Bioquímica y Biología Molecular Humana

T.31 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR. APOPTOSIS

ÍNDICE
1. Proliferación celular y cáncer
2. Aspectos generales del cáncer
3. Bioquímica del ciclo celular
4. Apoptosis
5. Autofagia, sistema inmune y metabolismo

1. PROLIFERACIÓN CELULAR Y CÁNCER

Los tumores son crecimientos anómalos de células en nuestro organismo, producidos por una desregulación en
la proliferación celular. En general, las células crecen y se dividen cuando el cuerpo las necesita, pero hay veces
que se forman sin serlo.

Podemos clasificar a los tumores de la siguiente forma:

 Tumor benigno: se produce un

crecimiento celular aumentado
en un tejido y localización
concreta (hiperplasia), pero no
es destructivo ni se disemina.
No obstante, puede ser
peligroso si presiona
estructuras vitales del
organismo.
 Tumor maligno: es lo que
conocemos como cáncer.
Además de producirse ese
crecimiento celular
desmesurado, invaden y
destruyen el tejido circundante,
hay pérdida de diferenciación y pueden diseminarse. Si se detectan a tiempo sin extenderse (carcinoma
in situ), la cura es bastante exitosa.
 Tumor metastásico: se produce cuando el tumor maligno se ha diseminado por la sangre o la linfa a
lugares alejados al foco primario. Es mucho más difícil de erradicar. Hay tumores que tienen preferencia
en metastatizar en órganos concretos (no es aleatorio), y el lugar donde se alojan se denomina nicho
metastásico.

La generación de un proceso tumoral es multisecuencial, en el que la célula adquiere en un primer momento la

capacidad proliferativa, y en estados más avanzados, podrá diseminarse e invadir otros tejidos. Debemos
diferenciar las diferencias entre benigno y maligno, e in situ y metastásico.

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ÍNDICE TNM
Se utiliza para el diagnóstico del estadío de un tumor, mediante las señales tumorales, los nódulos y la
metástasis si se ha producido.
 T: tamaño y extensión del tumor principal.
 N: extensión de cáncer que se ha diseminado a los ganglios linfáticos cercanos.
 M: si el cáncer ha metastatizado.

2. ASPECTOS GENERALES DEL CÁNCER

El cáncer es la proliferación de células descontrolada con capacidad para invadir los tejidos adyacentes y de
generar metástasis.

 Se trata de un grupo de enfermedades, ya que hasta dentro de un mismo tipo de cáncer por localización,
las células tumorales pueden tener alteradas proteínas distintas.
 Es la 2º causa de muerte en los países desarrollados.
 Es una enfermedad genética, ya que implica en la acumulación de daño en genes implicados en el
control de la proliferación y muerte celular. No obstante, raramente es hereditaria (5-10%).
 Implica factores ambientales, geográficos y raciales.
 Hay factores de riesgo asociados:
o Edad (puesto que habrá más mutaciones acumuladas en el tiempo por una mayor exposición,
y los mecanismos de reparación se han deteriorado).
o Consumo de tabaco, alcohol, otros.
o Virus asociados con cánceres humanos.
 Reciben una denominación general según el tejido afectado:
o Carcinomas (epitelios y glándulas).
o Sarcomas (músculo y tejido conectivo).
o Leucemia y linfomas (células hematopoyéticas y ganglios linfáticos).
o Neuroblastomas y gliomas (células del SN).

La activación de la proliferación celular está controlada por señales externas.

 En un crecimiento y proliferación normal, solamente se activan los mecanismos de señalización para la

proliferación en respuesta a las señales externas adecuadas. Los distintos tipos celulares están
programados para dividirse en un tiempo determinado.
 En el cáncer, la activación de las rutas de señalización para la proliferación en células tumorales está
alterada, pues es independiente de señales externas. Por ello, se produce una proliferación
descontrolada.

2.1. CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS TUMORALES

El conocimiento de como las células tumorales proliferan se ha obtenido mediante estudios in vitro. Como
sabemos, se caracterizan por una proliferación continua y descontrolada, con cambios asociados en el
citoesqueleto.

 Independencia de factores externos. Las células sanas dependen de nutrientes y señales externas. Las
células tumorales crecen independientemente de la aportación de factores externos.
 Independencia de anclaje a sustrato. En un medio de cultivo, las células normales proliferan formando
una monocapa que se adhiere a la placa, y una vez formada no crecen más ya que se someten a
controles externos como el contacto con las células vecinas. Las células tumorales crecen de forma
desmedida, no forman monocapas y no se anclan al sustrato, dando lugar a focos.
 Pérdida de inhibición por contacto. Las células sanas inhiben su división por contacto entre ellas, pero
las células tumorales no.

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Con todo ello, se produce un cambio de forma en la célula, es decir, se pierde el fenotipo normal. Se altera la
adhesión celular, su movimiento, y se producen cambios en el núcleo. También se observan cambios en sus
estructuras que favorecen su proliferación y migración a otras zonas del organismo.

2.2. MODELO MONOCLONAL DEL CÁNCER

El modelo monoclonal defiende que, partiendo de una monocapa celular, una de ellas sufre mutaciones y pierde
el control de su proliferación, se diferencia a un fenotipo tumoral y crece desmesuradamente. En este caso, todas
las células tumorales presentarán la misma proteína mutada, lo que es un punto clave en el tratamiento para
tratar de curar el tumor.

Las observaciones que apoyan el origen monoclonal del cáncer son las siguientes:

 Inactivación del cromosoma X (las células de un mismo linaje tienen el mismo cromosoma X inactivo).
 Estudio de translocaciones. Algunos tumores se originan por traslocaciones de genes. Es el caso de un
tipo de leucemia que provoca una traslocación en el cromosoma 22, dando lugar al cromosoma
Philadelphia (con tamaño superior).
 Producción de anticuerpos. Un tumor derivado de células plasmáticas va a dar lugar a células idénticas
productoras del mismo tipo de anticuerpos.

2.3. MODELO POLICLONAL DEL CÁNCER

El modelo policlonal defiende que, en esa monocapa, se producen mutaciones distintas en las células, por lo que
proliferan de forma distinta, y la procedencia del tumor va a ser de diferentes linajes. Algunas de las mutaciones
serán conductoras, es decir, que son comunes a todas las células, y que pueden constituir la diana del
tratamiento.

El tumor aislado no tiene sólo células tumorales, sino que habrá un infiltrado de células normales, como
fibroblastos o células epiteliales.

2.4. CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS

Las características fueron establecidas en el año 2000, y las básicas son las siguientes:

 Proliferación celular descontrolada. Se debe a que se reciben señales de crecimiento o mitógenos sin
control, o bien la célula no atiende a esas señales por una alteración en su regulación.
 Insensibilidad a señales antiproliferativas.

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 Metástasis. El cáncer es capaz de invadir y anidar en tejidos a distancia.

 Potencial replicativo ilimitado.
 Angiogénesis. El crecimiento del tumor viene acompañado del crecimiento de vasos sanguíneos
tortuosos, diferentes a los normales.
 Evasión de la apoptosis. No hay muerte celular programada.

A estas características, se le añadieron en 2011 las siguientes:

 Desregulación metabólica.
 Evasión de la respuesta inmune.
 Patrón inflamatorio promovido por el propio tumor.
 Inestabilidad genómica y mutaciones. Las células tumorales tienen un fenotipo mutacional (más
mutaciones que una célula normal).

