Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Universidad del Perú. Decana de América

Facultad de Farmacia y Bioquímica
Escuela Profesional de Farmacia y Bioquímica

Métodos para el diseño y desarrollo de formas

farmacéuticas sólidas orales de baja dosis

TESIS
Para optar el Título Profesional de Químico Farmacéutico

AUTOR
Cheerleane Dajana TORRES LOPEZ
Brandor Aarón YAQUES COBA

ASESOR
Mg. Denis Alain GARCÍA MAYTA

Lima, Perú

2024
Reconocimiento - No Comercial - Compartir Igual - Sin restricciones adicionales

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Usted puede distribuir, remezclar, retocar, y crear a partir del documento original de modo no
comercial, siempre y cuando se dé crédito al autor del documento y se licencien las nuevas
creaciones bajo las mismas condiciones. No se permite aplicar términos legales o medidas
tecnológicas que restrinjan legalmente a otros a hacer cualquier cosa que permita esta licencia.
Referencia bibliográfica

Torres C, Yaques B. Métodos para el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas

sólidas orales de baja dosis [Tesis de pregrado]. Lima: Universidad Nacional Mayor
de San Marcos, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Escuela Profesional de Farmacia
y Bioquímica; 2024.
 Metadatos complementarios

Datos de autor 1

Nombres y apellidos Cheerleane Dajana Torres Lopez

Tipo de documento de identidad DNI

Número de documento de identidad 72907929

URL de ORCID No aplica

Datos de autor 2

Nombres y apellidos Brandor Aarón Yaques Coba

Tipo de documento de identidad DNI

Número de documento de identidad 76542163

URL de ORCID No aplica

Datos de asesor

Nombres y apellidos Denis Alain García Mayta

Tipo de documento de identidad DNI

Número de documento de identidad 10298422

URL de ORCID https://orcid.org/0000-0001-6159-4373

Datos del jurado

Presidente del jurado

Nombres y apellidos Luis Enrique Moreno Exebio

Tipo de documento DNI

Número de documento de identidad 07975994

Miembro del jurado 1

Nombres y apellidos Bertran Santiago Trujillo

Tipo de documento DNI

Número de documento de identidad 07186287

Miembro del jurado 2

Nombres y apellidos Alfredo Alonzo Castillo Calle

Tipo de documento DNI

Número de documento de identidad 09137475

Datos de investigación

Línea de investigación B.2.2.3. Tecnología del medicamento

Grupo de investigación No aplica

Agencia de financiamiento Sin financiamiento

Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Facultad de Farmacia y Bioquímica
País: Perú
Departamento: Lima
Ubicación geográfica de la
Provincia: Lima
investigación
Distrito: Lima
Calle: Jirón Puno N° 1002
Latitud: -12.0553931
Longitud: -77.021947
Año o rango de años en que se
2021-2023
realizó la investigación

Farmacología, Farmacia
URL de disciplinas OCDE
https://purl.org/pe-repo/ocde/ford#3.01.05
 UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
Universidad del Perú. DECANA DE AMÉRICA.
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

CERTIFICADO DE SIMILITUD

Yo, Denis Alain GARCÍA MAYTA, identificado con DNI N°10298422 en mi condición de asesor
acreditado con la Resolución Decanal N°000582-2021-D-FFB/UNMSM de la tesis, cuyo título
es: Métodos para el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas sólidas orales de baja
dosis, presentado por los bachilleres Brandor Aarón YAQUES COBA y Cheerleane Dajana
TORRES LOPEZ para optar el título profesional de Químico Farmacéutico.

CERTIFICO que se ha cumplido con lo establecido en la Directiva de Originalidad y de

Similitud de Trabajos Académicos, de Investigación y Producción Intelectual. Según la
revisión, análisis y evaluación mediante el software de similitud textual, el documento
evaluado cuenta con el porcentaje de 4 % de similitud, siendo el nivel PERMITIDO el de 20
%, para continuar con los trámites correspondientes y para su publicación en el repositorio
institucional.

Se emite el presente certificado en cumplimiento de lo establecido en las normas vigentes,

para la obtención del título profesional de Químico Farmacéutico.

Jardín Botánico, 13 de febrero 2024.

…………………………………………………………
Firma del asesor
DNI: 10298422
Nombres y apellidos del asesor:
Q.F. Mag. Denis Alain García Mayta
 Dedico este trabajo a mi familia, por
su apoyo constante y sacrificio
incansable. A mis amigos y
compañeros de clase, por compartir
este viaje académico conmigo y ser
una fuente constante de motivación. A
mis maestros, por su guía y
conocimiento compartido. Y a todas
las personas que me acompañaron a
lo largo de este camino

Cheerleane Dajana Torres Lopez

Dedico esta tesis con todo mi corazón

a mi amada esposa, papá, mamá y hermana,
quienes siempre me dieron su amor,
confianza y apoyo incondicional para
culminar con éxito esta hermosa etapa.

Brandor Aarón Yaques Coba

iv
 AGRADECIMIENTOS

A Dios, por su constante inspiración y guía en nuestro camino para culminar esta
maravillosa etapa.

A nuestra querida Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UNMSM, por ser la

cuna de todas las lecciones impartidas durante nuestra etapa universitaria.

A nuestro asesor Q.F. Mag. Denis García, por sus invaluables enseñanzas,
ejemplo, guía y constante apoyo durante el desarrollo de nuestro proyecto de tesis.

A nuestra amada familia y apreciados amigos que siempre nos brindaron su apoyo.

v
 “La educación es el arma más
poderosa que puedes usar para
cambiar el mundo”

Nelson Mandela

“Tanto si procede de un laboratorio

científico o de la revelación, toda verdad
emana de Dios”.

Rusell M. Nelson

vi
 ÍNDICE

I. INTRODUCCIÓN .............................................................................................. 1
I.1. Determinación del problema de investigación ............................................ 1
I.1.1. Planteamiento del problema: ............................................................... 1
I.2. Objetivos .................................................................................................... 2
I.2.1. Objetivo general .................................................................................. 2
I.2.2. Objetivos específicos........................................................................... 2
I.3. Importancia y alcance ................................................................................ 3
I.4. Limitaciones de la investigación ................................................................. 4
II. REVISIÓN DE LA LITERATURA ...................................................................... 5
II.1. Marco Teórico ............................................................................................ 5
II.1.1. Formulaciones de baja dosis ............................................................... 5
II.1.2. Desafíos en el desarrollo de formulaciones de baja dosis ................... 5
II.1.3. Mezcla Ordenada ................................................................................ 9
III. HIPÓTESIS Y VARIABLES ............................................................................ 10
III.1. Hipótesis .................................................................................................. 10
III.2. Variables .................................................................................................. 10
III.2.1. Variables independientes .................................................................. 10
III.2.2. Variables dependientes ..................................................................... 10
III.3. Operacionalización de variables .............................................................. 10
IV. MATERIALES Y MÉTODOS .......................................................................... 11
IV.1. Área de estudio..................................................................................... 13
IV.2. Diseño de investigación ........................................................................ 13
IV.3. Población y muestra ............................................................................. 13
IV.4. Procedimientos, técnicas e instrumentos de recolección de información
13
IV.5. Análisis estadístico ............................................................................... 13
V. RESULTADOS ............................................................................................... 14
V.1. Método que comprende las técnicas de Adhesión ................................... 14
V.1.1. Granulación ....................................................................................... 14
V.2. Método que comprende las técnicas de Recubrimiento........................... 27
V.2.1. Estratificación activa de esferas de azúcar ....................................... 27
vii
 V.2.1. Recubrimiento por fluidización .......................................................... 29
V.3. Método que comprende las técnicas de Molienda ................................... 29
V.3.1. Mezclado en seco con molienda a chorro ......................................... 29
V.4. Método que comprende las técnicas de Compresión Directa .................. 30
V.4.1. Compresión directa modificada ......................................................... 31
V.4.2. Compresión de mezcla seca de fármacos potentes con baja
solubilidad utilizando excipientes aglomerados directamente compresible .... 33
V.5. Misceláneo ............................................................................................... 33
V.5.1. Triboelectrificación............................................................................. 33
VI. DISCUSIÓN.................................................................................................... 38
VII. CONCLUSIONES ........................................................................................... 49
VIII. RECOMENDACIONES................................................................................... 50
IX. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................... 51

viii
 ÍNDICE DE FIGURAS

Fig. N° 1: Diagrama de Flujo PRISMA ....................................................................... 12

Fig. N° 2: Técnica de Granulación de Lecho Fluido.................................................. 17
Fig. N° 3: Técnica de Granulación mediante pulverización de fármacos en
portadores ..................................................................................................................... 20
Fig. N° 4: Técnica de Secado por atomización con excipientes que aumentan la
viscosidad ...................................................................................................................... 21
Fig. N° 5: Técnica de Extrusión por fusión ................................................................. 26
Fig. N° 6: Técnica de Estratificación activa de esferas de azúcar ........................... 28
Fig. N° 7: Técnica de Compresión directa modificada .............................................. 32

ix
 ÍNDICE DE TABLAS

Tabla N°1: Riesgos y desafíos potenciales del proceso de formulación y granulación

en lecho fluido provocados según la cantidad de fármaco. Adaptado de Zheng et al.
(2009). (4) ............................................................................................................... 7
Tabla N°2: Principales ventajas y desventajas de las técnicas utilizadas en el
desarrollo de fármacos de baja dosis .................................................................... 35

x
 ABREVIATURAS

EMA: Agencia Europea de Medicamentos

FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
PH. EUR.: Farmacopea Europea
PRISMA: Ítems de información preferidos para revisiones sistemáticas y
metaanálisis
RSD: Desviación estándar relativa
USP 46 – NF 41, USP: Farmacopea de los Estados Unidos de América

xi
 RESUMEN
La presente investigación tuvo como objetivo realizar una revisión sistemática de
los diversos métodos utilizados para el desarrollo de las formas farmacéuticas
sólidas orales de baja dosis. Según la Administración de Alimentos y Medicamentos
de los Estados Unidos, se consideran formulaciones de bajas dosis a aquellas que
contienen una concentración de fármaco que no supera el 1% (p/p) del total de la
forma farmacéutica sólida oral, que resulta en una proporción muy alta de
excipientes en relación al fármaco. La baja concentración de principio activo en las
formas farmacéuticas es una cualidad que se presenta cada vez con mayor
frecuencia debido al descubrimiento de fármacos de alta potencia, lo que implica
un desafío para el requerimiento de la uniformidad de contenido. En el estudio, se
realizó la investigación bibliográfica de métodos tales como adhesión,
recubrimiento, molienda, compresión directa y misceláneos, a partir de los cuales
se obtuvieron las técnicas utilizadas en el desarrollo de fármacos de baja dosis.
Posteriormente se presentó de forma sistematizada un análisis de los métodos en
función a su complejidad y aplicabilidad en la industria farmacéutica, esto con el fin
de orientar la toma de decisiones acerca de la elección de un proceso sobre el otro.
La información admitida fue analizada según los criterios de inclusión y exclusión
establecidos, que comprenden el tipo de referencia, año de antigüedad, y fuente de
búsqueda, entre las cuales resaltaron bases de datos oficiales como Google
Scholar, Ebsco, Science Direct, Pubmed, Scielo y Semantich Scholar. Finalmente
se procedió al análisis y síntesis de la información.

