

Ratio Ratio
CATETERIZACIÓN SENOS - >2 preCRH / <2 preCRH /
>3 postCRH <3 postCRH

Tabla 3. Diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing.

- En el caso de ACTH-dependiente: los valores de ACTH y Determinaciones hormonales: los tumores ectópicos pre-
no diferencian entre la producción hipofisaria y la ectó- sentan cosecreción de otras hormonas en el 70% de los
pica (aunque los ectópicos suelen presentar cifras más casos, por lo que medir niveles de calcitonina, gastrina,
elevadas), por lo que se deben realizar más pruebas. somatostatina… Puede ser de ayuda en el diagnóstico.
y Test de supresión fuerte con dexametasona 2 mg/6 y Resonancia magnética hipofisaria con gadolinio (puede
horas durante 48 horas (test de Liddle fuerte) o dosis ser normal en el 50% de Cushing hipofisarios).
única nocturna de 8 mg (MIR): supresión si cortisol plas-
y Cateterismo de senos petrosos inferiores: extracción de
mático desciende >50% respecto a basal, orienta a etio-
ACTH de senos petrosos y de vena periférica basal y tras
logía hipofisaria. Si no se suprime, orienta a síndrome
100 µg de CRH: ratio >2 entre senos y periferia basal y
de Cushing por ACTH ectópico. El descenso por debajo
>3 posCRH indica origen hipofisario; >1,4 entre derecha
del 90% es menos sensible pero más específico para el
e izquierda lateraliza el tumor. Se puede utilizar desmo-
diagnóstico de enfermedad de Cushing. Las causas su-
presina en lugar de CRH.
prarrenales tampoco se suprimen.
y TC suprarrenales (en síndrome de Cushing ACTH-inde-
y Test de CRH/desmopresina (MIR): se administra CRH/
pendiente).
desmopresina i.v. y se determina cortisol y ACTH. Si
aumentan, orienta a enfermedad de Cushing. Si no au- y Gammagrafía con octreótide (Octreoscan): en caso de
mentan, orienta a síndrome de Cushing ectópico. sospecha de síndrome de Cushing ectópico con pruebas
de imagen negativas (suelen tener receptores de soma-
tostatina).

52
Tema 4 Glándulas suprarrenales

Diagnóstico diferencial (síndrome de pseudoCushing) Síndrome de Cushing por ACTH ectópico

Existen una serie de comorbilidades que cursan con un y Cirugía del tumor productor de ACTH.
aumento leve de cortisol, cuya progresiva acumulación
y Si no es posible o no curativa: suprarrenalectomía bilate-
en el organismo puede dar lugar a un fenotipo Cushing
ral o tóxicos suprarrenales.
que desaparece al tratar la causa subyacente. Esto se
conoce como pseudo-Cushing y algunas de sus etiologías
son: alcohol, trastornos neuropsiquiátricos, enfermedad Tratamiento médico
renal crónica, resistencia a glucocorticoides, DM tipo 2.
Se cree que se debe a estimulación de la actividad del eje Previo a cirugía o si no hay otra posibilidad terapéutica
hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. Además, hay ciertas para controlar el hipercortisolismo, se administran tóxi-
situaciones en las que se produce un hipercortisolismo cos suprarrenales: ketoconazol (de elección en patología
fisiológico sin dar lugar al clásico fenotipo Cushing como benigna), metopirona, aminoglutetimida, mitotane u
son el estrés, la anorexia, la obesidad, los desórdenes osilodrostat. Osilodrostat, inhibidor de la 11β-hidroxilasa
alimenticios, el embarazo (particularmente en el tercer (CYP11B1, enzima responsable de la etapa final de la
trimestre), el ejercicio físico crónico de alta intensidad y biosíntesis de cortisol y aldosterona), es el fármaco más
la esclerosis múltiple. Todas estas situaciones pueden dar recientemente aprobado; sus principales efectos adversos
falsos positivos en algunas de las pruebas diagnósticas del son el hipocortisolismo y la prolongación del intervalo QT.
síndrome de Cushing. En el caso de adenomas hipofisarios, también se puede uti-
El síndrome de Cushing episódico o cíclico puede ser causa lizar pasireótido, un análogo de la somatostatina con gran
de falsos negativos, por lo que si la sospecha es elevada, afinidad por varios receptores de somatostatina, incluidos
conviene repetir las pruebas periódicamente. Para diag- el tipo 2 y el tipo 5 (muy presente este último en las células
nóstico diferencial del pseudoCushing se emplea test de corticotropas de la hipófisis). Se usa como terapia de res-
CRH más dexametasona. En el Cushing no suprimen, los cate. Como efecto adverso reduce la secreción de insulina
pseudoCushing sí suprimen. pancreática, produciendo con frecuencia intolerancia a los
hidratos de carbono o DM.
y Cushing subclínico: define la presencia de una secre-
ción autónoma de cortisol en ausencia de hipercortiso-
lismo (cortisol libre urinario normal). Frecuente en los Recuerda...
incidentalomas suprarrenales (5-20%). Habitualmente
no manifiestan los signos y síntomas característicos del El síndrome de Cushing ectópico puede carecer de las
síndrome de Cushing, pero sí tienen un incremento en la manifestaciones habituales y características del síndrome de
incidencia de DM tipo 2, HTA, dislipidemia y disminución Cushing y manifestarse principalmente como intolerancia a la
de la masa ósea. glucosa (hiperglucemia), alcalosis hipopotasémica, miopatía
proximal e hiperpigmentación. Esta última se da sobre todo
cuando la causa es un tumor agresivo y en este caso no hay
Tratamiento fenotipo cushingoide porque no da tiempo a desarrollarse.

Enfermedad de Cushing
y Cirugía transesfenoidal (tratamiento de elección: 80-90% 4.2. Hiperaldosteronismo primario (MIR)
de curaciones) (MIR 18, 88): se realiza microadenomec-
tomía transesfenoidal cuando se puede identificar un
microadenoma claramente delimitado. En los pacientes Epidemiología
restantes se realiza resección subtotal. Si la cirugía es
curativa, se produce una insuficiencia suprarrenal tran- 1-2% de HTA (podría llegar al 10%, según estudios más
sitoria posterior, que se recupera en 6-8 meses. Ocasio- recientes). Más frecuente en la mujer. Es la causa endocri-
nalmente se produce un hipopituitarismo definitivo. nológica más frecuente de HTA.
y Si no curación: radioterapia hipofisaria.
y Si persiste la no curación: suprarrenalectomía bilateral Etiología
(que implica insuficiencia suprarrenal definitiva y con ello
y Adenoma (síndrome de Conn): suele aparecer en muje-
tratamiento sustitutivo con gluco y mineralocorticoides
res de 30-50 años. Es más frecuente observar hipopota-
de por vida). Es fundamental la administración previa
semia que en las hiperplasias, cursando con niveles más
de radioterapia hipofisaria para evitar el síndrome de
altos de aldosterona plasmática. Suelen ser adenomas
Nelson (crecimiento del adenoma hipofisario productor
menores de 2,5 cm de diámetro máximo. Es la segunda
de ACTH tras extirpar unas suprarrenales sanas en un
paciente con enfermedad de Cushing, que cursa con causa más frecuente de hiperaldosteronismo primario
hiperpigmentación y signos de compresión). (30% de los casos).
y Hiperplasia: aparece sobre todo en varones de 40-50
años. Alteraciones bioquímicas menores. La hiperpla-
Síndrome de Cushing suprarrenal sia bilateral idiopática es la causa más más frecuente
y Suprarrenalectomía: unilateral en adenoma y carcinoma, de hiperaldosteronismo primario (60% de los casos)
bilateral en hiperplasia nodular y displasia micronodular. (MIR 22, 126). Muy raramente puede ser unilateral (2%).
y Tratamiento médico: tóxicos suprarrenales en carcino- y Carcinoma (<1%): con frecuencia es de gran tamaño, y
mas no operables: mitotane (de elección), ketoconazol produce otras hormonas además de aldosterona (asocia
(MIR 14, 102), aminoglutetimida o metopirona. síndrome de Cushing o hiperandrogenismo).

53
Manual AMIR Endocrinología

y Hiperaldosteronismos familiares: cabe destacar el tipo La prueba inicial de screening de hiperaldosteronismo

I o aldosteronismo remediable con glucocorticoides primario es el cociente aldosterona/actividad de renina
(síndrome de Sutherland, <1% de los casos): la produc- plasmática (MIR 21, 25). >25 es sugestivo; >50 es casi diag-
ción de mineralocorticoides está regulada por ACTH, nóstico.
de manera que aumenta con todas las situaciones que
y Pruebas de confirmación:
aumentan la ACTH. Se trata con corticoides que frenen la
ACTH. También existen el tipo II (el más frecuente de los - Sobrecarga salina oral o i.v: en sujetos sanos, la sobre-
familiares, <6% de los casos), tipo III y tipo IV. carga sódica suprime la secreción de aldosterona. La
falta de supresión de aldosterona confirma el diagnós-
tico (MIR 19, 94). Puede ser peligrosa en HTA severa,
Clínica y laboratorio (MIR) insuficiencia cardiaca, ancianos, niños.
- Test de captopril: es equivalente a la anterior. La falta
El diagnóstico de hiperaldosteronismo primario es de vital de supresión confirma el diagnóstico.
importancia porque el estímulo continuado de un exceso
de aldosterona supone un mayor riesgo cardiovascular - Test de fludrocortisona: es positivo cuando la aldoste-
(mayor incidencia de infarto miocárdico, accidente cere- rona no suprime por debajo de 5 ng/ml.
brovascular, arritmias), y su tratamiento específico dismi-
nuye el riesgo de eventos cardiovasculares.
Si el diagnóstico se confirma es preciso realizar entonces
y HTA (TAD mayor o igual a 110 mmHg), sin edemas. Esto un diagnóstico etiológico (adenoma vs. hiperplasia vs. car-
se debe a la hipervolemia leve que se produce como cinoma).
consecuencia de la elevación de la aldosterona. Al ser
persistente lleva a un aumento de la resistencia vascular
sistémica que favorece la presencia de HTA. Además es Diagnóstico etiológico
responsable de la supresión marcada de la liberación de
renina que caracteriza a esta patología. y TC suprarrenales: muy útil especialmente para excluir
y Hipopotasemia (potasio <3,5 mEq/l): provoca debilidad carcinoma. La diferencia entre adenoma e hiperplasia es
muscular, rabdomiólisis, parestesias, polidipsia y poliu- difícil por el pequeño tamaño de muchos adenomas y la
ria (DIN), aplanamiento de onda T, onda U prominente existencia de muchos incidentalomas no funcionantes.
y descenso ST, intolerancia a hidratos de carbono, dia- y Gammagrafía suprarrenal con norcolesterol: en el ade-
betes. Un 50% no asocian hipopotasemia, sobre todo si noma captación unilateral y en la hiperplasia bilateral
realizan dieta baja en sodio. (poco sensible, no de rutina).
y Alcalosis metabólica. y Cateterismo de las venas suprarrenales con determi-
y Hipernatremia. nación de aldosterona en ambas glándulas para ver si
existe lateralización en la secreción: se trata del gold
y Hipomagnesemia. Por pérdidas urinarias debido a la ac- estándar para valorar la indicación de cirugía. Una latera-
ción mineralcorticoide. lización de la secreción de aldosterona superior a 3 veces
la secreción de la glándula contralateral es indicación
Se debe realizar screening de hiperaldosteronismo primario en: de adrenalectomía. No estaría indicado el cateterismo
en personas <35 años con un adenoma en el TAC y la
y HTA >150/100 mmHg objetivada en 3 días distintos. glándula contralateral estrictamente normal, dada la au-
y HTA >140/90 mmHg resistente a tratamiento con 3 anti- sencia de incidentalomas no funcionantes en personas
hipertensivos (incluyendo un diurético). jóvenes.

y HTA controlada <140/90 mmHg con 4 o más antihiper-

tensivos. Diagnóstico diferencial
y Pacientes con HTA + hipopotasemia (espontánea o con
tratamiento diurético). y Hiperaldosteronismos secundarios (ARP elevada):
y HTA en presencia de incidentaloma adrenal. 1. Situaciones en las que hay depleción de volumen, dis-
minución de flujo renal o pérdida de sodio: estenosis
y HTA y SAOS (síndrome de apnea obstructiva del sueño)
de la arteria renal, síndrome nefrótico, cirrosis hepá-
y HTA e historia familiar de HTA de inicio temprano o acci- tica, insuficiencia cardiaca.
dente cerebrovascular (<40 años).
2. Tumores secretores de renina (renal, pulmonar, algu-
y Pacientes hipertensos que tienen familiares de primer nos Wilms).
grado con hiperaldosteronismo primario.
3. Síndrome de Bartter (trastorno familiar con normo-
tensión, hipopotasemia y elevación de renina y aldos-
Diagnóstico sindrómico terona).
4. Nefropatía pierde-sal.
Previo a las pruebas bioquímicas se debe realizar una dieta
y Otros hipermineralocorticismos:
normosódica y supresión de fármacos que interaccionan
con el eje de la aldosterona (si precisa fármacos antihi- 1. Síndrome de Liddle (trastorno familiar caracterizado
pertensivos se pueden emplear los α-bloqueantes y los por hipertensión, hipopotasemia y concentraciones
antagonistas del calcio). bajas de aldosterona y de renina).

54
Tema 4 Glándulas suprarrenales

2. Administración de regaliz (efecto mineralocorticoide).

Recuerda...
Hiperfunción mineralocorticoide no aldosterónica:
síndrome de Cushing, adenoma secretor de DOCA En hiperaldosteronismo primario: ↑ Aldosterona y ↓ Renina.
(precursor esteroideo con actividad mineralocorti- En hiperaldosteronismo secundario: ↑ Aldosterona y ↑ Renina.
coide), déficit de 17αhidroxilasa o 11βhidroxilasa.
En pseudohiperaldosteronismo: ↓ Aldosterona y ↓ Renina.

HTA resistente
Hipopotasemia
Incidentaloma 4.3. Feocromocitoma
- Retirar diuréticos
- Dieta normosódica Características
- Suplemento K sólo si precisa

Screening Se trata de un tumor derivado de las células cromafines

del sistema simpático adrenal, que sigue la “regla del 10%”:
Ald / ARP 10% son extraadrenales. El 10% aparecen en la infancia.
El 10% son familiares (feocromocitoma familiar, o formar
parte del síndrome MEN 2) (MIR). El 10% son bilaterales.
Ald / ARP Ald / ARP Ald / ARP El 10% son malignos. El 10% son silentes. En adultos, es
Ratio <10 Ratio >30-50 Ratio <25 más frecuente en mujeres, mientras que en la infancia, la
mayoría son varones.
Pseudohiper- Hiperaldosteronismo
aldosteronismos: secundario: Cuando este tumor se produce en los ganglios simpáticos
- Hipercortisolismo Sospecha de - HTA esencial recibe el nombre de paraganglioma.
- Ingesta regaliz hiperaldosteronismo - HTA renovascular
- Síndrome de Liddle primario - HTA maligna
- Tumores DOCA - Reninoma Fisiopatología
Test confirmación
Producen, almacenan y secretan catecolaminas: noradre-
nalina, adrenalina y en ocasiones dopamina. En raras oca-
Pruebas de supresión siones sólo producen adrenalina, especialmente cuando
de aldosterona
- Sobrecarga salina oral o i.v se asocian a MEN. Puede secretar otros péptidos, como
- Test de captopril. cromogranina A, somatostatina, PTH-like, etc.
- Test de fludrocortisona.

Clínica (MIR)
Aldosterona
Debe sospecharse cuando el paciente presenta 5 H: HTA
No suprime Suprime
(es la manifestación más frecuente), hiperhidrosis, hiper-
metabolismo, hiperglucemia y headache (cefalea).
Hiperaldosteronismo HTA esencial y Paroxismos o crisis: se caracterizan por la tríada de
primario:
Aldosteronoma
cefalea, sudoración y palpitaciones, así como HTA paro-
vs Hiperplasia xística. Factores desencadenantes de las crisis: presión
suprarrenal en la vecindad del tumor, ejercicio físico, estrés psico-
lógico, micción (feocromocitoma de vejiga), angiografía,
Diagnóstico etiológico intubación, anestesia general, parto, fármacos (betablo-
queantes, hidralazina, tricíclicos, fenotiacinas, morfina,
TC suprarrenales meperidina, naloxona, metoclopramida, glucagón),
+ algunos alimentos (queso)…
Cateterismo
venas suprarrenales y HTA mantenida: suele ser grave y casi siempre resistente
al tratamiento. Pueden aparecer complicaciones de la
HTA: hipertrofia ventricular, retinopatía hipertensiva,
Figura 5. Algoritmo diagnóstico del hiperaldosteronismo. hemorragia cerebral...
y Arritmias cardiacas, angina o infarto de miocardio (por el
Tratamiento aumento del consumo de oxígeno), nerviosismo, estreñi-
miento, calor, disnea, parestesias, hipertermia, hematu-
y Quirúrgico en adenoma, hiperplasia unilateral y carcinoma. ria (feocromocitomas de vejiga urinaria), fenómeno de
Raynaud o livedo reticularis, midriasis, colelitiasis (hasta
y Médico en hiperplasia bilateral: dieta hiposódica y fár- en el 20% de los casos). También puede presentarse
macos bloqueantes del receptor mineralocorticoide como un fallo cardiaco sin causa aparente en una ges-
(espironolactona o eplerenona). tante (MIR).
y En carcinoma: aminoglutetimida, ketoconazol, mitotane. y Analítica: aumento del hematocrito, hipercalcemia.

55
Manual AMIR Endocrinología

y Enfermedades asociadas: MEN tipo 2A o 2B, neurofibro-

matosis o enfermedad de Von Recklinghausen, heman-
gioblastomatosis cerebeloretiniana o enfermedad de
von Hippel-Lindau.

Diagnóstico

No hay consenso en cuanto a la mejor prueba diagnóstica.

y Metanefrinas en orina de 24 h: prueba más específica
(de elección).
y Catecolaminas en orina de 24 h: prueba más sensible.
y Ácido vanilmandélico en orina 24 h: poca utilidad.
y Metanefrinas en plasma: alto valor predictivo negativo;
si son normales, excluyen feocromocitoma, salvo casos
muy precoces y tumores secretores exclusivamente de
dopamina.
y Pruebas farmacológicas: rara vez están indicadas:
- Test de supresión: clonidina (no suprime los niveles
de catecolaminas en feocromocitoma y sí en HTA
esencial), fentolamina (disminuye la TA en feocromo- Figura 6. Gammagrafía con MIBG en un feocromocitoma (prueba más
citoma). específica).

- Test de provocación: prueba de provocación con glu- También son útiles el octreoscan y el PET (sobre todo para
cagón (peligrosa). extraadrenales y metástasis de feocromocitoma maligno).
Pueden alterar los resultados de dichas pruebas el tra-
tamiento con labetalol, antidepresivos tricíclicos, IMAO,
reserpina, clonidina, clofibrato, carbidopa, alfa metildopa,
Tratamiento
guanetidina, salicilato y tetraciclinas, por lo que deben
suspenderse antes (al menos dos semanas). Los antihi- Quirúrgico
pertensivos que han demostrado una menor interferencia
en las determinaciones son: IECA, antagonistas del calcio, De elección. Suprarrenalectomía laparoscópica. Previo a
diuréticos, α-bloqueantes y β-bloqueantes (salvo labetalol). la cirugía es necesario un tratamiento preoperatorio de al
menos 10-14 días con fenoxibenzamina (MIR 11, 127). Tras
También interfieren en los resultados alimentos: frutos la cirugía, puede aparecer hipotensión.
secos, vainilla, plátano, cafeína, te, chocolate… Se reco-
mienda una dieta adaptada los días previos a la toma de
la muestra. Médico
y Cromogranina A: se eleva en el 80% los feocromocito- y Tratamiento preoperatorio:
mas, aunque también aumenta en otros tumores neu-
- Bloqueo α (siempre indicado durante 15 días preopera-
roendocrinos.
toriamente): fentolamina i.v. en las crisis. Como trata-
miento mantenido: fenoxibenzamina (MIR) o doxazosina.
Localización del tumor - Bloqueo β: siempre debe darse TRAS el bloqueo α para
evitar crisis hipertensivas (se bloquean los receptores
Las técnicas más utilizadas son: β1 y β2, éstos últimos vasodilatadores) (MIR). Indicado
si arritmias o angor.
y TAC o RM abdominal (MIR): identifica el 95% de los feo-
cromocitomas (no usar contraste si el paciente no lleva En caso de contraindicación de alfa o beta bloqueantes,
bloqueo α). se puede utilizar calcio antagonistas como el nicardipino.

y Gammagrafía con MIBG-I131 (metayodobencilguanidina): y Feocromocitoma inoperable: metilrosina (inhibidor de la

sobre todo si extraadrenal. síntesis de catecolaminas). Sunitinib se utiliza en enfer-
medad en progresión. También terapias con radionúcli-
(Ver figura 6) dos: 131-MIBG o análogos de somatostatina.

Si durante el embarazo se diagnostica un feocromocitoma,

Otras pruebas que se pueden utilizar son:
la actitud terapéutica varía dependiendo de lo avanzada
y Aortografía abdominal (tras bloqueo α): si las pruebas de que esté la gestación. Si es durante el primer trimestre, se
imagen anteriores son negativas. tratará a la paciente con fenoxibenzamina y después se
extirpará el tumor, mientras que si el diagnóstico se realiza
y Cateterismo y toma de muestras venosas a distintos
en el tercer trimestre, primero se hará un bloqueo adrenér-
niveles, en vena cava superior e inferior.
gico, tras el cual se realizará una cesárea y seguidamente
y Contraindicada PAAF. se procederá a la extirpación del tumor.

56
Tema 4 Glándulas suprarrenales

4.4. Incidentaloma suprarrenal

Incidentaloma suprarrenal

Es el tumor suprarrenal descubierto al realizar una prueba TC

de imagen por otro motivo. Aparece en el 10% de la pobla-
ción sana, el 85-95% son no funcionantes.
<6 cm e imagen benigna >6 cm o imagen maligna
Objetivos (MIR)
Screening de función suprarrenal Nunca PAAF

1. Descartar función (producción hormonal):

1. Descartar funcionalidad
- Catecolaminas y/o metanefrinas orina 24 h (feocromo- Funcionante No funcionante 2. Adrenalectomía siempre
citoma).
Adrenalectomía Tumor en otra
- Cortisoluria 24 h y/o test de Nuggent, ACTH (síndrome localización
de Cushing).
- DHEA-S (carcinoma suprarrenal), 17-OH-progesterona
(hiperplasia suprarrenal congénita). Sí No

- Electrólitos (síndrome de Conn): sólo en casos de HTA

o hipopotasemia está indicado solicitar aldosterona y Valorar PAAF
(descarta MTS) <4 cm 4-6 cm
actividad de renina plasmática.
Valorar
2. Descartar malignidad: en primer lugar, se optará por Seguimiento
adrenalectomía /
prueba de imagen (TC o RM), siendo la RM la prueba radiológico
seguimiento
más específica para la caracterización anatómica (in-
vasión capsular, infiltración de estructuras vecinas)
Figura 8. Algoritmo diagnóstico en un incidentaloma suprarrenal.
(MIR 18, 7). La PAAF bajo control radiológico queda re-
Adaptado de: Management of adrenal incidentalomas: European Society of
servada exclusivamente para descartar metástasis en
Endocrinology Clinical Practice Guideline. Eur J Endocrinol 2016;175:G1-G34.
pacientes con incidentaloma suprarrenal e historia pre-
via de neoplasia maligna.
Importante (MIR)
En general, nódulos con tamaño >6 cm tienen indica-
ción quirúrgica (25% de riesgo de malignidad). Los nó- Nunca realizar PAAF de una masa suprarrenal sin
dulos <4 cm con criterios de benignidad pueden ser haber descartado previamente feocromocitoma.
seguidos periódicamente. Entre 4-6 cm, con criterios
También se debería descartar feocromocitoma
radiológicos de benignidad, la decisión variará en fun-
antes de realizar CT con contraste.
ción de las preferencias de médico y/o paciente.

4.5. Insuficiencia suprarrenal

Etiología

Primaria (enfermedad de Addison) (MIR)

y Autoinmune (atrofia suprarrenal idiopática): la más fre-
cuente. Se destruye selectivamente la corteza adrenal,
posiblemente por linfocitos T citotóxicos, afectándose
sus 3 capas (primero la glomerular –al principio aparece
aumento de la actividad de renina plasmática con nive-
les de aldosterona normales o bajos–, luego la fascicular
y luego la reticular). La clínica aparece cuando se des-
truye >90% de la glándula.
Puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes
Figura 7. Incidentaloma suprarrenal derecho. (DM tipo 1, vitíligo, enfermedad tiroidea autoinmune…),
y a veces forma parte de un síndrome poliglandular au-
toinmune (SPA).
Un 50-70% de pacien tes presentan anticuerpos contra
enzimas de la esteroidogénesis suprarrenal (21-hidroxi-
lasa...) (MIR 10, 72).

57
Manual AMIR Endocrinología

y Tuberculosa: se destruyen tanto corteza como médula, la

más frecuente antiguamente. En la adrenalitis tubercu-
losa, la suprarrenal está hipertrofiada inicialmente, des-
pués se produce fibrosis quedando de tamaño normal
o atrófica, con presencia de calcificaciones en el 50% de
los casos (MIR).
y Causas infrecuentes: hemorragia bilateral (por sepsis Vitíligo (y otras
meningocócica o síndrome de Waterhouse-Friderichsen, enfermedades
autoinmunes)
coagulopatías o terapia anticoagulante), infarto bilateral,
infecciones por hongos o virus (CMV, VIH…), infiltración
(metástasis, amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis),
suprarrenalectomía quirúrgica, fármacos (mitotane, me-
tirapona, ketoconazol, aminoglutetimida). Hipotensión arterial
Shock (casos agudos)

Hiperpigmentación
Secundaria Dolor abdominal cutaneomucosa
(formas primarias)
Se incluyen en este grupo las causas hipotalámicas
(raras), hipofisarias (p.ej., los panhipopituitarismos), y la
supresión del eje por administración exógena de glu-
cocorticoides (especialmente las dosis elevadas y pautas
prolongadas), siendo esta última la causa más frecuente Pérdida de peso
de insuficiencia suprarrenal secundaria y de insuficiencia Síndrome constitucional
suprarrenal en general (MIR 21, 161). En las insuficiencias
Disminución de
suprarrenales secundarias se afectan sólo las capas vello púbico y axilar
fascicular (producción de glucocorticoides) y reticular
(producción de andrógenos), manteniéndose intacta la
secreción de mineralocorticoides.

Clínica (ver figura 9)

y Instauración insidiosa y lentamente progresiva.

y Astenia, anorexia, pérdida de peso, náuseas y vómitos,
dolor abdominal, tendencia a la hipotensión, disminu-
ción de vello axilar y púbico en la mujer (por déficit de
andrógenos suprarrenales), disminución de los requeri-
mientos de insulina en pacientes diabéticos (MIR). Figura 9. Manifestaciones clínicas de la insuficiencia suprarrenal.

y En insuficiencia suprarrenal primaria (MIR 10, 134): hiper- Sospecha de insuficiencia suprarrenal
pigmentación de piel y mucosas (especialmente en zonas
descubiertas, pliegues, aréolas, cicatrices y zonas some-
Test de ACTH
tidas a roce o presión). 1. Extraer cortisol basal
2. Administrar ACTH
3. Extraer cortisol tras 1 h (estimulado)
Laboratorio
Evaluar cortisol basal
y Hiponatremia e hipoglucemia: aparecen en insuficiencia
suprarrenal primaria y secundaria (MIR).
<3 µg/dl 3-18 µg/dl >18 µg/dl
y Hiperpotasemia, hipocloremia y acidosis metabólica:
sólo aparecen en la insuficiencia suprarrenal primaria.
Confirma ISR Evaluar cortisol estimulado Descarta ISR
y Anemia normocítica, linfocitosis, eosinofilia, neutropenia.

Diagnóstico (ver figura 10) (MIR 22, 171; MIR 15, 95) <18 µg/dl >18 µg/dl

Confirma ISR Descarta ISR

La prueba diagnóstica de elección en la insuficiencia su- primaria
prarrenal (ISR) primaria es el test de estimulación con Posible ISR
secundaria
ACTH (MIR). Incluye una determinación de cortisol basal (valorar test
(<3 μg/dl confirma ISR, >18 μg/dl descarta ISR), y una deter- hipoglucemia si
minación de cortisol estimulada. Si el cortisol basal es inde- alta sospecha)
terminado (entre 3 y 18 μg/dl) se evalúa el estimulado: el
cortisol debe ser >18 μg/dl en una suprarrenal sana (si tras
la estimulación es <18 μg/dl indica ISR primaria). Figura 10. Diagnóstico de insuficiencia suprarrenal (ISR).

58
Tema 4 Glándulas suprarrenales

y Niveles de ACTH: para diferenciar entre ISR primaria

(ACTH elevada) y secundaria (ACTH normal o baja). Recuerda...
y Test de hipoglucemia insulínica: se realiza en caso de Cuando se administran dosis de glucocorticoides muy altas
alta sospecha de ISR secundaria con valores estimula- (como ocurre ante una cirugía o situaciones de estrés) no
dos normales (aunque la hipófisis no sintetice ACTH, es necesario administrar mineralocorticoides por el efecto
la suprarrenal puede conservar respuesta a ACTH exó- mineralocorticoide de los glucocorticoides a esas dosis.
gena y ser normal el valor de cortisol tras estimulación
hasta que aparece atrofia de la capa fasciculorreticular
posteriormente, alrededor de 6 semanas tras el cese de 4.6. Hiperandrogenismos de origen suprarrenal
síntesis de ACTH).
Pueden deberse a hiperplasia suprarrenal congénita, o a
tumor maligno de las suprarrenales (generalmente pro-
Tratamiento
ducción de otras hormonas asociadas).

y Glucocorticoides: hidrocortisona 20 mg/día, repartidos

en 3 dosis (administrar la mayor parte de la dosis por la Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)
mañana para simular el ritmo circadiano del cortisol) o
dexametasona 0,5 mg nocturnos. Se debe doblar la dosis Deficiencia de alguna de las enzimas implicadas en la
en situaciones de estrés, infección o cirugía, y adminis- esteroidogénesis suprarrenal, de herencia autosómica
trar de forma parenteral en caso de vómitos. Los pacien- recesiva. Existe afectación global o parcial de la síntesis
tes deben llevar un brazalete identificativo. de glucocorticoides (con aumento de ACTH e hipertrofia
Está disponible una nueva formulación de hidrocorti- de las glándulas suprarrenales) y mineralocorticoides, con
sona de liberación prolongada en toma única diaria. Se aumento de los andrógenos. La sintomatología es variable:
asemeja más al ritmo fisiológico del cortisol, produce grave o clásica (prenatal) y no clásica (posnatal).
menos ganancia ponderal y menor alteraciones del
metabolismo hidrocarbonado, y mejora la calidad de
Tipos
vida en pacientes mal controlados con la formulación
clásica. y Déficit de 21-hidroxilasa (MIR 16, 89; MIR): el más fre-
cuente. Cursa con hiperandrogenismo y posible pérdida
y Mineralocorticoides: fludrocortisona. Sólo necesarios en
salina. Existe aumento de 17-OH-progesterona.
la insuficiencia suprarrenal primaria. El mejor parámetro
de control de la dosis de fludrocortisona es la actividad y Déficit de 11-hidroxilasa: cursa con hiperandrogenismo
de renina plasmática. y HTA (MIR). Existe aumento de 11-desoxicortisol.
y Déficit de 3-β hidroxiesteroidedeshidrogenasa: cursa
Insuficiencia suprarrenal aguda con virilización en la mujer y virilización insuficiente en el
o crisis addisoniana varón, pudiendo asociar pérdida salina.

Causa más frecuente Déficit de 21-hidroxilasa

Retirada brusca de los corticoides en pacientes con insufi- y Clínica:

ciencia suprarrenal secundaria por administración crónica - Formas clásicas: gran exceso de andrógenos.
de los mismos. Otras causas: situaciones de estrés agudo
• Hiperandrogenismo fetal: virilización del feto
en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, o
femenino: causa más frecuente de pseudoherma-
destrucción súbita de las suprarrenales en un paciente
froditismo femenino (es la causa más frecuente de
previamente sano (hemorragia bilateral).
genitales ambiguos al nacimiento).
• Crisis de pérdida salina (más frecuente en varones
Clínica por diagnóstico tardío): 2.ª-4.ª semana: crisis hipovo-
Crisis addisoniana (MIR): astenia intensa, náuseas, vómitos, lémica con hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis
diarrea y dolores abdominales, intensa deshidratación e metabólica, alteraciones electrolíticas, hipogluce-
hipotensión que pueden desencadenar shock, coma y mia, shock y muerte. Hay que realizar diagnóstico
muerte. diferencial con estenosis pilórica (hipopotasemia y
alcalosis metabólica) (MIR).
- Formas no clásicas: hiperandrogenismo posnatal, con
Tratamiento
crecimiento acelerado, acné, hirsutismo, trastornos
Es urgente, con hidrocortisona intravenosa a altas dosis y menstruales (oligomenorrea) y virilización.
reposición de agua y sodio con una solución salina fisioló-
y Diagnóstico:
gica intravenosa. Como cursa con tendencia a la hipogluce-
mia, debemos asociar sueros glucosados (MIR) para - Aumento de 17-OH-progesterona en plasma (MIR):
prevenirla o tratarla. Es muy importante buscar la causa. se realiza screening neonatal a las 48 horas mediante

59
Manual AMIR Endocrinología

niveles de 17-OH-progesterona. Las formas no clásicas mantener para evitar la virilización fetal por exceso de
pueden no detectarse con el screening. andrógenos, ya que la administración de glucocorti-
- Si dudoso: estímulo con ACTH, entonces se produce el coide exógeno suprime la producción de ACTH fetal,
aumento de 17-OH-progesterona. disminuyendo el estímulo sobre las suprarrenales y la
producción de andrógenos (MIR 14, 176).
- Siempre estudio genético para confirmar y obligatorio
en la pareja para consejo genético. y Diagnóstico diferencial:

y Tratamiento: - Carcinoma suprarrenal productor de andrógenos:

suele ser de gran tamaño. Hay niveles muy altos de
- Glucocorticoides (MIR): hidrocortisona o dexame-
tasona. Mismas precauciones que en insuficiencia DHEA-S y en orina de 17-cetosteroides.
suprarrenal. - Tumores ováricos virilizantes que tienen valores nor-
- Si pérdida salina: mineralocorticoides (MIR 21, 80). males de DHEA-S y 17-cetosteroides pero sin embargo
tienen altos niveles de testosterona. El tumor más
- En el embarazo: se debe administrar dexametasona a frecuente virilizante es el arrenoblastoma.
la madre hasta confirmar que el feto es varón, en cuyo
caso podría retirarse el tratamiento; si es niña, se debe - Las formas no clásicas pueden confundirse con SOP.

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

ENFERMEDAD PRUEBAS DE CRIBADO
SINDRÓMICO ETIOLÓGICO E IMAGEN

• ACTH
• Test de Liddle fuerte (8 mg)
• Test de Nugent (1 mg)
• Test de CRH/desmopresina
• Cortisol libre urinario
SÍNDROME DE CUSHING • Cateterismo de
• Cortisol a las 23h
senos petrosos
• Test de Liddle débil (2 mg)
• TC/RM en función
de localización

• Cociente aldosterona/ • Gammagrafía suprarrenal

renina (> 50) con norcolesterol
• Cociente aldosterona/
HIPERALDOSTERONISMO • Sobrecarga salina • Cateterismo de venas
renina (> 25)
• Test de captopril suprarrenales
• Test de fludrocortisona • TC/RM suprarrenales

• Gammagrafía con MIBG-I131

• Aortografía abdominal
FEOCROMOCITOMA • Catecolaminas y metanefrinas plasmáticas/urinarias
• Cateterismo venoso
• TC/RM suprarrenales

Tabla 4. Resumen de pruebas diagnósticas en algunas patologías suprarrenales.

60
Tema 5
Diabetes mellitus
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz (7), Cristian Marco Alacid (28), Ilduara Pintos Pascual (19), Andrés Manuel Cortés Troncoso (13).

1. Pacientes con sobrepeso u obesidad y uno o más de

ENFOQUE MIR los siguientes factores de riesgo:
Sin lugar a dudas es el tema estrella. Debes dominarlo en su to- • Familiar de primer grado con DM.
talidad, pero fundamentalmente el manejo práctico, conocien-
• Enfermedad cardiovascular establecida o coexis-
do las ventajas e inconvenientes de los distintos tratamientos
tencia de otros factores de riesgo cardiovasculares:
(especialmente los nuevos fármacos como aGLP1 e iSGLT2), y
sedentarismo, HTA, dislipemia.
los objetivos de control. También son habituales preguntas so-
bre los tipos de diabetes y las complicaciones agudas (cetoaci- • Situaciones de resistencia a la insulina: ovario po-
dosis y descompensación hiperosmolar). El diagnóstico fue muy liquístico, acantosis nigricans, obesidad mórbida…
preguntado en el pasado pero ha decaído.
• Razas de riesgo para diabetes.
2. Pacientes con prediabetes.
Concepto 3. Mujeres con diabetes gestacional previa.

La diabetes mellitus (DM) es un conjunto de síndromes 4. Pacientes con VIH.

caracterizados por un déficit en la secreción o acción de 5. Para el resto de la población, a partir de los 35 años.
la insulina, que produce alteraciones en el metabolismo
de los hidratos de carbono, grasas y proteínas, resultando Si el screening es negativo, debe repetirse cada tres años,
una hiperglucemia crónica responsable de complicaciones salvo en prediabetes que se hará de forma anual.
vasculares y neuropáticas. y Métodos de screening: generalmente se emplea la
glucemia basal, aunque la HbA1c y la sobrecarga oral de
glucosa (SOG) también son válidas.
Epidemiología
El screening de diabetes gestacional se realiza con SOG de
Se considera la enfermedad endocrinológica más fre- 50 g de glucosa (test de O’Sullivan). Si la glucosa es mayor
cuente. Su prevalencia oscila entre 5-10% de la población o igual a 140 mg/dl tras 1 hora, es indicación de SOG con
general, siendo más frecuente la diabetes tipo 2, con el 100 g de glucosa y determinación basal, tras 1, 2 y 3 horas.
problema sobreañadido de que hasta el 50% de estos
pacientes no están diagnosticados.
Criterios diagnósticos (MIR)
y Diabetes mellitus (MIR 17, 206; MIR).
Fisiología
- Paciente sintomático: única glucemia mayor o igual a
La insulina es el regulador más importante de la glucemia, 200 mg/dl en cualquier momento del día, junto a clí-
aunque también intervienen impulsos neuronales, señales nica cardinal de diabetes (poliuria, polidipsia, polifagia
metabólicas y otras hormonas (glucagón). La insulina se y pérdida de peso) o cetoacidosis.
produce en las células β de los islotes pancreáticos. Se - Paciente asintomático: requiere dos determinaciones
sintetiza inicialmente como preproinsulina, que poste- patológicas, que pueden ser:
riormente se procesa a proinsulina, que se fragmenta en
insulina y péptido C. La glucosa es el principal regulador • Glucemia basal ≥126 mg/dl (MIR 22, 168).
de su secreción. El aumento de la glucemia por encima del • Glucemia ≥200 mg/dl dos horas tras la SOG con 75 g
umbral (70 mg/dl) produce su entrada a la célula β a través de glucosa.
del transportador GLUT. En su interior es procesada por
la glucoquinasa para producir piruvato y posteriormente • HbA1c ≥6,5%. En determinadas situaciones (anemia
ATP, activando los canales de potasio sensibles a ATP. grave, transfusión o hemorragia recientes, hemo-
Esto despolariza la célula, permite la entrada de calcio, la diálisis, hemoglobinopatías –talasemias, drepanoci-
producción de AMPc y finalmente la secreción de insulina tosis…–, 2.º-3.er trimestre de gestación) la HbA1c es
(MIR 16, 39). menos fiable y no debe utilizarse con fines diagnósticos.
- El hallazgo aislado de cualquiera de estos criterios no
es suficiente para establecer el diagnóstico, debe con-
Diagnóstico firmarse en días posteriores con el mismo o cualquiera
de los otros dos criterios. La presencia simultánea de
HbA1c ≥6,5% con glucemia en ayunas patológica es
Screening
suficiente sin necesidad de repetir las mediciones en
y Indicaciones: otro día.

61
Manual AMIR Endocrinología

y Prediabetes: se define como la situación en la que las <6 meses) y las MODY (Maturity-Onset Diabetes of the
determinaciones de glucosa o hemoglobina glicosilada Young). Debe sospecharse una DM monogénica en DM
no cumplen criterios de DM, pero están por encima de diagnosticada antes de los 6 meses (sospecha de diabe-
la normalidad. Estos pacientes tienen mayor riesgo de tes neonatal), en diabetes atípicas (autoinmunidad nega-
desarrollar DM o enfermedades cardiovasculares. En tiva, ausencia de obesidad, y patrón familiar autosómico
ellos está indicado un screening anual de DM, así como dominante), así como en las DM con hiperglucemia leve
medidas higiénico-dietéticas, control del peso corporal, e (<150 mg/dl) y estable sin tratamiento.
incluso metformina. La prediabetes puede definirse por: La diabetes tipo MODY (MIR 15, 173) se caracteriza por
- Glucemia alterada en ayunas: glucemia basal entre 100 hiperglucemia de inicio precoz (generalmente <25 años)
y 125 mg/dl. pero sin características de DM-1 (hiperglucemia general-
mente leve sin tendencia a la cetoacidosis, y sin autoin-
- Intolerancia a la glucosa (intolerancia hidrocarbonada): munidad). Se produce un déficit genético en la secreción
glucemia a las 2h de una SOG de 75g entre 140 y 199 de insulina, sin insulinorresistencia. Se heredan con pa-
mg/dl (MIR). trón autosómico dominante. Es importante sospecharlas
- HbA1c entre 5,7 y 6,4%. y diagnosticarlas porque tienen un manejo diferente a la
DM-1 o DM-2. Se clasifican según la mutación subyacente.
La MODY2 es la más frecuente, produce hiperglucemia
Clasificación leve que no progresa, sin complicaciones a largo plazo
y que no precisa tratamiento. LA MODY1 y MODY3 se
Diabetes mellitus tipo 1 tratan con sulfonilureas de elección, mientras que las
MODY5 y MODY6 suelen precisar insulina.
Destrucción de las células β-pancreáticas que provoca dé-
ficit de insulina habitualmente absoluto. y Infecciones: rubéola congénita; citomegalovirus, Coxsackie.

y Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune o DM tipo 1A. y Síndromes genéticos que se pueden asociar a diabetes:
síndrome de Down, Klinefelter, Turner, Wolfram (DM +
y Diabetes mellitus tipo 1 idiopática o DM tipo 1B. DIC + atrofia óptica + sordera neurosensorial), ataxia de
Friedrich, corea de Huntington, distrofia miotónica, sín-
y Diabetes mellitus tipo LADA: es la diabetes mellitus auto-
drome de Prader-Willi, síndrome de Lawrence-Moon-
inmune de inicio tardío (incluso en >70 años).
Biedl, porfiria.