2.5. TIPOS DE GENES ALTERADOS EN EL CÁNCER

Un oncogen es un gen normal que se expone a mutaciones, y cuando estas se producen, da lugar a un producto
alterado que puede producir un tumor (es decir, la célula pasa a ser maligna). Se debe a que el producto
intervenía en la proliferación celular, muerte o regulación del ciclo celular.

 Proto-oncogenes. La mutación en ellos produce una ganancia de función y, por tanto, una activación de
la proliferación celular. Por ejemplo, el proto-oncogen ras mutado produce una proteína RAS alterada,
dando lugar a una señal de proliferación sin control. La mutación es dominante.
 Genes supresores de tumores. La mutación en ellos produce una pérdida de función, luego codifican
proteínas que frenan la proliferación celular. También intervienen en la diferenciación o muerte celular.
La mutación en estos genes es recesiva (se necesita la mutación en los dos alelos para que se muestre
el efecto).
 Genes implicados en la reparación del ADN. Impiden la acumulación de mutaciones en el ADN. Cuando
existe una pérdida de función en ellos, puede dar lugar a un proceso canceroso.

En la actualidad, se van conociendo más oncogenes que facilitan el estudio de estas enfermedades cancerosas.

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3. BIOQUÍMICA DEL CICLO CELULAR

3.1. FASES DEL CICLO CELULAR

El ciclo celular consta de 4 fases, y en conjunto tienen una duración media de 24 horas:

 G1: la célula aumenta de tamaño y prepara la maquinaria para la replicación del ADN. Aumenta la
síntesis de ARN y proteínas.
 S: de síntesis, donde se produce la replicación del ADN.
 G2: la célula se prepara para entrar en mitosis. Aumenta de tamaño y se sintetizan ARN y proteínas.
 M: de mitosis, en la que la célula divide su material genético y su citoplasma.

Las fases G1, S y G2 corresponden a la interfase, mientras que a la mitosis se le reconoce como una fase
independiente. Debemos recordar que, la célula no mitótica tiene una sola cromátida en sus cromosomas.

Las células hijas pueden:

 Repetir el ciclo y proliferar.

 Diferenciarse en células más específicas.
 Entrar en quiescencia o G0 por un tiempo indeterminado. Son células que llevan a cabo su función, pero
no proliferan (como los hepatocitos).

3.2. PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

El ciclo celular se somete a un control muy exhaustivo. Antes de pasar de fase, existen unos puntos de control:

 Punto R o de restricción: determina si una célula puede pasar de fase G1 a S, es decir, si inicia la
replicación del ADN. Para ello, la célula debe alcanzar un tamaño adecuado, tener los componentes
necesario y que haya unas condiciones ambientales favorables.
 Punto G2-M: determina si una célula puede entrar en mitosis. Para ello, la célula debe alcanzar un
tamaño adecuado, debe haber unas condiciones ambientales favorables, y la replicación del ADN ha
debido ser completa y correcta.

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 Punto M: determina el final de la mitosis para que ocurra correctamente. Los cromosomas deben estar
perfectamente alineados-

3.3. TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL MITOGÉNICA

En los puntos de control, existen una serie de proteínas (CDK y ciclinas) que regulan la continuidad o no del ciclo
celular.

La célula va a proliferar en respuesta a factores de crecimiento o

citoquinas, las cuales activarán una vía de señalización que regulará las
ciclinas y CDKs. Estas proteínas son las que controlan el ciclo, y
específicamente, las ciclinas se activan e inactivan en respuesta a dichas
señales externas.

 La llegada del factor de crecimiento va a provocar que se active la

vía de las MAPK quinasas.
o El ligando se une a un receptor tirosina quinasa, que
dimeriza y se autofosforila.
o Una proteína adaptadora reconoce esas fosforilaciones
por su dominio SH2 y activa a GEF (intercambia
GTP/GDP).
o GEF activa a Ras, y Ras activará a Raf, que es la MAPKKK
quinasa.
o Raf activa a una MAPKK quinasa (MEK), y esta a una
MAPK quinasa (erk, junK, p38), que ingresa al núcleo donde activa ciertos factores de
transcripción.
 Se fosforila el factor AP-1 (Jun y Fos) en el núcleo, y ello regulará:
o La transcripción y actividad de CDK y ciclinas.
o La transcripción del factor E2F, que regulará a su vez la transcripción de las enzimas de síntesis
de ADN (myc y fos).

Esta vía produce la activación de las diferentes proteínas por fosforilación. Puede regular genes de respuesta
rápida (como los de las ciclinas y CDK) o de respuesta tardía (myc y fos).

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3.4. LAS CICLINAS

Las ciclinas son proteínas que se sintetizan y degradan de

forma cíclica, dependiendo del momento del ciclo celular. La
síntesis de las mismas es paulatina, llegando a un punto óptimo
de su concentración, para luego volver a decrecer.

Se han descrito 10 ciclinas distintas, pero las más importantes

son:

 Ciclina D. Favorece el paso de la célula de G1 a S.

 Ciclinas E y A. Estimulan la fase S, y favorecen el paso
a G2.
 Ciclina B. estimula el paso de G2 a M.

El orden de aparición de las ciclinas en el ciclo celular es: D, E, A, B.

3.5. LAS KINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

Las CDK son proteínas que se activan mediante su unión a una ciclina
específica. Se han descrito como mínimo 8 tipos, siendo las más características:

 CDK4, CDK6. Se unen a la ciclina D.

 CDK2. Se unen a las ciclinas A y B.

El complejo se puede regular por fosforilación, pero existen además los

inhibidores de los complejos ciclina-CDK o CDKI. Diferenciamos 2 familias
según sus características estructurales (los números indican el peso molecular):

 CIP/Kip: p21, p27 o p57.

 INK4: p15, p16, p18, p19.

La ciclina se considera la subunidad reguladora de las CDK. Por lo general, las

CDK se mantienen en niveles constantes a lo largo del ciclo, pero su actividad
se ve regulada por la concentración de la ciclina específica a la que se unen,
pues van sintetizando y degradándose, dependiendo del momento del ciclo.

Ambas proteínas se encuentran muy conservadas evolutivamente.

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3.6. DESTINOS QUE PUEDE SEGUIR UNA CÉLULA

Las células, dependiendo de las señales externas, pueden:

 Dividirse (entran en el ciclo celular y proliferan).

 Mueren por apoptosis (la muerte por necrosis suele ser accidental o por un traumatismo o infección).
 Diferenciación.

4. APOPTOSIS

La apoptosis es un proceso de muerte celular programada en el que la propia célula induce si muerte, debido a
que está dañada o porque tiene alteraciones que no pueden ser corregidas. Se trata de un proceso muy regulado
que consume energía, y participan una serie de señales específicas.

En la tabla siguiente, se encuentran las diferencias entre apoptosis y necrosis:

APOPTOSIS NECROSIS
Altamente regulada Accidental
Requiere energía un mecanismo molecular específico Pasivo sin moléculas celulares requeridas
Condensacion y/o reducción celular Dilatación celular
Fragmentación del ADN temprano Fragmentación del ADN posterior a la lisis
Formación de cuerpos apoptóticos Pérdida de la integridad de la membrana (lisis)
Sin respuesta inflamatoria por macrófagos Respuesta inflamatoria

4.1. FRAGMENTACIÓN DEL ADN DURANTE LA APOPTOSIS

Una de las características principales de la apoptosis es la fragmentación del ADN. Para ello, el núcleo se ha
condensado, y se va a partir al ADN en moléculas de múltiplos de 200 pb, dando lugar a una característica imagen
en escalera en electroforesis. Estos cortes son realizados por las nucleasas, y dan lugar a este patrón tan
específico.