Palabras clave: revisión sistemática, baja dosis, uniformidad de contenido,

adhesión, recubrimiento, molienda, compresión directa, misceláneos.

xii
 ABSTRACT
The objective of this research is to carry out a systematic review of the various
methods used in the development of low-dose oral solid dosage forms. According
to the Food and Drug Administration, low-dose formulations are considered those
that contain a drug concentration that does not exceed 1% of the total oral solid
pharmaceutical form, which results in a very high proportion of excipients in relation
to the drug. The low concentration of active ingredient in dosage forms is a
characteristic that is increasingly occurring due to the discovery of high-potency
drugs, which implies a challenge for the quality requirements of pharmaceutical
products, such as uniformity of content. In the study, bibliographic research was
carried out on methods such as adhesion, coating, milling, direct compression and
miscellaneous, from which the techniques used in the development of low-dose
drugs were obtained. Subsequently, an analysis of the methods according to their
complexity and applicability in the pharmaceutical industry was presented in a
systematized way, this in order to guide decision-making about the choice of one
process over the other. The accepted information was analyzed according to the
established inclusion and exclusion criteria, which include the type of reference,
publication date, and search source, among those we can highlight official
databases such as Google Scholar, Ebsco, Science Direct, Pubmed, Scielo and
Semantich Scholar stood out. Finally, the analysis and synthesis of the information
was carried out.

Keywords: systematic review, low dose, content uniformity, adhesion, coating,

milling, direct compression, miscellaneous.

xiii
I. INTRODUCCIÓN

La seguridad y eficacia de las formas farmacéuticas sólidas orales se garantizan

mediante el cumplimiento de los atributos críticos de calidad, entre estos, la
uniformidad del contenido. Este atributo es una exigencia de calidad de las
farmacopeas, la cual mediante técnicas apropiadas y criterios específicos permite
determinar la distribución homogénea del contenido de activo en un lote de
producción y así garantizar que el principio activo se mantenga dentro de los límites
de aceptación especificados.

En los últimos años, se ha incrementado el descubrimiento de fármacos muy

potentes, cuya dosis eficaz para la acción farmacológica se encuentra en bajas
concentraciones, esto debido a que las nuevas herramientas informáticas han
permitido el hallazgo de moléculas más específicas para las dianas farmacológicas.
La elaboración de tales productos plantea desafíos muy importantes en el diseño,
desarrollo de la formulación y del proceso, incluidos las dificultades técnicas que
implica la fabricación de productos farmacéuticos para satisfacer las necesidades
de los pacientes. Debido a esto han surgido diversos métodos que facilitan el diseño
y desarrollo de estos productos.

I.1. Determinación del problema de investigación

I.1.1. Planteamiento del problema:

Una limitante para el desarrollo de formulaciones de baja dosis es el desafío de
cumplir el requerimiento de uniformidad de contenido. La uniformidad de contenido
es una exigencia de calidad de las farmacopeas oficiales, la cual mediante técnicas
apropiadas y criterios específicos permite determinar la distribución homogénea del
contenido de activo en un lote de producción y así garantizar que el principio activo
se mantenga dentro de los límites de aceptación especificados. (1)

En las formas farmacéuticas de baja dosis, esta característica de calidad puede ser
afectada por diversos factores, entre los cuales podemos distinguir factores

1
asociados al proceso, que incluyen parámetros de las operaciones unitarias y
condiciones de almacenamiento; y factores vinculados a los materiales que
comprende principalmente la micromerítica del principio activo y los excipientes.
Estos argumentos se hacen más relevantes debido a la reducción de las dosis en
los fármacos, que surgen como producto de nuevas técnicas de investigación
desarrolladas en las últimas décadas, las cuales incorporan principios activos más
potentes en el mercado, por su mayor selectividad de interacción con su objetivo
biológico. (2)

En consecuencia se requiere exponer las diversas tecnologías actuales que pueden

ser utilizadas para el desarrollo de la formulación y el diseño del proceso de
producción de formas farmacéuticas sólidas orales según las necesidades del
producto, ya que su desconocimiento podría generar tiempos prolongados de
desarrollo de productos farmacéuticos de baja dosis, diseño de procesos con
elevado riesgo de error o productos que incumplan la prueba de uniformidad de
contenido, incrementando las horas hombre, y generando reprocesos y retrabajos
en la planta.

I.2. Objetivos

I.2.1. Objetivo general

Evaluar mediante una revisión sistemática los métodos utilizados para
el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas sólidas orales de baja
dosis y sus características.

I.2.2. Objetivos específicos

1. Identificar y clasificar los métodos para el diseño y desarrollo
de formas farmacéuticas de baja dosis.

2. Analizar las características de los métodos para el diseño y

desarrollo de formas farmacéuticas de baja dosis.

3. Realizar una comparación entre los principales métodos para

el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas de baja dosis.
2
I.3. Importancia y alcance

La importancia de la presente investigación, que se enfoca en realizar una revisión

sistemática de métodos para el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas sólidas
orales de baja dosis, permitirá generar aportes importantes en dos distintas áreas,
la primera es el área académica, ya que ayudará a alcanzar un conocimiento más
profundo de forma sintetizada y objetiva; mientras que la segunda es el área de la
industria farmacéutica, contribuyendo con información de interés sobre las
alternativas de diseño y procesamiento de fármacos de baja dosis.

Inicialmente, se enfoca en analizar y esquematizar los métodos utilizados con la

finalidad de alcanzar la uniformidad de dosis presentes hasta la actualidad, con el
objetivo de ayudar a los profesionales de la industria farmacéutica a orientar su
toma de decisiones, ya que la información presentada como resultado de una
búsqueda bibliográfica asociada a estrategias de revisión, permitirá discernir
aspectos como la factibilidad de aplicación de cada uno de los procesos, su
complejidad o la facilidad de acceso a las tecnologías.

Por otro lado, se orienta a proponer un panorama de alternativas que pueden ser
implementadas en el desarrollo de la formulación y el diseño del proceso de
producción de formas farmacéuticas sólidas ante el problema que presentan los
fármacos de baja dosis con respecto a su uniformidad de unidades de dosificación,
lo que genera tiempos prolongados de desarrollo de productos farmacéuticos de
baja dosis o el incremento de reprocesos y retrabajos en la planta, y conlleva
riesgos tales como problemas de eficacia por subdosis o efectos secundarios
graves y toxicidad en casos de sobredosis.

Nuestra propuesta en la presente investigación es realizar una revisión sistemática

de la bibliografía especializada para determinar cuáles son los métodos que pueden
ser implementados en el diseño del producto y proceso de producción de sólidos
de baja dosis, seleccionando la información en función a criterios de inclusión y
exclusión tales como tipo de referencia, años de antigüedad, y fuente de búsqueda,
tomando en cuenta la complejidad y aplicabilidad de sus técnicas en la industria
farmacéutica.
3
I.4. Limitaciones de la investigación

Las limitaciones encontradas en el desarrollo de la presente investigación fueron

principalmente la poca cantidad de estudios que abarcan los métodos y técnicas
para el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas sólidas orales de baja dosis,
así como también, el elevado costo que presentan algunas publicaciones debido a
que muchos de ellos no son de libre acceso.

4
II. REVISIÓN DE LA LITERATURA

II.1. Marco Teórico

II.1.1. Formulaciones de baja dosis

Desde la perspectiva de la formulación, un producto farmacéutico de
baja dosis es aquel con una concentración de principio activo que
puede ser inferior al 1 % (p/p). En otras palabras, la formulación de
baja dosis tiene una proporción muy alta de excipientes en relación al
fármaco. (3)

En un sentido general, las formas farmacéuticas con un contenido de

fármaco de no más de 1 mg se consideran bajas dosis. Las
concentraciones inferiores a 100 µg por dosis se consideran ultra
bajas, estas representan un verdadero desafío para las operaciones
de fabricación. Una vez que las concentraciones de fármaco exceden
significativamente el 0.2 %, disminuyen las dificultades en la
formulación. (4)

Generalmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los

Estados Unidos (FDA) considera de baja dosis a las formulaciones
que contienen una concentración de fármaco menor al 1 %. (4) Según
los estándares de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) se
consideran productos de baja dosis a aquellos que contienen una
cantidad de principio activo menor que 2 %, considerándose dentro
de la categoría de formas farmacéuticas especializadas. (5)

II.1.2. Desafíos en el desarrollo de formulaciones de baja dosis

El desarrollo de comprimidos de baja dosis presenta comúnmente
varios desafíos particulares en comparación con los comprimidos de
dosis más altas, estos incluyen 1) dificultad para alcanzar los
estándares de uniformidad de contenido de los comprimidos, 2)
costos elevados de fabricación debido a las condiciones de seguridad
que se requieren para evitar la exposición de los trabajadores y 3) la
5
merma del principio activo durante la fabricación. Entre estos, la
uniformidad de contenido es la mayor preocupación, porque los
comprimidos con cantidad de principio activo insuficiente son
ineficaces y los comprimidos que exceden la proporción de fármaco
pueden provocar efectos secundarios graves. En consecuencia, la
incapacidad de lograr una uniformidad de contenido satisfactoria a
menudo puede conducir a lotes rechazados. (1)

6
Tabla N°1: Riesgos y desafíos potenciales del proceso de formulación y granulación en lecho fluido provocados según la cantidad de
fármaco. Adaptado de Zheng et al. (2009). (4)

Cantidad de activo
Desafío / Riesgo Ultra baja Baja Media Alta
<0.2 % 0.3 – 1 % 2 – 30 % >30 %

Homogeneidad de mezcla Desafío severo Desafío Desafío moderado Sin desafío

Uniformidad de contenido Desafío severo Desafío Desafío moderado Sin desafío

Pérdida de actividad durante

Riesgo muy alto Riesgo alto Riesgo moderado Riesgo bajo
granulación

Estabilidad química del

principio activo en Riesgo alto Riesgo moderado Riesgo bajo Riesgo bajo
comprimidos
Problemas potenciales Problemas potencialmente
Comportamiento de Depende principalmente de la Depende principalmente de la
dependiendo del principio severos dependiendo del
comprimidos selección de excipientes selección de excipientes
activo principio activo

7
II.1.2.1. Uniformidad de contenido

Con el fin de garantizar la uniformidad de contenido en un lote, cada

unidad de éste debe contener el principio activo dentro de los
intervalos establecidos. Es de vital importancia que se cumpla esta
condición en fármacos de baja dosis, ya que una mínima variación
puede impactar en la seguridad y eficacia del medicamento. (6)

Las pruebas de uniformidad de contenido son utilizadas con el fin de

verificar la distribución homogénea de un fármaco en unidades
individuales de dosificación y se llevan a cabo conforme a lo descrito
en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 46 – NF 41) Capítulo
<905> (7) y Farmacopea Británica (Ph. Eur.) Capítulo 2.9.40. (1) Sin
embargo, existen otros métodos que demuestran ser mucho más
óptimos al momento de evaluar la homogeneidad de las mezclas
como es el caso del análisis estadístico. (6)

El desarrollo de los productos farmacéuticos actuales debe estar

alineado con los principios de calidad por diseño, por lo tanto, es
necesario comprender los mecanismos que pueden impactar en la
homogeneidad de mezcla en los comprimidos. En términos
generales, dos son las causas principales en la falla de la uniformidad
de contenido: mezcla subóptima de principio activo con excipientes y
segregación de la mezcla del material inicial durante la manipulación
o compresión. (6)

Con el objetivo de alcanzar la uniformidad de contenido en los

productos farmacéuticos de baja dosis, se recurre a las mezclas
ordenadas, que incluyen un conjunto de técnicas asociadas al
desarrollo de la formulación y diseño del proceso que se mencionan
a continuación.