Diabetes mellitus tipo 2 Regla mnemotécnica

Es un grupo muy heterogéneo en el que existen grados Diabetes tipo MODY
variables de resistencia a la insulina, alteraciones en la
MOnogénica + autosómica Dominante +
secreción de la misma y aumento en la producción de
hYperglucemia leve sin cetosis
glucosa (MIR).
Autor: Miguel Argüello de Tomás

Diabetes gestacional
(Ver manual de Ginecología y Obstetricia) Recuerda...
La utilización de términos como DM insulindependiente
Otros tipos específicos de diabetes y DM no insulindependiente son obsoletos. Se utilizaban
porque la denominación insulindependiente hacía referencia
y Enfermedades pancreáticas (diabetes pancreoprivas: a las necesidades de insulina para evitar la cetoacidosis y
por destrucción del páncreas): pancreatitis crónica, car- se asociaba en el pasado con los DM tipo 1. Sin embargo,
cinoma de páncreas, hemocromatosis, fibrosis quística, dado que muchos pacientes con DM tipo 2 requieren
pancreatectomía. tratamiento con insulina, los términos insulindependiente
y no insulindependiente no deben utilizarse.
y Endocrinopatías (por aumento de hormonas contrain-
sulares): acromegalia, feocromocitoma, síndrome de
Cushing, glucagonoma, hiperaldosteronismo primario,
hipertiroidismo, somatostatinoma. Patogenia
y Inducida por fármacos y sustancias químicas: diuréticos
tiacídicos, glucocorticoides (MIR), inmunosupresores Diabetes mellitus tipo 1
(“diabetes postransplante”), inhibidores de check-point
Están implicados tanto factores genéticos como ambien-
inmunológicos, estrógenos y anticonceptivos orales,
tales que ocasionan una activación inmunológica con
pentamidina (tóxico directo para células β), everolimus
destrucción de las células β productoras de insulina. La
y diazóxido.
diabetes se manifiesta clínicamente cuando se destruyen
y Defectos genéticos en la acción de la insulina: resistencia más del 90% de células β (no hay afectación de células α ni
insulínica tipo A, leprechaunismo, síndrome de Rabson- del páncreas exocrino).
Mendelhall y diabetes lipoatrófica. y Susceptibilidad genética: la susceptibilidad de desa-
y Diabetes monogénicas: engloba a un grupo de defectos rrollar DM tipo 1 es hereditaria. El riesgo máximo se
monogénicos que producen un defecto en la secreción produce en los gemelos monocigóticos de los pacientes
de las células β. Incluyen las diabetes neonatales (debut afectos (hasta en el 70%). La presencia de DM en los pa-

62
Tema 5 Diabetes mellitus

dres aumenta el riesgo de DM en la descendencia, con Características principales de la DM-2

impronta sexual: el riesgo de diabetes es mayor cuando
es el padre quien padece la enfermedad. Se ha relacio- y Edad: mucho más frecuente por encima de los 60 años.
nado con el HLA DR3 o DR4. Puede aparecer en edades más tempranas, o incluso en
niños (sobre todo obesos).
y Factores ambientales: actuarían como factores desen-
cadenantes de la respuesta inmune, que posteriormente y Inicio gradual: puede pasar inadvertida durante tiempos
se perpetúa por moléculas específicas de las células β. prolongados y diagnosticarse ante la aparición de com-
Pueden ser virus, alimentos… plicaciones.

y Fisiopatología: se produce destrucción de las células β

del páncreas por mecanismos celulares y por mecanis- En la tabla 1 se recogen las diferencias principales entre
mos humorales (autoanticuerpos). Aparecen signos de ambos tipos de diabetes (MIR).
inmunidad celular (insulinitis: infiltración de los islotes
de Langerhans por linfocitos T citotóxicos y macrófagos) DM-1 DM-2
y humoral (autoanticuerpos: frente a la insulina –AAI–,
frente a los islotes –ICA–, frente a la descarboxilasa del Pubertad,
EDAD 60 años
ácido glutámico –anti-GAD–, frente una fosfatasa de 30-40 años
protein-kinasa –IA2–). La DM-1 se define por la presencia
de uno o más de estos auto-anticuerpos. INICIO SÍNTOMAS Brusco Gradual

TIPO SÍNTOMAS Floridos Leves o ausentes

Diabetes mellitus tipo 2
y Susceptibilidad genética: la DM tipo 2 se trata de una COMPLICACIÓN CAD Coma hiperosmolar
enfermedad poligénica, con factores genéticos más im- AGUDA
portantes que la diabetes tipo 1 (mayor asociación he-
reditaria). No se ha encontrado ninguna relación con el PESO Normal o bajo Alto
sistema HLA. Presenta una importante agregación fami-
liar y tasa de concordancia en gemelos monocigóticos COMPLICACIONES Ausentes al Presentes al
de casi el 100%. CRÓNICAS diagnóstico diagnóstico
y Factores ambientales: edad, obesidad, sedentarismo.
TRATAMIENTO Insulina Antidiabéticos
y Fisiopatología: en los pacientes con DM tipo 2 habitual- INICIAL
mente coexisten dos defectos: resistencia a la acción
de la insulina en los tejidos efectores y anomalías de TEST DE GLUCAGÓN PC bajo PC elevado
(PÉPTIDO C)
la secreción de la misma con hipoinsulinismo relativo.
Pacientes obesos sin diabetes presentan resistencia a ANATOMÍA Insulinitis Depósito de amiloide
la insulina primaria con hiperinsulinismo secundario, es PATOLÓGICA
decir, la secreción de insulina aumenta para compensar
la situación de resistencia. La diabetes aparece cuando ANTICUERPOS + −
la secreción de los islotes se deteriora, de tal forma que
la hiperinsulinemia compensadora es insuficiente y apa-
rece un déficit relativo de insulina. Posteriormente, el Tabla 1. Diferencias entre DM tipo 1 y DM tipo 2.
deterioro de función insular conduce a hipoinsulinismo
por agotamiento, siendo frecuente la necesidad de insu-
lina exógena. 5.1. Tratamiento de la diabetes mellitus

Manifestaciones clínicas El tratamiento de la diabetes busca la corrección de la hi-

perglucemia y la prevención de complicaciones. En la DM-1
es fundamental el tratamiento insulínico para prevenir la
Características principales de la DM-1 mortalidad por cetoacidosis. En cambio, en la DM-2 tiene
y Aparición generalmente en la pubertad o a los 30-40 años. más importancia la prevención cardiovascular, donde la co-
rrección de la hiperglucemia es un objetivo de control más.
y Inicio brusco.
En ambos casos, para lograr estos objetivos (control de
y Clínica cardinal: poliuria (niños: enuresis nocturna) (MIR), glucemia y prevención de complicaciones) es necesario
polidipsia, pérdida de peso, polifagia. un abordaje integral, donde es fundamental la educación
diabetológica intensiva, combinando una dieta adecuada
y Posible periodo de luna de miel tras el diagnóstico en al objetivo ponderal, ejercicio físico regular (MIR 14, 95),
el que disminuyen o desaparecen transitoriamente las tratamiento farmacológico de la diabetes (insulina y/o an-
necesidades de insulina. tidiabéticos) y tratamiento agresivo del resto de factores de
y Asociación con otras enfermedades autoinmunes riesgo cardiovascular (tabaquismo, hipertensión arterial,
(MIR 17, 87). dislipemia).

63
Manual AMIR Endocrinología

Dieta (MIR) y Complicaciones crónicas graves.

y Cetosis.
Los principios de nutrición en el diabético son similares a
los de la población general (MIR 16, 152), aunque de cum-
plimiento más riguroso. Los objetivos de la dieta incluyen Tratamiento farmacológico
controlar la hiperglucemia, evitar las hipoglucemias, con-
seguir y mantener el normopeso (o al menos una pérdida En la DM-1, el tratamiento farmacológico con insulina es
significativa de peso). Aunque no hay evidencia suficiente indispensable para garantizar la supervivencia (antigua
para recomendar una distribución concreta de los nutrien- insulin-dependencia). En raros casos de coexistencia
tes, algunas recomendaciones son: con insulinorresistencia (obesidad, síndrome de ovarios
y Distribución fraccionada de las calorías para evitar hipo- poliquísticos) puede ser necesario añadir metformina. El
glucemias. control glucémico intensivo (objetivos estrictos de glicada)
se asocia a menor tasa de complicaciones. El uso de in-
y Priorizar carbohidratos de absorción lenta y/o con bajo sulinoterapias intensivas (ver tema 5.2. Insulina) consigue
índice glucémico. menor tasa de complicaciones microangiopáticas que las
y Limitar el consumo de grasas trans, colesterol, sal y alcohol. insulinoterapias convencionales.
En la DM-2 es cierto que el control glucémico se asocia a
y Evitar bebidas azucaradas, incluidos los zumos naturales.
menor tasa de complicaciones (el control estricto reduce
y Priorizar el consumo de fibra con verduras, frutas, además las microvasculares), pero hay tres grupos farma-
legumbres, cereales integrales, así como también deri- cológicos que han demostrado reducir selectivamente las
vados lácteos. complicaciones cardiovasculares y/o renales, por lo que se
consideran indicados con independencia del control
glucémico. El fármaco de primera elección es la metfor-
Ejercicio mina salvo contraindicación o intolerancia (MIR). En los pa-
cientes con enfermedad cardiovascular o muy alto riesgo
cardiovascular, o con insuficiencia cardiaca o enfermedad
La práctica de ejercicio físico (aeróbico y anaeróbico com-
renal crónica, se debe iniciar el segundo escalón de tra-
binado) de forma regular es muy beneficiosa en el control
tamiento con independencia del control glucémico; en
metabólico, además de disminuir el riesgo cardiovascular.
el resto de circunstancias sólo se intensifica tratamiento si
En caso de tratamiento con insulina, requiere el ajuste en
no se alcanzan objetivos y se debe seleccionar el segundo
la dosis de ésta y en la cantidad de hidratos de carbono
fármaco en función del perfil de riesgo del paciente (ver
necesarios, ya que con el ejercicio se reducen los reque-
figura 1). También debe tenerse en cuenta el impacto en
rimientos de insulina. En pacientes >35 años sedentarios
el peso y el riesgo de hipoglucemias a la hora de elegir los
que van a iniciar ejercicio físico intenso, considerar realizar
antidiabéticos. La insulinoterapia se reserva para casos de
prueba de esfuerzo con electrocardiograma.
mal control metabólico, siendo necesaria con el paso del
Contraindicaciones: tiempo en gran número de pacientes (MIR).
y Mal control metabólico.
y Diabetes muy inestable.

1.er escalón Modificaciones del estilo de vida y metformina

IC actual o previa ECV establecida ERC predominante Sin IC, ECV ni ERC

2.º escalón aGLP1 y/o i-SGLT2 Elegir 2º ADO según

iSGLT2 Preferible iSGLT2 características y
Alternativa TZD Alternativa aGLP1 contraindicaciones

Muy mal control

glucémico o
3. escalón
er
Añadir 3º ADO (máximo 3 ADOs) clínica cardinal

4.º escalón Insulinoterapia *

* Previo al inicio de insulinoterapia basal considerar el uso de aGLP1 si aún no se han empleado.

IC: insuficiencia cardiaca; ECV: enfermedad cardiovascular; ERC: enfermedad renal crónica; iSGLT2: inhibidor de la SGLT-2; aGLP1: agonista de la GLP-1;
TZD: tialozidinadionas; ADO: antidiabético.

Figura 1. Tratamiento de la DM tipo 2. Adaptado de ADA 2023.

64
Tema 5 Diabetes mellitus

5.2. Insulina

Está indicada en la diabetes mellitus tipo 1 desde el inicio

de la enfermedad (necesaria para la supervivencia).
En la diabetes mellitus tipo 2 se considerará en las siguien-
tes situaciones:
y Mal control glucémico a pesar de dieta, ejercicio y anti- Lispro
diabéticos orales. Regular
y Hiperglucemias graves: glucemia >300 mg/dl; HbA1c >10%.
NPH
y Síntomas de insulinopenia y catabolismo como poliuria,
Ultralenta
polidipsia, pérdida de peso (MIR 14, 96) o cetosis.

0 6 12 18 24 30 36 42 48
Necesidades de insulina
Figura 3. Tipos de insulina.
0,5-1 U/kg/día en DM1 y 0,1-0,5 U/kg/día en DM2.
Variable entre individuos e influida por múltiples factores.
INICIO PICO DURACIÓN
Disminuyen las necesidades de insulina la actividad física
(mejora además la resistencia a la insulina) y la insuficien- ANÁLOGOS
cia renal (menor eliminación de insulina). Aumentan las DE ACCIÓN
necesidades de insulina la inmovilidad y el estrés (induce ULTRARÁPIDA 10-20 min 30-90 min 2-5 h
secreción de hormonas contrainsulares –cortisol, GH–) (LISPRO, ASPÁRTICA,
(MIR 13, 58). GLULISINA)

RÁPIDA O REGULAR 30-60 min 2-4 h 6-8 h

NPH 2-4 h 6-10 h 10-18 h

INSULINA 2-3 h Ausente 16-20 h

INSULINAS BASALES

DETEMIR

Ausente
INSULINA 2-3 h salvo si dosis 20-24 h
GLARGINA >60 UI/día

INSULINA 2-3 h Ausente >36 h

DEGLUDEC

Tabla 2. Tipos de insulina.

Tipos de insulinoterapia

Insulinoterapia basal o convencional

La introducción de la insulina basal es la modalidad de
insulinización más sencilla tras el fracaso de los agentes
orales en la DM tipo 2. Consiste en la administración de
una inyección de análogos de insulina ultralenta (glargina,
Figura 2. Lugares de inyección de la insulina.
degludec, detemir). Antes del desarrollo de estas insulinas
se utilizaban 2 inyecciones de insulina NPH o premezclada.

Tipos de insulinas
Insulinoterapia intensiva
Las pautas de insulinoterapia intensivas persiguen opti-
En la tabla 2 y figura 3 se reflejan los distintos tipos de insu-
mizar el control glucémico preprandial y postprandial. El
lina disponibles y su perfil de acción.
tratamiento insulínico intensivo disminuye las complica-
La insulina glargina está disponible en formulación U100 ciones microangiopáticas (y podría disminuir las macroan-
(100 UI/ml) y U300 (300 UI/ml, se asocia a menor tasa de giopáticas) frente al tratamiento convencional, con distinto
hipoglucemias). perfil. En DM-1 ha demostrado en ensayos clínicos prevenir
Existen también insulinas bifásicas: mezclas con propor- la retinopatía diabética; en cambio, en DM-2 existe una
ciones prefijadas de distintos tipos de insulina (rápida con correlación entre el control glucémico medido por HbA1c
NPH, análogos de acción rápida con NPH modificada). y menores complicaciones microangiopáticas.

65
Manual AMIR Endocrinología

Para la prevención de macroangiopatía no hay clara de- y Prerreceptor: insulinas anómalas o anticuerpos antiin-
mostración del papel del control glucémico estricto, si bien sulina.
la hiperglucemia posprandial es un factor de riesgo cardio-
y Receptor: disminución del número de receptores o de la
vascular independiente en pacientes diabéticos.
unión de la insulina.
Hay dos tipos de terapia insulínica intensiva:
y Posreceptor: anomalía de la transmisión de las señales.
y Insulinización completa: también llamada terapia
basal-bolo. De elección en los pacientes con DM tipo 1.
Intenta imitar la secreción fisiológica de insulina, que La más frecuente, en diabéticos tipo 1, es la resistencia de
tiene 2 componentes: una secreción continua basal de tipo prerreceptor por anticuerpos antiinsulina de tipo IgG.
insulina, y una secreción rápida de insulina estimulada El tratamiento consiste en la administración de corticoides.
por la ingesta. Por lo tanto, consiste en la inyección de Existen múltiples síndromes que asocian resistencia a la
insulina basal ultralenta, y la administración de bolos en insulina. La acantosis nigricans (hiperpigmentación de
relación con las comidas a lo largo del día. la piel que suele localizarse en los pliegues posteriores y
laterales del cuello, axila, ingle y otras regiones) constituye
y Infusión subcutánea continua de insulina: consiste en
un signo de la misma:
un pequeño dispositivo conectado a un catéter colocado
a nivel subcutáneo, que administra análogo de insulina y Obesidad (causa más frecuente): sobre todo si hay de-
rápida de forma continua, administrando una dosis fecto posreceptor.
basal, y bolos antes de las comidas. Requiere educación
diabetológica avanzada. Existe riesgo de cetoacidosis si y Síndrome de insulinresistencia tipo A: mujeres jóvenes
cesa la infusión accidentalmente. Ha demostrado reducir con hirsutismo y poliquistosis ovárica (síntomas de hipe-
el número y la severidad de las hipoglucemias, así como randrogenismo). Se debe a la ausencia o disfunción del
aumentar la flexibilidad y la calidad de vida de los pa- receptor. El tratamiento se realiza con sensibilizadores
cientes. Existen infusores que se pueden conectar a un de insulina (biguanidas y tiazolidinedionas).
monitor continuo de glucosa, pudiendo parar la bomba y Síndrome de insulinresistencia tipo B: mujeres mayores,
en predicción de hipoglucemia. con signos de enfermedad autoinmunitaria. Se debe a
anticuerpos contra el receptor de insulina. El tratamiento
se realiza con corticoides. Si no son efectivos o suficien-
Contraindicaciones del tratamiento intensivo tes, podrían utilizarse inmunosupresores y, como última
Situaciones en las que la hipoglucemia puede ser peligrosa: opción, azatioprina. En algunos casos el cambio a un
análogo de insulina puede ser útil.
y Hipoglucemias frecuentes o graves. Las insulinas glar-
gina U300 y degludec se asocian a menor tasa de hipo-
glucemias.
TIPO A TIPO B
y Neuropatía autonómica severa (existe riesgo de que la
hipoglucemia pase desapercibida). Alteraciones posreceptor Anticuerpos contra el
y Enfermedad cerebrovascular. Clínica: receptor de insulina
mujeres con Clínica:
y Ancianos.
hiperandrogenismo a veces hipoglucemia por
y Enfermedades sistémicas importantes (insuficiencia y acantosis nigricans anticuerpos activadores
renal, hepática o cardiaca). Tratamiento: Tratamiento:
y Cardiopatía isquémica. metformina, tiazolidinediona corticoides

Complicaciones inmunológicas Tabla 3. Síndromes de resistencia insulínica (necesidad de >200 UI/ día).
de la insulinoterapia

Son muy infrecuentes con las actuales insulinas humanas y Estados de lipodistrofia (parcial o generalizada): trata-
o recombinantes. miento con antirretrovirales en el VIH.
y Otros: leprechaunismo, ataxia-telangiectasia, síndromes
de Rabson-Mendenhall, de Werner, de Alström y de hi-
Alergia a la insulina perplasia pineal y distrofia miotónica de Steiner.
Mediada por anticuerpos IgE contra la insulina. Presentan
reacciones locales inmediatas (picor local en el punto de in-
yección), reacciones locales tardías (tumefacción indurada)
Complicaciones no inmunológicas
o reacciones sistémicas (urticaria o anafilaxia). Estas últimas de la insulinoterapia
muy raras; las más frecuentes son las reacciones locales.
Hipoglucemia (MIR)
Resistencia a la insulina (MIR) Es la principal complicación de los diabéticos en trata-
Es la necesidad de 200 o más unidades de insulina al día para miento insulínico, siendo más frecuente en DM tipo 1 con
controlar la hiperglucemia. Puede deberse a un defecto: tratamiento intensivo.

66
Tema 5 Diabetes mellitus

Los pacientes diabéticos, a medida que progresa su

enfermedad, pueden presentar hipoglucemias inadver- Hiperglucemia matutina
tidas debidas a la pérdida de la capacidad secretora de
catecolaminas responsables de la clínica adrenérgica Glucemia a las 3 A.M.
inicial (sudoración, nerviosismo, temblor, hambre), apa-
reciendo exclusivamente síntomas neurológicos (mareo,
confusión, trastornos de la conducta, pérdida de conoci- Disminuida Normal o aumentada
miento y convulsiones).
Fenómeno Somogyi Fenómeno del alba
El tratamiento depende del estado del paciente: en los Hiperglucemia matutina en Hiperglucemia
pacientes conscientes se administran inicialmente hidra- respuesta a hipoglucemia nocturna (por aumento de GH)
tos de carbono de absorción rápida oral y, posteriormente, Hay que disminuir la dosis Hay que aumentar o retrasar
de insulina nocturna la dosis de insulina nocturna
de absorción prolongada. En los pacientes inconscientes,
glucosa i.v. o glucagón i.m.
Figura 4. Diagnóstico diferencial de las hiperglucemias matutinas.

Lipodistrofia atrófica
5.3. Antidiabéticos orales
Puede producirse en los lugares de inyección de insulina
pero es rara si se emplea insulina humana. Consiste en una
No están generalmente indicados en la DM-1. En DM-2 clási-
pérdida de la grasa subcutánea y se previene alternando
camente se indicaban en función de su potencia normoglu-
las zonas de inyección.
cemiante (como variable intermedia de mortalidad en los
estudios). A día de hoy existen tres grupos farmacológicos
Edema insulínico que han demostrado beneficio clínico en ensayos clínicos:
metformina (reducción de complicaciones cardiovascula-
Edema autorresolutivo en partes acras y párpados que res), algunos iSGLT2 (reducción de complicaciones renales
aparece al iniciar el tratamiento con insulina en pacientes e insuficiencia cardiaca) y algunos arGLP1 (reducción de
diabéticos crónicos mal controlados. complicaciones isquémicas), por lo que están indicados
con independencia del control glucémico. La metfor-
mina se considera el fármaco de elección siempre que no
Presbicia insulínica existan contraindicaciones o intolerancia (MIR). En los pa-
Se produce como consecuencia de variaciones impor- cientes con enfermedad cardiovascular o muy alto riesgo
tantes en la glucemia, siendo más frecuente tras iniciar cardiovascular, o con insuficiencia cardiaca o enfermedad
tratamiento con insulina por la disminución de la gluce- renal crónica está indicada la biterapia con metformina
mia de forma rápida. Al igual que el anterior se resuelve + iSGLT2 o metformina + arGLP1, salvo contraindicación
espontáneamente. o intolerancia. Si no se alcanza objetivo glucémico se reco-
mienda añadir antidiabéticos con beneficio cardiovascular
o renal demostrado (en función del perfil del paciente). Con
Fenómeno de Somogyi (MIR) el tiempo es habitual que los antidiabéticos orales fracasen
Es la hiperglucemia de rebote después de un episodio de en el control de la glucemia, en tal caso debe intensificarse
hipoglucemia, debida a la liberación de hormonas contra- la terapia añadiendo insulina (MIR).
rreguladoras. Es más frecuente en niños. Se debe sospe- A continuación se detallan las características de los principa-
char ante una hiperglucemia matutina con hipoglucemia les antidiabéticos, agrupados por su mecanismo de acción.
nocturna. Se debe reducir la dosis de insulina lenta de la
noche.
Secretagogos

Fenómeno del alba Son fármacos cada vez menos usados, pues no aportan
Es la hiperglucemia en las primeras horas de la mañana beneficio clínico más allá del control glucémico. Se usan
debida a la secreción nocturna de la GH durante el sueño. para intensificación, no en monoterapia.
Se evita aumentando la dosis de insulina ultralenta, o re-
trasando la dosis de insulina lenta de la noche. Este fenó- Sulfonilureas (SU)
meno es especialmente frecuente en adolescentes debido
al aumento en la intensidad de los picos de GH nocturna y Fármacos: las más utilizadas actualmente son: glibencla-
durante esta etapa del crecimiento. mida, glipizida, gliclazida, glimepirida y gliquidona. Todas
La hiperglucemia matutina puede ser por tanto consecuen- tienen metabolismo mixto renal y hepático, excepto gli-
cia de un fenómeno de Somogyi nocturno o de un fenó- quidona (se inactiva en el hígado y puede utilizarse en in-
meno del alba. La distinción entre ambos es importante suficiencia renal leve) y glipizida (se inactiva en el riñón y se
por la distinta actitud terapéutica que conllevan. Se realiza puede utilizar en insuficiencia hepática leve-moderada).
determinando la glucosa a las 3 de la madrugada (dismi- y Mecanismo de acción: estimulan de forma prolongada
nuida en el fenómeno de Somogyi y alta en el fenómeno la liberación de insulina por células β. Posología en fun-
del alba). ción de vida media.

67
Manual AMIR Endocrinología

y Efectos secundarios: y Contraindicaciones (MIR): contraindicada en situacio-

nes agudas de insuficiencia de órgano (renal, hepática,
- Hipoglucemias (MIR 16, 83): son más severas y durade-
cardiaca o respiratoria) o de estrés intercurrente (en-
ras que las producidas por la insulina. Las hipogluce-
fermedad grave o cirugía) o deshidratación aguda, por
mias en ancianos se asocian a mayor riesgo de caídas,
aumento de riesgo de acidosis láctica. Además, está
de descompensaciones cardíacas y de progresión de
contraindicada en insuficiencia renal con FG <30 ml/
demencia.
min (MIR 15, 87), insuficiencia hepática, alcoholismo,
- Aumento de peso. embarazo, niños.
y Contraindicaciones: embarazo (MIR), niños, DM-1, insu- Se debe suspender ante la realización de pruebas con
ficiencia renal o hepática, estrés intercurrente. Alergia a contraste yodado (TC, coronariografía…) por favorecer la
sulfamidas (reacción cruzada) toxicidad del contraste (MIR 15, 88).
y Indicaciones: como intensificación en DM-2 en pacien-
tes con normopeso o discreto sobrepeso. En MODY tipos Tiazolidinadionas o glitazonas
1 y 3.
y Fármacos: rosiglitazona y pioglitazona.
y Mecanismo de acción: activan los receptores PPAR-γ,
Meglitinidas (“glinidas”) o aumentando la sensibilidad insulínica a nivel periférico
secretagogos de acción rápida (músculo y tejido graso) (MIR).
y Fármacos: repaglinida y nateglinida. y Beneficios: reducción de progresión de esteatohepa-
titis no alcohólica (MIR) y reducción del riesgo de ictus
y Mecanismo de acción: estimulan la liberación de insu-
o infarto de miocardio en pacientes con prediabetes e
lina, con un perfil de acción más rápido y breve que las
insulinorresistencia.
SU (pico más precoz y menor vida media). La eliminación
es principalmente biliar y se pueden utilizar en insuficien- y Efectos secundarios. Comunes a ambas: retención de
cia renal leve o moderada, principalmente la repaglinida. líquido y descompensación de ICC; hepatotoxicidad;
La nateglinida tiene un pico de secreción que es aún más aumento de peso (MIR 21, 165); osteoporosis y aumento
precoz. Administración conjunta a las comidas. de fracturas. Selectivos: pioglitazona podría aumenta el
riesgo de cáncer vesical.
y Efectos secundarios: hipoglucemias (con menor proba-
bilidad e intensidad que SU) y ganancia de peso (similar y Indicaciones: actualmente no se recomiendan como
a SU). primera ni segunda línea. Uso restringido a pacientes sin
beneficio de otros grupos, motivado fundamentalmente
y Contraindicaciones: similares a SU (salvo insuficiencia
por su bajo coste, o bien pacientes con esteatohepatitis
renal).
no alcohólica o en los que la ganancia de peso sea un
y Indicaciones: como intensificación en DM-2 en pacientes efecto beneficioso. Puede usarse pioglitazona en mono-
con normopeso o discreto sobrepeso, con mejor control terapia en pacientes con alta resistencia insulínica y alto
de glucemias posprandiales que SU. Alternativa a SU si riesgo de hipoglucemia, si la metformina no se tolera o
insuficiencia renal o alergias. está contraindicada.
y Contraindicaciones: insuficiencia hepática (transamina-
Sensibilizadores de insulina (MIR) sas >2.5x), insuficiencia cardiaca (MIR 23, 57), embarazo
y lactancia, osteoporosis o antecedente de fracturas,
historial de neoplasia vesical. La combinación con in-
Biguanidas sulina está contraindicada (gran aumento de riesgo de
insuficiencia cardiaca y eventos cardiovasculares).
El único fármaco actual de este grupo es la metformina.

y Mecanismo de acción: inhibe la neoglucogénesis

Incretinas
hepática (MIR), mejorando la sensibilidad hepática a la
insulina. Se denomina efecto incretina al efecto fisiológico consis-
tente en la mayor secreción insulínica tras la hiperglucemia
y Beneficios: ha demostrado reducción de mortalidad car-
provocada por ingestión oral de glucosa frente a la misma
diovascular independiente del control glucémico. Leve
hiperglucemia provocada por vía intravenosa. Está produ-
beneficio lipídico (descenso leve de TG y LDL). Pérdida
cido por la acción de distintos péptidos gastrointestinales,
leve de peso.
fundamentalmente el GLP-1 y el GIP, conocidos global-
y Indicaciones: es el antidiabético de elección en DM2 mente como incretinas.
(desde las guías ADA 2007), independientemente del peso, El efecto incretina se halla disminuido en la DM tipo 2, por
salvo contraindicación o intolerancia. Especialmente disminución de niveles de GLP-1 y de función del GIP.
efectivo si existe obesidad o sobrepeso con resistencia
Los fármacos basados en modular el efecto incretina
insulínica (MIR). Una vez iniciado debe mantenerse mien-
comparten en distinto grado los siguientes mecanismos
tras sea tolerado y no se presenten contraindicaciones.
de acción:
y Efectos secundarios: los más frecuentes son las mo-
y Potencian el efecto incretina: incrementan, de forma glu-
lestias digestivas y el más grave, pero poco frecuente, la
cosa-dependiente, la secreción de insulina de las células
acidosis láctica. No provoca hipoglucemia por sí misma,
β pancreáticas. No producen por tanto hipoglucemias.
pero sí asociada a otros antidiabéticos orales. El uso pro-
longado se ha relacionado con déficit de vitamina B12 y Reducen la secreción inapropiada de glucagón, típica en
(MIR 22, 55). la DM-2.

68
Tema 5 Diabetes mellitus

y Enlentecen el vaciamiento gástrico. y Efectos secundarios: anorexia y saciedad precoz. Náu-

seas y vómitos. Cefalea. Reacción local en sitio inyección.
y Aumento de células β pancreáticas (solo los análogos de
Podrían asociarse a mayor riesgo de pancreatititis aguda,
GLP-1).
colelitiasis y colecistitis. En ratones, aumento de tumores
neuroendocrinos pancreáticos y tiroideos (carcinoma
Hay dos grupos farmacológicos que explotan, por distintas
medular). Semaglutide s.c. empeora retinopatía (se cree
vías, el efecto incretina:
que por descenso rápido de glucemia y HbA1c; esto no
ocurre con semaglutide oral). Exenatide: daño renal
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP4) agudo si FG basal <30 ml/min y casos de trombocitopenia.

y Fármacos: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, lina- y Indicaciones: en combinación con metformina con
gliptina, alogliptina. independencia del control glucémico, o en mono-
terapia en caso de contraindicación o intolerancia a
y Mecanismo de acción: inhiben a la DPP4, enzima que metformina, en pacientes con alto riesgo CV o con en-
degrada el GLP1 endógeno, por lo que aumentan sus fermedad aterosclerótica establecida. En combinación
niveles plasmáticos. Ejercen un efecto incretina “puro”. para intensificación de tratamiento, especialmente
Eficacia euglucemiante inferior a otros grupos. para conseguir pérdida de peso (liraglutide y semaglu-
y Beneficios: ningún beneficio específico de clase, salvo su tide indicados con IMC >30) (MIR 23, 159). No combinar
escasa toxicidad y bajo riesgo de interacciones. con iDPP4; se debe suspender iDDP4 previo a inicio de
aGLP1. Es recomendable añadir un aGLP1 antes de
y Efectos secundarios: cefalea, viriasis nasofaríngeas, iniciar insulinoterapia.
malestar postprandial y dolores articulares. Descritas
ocasionalmente pancreatitis, es dudosa la existencia de y Contraindicaciones: pancreatitis aguda previa o reac-
relación. Muy raramente pueden producir angioedema o ción de hipersensibilidad previa al grupo. Historia perso-
penfigoide bulloso. Saxagliptina se asocia a aumento de nal o familiar de tumores neuroendocrinos pancreáticos
riesgo de insuficiencia cardiaca. o tiroideos. Enfermedad renal crónica grado 4 (exenatide
y lixisenatide contraindicados, “glutides” usar con pre-
y Indicaciones: en combinación para intensificación de caución). Semaglutide s.c. contraindicado en retinopatía.
tratamiento, o en monoterapia en caso de contraindi- En general, elevado coste.
cación o intolerancia a metformina, en pacientes sin un
claro perfil de beneficio por iSGLT2 o arGLP1, o con alto
riesgo de hipoglucemias o interacciones. Si se usan en Glucosúricos
insuficiencia renal crónica, preferible linagliptina. Utiliza-
das en el manejo de hiperglucemia de estrés intrahospi- Son fármacos que inhiben la absorción de glucosa en la
talaria asociadas a insulina. nefrona, provocando glucosuria y por ello descenso de la
y Contraindicaciones: pancreatitis aguda previa o reac- glucemia.
ción de hipersensibilidad previa al grupo. Saxagliptina
contraindicada en cardiopatías. En general, elevado
coste.
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2
(iSGLT2)
y Fármacos: empagliflozina, canagliflocina, dapagliflocina,
Agonistas del receptor de GLP1 (arGLP1 o aGLP1)
ertugliflocina.
y Fármacos: dos familias: exenatide y lixisenatide (deri-
y Mecanismo de acción: inhiben el cotransportador
vados de un péptido no humano; acción rápida); y lira-
SGLT2, presente en el túbulo contorneado proximal pero
glutide, dulaglutide y semaglutide (derivados del GLP1
también otros órganos (corazón, páncreas). A nivel renal
humano resistentes a la iDPP4, acción prolongada). De
provocan glucosuria (dependiente del nivel de glucemia)
administración subcutánea (a diario, salvo semaglutide y
y diuresis osmótica junto a leve natriuresis. Tienen un
dulaglutide que se administran en dosis única semanal;
efecto hipoglucemiante medio-alto, aunque en pacientes
exenatide existe diario y semanal), y semaglutide ade-
con insuficiencia renal avanzada no son efectivos. No
más oral.
provocan hipoglucemia per se (al alcanzar euglucemia se
y Mecanismo de acción: estimulan el receptor GLP1. Ejer- reduce la filtración de glucosa y por tanto la glucosuria).
cen efecto incretina y además de otros efectos pleiotró- A nivel cardiaco inhiben fibrosis endomiocárdica.
picos: estimulan el crecimiento de células β pancreáticas,
y Beneficios:
reducen el apetito y producen saciedad precoz a nivel
central. Eficacia euglucemiante elevada. Semaglutide s.c. - Reducción de riesgo cardiovascular. Todos mejoran
produce un descenso más rápido de HbA1c. Exenatide y pronóstico de insuficiencia cardiaca; empagliflocina,
lixisenatide proporcionan un mejor control de la gluce- canagliflocina y dapagliflocina reducen además even-
mia postprandial. tos isquémicos.
y Beneficios: - Reducción de nefropatía con canagliflocina, dapagli-
flocina y empagliflocina.
- Pérdida de peso, especialmente con semaglutide y lira-
glutide (aprobados para el tratamiento de la obesidad). - Pérdida de peso moderada.
- Beneficio cardiovascular (↓ eventos isquémicos) con Empagliflocina y dapagliflocina han demostrado mejorar
“glutides”; además, beneficio renal y retiniano como el pronóstico en pacientes no-diabéticos con insuficien-
endpoint secundario (excepto semaglutide, empeora cia cardiaca, y dapaglifocina (y aparentemente empa-
retinopatía). Menor tasa de hipoglucemias. gliflocina) ha demostrado reducir IRC en no-diabéticos.

69
Manual AMIR Endocrinología

Por ello, se deben usar con independencia del control y Beneficios: ningún beneficio clínico específico, salvo su
glucémico en pacientes con perfil de beneficio clínico ausencia de toxicidad sistémica.
probado.
y Efectos secundarios: flatulencia, maldigestión. No pro-
y Efectos secundarios: hipoglucemias cuando se combi- vocan hipoglucemias por sí solos, pero sí en combinación
nan con secretagogos o con insulina. Infección genitouri- con otros antidiabéticos; en tal caso deben corregirse
naria, sobre todo candidiasis (raro gangrena de Fournier). con glucosa pura, no con azúcar (sacarosa).
Deshidratación intravascular (puede llegar a ser hiperna-
y Indicaciones: en desuso; como terapia complementaria
trémica), con hipotensión y por tanto riesgo de caídas y
para optimizar el control postprandial.
fracturas. Discreta reducción de masa ósea. Cetoacidosis
diabética euglucémica. Amputaciones (con canagliflocina, y Contraindicaciones: embarazo, niños, enfermedades
en un único ensayo clínico; no demostrado). intestinales crónicas.
y Indicaciones: en combinación con metformina con inde-
(Ver tabla 4)
pendencia del control glucémico, o en monoterapia en
casos de contraindicación o intolerancia a metformina,
en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular 5.4. Otros tratamientos
(MIR 22, 50) (en insuficiencia cardiaca es posible usar
cualquiera, en enfermedad aterosclerótica no es útil er-
tugliflocina) o enfermedad renal (indicado canagliflocina Trasplante de páncreas
o dapagliflocina con FG <90 ml/min y albuminuria >300 o de células de los islotes pancreáticos
mg/g·Cr) (MIR 21, 164). También se usan como alternativa
para tratamiento de intensificación si se pretende evitar Suele realizarse únicamente cuando se precisa del tras-
ganancia de peso y arGLP no son factibles, en pacientes plante renal, pues el tratamiento inmunosupresor del
con FG >60 ml/min. riñón protege simultáneamente al páncreas.

y Contraindicaciones: contraindicación absoluta si ce-

toacidosis diabética previa o en insuficiencia renal grado 5.5. Autocontrol y vigilancia de la diabetes
4 (FG <30 ml/min). Evitar su uso si: factores de riesgo de
cetoacidosis (alcoholismo, insuficiencia pancreática); in-
fección urinaria o candidiasis previa (MIR 18, 89); úlceras Actualmente la mayoría de los pacientes que precisan
en pie (incluida neuropatía) o isquemia arterial periférica; insulina realizan el control y modifican el tratamiento en
osteoporosis o alto riesgo de caídas. función del autocontrol de la glucemia capilar (4-6 determi-
naciones diarias) (MIR). Los dispositivos de monitorización
continua de la glucosa permiten obtener un perfil com-
Inhibidores de las α-glucosidasas intestinales pleto de las 24 horas del día y evitan las determinaciones
capilares. Estarían indicados en pacientes con diabetes que
precisen bomba o múltiples inyecciones diarias de insulina,
y Fármacos: acarbosa y miglitol. y que sean capaces de manejar este tipo de dispositivos.
y Mecanismo de acción: Inhiben las α-glucosidasas intes- El estudio de la glucosuria apenas se utiliza, siendo útil
tinales, retrasando la absorción de hidratos de carbono, sobre todo en DM tipo 1 descompensados y en la diabetes
al impedir la escisión de disacáridos en monosacáridos. gestacional.

EFECTO CV
EFICACIA PESO IC ERC
(MIR 23, 194)

SECRETAGOGOS Alta ↑ Neutro Neutro Neutro

METFORMINA Alta ↓ Beneficio Neutro Neutro

TZD Alta ↑ ¿Beneficio? Riesgo Neutro

iDPP4 Media Neutro Neutro Neutro Neutro

aGLP1 (Muy) Alta ↓↓↓ Beneficio Neutro Beneficio

iSGLT2 Media /Alta ↓↓ Beneficio Beneficio Beneficio

INSULINA Muy alta ↑ Neutro Neutro Neutro

CV: cardiovascular; IC: insuficiencia cardiaca; ERC: enfermedad renal crónica: TZD: tiazolidinadionas; iDPP4: inhibidores de DPP4 (gliptinas); aGLP1 análogos
de GLP1; iSGLT2: inhibidores de SGLT2 (glucosúricos).

Tabla 4. Principales características de los antidiabéticos.