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4.2. FASES DE LA APOPTOSIS Y CARACTERÍSTICAS DE LAS CASPASAS

Las caspasas son cisteín-proteasas que rompen el enlace peptídico

próximo a un residuo de aspartato. Se encuentran en la célula de forma
inactiva como pro-caspasas. Todas las caspasas tienen una cisteína en su
centro activo, que son las que producen el corte.

Se dividen en caspasas de inicio y de ejecución:

 Caspasas de inicio: 8, 9, 10 (actúan en la fase de propagación de

la señal).
 Caspasas de ejecución: 3, 6, 7 (actúan en la fase ejecutora).

Se activan por receptores de muerte en la membrana celular y/o por

alteración de la integridad de la mitocondria (salida del citocromo c).

Por otro lado, la apoptosis se divide en 3 fases:

 Fase de inicio (señales de muerte extrínsecas o intrínsecas).

 Propagación de la señal (caspasas de inicio).
 Fase efectora (caspasas de ejecución).

La fase de inicio conlleva la recepción de señales de muerte por la célula, que pueden ser intrínsecas o
extrínsecas. Una vez recibidas, la señal es transmitida y se activarán a las caspasas de inicio.

4.2.1. ACTIVACIÓN EXTRÍNSECA

Se produce por la unión de ligandos a receptor con dominios de muerte (DD). Estos pueden ser:

 Familia del receptor del TNF (TNF-R), con TRADD.

 Familia del receptor Fas (CD95), con FADD.

En el caso del receptor Fas, el linfocito T citotóxico realiza una activación por contacto, uniendo FasL al receptor
Fas. Ello provoca su activación y trimerización y un cambio conformacional que activa a este.

 Tras ello, se une FADD (proteína adaptadora que reconoce a los dominios de muerte de Fas), y se va a
unir un dominio análogo de la procaspasa 8 o 10. Estas realizan autocatálisis y pasan a ser las caspasas
de inicio (fase de propagación).
 De esta forma, las caspasas de inicio favorecen el paso de procaspasas 3, 6 y 7 a su forma activa, las
caspasas de ejecución (fase efectora).
 Por un lado, estas caspasas van a condensar la cromatina, fragmentar el ADN (activan nucleasas
específicas) y se producen alteraciones en la membrana plasmática. Se producirán cuerpos apoptóticos.
 Por otro lado, activan a Bid a su forma tBid (proteína de la familia Bcl-2), y que favorecerá la
permeabilidad de la membrana mitocondrial. De esta forma, se favorecerá la salida del citocromo c.

En ella intervienen activadores de muerte extracelulares, que pueden ser integrinas, factores de crecimiento,
citoquinas de muerte celular.

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4.2.2. ACTIVACIÓN INTRÍNSECA

La célula también puede entrar en apoptosis si su interior celular se

encuentra dañado. Algunas de estas señales son infecciones víricas,
deprivación de factores de crecimiento, irradiación, falta de
oxígeno, citotoxicidad por calcio, estrés oxidativo o alteraciones en
el ADN.

Con estas señales, se va a formar el apoptosoma. Para ello, la señal

de muerte interna ha llegado a la mitocondria y altera la
permeabilidad de la membrana mitocondrial externa, permitiendo
la salida del citocromo c, que se encontraba en el espacio
intermembrana formando parte de la CTE.

La unión del citocromo c y la proteína Apaf-1 forman el apoptosoma

(hexámero, necesario el consumo de ATP). Este complejo posee un
dominio CARD que atrae a las caspasas, y va a catalizar la proteólisis
de la procaspasa 9 a ser una caspasa de inicio, que activará a las
caspasas de ejecución.

REGULACIÓN DE LA APOPTOSIS POR LA FAMILIA BCL-2

En la activación intrínseca de la apoptosis intervienen las proteínas de la familia Bcl-2. Tienen muchos dominios,
pero poseen un dominio BH en común. Los genes que las codifican son proto-oncogenes. Podemos dividir a esta
familia dependiendo de su función:

 Antiapoptóticas. Las tres más significativas son Bcl-2, Bcl-x y Bcl-W.

 Pro-apoptóticas. Las dividimos en dos:
o Formadoras de poros. Bax, Bak y Bok.
o Solo tienen un dominio BH3 en común con el resto. Bad, Bid y Bim. Estas proteínas se unen a
una de las formadoras de poros, favoreciendo que dimericen y formen un poro de
permeabilidad en la membrana.

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Las BH3 only y la proteína Bid favorecen la actividad apoptótica e inhiben la anti-apoptótica.

5. AUTOFAGIA, SISTEMA INMUNE Y METABOLISMO

El científico japonés Yoshinori Ohsumi fue premio Nobel de Medicina 2016 por el descubrimiento del mecanismo
de la autofagia celular. Es un mecanismo de reciclaje cuyo objetivo es limpiar y ocurre en todas las formas de
vida de eucariotas desde levaduras a mamíferos. Existen muchos genes implicados en el proceso: ATGs.

La autofagia es un proceso catabólico altamente conservado en eucariotas, en el cual el citoplasma, incluyendo

el exceso de orgánulos o aquellos deteriorados o aberrantes, son secuestrados en vesículas de doble membrana
y liberados dentro del lisosoma/vacuola para su descomposición y eventual reciclado de las macromoléculas
resultantes.

Este proceso juega un papel esencial en la adaptación al ayuno y a las condiciones ambientales cambiantes, a la
remodelación celular durante el desarrollo y acumulación de orgánulos alterados. En el desarrollo, se van
inactivando genes que han participado en el mismo. Los que no se bloquean o se alteran, pueden provocar una
proliferación descontrolada.

En al cáncer la autofagia desempeña un papel dual: «en las fases iniciales de un tumor desempeña un papel
antitumoral», ya que al limpiar y reciclar las células corrige las defectuosas, como las cancerosas. Sin embargo,
en las fases más avanzadas de un cáncer «facilita» que el cáncer se propague al permitir que las células
tumorales “sobrevivan en ambientes hostiles”.

Por eso, las aproximaciones terapéuticas en el cáncer tienen que contemplar esta dualidad.

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5.1. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE E IMPLICACIÓN EN EL CÁNCER

 El sistema inmune es importante en la defensa contra las células cancerosas.

 Las células cancerosas adquieren mecanismos para evadir la respuesta inmune.
 Los tratamientos anticancerígenos disminuyen la defensa inmune (quimioterapia).
 Algunas terapias utilizan el sistema inmune para vencer a las células cancerosas (inmunoterapaia o
vacunas).

5.2. METABOLISMO DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS

El metabolismo de las células tumorales es distinto al de las células normales.

Las células normales degradan la glucosa por vía aerobia principalmente, pero en determinadas sustancias como
la fermentación puede ser por vía anaerobia (con el consecuente menor rendimiento energético).