8
II.1.3. Mezcla Ordenada
Una mezcla ordenada consiste en una mezcla de polvo que contiene
partículas finas de sustancia farmacológica (menos de 10 mm) y
partículas más grandes de excipientes (portadores), esta operación
produce la ruptura de aglomerados de las partículas finas y permite
que dichas partículas se adhieran a otras más grandes para formar
las llamadas unidades ordenadas. (8)

Las propiedades fisicoquímicas de los excipientes afectan

significativamente la adsorción de pequeñas partículas del principio
activo, por ello, los materiales con un tamaño de partícula más grande
y una mejor capacidad de flujo pueden ayudar a deshacer los
agregados formados por partículas de fármaco muy finas, adsorber
partículas de fármaco individuales en la superficie de grandes
excipientes y mejorar la homogeneidad. (8,9)

La mezcla ordenada no sólo es beneficiosa para acercarse a una

mezcla perfecta, sino que minimiza la posibilidad de segregación de
una mezcla al mantener constante la proporción de ingredientes a
través de las unidades ordenadas intactas. Las mezclas ordenadas
en comparación con las mezclas aleatorias nos permiten obtener una
mayor homogeneidad, sin embargo, en una formulación que contiene
amplias distribuciones de tamaño de partícula, la aleatorización y el
orden están presentes en un estado de equilibrio. (8,9)

9
III. HIPÓTESIS Y VARIABLES

III.1. Hipótesis

No aplica

III.2. Variables

III.2.1. Variables independientes

No aplica

III.2.2. Variables dependientes

No aplica

III.3. Operacionalización de variables

No aplica

10
IV. MATERIALES Y MÉTODOS

La presente investigación de tipo no experimental y retrospectiva, se orientó

hacia el análisis de los métodos utilizados en el diseño y desarrollo de formas
farmacéuticas sólidas orales de baja dosis. Para ello se efectuó una búsqueda
bibliográfica, durante los meses de agosto, septiembre, octubre y noviembre del
año 2022, en Lima, Perú.

Inicialmente, la estrategia de búsqueda fue enfocada en los términos “low dose”,

“content uniformity”, “solid dosage form”, “pharmaceutical development”,
“techniques”, “ordered mix”; agrupados con operadores booleanos en los
siguientes algoritmos de búsqueda: "Mixing formulation AND low dose AND
pharmaceutical technology AND content uniformity", “content uniformity AND
formulation AND manufacturability AND low dose tablets AND pharmaceutical
technology", "methods AND (design OR development) AND low dosage AND
oral AND pharmaceutical technology", etc.

La información fue admitida teniendo en cuenta los criterios de inclusión; que

comprenden, artículos originales en inglés y español con un periodo de
antigüedad no mayor a 20 años, provenientes de bases de datos tales como,
Google Scholar, Ebsco, Science Direct, Pubmed, Scielo y Semantich Scholar.
Asimismo, se excluyeron los artículos con temas no relacionados,
principalmente aquellas investigaciones sobre el efecto de las características
asociadas a los materiales (principio activo y excipientes) con potencial impacto
en la homogeneidad de la mezcla, además de los estudios con enfoque
farmacológico.

Los algoritmos de búsqueda descritos dieron como resultado 566 referencias,

que luego de un proceso de eliminación de duplicados y selección en función a
la información brindada en el resumen, fueron reducidos a 36 investigaciones,
de las cuáles 23 cumplían los criterios de inclusión mencionados previamente,
posterior a ello se dio lectura a cada uno de los artículos y se obtuvo una
población de 4 estudios. Este proceso fue realizado con el diagrama de flujo
PRISMA, expuesto a continuación en la Figura 1.
11
 Fig. N° 1: Diagrama de Flujo PRISMA

Una vez obtenidos los artículos, fueron organizados con la biblioteca del
gestor de referencias Mendeley y se procedió a revisar cada uno de ellos,
extrayendo los siguientes datos: Información básica (año de publicación,
número de autores y tipo de intervención); características metodológicas;
características de los resultados del análisis; y características de la discusión
y conclusión.

12
 Posteriormente, se recopilaron los métodos extraídos de los artículos
seleccionados analizando las siguientes características: Proceso que sigue
el método descrito, complejidad y aplicabilidad en la industria farmacéutica;
finalmente, se realizó un análisis comparativo que permitió establecer las
similitudes y diferencias entre los principales métodos anteriormente
descritos.

IV.1. Área de estudio

No aplica

IV.2. Diseño de investigación

No experimental, retrospectivo, cualitativo

IV.3. Población y muestra

No aplica

IV.4. Procedimientos, técnicas e instrumentos de recolección de

información

No aplica

IV.5. Análisis estadístico

No aplica

13
V. RESULTADOS

V.1. Método que comprende las técnicas de Adhesión

En este método, las partículas del fármaco se adhieren a las partículas

transportadoras en forma fina o a menudo micronizada. El tamaño de las
partículas transportadoras controla el tamaño de la unidad ordenada
individual y, por lo tanto, se reduce el nivel de segregación y se aumenta la
homogeneidad.

V.1.1. Granulación
La granulación es el proceso en el que se hace que las partículas de
polvo primario se adhieran para formar entidades multipartícula más
grandes llamadas gránulos. Esta unión de partículas se realiza
mediante la creación de enlaces, empleando un agente aglutinante.

V.1.1.1. Granulación Húmeda y variantes

(a) Granulación de alto cizallamiento

Esta técnica de granulación es un proceso clásico de

aglomeración, el cual consiste en primer lugar en realizar la etapa
de mezclado generalmente del fármaco, diluyentes y el
disgregante, posteriormente se agrega a la mezcla una solución
aglutinante en un equipo granulador de alto cizallamiento donde
finalmente se irán formando los gránulos debido a que la mezcla
de polvos y aglutinante está sujeta a altas fuerzas de corte,
logrando así una distribución óptima de sus componentes y la
ruptura de la mayoría de los agregados. (10,11)

Una investigación publicada por Gupta et al. (2020), señala que la

técnica de granulación húmeda de alto cizallamiento podría ser
viable para fármacos de bajas dosis, incluyendo formas
farmacéuticas como micro tabletas. Este estudio usó cargas de
principio activo variables, desde 0. 67 %, hasta 16.67 % p/p;

14
 obteniendo como resultado una uniformidad de contenido
consistente con lo establecido por la USP. (12)

(b) Granulación de bajo cizallamiento

Este tipo de granulación, de forma similar a la anterior, comprende

la etapa de mezclado del fármaco, los diluyentes y el disgregante,
seguidamente de la mezcla con una solución aglutinante, sin
embargo, se diferencia en el equipo utilizado, ya que para este
proceso se emplea generalmente un granulador planetario o de
cintas los cuales presentan una menor velocidad de agitación y
energía, por ello es requerido también en muchos casos el uso de
un mezclador tipo “v” con el fin de mejorar la uniformidad de
contenido en el proceso. (10–11,13)

Con respecto a esta técnica, Hausman D. (2004) compara la

granulación de alto y bajo cizallamiento durante el desarrollo de
una tableta de liberación inmediata de baja dosis (0.1 %). (14)

En este estudio, la granulación de alto cizallamiento se llevó a

cabo en dos tipos de equipos: Top driven (impulsor de entrada
superior) y Bottom driven (impulsor ubicado en la parte inferior),
mientras que para la granulación de bajo cizallamiento se utilizó
un mezclador tipo ¨v¨. En cuanto a la aglomeración de partículas,
se compuso de los siguientes pasos: En primer término, la mezcla
inicial, seguida de la preparación de la solución de granulación que
contiene al fármaco, luego la granulación, tamizado, secado,
molienda, mezcla final, adición del lubricante y finalmente la
compresión. Como resultado se obtuvo un RSD máximo de 1.9 %
para la granulación de alto corte y 2.6 % para la granulación de
bajo corte. (14)

15
(c) Granulación de lecho fluido

La granulación de lecho fluido (Figura N°2) es una técnica de

granulación húmeda ampliamente utilizada en la industria
farmacéutica, en donde el fármaco micronizado es mezclado
como polvo con los demás excipientes, seguidamente se carga
en un granulador de lecho fluido y luego esta mezcla de polvos se
aglomera mediante la pulverización de una solución de
aglutinante, mientras que al mismo tiempo se lleva a cabo la etapa
de secado suspendiendo las partículas de polvo en una corriente
de aire caliente. Este proceso es realizado en un solo equipo
simplificando las etapas operativas, sin embargo, requiere el uso
del principio activo micronizado y el paso previo de la mezcla de
ingrediente activo y excipientes antes de la granulación. (10)

Además de comparar la granulación de alto y bajo cizallamiento,

Hausman D. (2004) comparó la granulación de lecho fluido,
obteniendo resultados de RSD entre 0.7 % y 1.3 %. (14)

(d) Granulación mediante pulverización de fármacos en

portadores

Esta técnica de granulación (Figura N°3) consiste inicialmente en

disolver un principio activo y un aglutinante como la povidona o
metilcelulosa en un solvente no volátil, para posteriormente ser
rociado sobre un portador siendo alguno de ellos la celulosa
microcristalina, dextrosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio, entre
otros y así lograr finalmente la distribución homogénea del
principio activo. Para este tipo de procesos se emplean
generalmente equipos de lecho fluido para la etapa de
pulverización y secado, así como también, el uso de un granulador
oscilante para la etapa de molienda. (10)

16
Fig. N° 2: Técnica de Granulación de Lecho Fluido

17
 Un ejemplo de esta técnica es el estudio realizado por Peskin
(2006) que utilizó rasagilina, medicamento indicado para el
tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkinson, en una
dosis de 1.6 mg. Este fármaco en forma de sal como mesilato de
rasagilina se mezcló con los excipientes añadiendo agua durante
la mezcla, luego se secó en un secador lecho fluido y se molió un
granulador oscilante para finalmente mezclarlo con el lubricante y
realizar la compresión de tabletas, consiguiendo una uniformidad
de contenido que osciló entre 98.6 y 100.6 % y un RSD inferior al
2.0 %. (15)

En otro estudio, realizado por Jobdevairakkam y Selvaraj (2007),

se elaboró una formulación de citrato de fentanilo micronizado (1-
10 um), fármaco utilizado en el tratamiento de dolor irruptivo en
pacientes con cáncer. En esta investigación se llevó a cabo la
mezcla del principio activo en una solución de almidón, la cual fue
pulverizada sobre una solución de dextrosa monohidrato en agua.
Finalmente se prepararon tabletas orales con esta mezcla, en
dosis de 200, 400 y 1600 μg, obteniendo una uniformidad de
contenido promedio de 100.8, 100.7 y 98.4 %, respectivamente,
con un porcentaje de RSD menor del 3 %. (16)