70
Tema 5 Diabetes mellitus

La hemoglobina glicosilada (HbA1c) es uno de los compo- y Triglicéridos <150 mg/dl.

nentes de la hemoglobina que está presente en las perso-
y HDL >40 mg/dl en hombres y >50 mg/dl en mujeres.
nas normales y aumenta en presencia de hiperglucemia.
Ofrece estimación del control diabético en los 3 meses y LDL colesterol (ver tema 9. Trastornos del metabolismo
anteriores (MIR) ya que la vida media de los hematíes es lipídico).
de 120 días. La fructosamina puede servir también en el
seguimiento del control metabólico, principalmente en la
gestación (estimación de tres semanas previas). 5.6. Manejo de la diabetes
En el tratamiento integral de la diabetes mellitus, además en pacientes hospitalizados
de controlar la glucemia, se tiene que conseguir el control
de los demás factores de riesgo cardiovascular: Se define como hiperglucemia hospitalaria cualquier de-
y Tabaco, tensión arterial, lípidos (LDL, HDL, triglicéridos), terminación >140 mg/dl en el paciente hospitalizado. La
obesidad. hiperglucemia en pacientes con o sin diabetes conocida
supone un factor de mal pronóstico. La anestesia, cirugía,
y El uso de AAS en prevención primaria no debe re- infecciones o cualquier otra enfermedad concurrente ele-
comendarse de rutina, pero podría considerarse en van los niveles de hormonas contrarreguladoras (cortisol,
pacientes entre 50 y 70 años con diabetes y otros fac- GH, glucagón, catecolaminas), produciendo hiperglucemia
tores de riesgo cardiovascular mayores (HTA, obesidad, y aumentando los requerimientos de insulina.
tabaquismo, antecedentes familiares, dislipidemia, en-
fermedad renal crónica…) siempre y cuando no coexista Debe determinarse la HbA1c en todos los pacientes hos-
un riesgo de sangrado aumentado. pitalizados que tengan diabetes conocida o hiperglucemia
(>140 mg/dl) si no disponen de alguna medición previa
y Se debe dar AAS en prevención secundaria en diabéti- reciente (3 meses).
cos con historia de enfermedad vascular aterosclerótica Los objetivos de control glucémico en el paciente hospitali-
(enfermedad coronaria, cerebrovascular o enfermedad zado son 140-180 mg/dl, sea en pacientes críticos o no críti-
vascular periférica). cos, aunque se podría plantear un objetivo más estricto en
pacientes seleccionados con bajo riesgo de hipoglucemia.
Objetivos de control metabólico según la El mejor régimen terapéutico durante la hospitalización
Sociedad Americana de Diabetes (ADA) es la insulinoterapia en pauta de bolo-basal-corrección,
(MIR 20, 163; MIR 12, 87) siempre que el paciente tenga ingesta adecuada. En
caso de ayunas o ingesta errática se prefiere la pauta
basal-corrección sin dosis fija prandial. Deben evitarse las
y Glucemia basal 80-130 mg/dl. pautas de sólo corrección o “escalas deslizantes” (MIR 19,
y Glucemia postprandial <180 mg/dl (MIR 23, 193). 88; MIR 10, 04). En general se recomienda la retirada de los
antidiabéticos orales, especialmente la metfomina (por
y HbA1c: individualizar según paciente, especialmente en el riesgo de acidosis láctica y toxicidad por contrastes) y
el anciano. En adultos sanos el objetivo general es <7%. las sulfonilureas (por el riesgo de hipoglucemias graves).
Objetivos en otros pacientes: Una alternativa a la insulinoterapia completa es el uso de
iDPP4 junto con insulinas prandiales, pues dichas pautas
- Jóvenes sin comorbilidades: <6,5%.
se asocian a buen control con menores hipoglucemias en
- Anciano sano: <7-7,5%. algunos estudios recientes (a valorar linagliptina por no
precisar ajuste renal).
- Anciano con comorbilidades y/o deterioro leve-mode-
rado: <8-8,5%. Al alta deberá reanudarse el tratamiento oral, siendo
recomendable reevaluar la idoneidad de la pauta de an-
- Anciano con deterioro moderado-grave y/o expectativa tidiabéticos previa al ingreso, ajustando el tratamiento en
de vida corta: no monitorizar HbA1c, intentar tan solo aquellos pacientes que tuvieran mal control glucémico
evitar hipoglucemias y la hiperglucemia sintomática. previo a la hospitalización (HbA1c lejos de su objetivo) y
La HbA1c debe repetirse cada 6 meses en pacientes con- valorando iniciar fármacos de beneficio clínico probado.
trolados (MIR 22, 192), y cada 3 meses al inicio o ajuste de
tratamiento y en pacientes aún no controlados. Manejo perioperatorio (MIR 23, 163)
y Monitorización continua de glucosa: En pacientes con
este tipo de dispositivos, los objetivos de control son:
El objetivo general para la HbA1c en cirugías electivas del
- Población general: tiempo en rango >70%, bajo el paciente diabético debe ser <8% siempre que sea posible,
rango <4% y muy bajo el rango <1%. recomendándose la optimización previa a la cirugía en pa-
cientes que sobrepasen esta cifra. El motivo de hacer esto
- Pacientes frágiles: tiempo en rango >50% y bajo el es que un mejor control glucémico disminuye la mortalidad
rango <1%. y las complicaciones generales, como las infecciones.
y No fumar. El rango objetivo en el periodo perioperatorio debe ser
y Normopeso: IMC <25 kg/m2. 100-180 mg/dl, ya que controles glucémicos intensivos y
objetivos de glucemia más estrictos no han mejorado los
y Tensión arterial <130/80 mmHg. Los antihipertensivos de resultados y se han relacionado con más hipoglucemias
elección son IECA/ARA2 (especialmente si hay proteinuria). (por lo tanto deben evitarse).

71
Manual AMIR Endocrinología

5.7. Complicaciones metabólicas Otros hallazgos analíticos son:

agudas de la diabetes y Leucocitosis (no indica necesariamente infección).
y Potasio inicialmente normal o elevado (variable), para pos-
Son tres: cetoacidosis diabética (CAD), descompensación teriormente descender por debajo de límites normales.
hiperglucémica hiperosmolar (DHH) e hipoglucemia.
y Hipertrigliceridemia.
y Hipomagnesemia.
Cetoacidosis diabética (CAD)
y Hiponatremia (debida a la hiperglucemia o pseudohipo-
natremia por hipertrigliceridemia).
Se caracteriza por hiperglucemia, cetonuria y acidosis me-
tabólica. Aparece de forma más frecuente en la DM tipo 1, y Insuficiencia renal aguda prerrenal (por la deshidratación).
pero puede aparecer también en la DM tipo 2.
y Aumento de la amilasa sérica (para descartar pancreatitis:
lipasa sérica) (MIR), aumento de transaminasas y de CPK.
Etiología
Debut de diabetes, omisión o administración inadecuada Diagnóstico diferencial
de insulina, estrés (infección, cirugía), idiopática. Puede
El diagnóstico diferencial de la acidosis con anión gap ele-
desencadenarse por iSGLT2. La causa precipitante más
vado incluye situaciones de descenso de excreción renal
frecuente es la infección.
de ácidos orgánicos (insuficiencia renal aguda o crónica
agudizada), de aumento de aporte (intoxicación por sali-
Fisiopatología cilatos, metanol, etilenglicol o aldehídos), o de producción
endógena (acidosis láctica y cetoacidosis).
La CAD es el resultado de la combinación de un déficit de
Para diagnosticar cetoacidosis deben medirse la cetone-
insulina y un exceso –relativo o absoluto– de glucagón. El
mia (existen tests rápidos en sangre capilar) o en su de-
exceso de glucagón estimula la neoglucogénesis y gluco-
fecto los cuerpos cetónicos en orina. Entre las causas de
genólisis (produciendo hiperglucemia) y además estimula
cetoacidosis, además de la cetoacidosis diabética, destacan:
la cetogénesis (síntesis de cuerpos cetónicos a partir de
ácidos grasos libres). El déficit de insulina impide la capta- y Alcoholismo: cursa con glucemia normal o sólo ligera-
ción de glucosa por los tejidos periféricos, empeorando la mente elevada (<200 mg/dl). En ocasiones, la cetoacido-
hiperglucemia. sis alcohólica se presenta con hipoglucemia y acidosis
Así, aparece una hiperglucemia grave (con glucosuria, láctica asociada.
diuresis osmótica y deshidratación) junto con cetonemia y Ayuno prolongado: cursa con glucemia normal o baja.
(MIR 11, 74) (acidosis metabólica con anión GAP elevado, y
cetonuria).
Tratamiento
y Insulina: es la medida principal en el tratamiento de la
Clínica
CAD. Se administra insulina regular o rápida, vía intra-
Se instaura en 8-12 horas. Además de la clínica cardinal venosa (MIR 11, 73), en bomba de perfusión continua, a
característica de la diabetes, aparece: ritmo de 6-10 UI/hora hasta la corrección de la acidosis
(pH y HCO3). Si la glucosa no desciende en 2-4 horas, do-
y Fetor cetósico (olor a manzana).
blar la dosis administrada (puede haber resistencia a la
y Respiración de Kussmaul (taquipnea para insulina debida a los cuerpos cetónicos). Cuando la glu-
compensar la acidosis metabólica a veces cemia <250 mg/dl y pH >7,30 (independientemente de la
junto con dificultad respiratoria). cetonuria), se puede pasar a insulina regular subcutánea
(administrando la primera dosis de insulina subcutánea
y Náuseas, vómitos, dolor abdominal (por
una hora antes de retirar la bomba) (MIR). La glucosa
los cuerpos cetónicos).
plasmática desciende siempre más rápidamente que los
y Deshidratación (sequedad de mucosas) e hipotensión. cuerpos cetónicos en el plasma, pero la administración de
insulina se debe mantener hasta que desaparezcan la aci-
y Alteración del nivel de conciencia: estupor o incluso dosis y la cetosis (si es preciso asociada a glucosa) (MIR).
coma: la presencia de fiebre sugiere infección.
y Fluidoterapia: el déficit de líquidos suele estar entre 3 y
5 litros. Inicialmente se administra suero salino isotónico
Analítica (0,9%) o Ringer lactato por vía intravenosa, y cuando la
La cetoacidosis diabética se define por: glucemia desciende por debajo de 250 mg/dl se debe
añadir suero glucosado o cambiar a suero glucosalino,
y Hiperglucemia >250 mg/dl. para evitar la hipoglucemia, el edema cerebral y la per-
petuación de la cetogénesis (no debe suspenderse la
y Presencia de cuerpos cetónicos en plasma y/o orina (ace-
insulina hasta la corrección de la acidosis).
toacetato y β-hidroxibutirato).
y Potasio: al tratar con insulina, el potasio vuelve al com-
y Acidosis metabólica: pH<7,30 y/o HCO3 <15 mEq/l con
partimento intracelular y desciende en plasma, por lo
anión GAP aumentado.
que la reposición es siempre necesaria. El momento
y Disminución del HCO3. de su administración depende de las cifras iniciales de

72
Tema 5 Diabetes mellitus

potasio. Si el potasio inicial es alto (>5 mEq/l) no se ad- Cetoacidosis euglucémica

ministrará en las primeras horas, iniciándose cuando
disminuya. En los demás casos (potasio normal o bajo) Cetoacidosis en diabéticos (tanto tipo 1 como tipo 2) con
se debe aportar potasio desde el inicio. Si hipopotase- glucemia normal o casi normal. Entidad poco frecuente,
mia, retrasar tratamiento con insulina hasta reponer su incidencia ha aumentado con la aparición de los iSGLT2.
potasio. También se relaciona con el ayuno prolongado, el emba-
razo, cirugía bariátrica, pancreatitis, sepsis y gastroparesia.
y Bicarbonato sódico: indicado en los pacientes con aci- Su gravedad es comparable a la CAD clásica.
dosis grave (pH <7 o HCO3 <5 mmol/l) (MIR 13, 59), sobre Clínicamente es similar a la CAD, aunque con menor
todo en caso de hipotensión o taquipnea molesta. Se grado de deshidratación. Se diagnostica ante un pH <7,30,
debe mantener el aporte hasta que el pH llegue a 7,2. bicarbonato <18 mEq/L, cetonemia/cetonuria positivas, y
y Antibioterapia: se debe iniciar antibioterapia si se glucemia <250 mg/dl.
sospecha o confirma una infección como causa desen- El tratamiento es similar a la CAD clásica, aunque la ausencia
cadenante. de hiperglucemia obliga a asociar suero glucosado desde
el inicio. Los objetivos de control también son los mismos.
y Heparina: a considerar su administración subcutánea
profiláctica en CAD graves o de aparición en edades
avanzadas. Descompensación hiperglucémica hiperosmolar
(coma hiperglucémico hiperosmolar)
Criterios de resolución
Se considera resuelta la cetoacidosis cuando el paciente Es una complicación típica de la DM tipo 2, aunque también
alcanza glucemia menor de <250 mg/dl, pH ≥7,30 y se puede aparecer en la DM tipo 1.
negativiza la cetonemia (la cetonuria persiste elevada más
tiempo). Puede reiniciarse la alimentación oral y pasar la Fisiopatología
insulina a vía subcutánea.
Los pacientes tienen suficiente insulina (endógena o
exógena) para evitar la cetosis pero no para controlar la
Pronóstico hiperglucemia. Aparece una deshidratación profunda
provocada por la diuresis hiperglucémica mantenida, sin
La mortalidad es <5% y se debe principalmente al proceso cetonuria. Pueden ser factores desencadenantes las infec-
subyacente que desencadenó el cuadro de CAD (infección, ciones o cualquier causa de deshidratación.
IAM…). La principal complicación es el edema cerebral,
que aparece en niños y puede ser mortal (MIR); se desco-
noce exactamente su causa pero se cree que se debe a una Clínica (MIR 12, 86)
reposición excesiva de agua libre que altera la osmolaridad Se instaura de forma más lenta, en días o semanas.
plasmática.

CETOACIDOSIS DIABÉTICA DESCOMPENSACIÓN HIPEROSMOLAR

El déficit de insulina provoca cetogénesis

Deshidratación osmótica
Causa más frecuente: déficit primario de insulina
ETIOLOGÍA Suele aparecer por deshidratación
También puede desencadenarse
(vómitos, GEA) o infecciones
por infección o pancreatitis

Respiración Kussmaul, inquietud psicomotriz Descenso del nivel conciencia

CLÍNICA Riesgo edema cerebral (en niños) Riesgo de fenómenos trombóticos y de infecciones

Hiperglucemia >600
Hiperglucemia 300-600 Potasemia baja/normal o elevada con ↓K+ corporal
Potasemia baja/normal o elevada con ↓K+ corporal Falsa hiponatremia (hiperosmolar)
ANALÍTICA Acidosis metabólica con anión gap elevado Hiperosmolaridad
Cetonemia Frecuente insuficiencia renal
Acidosis metabólica leve ocasional

Más importante: insulina i.v. Más importante: hidratación (≈10 litros SSF)
y Hidratación (SSF). y Añadir SG 5% cuando glucemia <250-300.
y Añadir SG 5% cuando glucemia <250. y Insulina i.v. (a dosis bajas).
TRATAMIENTO y Siempre K+. No de entrada si >5,0. Retrasar insulina y K+ según potasemia (no si hay hiperpotasemia).
hasta normalizar K+ si <2,5. y Bicarbonato (si acidosis láctica con pH <7,20).
y Bicarbonato (si pH <7,00, bicarbonato <5,
acidosis láctica asociada, o hiperpotasemia grave).

SSF: suero salino fisiológico (0,9%); SG: suero glucosado.

Tabla 5. Principales diferencias entre CAD y DHH.

73
Manual AMIR Endocrinología

y Síntomas dependientes del SNC: disminución del nivel Hipoglucemia

de conciencia hasta el coma, convulsiones y focalidad
neurológica (hemiplejía transitoria).
La causa más frecuente de hipoglucemia es la iatrógena
y Deshidratación extrema, con hipotensión, signos de por insulina o sulfonilureas (MIR 12, 85). Es más frecuente
hipoperfusión, sequedad cutaneomucosa, aumento de en la DM-1 que en la DM-2. Tener unos objetivos de control
la viscosidad sanguínea y aparición de trombosis (IAM, de glucemia estrictos aumenta el riesgo de hipoglucemias
accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda). y la gravedad de los episodios.
y Infecciones frecuentes, sobre todo neumonía y sepsis
por microorganismos gramnegativos. Principales desencadenantes
y Omisión o retraso de una comida.
Analítica
y Ejercicio muy intenso.
1. Hiperglucemia extrema (glucemias alrededor de 600- y Administración de insulina o de ADO en exceso: hay que
1.000 mg/dl). tener en cuenta que en la insuficiencia renal las necesi-
2. Osmolaridad sérica muy elevada (>320 mOsm/l) (MIR dades de insulina disminuyen.
17, 88).
3. Hipernatremia por deshidratación, o bien sodio nor- Fisiopatología
mal/bajo por pseudohiponatremia (se debe ajustar la Cuando disminuye la glucemia se ponen en marcha dos
natremia según glucemia). mecanismos compensatorios: disminución de la liberación
4. Insuficiencia renal aguda prerrenal (con aumento de de insulina y aumento de las hormonas contrarreguladoras,
creatinina, BUN y urea). principalmente el glucagón, aunque también las catecola-
minas que actúan de forma aguda (en la hipoglucemia pro-
5. No aparece acidosis metabólica, o es leve, con HCO3 longada actúan el cortisol y la GH). En un paciente diabético
alrededor de los 20 mEq/l. En presencia de acidosis me- de larga evolución, la respuesta de las hormonas contrarre-
tabólica con cuerpos cetónicos negativos se debe sos- guladoras se altera y, dado que los síntomas adrenérgicos
pechar acidosis láctica por hipoperfusión o infección. iniciales dependen de las catecolaminas, pueden darse
6. Sin elevación de cuerpos cetónicos, generalmente. hipoglucemias que no sean percibidas por el paciente.

Tratamiento Clínica
y Fluidoterapia: la deshidratación es más intensa en la y Síntomas adrenérgicos: palpitaciones, sudoración, tem-
descompensación hiperosmolar que en la CAD. El déficit blor, nerviosismo, hambre.Pueden estar ausentes en dia-
de agua libre suele ser de unos 10 l. La medida princi- béticos con neuropatía autonómica.
pal por tanto en su tratamiento es la sueroterapia, que y Síntomas neuroglucopénicos: desde cefalea y somnolen-
debe corregir el déficit de agua libre en 2-3 días (MIR). El cia hasta las convulsiones y coma.
tipo de líquidos a administrar es similar a la cetoacidosis
diabética: suero salino isotónico inicialmente (excepto
hipernatremia grave: suero salino hipotónico), seguido Tratamiento
de suero glucosado cuando la glucemia desciende por
debajo de 250 mg/dl (MIR). Consiste en reponer la glucemia. Si se puede (según estado
de consciencia), lo más adecuado es utilizar la vía oral, ad-
y Insulina: pauta similar a la de cetoacidosis diabética. En ministrando líquidos con glucosa, caramelos o hidratos de
ocasiones, la DHH puede resolverse con la reposición de carbono de absorción rápida.
líquidos sin necesidad de insulina, aunque ésta acelera En casos de disminución del estado de consciencia, se
la respuesta. administrará suero glucosado intravenoso. Si el paciente
y Potasio: al igual que en la CAD, los niveles séricos pue- está fuera de un hospital, o si la reposición de glucosa i.v.
den estar normales o elevados a pesar de las pérdidas no es eficaz, se administra glucagón por vía subcutánea o
renales. Hay que tener cuidado en los casos de insufi- intramuscular, que es especialmente eficaz en la DM tipo 1.
ciencia renal prerrenal.
y Bicarbonato sódico: no está indicado normalmente, 5.8. Complicaciones tardías de la diabetes
sólo en caso de acidosis láctica.
y Antibióticos: en caso de presencia o sospecha de infección. En DM tipo 1, generalmente se desarrollan a los 15-20
años del inicio de la diabetes. En DM tipo 2, dichas com-
y Heparina: administración de heparina subcutánea plicaciones pueden estar ya presentes en el momento del
de bajo peso molecular por el riesgo incrementado de diagnóstico.
trombosis.
La causa de las complicaciones diabéticas probablemente
sea multifactorial. El papel de la hiperglucemia en dichas
Evolución complicaciones se ha intentado explicar por distintos me-
canismos:
Mortalidad muy elevada (50%) (MIR 10, 74), aunque de-
pende de la causa subyacente. La presencia de neumonía o y La hiperglucemia sostenida satura la vía glucolítica acti-
sepsis por gramnegativos indica pronóstico desfavorable. vándose la vía del poliol, por la cual la glucosa se reduce

74
Tema 5 Diabetes mellitus

a sorbitol a través de la enzima aldolreductasa; el sorbi- y Arterias periféricas: claudicación intermitente (MIR),
tol funciona como una toxina tisular y se ha implicado, gangrena, úlcera vasculopática e impotencia de origen
sobre todo, en la patogenia de neuropatía y retinopatía. vascular en el varón.
y La glicosilación de las proteínas del organismo (hemog- Para la prevención y tratamiento de la macroangiopatía
lobina, albúmina, proteínas del cristalino, colágeno, lipo- diabética, tan importante como un buen control de la glu-
proteínas, etcétera), altera la función de las mismas. cemia es el control adecuado de tensión arterial y de la
dislipemia y el abandono del hábito tabáquico.
Pero no hay que olvidar que además de la hiperglucemia
crónica, los trastornos metabólicos acompañantes de la
5.9. Otras complicaciones de la diabetes
diabetes, como la dislipemia, el hábito tabáquico, la hiper-
tensión arterial... influyen en el desarrollo y pronóstico de
las complicaciones. Infecciones
Recientemente se han descrito, mediante técnicas de Ma-
Son más frecuentes y más graves que en la población
chine Learning, cinco “clusters fenotípicos” de diabetes, con
general. Típicamente se relacionan con la diabetes las
distinto perfil de complicaciones crónicas:
mencionadas a continuación:
y Severe Autoinmune Diabetes (SAID): en torno al 6,5%,
y Otitis externa maligna (debida a Pseudomonas aerugi-
engloba a los pacientes con DM-1 y LADA. Desarrollan
nosa) (ver manual de Otorrinolaringología).
complicaciones metabólicas como enfermedad corona-
ria y microangiopatía. y Mucormicosis: suele aparecer durante o después de un
episodio de cetoacidosis diabética (ver manual de Infeccio-
y Severe Insulin-Deficient Diabetes (SIID): en torno al
sas y Microbiología).
15-20%, engloba diabetes pancreoprivas de distintas
causas. Complicaciones microangiopáticas. y Colecistitis enfisematosa (ver manual de Digestivo y
Cirugía General).
y Severe Insulin-Resistant Diabetes (SIRD): 15-20%, eng-
loba distintos síndromes de obesidad y/o resistencia in- y Infecciones del tracto urinario y pielonefritis enfise-
sulínica. Complicaciones renales, obesidad y enfermedad matosa (ver manual de Urología).
metabólica hepática (NASH).
y Mild Obesity-related Diabetes (MOD): 20-25%, diabetes Dislipemia diabética (MIR)
asociada a obesidad no sindrómica. Complicaciones de-
rivadas de obesidad y riesgo cardiovascular. Secundaria al déficit de insulina. El patrón de dislipemia más
frecuente es el de tipo IV (aumento de VLDL). La dislipemia
y Mild Age-Related Diabetes (MARD): 35-40%, diabetes diabética se caracteriza por aumento de triglicéridos con des-
asociada a edad. Complicaciones cardiovasculares por censo de HDL y niveles normales de LDL, que son pequeñas
edad. y densas. Aparece en diabéticos tipo 1 mal controlados, y en
diabéticos tipo 2 incluso con buen control metabólico.
Microangiopatía diabética
Hiperviscosidad sanguínea y aumento
Retinopatía diabética de la agregabilidad plaquetaria
(Ver manual de Oftalmología) (MIR)
Hipoaldosteronismo hiporreninémico
Nefropatía diabética (acidosis tubular renal tipo IV)
(Ver manual de Nefrología) Hiperpotasemia e hiponatremia. Se trata con fludrocor-
tisona (mineralocorticoide sintético), o furosemida si el
paciente es hipertenso.
Neuropatía diabética

(Ver manual de Neurología y Neurocirugía) (MIR) Lesiones cutáneas

(Ver manual de Dermatología)

Macroangiopatía diabética

La macroangiopatía es la principal causa de muerte en los Pie diabético

diabéticos (MIR) y se debe a la aparición prematura y difusa Los pacientes diabéticos son más susceptibles a la aparición
de aterosclerosis. Los síntomas varían según la localiza- de úlceras en los pies. En muchas ocasiones, la neuropatía
ción (MIR): diabética del propio paciente y las alteraciones macrovascu-
y Arterias coronarias: afectación más difusa y periférica. El lares hacen que estas úlceras al inicio pasen desapercibidas,
infarto de miocardio silente es más frecuente en la dia- por lo que es importante que el paciente sea informado
betes y se debe sospechar siempre que aparezcan sínto- adecuadamente del cuidado y la observación diaria de los
mas repentinos de insuficiencia ventricular izquierda en pies. La aparición de estas úlceras es indicación de trata-
un paciente diabético. miento precoz. Éste se fundamenta en el reposo, desbri-
damiento quirúrgico, curas locales y, si existiera infección
y Arterias cerebrales: ictus. sobreañadida, antibióticos de amplio espectro.

75
Tema 6
Metabolismo del calcio
Autores: Andrés Manuel Cortés Troncoso (13), Borja de Miguel-Campo (9), Íñigo Gredilla-Zubiría (23).

ENFOQUE MIR Glándulas paratiroides superiores

Un tema estable, con 1 pregunta por término medio cada año,

habitualmente asequibles. Lo más importante es el diagnóstico
diferencial de la hipercalcemia, manejo de la hipercalcemia e
hipocalcemia agudas, y el estudio y tratamiento del hiperparati-
roidismo. La fisiopatología de la vitamina D y PTH, habitual hace Arteria tiroidea superior
una década, ha decaído con el tiempo.
Arterias carótidas comunes
Nervio vago
6.1. Metabolismo fosfocálcico derecho
Arteria tiroidea inferior

Venas yugulares internas Esófago

Calcio
Nervio vago izquierdo
El calcio existe en el plasma en tres formas diferentes: Arteria subclavia
unido a proteínas (albúmina principalmente), en forma de derecha
iones libres (calcio iónico) y formando complejos. El calcio
iónico o libre es el único fisiopatológicamente activo. La Tráquea
Nervio laríngeo
proporción de calcio iónico se modifica según la concentra- recurrente izquierdo
ción de proteínas plasmáticas (en caso de hipoalbumine-
mia existe un calcio total bajo pero con una fracción libre Nervio laríngeo
recurrente derecho
normal) y según el pH (la alcalosis provoca descenso del
calcio iónico, y la acidosis aumento del mismo). El calcio se Glándulas paratiroides inferiores
absorbe en el intestino delgado proximal, bajo la influencia
de la vitamina D activa. Los requerimientos diarios están
entre 800-1200 mg/día. Figura 1. Paratiroides. ©Netter medical illustration used with permission of
Elsevier. All rights reserved.

Regla mnemotécnica Calcitonina

alCA²LOWsis
las alcalosis cursan con hipocalcemia Se sintetiza por las células parafoliculares del tiroides o
(cambio de polaridad de la albúmina) células C.
Funciones: inhibe la resorción ósea (MIR), provocando
hipocalcemia e hipofosforemia, aunque no se ha demos-
trado que juegue un papel importante en la homeostasis
del calcio.
Parathormona (PTH)
Regulación: su liberación es estimulada por la hipercalcemia.

Síntesis en las glándulas paratiroides. Su función es mante-

ner la calcemia en límites normales. Para ello: Vitamina D (MIR)
Acciones: activa la resorción ósea, activa la reabsorción
tubular renal de calcio e inhibe la de fósforo, y activa la La vitamina D se obtiene de la síntesis cutánea por exposi-
1-hidroxilación de la 25-hidroxi-vitamina D. Provoca, por ción a la luz solar y de la dieta: D2 (ergocalciferol: vegetales)
tanto, hipercalcemia e hipofosforemia en caso de hi- y D3 (colecalciferol: animales).
perparatiroidismo primario. Se cree que la PTH requiere Para activarse, la vitamina D debe sufrir una hidroxilación
de 1-25-hidroxi-vitamina D como cofactor para activar la a nivel hepático y otra a nivel renal.
resorción ósea.
Vitamina D → 25(OH) D (hidroxilación hepática: calcidiol)
Regulación: la hipocalcemia aumenta su liberación, y la → 1,25(OH)2 D (hidroxilación renal): metabolito activo (cal-
hipercalcemia la disminuye. citriol) (MIR).

76
Tema 6 Metabolismo del calcio

RIÑÓN DIGESTIVO HUESO EFECTO GLOBAL

Reabsorción Ca
Hipercalcemia
PTH Excreción P Efecto indirecto Resorción
Hipofosforemia
↑ síntesis vitamina D

Formación
Reabsorción Ca Absorción Ca Hipercalcemia
VITAMINA D Resorción
Reabsorción P Absorción P Hiperfosforemia
(cofactor de la PTH)

Excreción Ca Hipocalcemia
CALCITONINA ↓ resorción
Excreción P Hipofosforemia

Tabla 1. Regulación hormonal del calcio.

Acciones: la vitamina D activa facilita la absorción intestinal de calcio en orina en relación con creatinina (cociente
de calcio y fósforo, y aumenta la reabsorción tubular de entre aclaramientos de Ca/Cr 0.02) (MIR 14, 101).
calcio (MIR). Por tanto, aumenta los niveles plasmáticos de
y Fármacos: litio, tiazidas (los diuréticos de asa producen
calcio y de fósforo. Además, estimula la calcificación ósea a
hipocalcemia), vitamina A, ácido retinoico, estrógenos
través del aumento de producción de osteocalcina y osteo-
y antiestrógenos usados en tratamiento del cáncer de
pondina.
mama, aminofilina i.v...
y Intoxicación por vitamina D.
Regla mnemotécnica y Sarcoidosis (por aumento de 1,25(OH)2 D a nivel del
Acciones de la PTH, calcitonina y vitamina D sobre el fósforo granuloma sarcoidótico) (MIR) y otras enfermedades
granulomatosas, como TBC, lepra, histoplasmosis, coc-
y PTH (PARATIrodes): el fósforo PARA TI → hipofosforemia.
cidiomicosis, candidiasis, enfermedad por arañazo del
y CALCITonina: Con CALCITines me DES-CAL-FO (descalzo) →
gato, silicosis, beriliosis, enfermedad de Wegener.
hipocalcemia + hipofosforemia
y VitAMIna D: el fosforo A MI → hiperfosforemia y Síndrome de leche y alcalinos: por ingesta excesiva de
calcio y antiácidos absorbibles como la leche o el car-
bonato de calcio. Cursa con hipercalcemia, alcalosis e
insuficiencia renal. Desde la aparición de los inhibidores
6.2. Hipercalcemia de la bomba de protones es muy poco frecuente.
y Hipercalcemia idiopática de la infancia (síndrome de Wi-
Calcio plasmático corregido por proteínas >10,4 mg/dl. lliams): malformaciones congénitas múltiples (estenosis
aórtica supravalvular, retraso mental y cara de duende),
asociadas a hipercalcemia por hipersensibilidad anómala
Etiología (MIR) a la vitamina D.
y Asociadas a un aumento de recambio óseo: hipertiroi-
y Hiperparatiroidismo primario (causa más frecuente de
dismo, inmovilización.
hipercalcemia en población general) (MIR): los adenomas
son más frecuentes que las hiperplasias, excepto en los y Hiperparatiroidismo terciario: ocurre cuando las parati-
trastornos familiares (aislados o en el contexto de MEN). roides se vuelven autónomas tras un tiempo más o
menos prolongado de estimulación en el hiperparatiroi-
y Tumores malignos: son la causa más frecuente de
dismo secundario, pudiendo aparecer hipercalcemia.
hipercalcemia en el paciente hospitalizado (MIR). La
hipercalcemia, además, es la alteración metabólica más
frecuente en los pacientes oncológicos (MIR 22, 155). Se
puede producir por: destrucción ósea (mieloma múl-
tiple, cáncer de mama), por aumento de los niveles de HPP NEOPLASIA
1,25(OH)2 D (linfomas), o por PTH-like (carcinoma epider-
INICIO Insidioso Agudo
moide de pulmón, riñón y aparato urogenital). En estos
casos, el tratamiento debe ir dirigido al control del tumor
y, si fuera necesario, asociar también el tratamiento mé- SÍNTOMAS No De la neoplasia
dico de la hipercalcemia.
CALCIO ↑ ↑
y Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (herencia auto-
sómica dominante por mutación del receptor sensor de ↓ ↓o↑
calcio CaSR): hipercalcemia leve asintomática e hipocal- FÓSFORO
ciuria con niveles de PTH inapropiadamente normales
PTH ↑↑ ↓↓
o incluso algo elevados. No se recomienda tratamiento
(ni médico ni paratiroidectomía), dado que suele ser
asintomática y además el tratamiento no corrige la hi-
percalcemia. Presentan típicamente una excreción baja Tabla 2. Hiperparatiroidismo y neoplasia.

77
Manual AMIR Endocrinología

Hipercalcemia

PTH

N/

Calciuria 24 h Fosforemia

Hiperparatiroidismo 1.º
(hiperparatiroidismo 3.º Hipercalcemia Carcinoma secretor
si hiperfosforemia hipocalciúrica familiar Vitamina D PTHrp
e insuficiencia renal)

Origen óseo
- Intoxicación vitamina D - Metástasis líticas
- Enfermedades granulomatosas - Hipertiroidismo
- Linfoma - Intoxicación vitamina A
- Mieloma múltiple

Figura 2. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia (MIR 16, 88). Adaptado de: ACP Medicine, 3.ª Edición, 2007.

Causas endocrinológicas de hipercalcemia (MIR) 6.3. Hiperparatiroidismo primario

Hiperparatiroidismo primario, hipertiroidismo, insuficien-
cia suprarrenal, feocromocitoma y vipoma. La acromegalia Es la causa más frecuente de hipercalcemia, seguida de las
provoca hipercalciuria sin hipercalcemia. neoplasias. Más frecuente en mujeres de 45-60 años.

Clínica Etiología

La clínica depende del tiempo de evolución, la velocidad y Adenoma paratiroideo único: lo más frecuente (MIR).
de instauración y la gravedad de la hipercalcemia. En casos
leves suele ser asintomática. Puede producir astenia, de- y Hiperplasia de paratiroides: 15-20%. La mayoría heredi-
presión, confusión mental, anorexia, náuseas y vómitos, tarios: MEN 1 y MEN 2A.
estreñimiento, diabetes insípida nefrogénica, acortamiento y Adenoma paratiroideo doble o múltiple: poco frecuente.
del QT (con riesgo de arritmias). La crisis hipercalcémica
cursa con deshidratación, insuficiencia renal, arritmias y Carcinoma paratiroideo: muy poco frecuente. Se debe
ventriculares, obnubilación progresiva y coma. La hipercal- sospechar si hay datos locales de infiltración o hipercal-
cemia crónica produce calcificaciones metastásticas, nefro- cemia extrema (MIR 18, 95).
litiasis, nefropatía intersticial, e insuficiencia renal crónica.
Clínica
Tratamiento
Hiperparatiroidismo primario clásico
y Hipercalcemia aguda (MIR) (ver tabla 3): la primera me- (Actualmente poco frecuente)
dida es la rehidratación vigorosa con suero salino fisioló-
gico, y posteriormente furosemida (aumenta la excreción y Afectación renal: nefrolitiasis (cálculos de oxalato cálcico
renal de calcio). Los bisfosfonatos (de elección zoledro- y de fosfato cálcico) y nefrocalcinosis (produciendo DIN
nato iv, el más rápido en actuar) son el siguiente escalón, e insuficiencia renal a largo plazo).
especialmente en el hiperparatiroidismo y las hipercal- y Afectación ósea: osteítis fibrosa quística (disminución del
cemias malignas (disminuyen la movilización de cálcio número de trabéculas, aumento de osteoclastos gigan-
óseo). La calcitonina contribuye a controlar la hipercalce- tes multinucleares en las zonas festoneadas de la super-
mia aguda grave, pero pierde su efecto a los pocos días ficie del hueso (lagunas de Howship) y fibrosis, resorción
por taquifilaxia. Los corticoides tienen un comienzo de subperióstica de falanges y cráneo en sal y pimienta). La
acción tardío (días), pero son útiles en la hipercalcemia afectación renal y la ósea no suelen aparecer a la vez.
tumoral o por sobreactivación de la vitamina D. Se puede
considerar, en casos de hipercalcemia grave refractaria, y Manifestaciones neuromusculares: debilidad muscular
el uso de denosumab (inhibidor del RANKL) o la diálisis. proximal.
y Hipercalcemia crónica: tratamiento etiológico y asegurar y Manifestaciones neuropsiquiátricas: alteración de la
una adecuada hidratación. capacidad de concentración, depresión.

78
Tema 6 Metabolismo del calcio

TRATAMIENTO DE LA HIPERCALCEMIA AGUDA

FÁRMACO MECANISMO DE ACCIÓN INICIO DEL EFECTO DURACIÓN DEL EFECTO

Hidratación.
Suero fisiológico Horas Durante el tratamiento
↑ Excreción urinaria de calcio.

Furosemida ↑ Excreción urinaria de calcio. Horas Durante el tratamiento

Ácido zoledrónico Inhibe la resorción ósea. 24 a 72 horas 2 a 4 semanas

Inhibe la resorción ósea.

Calcitonina 4 a 6 horas 48 horas (taquifilaxia)
↑ Excreción urinaria de calcio.

↓ Absorción intestinal de calcio.

↓ 1,25(OH)2 D producida
Glucocorticoides por células mononucleares 2 a 5 días Días a semanas
activadas
(enf. granulomatosas, linfomas).

Denosumab Inhibe la resorción ósea. 4 a 10 días 1 a 4 meses

Diálisis Filtrado. Horas Durante el tratamiento

Tabla 3. Tratamiento de la hipercalcemia aguda.

y Manifestaciones gastrointestinales: dolor abdominal,

A vómitos, pancreatitis, úlcera duodenal (en los casos
de MEN 1 relacionado con gastrinoma: síndrome de
Zollinger-Ellison).
y Manifestaciones reumatológicas: pseudogota, condro-
calcinosis.
y Queratopatía en banda.

Hiperparatiroidismo actual
y Asintomático (forma más frecuente de presentación ac-
tualmente) (MIR).
y Osteopenia y osteoporosis, dolores óseos difusos.
y Litiasis renal: síntoma más frecuente.
y HTA, alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, hi-
perinsulinismo y otras alteraciones inespecíficas, como
B
astenia y dificultad para la concentración.

Diagnóstico

El diagnóstico de hiperparatiroidismo primario es bioquí-

mico, y se realiza ante una hipercalcemia con niveles de
PTH elevados (MIR) o en el límite alto de la normalidad
(anormalmente normal). Es habitual la hipofosfatemia,
aunque ocasionalmente es normal. Es frecuente encontrar
hipercalciuria, aunque no es necesaria. Si existen dudas
diagnósticas con la hipercalcemia hipocalciúrica familiar
puede realizarse un cociente calcio/creatinina en orina
(<0,01 en hipercalcemia hipocalciúrica familiar y >0,02 en
hiperparatiroidismo primario).

Figura 3. Hiperparatiroidismo clásico. A. Cráneo en sal y pimienta. B.

Resorción subperióstica de las falanges (flechas).

79
Manual AMIR Endocrinología

Localización y Complicaciones: las principales complicaciones son la

hipocalcemia y la lesión del nervio recurrente larín-
Los estudios de localización preoperatoria NO son nece- geo. Las causas de hipocalcemia pueden ser varias:
sarios para el diagnóstico de HPP (MIR). La revisión por
un cirujano experto encontrará la glándula o glándulas - Hipoparatiroidismo transitorio por isquemia y manipu-
anormales en el 95% de los pacientes, en un cuello no lación de las glándulas: mejora con calcio i.v. a dosis
operado previamente. Aunque inicialmente se usaba para bajas y se corrige generalmente en 48-72 horas.
identificar glándulas paratiroideas ectópicas, actualmente
- Hipoparatiroidismo posquirúrgico persistente: propio
se emplea para identificar candidatos a paratiroidectomía
de las cirugías totales o subtotales de la hiperplasia pa-
mínimamente invasiva y en los casos de enfermedad recu-
ratiroidea. Obliga a tratamiento con calcio y vitamina
rrente o persistente tras la cirugía:
D de por vida.
y Ecografía cervical. Útil cuando la glándula está cerca del
- “Hueso hambriento” (MIR 12, 90): en los hiperparatiroi-
lecho tiroideo. Se puede realizar una punción aspiración
dismos de larga evolución con marcada desminerali-
con aguja fina con medición de PTH en el líquido obte-
zación ósea, el hueso sufre una rápida mineralización
nido, aumentando la rentabilidad diagnóstica.
tras la cirugía que consume casi todo el calcio de la
y Gammagrafía de sustracción talio-tecnecio o tecnecio- sangre. La hipocalcemia es máxima hacia el 7.º día y
MIBI (sestamibi). Especialmente útil si hay sólo una suele durar unas dos semanas. Puede prevenirse con
glándula afectada, pero menos exacta si hay afectación administración preoperatoria de vitamina D (mejora
multiglandular. la mineralización antes de la cirugía, para que tras la
misma ocurra más lentamente).
y TC de 4 dimensiones (4D-CT) y RM. Útil en glándulas de
localización mediastínica.
y Técnicas invasivas: arteriografía o cateterismo venoso Tratamiento médico
selectivo del plexo venoso tiroideo o de las zonas adya- y Medidas generales: hidratación adecuada, evitar los diu-
centes, con obtención de muestras para PTH. Útiles si no réticos y la inmovilización prolongada, evitar excesos de
se localiza con las pruebas anteriores. calcio en la dieta. Monitorización de calcemia, función
renal, y densidad óseas. Vigilar aparición de síntomas.
Tratamiento y Bifosfonatos: en pacientes con osteoporosis (t-score
inferior a -2,5) que rechacen la cirugía o tengan contra-
indicación, el uso de bisfosfonatos mejora la densidad
Cirugía ósea, pero no modifica la calcemia.
Es el único tratamiento curativo. Según la afectación glan- y Calcimiméticos (cinacalcet): indicados si hipercalcemia
dular varía la técnica quirúrgica. importante y rechazo/contraindicación de la cirugía.
Corrigen la hipercalcemia sin influir sobre la densidad
y Técnicas quirúrgicas.
ósea.
- Adenoma: se extirpa la glándula patológica tras explo-
y Estrógenos: útiles en la mujer posmenopáusica.
rar las demás, para descartar la existencia de más de
una glándula afecta.
- Hiperplasia: paratiroidectomía subtotal (extirpación Recuerda...
completa de tres glándulas y parcial de la cuarta) o
paratiroidectomía total con trasplante de una porción La asociación en una persona >40 años de:
de una de las glándulas a los músculos del antebrazo osteopenia, poliuria y urolitiasis sugieren
o al esternocleidomastoideo. hiperparatiroidismo primario (¡pedir calcio!).
y Indicaciones (MIR 19, 93; MIR):
- Edad <50 años.
Otros hiperparatiroidismos
- Presencia de clínica: litiasis renal, dolores óseos…
- Antecedente de algún episodio de hipercalcemia grave.
Hiperparatiroidismo secundario
- Elevación del calcio sérico >1 mg/dl por encima del
Hipersecreción de PTH producida por cualquier situación
límite superior del valor normal de cada laboratorio.
que predisponga a hipocalcemia, que puede originar las
- Disminución del aclaramiento de creatinina >30% o alteraciones óseas características del hiperparatiroidismo.
<60 ml/min. La causa más frecuente es la insuficiencia renal crónica (la
retención de fósforo provoca un descenso del calcio para
- Reducción de la masa ósea >2,5 desviaciones típicas
mantener el producto calcio-fósforo, y aumenta de forma
por debajo de los valores normales de t-score.
compensadora la PTH), también ocurre en la osteomalacia.
- Presencia de fracturas vertebrales. Cursa por tanto con los efectos óseos del hiperparatiroi-
dismo pero con calcio corregido bajo (no es una causa de
- Excreción urinaria de calcio >400 mg/24 h y riesgo
hipercalcemia), y con tendencia a la hiperfosfatemia por
aumentado de litiasis cálcica por otros factores bio-
la insuficiencia renal crónica. Se trata con restricción del
químicos urinarios.
fósforo en la dieta, quelantes del fósforo y calcitriol (ver
- Voluntad expresa del paciente. manual de Nefrología).