Pero en el caso de las células tumorales, aunque exista oxígeno, van a proliferar de forma mayoritaria en
situación de hipoxia, lo que hace que sean células con un mayor consumo de glucosa. Es decir, su metabolismo
predominante es el anaerobio. No obstante, sobreviven ya que liberan factores de crecimiento proliferativo, y
promueven la angiogénesis a su alrededor.

El PET usa como fundamento la captación y consumo de glucosa por las células para poder diagnosticar
patologías tumorales.

Las células que proliferan poseen un consumo muy alto de glutamina.

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ONCOGNES EN ORGANISMOS SUPERIORES.

T.32 DESCUBRIMIENTO DE LOS VIRUS TUMORALES:
HIPÓTESIS DEL ONCOGÉN.

ÍNDICE
1. Experimentos que determinaron el origen vírico de algunos tumores.
2. Demostración de la existencia de proto-oncogenes en el genoma de células normales.
3. Oncogenes virales.
4. Virus asociados con canceres humanos.
5. Mecanismos de transformación de los proto-oncogenes a oncogenes.
6. Clasificación general de los proto-oncogenes.
7. Ejemplos de oncogenes en cánceres humanos.

1. EXPERIMENTOS QUE DETERMINARON EL ORIGEN VÍRICO DE ALGUNOS TUMORES:

Los oncogenes fueron descubiertos a raíz de retrovirus animales, pensándose en un principio que estos eran los
únicos responsables del paso a células malignas. Finalmente se acabo descubriendo la existencia en eucariotas
de una serie de genes que pueden provocar esta transformación.

Los retrovirus son virus con genoma de ARN, del cuál se pueden sintetizar una
copia de ADN por medio de una transcriptasa inversa. A este proceso le
denominamos transcripción inversa. Este virus presentará en su genoma tres
genes encargados de la multiplicación del virus.

Gracias a diversos experimentos desarrollados, se demostró que la

transformación maligna sufrida por los retrovirus se encontraba ligada a otro
gen distinto de los anterior, apareciendo por primera vez el término de
oncogén, que es aquel gen capaz de producir cáncer.

El primer oncogén fue descubierto a raíz del virus del sarcoma de Rous (RSV),
retrovirus causante de tumores en animales. El experimento llevado a cabo fue
el siguiente:

Se aislaron una serie de células de pollos con tumores, con las cuales se preparó
posteriormente una preparación del extracto, el cual se inyectó en pollos sanos,
que, tras el paso de semanas, desarrollarían sarcomas. Así fue como Rous
descubrió que en este preparado del extracto existían un gen encargado de
provocar el sarcoma en los pollos, al cuál se le denominó gen SRC, siendo este
un oncogén.

2. DEMOSTRACIÓN DE LA EXISTENCIA DE PROTO -ONCOGENES EN EL GENÓMA DE

CÉLULAS NORMALES:

2.2. AISLAMIENTO DEL ONCOGEN:

 RSV normal: se observó que las células que habían sido transformadas aíslan el ARN, se sintetiza con la
transcriptasa inversa el ADN complementario marcado radioactivamente.

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 RSV deficiente en transformación: carecen de este gen, por lo

que se aísla el ARN de esos virus. Luego, se hibrida el ARN de los
virus con el ADNc del RSV normal. Así, se observa que hay
determinadas sondas que no hibridan con el virus deficiente,
aislando el oncogen.

La hibridación de fragmentos de ADN SRC con ADN de pollo demostró la

existencia de un gen homólogo, al cuál se le denominó proto-oncogen.

Los proto-oncogenes son versiones celulares normales de genes que

pueden transformarse en oncogenes por diferentes mecanismos, como
por la expresión excesiva o de forma mutada del mismo. Estos cumplirán
papeles esenciales en la proliferación, diferenciación o apoptósis.

3. ONCOGENES VIRALES:

Hasta ahora se han aislado más de 40 retrovirus altamente oncogénicos de una gran variedad de animales y
todos ellos contienen al menos un oncogén responsable de la transformación celular. Como src, muchos de estos
oncogenes codifican proteínas que son componente clave de las vías de señalización que estimulan la
proliferación celular.

4. VIRUS ASOCIADOS CON CÁNCERES HUMANOS :

En tumores humanos no está tan clara la relación directa entre virus y desarrollo del cáncer, pero en algunos si
que se ha podido encontrar una relación directa, la cuál también puede darse de manera indirecta.

 Relación directa entre virus y cáncer será cuando las proteínas del virus intervengan en el crecimiento
normal de las céluas
 Relación indirecta: virus genera una infección mantenida crónica o el estrés oxidativo es el causante
directo de la aparición del tumor.

En la siguiente tabla observaremos algunos ejemplos de estos:

Proteína LANA: proteína inhibidora

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5. MECANISMOS DE TRANSFORMACIÓN DE LOS PROTO-ONCOGENES A

ONCOGENES:

Para que se de está conversión, será importante que la mutación producida provoque una “ganancia de
función”. Además, destacar que la mutación de un solo alelo puede causar la transformación maligna,
denominándose este efecto dominante.

Los proto-oncogenes podrán pasar a oncogen por distintos mecanismos:

 Por medio de radiación o carcinógenos químicos: estos podrán producir la mutación en las siguientes
regiones del proto-oncogén:
- Regiones codificantes: estas darán
lugar a una proteína alterada e
hiperactiva, aumentando así su
función celular.
- Regiones promotoras: se dará el
aumento de la expresión de la
proteína, la cual, en condiciones
normales, se expresa de forma baja
o media.
 Translocaciones genéticas del proto-
oncogén: este proto-oncogén sufrirá
una translocación, haciendo que se
coloque delante del promotor o de un
potenciador muy fuerte, provocando así
la sobreexpresión de este. Esta
translocación se podrá dar entre
diferentes genes, de modo que si la translocación se da entre la región codificante del protooncogén a
otro gen diferente se originará un gen fusionado productor de proteínas de fusión.
 Mutaciones puntuales: normalmente, para dar lugar a una proteína oncogénica será necesario que se
den pequeñas deleciones o reordenamientos para dar lugar a una transformación óptima del oncogén.
En ocasiones, la mutación de un solo alelo puede causar la transformación maligna, denominándose
este efecto dominante, pero normalmente, para conseguir la ganancia de función y se acabe
transformando este en oncogén, este deberá de ocurrir en las dos copias del ADN.
 Amplificación genética: se producirán múltiples copias en el genoma del protooncogén, de forma que
la información que estos van a codificar estará sobre expresada.

Se puede dar la combinación de más de uno de estos mecanismos, de forma que se puedan combinar la
activación de varios proto-oncogenes o la inhibición de genes supresores de tumores.

6. CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS PROTO-ONCOGENES:

 Factores de crecimiento (ej. EGF, GDNF, PDGF)

 Receptores de factores de crecimiento (ej. erb, ret, kit)
 Proteínas de transducción de señales (ej. grb2, sos, ral)
 Proteínas G (ej. ras, rho, rac)
 Proteínas kinasas “no receptores” (ej. raf, src, abl)
 Factores de transcripción (ej. fos, jun)
 Reguladores del ciclo celular (ej., ciclinas, cdks)
 Reguladores de la apoptosis (ej. bcl-2, bcl-X)
 Otros

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6.1. LOCALIZACIÓN DE LOS PROTO-ONCOGENES:

Muchos de estos proto-oncogenes se encuentran localizados en las rutas de
activación de los factores de crecimiento, viéndose implicados en muchos
procesos celulares vitales, como son factores de crecimiento, que induce a
la proliferación celular. Este factor de crecimiento, al unirse a su receptor,
activa una casacada de transducción de señales por medio de proteínas
adaptadoras, proteínas G, quinasas… Pudiendo darse en cualquiera de estos
niveles una proliferación celular, generando un tumor.