(e) Secado por atomización con excipientes que aumentan la

viscosidad

Esta técnica de granulación (Figura N°4) se basa en distribuir el

fármaco en una solución de pulverización, la cual se conforma
generalmente de una base acuosa, que contiene en su interior
algunos derivados de celulosa, tales como el almidón,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, povidona, entre otros;
que le dan la característica de alta viscosidad. Posterior a la
incorporación del activo en la solución de pulverización, se
procede a una etapa de molienda, en donde se logra la distribución
uniforme del fármaco en la suspensión y finalmente ésta es
18
 incorporada al proceso de secado por atomización en un equipo
de lecho fluido o spray drying. (10)

Se ha registrado una solicitud de patente de una formulación de

dexametasona al 0.083 % de concentración, en donde con el fin
de evitar utilizar un solvente orgánico se buscó la alternativa de
emplear almidón como excipiente que modifica la viscosidad,
obteniendo como resultado tabletas de potencia homogénea, con
una uniformidad de contenido promedio de 101.2 % con RSD de
0.8 %. (17)

(f) Secado por atomización para dosis ultrabajas

Esta técnica consiste en disolver el principio activo en un solvente

volátil, como, por ejemplo, cloruro de metileno, acetato de etilo,
etanol, metanol, etc. Este paso inicial tiene como finalidad formar
una solución del fármaco, la cual más adelante es atomizada en
finas gotas de tamaño uniforme, en un equipo de lecho fluido sobre
un lecho de partículas inertes e insolubles en el líquido de
granulación, las cuales están sometidas a un movimiento continuo,
debido a que existe aire circundante. La presencia del aire facilita
la evaporación del solvente donde se encuentra el fármaco, lo que
finamente permite que pequeñas partículas del activo se depositen
uniformemente sobre el excipiente, en forma homogénea. (10)

Yalkowsky et al. (1984) exponen en una patente que existen

ciertos fármacos que son utilizados en ultra baja dosis, de 10 ug o
menos, que no pueden ser sometidos a ciertos procesos como la
reducción de tamaño de partícula o el calor, por lo cual se
establecen alternativas como el spray drying, donde el principio
activo es disuelto en el líquido de pulverización, donde será
atomizado en finas gotas, sobre partículas de excipientes,
mientras un gas circundante se encarga del secado, permitiendo
así que el fármaco sea distribuido homogéneamente en la mezcla.

19
Fig. N° 3: Técnica de Granulación mediante pulverización de fármacos en portadores

20
Fig. N° 4: Técnica de Secado por atomización con excipientes que aumentan la viscosidad

21
 La patente menciona que estos disolventes deben ser no acuosos,
siendo los más utilizados el cloruro de metileno, acetato de etilo,
etanol, metanol y mezclas de éstos. (18)

Grawe D. et al (2001) realizaron una investigación para obtener

comprimidos con 250 μg de esteroide sulfamato, cuyo solvente
utilizado fue el etanol, y como adyuvante tuvo al monohidrato de
lactosa, luego del proceso de secado se obtuvieron partículas con
una uniformidad de contenido homogénea y una desviación
estándar relativa de 1.28 %. (19)

(g) Granulación húmeda reversa

La granulación húmeda reversa es una técnica de aglomeración

de reciente aplicación la cual se basa en la formación de un fluido
de granulación, preparando en primer lugar una solución
aglutinante, seguidamente se agrega a ésta, una mezcla de polvo
de principio activo y diluyentes, posteriormente es llevado al
granulador de alto cizallamiento donde se va formando dicho fluido
compuesto por el fármaco, polímero y aglutinante para finalmente
obtener los gránulos del tamaño deseado. (20)

(h) Granulación por vapor

La granulación por vapor es una técnica novedosa en donde se

emplea un equipo de lecho fluido o granulador de alto
cizallamiento acoplado a un dispositivo generador de vapor, ya
que, en este proceso, el agua, comúnmente utilizada como un
solvente para preparar la solución aglutinante, es reemplazada por
vapor de agua, el cual servirá para humectar las partículas de
polvo y lograr los gránulos deseados. (20)

(i) Granulación por adhesión térmica

Este proceso se caracteriza debido a que la mezcla de fármaco y

excipientes es colocada en un contenedor cerrado el cual es
22
 precalentado con una cantidad de agua del 5 %, luego la superficie
de este recipiente es calentada a una temperatura mayor de 70 °C
y con un movimiento giratorio continuo que dura entre 2 a 20
minutos. Finalmente se enfría y tamiza el producto dando como
resultado partículas del tamaño deseado. (20)

(j) Granulación por fusión

Esta técnica de granulación consiste en llevar al fármaco y los

excipientes a un estado fundido, para luego dispersar esta mezcla
y formar los gránulos con propiedades apropiadas en un equipo
de granulación. (20) Debido a las altas temperaturas que se
requieren en este proceso, tanto el principio activo como los
excipientes deben poseer dos características fundamentales, ser
fáciles de fundir a una determinada temperatura generalmente
entre 50 a 90 °C, y ser estables física y químicamente. (20)

(k) Extrusión por fusión

La técnica de extrusión por fusión (Figura N°5) consiste en

transformar el principio activo junto con los excipientes en un
producto de forma y densidad uniforme, forzando su paso a través
de una matriz bajo parámetros controlados siendo el más crítico el
control de temperatura. Las formulaciones para este tipo de
tecnología deben poseer un aglutinante extruible de fusión en
caliente, utilizándose con mayor frecuencia el polietilenglicol con
peso molecular de 1000 a 8000 y variando en un rango de 20 % a
40 % del peso total. (13,15)

Con respecto al equipo utilizado en este procedimiento, se emplea

la extrusora, la cual consta de dos partes fundamentales: un
sistema de transporte que lleva el material e imparte un grado de
mezcla distributiva y dispersiva, y el sistema de matriz que le da al
material la forma requerida. Este proceso tiene la ventaja de que

23
 puede llevarse a cabo de manera continua, generando productos
a velocidades de producción relativamente altas. (13,21)

Un estudio llevado a cabo por Park et al. (2013) tuvo como objetivo
preparar formas de dosificación homogéneamente distribuidas de
principios activos en dosis muy bajas, utilizando la extrusión por
fusión en caliente con un extrusor de doble tornillo; siendo los
fármacos modelo el limaprost (0.005 %), tamsulosina (0.100 %) y
glimepirida (1.176 %), y los vehículos usados polímeros
hidrofílicos, como poloxámero 188 y polietilenglicol 6000. La
extrusión se realizó alrededor de 50 °C, donde los polímeros
fueron fácilmente disueltos, mientras que los fármacos
permanecieron en estado sólido, los extruidos obtenidos se
enfriaron a temperatura ambiente y pasaron por un proceso de
molienda para la formación de los gránulos; finalmente se analizó
la uniformidad de contenido de los fármacos mediante microscopía
de barrido láser confocal, donde se evidenció que los activos
habían alcanzado una excelente distribución por todo el extruido,
logrando una mejor uniformidad de contenido que las mezclas
físicas; obteniendo un RSD para la extrusión por fusión de 2.74 a
5.77 %, mientras que las mezclas físicas un RSD de 4.16 a
16.51 %. (22)

(l) Granulación por espuma

Esta técnica innovadora de granulación reemplaza al agua y

utiliza espuma como solución aglutinante. El proceso requiere de
un generador de espuma acoplado al tanque de solución de un
granulador de alto cizallamiento, granulador lecho fluido u otro
granulador empleado en la tecnología de granulación húmeda
convencional. (20)

(m) Granulación seca activada por humedad

El proceso de granulación seca activada por humedad es

realizado en un granulador convencional de alto cizallamiento y

24
 consta fundamentalmente de dos pasos, en primer lugar el
principio activo junto a los excipientes y aglutinante son
premezclados en el granulador y activados por una pequeña
cantidad de agua generalmente menor de 4 % para formar los
gránulos y luego se agregan agentes absorbentes de agua como
la celulosa microcristalina logrando que la mayor parte del agua
se redistribuya y se absorba. (20)

(n) Granulación por congelación

Este tipo de tecnología se basa en esparcir gotas de una

suspensión a base de agua u otro solvente, en nitrógeno líquido
obteniendo inmediatamente los gránulos para luego continuar con
la etapa de liofilización, lo que producirá la sublimación del hielo y
por ende el secado de dichos gránulos. (20) Este proceso permite
la fabricación de gránulos que necesitan preservar el tamaño y
homogeneidad de partículas, así como también mantener la
estabilidad del fármaco y los excipientes. (20)

V.1.1.2. Granulación seca y variantes

(a) Granulación neumática en seco

Esta nueva técnica de granulación seca consiste en transformar

las partículas de polvo de fármaco y excipiente en gránulos
mediante la aplicación de una fuerza de presión por un
compactador de rodillos los cuales posteriormente serán
fraccionados por un sistema neumático a través de una corriente
controlada de gas. A su vez, los polvos finos y más pequeños que
se van formando son separados por una corriente de aire para su
posterior reprocesamiento y así obtener los gránulos de una
proporción requerida. (20)

25
Fig. N° 5: Técnica de Extrusión por fusión

26
V.2. Método que comprende las técnicas de Recubrimiento

Generalmente, este proceso consiste en formar una película del

principio activo sobre la superficie de una partícula de excipiente con
el propósito de facilitar una distribución homogénea del fármaco; por
consiguiente, ya no es necesario que se realice la aglomeración de
partículas.

V.2.1. Estratificación activa de esferas de azúcar

Esta variante de la técnica de recubrimiento se caracteriza por la

aplicación de una película del principio activo sobre esferas de
azúcar, las cuales tienen una distribución de tamaño de partícula
que va desde los 250 a 355 µm, esta película se obtiene mediante
la aplicación del principio activo contenido en una solución acuosa
de aglutinante, sobre un lecho de esferas de azúcar (Figura N°6),
seguido de una etapa de secado realizado en un equipo de lecho
fluido, para finalmente realizar la compresión. El rango reducido
de distribución del tamaño de las esferas de azúcar y el proceso
de fluidización permite lograr la uniformidad de contenido. (10)

Uno de los estudios que ejemplifica esta técnica se desarrolló

mediante la elaboración de una formulación de paracetamol al
0.4 %, el cual se utilizó como marcador, empleando como
aglutinante el polietilenglicol 6000 y como lubricante, estearato de
magnesio, lo que resultó en un valor de contenido medio de 2.04
± 0,05 mg; un caso similar se investigó en una formulación de
tabletas de ketoprofeno también como modelo de medicamento
de baja dosis de liberación modificada donde los microgránulos
constituidos por un soporte neutro (esferas de azúcar) fueron
recubiertos por una capa polimérica formada por goma de
xantana y carbómero, lo que generó una mayor homogeneidad
de contenido, en relación a otros procesos de fabricación. (10)

27
Fig. N° 6: Técnica de Estratificación activa de esferas de azúcar

28
 V.2.1. Recubrimiento por fluidización

Se caracteriza principalmente por ser un sistema donde se utiliza

un gas fluidizante, el cual actúa sobre un lecho sólido de
partículas constituido por la mezcla del principio activo y los
excipientes, contrarrestando la fuerza de gravedad, obteniendo
como resultado el recubrimiento de las partículas portadoras con
las partículas del fármaco. Una frecuencia elevada de rotación en
este proceso, produce fuerzas centrífugas y de alto corte, lo que
promueve la formación de capas y a su vez favorece la
eliminación de agregados. (23)

V.3. Método que comprende las técnicas de Molienda

Este método consiste en romper los aglomerados de partículas micronizadas

de drogas en presencia de partículas gruesas (huésped) que actúan como
el medio en una mezcla de polvos.