80
Tema 6 Metabolismo del calcio

Hiperparatiroidismo terciario y Fármacos: quelantes del calcio, bisfosfonatos, antiepilép-

ticos...
Ocurre cuando las paratiroides se vuelven autónomas tras
un tiempo más o menos prolongado de estimulación en el y Hiperfosfatemia aguda: síndrome de lisis tumoral, rab-
hiperparatiroidismo secundario, pudiendo aparecer hiper- domiolisis, insuficiencia renal aguda.
calcemia grave, prurito, calcificaciones de partes blandas y
y Otros: pancreatitis aguda, metástasis osteoblásticas
dolores óseos. En casos refractarios puede estar indicada
(mama, próstata), síndrome de hueso hambriento, aci-
la paratiroidectomía quirúrgica.
dosis metabólica, alcalosis respiratoria.

HP 1.º HP 2.º (IRC) HP 3.º (IRC) Clínica

PTH ↑ ↑ ↑
Depende de la velocidad de instauración, desde asinto-
↑ ↓/N ↑ mática hasta urgencia vital. Los más frecuentes son los
CALCIO
síntomas neuromusculares y neurológicos.

FÓSFORO ↓ ↑/N ↑/N y Aumento de excitabilidad neuromuscular (tetania): pa-

restesias distales y periorales, hiperreflexia, espasmos
musculares, signo de Trousseau (espasmo carpopedal:
HP: hiperparatiroidismo; IRC: insuficiencia renal crónica. mano en comadrón), signo de Chvostek (contracción de
los músculos faciales al golpear el nervio facial), espasmo
Tabla 4. Hiperparatiroidismos. laríngeo.
y Alargamiento del intervalo QT e inversión de onda T.
y Convulsiones.
6.4. Hipocalcemia y Demencia y trastornos extrapiramidales por calcificación
de los ganglios de la base.
Calcio sérico inferior a 8,1 mg/dl. y Cataratas, calcificaciones subcutáneas.

Etiología

Se clasifica en función de los niveles de PTH.

Con PTH baja (hipoparatiroidismos)

Generalmente cursan con hiperfosfatemia.
y Hipoparatiroidismo congénito: agenesia paratiroidea
Mano en comadrón
aislada o síndrome de DiGeorge (agenesia del timo y de
las paratiroides por falta de diferenciación del tercer y
cuarto arcos branquiales).
y Hipoparatiroidismo adquirido: postquirúrgico (el
más frecuente, tras cirugía de tiroides o paratiroides
(MIR 19, 87)); hipoparatirodismo autoinmune (aislado o
en un síndrome poliglandular autoinmune), postradia-
ción cervical, por infiltración del tejido paratiroideo en
enfermedades infiltrativas (Wilson, hemocromatosis...).
y Hipomagnesemia: induce resistencia a la acción de la
PTH y disminuye su secreción. Frecuente en alcoholismo
y desnutrición. Muchas veces asocia hipopotasemia
Hiperreflexia Signo de Chvostek
(MIR). La hipocalcemia no se corregirá sin normalizar
primero los niveles de magnesio (MIR 14, 100).

Con PTH elevada (hiperparatiroidismo secundario)

y Alteraciones de la vitamina D (generalmente cursan con

hipofosfatemia): por deficiencia (malabsorción, mal-
nutrición, baja exposición solar, raquitismo vitamina-D
dependiente); por escasa activación (enfermedad renal
crónica) o resistencia (raquitismo vitamina D-resistente). Convulsiones

y Pseudohipoparatiroidismo: resistencia a la acción de la

PTH, con aumento de sus niveles. Figura 4. Manifestaciones clínicas de la hipocalcemia.

81
Manual AMIR Endocrinología

Regla mnemotécnica
Tipos (MIR)

Clínica de la hipocalcemia PTH → proteína Gs → AMPc nefrogénico → eliminación

CaCaHueTe renal de fosfato (fosfaturia) y reabsorción de calcio.
Chvostek
Convulsiones
Hiperreflexia
Trousseau
PHT Gs cAMP Acciones

Diagnóstico (ver figura 5)

PHP1a PHP1b PHP2

Los niveles de proteínas u albúmina sérica, o el calcio iónico

Figura 6. Alteraciones en el pseudohipoparatiroidismo.
confirman que se trata de una verdadera hipocalcemia. Los
niveles de PTH, fósforo sérico y vitamina D orientan la etio-
logía. Se debe descartar hipomagnesemia, especialmente Pseudohipoparatiroidismo IA
si hay hipopotasemia asociada.
El más frecuente.

Tratamiento y Defecto proteína Gs.

y Anomalías somáticas: osteodistrofia hereditaria de Al-
y Hipocalcemia aguda sintomática: gluconato cálcico i.v. bright (talla baja, facies redondeada, obesidad, pterigium
colli, acortamiento del 4.º-5.º metacarpianos).
y Hipocalcemia crónica: suplementos orales de calcio y
vitamina D, ocasionalmente con 1,25 (OH)2 vitamina D y ↓ Ca, ↑ PO, ↑ PTH. Respuesta a PTH: no ↑ AMPc, no fos-
(hipoparatiroidismo, enfermedad renal). faturia.

6.5. Pseudohipoparatiroidismo Pseudohipoparatiroidismo IB

y Incapacidad de síntesis de AMPc nefrogénico tras PTH.
Trastorno hereditario con signos y síntomas de hipopara- y No alteraciones somáticas.
tiroidismo, con hipocalcemia e hiperfosfatemia, por resis-
y ↓ Ca, ↑ PO, ↑ PTH. Respuesta a PTH: no ↑ AMPc, no fos-
tencia periférica a la PTH, que está elevada.
faturia.

Hipocalcemia

PTH

- Hipoparatiroidismo congénito Fosforemia

- Hipoparatiroidismo adquirido
- Hipomagnesemia (hipo-
paratiroidismo funcional)

- Pseudohipoparatiroidismo
Vitamina D - Hiperparatiroidismo 2.º a IRC
- Hiperfosfatemia aguda

Deficit de vitamina D
Ineficiencia de vitamina D - Deficit nutricional, baja soleación,
- Malabsorción intestinal alcoholismo
- Raquitismo vitamina D-dependiente - Metabolismo inadecuado
tipo 2 (anticonvulsivos, raquitismo vitamina
D-dependiente tipo 1)

Figura 5. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia.

82
Tema 6 Metabolismo del calcio

HIPOCa DÉFICIT ↑ AMPc URINARIO RESPUESTA

PTH MORFOLOGÍA
HIPERPO PROTEÍNA G TRAS PTH FOSFATÚRICA

HIPO PTH Sí ↓ N No + +

PHP IA Sí ↑ Alterada Sí − −

PHP IB Sí ↑ N No − −

PHP II Sí ↑ N No + −

PPHP No Normal Alterada Sí + +

Tabla 5. Hipoparatiroidismo y tipos de pseudohipoparatiroidismo.

Pseudohipoparatiroidismo II Calcificaciones metastásicas

y Falta de respuesta fosfatúrica a PTH, aunque sí se pro- Ocurren por una alteración del metabolismo fosfo-cálcico
duce un aumento de AMPc tras infusión de PTH. (hipercalcemia o hiperfosfatemia). Por tanto, cualquier
causa de hipercalcemia puede generar calcificaciones me-
y No alteraciones somáticas.
tastásicas. Afectan frecuentemente a la mucosa gástrica,
y ↓ Ca, ↑ PO, ↑ PTH. Respuesta a PTH: ↑ AMPc, no fosfaturia. riñones, pulmones, arterias sistémicas...

Pseudo-pseudo-hipoparatiroidismo Calcificaciones distróficas

Presencia del fenotipo característico sin anormalidades Cursan con un producto fosfo-cálcico normal. El daño tisu-
bioquímicas (calcemia y fosfatemia normales). lar o la necrosis de cualquier origen favorecen su aparición,
como también con los cuerpos extraños. Ejemplos: calcino-
sis asociadas a conectivopatías, calcificaciones tendinosas,
Tratamiento (ver tabla 5) postraumáticas...

Igual que el del hipoparatiroidismo.

6.6. Calcificaciones patológicas (MIR 20, 50)

Son aquéllas que ocurren fuera del esqueleto y los dientes

(calcificaciones heterotópicas). Clásicamente se han divi-
dido en dos tipos:

83
Tema 7
Nutrición y obesidad
Autores: Juan Miguel Antón Santos (7), Andrés Manuel Cortés Troncoso (13), Cristian Marco Alacid (28).

y Complicaciones de la obesidad infantil: epifisiolisis femo-

ENFOQUE MIR ral, edad ósea adelantada, predisposición a la obesidad y
diabetes en la edad adulta (MIR).
Tema muy estable en las últimas convocatorias, con una pre-
gunta por año. Los dos aspectos más relevantes son el manejo
Las complicaciones metabólicas se asocian a la grasa visce-
de la obesidad (farmacológico y quirúrgico, con atención a la
ral más que a la grasa subcutánea. La adiposidad (u obe-
evaluación y complicaciones) y la terapia nutricional, con espe-
sidad abdominal, asociada al aumento de la grasa visceral,
cial interés al síndrome de realimentación. Suele haber pregun-
metabólicamente activa) se relaciona inversamente con los
tas de hipovitaminosis, fundamentalmente déficit de B12, con-
niveles de adiponectina (hormona sintetizada por el tejido
testables con conocimiento de otras asignaturas.
adiposo que aumenta la sensibilidad a la insulina), y direc-
tamente con la aparición de resistencia a la insulina (MIR).
7.1. Obesidad La obesidad es muy prevalente y está infradiagnosticada
(menos del 60% de los pacientes obesos tienen un diagnós-
tico formal) e infratratada. Se recomienda hacer screening
Definición universal de obesidad incorporando rutinariamente a la
exploración física el peso, la talla y el cálculo del IMC.
Exceso de grasa almacenada en el tejido adiposo (no siem-
pre el exceso de peso es un exceso de grasa). Es la enfer- Clasificación
medad metabólica más frecuente en el mundo occidental.
Constituye por sí sola un factor de riesgo cardiovascular, y,
además, se asocia a un gran número de complicaciones,
Según índice de masa corporal (IMC)
entre las que destacan (MIR): o índice de Quetelet (MIR)
y Aterosclerosis: cardiopatía isquémica, enfermedad Peso corporal (en kg) dividido por el cuadrado de la altura
cerebrovascular. (en metros).

y Otras alteraciones cardiorrespiratorias: insuficiencia y Normal: 18,5-24,9 kg/m2.

cardiaca, insuficiencia ventilatoria: síndrome obesidad- y Sobrepeso grado I: 25-26,9 kg/m2.
hipoventilación, SAOS.
y Sobrepeso grado II: 27-29,9 kg/m2.
y Alteraciones metabólicas: resistencia a la insulina y DM
tipo 2, HTA, dislipemia, hiperuricemia. y Obesidad grado I: 30-34,9 kg/m2.

y Alteraciones de la mujer: alteraciones del ciclo menstrual y Obesidad grado II: 35-39,9 kg/m2.
asociadas al síndrome de ovarios poliquísticos, infertilidad, y Obesidad grado III o severa o grave: 40-49,9 kg/m2.
antecedentes obstétricos desfavorables relacionados con
la obesidad o macrosomía fetal, incontinencia urinaria. y Obesidad grado IV o extrema: 50 kg/m2.

y Sistema nervioso central o periférico: pseudotumor cere-

bri, túnel carpiano, meralgia parastésica. Según el índice cintura/cadera (C/c)
y Digestivas: colelitiasis, esteatosis hepática, esteatohepa- y Obesidad tipo androide: ≥1 en hombres y ≥0,9 en mujeres.
titis no alcohólica, cirrosis, reflujo gastroesofágico, hernia y Obesidad tipo ginoide: <1 en hombres y <0,9 en mujeres.
de hiato.
El riesgo cardiovascular es mayor en la obesidad de tipo
y Músculoesqueléticas: artrosis y deformidades óseas, le- androide.
siones articulares (pero protección frente a osteoporosis).
Actualmente, más que el índice cintura/cadera, se consi-
y Alteraciones psiquiátricas o psicosociales: trastornos del dera el perímetro de la cintura como un buen marcador de
comportamiento alimentario. riesgo cardiovascular (MIR):
y Riesgo aumentado de neoplasias. y Riesgo moderado: >94 cm en hombres, >80 cm en mujeres.
- Mujer: vesícula y vías biliares, mama y endometrio en y Riesgo alto: >102 cm en hombres, >89 cm en mujeres.
posmenopausia.
- Hombre: colorrectal y próstata. Según la etiología
y Otras alteraciones: insuficiencia venosa periférica, enfer- y Primaria: 95% de los casos. Etiología multifactorial. Se
medad tromboembólica, alteraciones cutáneas (estrías, han implicado múltiples factores, entre los que destaca
acantosis nigricans, hirsutismo, foliculitis, intértrigo). la leptina o la alteración de la microbiota.

84
Tema 7 Nutrición y obesidad

y Secundaria: síndrome de Cushing, síndrome de Pra- Ejercicio físico

der-Willi, síndrome de Lawrence-Moon-Bardet-Biedl,
síndrome de ovario poliquístico, déficit de GH, hipoti- El ejercicio es indispensable, fundamental e irrenunciable.
roidismo, insulinoma, síndromes hipotalámicos (tumor, La intervención debe dirigirse a una dosis mínima eficaz
traumatismo o lesión)… para obtener beneficios globales. El entrenamiento de
fuerza debe ser el eje vertebrador del proceso, que debe
y Factores genéticos: la heredabilidad del IMC oscila entre considerar la inclusión posterior de estímulos a nivel cardio-
40 y 70%. La mayoría de las veces es herencia poligénica, respiratorio y de movilidad articular. El ejercicio presenta
pero se conocen once formas de obesidad genética mo- numerosos beneficios: reduce el riesgo de mortalidad car-
nogénica; la más frecuente es la mutación del receptor diovascular, mejora el control glucémico y la sensibilidad a
de melanocortina-4, que provoca un disbalance en la la insulina, disminuye la tensión arterial, mejora la capaci-
homeostasis del gasto energético a nivel del hipotálamo. dad pulmonar, ayuda en el control del peso, disminuye el
Cobra importancia la epigenética (modificaciones de la riesgo de cáncer de colon y mama. Influye asimismo en el
transcripción génica adquiridas), que podrían tener un perfil lipídico aumentando los niveles de HDL.
papel muy importante.
Pacientes que van a comenzar un programa de ejercicio in-
tenso y que previamente tenían una vida sedentaria deben
Tratamiento no quirúrgico someterse a una revisión médica para evaluar y minimizar
posibles riesgos (arritmias, infarto de miocardio). No obs-
tante, los beneficios derivados del ejercicio superan a estos
Sigue teniendo dos pilares fundamentales, que son la posibles riesgos.
dieta y el ejercicio físico. Deben ir acompañados siempre
de modificación de la conducta para asegurar un éxito te-
rapéutico a largo plazo. Las pérdidas de peso de cerca de Fármacos
un 10% son muy beneficiosas desde el punto de vista de
El tratamiento farmacológico se debe utilizar como apoyo
riesgo cardiovascular (disminución de la morbimortalidad
de la dieta y el ejercicio y nunca como único tratamiento.
y de las complicaciones), pero difíciles de mantener en el
Indicados en pacientes con obesidad (IMC >30), o con so-
tiempo. Pérdidas entre el 5-10% son beneficiosas, aunque
brepeso grado II (IMC 27-29,9) si asocian comorbilidades
menos, pero más fáciles de mantener a largo plazo, si bien
cardiovasculares, que no hayan conseguido los objetivos
es más difícil mantener la motivación.
de pérdida de peso tras 3-6 meses de dieta y ejercicio. La
pérdida de peso con fármacos es moderada, 5-10% del
Dieta hipocalórica equilibrada peso corporal como máximo, y la tasa de éxito no es muy
elevada.
Equilibrada y aceptada por el paciente, manteniendo la
proporción de macronutrientes. Se aconseja disminuir un Los fármacos aprobados actualmente en España para la
25-30% del total de requerimientos del paciente. Suelen obesidad son:
ser ligeramente hiperproteicas (en torno al 20% de los y Orlistat: inhibidor de la lipasa intestinal que dificulta la
requerimientos totales). El aporte debe ajustarse a lo largo absorción de las grasas (MIR 13, 65). La esteatorrea es su
del tratamiento. Es fundamental la educación nutricional principal efecto secundario. Pérdida de peso promedio
asociada a la terapia. (tras descontar placebo) de 3% (3 kg) tras un año.
y Liraglutide y semaglutide: los péptidos análogos del
Dietas de muy bajo valor calórico GLP-1 provocan saciedad precoz y náuseas, y se han visto
asociados a pérdidas globales de entre 4-8 kg (liraglutide
Las dietas de muy bajo contenido calórico (en inglés very
subcutáneo diario) y 8-12 kg (semaglutide subcutáneo,
low calorie diet o VLCD), se conocen como aquéllas que
semanal). Existe una formulación oral de semaglutide
aportan <800 kcal/día. Administradas durante las primeras
(diaria), no aprobada formalmente para obesidad pero
12 a 16 semanas de tratamiento, producen una mayor pér-
igualmente utilizada.
dida inicial que las dietas hipocalóricas convencionales; sin
embargo, la pérdida de peso a largo plazo no difiere entre y Naltrexona-bupropion: ambos fármacos actúan como
ambas. Deben contener proteínas de alto valor biológico, hiporexígenos. Provocan pérdida promedio del 5% de
ricas en aminoácidos esenciales y la suplementación con peso (5 kg).
vitaminas y minerales según las recomendaciones interna-
cionales. Se debe realizar una evaluación médica estrecha
tanto antes como durante el tratamiento, no prolongar El fármaco más prometedor es un nuevo agonista dual
su duración más allá de las 16 semanas y combinar un de receptor de GLP-1 y GIP de administración subcutánea
programa de mantenimiento que contenga medidas de semanal, la tirzepatida, aún pendiente de aprobación.
educación alimentaria. Las situaciones en las que estaría Ha demostrado reducción de peso de entre 16-20 kg. Hay
especialmente indicado el uso de una VLCD: ensayos clínicos que demuestran mayor pérdida de peso
que con semaglutide, y similar a la obtenible con cirugía
y Necesidad de una pérdida de peso rápida, como por bariátrica con menores efectos adversos.
ejemplo en insuficiencia respiratoria severa o cirugía
En los últimos años se han retirado del mercado diversos
ortopédica.
fármacos debido al desarrollo de importantes efectos se-
y En patología grave asociada a la obesidad que responde cundarios: rimonabant (ideación suicida y trastorno depre-
a la reducción ponderal, como la DM tipo 2, HTA, dislipe- sivo), sibutramina (infarto de miocardio e ictus) y loraserina
mia o SAOS. (cáncer).

85
Manual AMIR Endocrinología

IMC >30 Técnicas quirúrgicas

IMC >27 con comorbilidades
y Técnicas restrictivas: se basan en conseguir un estó-
mago más pequeño de lo habitual para provocar sacie-
Dieta hipocalórica equilibrada dad precozmente. El principal efecto adverso son los
+
ejercicio físico adaptado vómitos (si el paciente ingiere más alimento del que
su restricción le permite). Además, se debe informar
al paciente que no ingiera líquidos con calorías (pasan
Tratamiento farmacológico:
liraglutida o semaglutida rápidamente por el estómago sin verse influidos por la
restricción y el paciente gana peso).
Si contraindicado / Las técnicas restrictivas más frecuentes son la banda
Falta de efecto / gástrica ajustable y la gastrectomía vertical (tubular).
Intolerancia
La banda gástrica se coloca alrededor del estómago y
se infla gracias a un puerto subcutáneo, permitiendo
aumentar la restricción de forma gradual. La gastrecto-
Orlistat Naltrexona-bupropion mía vertical es una técnica cada vez más utilizada que
consiste en convertir el estómago en un tubo con una
Figura 1. Algoritmo terapéutico para el tratamiento no quirúrgico de capacidad muy disminuida. Ha demostrado resultados
la obesidad. Adaptado de: Posicionamiento de las Sociedades Española y similares (aunque levemente inferiores) al bypass gastro-
Portuguesa para el Estudio de la Obesidad. Ibero-Americana (2018) 8.2.4: yeyunal con menos complicaciones a largo plazo.
2325-2343.
y Técnicas malabsortivas: se basan en disminuir la can-
Hay fármacos aprobados en Estados Unidos pero no en tidad de intestino por la que pasa la comida. La técnica
España para la obesidad, como topiramato-fentermina malabsortiva clásica es el bypass yeyunoileal. Estas
(provocando sinérgicamente saciedad precoz). Por otra cirugías son muy efectivas pero tienen muchas secuelas
parte, existen fármacos sin indicación específica en obe- metabólicas, por lo que actualmente están en desuso.
sidad que se han utilizado como fluoxetina, metformina, y Técnicas mixtas: asocian un componente restrictivo y
topiramato, pramlintida. otro malabsortivo. La técnica principal es el bypass gas-
troyeyunal, que se basa en la creación de un reservorio
gástrico de unos 30-50 cc, que aporta el componente res-
Cirugía bariátrica trictivo, y una Y de Roux que añade poder malabsortivo;
es la que ha demostrado mayores pérdidas de peso. La
Indicada desde 2022 en obesidad grado II otra técnica mixta más usada es la derivación biliopan-
(IMC >35), o grado I (IMC >30) con FRCV o creática, que tiene un componente malabsortivo mayor
enfermedades crónicas que se benefician de que el bypass gastroyeyunal.
pérdida de peso (como reflujo gastroesofá-
gico, esteatohepatitis no alcohólica, apnea
Complicaciones precoces
del sueño, etc.). Previamente el umbral era IMC >40, o
IMC>35 con FRCV (MIR 14, 230). Los pacientes no deben A corto plazo las complicaciones son las mismas que las
tener otras comorbilidades que disminuyan su superviven- de cualquier otra intervención digestiva mayor. Sin em-
cia (cáncer no tratado) o hagan que el riesgo quirúrgico o bargo, estos pacientes suelen tener comorbilidades (DM,
anestésico sea inasumible (hepatopatía grave…), y además HTA…) que complican su manejo. Las complicaciones más
se debe determinar la ausencia de trastornos psiquiátricos. frecuentes son:
La cirugía es la medida terapéutica que ha demostrado una y Hemorragia.
mayor pérdida de peso a largo plazo en estos pacientes,
y se asocia además a una mayor supervivencia. Sin em- y Dehiscencia de anastomosis: complicación más temida,
bargo, las intervenciones son muy agresivas y conllevan con alta mortalidad. El tratamiento debe ser lo más pre-
una importante morbimortalidad (mortalidad 0,5-1%, coz posible.
morbilidad 20-40%) y un índice elevado de secuelas a largo y Tromboembolismo pulmonar: el paciente obeso mór-
plazo, principalmente las técnicas malabsortivas; por todo bido tiene un riesgo trombótico muy elevado, por lo que
ello, la cirugía se reserva a pacientes no controlados con es fundamental realizar una profilaxis antitrombótica,
terapias farmacológicas. que se debe prolongar incluso tras el alta del paciente.
Una vez se ha comprobado que el paciente es candidato a
cirugía bariátrica, se debe hacer un estudio pormenorizado
para decidir qué cirugía se debe realizar. Dicho estudio in- Complicaciones a largo plazo
cluye la realización de una gastroscopia que compruebe y Malnutrición: aparece en todos los pacientes en menor
que no existe patología a nivel gástrico antes de realizar la o mayor grado. Por lo tanto, todo paciente intervenido de
intervención (MIR 14, 230), si bien en algunos centros sólo cirugía bariátrica debe considerarse un enfermo crónico
se realiza a pacientes seleccionados. y realizar un seguimiento por su endocrinólogo de por
vida. La malnutrición se puede manifestar como déficit de
Recuerda... oligoelementos como el hierro, calcio, zinc, anemia, hipo-
proteinemia, etc. El tipo de malnutrición depende del tipo
La indicación de cirugía bariátrica se ha rebajado a IMC >35, de cirugía: el bypass gastroyeyunal y la derivación bilio-
o bien >30 si existen comorbilidades asociadas, siempre tras pancreática afectan fundamentalmente a la absorción de
tratamiento previo con dieta, ejercicio físico y fármacos. intestino delgado proximal (déficit de hierro, calcio, vitami-

86
Tema 7 Nutrición y obesidad

nas liposolubles) mientras que las cirugías malabsortivas, nalmente, diarrea, que aparece entre 30 y 90 minutos
al ser más extensas, provocan además hipoproteinemia y después de la ingesta. El tratamiento consiste en modifi-
déficit de B12 por malabsorción distal (MIR 17, 93). caciones dietéticas: restringir azúcares simples, disminuir
el volumen de las tomas y evitar tomar líquidos durante
y Colelitiasis: por cambios en la circulación enterohepá- las comidas. Puede ser útil la adición de fibra soluble para
tica. Aparece en el 50% de los pacientes, por lo que retrasar el vaciamiento gástrico y enlentecer el tránsito
frecuentemente se realiza colecistectomía profiláctica intestinal, la acarbosa y, en ocasiones, la somatostatina.
durante la intervención (MIR 10, 76).
y Diarrea: el componente malabsortivo de la cirugía
bariátrica hace que los alimentos no ingeridos, sobre
Recuerda...
todo los ricos en grasa, sean expulsados por las heces. Un paciente intervenido de obesidad mórbida con dolor en
De esta forma, los pacientes con técnicas malabsortivas hipocondrio derecho puede sufrir colelitiasis (MIR 10, 76).
que ingieren mucha grasa no reganan peso, pero tienen
diarreas frecuentes y malolientes que pueden llegar a
ser incapacitantes. Cirugía metabólica
y Vómitos: es más frecuente en las técnicas restrictivas.
y Síndrome de dumping: ocurre en las técnicas malabsor- La cirugía metabólica consiste conceptualmente en operar
tivas (excepto en el cruce duodenal, al mantener el píloro a pacientes con diabetes tipo 2 no obesos para corregir la
en el trayecto alimentario). La llegada directa de alimen- hiperglucemia y no para que pierdan peso. Sólo se utiliza
tos hiperosmolares no digeridos al intestino delgado en pacientes con DM-2, ya que lo que se persigue es me-
produce entrada de líquido en la luz intestinal, hipovole- jorar la resistencia a la insulina (no tiene sentido en DM-1).
mia relativa, reacción vagal e hiperinsulinismo, y ocasiona Las técnicas quirúrgicas que se utilizan son adaptaciones
un cortejo sintomático caracterizado por inestabilidad, de la cirugía bariátrica, y se desconoce si existe alguna téc-
rubefacción facial, hipersudoración, debilidad intensa, nica más adecuada que otras. Dado el beneficio tanto en
taquicardia, dolor abdominal, náuseas, vómitos y, ocasio- pérdida de peso como en complicaciones cardiovasculares

CLÍNICA FACTORES FAVORECEDORES

A Ceguera nocturna, xeroftalmia, Alcoholismo, malabsorción,

(RETINOL) esterilidad masculina malnutrición, infecciones

D Envejecimiento, malabsorción grasa,

Raquitismo/osteomalacia
(CALCIFEROL) déficit soleación, hiperpigmentación cutánea

E Neuropatía periférica, retinopatía,

Malabsorción grasa
(TOCOFEROL) anemia hemolítica

K Hipocoagulabilidad y hemorragias Malabsorción grasa, cirrosis, antibióticos

B1 Beri-beri, encefalopatía de Wernicke (MIR) Alcoholismo, hiperemesis, diuréticos

(TIAMINA)

B2 Ocular, lengua magenta, queilitis angular

(RIBOFLAVINA)

B3 Pelagra (síndrome 4D): Alcoholismo, déficit de B2-B6-triptófano

(NIACINA, ÁCIDO NICOTÍNICO) diarrea, dermatitis, demencia y defunción Puede aparecer en el síndrome carcinoide

B6 Glositis, afectación SN
Alcoholismo, isoniacida
(PIRIDOXINA) (neuropatia, depresion, convulsiones)

Anemia megaloblástica (causa más

B9 frecuente), trombocitopenia y leucopenia Alcoholismo, sulfamidas
(ÁCIDO FÓLICO) Defectos del tubo neural en recién nacidos

Anemia megaloblástica (MIR)

B12 Neurológica (degeneración
(CIANOCOBALAMINA) subaguda medular) (MIR)

C Escorbuto (gingivorragias, petequias,

Alcoholismo, fumadores
(ÁCIDO ASCÓRBICO) infecciones, hiperqueratosis folicular)

Tabla 1. Déficits vitamínicos.

87
Manual AMIR Endocrinología

(este último no demostrado con la cirugía metabólica) que

HIPERVITAMINOSIS CLÍNICA
se consigue con los aGLP1, se ha perdido entusiasmo por
esta modalidad quirúrgica del tratamiento de la diabetes, y Cefalea (pseudotumor cerebrii),
ya no se considera indicada en sobrepeso. A efectos prác- A
astenia, hipercalcemia
ticos, se indica en pacientes con DM-2 y obesidad grado I
que no mejoran con aGLP1.
D Hipercalcemia

K En embarazadas: ictericia neonatal

7.2. Nutrición
B6 Neuropatía sensitiva y ataxia
Requerimientos nutricionales

Energéticos Tabla 2. Hipervitaminosis.

Las necesidades energéticas diarias o gasto energético

Minerales y oligoelementos
total es la suma de:
En su mayoría, su aporte está garantizado con el consumo
y Gasto energético basal (GEB): medida de la cantidad de
de una dieta equilibrada. Aunque hay que tener en cuenta
energía que se consume en reposo (mantenimiento de
que su déficit o exceso también puede producir patologías.
las funciones vitales); se calcula mediante la fórmula de
Por ejemplo, el exceso de flúor produce fluorosis (tinción
Harris-Benedict.
irreversible de los dientes) y el exceso de magnesio pro-
y Actividad física. duce diarrea, mientras que el déficit de flúor provoca el
desarrollo de caries y el de magnesio, parestesias e incluso
y Energía debida a la termogénesis inducida por la dieta.
tetania.

Proteínas VALOR ENERGÉTICO DE LOS MACRONUTRIENTES

Deben aportar el 10-15% del valor calórico total. Las necesi- Carbohidratos 4 kcal por gramo
dades mínimas diarias son de 0,8-1 g/kg/día y aumentan al
aumentar el grado de estrés del paciente (enfermedades,
Proteínas 4 kcal por gramo
quemadura, cirugía), en el crecimiento, en el embarazo…
(MIR).
Grasas 9 kcal por gramo
El valor biológico de las proteínas depende, sobre todo, del
contenido de aminoácidos esenciales, siendo mayor en las
proteínas animales y menor en proteínas vegetales (ovoal-
búmina-100%- >lactoalbúmina >proteínas de la carne >soja Tabla 3. Valor energético de los macronutrientes (MIR 19, 47).
>cereales >legumbres >verduras) (MIR).

Valoración nutricional
Hidratos de carbono
Deben aportar el 50-60% del valor calórico total. La glu- Durante milenios, la causa fundamental de malnutrición
cosa es la fuente energética fundamental para el SNC y ha sido la infranutrición, pero en las últimas décadas han
las células sanguíneas. Se prefiere el consumo de hidratos aparecido nuevas formas de malnutrición ligadas a enfer-
de carbono complejos o de absorción lenta (polisacáridos medad aguda o crónica. Históricamente, se ha dividido la
como el almidón). malnutrición en proteica, calórica y mixta, centrando la
valoración nutricional en esos dos aspectos.

Lípidos y Para la valoración calórica, se utilizan el peso actual,

el IMC, la pérdida de peso reciente (lo más importante)
Deben aportar el 30-35% del valor calórico total. La dis- (MIR) y los pliegues cutáneos.
tribución de las grasas debe ser <10% saturadas (grasa
animal, nata), 10% poliinsaturadas (ácidos grasos omega3 y y Para la valoración proteica, se utiliza la masa muscular
omega6: pescado azul), y el resto monoinsaturadas (aceite y proteínas plasmáticas de vida media corta, como la al-
de oliva). La grasas trans son las que tienen mayor corre- búmina (20 días, mal marcador en enfermedad aguda)
lación con la patología cardiovascular, recomendándose (MIR), transferrina (8-10 días), prealbúmina (2 días) (MIR)
tomar la mínima cantidad dietética posible (<2% del total). y proteína ligadora de retinol (RBP, 10-12 horas). Ninguna
Se recomienda un consumo máximo de 300 mg/día de de ellas es válida en hepatopatías (MIR); la prealbúmina y
colesterol. RBP se elevan falsamente en insuficiencia renal.

En la actualidad, la valoración nutricional es más compleja y

Vitaminas (ver tabla 2) debe ser multifactorial mediante el uso de escalas valida-
Se clasifican en liposolubles (A, D, E, K) e hidrosolubles (el das, como la MNA o MNA-SF, especialmente en el paciente
resto, que no se acumulan y por tanto su sobredosificación anciano u hospitalizado (MIR 14, 166), donde se ven otras
no produce enfermedad) (MIR). formas de malnutrición como la malnutrición ligada a en-

88
Tema 7 Nutrición y obesidad

fermedad aguda o el síndrome de obesidad sarcopénica. El riesgo aumentado de síndrome de realimentación. Su

consenso GLIM (Global Leadership Initiative in Malnutrition) fenotipo habitual es de marasmo.
ha modificado la definición y diagnóstico de la malnutrición
y Malnutrición ligada a enfermedad aguda (MIR 23,
para adaptarse a esta nueva realidad. El screening de malnu-
161). Debida a hipercatabolismo inducido por enferme-
trición debería realizarse a todo paciente hospitalizado, an-
dad aguda, unido habitualmente a descenso de ingesta.
ciano o pluripatológico, y debe basarse en escalas validadas
Tiene un estado hipercatabólico por la inflamación (bajo
como el MNA o el índice CONUT (incorpora edad, albúmina
riesgo de síndrome de realimentación). Habitualmente el
y linfocitos, y por tanto permite alarmas automáticas analí- fenotipo es de déficit proteico o proteico-calórico. Es la
ticas). Si el screening es positivo se debe hacer valoración nu- más frecuente en el paciente ingresado, especialmente
tricional completa. El diagnostico de malnutrición se basa en en ancianos y pacientes frágiles.
la presencia de ≥1 criterio fenotípico + ≥1 criterio etiológico:
y Malnutrición ligada a enfermedad crónica. Debida al
y Criterios fenotípicos: pérdida de peso no intencionada hipercatabolismo de la enfermedad crónica, y en mu-
(>5% en menos de 6 meses o >10% en más de 6 meses), chos casos hiporexia asociada. Se recomienda la división
bajo IMC (<20 en menores de 70 años o <22 en mayores entre enfermedades inflamatorias (como tuberculosis,
de 70 años), y sarcopenia (baja masa muscular). VIH, lupus, artritis reumatoide…) y enfermedades sin in-
y Criterios etiológicos: descenso de la ingesta (<50% de flamación percibida (como cáncer, insuficiencia cardiaca,
requerimientos durante >1 semana, o cualquier reduc- cirrosis o insuficiencia renal crónica), donde se denomina
ción durante >2 semanas), enfermedad malabsortiva clásicamente caquexia.
crónica, y enfermedad grave aguda o crónica.
Las malnutriciones asociadas a estados hipercatabólicos
La malnutrición, por tanto, es posible en presencia de IMC no conllevan un riesgo aumentado de síndrome de rea-
elevado y sin alteraciones proteicas en sangre. Se consi- limentación; al revés, se benefician de terapia nutricional
dera malnutrición grave con criterios fenotípicos más gra- intensiva con regímenes hiperproteicos (dietas enriqueci-
ves (como IMC <18,5 o pérdidas de peso no intencionadas das o suplementación nutricional). Los pacientes oncoló-
>10% en 6 meses o >20% en más de 6 meses). gicos, las intervenciones quirúrgicas, la insuficiencia renal
o la cirrosis, y el paciente crítico en general, se benefician
La sarcopenia es la enfermedad del músculo, diagnostica- especialmente de la terapia nutricional.
ble por el descenso de la masa muscular, pero que implica
también alteración estructural, funcional y paracrina. La Un fenotipo especial es la obesidad sarcopénica: pacien-
tes con un IMC elevado por exceso de grasa corporal, que
sospecha se establece por el descenso de la fuerza de pren-
pierden masa muscular de forma crónica por inactividad,
sión de la mano (dinapenia) y se confirma con medición de
o de forma aguda por enfermedad intercurrente. Es un
la masa muscular disminuida (sarcopenia confirmada; son
fenotipo con alta fragilidad y riesgo de evolución hacia
métodos validados la densitometría, la medición de masa
dependencia y complicaciones.
lumbar en resonancia, y la bioimpedanciometría, y está en
validación la ecografía muscular); un método de screening
sencillo es la medición del perímetro de la pantorrilla. Se Síndrome de realimentación
denomina sarcopenia grave a la sarcopenia confirmada (MIR 20, 83; MIR 19, 92; MIR 13, 64)
que asocia pérdida de funcionalidad (por ejemplo, test de
Puede ocurrir al reintroducir la alimentación en pacientes
Up&Go o velocidad de la marcha <0,8 m/s).
previamente malnutridos por déficit: anorexia nerviosa,
ancianos, pacientes oncológicos con hiporexia, alcohólicos,
situación de indigencia... El riesgo es más bajo en situacio-
Tipos de malnutrición nes hipercatabólicas. Cursa con sobrecarga de volumen y
alteraciones iónicas como hipofosfatemia, hipopotasemia,
Clásicamente la malnutrición se clasificaba según el tipo de hipomagnesemia e hipocalcemia. Puede presentar com-
déficit. Esta clasificación sigue siendo válida para la malnu- plicaciones potencialmente fatales como arritmias, insufi-
trición por bajo aporte. ciencia cardiaca, infarto de miocardio, debilidad muscular,
confusión o crisis comiciales. El tratamiento consiste en la
y Malnutrición calórica o marasmo: debida a déficit ener- disminución del aporte nutricional y la corrección de las al-
gético sostenido. Existe disminución de grasa corporal, teraciones iónicas. Para prevenirlo, es importante iniciar la
peso, y proteínas somáticas. alimentación progresivamente, habiendo corregido antes
y Malnutrición proteica o kwashiorkor: debida a déficit las alteraciones iónicas presentes.
proteico (basta con semanas). Existe déficit de proteínas
viscerales, y peso corporal conservado por edema; tiene Nutrición artificial
peor pronóstico y mayor tendencia a infecciones.
y Malnutrición mixta proteico-calórica: típica del marasmo
crónico con un factor estresor que provoca pérdida pro-
Indicaciones
teica asociada. Se debe prescribir nutrición artificial a un paciente que
cumpla alguno de los siguientes criterios:
Actualmente, la desnutrición se clasifica en función del
y Si lleva más de 7 días sin alimentarse.
mecanismo etiológico.
y Si se prevé que no vaya a poder alimentarse en los próxi-
y Malnutrición por bajo aporte o inanición. Es la debida a
mos 10 días.
ingesta insuficiente o procesos malabsortivos. Es la más
frecuente en entornos socioeconómicos deprimidos, y la y Si presenta una pérdida de peso aguda mayor del 10%
causa fundamental de malnutrición en el mundo. Tiene del habitual.

89
Manual AMIR Endocrinología

Nutrición enteral o basílica) o central (vena subclavia o yugular interna). Las

vías periféricas se utilizan en periodos cortos porque en
Siempre que sea posible (esto es, que el aparato digestivo
tiempos prolongados se producen flebitis.
sea funcionante), se intentará utilizar la vía enteral por ser
más fisiológica, presentar menos complicaciones y ser más
barata. Indicaciones de la nutrición parenteral
La nutrición enteral puede administrarse por vía oral, o,
Cuando existe imposibilidad más allá de 7 días (MIR 16, 87;
si esto no es posible (disfagia, coma, anorexia), por vía
MIR) para satisfacer por vía digestiva las necesidades nutri-
enteral mediante sondas (nasogástricas, nasoduodenales,
cionales de pacientes con procesos médicos o quirúrgicos:
nasoyeyunales) u ostomías cuando se prevé que la nutri-
ción enteral se va a prolongar más allá de 4-6 semanas y Fístulas intestinales de alto débito.
(gastrostomía, yeyunostomía) (MIR 18, 94).
y Pancreatitis agudas graves: también puede utilizarse la
Administración: en sondas gástricas se realiza de forma
nutrición enteral administrada pospíloro (sonda nasoye-
intermitente (cada 4-6 horas, o continua en casos de alto
yunal).
riesgo de aspiración), mientras que en sondas intestinales
se realiza de forma continua durante un periodo de tiempo y Peritonitis con íleo intestinal.
variable (de 8 a 24 horas). La nutrición debe administrarse
más allá del píloro si existen problemas en el vaciado gás- y Síndrome del intestino corto: resección intestinal masiva.
trico (MIR). y Obstrucción intestinal.
Contraindicaciones: obstrucción intestinal, íleo intestinal,
y Íleo paralítico.
fístulas intestinales de alto débito (>500 ml/día) e intole-
rancia a las sondas. y Intolerancia a nutrición enteral.
Complicaciones (menores que en la nutrición parenteral): y Enteritis por radio o quimioterapia.
diarrea, vómitos, aspiración pulmonar, obstrucción de la
sonda.
Complicaciones de la nutrición parenteral
Nutrición parenteral y Mecánicas: neumotórax, trombosis, embolia gaseosa.

Administración de soluciones de elementos nutritivos en y Metabólicas: hiperglucemia, sobrecarga de líquidos, hi-

el torrente sanguíneo. Puede ser parcial –cuando el aporte pofosfatemia, hipertrigliceridemia.
i.v. suplementa al aporte enteral– o total –cuando la totali-
y Infecciosas: sepsis por contaminación del catéter.
dad de las necesidades nutritivas se aportan por esta vía–.
Según la vía de acceso puede ser periférica (vena cefálica y Hepáticas: aumento de transaminasas, colestasis hepática.