Cualquiera de los proto-oncogenes puede ser susceptible de transformarse

en oncogén y causar una transformación maligna.

7. EJEMPLOS DE ONCOGENES EN CÁNCERES HUMANOS:

7.1. ONCOGÉN ERBB:

Este oncogén, causante de la eritroblastosis en aves, producirá la proteína
ERB, encargada de activar permanentemente al receptor del EGF truncado.
En células normales encontramos su proto-oncogén, el cuál se corresponde
con un receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Este receptor es un monómero que presenta un dominio extracelular

glicosilado, uno transmembrana y otro citosólico con actividad tirosina-
quinasa. Este pertenece a la familia de las proteínas ErbB, que actúan como
receptores de factores de crecimiento. La forma mutada de este receptor da
lugar a su versión truncada, que se encuentra permanentemente activado,
mientras que, en situaciones normales, este solo se encuentra activado tras
la unión de su ligando correspondiente.

Recordar de temas anteriores, que esta familia de receptores la señalización se daba generalmente tras una
dimerización del recepto, produciéndose así una autofosforilación cruzada y la transmisión de la señal, que acaba
activando procesos de proliferación, diferenciación o apoptosis cuando sea necesario. El mecanismo de acción
de este sistema es el siguiente:

 Tras la autofosforilación cruzada del receptor, la proteína

PI3K fosforila y activa a Akt, la cuál se encuentra implicada
en procesos de supervivencia celular por medio de la
proteína mTOR. Además, Akt también estará implicada en la
inhibición de la apoptosis tras activar a la proteína Bad, la
cuál es proapoptótica. Por lo tanto, esta señalización
provocará la supervivencia celular e inhibición de la
apoptosis.
 La autofosforilización cruzada del receptor también activará
la vía de las MAPK, la cuál finalmente provocará la regulación
de genes y proliferación y supervivencia celular.
 Por otro lado, también se activará la PLCγ, que provoca la
activación de PKC y esta, a su vez, a diversos factores de transcripción, que median la proliferación u
supervivencia celular.

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En resumen, en situación normal promoverá la supervivencia e inhibición de la apoptosis. Pero la mutación de

este provocará una ganancia de función importante, dándose una señalización constante de la ruta y dando lugar
a la transformación tumoral.

7.1.1. ONCOGEN C-ERBB2/HER2/NEU:

Este oncogén se encuentra mutado en mucho de los cánceres de mama. Este puede
ser activado por una mutación puntual que cambia una valina por glutamina en el
dominio transmembrana del receptor HER2 (similar a EGFR), el cuál conduce a la
dimerización y autofosforilación en ausencia de ligando, provocando así la activación
de la vía de señalización y, por lo tanto, promoviéndose la supervivencia y
proliferación celular.

Este se expresa en aproximadamente el 25-30% de pacientes con cáncer de mama, estando la expresión de este
oncogén relacionada con la progresión y evolución desfavorable del cáncer de mama.

7.1.2. UTILIZACIÓN DE ANTICUERPOS MONOCLONALES FRENTE AL RECEPTOR MUTAD O:

En tumores de mama se puede dar una sobreexpresión o expresión mutada del gen ErbB2, que activa la vía de
señalización en ausencia de ligando y sin necesidad de dimerizar con el factor de crecimiento epidérmico.

El conocimiento de estas vías de señalización ha permitido el desarrollo de fármacos, como anticuerpos

monoclonales, cuyos fármacos estarán terminados en “mab” (monoclonal antibody, siendo un ejemplo de este
el Trastuzumab, utilizado en el tratamiento de cánceres de mama.

Estos anticuerpos monoclonales, al unirse al dominio extracelular del

oncogén HER2 se produce la inhibición de la señalización, impidiendo la
activación de la vía de transducción de señales e interfiriendo en la
formación de homodímeros o heterodímeros con factores de
crecimiento normales. Con respecto a los efectos producidos
intracelularmente, se inducirá la apoptosis y la disminución de la
proliferación.

En los tumores de mama se lleva a cabo una tipificación por medio de un

estudio histológico para ver si esta sobreexpresión es causada por el
receptor de estrógenos, de progesterona o del ErbB2, pudiendo ser el tumor triple positivo , triple negativo, o
negativo/positivo para cada receptor según se encuentren o no sobreexpresados.

 Tumor de mama positivo en receptor de estrógenos: se utilizará antagonistas de este o inhibidores de

la aromatasa.
 Tumor de mama positivo en receptor ErbB2: uso de anticuerpos monoclonales, según el receptor
mutado se adecue la terapia.

El uso de anticuerpos monoclonaeles será eficiente cuando no haya existencia de mutaciones en la actividad de
aquellas proteínas que intervengan en la señalización mediada por receptores.

En los tumores HER/neu está siendo muy útil el tratamiento con anticuerpos monoclonales frente al
receptor (siempre que no haya mutaciones activadoras por debajo de la vía).

7.2. RET: SUBUNIDAD DEL RECEPTOR DEL GDNF CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA.
 GDNF: Factor neurotrófico derivado de la glia

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 GFRα1: Receptor del GDNF (proteína de anclaje por GPI)

El proto-oncogén RET (que puede pasar a ser un oncogén) forma

parte del receptor de GDNF (GFRα1). Este receptor presenta un
dominio extracelular rico en cisteína, un dominio transmembrana
y uno intracelular con actividad tirosina-quinasa.

Ret no va a reconocer al ligando GDNF, si no que este

reconocimiento será llevado a cabo por la proteína por su dominio
extracelular, que provocará la dimerización de este con Ret, que
si que presenta un dominio intracelular. Esto provocará la
transmisión de una señal de supervivencia, proliferación e
inhibición de la migración.

Cuando hay una mutación en Ret, esta se encontrará activa pese

a no actuar el ligando GDNF. Algunos ejemplos de mutaciones dadas en Ret e implicadas en tumores humanos
son los siguientes:

 MEN 2A y 2B: Neoplasia endocrina múltiple

 MTC: Carcinoma medular de tiroides Todos estos cánceres son con herencia
 FMTC: Carcinoma medular de tiroides familiar autosómica dominante.
 PTC: Cáncer papilar de tiroides

En el caso de MEN2A, las mutaciones son producidas en regiones extracelulares ricas en Cys, donde encontramos
el dominio extracelular de Ret. Estas mutaciones serán capaces de generar la activación permanente del dominio
intracelular, provocando una ganacia de función.

Sin embargo, en el caso de MEN 2B, se dan mutaciones puntuales en el dominio tirosina-quinasa, dándose el
cambio de una Met por una Treonina.

Existen mutaciones en RET con ganancia de función (cáncer) y mutaciones en RET con pérdida de función
(Enfermedad de Hirschprung)

7.3. KIT: RECEPTOR DE SCF CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA:

 SCF (“stem cell factor”): factor de células madres o
ligandos de KIT es una citoquina que tiene un papel
muy importante en la hematopoyesis

KIT (CD117) es un receptor de citoquinas que se expresa en

células hematopoyéticas y otros tipos de células. Formas
alteradas de este receptor con ganancia de función se han
asociado a diferentes tipos de cáncer, por ej. GIST
(“gastrointestinal stromal tumor”), seminomas, leucemia
mieloide aguda, etc. Mutaciones con pérdida de función se
asocian con piebaldismo.