V.3.1. Mezclado en seco con molienda a chorro

Esta técnica consiste en mezclar micropartículas del principio

activo, junto con los diluyentes, posteriormente se realiza una
molienda utilizando gases a alta velocidad, la cual facilita la ruptura
de los agregados de las partículas del fármaco; esta etapa de
desaglomeración de las partículas permite una mejor distribución
del principio activo en la mezcla, sin alterar las características de
estas. (10)

Ende et al. (2009) realizaron un análisis comparativo de esta

técnica, aplicándola a la modificación de las características de un
principio activo, en comparación con un molino de cuchillas y
molienda en húmedo; para posteriormente comprobar la
distribución de tamaño de partícula y la uniformidad de contenido,
obteniendo una menor variabilidad en los resultados obtenidos

29
 mediante este método, por lo cual se podría optar por su uso frente
a los otros tipos de molienda ya mencionados. (11)

V.4. Método que comprende las técnicas de Compresión Directa

Este método consiste en realizar una mezcla directa de polvos secos,

que combina el principio activo con excipientes directamente
compresibles, para favorecer tanto la fluidez como la compresibilidad, y
que se obtenga una buena uniformidad de contenido. Para ello han de
modificarse las características del principio activo, siendo una de ellas
el tamaño de partícula, lo que va a favorecer una mezcla homogénea
con los diluyentes, reduciendo la variabilidad del contenido.

Este método puede ser usado para principios activos sensibles al calor
y a la humedad, debido a que no es necesario que este sea sometido a
altas temperaturas ni requiera la adición de solventes. (10)

En una patente elaborada por De Haan P. y Johannes M. (1992), se

utilizó etinilestradiol como modelo de fármaco potente de baja dosis, el
cual, al ser mezclado con lactosa secada por pulverización, generó una
buena uniformidad de contenido con un RSD aproximado de 0.5 %, uno
de los más bajos en relación a los otros métodos. (24)

Otro estudio en donde se aplicó esta técnica, fue la realizada por Yousaf
et al. (2014) al desarrollar una formulación de 0.5 mg de entecavir a
escala de laboratorio reduciendo el tamaño de partícula mediante un
molino de chorro y utilizando diluyentes como la mezcla de dos tipos de
lactosa monohidrato siendo una secada por aspersión compuesto por
partículas esféricas y la otra tipo malla 200 con óptimas propiedades de
compactación; y celulosa microcristalina tipo 102, lo que resultó en una
excelente uniformidad de contenido con valor de aceptación de 1.0
comparado a otro entecavir que no fue micronizado obteniendo un valor
de aceptación de 9.8; posteriormente, eligieron la formulación con la
uniformidad de contenido óptima para replicarla a escala piloto. (25)

30
V.4.1. Compresión directa modificada

Esta técnica (Figura N°7) está indicada principalmente para

fármacos cuya dosis está entre los 50 y 1000 µg y consiste en
disolver el principio activo en un solvente orgánico que pueda
evaporarse fácilmente como etanol, metanol, entre otros. Luego se
adiciona sobre un diluyente para compresión directa, con el fin de
evaporar el disolvente, agregar los lubricantes y realizar la
compresión. (10)

Es importante mencionar que la cantidad de solvente utilizado en

el proceso debe ser la mínima necesaria para disolver el principio
activo y favorecer una rápida evaporación y eliminación del mismo.
(10)

Una investigación asociada a esta técnica fue realizada por Katdare

A. (1990) quien publicó en una patente la formulación de una
tableta de 50 μg de (2S, 12bS)-1',3'-dimetilespiro (1,3,4,6,7,12b
hexahidrobenzo[b]furo[2,3-a]quinolizin)-2,4'-(5',6'-dihidro-1'H-
pirimidina-2'(3'H)-ona) utilizando etanol anhidro como solvente y
celulosa microcristalina tipo 102 como diluyente para compresión
directa, alcanzando una uniformidad de contenido con un valor de
RSD de 0.978 %. (26)

Greaves et al. (1999), utilizaron el estradiol como fármaco modelo,

incorporándolo a la formulación en una concentración de 2 mg, que
representaba el 1.22 % del total de la mezcla, y como diluyente,
manitol aglomerado directamente compresible, en una proporción
del 50 % de la mezcla total; asimismo, se realizó una formulación
de medroxiprogesterona con manitol aglomerado y maltodextrina.
(27)

31
Fig. N° 7: Técnica de Compresión directa modificada

32
 V.4.2. Compresión de mezcla seca de fármacos potentes con baja
solubilidad utilizando excipientes aglomerados
directamente compresible
Esta tecnología requiere el uso de diluyentes fabricados mediante
procesos de aglomeración distintos al secado por aspersión, tales
como manitol granular, lactosa aglomerada, etc. Estos excipientes
son mezclados con el fármaco, el cual se situará en las grietas
formadas por la aglomeración del excipiente, generando un
mecanismo diferente de unión al obtenido con cualquier método
de granulación. Además, al ser una técnica de compresión
directa, consiste en una mezcla física, que, a comparación de
otros métodos comúnmente usados, como la granulación húmeda
evita la recristalización y el polimorfismo del principio activo. (10)

V.5. Misceláneo

V.5.1. Triboelectrificación

La triboelectrificación o también conocida como carga

triboeléctrica es el proceso en el que dos componentes de la
formulación entran en contacto entre sí por mecanismos de
impacto, fricción o deslizamiento generando que estos se carguen
eléctricamente y, por lo tanto, cambien su comportamiento
atrayéndose o repeliéndose entre ellos, o con las superficies con
las que estén en contacto. (28)

En esta técnica los fármacos suelen estar cargados

negativamente mientras que los excipientes positivamente, y
debido a la atracción de sus cargas es posible mantener la
homogeneidad de la mezcla en el proceso. (9)

Es muy común que este evento suceda durante las operaciones

realizadas en la fabricación de formas sólidas orales, ocurriendo

33
por ejemplo en las etapas de tamizado, mezcla, transporte de la
mezcla, molienda, entre otros. (28)

34
Tabla N°2: Principales ventajas y desventajas de las técnicas utilizadas en el desarrollo de fármacos de baja dosis

Método Técnica Ventajas Desventajas Aplicaciones

• Corto tiempo de procesamiento. • Los materiales termolábiles podrían ser
Granulación de alto cizallamiento • Menor cantidad de solución aglutinante degradados debido al aumento de temperatura.
[12,14]
requerido en comparación con técnica de • La humectación excesiva puede provocar
lecho fluido. formación de gránulos de gran tamaño.
• El punto final del proceso de amasado a • Larga duración de proceso.
Granulación de bajo cizallamiento
menudo se determina mediante inspección. • Necesidad de varios equipos. [14]
• Alta pérdida de material en la que se puede incurrir
debido a las etapas de transferencia.
• Sistema de una sola unidad. • Inicialmente costoso y la optimización de la
Granulación de lecho fluido • El proceso puede automatizarse una vez granulación requiere un extenso trabajo de
[14]
que se cumplan las condiciones. desarrollo.
• Requiere recambio de filtros del equipo.
• Es un proceso continuo. • No es muy adecuado para producir gránulos con
Granulación mediante pulverización • Las propiedades físicas del producto se un tamaño medio de partícula inferior a 200 mm.
pueden controlar mediante las variables del [15,16]
de fármacos en portadores
proceso.
• Adecuado para fármacos sensibles al calor.
Secado por atomización con
Adhesión excipientes que aumentan la • Previene la segregación. − [17]
viscosidad
Secado por atomización para dosis
− • Solo aplicable en fármacos solubles en agua, caso [18,19]
ultrabajas contrario se requiere el uso de solventes volátiles.
• Útil para principios activos poco solubles en • No recomendado para principios activos sensibles
Granulación húmeda reversa agua. a la humedad o de alta absorción de humedad. −
• Gránulos uniformes.
• Distribución uniforme en las partículas de • Requiere equipo especial para generación de
polvo, brinda más gránulos esféricos. vapor y transporte.
• No requiere uso de solventes orgánicos. • Requiere altos aportes de energía.
Granulación por vapor −
• Mantiene la esterilidad en el proceso. • No apto para materiales termolábiles.
• Se requieren más medidas de seguridad.
• No apto para todos los aglutinantes.
• Requiere de pequeñas cantidades de • Requiere altos aportes de energía.
solución aglutinantes y calor para la • No apto para principios activos. termolábiles y
Granulación por adhesión térmica aglomeración. sensibles a la humedad −
• No apto para todos los aglutinantes.

35
 • Rentable en tiempo y costo. • No apto para insumos ni activos sensibles al calor.
• Útil para principios activos sensibles a la • Los insumos de menor punto de fusión pueden
Granulación por fusión humedad. ablandarse durante la manipulación o el −
• No requiere del uso de agua o solución almacenamiento.
aglutinante.
• Puede llevarse a cabo de manera continua, • Requiere de equipo especial para extrusión.
generando productos a velocidades de • No apto para fármacos termolábiles.
producción relativamente altas.
Extrusión por fusión • Bajo tiempo de exposición del fármaco al [22]
proceso.
• Reducido número de operaciones en el
proceso.
• Requiere menos agua para la granulación • Se requiere análisis de calidad de espuma.
• Secado eficiente en el tiempo. • La aprobación regulatoria no está disponible en
Granulación por espuma • Permite la distribución uniforme del todos los países.
−
aglutinante.
• Aplicable para formulaciones sensibles al
agua.
• Tiempo reducido de proceso. • No apto para excipientes que aporten alta cantidad
Granulación seca activada por
Adhesión humedad • Adecuado para procesamientos continuos. de humedad. −
• Bajo consumo de energía.
• Útil para la preparación de gránulos donde • Medios de solvente limitados.
se requiere preservar el tamaño de
partícula del activo.
Granulación por congelación • Minimiza el efecto negativo de compuestos −
orgánicos y mejora la estabilidad.
• Alto rendimiento del producto debido al
bajo desperdicio de material.
• Mayor velocidad de fabricación y menor • Los gránulos obtenidos presentan alta friabilidad.
costo, en comparación con la granulación • Potencial riesgo de segregación, que podría
húmeda. impactar la uniformidad de contenido.
• Sistema cerrado, ofrece ventajas de
seguridad debido a bajos niveles de polvo y
potencial para producción estéril o
Granulación neumática en seco manipulación de materiales tóxicos. −
• Los productos finales son muy estables.
• Poco o ningún desperdicio de material.
• Se puede utilizar ingredientes activos
termolábiles y sensibles a la humedad.

36
 Estratificación activa de esferas de • Mejora la uniformidad de contenido.
− [10]
azúcar • Previene la segregación.
Recubrimiento • Requiere de un equipo de lecho fluido,
disponible en las industrias farmacéuticas.
Recubrimiento por fluidización − −
• Permite un recubrimiento uniforme y
eficiente.

• Reducida cantidad de pasos.

Mezclado en seco con molienda a • Aumenta la estabilidad de la formulación al • Requiere equipos poco disponibles en la industria
Molienda farmacéutica. [11]
chorro reducir los niveles de humedad y solventes.
• Mejora la uniformidad de contenido. • Requiere alto aporte de energía.