90
Tema 8
Metabolismo y errores congénitos
del metabolismo
Autores: Juan Miguel Antón Santos (7), Andrés Manuel Cortés Troncoso (13), Ilduara Pintos Pascual (19).

y En ejercicio submáximo leve, ácidos grasos y glucosa

ENFOQUE MIR circulante. Inicialmente predomina el metabolismo de
glucosa por fosforilación oxidativa; con ejercicio prolon-
Tema novedoso, con importante presencia en las últimas con-
gado (>4 horas) predomina la oxidación lipídica.
vocatorias. Agrupa preguntas básicas de bioquímica y fisiolo-
gía, y preguntas clínicas sobre enfermedades congénitas del y En ejercicio submáximo moderado e intenso, glucosa
metabolismo. El temario potencial es amplísimo, así que prima circulante y glucógeno tisular mediante glucolisis aeró-
rentabilizar el esfuerzo: es fundamental el metabolismo de la bica. Aparecerá agotamiento al acabarse el glucógeno
glucosa y glucógeno, y el metabolismo energético. Esquematiza (“pájara”).
los tipos de alteraciones congénitas para reconocer los grandes
y En ejercicio isométrico intenso se usan las reservas tisu-
casos clínicos.
lares de creatina-fosfato y de glucógeno tisular mediante
glucolisis anaeróbica.

8.1. Metabolismo Las rutas del metabolismo energético muscular son:

y Ruta de la creatina-fosfo-kinasa (CPK): la CPK permite
Introducción al metabolismo energético liberar la energía acumulada en forma de creatina-fosfato,
trasformando ADP en ATP al traspasar un grupo fosfato
Las fuentes fundamentales de energía para el organismo de alta energía. La fosfocreatina muscular supone una
son el glucógeno tisular, la glucosa circulante y los ácidos reserva mínima, útil en los primeros segundos del meta-
grasos circulantes. Es importante recordar el uso que bolismo anaeróbico de muy alta intensidad; se repleciona
hacen los distintos órganos de estas fuentes de energía: en cuanto haya oxigenación adecuada del musculo.
y Ciclo de las purinas: en ejercicio de muy alta intensi-
dad, se puede generar ATP mediante la adenilato-kinasa,
Hígado usando dos moléculas de ADP para generar 1 ATP + 1
El hígado tiene un gran reservorio de glucógeno (5-10% de AMP. El AMP acumulado conduce a fatiga muscular; se
la masa hepática), que no usa para consumo propio sino puede eliminar mediante la mioadenilato deaminasa,
como reserva energética (riesgo de hipoglucemias en insu- que transforma AMP en IMP (inosina monofosfato) y
ficiencia hepática), ya que utiliza como fuentes energéticas libera amonio. Esta reacción es más intensa en las fibras
glucosa y ácidos grasos. tipo 2 (“fibras rápidas”).
Libera a la sangre glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetóni- y Glucolisis (se estudia más adelante): el glucógeno muscu-
cos para su consumo periférico. lar libera glucosa-1-fosfato (glucogenolisis), que se trans-
forma en glucosa-6-fosfato y se introduce en la glucolisis
para producir 2 moléculas de piruvato.
Cerebro
- Glucolisis aeróbica: en ejercicio isotónico, con sufi-
El cerebro carece de reservas significativas de glucógeno ciente aporte de oxígeno, el piruvato generado en
(salvo pequeñas cantidades en células gliales), por lo que la glucolisis se introduce en el ciclo de Krebs, con un
necesita usar moléculas circulantes. No puede aprovechar mejor aprovechamiento energético.
los ácidos grasos de cadena larga circulantes, por lo que
aprovecha tan solo glucosa (en periodo postprandial y - Glucolisis anaeróbica: en ejercicio de alta intensidad,
ayuno precoz) y cuerpos cetónicos (en ayuno, principal especialmente isométrico (menor aflujo sanguíneo), el
fuente energética). piruvato se degrada a ácido láctico, cuya acumulación
en músculo y sangre produce fatiga muscular.
y Beta-oxidación lipídica (se estudia más adelante): los áci-
Músculo
dos grasos son el principal sustrato energético muscular
El músculo tiene reservas energéticas en forma de glucó- en reposo y ejercicio leve prolongado. Pueden provenir
geno (solo 1-3% de la masa muscular, pero supone 2/3 de de las VLDL circulantes o de la degradación de triglicé-
las reservas corporales de glucógeno) y creatina-fosfato. ridos acumulados en adipocitos. La beta-oxidación de
Puede obtener energía por diversas vías. Su fuente ener- ácidos grasos ocurre en las mitocondrias.
gética depende del grado de actividad:
y Omega-oxidación lipídica (se estudia más adelante): se
y En reposo, utiliza ácidos grasos. produce en ayuno prolongado.

91
Manual AMIR Endocrinología

Metabolismo de los hidratos de carbono Una vez la glucosa es fosforilada a glucosa-6-fosfato, per-
manece en el interior celular. Sólo las células hepáticas, el
epitelio tubular renal y las células epiteliales intestinales
Papel central de la glucosa en el disponen de glucosa-6-fosfatasa, que revierte la reacción
metabolismo hidrocarbonado previa para poder devolver glucosa a la circulación.
Los productos finales de la digestión de los alimentos con La glucosa-6-fosfato es utilizada por las células para pro-
hidratos de carbono en el tubo digestivo son la glucosa ducir energía (glucólisis) o almacenarse como glucógeno
(80%), fructosa y galactosa. La mayoría de galactosa y fruc- (gran polímero de glucosa). El glucógeno está formada por
tosa es rápidamente convertida en glucosa en el hígado, lo grandes cadenas lineales de glucosa unida por enlaces
que implica que las concentraciones plasmáticas de galac- α(1-4), y ramificaciones periódicas mediadas por enlaces
tosa y fructosa sean muy bajas. Por tanto, la glucosa (>95% α(1-6). Todas las células del organismo pueden almacenar
de los monosacáridos plasmáticos) es la molécula final a algo de glucógeno, pero lo hacen especialmente el hígado
través de la cual los hidratos de carbono se transportan a (5% de su peso) y el músculo (3%). Se dispone de cantidad
las células para la producción de energía. suficiente para mantener las necesidades energéticas del
organismo durante 12-24 horas. Cuando las células se
saturan de glucógeno, la glucosa adicional se convierte en
triglicéridos en los hepatocitos y adipocitos, acción condu-
Membrana celular del hepatocito cida igualmente por la insulina.
Galactosa Galactosa-1-fosfato
Glucogenogénesis o glucogénesis
El glucógeno es la forma de acumulación intracelular de la
Glucógeno
glucosa. Tiene grandes cadenas lineales de glucosa unida
por enlaces α(1-4), y ramificadas periódicamente mediante
enlaces α(1-6).
La incorporación de moléculas de glucosa al glucógeno en
Glucosa Glucosa-6-fosfato el hepatocito o miocito sigue una vía metabólica muy pre-
cisa. La glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato
para posteriormente convertirse en uridina difosfato-glu-
cosa que finalmente se incorpora en glucógeno mediante
Fructosa Fructosa-6-fosfato la enzima glucógeno sintasa.

Glucólisis Membrana celular del hepatocito

Glucógeno
Figura 1. Vías metabólicas de la conversión de glucosa, fructosa y galac- Glucógeno
sintasa
tosa en los hepatocitos.
Glucógeno
Uridina difosfato glucosa fosforilasa
La glucosa difunde de la circulación a las células a través de
difusión facilitada (canales GLUT) siguiendo un gradiente
de concentración. El transporte en la membrana gastroin-
testinal y en el riñón se realiza mediante unos co-transpor- Glucosa-1-fosfato
tadores específicos de sodio-glucosa (SGLT), en el que el
transporte activo de sodio provee la energía para absorber Glucoquinasa
la glucosa contra una diferencia de concentración.
La acción de la insulina pancreática aumenta en más de 10 Glucosa Glucosa-6-fosfato
veces la capacidad de las células en los distintos tejidos de
captar glucosa y otros monosacáridos, al aumentar de ma- Glucosa-6-fosfatasa
nera muy significativa la densidad de canales GLUT en la
membrana celular. En ausencia de insulina, la captación de
glucosa es insuficiente para abastecer la cantidad habitual Glucólisis
de glucosa necesaria para el metabolismo energético a ex-
cepción del cerebro, donde la captación es independiente
de insulina. Figura 2. Reacciones de la glucogenogénesis y glucogenolisis. La glucosa-
Una vez entra en la célula, la glucosa es transformada a 6-fosfatasa del hepatocito (ausente en la mayoría de tejidos) permite
glucosa-6-fosfato siguiendo la reacción: liberar glucosa a la circulación sanguínea.

Glucoquinasa (hígado) La neoglucogénesis o gluconeogénesis hepática es la

Hexoquinasa (resto de células) formación de nueva glucosa a partir de otras moléculas
Glucosa Glucosa-6-fosfato mas pequeñas, tales como lactato o piruvato (de la propia
glucolisis, en el llamado ciclo de Cori), glicerol (degradación
ATP ADP de triglicéridos) o alanina (catabolismo de aminoácidos

92
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

(MIR 21, 26)). La nueva glucosa formada también puede Glucosa-6-fosfato

ser almacenada como glucógeno, ser utilizada mediante
glucólisis o liberarse a la circulación general para abastecer
de energía a otros tejidos. La neoglucogénesis hepática se
Fructosa-6-fosfato
facilita en el periodo de ayuno gracias al glucagón plasmá-
tico, que libera precursores a distancia y facilita la acción Fosfofructoquinasa
enzimática para la nueva formación de glucosa.
Fructosa-1,6-difosfato
Glucogenolisis
Implica la descomposición del glucógeno en glucosa para
ser utilizada localmente (p. ej., en el músculo) o ser liberada Dihidroxiactenona 2 Gliceraldehído-3-fosfato
a la circulación (glucógeno hepático). Para que el glucó-
geno se pueda descomponer en glucosa, primero debe
“desramificarse” en los lisosomas (enzima desramificante) 2 Difosfoglicerato
y convertirse en una molécula totalmente líneal (enlaces
α(1-4)). Posteriormente, la enzima glucógeno fosforilasa
escinde las moléculas de glucosa gracias a su fosforilación 2 Fosfoglicerato
(ver figura 2). La enzima glucógeno fosforilasa tiene dos iso-
formas, α y β, siendo la isoforma β inactiva. La adrenalina
y el glucagón (hormonas hiperglucemiantes) estimulan la
trasformación de la isoforma β hacia α (regulación alosté-
rica), activando de este modo la enzima y estimulando con 2 Piruvato
ello la producción de glucosa.

Figura 3. Glucolisis. La enzima limitante de esta reacción es la fosfofruc-

Liberación de energía de la molécula de glucosa: toquinasa.
glucolisis
Todas las células disponen de enzimas necesarias para
descomponer la glucosa en piruvato con el fin de obtener en la matriz mitocondrial y consiste en una serie de reac-
ATP, concretamente 2 ATP por cada molécula de glucosa. ciones donde la porción acetilo de la acetil-CoA se degrada
a dióxido de carbono y átomos de hidrógeno (ver figura 4).
Reacción neta por molécula de glucosa:
En el proceso se forman, por cada acetil-CoA introducido,
3 NADH y 1 FADH2.
Los NADH y el FADH2 son utilizados por la cadena respira-
Glucosa + 2 PO43- 2 Piruvato + 2 H+ + 2 H2O toria mitocontrial para producir ATP mediante fosforilación
oxidativa.
2 ADP 2 ATP
2 NAD+ 2 NADH
Fosforilación oxidativa
El resultado neto de la glucolisis aerobia (glucolisis + ciclo
El piruvato generado por la glucolisis puede terminar de de Krebs + fosforilación oxidativa) es una producción de
metabolizarse por las rutas de glucolisis aeróbica o anae- 38 ATP por cada molécula de glucosa. La mayoría de dicha
róbica, generando mayor energía por la ruta aeróbica. energía se consigue gracias a la fosforilación oxidativa,
Además, las 2 moléculas de NADH generadas pueden en- que tiene un rendimiento energético hasta 18 veces su-
viarse a las mitocondrias para incorporarse a la cadena perior a la glucolisis anaeróbica; es la fuente fundamental
respiratoria mitocondrial y producir 6 ATP. Para ello es de energía del metabolismo aeróbico de la glucosa, ácidos
preciso el uso de sistemas de “lanzaderas” que permitan grasos y cuerpos cetónicos (ver figura 5).
atravesar la membrana mitocondrial; las dos lanzaderas La fosforilación oxidativa consiste en la oxidación de
mitocondriales son la lanzadera del glicerol-trifosfato átomos de hidrógeno de las moléculas de NADH y FADH2
(transforma NADH citoplasmatico en FADH2 intramitocon- producidas, así como en menor medida de los H+ libres
drial, es unidireccional) y la lanzadera malato-aspartato generados (cada uno puede producir 1 ATP) en la cadena
(transloca NADH, es bidireccional). Ambas lanzaderas con- respiratoria mitocondrial (cadena de transporte de elec-
sumen 2 ATP (producción neta de 4 ATP vía NADH). trones). Dicha cadena se compone de cuatro subunidades
que se transportan electrones entre ellas, y precisa dos
(Ver figura 3) cofactores (coenzima Q10 y citocromo C). Básicamente, las
subunidades bombean protones al espacio intramembra-
noso de la mitocondria; su retorno a la matriz mitocondrial
Glucolisis aerobia: proporciona energía a la enzima ATP-sintetasa, que forma
ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa ATP a partir de ADP.
El piruvato producido en la glucolisis entra en las mitocon- Las concentraciones intracelulares de ATP producen un
drias y es transformado en acetil-coenzima A (acetil-CoA) feedback negativo sobre la enzima inicial de la glucolisis
mediante decarboxilación oxidativa, que es el sustrato del (fosfofructoquinasa), inhibiendo la glucolisis cuando la cé-
ciclo de Krebs (también llamado ciclo de ácidos tricarboxí- lula dispone de suficiente ATP. Por el contrario, el aumento
licos o ciclo del ácido cítrico). El ciclo de Krebs tiene lugar de ADP intracelular aumenta la actividad de esta enzima.

93
Manual AMIR Endocrinología

NAD+

Isocitrato NADH + H+

Citrato
α-cetoglutarato
CoA
NAD+

Piruvato deshidrogenasa Ciclo

Piruvato Acetil-CoA
de NADH + H+
CoA-SH CO2
Oxalacetato Krebs
NAD+ NADH + H+ Succinil-CoA

NADH + H+

GTP
NAD+ Malato Succinato

Fumarato
FAD

FADH2

Figura 4. Metabolismo aeróbico del piruvato. Conversión de piruvato en acetil-CoA, e incorporación de dicho sustrato en el ciclo de Krebs. En total se
producen 4 NADH y 1 FADH2, que se incorporan a la cadena respiratoria mitocondrial. Cada molécula de piruvato tiene un rendimiento energético de 15
ATP (cada NADH + H+ produce 3 ATP y cada FADH2 produce 2 ATP, y además se produce 1 GTP).

Glucosa Ácidos grasos Citoplasma

Glucólisis

Piruvato Acil-CoA

Decarboxilación Matriz mitocondrial

oxidativa β-oxidación
Piruvato Acetil-CoA Acil-CoA

Ciclo de
Krebs
H+

Poder reductor NADH + H+, FADH2 ADP + Pi ATP

Membrana interna
ATP
I II III IV sintetasa
Q C
Espacio intermembrana
H+ H+ H+ H+ H+
Membrana externa

Q: coenzima Q10; C: citocromo C.

Figura 5. Fosforilación oxidativa.

94
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

Liberación anaerobia de energía: glucolisis anaerobia y Fase no oxidativa: es una ruta bidireccional que per-
mite, en función de las necesidades de la célula, trasfor-
En situaciones de hipoxemia no es posible incorporar piru-
mar las pentosas-fosfato en gliceraldehído-3-fosfato y
vato a las mitocondrias para realizar el ciclo de Krebs, de
fructosa-6-fosfato (que proseguirán con la ruta glucolí-
modo que la mayoría del piruvato producido en la glucoli-
tica para generar energía, o acetil-CoA para anabolismo
sis sufre una vía alternativa de metabolismo que lo trans-
lipídico) o viceversa (generando sustrato para anabo-
forma en ácido láctico:
lismo de nucleótidos).

Lactato deshidrogenasa (LDH) Utilidades de la ruta de las pentosas-fosfato:

Piruvato + H+ Ácido láctico y En el hematíe: generar poder reductor. La fase oxida-
tiva de la ruta de las pentosas-fosfato es primordial para
NADH NAD+ proteger al hematíe del estrés oxidativo (MIR 20, 29), dado
que la ruta de las pentosas-fosfato es la única ruta de
génesis de NADPH en eritrocitos. El NADPH es imprescin-
El ácido láctico puede ser rápidamente reconvertido a pi- dible para reducir la hemoglobina oxidada y regenerar el
ruvato en el hígado, una vez se normaliza la concentración glutation. Por ello, el déficit de G6PDH es una causa de
de oxígeno, para continuar la vía aeróbica de degradación anemia hemolítica intracorpuscular, especialmente ante
de glucosa con el ciclo de Krebs. Dentro de los tejidos que estrés oxidativo, a la vez que protege contra la malaria
pueden utilizar ácido láctico de manera eficiente para la (Plasmodium es más sensible al estrés oxidativo que el
producción de energía destaca el músculo cardiaco, siendo hematíe).
durante el ejercicio intenso una fuente adicional de energía.
y En el tejido adiposo: síntesis de ácidos grasos. La fase
oxidativa produce NADPH. La fase no oxidativa produce
Ruta de las pentosas-fosfato gliceraldehído-3-P y fructosa-6-fosfato, que entran a la
ruta glucolítica y generan acetil-CoA (a la par que ATP y
La ruta o lanzadera de las pentosas-fosfato es una ruta NADH). El acetil-CoA se usará como sustrato para la sín-
metabólica que entrelaza el metabolismo glucídico con el tesis de ácidos grasos, gastando ATP y poder reductor.
metabolismo lipídico y nucleotídico. Está regulada por la
insulina y por la proporción de NADPH/NADP+ intracelular. y En el músculo: producción de energía. En el músculo
Consta de dos fases: fase oxidativa y fase no oxidativa. hay baja necesidad de NADPH, por lo que se inhibe la
fase oxidativa; se usa la fase no oxidativa para generar
y Fase oxidativa: consta de 4 reacciones enzimáticas, sustratos de la glucolisis (de forma análoga al adipocito) y
siendo la más importante la primera, mediada por la generar o bien energía para la actividad muscular o bien
enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH). En sustratos para la gluconeogénesis.
esta fase la glucosa-6-fosfato se transforma en ribosa-
5-fosfato, generando 2 moléculas de NADPH. La ribosa- y En las células proliferativas (epitelios, etc.): síntesis de
5-fosfato es necesaria para la síntesis de nucleótidos; ácidos nucleicos. Se utilizan la fase oxidativa, y la fase
así, esta fase enlaza el catabolismo glucídico con el ana- no oxidativa invertida, para producir ribosa-5-fosfato.
bolismo nucleico.
Regulación de la glucemia
Glucosa-6-fosfato
NADP+ El páncreas secreta dos hormonas fundamentales para
la homeostasis de la glucemia, la insulina y el glucagón,
G6PDH que intervienen igualmente en el metabolismo de lípidos
NADPH
y proteínas. El páncreas humano dispone de 1-2 millones
de islotes de Langerhans. Los islotes disponen de 3 tipos
6-Fosfogluconolactona de células: alfa (glucagón), beta (insulina y amilina, célula
mayoritaria que constituye el 60% del islote) y delta (so-
matostatina). Las principales funciones de la insulina son:

6-Fosfogluconato y Introducir la glucosa dentro de las células a través de la

generación de canales GLUT en la superficie de las mis-
NADP+
mas para utilizarla (para formar energía o almacenarla
en forma de glucógeno).
NADPH
y Almacenar el exceso de carbohidratos de la dieta como
glucógeno en hígado o músculo.
Ribulosa-5-fosfato
y Almacenar el exceso de carbohidratos y grasas en la
dieta en el tejido adiposo (lipogénesis)
y Transformación de aminoácidos en proteínas, así como
Ribosa-5-fosfato
la inhibición de la descomposición de proteínas.

G6PDH: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

La insulina se forma en los ribosomas de la célula beta en
forma de preproinsulina. Posteriormente se transforma en
Figura 6. Fase oxidativa de la ruta de las pentosas-fosfato. el retículo endoplásmico a proinsulina, de menor peso mo-

95
 Manual AMIR Endocrinología

lecular, para finalmente en el aparato de Golgi escindirse

en insulina y péptido C (sin actividad biológica conocida),
que son empaquetados en gránulos y secretados en pro- Insulina
porciones equimolares.
La mayoría de los hidratos de carbono de la dieta provienen GLUT-2
del almidón, la sacarosa y la lactosa, y son hidrolizados hasta
monosacáridos como la glucosa, la fructosa y la galactosa en
las células de la mucosa intestinal. La galactosa y la fructosa
son rápidamente convertidas en el hígado a glucosa. El sen-
sor de la célula beta es la glucoquinasa, que detecta la eleva- Glucosa (difusión)
ción de la concentración de glucosa plasmática y aumenta la
síntesis y secreción de la insulina plasmática. En condiciones
Glucoquinasa
de ayuno la glucemia plasmática permanece entre 80-90
mg/dl, aumentando hasta 120-140 mg/dl a la hora después
de la comida con vuelta a valores preprandiales a las 2 horas
de la comida. Al aumentar rápidamente la glucemia tras las Glucosa-6-fosfato
comidas, la secreción de insulina es bifásica:
1. 1.ª fase con elevación casi 10 veces de la insulinemia Oxidación
previa, durante los 3-5 minutos siguientes a la elevación
de la glucemia plasmática. Esto es debido a liberación
de hormona preformada de las células beta, disminu- ATP
yendo a valores intermedios a los 10 minutos.
Ca++
2. 2.ª fase con aumento progresivo de la secreción de in-
sulina, tanto de insulina preformada como de nueva
síntesis. K+ Despolarización
de la membrana
3. Inicia a los 15 minutos, con aumento progresivo alcan-
zando una meseta en las 2-3 horas siguientes. Puede
alcanzarse una concentración plasmática de insulina
10-25 veces los niveles de insulina previos a la comida. Cierre de canales de potasio Apertura de canales de calcio
(ATP sensible) (efecto tras despolarización)

Primera fase Figura 8. Control de la secreción de insulina por la célula beta pancreática.
Cuando entra glucosa en la célula mediante el transportador GLUT-2,
Secreción de insulina

produce ATP por vía glucolítica. Dicho ATP produce el cierre de canales
de K+, lo que conduce a la despolarización de la membrana celular. Esta
despolarización abre canales de calcio voltaje-dependientes, y la entrada
de calcio a la célula aumenta la liberación de gránulos de insulina prefor-
Segunda fase mada así como la síntesis de mayor insulina en los ribosomas.

La unión de la insulina a su receptor en las células desen-

cadena una cascada de fosforilación intracelular mediante
la activación de una tirosina-kinasa que tras una serie de
reacciones enzimáticas conduce a un aumento de canales
Basal de glucosa transmembrana (GLUT), así como a un aumento
de la permeabilidad de las membranas a aminoácidos para
la síntesis proteica.
0 10 20 80 La insulina facilita la captación y depósito de glucosa en el
Tiempo (minutos) hígado mediante:
y Inactivación de la glucógeno fosforilasa hepática (enzima
Figura 7. Fases de secreción de la insulina tras un estímulo hiperglucémico. encargada de descomponer el glucógeno hepático).
y Aumento de la actividad de la enzima glucoquinasa: la
Por tanto, la capacidad de secreción es espectacular tanto fosforilación intracelular impide la salida de la glucosa
por su velocidad como intensidad tras un estímulo de glu- del hepatocito.
cosa, y por su altísima velocidad en desaparecer del plasma y Aumento de la actividad de la enzima glucógeno sintasa.
a los 3-5 minutos del regreso de la glucemia a valores de
ayuno, previniendo de esta manera la hipoglucemia. Durante el periodo interprandial, al ir disminuyendo la con-
La secreción de insulina por la célula beta está represen- centración de insulina e ir aumentando progresivamente
tada en la figura 8. Cuando se secreta a la sangre circula en la de glucagón, disminuye la captación de glucosa en el
su forma libre, con una semivida plasmática de 6 minutos. hígado mientras que se produce liberación de glucosa. Esto
Es degradada por la enzima insulinasa en el hígado. es así por activación tanto de la enzima glucógeno fosfori-
Los receptores de insulina se encuentran en la superficie lasa (que escinde el glucógeno en glucosa-1-fosfato) como
celular (dos subunidades alfa fuera de la membrana celular de la enzima glucosa-6-fosfatasa, que escinde el fosfato de
y dos beta transmembrana, unidas por puentes disulfuro). la glucosa para que pueda salir a la sangre.

96
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

Es fundamental mantener unos niveles de glucosa estables Producción de energía a partir de ácidos grasos
dado que el cerebro (mayor consumidor de glucosa) y la
retina utilizan la glucosa como único nutriente de manera La degradación mediante oxidación de los ácidos grasos
habitual para disponer energía. De hecho, casi toda la genera gran cantidad de energía. La mayor parte tiene
glucosa formada por gluconeogénesis durante el periodo lugar en las mitocondrias mediante la β-oxidación, que
interprandial se destina al metabolismo encefálico. La difu- libera de forma sucesiva fragmentos de dos carbonos
sión al cerebro a través de los canales GLUT no depende de en forma de acetil-CoA, además de NADH y FADH2 que
insulina, a diferencia del resto de tejidos. Por ello, durante pasan a la fosforilación oxidativa. Para entrar en las mi-
este periodo interprandial o de ayuno, las concentracio- tocondrias, los ácidos grasos de cadena corta y media
nes de insulina son mínimas, facilitando la captación de (hasta 10 átomos de carbono) se traslocan directamente,
glucosa en cerebro y disminuyendo la captación en otros pero los de >10 átomos de carbono precisan de la carni-
tejidos como en grasa o músculo. tina (ciclo de la carnitina) para penetrar a la mitocon-
dria (ver figura 10). La beta-oxidación de los ácidos grasos
Durante las primeras horas de ayuno (8-24 h), el manteni- está facilitada por el glucagón, que inhibe la síntesis de
miento de la glucemia depende fundamentalmente de la malonil-CoA a partir del acetil-Coa (etapa limitante de la
glucogenólisis hepática. Si el ayuno se prolonga una vez biosíntesis de ácidos grasos), derivando así el acetil-CoA
finalizadas las reservas de glucógeno hepático, el hígado al ciclo de Krebs para generar grandes cantidades de
continuará manteniendo su aporte de glucosa a la sangre energía (ver figura 5).
a través de la gluconeogénesis (MIR 19, 226).
En situaciones de ayuno prolongado y alta demanda me-
Por otro lado, la insulina facilita la conversión del exceso tabólica se activa la omega-oxidación, que acontece en
de carbohidratos de la dieta en ácidos grasos y posterior- los lisosomas. Dicho proceso degrada ácidos grasos hacia
mente triglicéridos que viajan con las VLDL para ser alma- ácidos dicarboxílicos (DCA), que penetran directos a la mi-
cenadas en los adipocitos. tocondria, inhibiendo el ciclo de la carnitina y acelerando
la producción energética. Los defectos de la β-oxidación
Metabolismo de los lípidos mitocondrial conducen por tanto a elevación de DCA du-
rante el ayuno, al activarse la omega-oxidación y no ser
posible beta-oxidación.
Varios compuestos de los alimentos y del organismo se cla-
sifican como lípidos. Entre ellos destacan los triglicéridos, los
fosfolípidos y el colesterol. El componente básico de todos Anabolismo lipídico: síntesis de
ellos son los ácidos grasos; ácidos orgánicos hidrocarbo- ácidos grasos y de triglicéridos
nados de cadena larga. Además de proporcionar energía
Los hidratos de carbono de la dieta se usan prioritaria-
(triglicéridos), también poseen una función estructural en las
mente para la génesis de energía (glucolisis) o de reserva
membranas celulares (colesterol, fosfolípidos y triglicéridos).
energética (glucogenogénesis), y las proteínas para la
La estructura de los triglicéridos involucra a tres moléculas síntesis proteica. Pero cuando la ingesta supera la ca-
de ácidos grasos de cadena larga unidas a una molécula de pacidad de utilización, el exceso de glúcidos o proteínas
glicerol. Se diferencian principalmente en el número de se transforma en ácidos grasos a partir del acetil-CoA. El
carbonos en sus ácidos grasos. alcohol de la dieta se transforma casi íntegramente en
ácidos grasos.
CH3 (CH2)16 COO CH2 La lipogénesis comienza con acetil-CoA, que se trans-
forma en malonil-CoA (etapa limitante del proceso) y de
CH3 (CH2)16 COO CH ahí en ácidos grasos de mayor tamaño. La lipogénesis está
facilitada por insulina e inhibida por glucagón. Los ácidos
CH3 (CH2)16 COO CH2 grasos, a su vez, se acumulan en forma de triglicéridos,
fundamentalmente en el tejido adiposo y el hígado; los
del hígado se pueden acumular localmente o transportar
Figura 9. Ejemplo de triglicérido: triestearina (presente en las carnes rojas). en sangre mediante las VLDL para ser almacenados en
el tejido adiposo. Esta función es importantísima como
Tanto el tejido adiposo como el hígado es capaz de alma- ahorro energético, ya que solo pueden almacenarse unos
cenar gran cantidad de grasa en forma de triglicéridos en centenares de gramos de glucógeno, mientras que de
estado líquido, para poder suministrar energía a cualquier grasas pueden almacenarse kilogramos. Además, pre-
otro tejido en caso de necesidad. Las lipasas tisulares sentan mayor densidad calórica para un mismo peso (9
rompen los ácidos grasos de los triglicéridos para formar kilocalorías/gramo en las grasas vs. 4 kilocalorías/gramo
ácidos grasos libres y ser transportados junto a la albúmina de glucógeno), por lo que son altamente eficientes como
en el plasma para su posterior oxidación para obtención sustrato energético de “ahorro”. Es importante recordar
de energía. Las grasas deben aportar en la dieta el 30-40% que ambos procesos son dependientes de insulina (glu-
de las calorías totales. Todos los tejidos, a excepción del cogenogénesis y lipogénesis), y que en la diabetes mal
cerebro, utilizan los ácidos grasos para obtener energía controlada con insulinopenia existe un aumento de la
casi de forma intercambiable con la glucosa. lipólisis. Aunque el exceso de carbohidratos puede ser
De igual forma, la liberación de adrenalina y noradrenalina almacenado en triglicéridos, lo contrario no es viable, no
desde la médula suprarrenal durante el ejercicio aumentan pudiéndose convertir ácidos grasos en glucosa (MIR 18,
la actividad de la lipasa hormonosensible presente en los 46): el piruvato (de la glucolisis) se puede convertir en
adipocitos (acción lipolítica), con un marcado aumento de acetil-CoA y generar ácidos grasos, pero el acetil-CoA (de
la utilización de los ácidos grasos en el músculo (8 veces la β-oxidación lipídica) no se puede convertir en piruvato
más durante el ejercicio). y regenerar glucosa.

97
Manual AMIR Endocrinología

Ácido graso
Citoplasma
Acil-CoA sintetasa

Acil-CoA

Carnitina Acil-carnitina
Membrana mitocondrial externa
CAT I
Difusión
Difusión
Espacio intermembrana Acil-carnitina
Carnitina

Membrana mitocondrial interna

CAT II
Transportador Transportador

Carnitina Acil-carnitina

Matriz mitocondrial Acil-CoA

CAT I; carnitina aciltransferasa I (o carnitina palmitoiltransferasa I); CAT II: carnitina aciltransferasa II (o carnitina palmitoiltransferasa I).

Figura 10. Ciclo de la carnitina: traslocación de ácidos grasos de >10 carbonos a la matriz mitocontrial.

Colesterol Una vez los aminoácidos entran al interior de la célula se

incorporan a las proteínas en los ribosomas celulares bajo
El colesterol presente en la alimentación se absorbe lenta- la dirección del ARN mensajero. Por tanto, el interior celu-
mente en la linfa formando parte de quilomicrones. Junto lar posee una gran capacidad de almacén de aminoácidos
a este colesterol exógeno, las células del organismo sinte- en forma de proteínas, especialmente en los hepatocitos,
tizan una concentración mayor de colesterol endógeno, que pueden degradar en los lisosomas la estructura de las
siendo su enzima limitante la 3-hidroxi-3-metilglutaril- proteínas y liberar a la sangre aminoácidos encaminados a
CoA reductasa. Está enzima se inhibe cuando existe un otras funciones metabólicas. De esta forma, la concentra-
aumento de la absorción del colesterol dietético, regu- ción plasmática de cada aminoácido permanece constante.
lando la concentración plasmática de colesterol. Prácti- El flujo de aminoácidos intra y extracelular está marcado
camente todo el colesterol endógeno que circula en las por la acción de determinadas hormonas. Así, la insulina
lipoproteínas se sintetiza en el hígado, aunque las células o la GH aumentan la captación celular de aminoácidos,
pueden sintetizar su propio colesterol, que forma parte mientras que los glucocorticoides aumentan la liberación
de la estructura de la membrana celular. Las funciones a la sangre de aminoácidos.
principales del colesterol son ser componente estructural
de las membranas celulares, formar ácido cólico que es la
base de las sales biliares (casi el 80% del colesterol total se Funciones de las proteínas plasmáticas
destina para esta función), y ser el precursor de múltiples Los principales tipos son la albúmina (mayoritaria), las
hormonas esteroideas de la corteza suprarrenal, ovarios, globulinas y el fibrinógeno. La albúmina es responsable
testículos y vitamina D. de mantener la presión oncótica intravascular y permite
transportar numerosos metabolitos (entre ellos algunas
hormonas) en la sangre. Las globulinas realizan funciones
Metabolismo de las proteínas enzimáticas en el plasma, además de ser responsables de
parte de la inmunidad natural y adquirida. La síntesis de
Los principales constituyentes de las proteínas son los toda la albúmina, fibrinógeno, y la mayoría de globulinas
aminoácidos, formado por un grupo ácido (-COOH) y un se produce en el hígado. Una porción de las globulinas,
átomo de nitrógeno unido a la molécula, habitualmente las gammaglobulinas, se produce en los ganglios linfáticos.
representado por el grupo amino (-NH2). El hígado tiene una gran capacidad de responder aumen-
Para formar proteínas, los aminoácidos se disponen en tando la síntesis diaria de proteínas ante situaciones de
cadenas unidos por enlaces peptídicos. Se absorben en aumento de pérdidas, tales como ante grandes quemados
pequeñas cantidades en el tubo digestivo durante las 2-3 con pérdida de litros de plasma o ante macroproteinuria
horas siguientes a la ingesta. El recambio de aminoácidos en algunas enfermedades renales.
es tan rápido que cada hora se trasladan muchos gramos Las proteínas plasmáticas sirven como reserva, actuando
de proteínas de una parte a otra del cuerpo en forma de como fuente de rápida reposición de aminoácidos para los
aminoácidos. Los aminoácidos se incorporan al interior de tejidos que las necesitan. Entre las proteínas plasmáticas,
las células siguiendo un mecanismo de transporte activo. El los aminoácidos del plasma, y las proteínas tisulares existe
exceso de aminoácidos en plasma es excretado en la orina. un estado constante de equilibrio.

98
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

Síntesis de aminoácidos: esenciales y no esenciales

Citoplasma
Existen más de 100 aminoácidos no proteicos, que no
participan de la síntesis proteica sino que actúan como Transaminasa
neurotransmisores, hormonas, etc. Hay 20 aminoácidos Aminoácido α-cetoácido
proteicos, que forman parte de las cadenas peptídicas
que están codificadas por el código genético. De ellos,
algunos no pueden ser sintetizados por las células propias α-cetoglutarato Glutamato
del organismo, precisando ser ingeridos con la alimenta-
ción (aminoácidos esenciales). En el ser humano son 10:
leucina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, GDH
triptófano, valina, histidina y (sólo en niños, debido a que α-cetoglutarato Glutamato
su demanda excede la capacidad de síntesis) arginina.
NH4 NADH NAD+
Los aminoácidos se generan mediante aminación de es- ó ó
queletos hidrocarbonados, mediante alguna de las siguien- NADPH NADP+
Ciclo Ciclo de
tes moléculas precursoras: de Krebs la urea
y α-Cetoglutarato: permite sintetizar glutamato, glutamina Matriz mitocondrial
y prolina en células humanas; y arginina e histidina en
otros organismos (aminoácidos esenciales).
GDH glutamato deshidrogenasa.
y Oxalacetato: sintetiza aspartato y asparagina en células
humanas; y metionina, lisina y treonina en otros organis- Figura 11. Transaminación y desaminación oxidativa.
mos (aminoácidos esenciales).
y 3-Fosfoglicerato: permite sintetizar serina, glicina y cis- Ciclo de la urea
teína. La cisteína no es esencial pero requiere treonina El ciclo de la urea comprende 6 reacciones enzimáticas, tanto
(esencial) para su síntesis. en la mitocondria como en el citoplasma del hepatocito, en-
y Piruvato: permite sintetizar alanina en células humanas; caminadas a transformar el amonio libre en urea. El paso
y valina, leucina e isoleucina en otros organismos (ami- iniciador y regulador del ciclo tiene lugar en la mitocondria:
noácidos esenciales).
y Fosfoenolpiruvato: inicia la síntesis de los aminoácidos Carbamoil-fosfato sintetasa
aromáticos: tirosina en humanos (no esencial), y triptó- Amonio + CO2 Carbamoil-fosfato
fano y fenilalanina en otros organismos (esenciales).
y Ribosa-5-fosfato: vía no presente en humanos, permite
la síntesis de la histidina en otros organismos (aminoá- El ciclo de la urea (descrito por Krebs) interacciona con el
cido esencial). ciclo de ácido cítrico (doble ciclo de Krebs) ya que produce
fumarato en el citosol; el fumarato puede degradarse a
Catabolismo de los aminoácidos malato y oxaloacetato en el citosol, y éste pasar a la mito-
condria para introducirse al ciclo de Krebs.
La degradación de los aminoácidos se realiza en el hígado El ciclo de la urea se hiperactiva tanto en la ingesta rica
y consta de 3 etapas, que interaccionan con otras rutas del en proteínas (excesivo aporte de aminoácidos) como en el
metabolismo básico: ayuno prolongado (al agotar reservas de glucógeno y lípi-
y Transaminación y desaminación oxidativa. dos se procede al catabolismo proteico). Las personas con
enfermedades del ciclo de la urea no toleran ni la dieta rica
y Ciclo de la urea. en proteínas ni situaciones de ayuno o hipercatabolismo,
y Degradación del esqueleto hidrocarbonado α-cetoácido pues generan exceso de amonio tóxico que sobrepasa la
en el ciclo de Krebs. capacidad de eliminación.

Transaminación y desaminación oxidativa

Degradación del esqueleto α-cetoácido
En la transaminación, se transfiere un grupo amino del
aminoácido al α-cetoglutarato (sustrato del ciclo de Krebs), Lo más habitual es la oxidación en el ciclo de Krebs para
que se convierte en glutamato. Hay distintas transamina- generar energía, pero en determinados contextos metabó-
sas para cada aminoácido; un aminoácido que ha perdido licos puede usarse para iniciar vías glucogénicas (a partir
el grupo amino se llama α-cetoácido (y los distintos de piruvato) o lipogénicas (a partir de acetil-CoA).
α-cetoácidos pueden transformarse hacia α-cetoglutarato).
El glutamato pasa a la mitocondria donde liberará
α-cetoglutarato mediante la desaminación oxidativa, me- Integración del metabolismo energético
diada por la glutamato deshidrogenasa (GDH). Esta enzima en el postprandio y el ayuno
es de las pocas que puede usar como cofactor tanto NADP+
como NAD+, reduciéndose a sus formas hidrogenadas
(NADPH, NADH). La GDH está estimulada por ADP e inhi-
Metabolismo postprandial
bida por GTP; el déficit energético por tanto activa el cata- El periodo postprandial es un periodo fundamen-
bolismo de aminoácidos para derivar α-cetoglutarato al talmente anabólico. En sangre hay abundancia de
ciclo de Krebs (MIR 23, 27). La desaminación genera amo- nutrientes, y los picos glucémicos estimulan la secre-
nio libre, tóxico, que debe ser eliminado en forma de urea. ción de insulina, que estimula su aprovechamiento

99
Manual AMIR Endocrinología

mediante la glucogenogénesis, lipogénesis y pro- Ayuno tardío o “fase preservadora de proteínas”

teogénesis. El sustrato fundamental de energía es la
glucosa para todos los tejidos: circulan continuamente En esta fase el cuerpo minimiza el catabolismo proteico;
aproximadamente 20 g (unas 80 Kcal) de glucosa y 3 g para ello, el cerebro cambia su sustrato energético básico,
de triglicéridos (unas 30 Kcal), con renovación rápida. que pasan a ser los cuerpos cetónicos (MIR 18, 49), mien-
tras el resto del organismo sólo consume ácidos grasos. El
consumo de proteínas corporales se ralentiza, bajando a
Ayuno precoz o fase glucogenolítica unos 20 g al día, y se mantiene o aumenta el de grasas. Los
combustibles circulantes pasan a ser unos 80 g de glucosa
En el ayuno precoz (descanso nocturno) el descenso de (44 g para metabolismo aerobio cerebral, 36 g para meta-
insulina, unido al aumento de glucagón, permiten movilizar bolismo anaerobio pero sin consumo por su recirculación
mediante glucogenolisis las reservas de glucógeno muscu- en ciclo de Cori), 120 g de ácidos grasos (metabolismo de
lar (unos 150 g de glucosa, para consumo propio) y hepático músculo y vísceras) y 60 g de cuerpos cetónicos (50 g para
(unos 75 g, para liberación a sangre y mantener eugluce- metabolismo cerebral, y unos 10 g en pérdidas urinarias).
mia (MIR 19, 226); se mantiene una reserva tan solo movi- El aumento de la gluconeogénesis renal produce un au-
lizable por catecolaminas en situación de “huida o lucha”). mento de la amoniogénesis.
Esto permite que los distintos tejidos sigan aprovechando El descenso del catabolismo proteico se consigue mediante
glucosa como fuente energética. Las reservas de glucó- el descenso de T3 y aumento de T3r (forma inactiva) y au-
geno contienen 1000-1200 Kcal, y su duración dependerá mento del NPY (produce hipogonadismo y descenso del tono
del grado de actividad, siendo variable entre unas 24 horas simpático). Hay también descenso de testosterona e IGF1.
con actividad básica, o entre el minuto 75-90 de un partido
de futbol, o a mitad de una maratón.
Fase Fase tardía
Ayuno intermedio o fase gluconeogénica gluconeogénica Se minimiza el
El catabolismo catabolismo protéico;
Al agotarse las reservas de glucógeno se entra en una Fase precoz protéico genera el cerebro usa
fase gluconeogénica, con hipoglucemia leve mantenida. El cerebro y glucosa al SNC, prioritariamente
Es posible transformar aminoácidos en glucosa, pero no resto de tejidos la lipolisis aporta cuerpos cetónicos
usan glucosa cuerpos cetónicos (y glucosa), resto
los ácidos grasos (MIR 18, 46), así que la gluconeogénesis
procedente de y ácidos grasos de tejidos solo
durante al ayuno se basa en la proteólisis. la glucogenolisis al resto de tejidos ácidos grasos
La dieta baja en hidratos de carbono (“low carb”) basa su
eficacia en que al limitar los carbohidratos no se provocan
las dos fases previas del ayuno, sino que se entra directa-
mente en esta fase gluconeogénica (MIR 22, 28), limitando 100% Cetogénesis + lipolisis
así el anabolismo lipídico. El correcto aporte de nutrientes
en forma de grasas y proteínas impide la pérdida de pro- 75%
teínas corporales. Gluconeogénesis
Los cambios endocrinológicos que posibilitan esta transi- 50% + proteolisis
ción son el descenso de insulina (por no haber picos glu-
cémicos postprandiales), que deja de reprimir la lipolisis 25% Glucogenolisis
(al quedar el tono basal simpático sin oposición insulínica),
el aumento de glucagón, que estimula la gluconeogénesis, 012 3456 12 24 2 4 6 8 10 12 14 21 28
y el aumento de cortisol, que estimula gluconeogénesis y
Horas Días
catabolismo proteico (proteólisis y desaminación de ami-
Tiempo de ayuno →
noácidos hacia alanina y cetoácidos).
Los sustratos energéticos cambian. El cerebro sigue utili- Figura 12. Balance del metabolismo energético en las distintas fases del ayuno.
zando glucosa por vía aerobia; ciertos tejidos (médula renal,
nervio periférico, médula ósea) la usan por vía anaerobia,
pero no se consume pues genera lactato, que se recicla Metabolismo de ácidos nucleicos
en glucosa en el ciclo de Cori, aprovechando la energía de
la β-oxidación grasa (luego indirectamente utilizan energía Estructura de los ácidos nucleicos (ver tabla 1)
derivada del metabolismo lipídico). El resto del organismo
(músculo, miocardio, corteza renal) utilizan ácidos grasos Los ácidos nucleicos son moléculas formadas por la unión
libres y cuerpos cetónicos (el aumento de GH bloquea la de bases nitrogenadas con pentosas (nucleósidos), que a
glucolisis en estos tejidos). Al día se consumen unos 180 g su vez pueden unirse a grupos fosfatos (nucleótidos). Los
de glucosa (144 en cerebro y 36 se reciclan en anaerobio- nucleótidos pueden polimerizar formando oligonucleóti-
sis/ciclo de Cori), 120 g de ácidos grasos y 60 g de cuerpos dos, o bien largas cadenas de ácido desoxirribonucleico
cetónicos. Para mantener ese combustible circulante es (DNA, doble hélice) o ribonucleico (RNA, monohélice).
preciso catabolizar unos 75 g de aminoácidos (que se Las bases nitrogenadas no son esenciales, se pueden
transforman en alanina, que se transporta al hígado para generar a partir de compuestos más básicos en todas las
la gluconeogénesis (MIR 21, 26)) y 160 g de triglicéridos. La células del organismo, por lo que no hay requerimientos
pérdida de proteínas a ese ritmo es inasumible, por lo que nutricionales. Los ácidos nucleicos de la dieta se digieren
esta fase dura pocos días. por distintas enzimas hacia elementos menos complejos.