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7.4. PROTEÍNA G MONOMÉRICA: RAS.

La función de estas proteínas G es transmitir la señal
mitogénica al núcleo, siendo un ejemplo de esta la Proteína
Ras. Esta se comporta de igual forma que las Proteínas G
heterotriméricas, encontrándose inactiva cuando tiene
unido GDP y activo cuando se une GTP, intercambio que se
ve favorecido por factores intercambiadores de
nucleótidos de guanina. Además, esta proteína G presenta
actividad GTPásica intrínseca pudiéndose desactivar.

Ras va a estar implicada en muchas vías de señalización,

tales como las de los factores de crecimiento como el de las
plaquetas o el epidérmico, al igual que la señalización mediada por la insulina. Esta proteína se encuentra
codificada por tres genes distintos, y su activación va a provocar la activación de MAPKKK, las cuáles activan a
MAPK, que se dirigirá hacia el núcleo, donde fosforilarán factores de transcripción. Por lo tanto, esta proteína
tendrá un papel fundamental en regulación de la proliferación celular.

La activación de estas proteínas controlará el ciclo celular. En situación

normal, esta se activará tras recibir una señal externa a la célula de forma
transitoria. Sin embargo, en células tumorales, el proto-oncogén que
codifica para esta proteína se encuentra mutado, provocando así la
codificación de una proteína oncogénica que se encontrará activa sin
necesidad de recibir señales externas y sin ningún tipo de regulación. Este
es uno de los proto-oncogenes que se encuentran mutados con mayor
frecuencia en tumores.

7.4.1. PROTEÍNAS CON ACTIVIDAD SER/THR QUINASA : LA PROTEÍNA RAF (MAPKKK):

 v-raf: sarcoma murino.
 c-raf: versión celular normal.

Entre los efectores de la proteína Ras, vamos a destacar a la proteína Raf, una MAPKKK que forma parte de la vía
mitogénica de la célula.

Esta proteína también está codificada por un proto-

oncogén, cuya mutación está relacionada con tumores
como el sarcoma maurino, portado por el retrovirus,
que portará el gen V-Raf, el cuál inducirá al tumor, y
del que existe un análago estructural normal,
denominado C-raf, que en condiciones normales
tendrá un papel fundamental en la transmisión de la
señal mitogénica.

Cuando Raf se encuentra mutada, esta se convertirá

en oncogénica y transmitirá la señal de manera
continua. Esto es frecuente en melanomas y en cáncer
de colon.

Existen diversas terapias encargadas de inhibir a Raf mutado en el caso de que no esté activado por la vía
de Ras, teniendo efectos beneficiosos en los tumores.

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MECANISMO PROPUESTO DE ACTIVACIÓN DE RAF: POSIBLE PAPEL DE SRC:

Cuando Raf se activa, esta se ancla a la membran, donde

será fosforilada por proteínas quinasas.

Raf en su forma inactiva presenta tres dominios; un

dominio quinasa en el extremo carboxilo y otro de
regulación cercano al extremo amino.

 El dominio quinasa se encuentra en su

conformación inactiva interaccionando con el
dominio 1.

Una vez activada Ras por medio de una señal mitogénica, esta reclutará a Raf y la anclará a la membrana,
permitiendo así que esta conformación inactiva desaparezca, dando paso a una conformación semiactiva y
pudiendo ser fosforilada por proteínas quinasas como PKC, dando lugar así a una proteína Raf totalmente activa.

Esta podrá adoptar una conformación más activa al ser fosforilada en otros dominios por la proteína SCR.

PROTEÍNAS “NO RECEPTORES” CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA: SRC :

SCR es una proteína citosólica anclada a membrana (no es un receptor) que se identificó en el sarcoma de Rous.
Esta SCR tendrá actividad tirosina quinasa, teniendo la capacidad de aumentar la actividad de Raf y favoreciendo
así la transmisión de la señal mitogénica.

Esta es una proteína normal encargada de desarrollar funciones esenciales en los procesos de regulación. Esta
se encuentra codificada por un gen celular normal, y con respecto a su estructura, esta consta de diversos
dominios:

 Dominio SH3: se unirá a regiones ricas en prolina.

 Dominio SH2: le permitirá asociarse a residuos de Tyr fosforilados.
 Dominio quinasa.

En su conformación inactiva, este dominio quinasa estará fosforilada en la Tyr 527, que permitirá la asociación
de SH2 a esta Tyr, y mantener así su conformación inactiva, mientras que en su conformación activa estará
desfosforilada en la Tyr 527 y fosforilada en la Tyr 416 .

El mecanismo de activación de este será el siguiente:

 Una señal (como puede ser el por el estímulo de un GF) induce un cambio conformacional en el receptor
y la autofosforilación de los residuos de Tyr. Como presenta un dominio SH2, esta proteína se acopla a
los receptores de tirosina del receptor y cambia de conformación, por lo que al cambiar de
conformación, la tirosina fosforilada en la conformación inactiva se desfosforila y se fosforila la tirosina
416.
 A continuación, se inhibirá la proteína quinasa Csk, encargada de fosforilar a la Tyr inhibitoria de SCR.

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En condiciones normales, la Csk fosforilará al residuo tirosina

terminal, permitiendo así a la proteína SCR adoptar su
conformación inactiva. Si se da una disminución de la
actividad de Csk, una mutación en el gen que codifica para
SCR o una deleción del mismo, se eliminará el residuo de Tyr
que permite adoptar la conformación inactiva de SCR, por lo
que esta estará siempre activa.

Esta proteína se encuentra implicada en procesos de

señalización y adhesión celular, y, por lo tanto, en procesos donde el tumor invade a tejidos vecinos.

7.5. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA: CARIOTIPO QUE MUESTRA EL CROMOSOMA FILADELFIA:

Otro ejemplo de proto-onocgen es aquel que localizamos con alta frecuencia en algunos tipos de leucemia, como
por ejemplo la leucemia mieloide crónica o la leucemia linfoblástica aguda.

Alrededor de un 95% de los casos de leucemia mieloide crómica se observa en el cromosoma 22, el cuál pasa a
ser más corto de lo normal. A este cromosoma se le denomina cromosoma Filadelfia. Es menos frecuente en la
leucemia linfoblástica aguda.

Esta acortación del cromosoma es debido a la traslocación de genes dada entre el cromosoma 9 y 22.

7.5.1. PROTEÍNAS “NO RECEPTORES” CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA: ABL

ABL es una proteína de 145 Kd que tiene actividad tirosina quinasa fundamentalmente en el núcleo. Se
encuentra tanto en el núcleo como en el citoplasma y tiene un papel fundamental de regulación del
citoesqueleto.

 v-abl: gen del virus de la leucemia de Abelson

 c-abl: versión celular normal

Se observó que esta proteína estaba codificada por un gen celular normal, pero en determinados tumores
animales causados por virus portaban un gen similar a la versión normal (c-abl), llamado v-abl.

En esta translocación de genes que da lugar a la aparición del cromosoma Filadelfia también se encuentra
implicado el gen BCR (breakpoint cluster región), con actividad serina/treonina quinasa.