• Útil para formulaciones de principios • Requiere de excipientes específicos, que cumplan

activos donde la dosis va entre los 50 y ciertas características físicas, principalmente los
Compresión directa modificada [26,27]
1000 mg. diluyentes.
• Cantidad de operaciones reducida.
Compresión • Puede ser usado con principios activos • Requiere de excipientes específicos, que cumplan
Directa Compresión de mezcla seca de sensibles al calor y a la humedad. ciertas características físicas, principalmente los
fármacos potentes con baja
solubilidad utilizando excipientes • Evita el polimorfismo resultante de los diluyentes.
−
aglomerados directamente procesos de granulación.
compresible • No requiere tecnologías sofisticadas ni
tiempos prolongados.
• Útil para recubrimiento de polvo seco. • Dificultad de la cuantificación de la carga
triboeléctrica debido a las diferentes proporciones
Misceláneos Triboelectrificación de mezcla. −
• La mezcla de polvo tiene una cinética de carga
compleja.

37
VI. DISCUSIÓN

De acuerdo con lo detallado en los resultados de este estudio, existe una serie de
técnicas para el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas sólidas orales de baja
dosis, las cuales se han estructurado en cinco grandes métodos, los cuales son
adhesión, recubrimiento, molienda, compresión directa y misceláneos; estas
técnicas han venido evolucionando a lo largo del tiempo, acorde a nuevas
tecnologías y equipos, siguiendo los mismos principios fundamentales que buscan
obtener la mezcla ideal, la cual consiste en lograr que la distribución del fármaco
en cada forma de dosificación sea la misma.

Los resultados de la presente investigación son trascendentes para establecer de

forma sistemática y organizada las diversas estrategias para afrontar el desafío de
alcanzar la uniformidad de contenido en el desarrollo de formulaciones que
contienen una cantidad de principio activo menor que 1 %; el descubrimiento de
principios activos más potentes, y en consecuencia de baja dosis, ha cobrado una
mayor relevancia en los últimos años debido al desarrollo de moléculas in silico,
tecnología que ha originado el incremento en los medicamentos de baja dosis. Si
bien el planteamiento de este estudio es sobre las técnicas de fabricación para el
desarrollo de formas farmacéuticas sólidas orales de baja dosis, también debe
considerarse el impacto de los componentes de la formulación a utilizar, ya que de
igual manera resulta en una fuente de variación importante en estas formulaciones.

Dentro de las principales limitaciones que surgieron durante el desarrollo de la

presente investigación se puede mencionar las siguientes, en primer lugar la poca
cantidad de estudios que agrupan los métodos y técnicas de la elaboración de
fármacos de baja dosis, en segundo lugar las diferencias de punto de vista de cada
autor para clasificarlas y finalmente la variación de resultados que se presentaron
en cada una de las técnicas, de acuerdo al tipo de estudio que cada uno de ellos
realizó, pudiendo ser investigaciones de tipo teórico o experimental.

En lo que concierne al método de granulación húmeda y sus variantes, se han

realizado diversas investigaciones para compararlas entre sí, como es el caso de
la investigación desarrollada por Hausman D. (2004) en donde se compararon las

38
técnicas de granulación de alto, bajo cizallamiento y lecho fluido durante el
desarrollo de una tableta de liberación inmediata de baja dosis (0.1 %). (20)

Si bien la autora considera que no existe una diferencia significativa entre los
valores de uniformidad de contenido para las técnicas de granulación de alto y bajo
cizallamiento, consideramos como la mejor alternativa para este caso, la
granulación de alto corte, debido a que presenta menores valores de desviación
estándar relativa; sin embargo, se debe tener en cuenta que este resultado se ve
directamente afectado por la solubilidad del activo en el fluido de granulación.

Por otro lado, con la técnica de granulación en lecho fluido, se obtuvo una gran
eficacia en la obtención de la uniformidad de contenido, con un valor de RSD de
0.7-1.3 %. Siendo esta la opción más favorable, ya que además de su eficacia, nos
permite reducir la cantidad de etapas en el proceso, puesto que se eliminan los
pasos de secado y molienda, asimismo, se ejecuta en un solo equipo, por lo que se
reduce la exposición del operador, optimizando su factibilidad.

Estos hallazgos no revelan una gran diferencia entre dichas técnicas, en vista de
que en ninguno de los casos el RSD superó el 5 %, lo cual es conforme a las guías
emitidas por la FDA y armonizadas por la USP vigente. (29) A partir de esta
investigación podemos comprender la utilidad de disolver el principio activo en el
líquido de granulación, ya que, permitió incorporarlo a la formulación en un nivel
molecular mejorando la uniformidad de contenido. No obstante, se recomienda
considerar otros factores, tales como el tiempo del proceso, la potencia del activo y
la disponibilidad del equipo.

Esto concuerda con los datos obtenidos por Gupta et al. (2020) (12), ya que, se
confirmó la asociación entre el método para disolver el principio activo y otros
factores a considerar dentro de la formulación que generaron un impacto directo en
sus resultados, tales como, el tamaño del principio activo y la fluidez de la mezcla
final a comprimir, mismos que deberían ser tomados en cuenta para utilizar este
método en bajas dosis.

39
Mediante la modalidad de pulverizar fármacos en solución para lograr la
uniformidad de contenido, se buscó optimizar la eficacia de algunos medicamentos
a través de investigaciones en forma de solicitud de patente tales como los
realizados por Peskin (2006) y Jobdevairakkam y Selvaraj (2007). (15,16)

El hallazgo más interesante que se puede extraer de esta última solicitud de

patente, fue la función que tomó la dextrosa como excipiente portador con el fin de
adsorber el fármaco en su superficie alcanzando los valores esperados de RSD
menores al 5 %. Otro hallazgo importante fue la forma en que el principio activo se
pulverizó en la solución de dextrosa, lo que permitió adquirir una mayor fuerza de
adsorción y lograr una mejor uniformidad en la mezcla.

Referente a la técnica de secado por atomización con excipientes que aumentan la

viscosidad, de la solicitud de patente presentada en los resultados, se puede inferir
que el propósito de utilizar estos excipientes se basa principalmente en que
funcionan como adhesivos que se unen firmemente al principio activo en la
granulación luego de la evaporación del agua, aminorando la probabilidad de
segregación y logrando una distribución uniforme.

Uno de los métodos más recomendados para la fabricación de medicamentos que

poseen dosis ultrabajas (< 2 %) es el de secado por atomización. Sobre este
método se han encontrado diversas investigaciones, como es el caso de Yalkowsky
et al. (1984) y Grawe D. et al (2001), en donde se utilizaron esteroides disueltos en
solventes orgánicos como el etanol, o una mezcla de agua y etanol. (18,19)

Los resultados de estos estudios, son interesantes para elaborar medicamentos de

ultra bajas dosis, ya que muestran valores obtenidos de RSD menor al 2 %.
Adicionalmente es importante mencionar que la tecnología de spray drying o
granulación por lecho fluido es una tecnología común en la industria farmacéutica
que lleva muchos años aplicándose. Aunque el estudio ha demostrado con éxito la
uniformidad de contenido de este tipo de fármacos, tiene dos principales
limitaciones, primero la dificultad de muchos principios activos que no pueden
utilizar el agua, debido a que son insolubles en esta o pueden generar en el proceso
reacciones hidrolíticas y finalmente si se usan solventes orgánicos existe la

40
posibilidad de que puedan ocurrir accidentes o presentar toxicidad en el personal
operativo.

Algunos autores presentan como alternativa la granulación húmeda reversa, sin

embargo, la información disponible de los estudios realizados hasta la actualidad
está principalmente enfocado en ser una alternativa para fármacos poco solubles,
adicionalmente exponen buenas características mecánicas y de flujo en
comparación con la granulación húmeda tradicional, lo que no se considera
evidencia suficiente para asegurar la uniformidad de contenido. (30–32)

Otra de las variantes de la granulación húmeda convencional es la granulación por

vapor, en donde, el vapor funciona como aglutinante en lugar del agua. Esta técnica
implica la inyección de una corriente de vapor y de aire de forma simultánea, en el
lecho de partículas fluidizadas a granular. Este proceso permite controlar la
humectación y excesiva formación de agregados de las partículas durante su
granulación, obtener una distribución uniforme de las partículas de polvo, gránulos
de forma esférica y una mayor velocidad de difusión debido al vapor. Sin embargo,
existen ciertas limitaciones vinculadas a este proceso, como, por ejemplo, el no ser
adecuado para todos los aglutinantes e inapropiado para ingredientes activos
termolábiles; el requerimiento de aportes de alta energía para la producción de
vapor utilizando equipos especiales para generación del mismo y para
transportarlo, así como, mayores medidas de seguridad. (31,33)

La granulación por adhesión térmica, a diferencia de la anterior, sí adiciona líquido

de granulación, constituido por agua y un solvente, en pequeñas proporciones, por
lo que no requiere un paso de secado; además de ello incorpora calor que permitirá
la aglomeración, con temperaturas que van desde los 30 a 130 °C. (31)

A pesar de ser una técnica innovadora, ya que la variabilidad asociada a la

humedad se reduce debido a la baja cantidad de líquido de granulación que se
utiliza y las altas temperaturas a las que se somete, es necesario contemplar los
desafíos que presenta, indicando por ejemplo, considerar la naturaleza de los
componentes de la formulación, ya que es esencial evitar los agentes termolábiles;

41
la demanda de un alto aporte de energía y la empleabilidad de equipos
especializados para generar y mantener el calor. (33–35)

Por otra parte, la técnica de granulación por fusión no requiere el uso de agua o
disolventes orgánicos, por tal motivo, es de útil aplicación en la fabricación de
fármacos sensibles al agua; adicionalmente a ello, se omite el paso de secado,
obteniendo así el granulado en menor tiempo. (31,35)

De los resultados de la investigación realizada por Park et al. (2013) (22) se puede
destacar la ventaja de la simplicidad en el número de operaciones unitarias de la
extrusión por fusión, requiriendo que el material permanezca en la extrusora de 2 a
3 minutos frente a otros métodos que requieren mucho más tiempo para fabricar
medicamentos de baja dosis como la granulación húmeda convencional que
emplea una mayor cantidad de pasos y equipos o la compresión directa que a pesar
de emplear menos etapas que la granulación húmeda requiere varias fases de
desaglomeración. Es importante mencionar también que en esta técnica es posible
lograr óptimos valores de RSD menores al 5 % prescindiendo del uso de
disolventes, sin embargo, aunque este proceso innovador ha demostrado con éxito
el consumo de poco tiempo, tiene ciertas restricciones en términos de uso, ya que
altas temperaturas pueden provocar la degradación térmica o la inestabilidad
oxidativa de los componentes de la formulación, debido a esto, es relevante
conocer la temperatura de estabilidad del fármaco a utilizar, ya que permitirá elegir
con exactitud el polímero adecuado para el desarrollo de la técnica.