100
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

En cuanto a su estructura bioquímica, las bases nitrogena- Anabolismo de ácidos nucleicos

das pueden ser purinas (doble ciclo) o pimirimidinas (ciclo
único). El ser humano utiliza dos purinas (adenina y gua- Las vías de síntesis de ácidos nucleicos son:
nina) y tres pirimidinas (citosina, timina y uracilo). Su unión y La síntesis de las purinas parte de aminoácidos
a pentosas (ribosa o desoxirribosa) genera los nucleósidos, (aportan nitrógeno y el esqueleto de carbono) y ribosa-
y su fosforilación los nucleótidos, que pueden llevar uno, 1-fosfato (proveniente de la vía de las pentosas-fosfato).
dos o tres enlaces fosfato. Por ejemplo, la adenina unida No se sintetizan purinas libres sino directamente nu-
a ribosa genera el nucleósido adenosina, que puede fos- cleótidos. La vía se inicia por la enzima fosforribosilpi-
forilarse a los nucleótidos adenosina monofosfato (AMP), rofosfato sintetasa, que transforma ribosa-1-fosfato en
adenosina difosfato (ADP) o adenosina trifosfato (ATP). fosforribosilpirofosfato (PRPP); la enzima reguladora de
la reacción es la glutamina PRPP amidotransferasa.
El primer nucleótido formado es inosina-monofosfato
Funciones de los ácidos nucleicos (IMP), que se transforma en AMP o GMP. El AMP/GMP
y Metabolismo energético: el ATP es la principal forma de pueden fosforilarse a nucleótidos difosfato o trifosfato,
energía química. captando fosfatos del otro nucleótido. Así, un exceso de
ATP favorece la formación de GTP, y viceversa, mediante
y Mediadores fisiológicos en distintas funciones corpo- regulación alostérica.
rales o celulares: adenosina para regulación del flujo
sanguíneo; ADP para la agregación plaquetaria; cAMP y y La síntesis de pirimidinas parte igualmente de ami-
cGMP como segundos mensajeros intracelulares; GTP noácidos, pero no precisa de ribosa-1-fosfato. La en-
para transducción de señales. zima carbamoil-fosfato sintetasa II fusiona glutamina
con CO2 para formar carbamoil-fosfato, que inicia la
y Precursor metabólico: el GTP es precursor del cofactor síntesis de pirimidinas. El primer nucleótido formado
tetrahidrobiopterina, necesario para reacciones de hi- es el UMP, a partir del cual se forman UTP → CTP, o
droxilación y para la síntesis de óxido nítrico. También dUDP → dTMP.
actúan como componentes de coenzimas: el AMP forma
parte del NAD+, NADP+, FAD y coenzima A. y Las bases nitrogenadas libres (del catabolismo de otros
ácidos nucleicos) se unen a ribosa-1-fosfato formando
y Intermediarios activados: los nucleótidos forman parte nucleósidos y fósforo inorgánico por la acción invertida
de intermediarios activados del metabolismo, como la de las fosforilasas. Los nucleósidos se transforman en
UDP-glucosa (glucogenogénesis) o el CTP (síntesis de nucleótidos captando fosfato proveniente de ATP me-
fosfolípidos). El ATP sirve como donador de fosfatos en diante las nucleósido-kinasas.
numerosas reacciones de síntesis de otros nucleótidos.
y Los nucleótidos se transforman en cadenas de ácidos
y Regulación alostérica: las concentraciones intracelula- nucleicos mediante el enlace fosfodiéster generado por
res de nucleótidos o derivados sirven para regulación las polimerasas.
alostérica de rutas enzimáticas, entre otras del propio
metabolismo de nucleótidos.
y Monómeros de la síntesis de ácidos nucleicos DNA y RNA.

NUCLEÓSIDO NUCLEÓTIDO
(BASE + PENTOSA) (NUCLEÓSIDO + FOSFATO)
BASE
RIBOSA DESOXIRRIBOSA RIBOSA DESOXIRRIBOSA

PURINAS

Adenosina Desoxiadenosina
Adenina (A) Adenosina Desoxiadenosina
monofosfato (AMP) monofosfato (dAMP)

Guanosina Desoxiguanosina
Guanina (G) Guanosina Desoxiguanosina
monofosfato (GMP) monofosfato (dGMP)

PIRIMIDINAS

Citidina monofosfato Desoxitimidina

Citosina (C) Citidina Desoxicitidina
(CMP) monofosfato (dTMP)

Desoxitimidina
Timina (T) Desoxitimidina
monofosfato (dTMP)

Uridina monofosfato
Uracilo (U) Uridina
(UMP)

Tabla 1. Nucleósidos y nucleótidos monofosfato del ser humano.

101
 Manual AMIR Endocrinología

Catabolismo de ácidos nucleicos y Fagolisosomas o autofagolisosomas: los fagolisosomas

son lisosomas secundarios provenientes de una vesícula
Las cadenas de ácidos nucleicos se descomponen en oli- de fagocitosis (p.e., bacterias opsonizadas en vacuolas
gonucleótidos y finalmente nucleótidos por acción de las macrofágicas). Los autofagolisosomas provienen de ve-
endonucleasas (seccionan cadenas largas en oligonucleó- sículas de endocitosis (autofagia), en las que se reciclan
tidos) y fosfodiesterasas (deshacen los enlaces fosfodiéster orgánulos citoplasmáticos envejecidos o innecesarios.
terminales de la cadena).
Los nucleótidos se degradan a nucleósido + fosfato inor-
gánico mediante nucleotidasas inespecíficas, comunes a En el lisosoma secundario las enzimas hidrolasas degradan
purinas y pirimidinas. macromoléculas hacia componentes más básicos, permi-
tiendo su degradación y aprovechamiento. Tras la absor-
Los nucleósidos se degradan a bases nitrogenadas me-
ción de las moléculas útiles desde el interior lisosomal,
diante fosforilasas específicas, que incorporan un fosfato
quedan los llamados cuerpos residuales, que contienen
inorgánico y liberan ribosa-1-fosfato y una base nitroge-
desechos no digeribles. Estos desechos en ocasiones se
nada. Los nucleósidos tienen por tanto rutas catabólicas
liberan hacia el torrente sanguíneo para su eliminación, y
finales distintas:
en otras se acumulan crónicamente sin generar patología
y Los nucleósidos pirimidínicos se degradan a productos (p.e., los gránulos de lipofuscina de las neuronas).
fácilmente solubles:

Enfermedades relacionadas con los lisosomas

Uridina y Enfermedades de almacenamiento lisosómico: si
fosforilasa
existe déficit de una o varias enzimas lisosomales, hay
Citidina Uridina Uracilo CO2 + NH3 + β-alanina moléculas que no pueden digerirse y se acumulan for-
mando cuerpos residuales de gran tamaño, interfiriendo
Timina CO2 + NH3 + β-aminoisobutirato con el metabolismo celular normal. Son un tipo de tesau-
rismosis (enfermedades por depósito). Aunque suelen
dar afectación multisistémica, según el metabolito no di-
El β-aminoisobutirato es un metabolito exclusivo del gerido se afectarán prioritariamente distintos sistemas:
catabolismo de pirimidinas, y por tanto marcador de cerebro (en las esfingolipidosis), músculo (glucogenosis
destrucción o recambio celular. tipo II o enfermedad de Pompe), hígado (enfermedad de
Wolman, por déficit de lipasa acida, con acumulación de
y Las purinas se degradan a ácido úrico. El ácido úrico se ésteres de colesterol y triglicéridos) o tejido conjuntivo
elimina por vía urinaria, y en escasa proporción se de- (mucopolisacaridosis como enfermedad de Hurler o de
grada a CO2 y NH3. Hunter).
y Daño por liberación de enzimas lisosómicas: en algu-
nas situaciones se liberan enzimas lisosómicas al medio
Xantina
Guanosina Guanina oxidasa intracelular, provocando daño citotóxico. Por ejemplo,
en la gota los cristales de ácido úrico se endocitan, y
Xantina Ácido úrico
al acumularse pueden destruir los fagolisosomas, libe-
Adenosina Inosina Hipoxantina rando enzimas hidrolíticas que aumentan el daño tisular.

Metabolismo peroxisomal
Metabolismo lisosomal
Los peroxisomas (antiguos “microcuerpos”) son orgánulos
Los lisosomas son unos orgánulos encargados de la diges- metabólicos que contienen enzimas oxidasas, que generan
tión celular de moléculas complejas. Se forman en el apa- como subproducto peróxido de hidrógeno (H2O2), alta-
rato de Golgi y constan de una membrana lipídica simple mente oxidativo. Para descomponerlo tienen la enzima
que engloba a distintos tipos de hidrolasas (enzimas que catalasa, que degrada el H2O2 a O2 y agua.
hidrolizan moléculas complejas). Las enzimas lisosomales Los peroxisomas se forman a partir del retículo endoplás-
más importantes son lipasas, glucosidasas, proteasas y mico. Constan de una membrana única, y una matriz in-
endonucleasas. El lisosoma contiene un medio interno terna, formada por proteínas denominadas peroxinas. Las
muy ácido (pH 4,8) debido a la actividad de la bomba de peroxinas se sintetizan en ribosomas y se dirigen hacia los
protones. peroxisomas al unirse a cadenas peptídicas denominadas
Los lisosomas se clasifican en: PTS (peroxisoma-targetting-signal).
y Primarios o secundarios: el lisosoma primario es el liso- Las enzimas peroxisómicas se encargan de la oxidación
soma recién formado en el aparato de Golgi, inactivo. de moléculas complejas. En la mayoría de los casos son
Las enzimas hidrolasas se sintetizan en el retículo endo- enzimas duplicadas en el peroxisoma y citoplasma, pero
plásmico rugoso, y viajan hacia el Golgi por transporte existen cuatro rutas enzimáticas que son exclusivamente
vesicular; una vez en el Golgi se glicosilan con manosa- peroxisomales:
6-fosfato, lo que permite el reconocimiento de la enzima y β-oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga, y de
como lisosómica y su acumulación lisosomal. El lisosoma ácidos grasos poliinsaturados.
secundario surge de la fusión de un lisosoma primario
con una vesícula de endocitosis. y α-oxidación del ácido fitánico.

102
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

y Síntesis de plasmalógeno (es el fosfolípido más abun-

y Metabolismo y transporte de
dante en la mielina).
aminoácidos.
y Conjugación del ácido cólico. y Oxidación de ácidos grasos
y cetogénesis.
ALTERACIONES y Metabolismo y transporte de los
Las enfermedades peroxisomales pueden deberse a dé- hidratos de carbono.
ficit de una enzima oxidasa concreta, con lo que afectará DEL METABOLISMO
INTERMEDIARIO y Metabolismo de las vitaminas
a una única ruta metabólica, o bien a la biogénesis de pe- (cobalamina, folato).
roxisomas, lo que puede afectar a varias o todas las rutas y Metabolismo peptídico.
peroxisomales. y Metabolismo mineral.
y Metabolismo energético mitocondrial.
8.2. Errores congénitos del metabolismo
y Metabolismo de purinas y pirimidinas.
y Enfermedades lisosomales.
Generalidades ALTERACIONES DE y Enfermedades peroxisomales.
LA BIOSÍNTESIS y Metabolismo de los isoprenoides
Y ROTURA DE y esteroles.
Los errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfer- y Metabolismo de ácidos biliares
MOLÉCULAS
medades genéticas en las que se produce disfunción de y del grupo heme.
COMPLEJAS
una enzima del metabolismo. Son enfermedades raras, con y Glucosilación.
incidencia cada una inferior a 1/10.000 recién nacidos vivos, y Metabolismo de las lipoproteínas.
pero como grupo suponen 1/800 a 1/2000 recién nacidos
vivos según las series. Generalmente, cada enfermedad se y Metabolismo de glicina y serina.
debe a una única mutación (salvo raros casos de enzimas ALTERACIONES y Metabolismo de las pterinas y aminas
formadas por varias subunidades) y en su mayoría son DEL METABOLISMO biogénicas.
de transmisión autosómica recesiva (una sola copia del DE LOS NEURO- y Metabolismo del γ-aminobutirato.
gen normal es suficiente para permitir adecuada función). TRANSMISORES y Otros.
Fisiopatológicamente, los ECM pueden provocar enferme-
dad por alguna de estos tres problemas:
y Acumulación de un metabolito que no puede ser degradado. Tabla 2. Errores congénitos del metabolismo.
y Déficit de un metabolito que no puede ser sintetizado.
y Déficit energético que obliga a hiperactivar otras rutas
energéticas. Las manifestaciones clínicas varían enormemente según la
ruta metabólica, y por tanto los órganos o sistemas afecta-
dos. Como norma general en niños predominan afectación
A nivel bioquímico, los ECM se clasifican según la ruta me- neurológica y digestiva (retraso del crecimiento, alteracio-
tabólica afectada (ver tabla 2). nes psicomotoras, vómitos con acidemia...), mientras que
en adultos suelen predominar enfermedades de depósito
con afectación hepática o muscular (incluyendo miocár-
Manifestaciones clínicas dica). La mayoría de manifestaciones son inespecificas,
A nivel clínico, los ECM se manifiestan generalmente con pero algunas son altamente sugestivas.
una de estas cuatro presentaciones clínicas:
y Fenotipo característico (p.e., morfotipo, lesiones cutá- Manifestaciones neurológicas
neas, hepatomegalia, pancitopenia...) y clínica progresiva
e irreversible, independiente de dieta y situaciones inter- y Retraso del crecimiento/desarrollo psicomotor. Inespecí-
currentes. fico (común a muchas ECM).

y Clínica metabólica (hipoglucemia, acidosis metabólica, y Neuropatía. Inespecífico.

etc.) por intoxicación progresiva, tras un intervalo libre y Hipotonía. Inespecífico.
de síntomas, agravada con la ingesta de sustratos. Ha-
bitualmente debut en infancia o incluso neonatal (al- y Miopatía. Algo más específica, pero aún con amplio diag-
gunos en horas). Requieren dietas específicas obligadas nóstico diferencial. Sugiere glucogenosis, alteración de
y administrar metabolitos alternativos y/o antagonistas. oxidación de ácidos grasos, o enfermedad mitocondrial.

y Intoxicación orgánica con daño tisular progresivo (en- y Ataxia. Algo más específica, sugiere enfermedad peroxi-
cefalopatía, daño hepático, etc.) tras un intervalo libre somal, enfermedad mitocondrial, alteración del metabo-
de sintomas, en ocasiones de décadas. Suelen tener lismo de metales, o enfermedad lisosomal.
empeoramiento con la ingesta de sustratos de la ruta y Alteración neuropsiquiátrica. Bastante específica dentro
afectada, y suelen requieren dietas específicas y/o admi- de los ECM. Por ejemplo, automutilación en síndrome
nistrar metabolitos alternativos o antagonistas. Lesch-Nyhan; hiperactividad y agresividad en síndrome
y Síntomas asociados con la demanda energética. Apa- San Filippo (y otras mucopolisacaridosis); cambios de
rece clínica a nivel hepático, cardiaco, muscular o ce- personalidad y rendimiento escolar en enfermedad de
rebral, según la patología. Por ejemplo, las citopatías Wilson; brotes psicóticos en enfermedad Tay-Sachs,
mitocondriales o algunas glucogenosis. homocistinuria, porfirias o enfermedades de las purinas.

103
Manual AMIR Endocrinología

Manifestaciones gastrointestinales y Aciduria metilglutárica y acidemia metilcrotónica: orina

de gato.
y Vómitos con deshidratación recurrente. Lo más fre-
cuente y tremendamente inespecífico, se da en la in- y Tirosinemia: col o huevos podridos.
mensa mayoría de los ECM.
y Hepatomegalia. Puede deberse a glucogenosis, enferme- Cambios en color de la orina
dad lisosomal de depósito, galactosemia, enfermedad
peroxisomal, trastornos de ácidos biliares, trastornos de Generalmente no son directos sino tras oxidación (alcap-
glicosilación, o déficit de lipasa ácida lisosomal. La esple- tonuria) o exposición a luz solar (porfirias), por lo que no
nomegalia aislada y la hepatoesplenomegalia sugieren suelen encontrarse salvo que se busquen activamente.
enfermedad lisosomal, mientras que hepatomegalia
aislada sugiere glucogenosis o enfermedad mitocon- Diagnóstico
drial. Puede acompañarse de hipoglucemia (sospechar
glucogenosis o alteraciones de gluconeogénesis) o insu- El diagnóstico de un ECM es difícil; requiere una alta sospe-
ficiencia hepática (galactosemia, enfermedad de Wilson, cha clínica y pruebas bioquímicas o genéticas específicas.
enfermedad mitocondrial, hemocromatosis neonatal, Disponemos de screening neonatal para algunas enferme-
tirosinemia tipo 1). Con hepatoesplenomegalia, anemia dades (como la fenilcetonuria), pero no para la mayoría.
y trombopenia, especialmente en judíos Askhenazi, sos- Sospechar ECM en un adulto es más difícil (por la edad no
pechar enfermedad de Gaucher. se suele pensar en origen congénito del problema) pero
la clínica suele ser más específica. En los niños se debe
y Ictericia colestásica. Sobre todo en errores de síntesis de sospechar ECM ante:
ácidos biliares, pero también en galactosemia, enferme-
dad peroxisomal, enfermedad Niemann-Pick, enferme- y Neonato “sano” con síntomas inespecíficos (letargia,
dades de la glicosilación. succión débil, hipotonía, respiración anormal o vómitos)
rápidamente progresivos.

Manifestaciones cardiológicas y Todo lactante-niño con signos o síntomas de acidosis y/o

hipoglucemia.
y Miocardiopatia hipertrófica: mucopolisacaridosis, enfer-
medad de Pompe. y Todo lactante-niño con deterioro neurológico rápida-
mente progresivo, sin focalidad neurológica, con antece-
y Miocardiopatía dilatada: acidemias orgánicas, alteración dente de vómitos, fiebre, ayuno prolongado o ingesta de
de oxidación de ácidos grasos, enfermedad mitocondrial. un nuevo alimento. El deterioro neurológico sin focalidad
puede ser encefalopatía hepática o metabólica.
Manifestaciones oftalmológicas
y Cataratas: congénitas (síndrome Lowe, síndrome Coc- Alteraciones del metabolismo intermediario
kayne y peroxisomales), neonatales (galactosemia, en-
fermedad mitocondrial) o infantiles (enfermedad de
Alteraciones del metabolismo de hidratos de carbono
Wilson).
y Opacidades corneales: enfermedad de Fabry, mucopoli-
Galactosemia
sacaridosis, Wilson. Debida al déficit de GALT (galactosa-1-fosfato uridil trans-
ferasa), con acumulación de galactosa-1-fosfato, galactosa
y Mancha rojo-cereza: esfingolipidosis, Niemann-Pick, Tay-
y galactitol. Cuadro de intoxicación metabólica, con debut
Sachs, Sandhoff.
neonatal con clínica progresiva desde primeros meses, en
y Retinosis pigmentaria: peroxisomales y mitocondriales, relación con la ingesta de leche. Provoca vómitos, letargia,
abetalipoproteinemia. retraso en el crecimiento, y disfunción hepática y renal. Se
acompaña de cataratas bilaterales congénitas. Hay otra
y Subluxación del cristalino: homocistinuria.
enfermedad por ECM de galactosa, el déficit de galactoqui-
nasa, que solo provoca cataratas congénitas sin el resto de
Manifestaciones dermatológicas clínica de galactosemia.
Su tratamiento consiste en suprimir la ingesta de galactosa
Recuerda sobre todo la fotosensibildiad de las porfirias y el
y lactosa (sustituir los lácteos por leche de soja) y adminis-
angioqueratoma de la enfermedad de Fabry.
trar suplementos de calcio.

Olores anormales
Enfermedad de Lafora
Aparecen en trastornos de metabolismo de aminoácidos, (epilepsia mioclónica progresiva tipo 2)
oxidación de ácidos orgánicos, ciclo de la urea, y acidemias
orgánicas. Algunos olores son altamente sugestivos: Es debida al déficit de laforina, fosfatasa encargada de la
ruptura de enlaces glucosídicos α(1,6) que se forman dema-
y Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce: azúcar siado próximos entre sí durante la síntesis del glucógeno. El
quemada o curry o jarabe de arce. glucógeno tiene enlaces α(1,6) cada 12-18 moléculas de glu-
y Acidemia isovalérica: queso o calcetines sudados. cosa, que se hidrolizan mediante la enzima desramificante
para generar cadenas lineales de poliglucosa; si los enlaces
y Fenilcetonuria: orina de ratón. están demasiado cercanos entre sí la enzima desramificante

104
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

no puede actuar y el “pseudoglucógeno” no se degrada, acu- y Tipo III: afectación hepática más leve (hipoglucemias
mulándose en forma de cuerpos de inclusión (cuerpos de más leves que mejoran con la edad, menor hepatome-
Lafora), sobre todo en células gliales pero también en hígado galia, no cirrosis) pero además asocia daño muscular y
y músculo esquelético o cardiaco, provocando su degenera- cardiaco a partir de la tercera década (MIR 23, 174).
ción progresiva. No es propiamente una glucogenosis dado
que no se acumula exactamente glucógeno. y Tipo IV: afectación hepática con menor hipoglucemia pero
evolución rápida a cirrosis, atrofia muscular y miocardio-
Cursa con deterioro neurológico progresivo e irrever- patía severa. Precisan trasplante hepático en infancia.
sible con debut en adolescencia, con epilepsia mioclónica
y posteriormente ataxia, deterioro cognitivo, ceguera y y Tipo VI: afectación hepática leve que mejora con la edad.
atrofia muscular. No tiene tratamiento en la actualidad.
y Tipo II (Pompe): afectación generalizada, predomina
la clínica muscular. Herencia autosómica recesiva (gen
Glucogenosis GAA, α-glucosidada ácida, que es una enzima lisosomal:
se trata de una enfermedad de depósito lisosomal).
Son un grupo de enfermedades debidas a alteración en Tiene disponible tratamiento específico mediante la su-
la degradación del glucógeno. Conducen a acumulación plementación de la enzima α-glucosidada. Hay dos tipos
intracelular de glucógeno, afectando según el déficit en- según el porcentaje de actividad de la enzima:
zimático prioritariamente a hígado y/o músculo (ver tabla
3). Las glucogenosis hepáticas cursan con hipoglucemia (al - Precoz o infantil: más grave, con hipotonía neonatal y mio-
no poder liberarse las reservas hepáticas de glucógeno), cardiopatía severa. Sin tratamiento produce la muerte
hepatomegalia y retraso del crecimiento (MIR 18, 47). Las por insuficiencia respiratoria en el primer año de vida.
glucogenosis musculares conducen a debilidad, fatigabili-
- Tardía: más leve, con fatigabilidad infantil.
dad y propensión a la rabdomiolisis. Las más prevalentes
son las hepáticas o generalizadas: los tipos I (Von Gierke), y Tipo V: afectación muscular aislada, generalmente con
II (Pompe), III (Cori) y VI (Hers); de las musculares la más fatigabilidad y tendencia a rabdomiolisis.
prevalente es el tipo V (McArdle).
La clínica de las variantes más frecuentes es:
El tratamiento de las glucogenosis hepáticas requiere la
y Tipo I: afectación hepática neonatal, con hepatomega- prevención de la hipoglucemia mediante ingesta frecuente
lia + hipoglucemias sintomáticas + acidosis metabólica de hidratos de absorción lenta (almidones), con tomas dia-
(MIR 23, 28). No evolución habitual a cirrosis. El tipo Ib rias cada 2-3 horas y nutrición nocturna a débito continuo.
además tiene neutropenia, infecciones de repetición y Es frecuente la aparición de hipoglucemias con infeccio-
cuadro similar a enfermedad inflamatoria intestinal. nes. En el caso del tipo IV se precisa trasplante hepático.

TIPO ENZIMA AFECTADA TEJIDO AFECTADO

0 Glucógeno-sintetasa Hígado

Ia – VonGierke Glucosa-6-fosfatasa Hígado, riñón

Ib Glucosa-6-fosfatasa translocasa Hígado, riñón, leucocitos

Generalizada: hígado, músculo,

II – Pompe α-glucosidasa ácida (maltasa ácida)
miocardio, cerebro.

III – Cori Enzima desramificante Hígado, músculo

IV – Anderson Enzima ramificante Hígado

V – McArdle Miofosforilasa Músculo

VI – Hers Fosforilasa hepática Hígado

VII – Tauri Fosfofructoquinasa muscular Músculo, hematíes

IX Fosforilasa-b-quinasa Hígado y/o músculo

X Fosfoglicerato mutasa Músculo

XI Lactato-deshidrogenasa Músculo

XII Aldolasa A Músculo

XIII β-enolasa Músculo

Tabla 3. Principales glucogenosis.

105
Manual AMIR Endocrinología

En las glucogenosis musculares, al no haber clínica Hay formas crónicas, sin clínica de intoxicación metabólica,
metabólica el tratamiento se basa en la prevención de que conducen a insuficiencia hepática (con alto riesgo de
rabdomiolisis. hepatocarcinoma) e insuficiencia renal.
El tratamiento requiere ajustar la dieta para mantener ni-
Frutosemia o intolerancia hereditaria a la fructosa veles estables de tirosina y su precursor, fenilalanina, junto
con la administración de nitisona (NTBC), molécula que
Debida al déficit de aldolasa-B, encargada de transformar previene la degradación de tirosina y por tanto la génesis
fructosa-1-fosfato en gliceraldehído + dihidroxiacetona- de metabolitos tóxicos.
fosfato, que pueden dirigirse hacia glucolisis o gluco-
genogénesis. Provoca por una parte la acumulación de
fructosa-1-fosfato en hígado, riñón y mucosa intestinal, Homocistinosis (homocistinurias)
conduciendo a daño tóxico local, y por otra parte depleción Son un grupo de enfermedades que afectan al catabolismo
del fosfato corporal y por tanto del ATP. de homocisteína, con acumulación de homocisteína y me-
Clínicamente se caracteriza por síntomas metabólicos tionina, y déficit de cisteína.
(vómitos y letargia, provocados por la acidosis metabólica
Provocan clínica degenerativa progresiva, con hábito mar-
+ hipoglucemia) tras la ingesta de fructosa o precursores
fanoide, subluxación de cristalino o ectopia lentis, miopía
(sacarosa, sorbitol). Puede evolucionar hacia clínica neuro-
rápidamente progresiva, retraso psicomotor, osteoporosis,
lógica si no se reconoce. La sacarosa es el azúcar de cocina,
y fenómenos tromboembólicos.
y por tanto la fruta y alimentos azucarados no se toleran; no
hay problema con la leche (lactosa = glucosa + galactosa). Para su tratamiento se debe probar la administración
de piridoxina (junto con ácido fólico), pues numerosos
El tratamiento es simple, basta con evitar escrupulosa-
pacientes mejoran o incluso corrigen. En los no respon-
mente la fructosa (y precursores) de la dieta, reemplazán-
dedores, limitación de homocisteína y metionina en dieta,
dola por otros azúcares y corrigiendo los déficit vitamínicos
con suplementos de aminoácidos enriquecidos en cisteína.
asociados a no ingerir fruta (sobre todo, vitamina C y ácido
fólico). Durante la crisis aguda hay que aportar glucosa
endovenosa, o bien leche o dextrinomaltosas orales. Acidemias orgánicas
El déficit de fosfofructoquinasa hepática provoca la fructosu-
Son un grupo de enfermedades que afectan a la metabo-
ria, que es benigna y asintomática, ya que al no poder fosfori-
lización de aminoácidos de cadenas ramificadas. Las más
larse la fructosa no puede incluirse al metabolismo glucídico.
importantes son la enfermedad de la orina de jarabe de
arce (déficit del complejo de deshidrogenasa de cetoácidos
Alteraciones del metabolismo de aminoácidos de cadena ramificada), la aciduria isovalérica (déficit de
isovaleril-CoA deshidrogenasa), aciduria propiónica (déficit
Como norma general provocan intoxicación metabólica, no de propionil-CoA carboxilasa) y aciduria metilmalónica
enfermedades por acumulación intracelular. (déficit de metilmalonil-CoA mutasa).
Provocan clínica de intoxicación metabólica, con deterioro
Fenilcetonuria e hiperfenilalaninemias general y neurológico progresivo; la forma más grave y pre-
coz es la enfermedad de orina de jarabe de arce, con debut
Son un grupo de enfermedades que afectan a la transfor-
neonatal a los 7-15 días. Presentan acidemia por acidosis
mación de fenilalanina (aminoácido esencial) en tirosina.
metabólica, aciduria con olores típicos, cetonemia y ceto-
La fenilcetonuria clásica está incluida en el screening neo-
nuria, hiperamoniemia, y típicamente glucemias normales
natal. Su gravedad depende de la alteración enzimática
(lo que las distingue de las glucogenosis hepáticas).
y niveles de fenilalaninemia alcanzados, pero en general
provoca retraso psicomotor con alteraciones conductuales El tratamiento consiste en una dieta ajustada con restric-
(agresividad, alteración del sueño, automutilaciones) y del ción de proteínas y suplementos de aminoácidos y vitami-
desarrollo físico (microcefalia) en los casos más graves. Los nas. En la aciduria propiónica, metilmalónica e isovalérica
déficits enzimáticos más frecuentes son en la fenilalanina se requieren suplementos de carnitina, y en la isovalérica
hidroxilasa y tirosina hidroxilasa (autosómicos recesivos). suplementación de carnitina + glicina. En la enfermedad
de orina de jarabe de arce se requiere suplementación de
Requiere una dieta baja (no exenta, al ser esencial) en fe-
valina e isoleucina.
nilalanina (MIR 22, 83), para lo que se requieren fórmulas
nutricionales especiales (mezclas de aminoácidos) durante
el periodo neonatal, y una dieta cuidadosa durante la in- Aciduria glutárica
fancia, pues las necesidades proteicas globales son las mis-
mas. En situaciones estresantes (infección, cirugía) suele Se debe a déficit de glutamil-CoA deshidrogenasa. Provoca
aumentar la fenilalaninemia, por lo que debe aumentarse acumulación de glutamato, con clínica de intoxicación
la hidratación y disminuir la ingesta de proteínas. aguda tras un desencadenante infeccioso leve que provoca
una crisis de encefalopatía aguda grave con necrosis de
ganglios de la base y posibilidad de hematoma subdural
Tirosinemias espontáneo. Su pronóstico neurológico es variable, puede
Son un grupo de enfermedades que afectan al catabolismo llevar a secuelas graves o requerir gastrostomía por pro-
de la tirosina. La más frecuente es la tirosinemia tipo I por blemas deglutorios.
déficit de fumarilacetato hidroxilasa. Los metabolitos in- Para el tratamiento se requiere dieta baja en proteínas
termedios tienen efectos hepáticos y sistémicos. La clínica con restricción de lisina y triptófano, y suplementación de
incluye retraso de crecimiento, letargia, hepatomegalia, carnitina. En deficiencias parciales es beneficioso el aporte
coagulopatía, y en ocasiones disfunción tubular renal (sín- de riboflavina (cofactor de la glutaril-CoA deshidrogenasa).
drome de Fanconi) y neuropatía periférica. En las infecciones agudas, se debe suspender la ingesta

106
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

de proteínas y aumentar la hidratación, y si hay clínica de Aparecen depósitos en hígado, corazón y músculo de áci-
descompensación metabólica: fluidoterapia + carnitina + dos grasos y/o derivados de acetil-CoA. Al no poder formar
riboflavina. cuerpos cetónicos, se recurre como fuente de energía
primero a glúcidos hasta agotar el glucógeno, y después a
aminoácidos, provocando crisis de hipoglucemia hipocetó-
Enfermedades del ciclo de la urea sica junto con acidosis láctica e hiperamoniemia. Presentan
Son un grupo de enfermedades que afectan a la conver- aumento de ácidos dicarboxílicos, derivados de la omega-
sión de amonio en urea, provocando acumulación de amo- oxidación microsomal. La clínica varía dependiendo de la
nio, que tiene un alto potencial tóxico. Su incidencia global alteración enzimática:
estimada es de 1/10.000 (se desconoce su incidencia real y β-oxidación de ácidos grasos de cadena larga y muy
pues es causa de muerte súbita del recién nacido). El ciclo larga: debut metabólico en el lactante con hipoglucemia
de la urea lo conforman seis reacciones enzimáticas, pero hipocetósica, afectación muscular (hipotonía, rabdo-
hay siete enfermedades, una por cada enzima y además la miolisis), cardiaca (miocardiopatía dilatada, arritmias) y
alteración del antiportador ornitina/citrulina mitocondrial encefalopatía Reye-like.
(que produce el síndrome HHH: hiperornitinemia-hipera-
moniemia-homocitrulinuria). La más frecuente es el déficit y β-oxidación de ácidos grasos de cadena media: debut en
de ornitina-transcarbamilasa (OTC) que es además la 1-2 años, con hipoglucemia hipocetósica, y daño tisular
única de transmisión ligada al X (el resto son autosómicas con hepatopatía y síntomas neurológicos.
recesivas) y potencialmente la más grave (en varones). y β-oxidación de ácidos grasos de cadena corta: debut en
La clínica admite dos fenotipos: infancia con edad y presentación variable, sin clínica de
intoxicación metabólica pero con afectación orgánica y
y Formas neonatales, en casos de déficit completo:
crisis agudas durante ayuno; no presenta hipocetosis,
homocigotos de expresividad completa, y varones con
pueden presentar cetonuria.
déficit de OTC. Cursa con intoxicación grave en las prime-
ras horas de vida, provocada y agravada por la ingesta,
conduciendo a letargia, hipotonía, convulsiones y coma; Para el tratamiento, debe evitarse el ayuno prolongado,
el déficit de OTC es letal si no se trata. Otros déficits en- restringir el consumo de grasas y aumentar los hidratos
zimáticos son menos graves. de carbono de absorción lenta con ingestas frecuentes. En
y Formas tardías, en casos de déficit parcial: homocigotos situaciones de estrés metabólico, aumentar hidratos de
con déficit parcial, heterocigotos y mujeres con déficit de absorción rápida y la frecuencia de aporte, incluso recurrir
OTC. Cursa con manifestaciones de daño orgánico crónico a sueroterapia con glucosado.
a nivel digestivo (hepatomegalia, retraso del crecimiento), En errores de cadena media hay que evitar los triglicéridos
neurológico (encefalopatía crónica, retraso psicomotor, de cadena media (aceite de coco) y suplementarse carni-
crisis epilépticas) y psiquiátrico (trastornos de conducta tina. En los errores de cadena larga, en cambio, hay que
y alucinaciones), junto con crisis hiperamoniémicas pro- aumentar el aporte de triglicéridos de cadena media y no
vocadas por sobreingesta proteica, hipercatabolismo se debe suplementar carnitina (se secuestra en forma de
(infección, traumatismo, vacunación) (MIR 20, 162) o por acilcarnitina, que es tóxica).
fármacos como el valproato. Típicamente hay aversión
a la ingesta de proteínas de alto valor biológico. Puede
confundirse con la enfermedad de Wilson (en el adulto) o Alteraciones de la cadena respiratoria mitocondrial
síndrome de Reye (en las crisis hiperamoniémicas). (OXPHOS)
Son un conjunto de enfermedades que impiden la fosfo-
Además, el déficit de arginasa tiene un cuadro específico rilación oxidativa, reduciendo a veces drásticamente la
propio, consistente en retraso psicomotor con aparición producción de energía. Tienen una gran variabilidad clínica,
progresiva de diplejia espástica. debido que la cadena está conformada por 5 complejos (4
subunidades y la ATP-sintetasa) con 80 proteínas distintas,
El diagnóstico se sospecha por la clínica, junto con la detec-
de posible origen en ADN nuclear o mitocondrial, con he-
ción de acidemia con hiperamoniemia, alcalosis respirato-
teroplasmia mitocondrial. Por ello, es poco probable que la
ria, glucemia normal, lactato normal y cetonuria negativa.
terapia génica sea útil en estas enfermedades, y práctica-
Para el tratamiento de crisis agudas se debe suprimir la mente imposible el diagnóstico familiar.
ingesta proteica e hidratar abundantemente, y administrar
Pueden presentarse en cualquier edad de la vida, afec-
quelantes: benzoato sódico o fenilacetato sódico; en casos
tar a cualquier órgano, hacerlo de un modo aislado o en
graves se requiere diálisis. Tanto en la crisis aguda como
combinación y tener una evolución diferente en cada caso.
en formas crónicas se requiere suplementación de argi-
Los tejidos más afectados son los que tienen una mayor
nina (excepto en el déficit de arginasa que debe excluirse)
dependencia energética: sistema nervioso central y mús-
y citrulina, así como lactulosa (para reducir la microbiota
culo estriado, seguidos de hígado, riñón, médula ósea,
amoniogénica). El trasplante hepático es curativo.
glándulas endocrinas, etc. Lo habitual es que no exista
una buena correlación genotipo/fenotipo de tal modo que
Alteraciones del metabolismo de ácidos grasos una misma mutación puede dar lugar a manifestaciones
clínicas muy diversas. Se podría simplificar en tres grandes
Defectos de la β-oxidación mitocondrial presentaciones:
Son un grupo de enfermedades que afectan a distintos y Síndromes de presentación neonatal. Habitualmente
pasos de la beta-oxidación mitocondrial. Provocan clínica de transmisión nuclear AR o AD, con gran afectación de
de intoxicación por acumulación, y por déficit energético. morfogénesis cerebral y neuromuscular.

107
Manual AMIR Endocrinología

y Síndromes de presentación tardía. Habitualmente de y Déficit de adenosina-fosforribosil transferasa: herencia

transmisión mitocondrial y aparición en infancia o ado- AR. No produce hiperuricemia, forma cálculos de dihi-
lescencia, predomina la afectación neuromuscular. droxiadenosina. Sin afectación neurológica.
y Cuadros clínicos monosintomáticos. Afectación limitada y Xantinuria hereditaria: por déficit de xantina-oxidasa, sin
a algún órgano (ojo, hígado, médula, riñón, glándulas en- hiperuricemia, con cálculos de hipoxantina y xantina.
docrinas), de aparición en adolescencia.
y Déficit de mioadenilato desaminasa. Con miopatía (ca-
lambres, tendencia a rabdomiolisis), uricemia normal o
A nivel bioquímico se caracterizan por acidosis láctica con alta.
cociente láctico/pirúvico elevado, y cetosis paradójica tras
y Déficit de adenilsuccinato liasa. Con retraso psicomotor,
sobrecarga de hidratos de carbono. A nivel anatomopato-
alteraciones del movimiento, y con frecuencia trastorno
lógico es posible encontrar fibras rojo-rasgadas y/o depó-
del espectro autista.
sitos lipídicos.
No existen tratamientos específicos. Requieren medidas de
soporte, evitar tóxicos mitocondriales (tetraciclinas, amino- Alteraciones del metabolismo de las pirimidinas
glucósidos, quinolonas, valproato), administrar cofactores
Son tres enfermedades muy distintas entre sí:
(vitamina C, coenzima Q10, citocromo C, riboflavina) y sus-
tancias que eliminan metabolitos tóxicos (carnitina). Se ha y Aciduria orótica. Por alteracion de la UMP-sintasa,
ensayado el uso de antioxidantes (vitamina E) para reducir provoca anemia megaloblástica hipocroma, alteración
el estrés oxidativo, sin evidencia de beneficio. neurológica y retraso del crecimiento, con cristaluria de
ácido orótico; se corrige con sustitución de uridina.