7.5.2. PROTEÍNA DE FUSIÓN BCR- ABL (TRANSLOCACIÓN T(9;22) (BCR/ABL)

 Translocación recíproca entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22.

 El cromosoma 22 se acorta, conviertiendose en el cromosoma Filadelfia.
 Se fusiona el proto-oncogén c-Abl del cromosoma 9 con la región BCR (“Breakpoint
cluster region”) del cromosoma 22.
 El gen de fusión codifica para una proteína de fusión de PM entre 185 y 210 KD con
actividad tirosina quinasa permanente, sin necesidad de ser activada por señales
externas a las células.

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PROTEÍNAS DE FUSIÓN BCR/ABL:

 CML: Leucemia mieloide crónica

 ALL: Leucemia linfoblástica aguda (Ph+ALL)

Esta proteína de fusión puede variar su tamaño, pero en ambas la

actividad quinasa es permanente. El conocimiento molecular de
las causas de amabas moléculas ha permitido el desarrollo de
estrategias terapeúticas muy eficaces, como es el caso del uso de un inhibidor de la actividad tirosina quinasa
de la proteína ABL (Gleevec/Glivec), fármaco utilizado con éxito en el tratamiento de la leucemia mieloide
crónica y de la leucemia mieloide aguda.

TRATAMIENTO ESPECÍFICO PARA LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA:

 Imatinib (Cleevec): se une de forma específica al centro de unión del ATP de la proteína ABL inhibiendo
su actividad quinasa.

Este se une al dominio quinasa de la proteína de fusión mediante mecanismos competitivos, impidiendo así que
aquellos sustratos activados por la proteína de fusión se active, frenando por lo tanto la proliferación celular. Por
lo tanto, este fármaco frenará el desarrollo del tumor y lo remite.

La translocación génica del gen ABL con otras proteínas citosólicas también lo podemos encontrar en algunos
tipos de tumores no microcíticos de pulmón y algunos adenocarcinomas.

El principal problema de este es el posible desarrollo de resistencia a la acción del fármaco, por lo que también
se han desarrollado fármacos de 2º y 3º generación para utilizarlos en estas situaciones.

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T.33 GENES SUPRESORES DE TUMORES

ÍNDICE
1. Concepto de genes supresores de tumores
2. El gen supresor Rb de susceptibilidad al retinoblastoma
3. Proteína p53
4. Estimuladores de la actividad GTPasa de Ras: el gen NF-1
5. Mediadores de la degradación de factores de transcripción: gen APC
6. Ejemplos de genes de reparación del ADN

1. CONCEPTO DE GENES SUPRESORES DE TUMORES

La fusión de algunas células tumorales con una célula normal origina una célula no
tumorogénica, aunque con ciertas características alteradas, lo que postulaba la
existencia de cromosomas supresores (es decir, tienen un efecto anti-oncogénico).

De estos cromosomas supresores de tumores deriva el concepto de genes supresores

de tumores (antioncogenes, genes de susceptibilidad al cáncer). Es decir, en las células
normales, de forma fisiológica, hay genes que codifican proteínas que frenan la
proliferación celular.

1.1. SEÑALES DE SUPERVIVENCIA Y SEÑALES DE MUERTE

Los genes supresores de tumores se encuentran en general en las rutas que frenan la proliferación celular o en
las rutas que activan la muerte celular. Las mutaciones en los genes supresores de tumores que producen cáncer
son por pérdida de función.

 En general deben estar mutados los dos alelos para causar la transformación maligna (efecto recesivo).
También puede haber pérdida de función de los genes supresores de tumores por metilación del
promotor e inhibición de su expresión.

Bloque IV: Bioquímica del cáncer P á g i n a 1|8

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1.2. VÍAS SOBRE LAS QUE ACTÚAN LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES

Estos genes utilizan las siguientes vías de expresión:

 Inhiben la división celular.

 Promueve la apoptosis.
 Inhibe la inmortalidad.
 Inhiben la angiogénesis.
 Inhibe la metástasis.

En definitiva, inhiben la progresión de un tumor maligno. Si estos genes mutan o dejan de expresar la proteína
que codifican, no cumplen con estas funciones.

1.3. TEORÍA DEL DOBLE GOLPE

La teoría del doble “hit” de Knudson implica que una mutación en un gen supresor de tumor tiene carácter
recesivo (se necesita que los dos alelos estén mutados para inducir la proliferación anormal de la célula). En
algunos casos la haploinsuficiencia o
perdida de la heterozigosidad (LOH)
puede ser suficiente para inducir la
proliferación anormal de la célula.

Es decir, necesitamos que los dos alelos

estén mutados para que el gen supresor
no funcione. Mediante el estudio del
gen rb (primer gen supresor
reconocido), que codifica la proteína Rb,
y que su mutación es la causante del
retinoblastoma, el doble golpe se
puede dar de dos formas:

 Hereditario: se produce cuando uno de los alelos mutados es transmitido por línea germinal, mientras
que la otra mutación ocurre de forma esporádica. El retinoblastoma hereditario suele aparecer en niños
antes de los 5 años.
 No hereditario: se produce cuando los dos alelos sufren mutaciones esporádicas y ocasionales. Es
menos frecuente que el hereditario y más raro, pues debe darse la casualidad de que muten los dos
alelos.

2. EL GEN SUPRESOR RB DE SUSCEPTIBILIDAD AL RETINOBLASTOMA

El gen rb va a codificar a la proteína Rb, y su mutación en ambos alelos está relacionada con el retinoblastoma
(tumor en la retina). Como hemos visto, las mutaciones en los genes supresores de tumores siguen la teoría del
doble golpe, con dos orígenes distintos. En este gen, ocurre lo mismo:

 Retinoblastoma hereditario (familiar): uno de los alelos se transmite ya mutado por línea germinal, por
lo que, si se muta el otro alelo de forma esporádica, obtenemos una proteína Rb disfuncional.
 Retinoblastoma esporádico: ocurre si los dos alelos se mutan por procesos ocasionales y esporádicos.

La probabilidad de tener un retinoblastoma es mucho mayor (105) si se hereda un alelo mutado.

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Aprobar está bien... pero celebrarlo durante 5 días en DESALIA es otro rollo
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2.1. FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA DEL RETINOBLASTOMA EN EL CICLO CELULAR

La proteína Rb tiene un papel importante en la regulación del ciclo celular al inhibir varias proteínas
importantes. Esta proteína tiene una longitud génica elevada (200 kb), 928 aa y es codificada por 27 exones.
Tiene muchos dominios proteicos.

Concretamente, la proteína Rb secuestra al factor E2F impidiendo la transcripción de una serie de genes. Cuando
un factor de crecimiento es recibido por la célula, se inicia una vía de señalización mediada por Ras y Raf, que
acabará con la inducción de la expresión de la ciclina D.

A esta ciclina se unirán las CdK 4 y 6, que van a hiperfosforilar a la proteína Rb, inactivándola. De esta forma,
libera al factor E2F, que ingresa al núcleo y promueve la expresión de genes implicados en la progresión del ciclo
celular.

 No obstante, la proteína Rb también es capaz de acoplarse directamente a complejos basales de

transcripción, a desacetilasas y a otras proteínas.