En 2004, buscando alternativas a los métodos de granulación donde el líquido

aglutinante se dispersa mediante un spray, se introduce la tecnología de
granulación por espuma, con la cual se eliminan algunos de los problemas que este
tipo de granulación puede tener, como el taponamiento de las boquillas; además
de ello se descubrió que la espuma genera un mayor control sobre la dosificación
del líquido aglutinante y un menor uso de agua. (36)

Los aglutinantes que se usan en este tipo de granulación permiten que las
partículas de polvo se recubran para así obtener una distribución uniforme del
mismo. Este método también resulta una alternativa viable para fármacos que sean
sensibles al agua o se presenten en dosis muy bajas. (37)
42
Sin embargo, es importante también considerar que se requiere un mayor análisis
acerca de la calidad de espuma y los parámetros involucrados en el proceso; por
otro lado, se debe tener en cuenta que la aprobación regulatoria aún es un
obstáculo para este método. (38)

El proceso de la granulación seca activada por humedad es principalmente elegido

debido a que es simple, económico y requiere poco tiempo y energía, ya que,
elimina el paso de secado al adicionar a los gránulos, materiales absorbentes de
humedad como celulosa microcristalina y dióxido de silicio.
Por tal razón, es utilizada comercialmente para la fabricación de tabletas y resulta
potencialmente mejor que el método convencional de granulación húmeda. (39)

Otra variante de la granulación húmeda es la granulación por congelación, la cual

es útil si se desean preparar gránulos donde es importante mantener la estructura,
el tamaño y la homogeneidad de las partículas de la suspensión; además de ello,
se evitan los efectos de segregación.

Es importante mencionar que a pesar de que pueden utilizarse solventes orgánicos,

existe una preferencia por utilizar el agua como solvente, por lo que podría
considerarse una limitante, ya que existe una gran cantidad de fármacos y
excipientes poco solubles. (38) Otra limitante es la poca información que se tiene
respecto a la aplicabilidad y eficacia de esta técnica en el campo farmacéutico, por
lo que tendría que ser considerado en investigaciones posteriores.

La granulación neumática en seco, está basada en la técnica de compactación por

rodillos, que es parte de la granulación seca. Ofrece ventajas ante métodos como
la granulación húmeda, ya que no requiere uso de solventes y es posible usarlo con
fármacos sensibles a la humedad y al calor. (40)

Es fundamental considerar en este trabajo, que respecto a las técnicas de

granulación húmeda reversa, granulación por vapor, granulación por adhesión
térmica, granulación por fusión, granulación por espuma, granulación seca activada
por humedad, granulación por congelación y granulación neumática en seco, existe
evidencia de sus aplicaciones en la industria farmacéutica, y la factibilidad de
utilizarlas como alternativas frente a los procesos clásicos o más comunes para el
43
desarrollo de formas farmacéuticas sólidas orales, ya sea gracias a los avances
tecnológicos o a la simplificación de ciertas etapas, sin embargo, al día de hoy no
existen estudios orientados en resolver el desafío de alcanzar la uniformidad de
contenido en medicamentos de bajas dosis, lo que deja abierto a un futuro la
posibilidad de llevar a cabo publicaciones vinculadas a este tema.

Referente al método de recubrimiento, existen una serie de técnicas, entre las que
se puede mencionar las siguientes: agrupación por fusión o reacción química,
adición secuencial de partículas, técnicas basadas en fluidos supercríticos y
recubrimiento de partículas por luz ultravioleta. Este proceso se divide en dos partes
que suceden en simultáneo, la primera es la fluidización de los polvos, lo que
suspende a las partículas libremente, la segunda es la pulverización de los líquidos
que contienen polímeros o monómeros que realizarán el recubrimiento de las
partículas portadoras, esto se realiza en forma de aerosol, de modo que las
partículas puedan ser recubiertas sin generar una aglomeración.

El recubrimiento de partículas finas mediante fluidización asistida magnéticamente

se inicia con el proceso de fluidización magnética, donde se cargan partículas
portadoras junto a partículas magnéticas pequeñas, dentro de una cámara de
mezcla ubicada en un campo electromagnético. Estas partículas giran y colisionan
entre ellas y contra las paredes, lo cual genera partículas altamente cohesivas que
serán procesadas posteriormente, en procesos de recubrimiento de partículas más
grandes o granulación de polvos finos. (41)

Por otro lado, el recubrimiento de partículas activadas por radiación ultravioleta

consiste en realizar el recubrimiento de partículas portadoras utilizando un líquido
que contiene un polímero, el cual, al exponerse a una fuente de luz UV, se convierte
en sólido mediante una reacción de polimerización, reemplazando así el uso de
solventes; esto se lleva a cabo en recubridores fluidizados, de tambor, etc. (41)

Si bien, se tiene evidencia del desarrollo de las variantes de este método, aún no
se han realizado investigaciones aplicadas a obtener mezclas uniformes en la
fabricación de fármacos de baja dosis, no obstante, esta información podría ser
considerada como antecedente para futuros estudios.

44
Con respecto a la técnica de estratificación activa de esferas de azúcar, basados
en los resultados del estudio, donde se desarrolló una formulación de paracetamol
al 0.4 % (10), como fármaco marcador, es importante tener en cuenta el papel que
cumplen las microesferas o esferas de azúcar en la fabricación de medicamentos
de bajas dosis. Esto se debe a su alto grado de homogeneidad tanto en el peso,
tamaño, forma y superficie específica, lo que permite una distribución uniforme del
fármaco incluso en concentraciones muy bajas. Además, es útil agregar que estas
esferas de azúcar pueden comprimirse sin la ayuda de un excipiente especializado
para este fin.

Una de las ventajas que también presenta esta técnica tiene que ver con los
equipos utilizados, ya que se encuentran disponibles usualmente en la industria
farmacéutica, tales como el bombo de recubrimiento cribado o convencional, así
como también, equipos de lecho fluido que se emplean de manera habitual para
aplicar recubrimientos sucesivos en etapas de investigación y escala de
producción.

Algunos autores consideran al proceso realizado con lecho fluido, como un método
de fabricación de formas farmacéuticas de baja dosis al cuál se le denomina
fluidización, presentando distintas variaciones al método ya descrito, entre las que
se incluyen por ejemplo la nanofluidización, el lecho fluido asistido magnéticamente
y por sonido, entre otros, los cuales continúan en investigación con el fin de obtener
resultados más robustos. (9)

Asimismo, la fluidización, es el paso inicial del método de recubrimiento ya descrito,

teniendo como objetivo suspender las partículas para dejarlas expuestas para el
revestimiento. (41)

Una de las variantes del método de molienda es la técnica de molienda a chorro;

que, aunque es sugerida por Ende et al. (2009) (11) debido a su simplicidad en
comparación con otras técnicas como la granulación, requiere de tecnologías más
complejas y menos disponibles en la industria; asimismo, aún se cuentan con otras
alternativas como la mezcla directa que a pesar de sus limitaciones podrían resultar
más viables.

45
Por otro lado, para obtener la uniformidad entre el principio activo y los excipientes,
se puede utilizar la mezcla mecánica, sin embargo, se necesita la ruptura de los
aglomerados que provienen de la cohesividad de los activos micronizados; por lo
que es necesario incorporar grandes cantidades de energía. Para ello, se combinan
activo y excipientes, repetidas veces, esto genera que se incremente el riesgo de
segregación, por lo cual este método debe ser asociado a algún tipo de adhesión
entre las partículas cuando se trata de bajas dosis. (9)

La compresión directa es la técnica más deseada en la fabricación de comprimidos

debido a su simplicidad, cuya operación unitaria más importante es la mezcla de
polvos, es por ello que, con la finalidad de obtener una mezcla con óptima
uniformidad de contenido y reducir la segregación, se realiza modificaciones en las
características de los fármacos a utilizar, por ejemplo, mediante la micronización.
(11) Esta afirmación es apoyada por Yousaf et al. (2014) (25), en donde los
resultados de su estudio señalan la importancia de micronizar el fármaco en la
compresión directa, ya que, reduce la posibilidad de que se formen agregados en
la mezcla y afecte la uniformidad de contenido. Adicionalmente a ello, la elección
de los excipientes es extremadamente crítica en la formulación de tabletas
fabricadas por esta técnica, siendo más relevante en el caso de los diluyentes
debido a que constituyen la mayor parte del peso y el volumen de una tableta de
baja dosis aportando propiedades tales como: buena fluidez para garantizar que la
mezcla de polvo fluya de manera homogénea, evite la segregación y finalmente
conduzca a un llenado uniforme de la matriz , y alta compactabilidad para garantizar
que la masa compactada permanezca unida después de la compresión.
Finalmente, a partir de los datos se puede concluir que la técnica de compresión
directa en comparación con la granulación húmeda y granulación seca permite la
fabricación de medicamentos de bajas dosis con menos operaciones unitarias
reduciendo el tiempo de manufactura y logrando la posibilidad de producir mayor
cantidad de tabletas.

En cuanto a la técnica de compresión directa modificada, si bien permite agregar el

principio activo a la formulación en un nivel molecular y realizar pocas operaciones
unitarias, presenta algunas restricciones siendo dos las principales, en primer lugar,

46
la dificultad de que no todos los principios activos son solubles en solventes
orgánicos y finalmente que este tipo de solventes puede causar toxicidad al
personal operativo y aumentar la probabilidad de que sucedan accidentes a lo largo
del proceso.

Como alternativa a los métodos de granulación húmeda, altamente utilizados;

surgen otras técnicas de compresión, para lo cual se utilizan excipientes
aglomerados directamente compresibles. Se han registrado patentes como la de
Greaves et al. (1999), quiénes utilizaron el estradiol como fármaco modelo. Si bien
el estudio no detalla las cifras de la uniformidad de contenido, se presenta como
una alternativa para fármacos muy potentes como las hormonas, mediante el uso
de excipientes modificados, en este caso por el método de spray drying, que
permite alterar las características de la superficie para facilitar la incorporación del
fármaco. Además de ello, al ser una mezcla directa no requiere de tecnologías
sofisticadas o tiempos prolongados. (27)

Otra de las técnicas que puede ser utilizada para estabilizar una mezcla ordenada,
es la triboelectrificación. Esta se basa en el principio de atracción entre partículas
de carga opuesta, es importante tener en cuenta que los excipientes presentan
mayor estabilidad en sus cargas, mientras que los principios activos son los
responsables de la variabilidad de la carga de las mezclas resultantes, por lo cual,
resulta prioritario controlar las propiedades de las partículas del fármaco. (9,28)

Otro de los momentos donde se ve reflejada la triboelectrificación, es en la etapa

de molienda, la cual es utilizada para mejorar la uniformidad de contenido al
deshacer agregados; esto puede generar una alteración en las propiedades
electrostáticas de las partículas, sin embargo, podría usarse esta variación a favor,
como una alternativa para el desarrollo de formas farmacéuticas de baja dosis. (42)

Estudios demuestran que existen diversas aplicaciones de la técnica de

triboelectrificación, que incluyen el recubrimiento de polvos, el desarrollo de
sistemas de administración de fármacos asistidos por carga electrostática, entre
otros. No obstante, es importante mencionar que se trata de una característica muy

47
variable en función a múltiples factores, por lo que es necesario investigar este tema
de manera experimental con el fin de comprender íntegramente el mecanismo que
aquí actúa y así obtener resultados destinados a alcanzar mezclas uniformes, sobre
todo aplicado a medicamentos de baja dosis. (43)

Los resultados obtenidos en el desarrollo de la presente investigación, demuestran

mediante un enfoque estructurado y ordenado, las diferentes estrategias
destinadas a afrontar el desafío de lograr la uniformidad de contenido dentro de las
especificaciones de forma reproducible en la elaboración de medicamentos que
poseen una cantidad de principio activo menor que 1 %, los cuales, han adquirido
mayor importancia en los últimos años debido al avance de la tecnología y
descubrimiento de nuevos fármacos utilizando la evolución y desarrollo de
moléculas in silico, siendo esta una tecnología que ha originado el incremento de
los medicamentos de baja dosis.