Otras alteraciones y Déficit de pirimidina nucleotidasa. Produce anemia

hemolítica con punteado basófilo; no tiene tratamiento
Alteraciones del metabolismo de vitaminas específico.
La alteraciones del metabolismo de la vitamina B12 y ácido y Déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa. Con hi-
fólico conducen a anemia megaloblástica (ver manual de perexcreción urinaria de uracilo y timina, cursa con
Hematología) y alteraciones neurológicas (deficit cordonal afectación neurológica grave (retraso psicomotor, con-
posterior y neuropatía) (ver manual de Neurología). vulsiones); no tiene tratamiento específico.

Alteraciones del metabolismo mineral Alteraciones del metabolismo de lipoproteínas

Las alteraciones del metabolismo férrico conducen a (Ver tema 9. Trastornos del metabolismo lipídico)
anemias sideroblásticas (ver manual de Hematología) y a
hemocromatosis (ver manual de Digestivo y Cirugía General).
Las alteraciones del metabolismo del cobre conducen a la Alteraciones del metabolismo del grupo heme
enfermedad de Wilson, con una clínica de afectación or- Conducen a las porfirias (ver manual de Dermatología)
gánica progresiva a nivel hepático y neuropsiquiátrico (ver
manual de Digestivo y Cirugía General).
Alteraciones del metabolismo de ácidos biliares
Alteraciones del metabolismo (Ver manual de Digestivo y Cirugía General)
de moléculas complejas
Alteraciones del metabolismo lisosomal
Alteraciones del metabolismo de las purinas Son un conjunto de enfermedades derivadas o bien del
Son un conjunto heterogéneo de enfermedades, que pue- déficit de una hidrolasa específica o bien de problemas en
den afectar clínicamente a sistema nervioso o muscular, la bioformación del lisosoma, por lo que pueden afectar a
o bien sólo provocar problemas por la hiperuricemia (ver una única ruta metabólica, o a toda la actividad lisosomal.
manual de Reumatología). Se conocen unas 50 enfermedades, cada una de ellas muy
infrecuente pero globalmente incidencia de 1/8000 recién
y Déficit de hipoxantina fosforribosiltransferasa. De he- nacidos vivos.
rencia ligada a X. Con hiperuricemia grave. Dos formas
La mayoría tienen herencia AR, excepto la mucopo-
clínicas:
lisacaridosis tipo II (recesiva ligada al cromosoma X), y
- Déficit completo: síndrome de Lesch-Nyhan, con hi- las enfermedades de Fabry y Danon (dominante ligada
peruricemia, y afectación neuropsiquiátrica grave que al cromosoma X). Algunas son más prevalentes en de-
no responde a tratamiento hipouricemiante: coreoate- terminadas etnias (Gaucher o Tay-Sachs entre judíos
tosis, espasticidad, retraso mental y automutilaciones Ashkenazi) o áreas geográficas (enfermedad de Salla en
Finlandia).
- Déficit parcial: síndrome Kelley-Seegmiller, con hiperu-
ricemia sin afectación SNC. Las enfermedades lisosomales son tesaurismosis (en-
fermedades por acumulación intracelular) y comparten
y Aumento de actividad de PRPP sintetasa: herencia ligada características clínicas con enfermedades similares de
a X, conduce a hiperuricemia con gota y litiasis de ácido origen no lisosomal. Las enfermedades lisosomales más
úrico. Hay una variante de aparición infantil con sordera importantes se clasifican, en función de su material acu-
neurosensorial y rasgos dismórficos. mulado, en:

108
Tema 8 Metabolismo y errores congénitos del metabolismo

y Lipidosis: Enfermedad de Gaucher

- Glicoesfingolipidosis, por acumulación de glucocere- Por déficit de la enzima β-glucocerebrosidasa (gen GBA)
brósidos: enfermedad de Fabry (MIR 17, 92), enferme- (MIR 15, 215); se acumulan glucocerebrósidos en los ma-
dad de Gaucher, gangliosidosis GM1 o enfermedad crófagos (células de Gaucher), lo que conduce a disfunción
de Landing, gangliosidosis GM2 o enfermedad de de los órganos afectos. Produce fundamentalmente he-
Tay-Sachs. patoesplenomegalia y afectación hematológica (anemia y
trombopenia), con tres fenotipos:
- Glicoesfingolipidosis por acumulación de galactocere-
brósidos: leucodistrofias (leucodistrofia metacromá- y Tipo 1: la más común, sin afectación cerebral, con
tica, enfermedad de Krabbe). hepatoesplenomegalia + depósitos óseos medulares
- Otras esfingolipidosis: enfermedad de Niemann-Pick dolorosos + depósitos viscerales en riñón y corazón.
(A, B y C), enfermedad de Farber, deficiencia SAP. y Tipo 2: aparición infantil precoz con afectación cerebral
- Enfermedades por depósito de otros lípidos: enfer- severa y muerte en torno a los 2 años de vida.
medad de Wolman (ácidos grasos), enfermedad por y Tipo 3: afectación infantil tardía con hepatoesplenome-
almacenamiento de ésteres de colesterol. galia y daño cerebral progresivo).
y Mucopolisacaridosis: formas I a IX.
y Glucogenosis: enfermedad de Pompe (tipo II) y de Danon. El tratamiento consiste en la sustitución enzimática (ade-
más del tratamiento sintomático). Algunos pacientes
y Glucoproteinosis: galactosialidosis, manosidosis, sialido- necesitarán esplenectomía, cirugía ortopédica para defor-
sis, aspartilglucosaminuria, enfermedad de Schindler. midades, trasplante de médula ósea, etc.
y Lipofuscinosis neuroceroideas.
y Mucolipidosis: tipos II, III-A (pseudoHurler), III-C y IV. Enfermedad de Niemann-Pick
y Mucosulfatidosis (déficit múltiple de sulfatasas). Más del 50% presentan la mancha rojo-cereza en fondo
de ojo. Existen 3 fenotipos posibles:
y Otras moléculas: cistinosis, enfermedad de Salla (depó-
sito de ácido siálico libre). y A: afectación neurológica grave incompatible con la vida.
y B: afectación pulmonar sin daño neurológico.
La mayoría de las enfermedades lisosomales (esfingolipi-
dosis, mucopolisacaridosis, glucoproteinosis, lipofuscino- y C: de aparición infantil o juvenil, con daño cerebral pro-
sis...) son neurodegenerativas y cursan con fenotipos gresivo y hepatoesplenomegalia.
característicos. Algunos datos exploratorios son muy
sugestivos (por ejemplo, angioqueratoma en el Fabry, o Enfermedad de Tay-Sachs
mancha rojo-cereza en las esfingolipidosis) pero no son
exclusivas de las variantes lisosomales. Produce deterioro neurológico progresivo grave a partir de
El tratamiento de las enfermedades lisosomales se basa en los 6 meses, con sordera, ceguera, involución psicomotora
la terapia nutricional habitual para su grupo de enfermeda- y muerte en primera (excepcionalmente segunda) década.
des, y en algunos de casos terapias específicas: Hay raros casos de aparición tardía en tercera década, con
involución mucho más lenta.
y Evitar el sustrato de la enzima mediante inhibición de
su síntesis enzimática. Por ejemplo, los iminoazúcares
reducen la síntesis de glicoesfingolípidos.
Enfermedad de Fabry (MIR 18, 93)
Herencia dominante ligada a X, por déficit o ausencia de ac-
y Tratamiento enzimático sustitutivo. Se trata de enzimas
tividad de la enzima lisosomal α-galactosidasa A (gen GLA).
marcadas mediante manosa-6-fosfato para conseguir su
Suele ser más grave en varones, ya que las mujeres pue-
transporte al lisosoma, de administración intravenosa.
den tener uno de los cromosomas X normal y otro afecto,
Disponemos de:
por lo que los síntomas serían más leves; por dicho motivo,
- β-Glucocerebrosidasa: para la enfermedad de Gaucher. previamente se consideraba una enfermedad recesiva li-
gada a X (e incluso a día de hoy hay debate respecto a su
- α-Galactosidasa-A: para la enfermedad de Fabry.
clasificación).
- α-Glucosidasa: para la enfermedad de Pompe. Signos y síntomas:
- Laronidasa: para la mucopolisacaridosis tipo I (enfer- y En infancia y adolescencia:
medad de Hurler).
- Neurológicos: dolor y parestesias (sobre todo en
- Idursulfasa: para la mucopolisacaridosis tipo II (enfer- manos y pies), intolerancia al calor, hipohidrosis o
medad de Hunter), si bien no ha demostrado beneficio anhidrosis.
clínico.
- Cutáneos: la lesión cutánea típica son los angioquera-
tomas no dolorosos, principalmente en región entre
Los cuadros clínicos más importantes son: ombligo y rodillas.

109
Manual AMIR Endocrinología

- Oculares: opacidad corneal (córnea verticillata). El tratamiento consiste en sustitución enzimática (además
del tratamiento sintomático).
y Entre segunda y cuarta década de la vida:
- Renales: deterioro de la función renal por tubulopatía.
Enfermedad de Pompe
- Cardiovasculares: miocardiopatía con fenotipo aná-
logo a la hipertrófica. Es una glucogenosis generalizada de predominio muscular
(ver apartado sobre alteraciones del metabolismo de hidratos
- Cerebrovasculares: AIT, ictus. de carbono).
Las causas de muerte suelen ser: insuficiencia renal, insufi-
ciencia cardiaca o enfermedad cerebrovascular.

110
Tema 9
Trastornos del metabolismo lipídico
Autores: Cristian Marco Alacid (28), Francisco Javier Teigell Muñoz (7), Antonio Lalueza Blanco (9).

ENFOQUE MIR
Metabolismo de las lipoproteínas (MIR 14, 48; MIR)

Tema importante, con aproximadamente una pregunta por Vía exógena

año, pero difícil, controvertido, y en continua actualización. Sue-
len centrarse en la estratificación de riesgo cardiovascular y los Transporta los lípidos de la dieta hacia el organismo a tra-
objetivos de control lipídico (que varían casi año a año). Es im- vés de los quilomicrones, compuestos de abundantes TG
portante conocer los fármacos, sobre todo las estatinas. Otro y colesterol, además de apoB-48 y apo-E. Los lípidos de la
bloque temático es el metabolismo de lipoproteínas, y las dis- dieta se incorporan a los QM en los enterocitos, pasando
lipemias familiares, sobre todo la hipercolesterolemia familiar posteriormente a la vía linfática y a la circulación general.
monogénica (preguntada en varias ocasiones). En sangre los QM reparten TG a los tejidos periféricos
(adiposo y muscular) gracias a la enzima lipoproteín-lipasa
(LPL) presente en el endotelio vascular, que genera ácidos
grasos libres que entran a los tejidos. Los QM residuales
9.1. Lipoproteínas (QMr), ricos en colesterol y ahora pobres en TG, son reti-
rados de la circulación por el hígado, a través del receptor
B/E de los hepatocitos.
El transporte de los lípidos en sangre se realiza a través
de las lipoproteínas (LP), moléculas complejas compuestas
de lípidos (colesterol, triglicéridos (TG) y vitaminas liposo- Vía endógena
lubles), y proteínas (apoproteínas). Su núcleo es rico en TG
y ésteres de colesterol, mientras que la envoltura contiene Transporta los TG sintetizados en el hígado hacia el tejido
fosfolípidos, colesterol no esterificado y apoproteínas. adiposo y muscular, el colesterol hepático a los tejidos pe-
riféricos, y devuelve parte del colesterol sobrante al hígado.
Las LP se definen por su densidad relativa (en función de Los TG y el colesterol hepáticos (procedentes de la dieta y
su composición de lípidos), de menor a mayor: quilomicro- de la conversión del exceso de hidratos de carbono de la
nes (QM), LP de muy baja densidad (VLDL), LP de densidad dieta) son liberados a la circulación en forma de VLDL (mo-
intermedia (IDL), LP de baja densidad (LDL), y LP de alta léculas muy ricas en TG, que contienen además apoB-100 y
densidad (HDL). Las LP también se dividen en función de la apo-E). Las VLDL sufren la acción de la LPL descargándose
vía metabólica en la que participen. de la mayoría de sus TG, ganando densidad y transformán-
dose en IDL (con mayor proporción de colesterol y menos
TG). Las IDL son descargadas totalmente de TG transfor-
mándose en las LDL. Las LDL son moléculas de transporte
de colesterol a los tejidos, y contienen además apo B-100;
pero no Apo E. Una parte de las LDL son captadas por el
hígado (a través de los receptores B/E del hepatocito) depo-
Triglicérido sitando el exceso de colesterol, y otra parte son oxidadas al
paso por los tejidos y captadas por el sistema mononuclear
fagocítico constituyendo la base de la placa de ateroma.

Vía inversa
Retira el colesterol sobrante de los tejidos hacia el hígado
para ser eliminado por la bilis. Las HDL nacientes (que
contienen apo A1 y A2) son sintetizadas en el hígado y libe-
radas a la sangre. A su paso por los tejidos la LCAT (lecitina
colesterol aciltransferasa) transporta el colesterol de los
Fosfolípido Proteína tejidos al núcleo de las HDL, y la CETP (proteína de trans-
ferencia de los ésteres de colesterol) media el intercambio
de los ésteres de colesterol de las HDL con las VLDL y QM.
Colesterol Éster de colesterol Las HDL maduras (ricas en colesterol) son retiradas de la
circulación a través del receptor B/E hepatocitario.
Figura 1. Estructura de las lipoproteínas. (Ver tabla 1 y figura 2)

111
Manual AMIR Endocrinología

B/E
B/E
QMr
Col
apo B-48
apo E
HDL
COL Col
CEPT apo A
CEPT

COL
VLDL IDL LDL QM
TG Col TG Col Col TG Col
apo B-100 apo B-100 apo B-100 apo B-48
apo E apo E COL LPL apo E

LPL LPL COL LCAT

TG
TG TG

CETP: proteína de transferencia de los ésteres de colesterol; COL: colesterol; LCAT: lecitina colesterol aciltransferasa; LPL: lipoproteín-lipasa; TG: triglicéridos.

Figura 2. Resumen del metabolismo de las lipoproteínas.

a 200 mg/dl), triglicéridos (TG mayor o igual a 200 mg/dl) o

APOPROTEÍNA PRESENTE EN FUNCIÓN
de ambas. Para la determinación analítica de los triglicéridos
Transporte de plasmáticos, es importante respetar un periodo de ayunas
TG (y colesterol) de al menos 12 horas, aunque el colesterol se afecta poco
apo B-48 QM y QMr desde el entero- en general por la ingesta. No obstante, si en una muestra sin
cito a los tejidos ayunas hay TG >200 mg/dl debe repetirse en ayunas pues los
(e hígado) niveles de TG influyen en el cálculo del colesterol LDL.
En las determinaciones lipídicas se miden colesterol total,
Transporte de TG triglicéridos totales y colesterol HDL. A partir de estos tres
apo B-100 VLDL, IDL, LDL y colesterol hepá- datos básicos se calculan colesterol LDL y QM (fórmula de
ticos a los tejidos Friedewall). La fórmula es fiable con niveles de trigliceridemia
<200 mg/dl; con niveles superiores se debe calcular el coleste-
Retirada de rol no-HDL (colesterol total - HDL), que representa el total de
apo A colesterol colesterol cargado en lipoproteínas con apoB-100 o apoB-48.
HDL
(A1, A2) circulante hacia
el hígado
Clasificación etiológica
Facilita la
QM, VLDL, IDL, captación de
apo E Hiperlipoproteinemias primarias (ver tabla 2)
HDL (no en LDL) las LP por el
hepatocito* y Hiperlipemia familiar combinada (HFC) (MIR 19, 89).
- Herencia poligénica autosómica dominante.

*Las LDL carecen de Apo-E, y son retiradas del plasma por el hígado a - Aumento de las VLDL y/o de las LDL con tres fenotipos
través de la unión de Apo B-100 y el receptor Apo E/B. posibles: hipercolesterolemia pura, hipertrigliceride-
mia pura, o mixto con hipercolesterolemia + hipertri-
gliceridemia. El fenotipo de un mismo individuo suele
Tabla 1. Funciones de las principales apoproteínas (MIR). variar a lo largo del tiempo.
- Clínica: inicio en la 2.ª década de aterosclerosis prema-
tura, xantelasmas y arco corneal. Asociación frecuente
9.2. Hiperlipoproteinemias
a obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus
(síndrome metabólico).
Concepto - Diagnóstico: hiperlipoproteinemia (con cualquier feno-
tipo) y detección de anomalías lipídicas múltiples en el
Las hiperlipoproteinemias (HLP) son el exceso de las concen- 50% de los familiares de primer grado. Para el diagnós-
traciones plasmáticas de colesterol total (CT mayor o igual tico, se precisan al menos tres generaciones afectas.

112
Tema 9 Trastornos del metabolismo lipídico

HCL HLP HCL DISBETALIPO-

FAMILIAR FAMILIAR COMBINADA POLIGÉNICA PROTEINEMIA FAMILIAR

PREVALENCIA 0,2% 1-2% 3-4% Muy rara

HERENCIA AD monogénica AD Poligénica AR

PATOLOGÍA Defecto del receptor LDL Desconocida Desconocida Alteración de la Apo E

EDAD DE >20 años,

Nacimiento Generalmente >20 años 4.º-5.º decenio de la vida
COMIENZO pero también en la niñez

COLESTEROLEMIA Heterocigoto 300-550 300-1.000 y

260-350 280-320
(mg/dl) Homocigoto >600 TG de 200 a 1.000

Aumento de LDL
IDL y VLDL residuales
LIPOPROTEÍNAS Aumento de LDL y/o VLDL Aumento de LDL
HDL y LDL bajas
Descenso de HDL

XANTOMAS Frecuentes Poco frecuentes Ausentes Palmares

30-55 años
CARDIOPATÍA En homocigotos 45-55 años 60 años >40 años
ISQUÉMICA <20 años

PREVALENCIA EN
FAMILIARES DE 50% 50% 10-20%
1.er GRADO

ASOCIACIÓN CON DM, No Sí Sí

HTA Y OBESIDAD

Tabla 2. Hiperlipidemias primarias más frecuentes.

- Tratamiento: se dirige al lípido predominante en el - Tratamiento: en heterocigotos, dieta y estatinas ±

momento del estudio. ezetimibe o resinas. En homocigotos, se puede inten-
tar el tratamiento con aféresis de LDL, la anastomosis
y Hipercolesterolemia familiar (HF) (MIR 21, 140; MIR 12, 89).
portocava y el trasplante hepático. Grandes reduccio-
- Herencia monogénica autosómica dominante (se nes de LDL con los anticuerpos monoclonales anti-
conoce el gen, más de 900 mutaciones) con una alta PCSK9, indicados en prevención primaria y secundaria
penetrancia. Es la enfermedad genética monogénica en HF (MIR 23, 6).
más frecuente. y Hipercolesterolemia poligénica (MIR 22, 191):
- Defecto en el receptor de la LDL, con aumento de los - Herencia poligénica, con defecto desconocido.
niveles de LDL (260-600 mg/dl en heterocigotos y 600-
1000 mg/dl en homocigotos). - Es la hiperlipemia primaria más frecuente.

- Clínica: en heterocigotos, aparición hacia los 30-40 - Clínica: riesgo elevado de aterosclerosis coronaria y
años de aterosclerosis coronaria e IAM precoz (pro- cerebral, manifestándose a partir de la sexta década.
babilidad de un 50% de eventos coronarios antes de - Diagnóstico: hipercolesterolemia pura (LDL entre 260-
los 60 años en varones no tratados). Xantomas ten- 350 mg/dl).
dinosos (muy típicos), xantelasmas y arco corneal. En
los individuos homocigotos (muy poco frecuentes), se - Diagnóstico diferencial con las otras formas de hi-
manifiesta más precozmente, con aterosclerosis coro- percolesterolemia. Afectación del 10% de familiares
naria antes de los 10 años y xantomas cutáneos planos de primer grado (50% en las otras dos), ausencia de
desde el nacimiento en lugares expuestos. xantomas tendinosos (presentes en la hipercolestero-
lemia familiar) (MIR).
- Diagnóstico: puede ser clínico, basado en el score
holandés, o genético. La combinación de hipercoles- - Tratamiento: igual que las hipercolesterolemias no
terolemia LDL >250 mg/dl, xantomas y demostración familiares (dieta, estatinas, ezetimibe si es necesario,
etc).
de herencia AD constituye un diagnóstico confirmado.
El test genético se reserva para casos con sospecha no y Hiperlipoproteinemia Lp(a). La Lp(a) es una lipopro-
confirmada (p.ej.: ausencia de herencia AD o de árbol teína consistente en una partícula de LDL (con su corres-
genealógico, arco corneal en vez de xantomas, LDL pondiente apoB) unida por un puente disulfuro a una
<250). apolipoproteína (a). Tiene potencial aterogénico y pro-

113
Manual AMIR Endocrinología

trombótico al ser un inhibidor competitivo del activador y Lesión de órgano diana (LOD) (MIR 12, 88): no constitu-
del plasminógeno. yen patología en sí mismas pero revelan un daño visceral
provocado por la exposición a factores de riesgo. Su pre-
- La elevación de Lp(a) >50 mg/dl es un factor de riesgo
sencia aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares. Se
cardiovascular independiente, tanto en la población
evidencian en cuatro localizaciones:
general, población con dislipemia (en especial HF), y
pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. - Retinopatía, con el fondo de ojo.
- Existen formas de cardiopatía isquémica precoz con - Nefropatía, con la microalbuminuria.
agregación familiar en las que la elevación de Lp(a) es
el único factor de riesgo identificable. - Hipertrofia miocárdica, con el ecocardiograma.
- Daño endotelial, con el grosor íntima-media (GIM) en
la carótida.
Hiperlipoproteinemias secundarias
y Enfermedad vascular subclínica (EVS): implica la
y Hipercolesterolemias: hipotiroidismo, anorexia ner-
presencia de lesión aterosclerótica, sin daño isquémico
viosa, síndrome nefrótico (MIR 23, 179), colestasis.
asociado (o al menos sin repercusión clínica). Un índice
y Hipertrigliceridemias: DM (tipo 1 mal controlada, o tobillo-brazo (ITB) patológico (<0,9) revela arteriopatía
tipo 2 incluso con buen control), obesidad y síndrome periférica subclínica. También constituyen EVS la pre-
metabólico, alcoholismo, antirretrovirales (lipodistrofia), sencia de al menos una placa de ateroma en arteria
anticonceptivos orales, insuficiencia renal crónica. coronaria epicárdica, carótida o femoral, o la demos-
tración de calcio coronario superior a 300 unidades
y Hiperlipemias mixtas: anticonceptivos orales, alcoho-
Agatston.
lismo, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, síndrome de
Cushing. y Equivalente de riesgo cardiovascular (o enfermedad
cardiovascular aterosclerótica establecida): patolo-
gías que por sí mismas suponen un riesgo cardiovascular
similar al de haber tenido un IAM previo:
- Infarto o angina de miocardio (estable o inestable),
enfermedad coronaria significativa (con o sin revascu-
larización coronaria), o muerte súbita recuperada.
- Ictus o AIT aterotrombóticos, o leucoaraiosis, o esteno-
sis carotídea asintomática >50%.
- Aneurisma de aorta abdominal. Arteriopatía periférica.
ITB <90%.
Figura 3. Xantelasmas.

La más frecuente es la asociada a DM-2 (hipertrigliceri- Objetivos de control (MIR 17, 89; MIR 16, 84; MIR 11, 79)
demia con aumento de VLDL, disminución de HDL y LDL
pequeñas y densas). Si están aumentados TG y LDL en el El control del riesgo vascular debe ser multifactorial; de
paciente diabético, la prioridad en el tratamiento debe cen- nada sirve optimizar un único factor de riesgo cardiovas-
trarse en el control de la fracción LDL, salvo en TG >500, en cular (FRCV) si los demás siguen descontrolados. Es fun-
cuyo caso el riesgo de pancreatitis es alto y sería prioritario damental dejar de fumar, alcanzar el peso ideal y reducir
su tratamiento. el perímetro de la cintura, mantener el ejercicio físico, y el
La dislipemia asociada a colestasis (típicamente control de la TA, la DM y las dislipemias.
colangitis biliar primaria) puede ser muy llamativa, Dentro de las dislipemias, el principal FRCV modificable es el
llegando a alcanzar niveles LDL >1000 (con múltiples colesterol LDL, y en ello se centra el tratamiento. Para el con-
xantomas), pero es poco aterogénica. Se debe a la lla- trol del LDL, hay dos “filosofías” o estrategias actualmente:
mada lipoproteína-X, que no favorece aterogénesis al
no ser oxidable, pero sí hiperviscosidad. Mejora con y La filosofía clásica es el establecimiento de objetivos
ácido ursodeoxicólico. Sólo requiere tratamiento de control numérico de lípidos, y usar terapia hipoli-
con estatinas (alto riesgo de toxicidad al tener elimi- pemiante para conseguir reducir el LDL por debajo de
nación hepática) si coexiste síndrome metabólico. dichos niveles. Esta estrategia de manejo, clásica, está
recogida en las guías de la Sociedad Europea de Cardio-
logía, y recoge una terapia escalonada, iniciada siempre
Estratificación de riesgo cardiovascular con estatinas (ver tabla 3). Son guías “LDL-céntricas”,
con objetivos de control de LDL distintos en función del
En el estudio y tratamiento del riesgo cardiovascular hay riesgo vascular del paciente. Los objetivos secundarios
que diferenciar cuatro conceptos: de TG, colesterol no-HDL y ApoB son:
y Factor de riesgo: circunstancia que eleva el riesgo de - TG <150 mg/dl.
un evento cardiovascular. Se dividen en no modificables
- Colesterol no-HDL = objetivo de LDL + 30 mg/dl.
(sexo, edad, historia familiar) y modificables (tabaquismo,
HTA, DM, dislipemias…) (ver manual de Cardiología y Ciru- - Apo-B: <65 mg/dl muy alto riesgo / <80 mg/dl alto
gía Cardiovascular). riesgo / <100 mg/dl riesgo moderado.

114
Tema 9 Trastornos del metabolismo lipídico

DEFINICIÓN OBJETIVO LDL CAMBIOS ESTILO VIDA2 INDICACIÓN FÁRMACOS

BAJO RIESGO SCORE <1% <115 mg/dl >100 mg/dl >190 mg/dl3

RIESGO
SCORE 1-5% <100 mg/dl Siempre >115 mg/dl3
MODERADO

y SCORE 5-10%; ó
y Único FR muy patológico
(CT>310, TA>180/110); ó
y HF sin FRCV6; ó <70 mg/dl y reducir
ALTO RIESGO Siempre >100 mg/dl4
y DM7 <20 años sin FRCV6 ni ≥50% del inicial
LOD8 ni EVS9; ó
y IRC moderada (FG 30-60) sin
LOD8 ni EVS9

y SCORE >10%; ó
y ECVe1; ó
y HF con FRCV5; ó <55 mg/dl y reducir
MUY ALTO
y DM7 con ≥3 FRCV6 o LOD8 ≥50% del inicial Siempre >70 mg/dl4
RIESGO
o EVS9; ó (<40 mg/dl10)
y IRC grave (FG<30), o IRC
moderada con LOD8 o EVS9

El SCORE cuantifica el riesgo de evento vascular fatal en 5 años en función de los siguientes
FRCV: edad, sexo, tabaquismo, TA, colesterol total (CT) y HDL (MIR 15, 89).
Hay tablas para países de alto y bajo riesgo.
1 ECVe: enfermedad CV establecida (cardiovascular, neurovascular o arterial periférica).
2 Si tras 3-6 meses de cambios en el estilo de vida no hay control de LDL, valorar iniciar fármacos.
3 Iniciar tratamiento si no control tras 3-6 meses con cambios en el estilo vida.
4 Iniciar tratamiento a la vez que cambios en el estilo de vida.
5 HF: Hipercolesterolemia familiar.
6 FRCV: Factor de riesgo cardiovascular mayor (dislipidemia, HTA, tabaquismo, obesidad...).
7 DM: DM-2 desde el inicio, DM-1 de >10 años de evolución.
8 LOD: Lesión de órgano diana: albuminuria, retinopatía o neuropatía.
9 EVS: enfermedad vascular subclínica: ITB <0,9, placa de ateroma carotídea, epicárdica o femoral, score de calcio coronario >300 U Agatson.
10 Valorar objetivo si el paciente de muy alto riesgo presenta un segundo evento cardiovascular en menos de 2 años del primero.

Tabla 3. Objetivos de control de LDL de la Sociedad Europea de Cardiología (2019), con modificaciones de Sociedad Española de Aterosclerosis (2022).

y La filosofía más novedosa es la que recogen las guías ACC/ Tratamiento

AHA, modificadas en 2018. Se basan en la evidencia cien-
tífica sobre eventos clínicos cardiovasculares: tan solo las
medidas higiénico-dietéticas y tres fármacos en preven- Medidas generales
ción secundaria (estatinas, ezetimibe, anti-PCSK9), y tan y Modificaciones higienico-dietéticas: siempre son las
solo las estatinas en prevención primaria han demostrado primeras medidas a tomar (MIR) y se debe mantener,
reducción de riesgo cardiovascular. Así, solo deben usarse aunque posteriormente se utilicen fármacos.
estos fármacos en cada tipo de prevención. Esta filosofía
está también auspiciada por las guías ADA (de manejo de - Reducir la ingesta de hidratos de carbono (TG), coleste-
DM) y las guías K-DIGO (de insuficiencia renal crónica). Son rol, grasas saturadas y evitar las grasas trans.
guías “paciente-céntricas”, identifican grupos de pacientes
- Aumentar la ingesta de fibra. Pueden ser útiles los
que se benefician de tratamiento farmacológico (ver tabla
alimentos enriquecidos con fitosteroles y los suple-
4). No hay objetivos de control en prevención primaria,
mentos de levadura de arroz rojo (efecto hipocoleste-
pues solo las estatinas reducen riesgo.
rolemiante similar a las estatinas, al inhibir la HMG-CoA
reductasa (MIR 21, 08)).
Las guías españolas más recientes son las de la Sociedad - Ejercicio físico regular (también reduce la glucemia y
Española de Aterosclerosis (guías SEA 2022), que beben de la TA) (MIR 10, 78), y reducir el exceso de peso corporal.
ambas fuentes. Por una parte, en prevención primaria sólo
recomiendan estatinas (al igual que guías ACC/AHA). Por otra - Control de los factores de riesgo cardiovascular: ta-
parte, al igual que en guías SEC, estratifican el riesgo cardio- baco, HTA...
vascular de cara al manejo integral basándose en SCORE (con y Eliminar causas secundarias (mal control de diabetes
algunas modificaciones como incluir el concepto de EVS), en mellitus, obesidad, hipotiroidismo, alcohol) (MIR).
prevención secundaria usan el objetivo de LDL <55 mg/dl
(pero limitado a pacientes con enfermedad cardiovascular
previa, no en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular), y
avalan el tratamiento de la hipertrigliceridemia.

115
Manual AMIR Endocrinología

CATEGORÍA DE RIESGO TRATAMIENTO

PREVENCIÓN SECUNDARIA

y ERCV. 1. Estatina de alta potencia.

2. Añadir ezetimibe si LDL >70 mg/dl con estatina a dosis plena.
3. Añadiranti-PCSK9siLDL>70mg/dlconestatinaadosisplena+ezetimibe.

PREVENCIÓN PRIMARIA

y LDL >190 mg/dl.

y DM con edad 40-75 y potenciadores de riesgo*.
Estatina de alta potencia
y No DM con edad 40-75 y riesgo cardiovascular estimado >20%.
y Hipercolesterolemia familiar.

y Edad >75 años (discutido).

y DM con edad 40-75 sin potenciadores de riesgo*. Estatina de media potencia
y No DM con edad 40-75 y riesgo cardiovascular estimado 7,5-20%.

y No DM con edad 40-75 y riesgo cardiovascular estimado 5-7,5%. Considerar estatina de media potencia
y No DM con edad 20-39 y antecedentes familiares de ERCV prematuros. si hay factores potenciadores de riesgo**

*Factores potenciadores de riesgo en DM: larga evolución de DM (>10 años en DM-2 y 20 años en DM-1), nefropatía (albuminuria >30 mg/gCr o FG <60 ml/
min), retinopatía, neuropatía periférica, índice tobillo-brazo <0,9.
**Factores potenciadores de riesgo en no-DM: historia familiar de ERCV prematuros; LDL persistentemente >160 mg/dl; IRC con FG <60 ml/min; síndrome
metabólico; enfermedades inflamatorias (VIH, artritis reumatoide, LES, psoriasis); factores femeninos (preeclampsia previa, menopausia precoz); ITB <0,9;
hipertrigliceridemia >175 mg/dl.

Tabla 4. Indicaciones de tratamiento hipolipemiante según las guías del American College of Cardiology / American Heart Association (ACC/AHA) de 2018.

Fármacos por mayor riesgo de rabdomiólisis). Para evitarlo, debe

hacerse un seguimiento estrecho de los niveles de CPK.
Las guías actuales discrepan en cuanto a selección e indi-
- Efectos adversos (MIR): la miopatía es el más frecuente,
cación de fármacos. Las guías ESC inician tratamiento far-
y puede ser en forma de mialgias, elevación asinto-
macológico directo en pacientes de alto y muy alto riesgo,
mática de CPK, o rabdomiolisis. Su riesgo aumenta
y en los de bajo riesgo si persiste la alteración lipídica tras
si se asocian fibratos, en la insuficiencia renal o con
3-6 meses de medidas higiénico-dietéticas (MIR), y hacen
hipotiroidismo. Otros: molestias gastrointestinales,
tratamiento secuencial con varios grupos farmacológicos.
artralgias, aumento de transaminasas.
Las guías ACC/AHA 2018 y SEA 2022 sólo recomiendan en
prevención primaria estatinas, en los pacientes que per- - Contraindicaciones (MIR 20, 38): en niños, embarazo
tenezcan a uno de los grupos de riesgo. Todas las guías (categoría X) e insuficiencia hepática. En niños solo
coinciden en que el colesterol HDL no es objetivo de tra- aprobadas en hipercolesterolemia familiar (HF).
tamiento farmacológico para prevención cardiovascular,
pero discrepan en el abordaje de los triglicéridos, avalado y Ezetimibe: inhibe la absorción intestinal del colesterol
por SEC y SEA. actuando sobre el transportador Niemann-Pick-like tipo
1 (NPC1L1). Combinado con estatinas proporciona mayo-
y Estatinas (simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, res reducciones de colesterol. Ha demostrado reducción
pitavastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina). de riesgo cardiovascular en prevención secundaria aña-
- Mecanismo de acción: inhibición de la HMG-CoA reduc- dida a las estatinas, no en prevención primaria. Su efecto
tasa, aumentando el número de receptores LDL. sobre TG, Lp(a) y HDL es despreciable.

- Efectos: disminución de LDL, con ligero aumento de y Anticuerpos anti-PCSK9 (evolocumab, alirocumab).
HDL y disminución leve de TG (la atorvastatina es la - Mecanismo de acción: al inhibir la enzima hepática
que más desciende los TG). Se ha demostrado que PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin 9), que
disminuyen la mortalidad total, mortalidad coronaria degrada el receptor LDL, aumentan los niveles de re-
y cerebrovascular tanto en prevención primaria como ceptor LDL hepático y se reducen los de LDL circulante.
en secundaria. La estatinas de alta potencia son ator- Administración subcutánea.
vastatina y rosuvastatina. Pitavastatina es la que tiene
menos interacciones. - Efectos: reducción de LDL dosis-dependiente, del 50-
70%, incluso en pretratados con estatinas. También
- Indicaciones (MIR) (ver tabla 4): hipercolesterolemias disminuye los niveles de Lp(a) de forma significativa,
y dislipemias mixtas en las que predomine la hiper- alrededor del 25-30%. Especialmente efectiva en HF
colesterolemia. Indicada su asociación con resinas o (principal indicación). Ha demostrado reducción de
ezetimibe en hipercolesterolemias graves, ya que sus
riesgo cardiovascular en prevención secundaria, y en
mecanismos de actuación son sinérgicos y se potencian
primaria en hipercolesterolemia familiar.
sus efectos. En dislipemias mixtas severas puede aso-
ciarse a fibratos (siendo el fibrato de elección para la - Indicaciones: en España solo están aprobadas con dos
asociación el fenofibrato), elevándose el riesgo de rab- indicaciones, que no coinciden con las guías AHA/ACC:
domiólisis (MIR) (se retiró del mercado la cerivastatina en prevención secundaria tras síndrome coronario

116
Tema 9 Trastornos del metabolismo lipídico

agudo, y en prevención primaria en HF. Los pacien- del mercado en España puesto que no ha demostrado
tes además deben estar ya tratados con estatinas a aumentar la supervivencia cardiovascular (objetivo final
dosis máximas y ezetimibe, y a pesar de ello tener LDL del tratamiento) a pesar de la elevación moderada del
>100 mg/dl. HDL plasmático que produce.
- Efectos adversos: infecciones respiratorias, lumbalgias, y Ácido bempedoico.
mialgias, cefalea. Se han notificado efectos neurocog-
nitivos anecdóticamente. - Mecanismo de acción: inhibidor de la enzima ATP-
citrato liasa (ACL), que cataboliza el paso de citrato a
- Contraindicaciones: no se conocen aún; experiencia acetil-CoA. Inhibe la síntesis de colesterol en un paso
escasa de uso.
previo a la acción de la HMG-CoA reductasa. Induce
y Fibratos (gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato). aumento de receptores LDL y por tanto aumenta acla-
ramiento de LDL.
- Mecanismo de acción: agonistas del PPAR-α, regulan
diferentes etapas del metabolismo lipídico, entre ellas - Efectos: ha demostrado disminuir LDL en pacientes
un aumento de la síntesis de lipoproteín-lipasa. previamente tratados con estatinas; recientemente ha
- Efectos: disminución de VLDL y TG, aumento de HDL. demostrado reducción de eventos cardiovasculares en
Efecto variable sobre LDL. No han demostrado reduc- pacientes de alto riesgo.
ción de riesgo cardiovascular. - Indicaciones: se recomiendan su uso como alternativa
- Indicaciones: en hipertrigliceridemias y en dislipemias a anti-PCSK9 en pacientes de alto y muy alto riesgo
mixtas en las que predomine la hipertrigliceridemia. cardiovascular que no alcanzan objetivo con estatina
+ ezetimibe. No financiado en la actualidad.
- Efectos adversos: intolerancia digestiva, erupciones
cutáneas, colelitiasis, rabdomiólisis (en insuficiencia - Efectos adversos: hiperuricemia y crisis gotosas.
renal crónica y, sobre todo, si se asocian a estatinas).
y Fármacos novedosos.
- Contraindicaciones: insuficiencia renal crónica, insufi-
- Anticuerpos anti-ANGPLT (evinacumab): las ANGPTL
ciencia hepática, niños, embarazo.
(angiopoietin-like proteins) son reguladoras del meta-
y Ácidos grasos omega-3 (eicosapentanoico y docosa- bolismo de las lipoproteínas. ANGPTL3 actúa sobre el
hexanoico): catabolismo de LDL y sobre LPL endotelial (inhibiendo
- Mecanismo de acción: no bien conocido. la degradación de QM y VLDL). Evinacumab inhibe
ANGPTL3, lo cual ha demostrado reducir LDL en pa-
- Efectos: disminución de los TG, sin efecto sobre HDL cientes con HF pretratados con estatina y anti-PCSK9.
o LDL. Los efectos adversos son aún poco conocidos. Tendría
- Indicaciones: en guías SEC 2019 y SEA 2022, para pa- un uso potencial en la HF homocigota.
cientes de alto y muy alto riesgo cardiovascular con
- Inclisiran: interfiere con el ARN para limitar la produc-
LDL-c controlado y TG >200 mg/dl a pesar de estatinas,
ción de PCSK9, aumentando así la captación de LDL
ácidos grasos omega-3 a dosis elevadas (eicosapenta-
noico purificado 4 g/día). por el hígado. Se administra de forma subcutánea, tri-
mestral al inicio y de forma semestral posteriormente.
- Efectos adversos: generalmente seguros, pueden pro- Está indicado en pacientes con hipercolesterolemia
ducir molestias gastrointestinales. primaria o dislipidemia mixta. Se prevé su aprobación
y Resinas (colestiramina, colestipol). en los próximos meses.

- Mecanismo de acción: disminuyen la absorción del co- - Pelacarsen: es un oligonucleótido antisentido contra la
lesterol, por bloqueo de la circulación enterohepática apolipoproteína (a) que reduce los niveles de Lp(a) un
del colesterol y los ácidos biliares. 80% con buena tolerancia. En estudio en la actualidad.
- Efectos: disminución de LDL. Pueden aumentar los TG.
No modifican las HDL. No han demostrado reducción Aféresis terapéutica
de riesgo cardiovascular.
Puede realizarse mediante centrifugación o filtración de
- Indicaciones: en hipercolesterolemias puras. Pueden membrana. Se ha usado para realizar aféresis de LDL y
administrarse solas (poco potentes) o asociadas a es- de Lp(a), y tiene una eficacia similar. Aunque la aféresis
tatinas. Puesto que no se absorben son el fármaco de es rápidamente eficaz, su efecto es transitorio. Dado el
elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia en
elevado coste, se debe reservar a pacientes que pueden
los niños (MIR), salvo en HF.
experimentar un beneficio sustancial.
- Efectos adversos: dispepsia. La administración de
otros medicamentos debe separarse en varias horas y Indicaciones posibles: HF, pancreatitis hipertrigliceridé-
de las resinas. mica, hiperlipoproteinemia Lp(a).

y Ácido nicotínico (MIR): su efecto más importante es la y Los efectos secundarios son poco frecuentes (<5%) e
elevación de los niveles de HDL; a dosis altas disminuye incluyen hipotensión, dolor abdominal, náuseas, fiebre y
el LDL y la producción hepática de VLDL. Se ha retirado escalofríos, mialgias, hipocalcemia y reacciones alérgicas.

117
Manual AMIR Endocrinología

Selección de fármacos hipolipemiantes

TG
Depende del enfoque adoptado.
Control DM y peso, ejercicio y dieta, abandono alcohol
y Siguiendo las guías AHA/ACC 2018, en prevención secun-
daria se usa un manejo escalonado (estatina ± ezetimibe
± anti-PCSK9). En cambio, en prevención primaria solo se
No-HDLc No-HDLc >
usan estatinas en función del riesgo cardiovascular (ver en su objetivo su objetivo
tabla 4); no se recomiendan tratamientos alternativos en
caso de intolerancia, ni hay segundo fármaco que añadir
Añadir/optimizar
a la estatina, pues no han demostrado beneficio clínico. estatina
y Siguiendo las guías ESC 2019, hay que perseguir un obje-
tivo de control lipídico, y de no alcanzarse se debe añadir
un segundo fármaco (ver tabla 5).
y En las guías AHA/ACC no se recomienda el tratamiento de TG <500 TG >500
hipertrigliceridemia pues no ha demostrado beneficio
cardiovascular. En las guías ESC 2019 se recomienda el Medidas
tratamiento para hipertrigliceridemia o dislipemias mixtas. higiénico-dietéticas Añadir
Seguimiento fibrato

Figura 4. Manejo de la hipertrigliceridemia. El objetivo fundamental es el

control de hipercolesterolemia (colesterol No-HDL), salvo con triglicéridos
>500, por el riesgo de pancreatitis aguda.

ALTERNATIVA SI
PRIMERA ELECCIÓN ALTERNATIVA SI FRACASO
CONTRAINDICADO

• Estatina + ezetimibe
Ezetimibe ± evolocumab ± evolocumab (si muy
Estatina
HIPERCOLESTEROLEMIA (si muy alto riesgo o HF) alto riesgo o HF)
(MIR 13, 230)
Resinas • Estatina + resinas
• Estatina + ácido bempedoico

Ácidos grasos omega-3

HIPERTRIGLICERIDEMIA Fibrato Fenofibrato + estatina
o atorvastatina

HIPERLIPEMIA MIXTA Estatina o fibrato Fibrato o estatina Fenofibrato + estatina

HF: hipercolesterolemia familiar.

Tabla 5. Selección del tratamiento hipolipemiante. Adaptado de las guías ESC 2019.

118
Tema 10
Trastornos endocrinos múltiples
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz (7), Íñigo Gredilla-Zubiría (23), Mikel Maeztu Rada (27).

ENFOQUE MIR
MEN 1 o síndrome de Wermer
(MIR 23, 203; MIR 22, 169; MIR 17, 91; MIR 14, 99; MIR 11, 75)
Las neoplasias endocrinas múltiples (MEN) son un tema peque-
ño pero desproporcionadamente preguntado y por tanto muy y Hiperparatiroidismo (80-100%): es la manifestación
rentable. Es importante conocer los componentes principales más común de los MEN 1 (MIR) y, habitualmente, la más
de cada síndrome y su frecuencia; también se ha preguntado la precoz. A diferencia de los esporádicos, se suelen deber
genética del MEN2. Los SPA son poco preguntados. a hiperplasia más que a adenomas (recurrencias tras la
cirugía frecuentes). Pueden presentar nefrolitiasis de re-
petición. Penetrancia del 99% a los 50 años.
10.1. Neoplasias endocrinas múltiples
y Tumores pancreáticos (80%): los más frecuentes son
los gastrinomas, seguidos de los insulinomas. Sin em-
Trastornos familiares en los que aparecen neoplasias de bargo, la secreción más frecuente es la del polipéptido
múltiples órganos endocrinos, ocasionando síndromes de pancreático (PP), pues en la mayoría de casos producen
hipersecreción hormonal. varias hormonas. Suelen presentarse a la vez que la
afectación paratiroidea. Condicionan el pronóstico de
y MEN 1 o síndrome de Wermer: tumores de paratiroides,
la enfermedad, especialmente en los casos de tumores
islotes pancreáticos e hipófisis. Otros tumores: carcinoi-
pancreáticos metastáticos no funcionantes.
des (5%), lipomas (30%), angiofibromas faciales (85%),
colagenomas (70%), tumores foliculares de tiroides (5%) y Tumores hipofisarios (50-60%): el prolactinoma es el
o adenomas suprarrenales (5%). tumor hipofisario más frecuente en el MEN 1, seguido
del productor de GH, y suelen ser multicéntricos.
y MEN 2: carcinoma medular de tiroides (CMT) (MIR), feo-
cromocitoma y tumores de paratiroides. y Genética del MEN-1: el defecto se halla en el cromosoma
11 (herencia AD), donde se encuentra un gen supresor
- MEN 2A: con fenotipo normal.
tumoral productor de una proteína llamada menina, que
- MEN 2B: con ganglioneuromas y hábito marfanoide. controla el crecimiento, diferenciación y muerte celular.
El 90% son mutaciones germinales, siendo el 10% muta-
ciones de novo.
Regla mnemotécnica y Screening:
MEN 1 - Análisis genético en sangre en familiares para detectar
Las 3 “P”: Parathyroid, Pancreas, Pituitary a los portadores del gen.
PAN PARA el HIPO - Portadores del gen: anualmente se realizará control
PÁNcreas, de PRL, IGF-1, cromogranina A, glucosa basal, insulina,
PARAtiroides e proinsulina, glucagón, gastrina, calcio sérico y PTH.
HIPÓfisis Cada 3 años se realizará CT abdomen/octreoscan/RNM
abdominal y cada 3-5 años RMN hipófisis.
MEN 2
CAFÉ PARA dos
MEN 2-A o síndrome de Sipple
CA medular de tiroides, (MIR 21, 179; MIR 15, 231)
FEocromocitoma,
PARAtiroides
y Carcinoma medular de tiroides (CMT) (90-100%): siem-
pre es la primera manifestación. Suele ser multicéntrico y
bilateral. La localización más frecuente suele ser la unión
del tercio superior con los dos tercios inferiores. Suele
Características
aparecer en la infancia. Existe una progresión histológica
y Las células involucradas pertenecen al sistema APUD: de- de hiperplasia a CMT. Es menos agresivo que el esporá-
rivan de la cresta neural y producen péptidos y aminas dico. Antes de la cirugía, debe excluirse siempre un feo-
biógenas. cromocitoma (MIR 15, 231).
y Progresión histológica: hiperplasia → adenoma o carcinoma. y Feocromocitoma (50%): casi siempre intraadrenal, con
aumento desproporcionado de la secreción de adrena-
y Multicéntricos: recurren tras la cirugía.
lina con respecto a la de noradrenalina (ausencia de
y Herencia autosómica dominante. HTA), a diferencia del esporádico. Otra diferencia es su

119
Manual AMIR Endocrinología

aparición en edades más precoces y menor probabilidad descendientes de un caso de MEN 2 descarta la transmi-
de malignidad respecto al esporádico. La técnica quirúr- sión de la enfermedad, mientras que su presencia obliga
gica es controvertida: adrenalectomía unilateral o bilate- al screening de CMT y de feocromocitoma.
ral (el 50% se desarrollará en la contralateral a los 10
años).
La actitud a tomar ante los portadores de protooncogén
RET es:
y Prevención de CMT: no se debe esperar al desarrollo
del mismo, sino que se suele realizar una tiroidectomía
total profiláctica a los 5 años (antes del primer año
de vida en MEN 2B dada la alta mortalidad asociada)
(MIR 11, 159), descartando antes feocromocitoma y CMT
activo. La tiroidectomía profiláctica tras descartarse CMT
activo tiene tasas de curación del CMT del 95-100%. No
todas las mutaciones del RET son indicaciones de cirugía
profiláctica inmediata. Las mutaciones del exón 10 y
11 (las más frecuentes, sobre todo la c634 del exón 10,
responsables del 95% de los síndromes MEN 2) y del 13
y 16 tienen penetrancia completa para el CMT (pero solo
del 25-50% para el feocromocitoma), todos los pacientes
Figura 1. Feocromocitoma en un paciente con MEN 2-A. lo acaban desarrollando y de forma precoz, y por eso
se operan precozmente tras el screening. En cambio, las
mutaciones del exón 14 y 15 se asocian a CMTF (no a
y Hiperparatiroidismo (30%): suele ser por hiperplasia.
MEN2) y tienen penetrancia incompleta, por lo que se
recomienda screening biológico del CMT con test de cal-
Otras variantes de MEN 2A: citonina/pentagastrina y operación más tardía, pasados
los 20 años.
1. Carcinoma medular de tiroides familiar (aislado).
y Realización de screening de feocromocitoma: catecolami-
2. MEN 2A asociado a enfermedad de Hirschsprung.
nas y metanefrinas en orina o en plasma con frecuencia
3. MEN 2A asociado a liquen cutáneo amiloidótico crónico. anual.
y Realización de screening de hiperparatiroidismo: calcio
MEN 2-B (MIR) bianual de por vida si MEN 2-A.

y Ganglioneuromas mucosos (casi 100%): lo más precoz, En las familias con probada herencia de CMT en los que no
en cara, lengua, tubo digestivo. se ha hallado mutación del protooncogén RET se debe
realizar screening de CMT mediante test de pentagastrina
y Hábito marfanoide: pectus excavatum, cifosis dorsal, anual con determinación de calcitonina.
miembros largos y delgados.
y Carcinoma medular tiroideo (100%): más agresivo que
en MEN 2-A y esporádicos (pueden existir metástasis
10.2. Síndromes pluriglandulares autoinmunes
incluso antes del año de edad). (SPA) (MIR)
y Feocromocitoma (50%).
y Hiperparatiroidismo (muy raro). (Ver tabla 1)
El SPA tipo I es un raro trastorno autosómico recesivo en
Genética en el MEN 2 el que está implicada la mutación del gen AIRE (MIR 22, 35);
el mecanismo exacto por el que se produce no está claro.
El protooncogén RET (cromosoma 10) es el responsable Este gen no está implicado en la etiopatogenia del SPA tipo
de los carcinomas medulares de tiroides (CMT) familiares II, en el que aproximadamente la mitad de los casos son
(MIR 13, 63; MIR), en sus tres variantes: MEN 2-A, MEN 2-B familiares y se han informado varios modos de herencia
y carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF). También (autosómico recesivo, autosómico dominante y poligénico).
se detecta en el 8-25% de leucocitos de pacientes con CMT El SPA tipo 2 es más frecuente que el SPA tipo 1.
aparentemente esporádicos. Dada la frecuente asociación de la DM tipo 1 con otras
Sus implicaciones clínicas hoy día son básicamente dos: patologías autoinmunes (SPA-II), se recomienda el scree-
ning en pacientes con DM-1 con TSH anual (screening de
y La presencia de oncogén RET en leucocitos de un CMT
enfermedad tiroidea autoinmune) y con anticuerpos anti-
teóricamente esporádico lo convierte en un CMT fami-
transglutaminasa (screening de enfermedad celíaca).
liar, y obliga al screening individual de feocromocitoma y
screening familiar de MEN 2 y CMTF.
y Screening familiar: estudio genético para la identificación Recuerda...
del protooncogén RET en sangre periférica (MIR). Está in-
dicado en familiares de primer grado de MEN 2-A, 2-B o Ante un paciente con DM tipo 1 e hipertiroidismo autoinmune,
CMTF. En hijos de MEN 2-B debe realizarse aunque no hay que sospechar síndrome poliglandular tipo 2 que, a su vez,
presenten el fenotipo. La ausencia de oncogén RET en asocia adrenalitis autoinmune y mayor riesgo de hipoglucemias.

120
Tema 10 Trastornos endocrinos múltiples

SPA-I SPA-II (S. SCHMIDT)

HERENCIA AR (gen AIRE-crom 21) Familiar (AD, AR, poligénico)

HLA No DR3/DR4

SEXO Mujer ligeramente superior a hombre Mujer >> Hombre (3 veces más)

INICIO Infancia Edad adulta

y Candidiasis muco-cutánea crónica. y DM-1 (lo más frecuente).

y HipoPTH. y Enfermedad tiroidea autoinmune
PATOLOGÍAS y Adrenalitis autoinmune (ISR 1.ª). (Graves o hipotiroidismo).
y Hipogonadismo primario. y Adrenalitis autoinmune (ISR 1.ª).
y Malabsorción.

Tabla 1. SPG tipo I y II (comparativa).

Regla mnemotécnica
SPGA tipo 1
HIPO PARA el pADRE CÁNDIDO
HIPOPARAtiroidismo,
ADREnalitis y
CANDIDiasis
SPGA tipo 2
TÍRale AZÚCAR al pADRE
TIRoides,
DIABETES (azúcar),
ADREnalitis
Lo De Mi TIA
DM (diabetes mellitus),
TIroides,
Adrenalitis

121
Tema 11
Tumores neuroendocrinos
Autores: Francisco Javier Teigell Muñoz (7), Juan Miguel Antón Santos (7), Sara Pérez Ramírez (1), Íñigo Gredilla-Zubiría (23).

En presencia de metástasis y dado el comportamiento

ENFOQUE MIR indolente de muchos de estos tumores, la cirugía puede
ser una opción, sobre todo en pacientes con afectación
Suele caer una pregunta cada 2 o 3 años, y cada vez sobre un
hepática exclusiva. También se emplean técnicas ablativas
tumor distinto: insulinoma, carcinoide, glucagonoma y recien-
como la radiofrecuencia.
temente el vipoma. Aprende el cuadro típico de cada uno y el
test diagnóstico específico, ya que los estudios de localización En los tumores funcionales los análogos de somatosta-
y tratamiento son similares. Importante la asociación de gluca- tina (octreótido, lanreótido) se consideran el tratamiento
gonoma a las 4D (ojo, no lo confundas con las 3D de la pelagra, estándar en primera línea para el control de los síntomas.
que aparece en el carcinoide), sobre todo al eritema necrolítico Para el tratamiento del tumor, además de los análogos
migratorio. de la somatostatina puede emplearse la QT convencional,
everolimus (inhibidor de mTOR) y sunitinib (inhibidor de
tirosín-kinasa).
Constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se En este capítulo estudiaremos los tumores neuroendocri-
originan de células neuroendocrinas derivadas de la cresta nos pancreáticos y el tumor carcinoide.
neural, glándulas endocrinas… Estas células se dividen du-
rante el desarrollo embrionario por todo el organismo, y
por lo tanto estas neoplasias pueden hallarse en diversos 11.1. Gastrinoma
órganos. Tienen una incidencia <1/100.000 individuos
por año. Aunque pueden manifestarse a cualquier edad,
ocurren con mayor frecuencia en torno a la cuarta y sexta (Ver manual de Digestivo y Cirugía General)
década de la vida.
Algunos marcadores tumorales plasmáticos comunes de 11.2. Insulinoma (MIR 13, 49)
estos tumores son: cromogranina A, enolasa neuronal
específica. En el estudio anatomopatológico la tinción
Es un tumor derivado de las células β pancreáticas y que se-
para cromogranina o sinaptofisina indica estirpe neu-
creta insulina. En niños debe diferenciarse de la nesidioblas-
roendocrina. En función de la morfología y del índice de
tosis (hiperplasia de las células β). En general es pequeño,
proliferación tumoral se distinguen dos tipos de neopla-
único (en el MEN 1 tienden a ser múltiples), localizado en el
sias neuroendocrinas: los tumores neuroendocrinos bien
páncreas y de comportamiento benigno (crecimiento lento
diferenciados y los tumores neuroendocrinos pobremente
y sin metástasis al diagnóstico). Un dato de malignidad es
diferenciados.
la invasión de la v. mesentérica inferior (MIR).
La mayoría son esporádicos, aunque pueden asociarse
con neoplasias endocrinas hereditarias: MEN1, MEN2,
síndrome de von Hippel Lindau, neurofibromatosis y escle- Clínica
rosis tuberosa. En los síndromes hereditarios los tumores
neuroendocrinos suelen ser multifocales, aparecen dos y Hipoglucemia de ayuno de larga evolución, con predomi-
décadas antes que en los casos esporádicos y en estadio nio de síntomas neuroglucopénicos.
localizado.
y Aumento de peso debido al hiperinsulinismo crónico y al
El diagnóstico y el manejo terapéutico de estos tumores aumento de la ingesta para evitar hipoglucemias.
debe hacerse en base al índice de proliferación celular, a
la expresión del receptor de somatostatina, a la tasa de
crecimiento tumoral y a la extensión de la enfermedad. Diagnóstico
Para el diagnóstico de localización es de especial utilidad
la gammagrafía marcada con octreótido (OctreoScan) y Test de ayuno de 72 horas (MIR): durante la prueba se
dado que todos los tumores neuroendocrinos expresan determinan cada 6 horas los niveles de glucosa, insulina
receptores para somatostatina (MIR 17, 212). y péptido C. El diagnóstico se comprueba si hay niveles
En general, la cirugía constituye el tratamiento de elec- elevados de insulina plasmática en relación con glucemia
ción en los tumores neuroendocrinos bien diferenciados <45 mg/dl, insulina/glucemia >0,3.
localizados y localmente avanzados. Previo a la cirugía, en y Localización (MIR).
los tumores con actividad funcional debe controlarse la
sintomatología. Si el tamaño es <2 cm puede optarse por - No invasivas: TAC, RMN, Ecografía transabdominal,
una actitud expectante y vigilancia activa. OctreoScan y PET con fluor-18-L-dihidroxifenilalanina
(PET 18F-DOPA).
El tratamiento adyuvante está solo indicado en los tumores
neuroendocrinos pobremente diferenciados y se realiza - Invasivas: ecografía endoscópica y prueba de estimu-
con QT basada en platino. lación arterial selectiva de calcio.

122
Tema 11 Tumores neuroendocrinos

Tratamiento Diagnóstico

y Quirúrgico: enucleación del tumor (de elección) (MIR); si y Niveles de somatostatina >30 pg/mL.
no se encuentra el tumor, pancreatectomía escalonada
y Localización: TAC, RM, ecografía endoscópica, OctreoS-
(desde la cola hacia la cabeza, midiendo los niveles de in-
can, PET.
sulina). Ablación química con alcohol, en caso de fracaso.
y Médico: comidas frecuentes para evitar hipoglucemias,
diazóxido (tóxico de las células), octreótido (análogo Tratamiento
de somatostatina, tiene efecto agudo). En enfermedad
metastásica quimioterapia con estreptozotocina y doxo- El octreótido ayuda a controlar los síntomas. En formas
rrubicina; everolimus. localizadas cirugía con colecistectomía. En enfermedad
avanzada la cirugía paliativa mejora la sintomatología. Si
hay metástasis quimioterapia o quimioembolización de las
11.3. Glucagonoma metástasis hepáticas.

Deriva de las células α del páncreas y produce glucagón.

Suele ser grande (>3 cm), único, de localización pancreática 11.5. Vipoma (MIR 22, 146; MIR)
(cola) y de comportamiento maligno, con metástasis hepá-
ticas al diagnóstico (>50% de los casos). Tumor productor de péptido intestinal vasoactivo (VIP).
Procede de las células δ del páncreas, es grande, único, y
Clínica (MIR 15, 86) con frecuencia maligno.

Deriva del exceso de glucagón, y produce el denominado Clínica

síndrome de las 4D: diabetes (pero no cetoacidosis), der-
matitis (eritema necrolítico migratorio) (MIR), depresión,
trombosis venosa profunda (deep vein trombosis). También Síndrome de Werner-Morrison
es frecuente la anemia y la pérdida de peso. También llamado cólera pancreático o síndrome WDHA
(watery diarrhea with hipokalemia and achlorhydria). Diarrea
Diagnóstico secretora (>3 l/día, no cede con el ayuno) con deshidrata-
ción y alteraciones hidroelectrolíticas secundarias (hipopo-
tasemia, hipocloremia, acidosis metabólica con anión GAP
y Aumento de los niveles de glucagón basal (habitualmente
normal, insuficiencia renal).
>500 pg/ml, si es superior a 1000 pg/mL es diagnóstico).
Pueden presentar hiperglucemia, hipercalcemia, hipofos-
y Localización. TC o RM abdominal, gammagrafía con oc- fatemia, hipomagnesemia o flushing facial.
treótido (octresocan), ecoendoscopia, PET, arteriografía…

Tratamiento Tratamiento (ver tabla 1)

La cirugía raramente es curativa. En enfermedad metas- Importante corregir la deshidratación y alteraciones elec-
tásica el octreótido mejora los síntomas (especialmente la trolíticas. El síndrome responde a octreótido ± glucocorti-
dermatitis), siendo preciso usar quimioterapia y/o quimio- coides. La cirugía es curativa en la enfermedad localizada
embolización de las metástasis hepáticas. La dermatitis (raro). En enfermedad metastásica puede emplearse qui-
también mejora con zinc y aminoácidos. mioterapia o quimioembolización.

11.4. Somatostatinoma 11.6. Tumor carcinoide

Deriva de las células δ pancreáticas y produce somatosta- Es el tumor neuroendocrino más frecuente del aparato
tina. Suele ser solitario, grande y maligno, con metástasis digestivo (se origina en su mayoría en las células entero-
hepáticas al diagnóstico. Suele ser pancreático (50%), cromafines del aparato digestivo). Segrega principalmente
aunque con frecuencia se localiza en intestino delgado serotonina (con menos frecuencia ACTH, ADH...).
(duodeno o yeyuno) y menos frecuentemente, hígado e
intestino grueso.
Localización
Clínica
y La localización más frecuente de los carcinoides gastroin-
testinales es el intestino delgado (íleon), aunque también
La somatostatina es un potente inhibidor de la secreción son frecuentes en colon-recto y en el apéndice. Los apen-
hormonal a múltiples niveles. La diabetes suele preceder diculares suelen ser pequeños (<1 cm) y benignos, los de
en muchos meses al diagnóstico. También produce coleli- íleon y colon son frecuentemente grandes (>2 cm) y de
tiasis, hipoclorhidria, diarrea acuosa, esteatorrea, y pérdida comportamiento maligno (diseminación local linfática o
de peso. hematógena a hígado) (MIR).

123
Manual AMIR Endocrinología

INSULINOMA GLUCAGONOMA SOMATOSTATINOMA VIPOMA

Células δ
Células β Células α 40% extrapancreáticos Células δ
ORIGEN Cuerpo y cola páncreas Cuerpo y cola páncreas (2.ª loc. intestino 10-15% intestinal
Y LOCALIZACIÓN 10% múltiples Solitario delgado) Solitario
Solitario

Grande y maligno
Pequeño y benigno Grande y maligno
COMPORTAMIENTO 75% metástasis, Grande y maligno
(clínica precoz) (clínica tardía)
al dx (clínica tardía)

HORMONA Insulina Glucagón Somatostatina VIP

ASOCIACIÓN CON MEN I Frecuente Ocasional No Raro

Síndrome de las 4 D: Cólera pancreático

Por efecto
Diabetes o síndrome
inhibidor de SS:
(no cetoacidosis) Werner-Morrison:
Hipoglucemia de ayuno Diabetes
CLINICA Depresión Diarrea secretora
Aumento de peso Colelitiasis
Dermatitis (eritema Hipopotasemia
Esteatorrea
necrolítico migratorio) Hipoclorhidria
Diarrea
Deep vein thrombosis Acidosis metabólica

Test ayuno 72 h:
DX Niveles elevados
↓glucemia ↑insulina Glucagón basal >1000 Niveles elevados de VIP
BIOQUÍMICO de somatostatina
↑péptido C

TC o RM abdominal, arteriografía selectiva, ecoendoscopia (si sospecha de origen

DX pancreático), ecografía intraoperatoria, muestreo venoso portal transhepático,
LOCALIZACIÓN OctreoScan (de elección si se desconoce origen y para estudio de extensión).

Corrección
Comidas frecuentes Dermatosis:
TRATAMIENTO hidroelectrolítica
Diazóxido zinc y aminoácidos Octreótido
SINTOMÁTICO Octreótido ±
Octreótido Octreótido
glucocorticoides

TRATAMIENTO Enucleación
Cirugía radical +
ENFERMEDAD Pancreatectomía Cirugía radical Cirugía radical
colecistectomía
LOCALIZADA escalonada

TRATAMIENTO Terapias biológicas (sunitinib, everolimus)

ENFERMEDAD Quimioterapia (régimen basado en estreptozocina o temozolamida)
DISEMINADA Quimiembolización arterial hepática (metástasis hepáticas)

Tabla 1. Tumores neuroendocrinos pancreáticos.

y Los carcinoides extraintestinales (15%) son menos fre- diarrea secretora (80%), cardiopatía valvular derecha
cuentes y se localizan fundamentalmente en bronquios (por fibrosis endocárdica, insuficiencia tricuspídea lo
(carcinoide bronquial, no relacionado con tabaco), timo más frecuente) y broncoespasmo. Se necesitan grandes
u ovario. cantidades circulantes de serotonina para desencade-
nar el cuadro, por lo que sólo ocurre en los tumores
extrainstestinales o intestinales con metástasis hepáti-
Clínica cas (sin metástasis no hay síndrome, pues la serotonina
liberada es degradada en hígado y no llega a circulación
general; excepto en el caso de tumores bronquiales u
y Local: en intestino delgado pueden dar dolor abdominal ováricos, que cuentan con un acceso directo a la circu-
(50%), obstrucción intestinal (30%) o hemorragia diges- lación sistémica).
tiva (10%). En apéndice suelen ser asintomáticos, hallaz-
gos casuales durante una apendicectomía. y Pelagra (para la síntesis de serotonina se necesita triptó-
fano, como consecuencia no se puede sintetizar niacina)
y Síndrome carcinoide (por hipersecreción de serotonina) (MIR): síndrome 3D “Demencia, Dermatitis en áreas fotoex-
(MIR): rubefacción facial (flush facial, 95%) (ver figura 1), puestas y Diarrea”.

124
Tema 11 Tumores neuroendocrinos

y Localización: TC, tránsito gastrointestinal, enema opaco,

radiografía de tórax, octreoscan (más del 75% de estos
tumores presentan receptores de somatostatina). El Oc-
treoScan aporta información muy útil en relación a la
extensión y localización de las metástasis, siendo un mé-
todo óptimo para demostrar metástasis extrahepáticas
(MIR 17, 212).

Tratamiento

y Cirugía en tumores de pequeño tamaño de apéndice y

recto y en los gastrointestinales. Incluso en enfermedad
metastásica la reducción de la carga tumoral mejora la sin-
tomatología y la respuesta a otras terapias no quirúrgicas.
y En enfermedad metastásica es de elección el octreótido,
controlando la sintomatología en el 70% de los casos.
Pueden emplearse IFN-α y/o quimioembolización arte-
rial. El uso de análogos de somatostatina marcados con
radionúclidos (Lutecio-177) aumenta la supervivencia en
pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos
de intestino medio.
y Control sintomático con antidiarreicos (loperamida), an-
tihistamínicos (rubefacción) o broncodilatadores.

Figura 1. Flushing facial y del cuello en una paciente con síndrome carcinoide. Recuerda...

Diagnóstico De los tumores neuroendocrinos del páncreas, el

insulinoma suele ser de muy pequeño tamaño y benigno
(“el insulinoma es insulso”); mientras que el resto suelen
y Aumento de serotonina y derivados (MIR): de elección ser malignos y de gran tamaño (y además únicos).
el ácido 5-hidroxiindolacético (5HIIA) en orina de 24 h. Estos tumores pueden secretar varios péptidos
Niveles elevados de 5HIIA se correlacionan bien con la simultáneamente, aunque alguno de ellos no sea activo.
sintomatología del síndrome carcinoide, y son muy úti- Los tumores neuroendocrinos pancreáticos se asocian al MEN
les en la monitorización de la respuesta al tratamiento. 1 con los adenomas hipofisarios y el hiperparatiroidismo.
También la serotonina y el 5-hidroxitriptófano (5HT y El tumor carcinoide no se localiza en páncreas y
5HTP). El marcador bioquímico más sensible para tumo- raramente se asocia a MEN 1. No confundas el síndrome
res neuroendocrinos es las cromogranina A plasmática carcinoide (rubefacción, diarrea, sibilancias y valvulopatía
(también utilizado para monitorizar la respuesta al trata- derecha, derivados serotoninérgicos en orina) con el
miento), pero presenta múltiples falsos positivos (insufi- feocromocitoma (sudoración, palpitaciones, cefalea e
ciencia renal y hepática, IBPs, gastritis). Recientemente hipertensión, derivados catecolaminérgicos en orina).
se está empezando a emplear el uso de la concentración
de 5-HIAA plasmático. Los niveles de 5-HIAA plasmáticos
se correlacionan muy bien con la concentración en orina
de 24 horas.

125
Tema 12
Hipoglucemias
Autores: Andrés Manuel Cortés Troncoso (13), Borja de Miguel-Campo (9), José Loureiro Amigo (26).

y Pacientes enfermos o con tratamientos.

ENFOQUE MIR
- Fármacos: insulina, secretagogos, alcohol, otros.
Tema muy esporádico (1-2 preguntas cada 10 años) aunque re-
- Enfermedades muy graves: insuficiencia hepática,
lativamente sencillo si se va al grano. Conviene conocer la defini-
renal o cardiaca; sepsis; inanición.
ción, la clasificación, las causas más frecuentes y los fundamen-
tos del diagnóstico diferencial. - Deficiencias hormonales: cortisol, glucagón y adrena-
lina (en DM insulinodeficiente).
- Neoplasias distintas a insulinoma (por consumo exce-
Concepto sivo de glucosa).
y Pacientes aparentemente sanos.
La hipoglucemia viene definida por la tríada de Whipple:
- Hiperinsulinismo endógeno: insulinoma, trastornos
y Síntomas compatibles con hipoglucemia. funcionales de las células beta (nesidioblastosis), hipo-
y Demostración bioquímica de dicha hipoglucemia (gluce- glucemia autoinmunitaria insulínica, secretagogo de
mia en sangre venosa <50 mg/dl). insulina...

y Desaparición de los síntomas tras la corrección de la - Hipoglucemia accidental, subrepticia o dolosa.

glucemia.
Diagnóstico (ver tabla 1)
Los síntomas se clasifican en:
y Síntomas adrenérgicos (primera fase): palpitaciones, su-
Sólo las hipoglucemias sintomáticas bien documentadas
doración, temblor, nerviosismo, hambre. Pueden estar
requieren más estudios. La anamnesis y examen físico son
ausentes en diabéticos con neuropatía autonómica.
herramientas fundamentales. Otras pruebas útiles son:
y Síntomas neuroglucopénicos (segunda fase): somnolen-
y Laboratorio: glucosa, insulina, péptido C, cortisol, fár-
cia, cefalea, trastornos visuales, confusión, alteraciones
macos (sulfonilureas, meglitinidas). Idealmente deben
del comportamiento, focalidad neurológica, convulsio-
medirse durante el episodio de hipoglucemia.
nes y coma.
y Test del ayuno de 72 horas (test de provocación): útil en
En función de su relación con la ingesta, pueden ser: la hipoglucemia de ayuno, se miden niveles de glucosa,
insulina y péptido C.
y Hipoglucemias postabsortivas o de ayuno (MIR 20, 102):
aparecen varias horas después de la ingesta. Deben ser y Prueba de sobrecarga con glucosa midiendo glucemia
estudiadas para descartar patología subyacente. e insulina cada hora, durante 5 horas. Poco sensible y
específica. Útil en el estudio de la hipoglucemia post-
y Hipoglucemias postprandiales o reactivas: aparecen
prandial.
poco después de la ingesta. Son más frecuentes en pa-
cientes postgastrectomizados, y suelen producirse por
una producción exagerada de insulina tras la ingesta. Tratamiento
Son menos preocupantes, ya que no suelen asociar otra
patología subyacente.
y Corrección aguda de la hipoglucemia:

Etiología (MIR) - Paciente consciente: administración oral de hidratos

de carbono de absorción rápida.
- Paciente inconsciente: administración de glucosa i.v. o
La mayoría de los casos de hipoglucemia ocurren en pa-
glucagón 1 mg i.m. si no hay acceso venoso disponible.
cientes diabéticos, y son de origen yatrógeno (MIR 12, 85)
por insulina o hipoglucemiantes secretagogos (sulfoni- Una vez corregida la hipoglucemia deben administrarse
lureas, meglitinidas). Generalmente no precisan estudio hidratos de carbono de absorción lenta (o sueros gluco-
etiológico, sino ajustes de tratamiento. sados) para evitar nuevos episodios.
En pacientes no diabéticos, la hipoglucemia es poco fre- y Tratamiento etiológico. En pacientes diabéticos suele
cuente y requiere estudio etiológico, especialmente si ser necesario revisar y modificar el tratamiento para
ocurre con frecuencia o genera sintomatología grave (neu- evitar nuevas hipoglucemias.
roglucopénica). Son causas:

126
Tema 12 Hipoglucemias

SECRETAGOGOS
GLUCOSA INSULINA PÉPTIDO C
EN PLASMA/ORINA

NORMAL Baja Baja Bajo Negativos

(SANO)

INSULINA EXÓGENA Baja Elevada Bajo Negativos

HIPERINSULINISMO
ENDÓGENO Baja Elevada Elevado Negativos
(INSULINOMA)

HIPOGLUCEMIANTES Baja Elevada Elevado Positivos

ORALES

Tabla 1. Diagnóstico diferencial de la hipoglucemia sintomática.

127
Tema 13
Síndrome metabólico
Autores: Cristian Marco Alacid (28), Juan Miguel Antón Santos (7), Borja de Miguel-Campo (9), Antonio Lalueza Blanco (9).

Se denomina síndrome metabólico (síndrome de resisten-

cia a la insulina, o síndrome X) a la coexistencia de varios Recuerda...
factores que predisponen a padecer enfermedad cardio- El LDL alto no es un criterio de síndrome metabólico
vascular y diabetes mellitus. La resistencia a la insulina es (MIR 13, 60).
el factor patogénico más importante; y se relaciona con
otras patologías como el síndrome de ovario poliquístico,
la esteatohepatitis no alcohólica, la hiperuricemia y el sín-
CRITERIOS DE SÍNDROME METABÓLICO SEGÚN ATPIII
drome de apnea del sueño. (PRESENCIA DE TRES DE LOS SIGUIENTES) (MIR 23, 190; MIR)
Existen diferentes criterios para la definición de síndrome
metabólico. Los más utilizados son los de la ATP-III (ver y Glucosa basal >100 mg/dl (o tratamiento antidiabético).
tabla 1) y la IDF. Los criterios de la IDF son prácticamente y Obesidad abdominal (>102 cm en varones, >88 en mujeres).
los mismos que ATP-III, salvo que la obesidad central es y HDL bajas (<40 en varones, <50 en mujeres).
un criterio obligatorio y varía según razas, siendo más y TGA >150 mg/dl (o hipolipemiante).
estricto que en la ATP-III (en varones >90-94 cm y en mu- y TA >130/85 (o tratamiento hipotensor).
jeres 80-90 cm).
No requiere un tratamiento específico, tan sólo el control
de cada uno de los factores por separado. Tabla 1. Criterios de síndrome metabólico según ATPIII.

128
Valores normales en
Endocrinología

En Endocrinología es más importante conocer los valores de No es necesario conocer las unidades de medida, salvo las
corte diagnósticos de las hormonas que los valores normales. especificadas.

CONCEPTO VALORES NORMALES

Microadenoma/macroadenoma hipofisario (cm) <1 / >1

Dx acromegalia: niveles de GH tras SOG >1(RIA) / >0,4(IRMA)

Prolactina normal <25

HiperPRL “probablemente funcional” 25-100

HiperPRL “probablemente por prolactinoma” >100

TSH normal 0,5-5

Cushing ACTH dependiente/independiente >10 / <10

Cortisol libre urinario positivo screening/confirmación >100 / >300 ó 3x límite normal

Nugent positivo (DXM 1mg) >1,8

Liddle débil positivo (DXM 2 mg) >1,8

Liddle fuerte (DXM 8 mg) Suprime >50%

Cortisol salival 23 h positivo >0,33

Cortisol plasmático basal 23 h positivo >7

Cateterismo senos petrosos positivo (hipofisario) Ratio >2 (>3 con CRH)

Cortisol plasmático basal 9 h (Addison) positivo <3 (>18 excluye)

Cortisol plasmático tras + CRH (Addison) positivo <18

Glucemia basal normal/alterada en ayunas/DM (mg/dl) <100 / 100-125/ ≥126

SOG normal/intolerancia a HC/DM (mg/dl) <140 / 140-199 / ≥200

HbA1c normal/prediabetes/DM (%) <5,7 / 5,7-6,4 / ≥6,5

Calcio sérico total (mg/dl) ¡ajustar por albúmina! 8,1-10,4

IMC
Bajo <18,5
Normal 18,5-24,9
Sobrepeso I/II 25-26,9 / 27-29,9
Obesidad I/II 30-34,9 / 35-39,9
Obesidad III/IV 40-49,9 / >50

Perímetro abdominal normal (cm) <94 hombre / <80 mujer

Obesidad abdominal (cm) ≥102 hombre/ ≥89 mujer

Colesterol total normal (mg/dl) <200

LDL normal (mg/dl) Según objetivo

HDL normal (mg/dl) >40 hombre / >50 mujer

Triglicéridos normales (mg/dl) <150 (elevados si >200)

Tabla 1. Valores normales en Endocrinología.

129
Reglas mnemotécnicas
Endocrinología

Regla mnemotécnica Regla mnemotécnica

Orden en que aparecen las alteraciones hormonales Clínica de la hipocalcemia
del HIPOpituitarismo en lesiones progresivas: CaCaHueTe
GiLiTA tiene HIPO progresivo Chvostek
GH → LH/FSH → TSH → ACTH Convulsiones
Hiperreflexia
Trousseau

Regla mnemotécnica
MEN 1
Regla mnemotécnica
Las 3 “P”: Parathyroid, Pancreas, Pituitary
Diabetes tipo MODY PAN PARA el HIPO
MOnogénica + autosómica Dominante + PÁNcreas,
hYperglucemia leve sin cetosis PARAtiroides e
Autor: Miguel Argüello de Tomás HIPÓfisis
MEN 2
CAFÉ PARA dos
CA medular de tiroides,
FEocromocitoma,
PARAtiroides

Regla mnemotécnica
alCA²LOWsis Regla mnemotécnica
las alcalosis cursan con hipocalcemia SPGA tipo 1
(cambio de polaridad de la albúmina) HIPO PARA el pADRE CÁNDIDO
HIPOPARAtiroidismo,
ADREnalitis y
CANDIDiasis
SPGA tipo 2
TÍRale AZÚCAR al pADRE
TIRoides,
Regla mnemotécnica DIABETES (azúcar),
ADREnalitis
Acciones de la PTH, calcitonina y vitamina D sobre el fósforo
y PTH (PARATIrodes): el fósforo PARA TI → hipofosforemia. Lo De Mi TIA
y CALCITonina: Con CALCITines me DES-CAL-FO (descalzo) → DM (diabetes mellitus),
hipocalcemia + hipofosforemia TIroides,
y VitAMIna D: el fosforo A MI → hiperfosforemia Adrenalitis

130
Bibliografía

Filetti, S., Durante, C., Hartl, D., Leboulleux, S., et al. (2019). Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol; 30:1856–1883.
Goldman, L., Ausiello, D.A., Schafer, A.I. (2017). Cecil: Tratado de Medicina Interna. 25.ª ed. Madrid: Elsevier.
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Rozman, C., Cardellach, F., Ribera, J. M., de la Sierra, A., (2016). Farreras-Rozman: Medicina Interna. (18.ª ed.). Madrid: Elsevier.

131
Notas
Notas
 Sedes

Oviedo
Bilbao
Santiago
Pamplona

Valladolid
Zaragoza Barcelona

Salamanca Tarragona
Madrid
Valencia

Albacete
Alicante
Córdoba Murcia
Sevilla
Granada
Málaga
FILIACIÓN PROFESIONAL (1) H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid.
DE AUTORES (2) H. U. La Paz. Madrid.
(3) H. U. Severo Ochoa. Madrid.
(4) H. U. Virgen del Rocío. Sevilla.
(5) H. U. Ramón y Cajal. Madrid.
(6) Le Bonheur Children’s Hospital. Memphis, Tennessee, EE.UU.
(7) H. Infanta Cristina. Parla, Madrid.
(8) H. C. San Carlos. Madrid.
(9) H. U. 12 de Octubre. Madrid.
(10) H. U. Fundación Alcorcón. Alcorcón, Madrid.
(11) H. Clínic. Barcelona.
(12) H. U. de Fuenlabrada. Fuenlabrada, Madrid.
(13) H. U. i Politècnic La Fe. Valencia.
(14) H. Vithas Nuestra Señora de América. Madrid.
(15) H. U. de Getafe. Getafe, Madrid.
(16) H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
(17) H. U. Doctor Peset. Valencia.
(18) H. U. Rey Juan Carlos. Móstoles, Madrid.
(19) H. U. Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid.
(20) H. Can Misses. Ibiza.
(21) Psiquiatra en ámbito privado. Madrid.
(22) Centre d’Ophtalmologie Sainte Odile. Alsacia, Francia.
(23) H. Quirónsalud A Coruña. La Coruña.
(24) H. U. Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes, Madrid.
(25) H. U. San Juan de Alicante. Alicante.
(26) H. Moisès Broggi. Sant Joan Despí, Barcelona.
(27) H. U. de Basurto. Bilbao.
(28) H. Virgen de los Lirios. Alcoy, Alicante.
(29) H. U. Central de Asturias. Oviedo.
(30) H. U. Vall d’Hebron. Barcelona.
(31) H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
(32) H. U. Infanta Elena. Valdemoro, Madrid.
(33) Salud Mental Brians 2, PSSJD. Barcelona.
(34) H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza.
(35) H. U. La Princesa. Madrid.
(36) H. G. U. de Alicante. Alicante.
(37) Directora Academic & Innovation, AMIR.
(38) H. U. de Torrejón, Torrejón de Ardoz, Madrid y H. HM Puerta del Sur, Móstoles, Madrid.
(39) H. C. U. de Valladolid. Valladolid.
(40) H. Infantil U. Niño Jesús. Madrid.
(41) Children’s Hospital of Philadelphia. Philadelphia, Pensilvania, EEUU.
(42) H. U. de Torrejón. Torrejón de Ardoz, Madrid.
(43) Instituto Médico y Quirúrgico del Aparato Digestivo IMEQ. Madrid.
(44) H. U. La Princesa. Madrid.
(45) H. U. Infanta Elena. Valdemoro, Madrid.
(46) H. U. del Henares. Coslada, Madrid.
(47) H. G. U. Gregorio Marañón, Madrid y Hospital HM Puerta del Sur, Móstoles, Madrid.
(48) H. U. Principe de Asturias Alcalá de Henares. Madrid.
(49) H. Clínico Universitario de Valencia. Valencia.
(50) H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
(51) H. U. HM Sanchinarro. Madrid.
(52) Médico Especialista en Aparato Digestivo. Madrid.
(53) Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGLOBAL). Barcelona.
(54) H. U. San Pedro. Logroño, La Rioja.