48
VII. CONCLUSIONES

1. Se identificaron técnicas para el diseño y desarrollo de formas farmacéuticas

sólidas orales de baja dosis, las cuales, se organizaron de manera
sistematizada en cinco grandes métodos, que comprenden adhesión,
recubrimiento, molienda, compresión directa y misceláneos, con el propósito
de permitir un análisis exhaustivo de cada uno de ellos.

2. Se analizó las características de las técnicas clasificadas en los cinco

métodos de diseño y desarrollo de formas farmacéuticas sólidas orales de
baja dosis, tomando en cuenta el proceso que sigue el método descrito, el
equipo utilizado, así como también, la complejidad y aplicabilidad en la
industria farmacéutica. Una de las técnicas que presenta un alto grado de
complejidad debido a la gran cantidad de operaciones que involucra en su
proceso, es la granulación; mientras que, por otro lado, la compresión directa
con excipientes modificados es considerada una de las menos complejas.
Con respecto a su aplicabilidad, existen algunas técnicas que presentan
limitaciones en el acceso a ciertos equipos, como es el caso de la extrusión
por fusión, contrario a lo que ocurre con otras técnicas, como la granulación
por lecho fluido.

3. Se realizó la comparación entre las técnicas analizadas, considerándose

entre las más relevantes, en primer lugar, a la técnica de compresión directa,
ya que, presentó buenos resultados de uniformidad de contenido a partir de
la ejecución de una mezcla óptima y una reducida cantidad de operaciones
unitarias; y finalmente la técnica de estratificación activa de esferas de
azúcar, en vista de que permite una distribución uniforme del activo incluso
en concentraciones muy bajas y los equipos requeridos son empleados de
manera habitual en etapas de investigación y a escala de producción.

49
VIII. RECOMENDACIONES

De acuerdo con los resultados de la presente investigación, se sugieren las

siguientes recomendaciones para la realización de futuros estudios de interés
académico o en el ámbito industrial:

● Se recomienda realizar investigaciones a escala de laboratorio de aquellas

técnicas que por el momento tienen un enfoque teórico, pero que al realizar
la experimentación podrán ser de utilidad para la industria farmacéutica
como alternativas de fabricación de medicamentos sólidos orales de baja
dosis.
● Se sugiere evaluar otros indicadores, como el valor de aceptación de
uniformidad de contenido, el coeficiente de variación, entre otros; para
verificar y evaluar la homogeneidad de la mezcla de los fármacos y los
excipientes en unidades individuales de dosificación.

50
IX. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Bánfai B, Ganzler K, Kemény S. Content uniformity and assay requirements

in current regulations. Journal of Chromatography A. 2007; 1156(1–2): 206–
12.
2. Nusim S. Active pharmaceutical ingredients: development, manufacturing,
and regulation. Org Process Res Dev. 2010; 9: 697–700 p.
3. Almaya A. Development of Low‐Dose Solid Oral Formulations Using Wet
Granulation. Formulation and Analytical Development for Low-Dose Oral
Drug Products; 2008. p. 89–155.
4. Zhou JJ, Lipp R. Development of Low-Dose Formulations Using Fluidized
Bed Granulation. Formulation and Analytical Development for Low-Dose Oral
Drug Products 2008. p. 63–88.
5. European Medicines Agency. Process validation for finished products –
information and data to be provided in regulatory submissions - Scientific
guideline [citado el 11 de agosto de 2023]. Disponible en:
https://www.ema.europa.eu/en/process-validation-finished-products-
information-data-be-provided-regulatory-submissions-scientific
6. Jakubowska E, Ciepluch N. Blend Segregation in Tablets Manufacturing and
Its Effect on Drug Content Uniformity-A Review. Pharmaceutics.
2021;13(11):1909.
7. Farmacopea de los Estados Unidos USP 46-NF 41. Comisión Permanente
de la Farmacopea de los Estados Unidos. General Chapter <905> Uniformity
of Dosage Units. 2023.
8. Alyami H, Dahmash E, Bowen J, Mohammed AR. An investigation into the
effects of excipient particle size, blending techniques and processing
parameters on the homogeneity and content uniformity of a blend containing
low-dose model drug. PLOS ONE. 2017;12(6):1-19.
9. Saharan VA, Kukkar V, Kataria M, Kharb V, Choudhury K. Ordered mixing:
mechanism, process and applications. Vol. 3, Asian Journal of
Pharmaceutical Sciences. 2008.
10. Saharan VA, Kataria MK, Ganganagar S, Gera M, Choudhury PK. Mixing and
formulation of low dose drugs: underlying problems and solutions. Thai J.
Pharm. Sci. 2008; 32:43-58.
51
11. Zheng J. Formulation and Analytical Development for Low-Dose Oral Drug
Products. New Jersey: John Wiley & Sons; 2009.
12. Gupta S, Thool P, Meruva S, Li J, Patel J, Agrawal A, et al. Development of
low dose micro-tablets by high shear wet granulation process. Int J Pharm.
2020;587.
13. Parikh DM. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Fourth
Edition. 2021.
14. Hausman DS. Comparison of Low Shear, High Shear, and Fluid Bed
Granulation during Low Dose Tablet Process Development. Drug Dev Ind
Pharm. 2004;30(3):259–66.
15. Peskin TB. Rasagiline formulations of improved content uniformity, US
Patent Application US 2006/0188581 A1. 2006.
16. Jobdevairakkam CN, Selvaraj B. Composition of fentanyl citrate oral solid
transmucosal dosage form, excipient and binding material thereof and
methods of making, PCT Patent Application WO 2007/058923 A2. 2007.
17. Rice PW, Mchardy N. Dexamethasone containing formulations for oral
administration as well the process for manufacturing required therefore. PCT
Patent Application WO 2004/073685 A1. 2004.
18. Yalkowsky SH. Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low
dose drugs. US Patent US 4489026. 1984.
19. Dittgen M, Grawe D, Hoesel P, Moellmann P, Timpe C, Matthey K.
Homogeneous preformulations containing high concentrations of steroids, for
producing low-dose solid and semi-solid pharmaceutical preparations. US
Patent US 6290931. 2001.
20. Wang B, Sun X, Xiang J, Guo X, Cheng Z, Liu W, et al. A critical review on
granulation of pharmaceuticals and excipients: Principle, analysis and typical
applications. Powder Technol. 2022; 401:117329.
21. Chokshi R, Zia H. Hot-Melt Extrusion Technique: A Review. Vol. 3. Iranian
Journal of Pharmaceutical Research. 2004; 3:3-16.
22. Park JB, Kang CY, Kang WS, Choi HG, Han HK, Lee BJ. New investigation
of distribution imaging and content uniformity of very low dose drugs using
hot-melt extrusion method. International Journal of Pharmaceutics.
2013;458(2):245–53.

52
23. Dixit R, Puthli S. Fluidization technologies: Aerodynamic principles and
process engineering. J Pharm Sci. 2009;98(11):3933–60.
24. Haan P, Deurloo M. Low dose dry pharmaceutical preparations. J. Allergy
Clin. Immunol. EP 0503521 B2. 1992; 75:26–7.
25. Yousaf AM, Jee JP, Hwang SR, Maeng HJ, Park YJ, Kim JO, et al.
Development of direct compression entecavir 0.5mg-loaded tablet exhibiting
enhanced content uniformity. Powder Technol. 2014; 267:302–8.
26. Katdare AV. Method for Tablet Preparation. Unified Patents US-4898736-A.
1990.
27. Greaves FC, Swarbrick J, Beansley MW. Method for dry blend compression
of medicaments. US Patent US 5928668. 1999.
28. Šupuk E, Zarrebini A, Reddy JP, Hughes H, Leane MM, Tobyn MJ, et al.
Tribo-electrification of active pharmaceutical ingredients and excipients.
Powder Technology. 2012; 217:427–34.
29. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Powder Blends and
Finished Dosage Units-Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and
Assessment. 2003.
30. Ajmal KT, Radhakrishnan A. Enhancing the content uniformity of low dose
drugs by using different granulation techniques. Vol. 11, International Journal
of Research in Pharmaceutical Sciences. J. K. Welfare and Pharmascope
Foundation; 2020. p. 4135–45.
31. Jannat E, Al Arif A, Mehdi Hasan Md, Bin Zarziz A, Ar Rashid H. Granulation
techniques & its updated modules. The Pharma Innovation Journal. 2016;
5(10):134–41.
32. Wade JB, Martin GP, Long DF. Feasibility assessment for a novel reverse-
phase wet granulation process: The effect of liquid saturation and binder
liquid viscosity. International Journal of Pharmaceutics. 2014;475(1):450–
61.
33. Sohail Arshad M, Zafar S, Yousef B, Alyassin Y, Ali R, AlAsiri A, et al. A
review of emerging technologies enabling improved solid oral dosage form
manufacturing and processing. Vol. 178, Advanced Drug Delivery Reviews.
Elsevier B.V. 2021.

53
34. Yeh TS, Yeh DH. Process for the preparation of direct tableting formulations
and aids. US Patent US 6761905. 2004.
35. Chew YL, Kahlous Y, Uddin ABMH, Sarker ZI, Liew K Bin. A Review on the
Development of Granulation Technology in the Past Two Decades. Vol. 13,
Journal of Pharmaceutical Negative Results. Research Trentz Academy
Publishing Education Services; 2022. p. 93–5.
36. Tan MXL, Nguyen TH, Hapgood KP. Drug distribution in wet granulation:
foam versus spray. Drug Development and Industrial Pharmacy.
2013;39(9):1389–400.
37. Sohail Arshad M, Zafar S, Yousef B, Alyassin Y, Ali R, AlAsiri A, et al. A
review of emerging technologies enabling improved solid oral dosage form
manufacturing and processing. Vol. 178, Advanced Drug Delivery Reviews.
Elsevier B.V.; 2021.
38. Shanmugam S. Granulation techniques and technologies: Recent
progresses. BioImpacts. 2015;5(1):55–63.
39. Sharma DM, Kosalge SB, Lade SN. Review on Moisture Activated Dry
Granulation Process. Pharmatutor. 2017;5(12):58.
40. Sandler N, Lammens RF. Pneumatic dry granulation: potential to improve
roller compaction technology in drug manufacture. Expert Opin. Drug Deliv.
2011;8(2):225-236.
41. Gogos C, Young MW, Dave R, Pfeffer R, Davidson T, Todd D, et al. Ordered
particle structures and methods of making same. WO 2005/103137. 2005.
42. Adebisi AO, Kaialy W, Hussain T, Al-Hamidi H, Nokhodchi A, Conway BR, et
al. An assessment of triboelectrification effects on co-ground solid
dispersions of carbamazepine. Powder Technology. 2016; 292:342–50.
43. Ghori MU, Conway BR. Triboelectrification of Pharmaceutical Powders: A
Critical Review. British Journal of Pharmacy. 2018; 3(1):1-18.

54