3. PROTEÍNA P 53

El gen supresor p53 es el “gen estrella” de los gens supresores de tumores, ya que se encuentra mutado
aproximadamente en el 50% de todos los cánceres humanos. Se compone de 20 Kb y 11 exones, que codifican
la proteína p53, de 393 aa. Se localiza en el cromosoma 17.

Es una proteína con diferentes dominios, y las deleciones o mutaciones en el gen p53 en línea germinal producen
la enfermedad de Li-Fraumeni (aparición de tumores diversos en edades tempranas). Una mutación en este gen
aumenta las probabilidades de sufrir esta patología en un orden de 103-104.

3.1. DOMINIOS FUNCIONALES DE LA P53

La proteína p53 es fundamentalmente un

factor de transcripción, y se localizan en ella
los siguientes dominios:

 Dominio de activación
transcripcional.
 Dominio de unión específica al ADN.

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 Dominio de oligomerización (en conformación activa, forma un tetrámero).

 Dominio de modulación.

3.2. MUTACIONES EN P53

La mayoría de las mutaciones puntuales más frecuentes son

en lugares denominados hot spot, y que se localizan
generalmente en los exones 5 a 8 (concentran un 88% de las
mutaciones más comunes).

Como hemos dicho, la proteína p53 en conformación activa

forma un tetrámero. Hay mutaciones que pueden afectar a
este ensamblaje:

 Para que el tetrámero sea activo, debe haber una

activación alostérica. Pues bien, puede producirse que la mutación haga que se formen dímeros, dando
p53 inactiva.
 También puede suceder que el tetrámero no se active en sus 4 subunidades (algunas quedan inactivas).
 Por otro lado, también puede suceder que algunas mutaciones imposibiliten el ensamblaje del
tetrámero.

3.3. FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA P 53 EN LA REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

La proteína p53 es un factor de transcripción, que actúa de la siguiente forma:

 Cuando se detecta daño en el ADN, aumenta la actividad de la p53, la cual va a inducir una mayor
expresión de la proteína p21.
 La proteína p21 es un inhibidor del complejo ciclina E-CdK 2, por lo que este no fosforilará a sus proteínas
diana, y conllevará a la detención del ciclo celular e inducirá a sistemas de reparación del ADN.
 Una vez reparado, p21 se libera, y el complejo ciclina-CdK fosforila a la proteína Rb, que la inactiva y
permite que el factor E2F se libere. De esta forma, progresará de nuevo el ciclo.

Es decir, la proteína p53 realiza las siguientes funciones:

 Induce la expresión de la
proteína p21, que inhibirá los
complejos ciclina-CdK y
evitará la progresión del ciclo
celular.
 Induce la expresión del gen
Gadd45, que promueve la
reparación del ADN y,
mediante la activación de
Cdc2, detiene también el
ciclo celular.
 Puede tener un papel directo
reprimiendo la expresión de
la ciclina B, por lo que
detiene el ciclo en G2.

3.4. GENES REGULADOS POR LA PROTEÍNA P 53

Se conocen diversos genes que se regulan por la proteína p53, además de la detención del ciclo celular, como ya
hemos visto:
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 Genes de apoptosis. Regula genes que codifican para Bax, APAF-1 o Fas, entre otros.
 Genes de parada de crecimiento celular. Como es el caso de p21 o Gadd45.
 Genes de angiogénesis. Inhibe este proceso mediante la regulación de genes, como el de VEGF, entre
otros.

3.5. DETECCIÓN DEL DAÑO Y ACCIONES DE LA P 53

1. En primer lugar, se usan

mecanismos que reconocen el
daño del ADN. La proteína p53
se conoce como la “policía” del
genoma, y junto a las proteínas
ATM o ATR reconocen esos
lugares afectados.
2. La proteína p53 induce la
transcripción de p21, y se
detendrá el ciclo celular.
3. Se induce la transcripción de
Gadd45, que promueve la
reparación del ADN.
4. Si el daño en el ADN es excesivo
y no es reparado, p53 modula el
equilibrio Bax/Bcl2 e inducirá a
la apoptosis. Además, inhibirá
señales antiapoptóticas (IGF-
BP3).
5. Inducción de microARNs.
6. Cambios epigenéticos de la
cromatina (entrada en
senescencia).

En la siguiente imagen, podemos ver un esquema que resume todas las acciones de p53 dependiendo de la
cantidad de daño acumulado en el ADN.

EFECTOS DE LA MUTACIÓN DEL GEN ATM EN CÉLULAS DE PACIENTES CON ATAXIA TELANGECTASIA
La ATM es una proteína kinasa Ser/Thr. Detecta roturas de la doble cadena del DNA y otras alteraciones. La
ataxia-telangectasia es una enfermedad autosómica recesiva que se debe a mutaciones en el gen ATM.

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4. ESTIMULADORES DE LA ACTIVIDAD GTPASA DE RAS: EL GEN NF-1

El gen NF-1 codifica una proteína que es un activador de la actividad

GTPásica de Ras (Ras-GAP). Las proteínas Ras se encontrarían activas de
forma casi permanente, puesto que su actividad intrínseca es muy
lenta. Lo que hace esta proteína en verdad es acelerar el consumo de
GTP por Ras para parar su actividad.

Mutaciones en NF-1 producen la neurofibromatosis tipo I.

5. MEDIADORES DE LA DEGRADACIÓN DE FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN : GEN APC

El gen supresor APC codifica a una proteína cuya función es actuar como supresora
de tumores.

 Nos encontramos en una vía de señalización, cuyo ligando activador es la

proteína Wnt. Esta vía terminará con la activación de la β-catetina. Esta
proteína tiene un papel dual, ya que por un lado, favorece la transcripción
del gen myc (proliferación celular), y por otro, interacciona con las
cadherinas en las uniones intercelulares.
 Si no hay ligando Wnt, se forma un complejo con APC y una quinasa, que
fosforilan a la catetina e inducirán a su degradación. De esta forma, se
inhibe la proliferación celular, puesto que no se han recibido señales para
ella.

Mutaciones en este gen que haga que funcione de forma defectuosa puede llevar a
tumores, específicamente a poliposis adenomatosa del colon. La secuencia que se
muestra es un modelo basado en las alteraciones observadas en biopsias de tumores
obtenidas en diferentes estados del tumor.

En la forma familiar del cáncer de colon poliposo se observa una mutación en el gen
APC en línea germinal.

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6. EJEMPLOS DE GENES DE REPARACIÓN DEL ADN

Los genes de reparación del ADN tienen una función importantísima para evitar fallos en nuestro material
genético. Una mutación en ellos implica un aumento de mutaciones en el genoma, es decir, se mostrará un
fenotipo mutador. A su vez, estas mutaciones podrán afectar a proto-oncogenes y a genes supresores, por lo
que puede dar lugar a la aparición de tumores.

Estas mutaciones se han asociado con el carcinoma no polipósico de colon familar, en el que se ven afectado los
genes MLH1 y MSH2. No obstante, nos centraremos en el sistema BRCA1 y BRCA2, el cual es un componente
hereditario que da predisposición a padecer cáncer. Se han observado mutaciones en este sistema en un 5-10%
de los carcinomas de mama.

6.1. COMPLEJO DE VIGILANCIA DEL GENOMA ASOCIADO A BRCA (BASC)

En el cáncer de mama hereditario se han

implicado y asociado los siguientes genes:

 BRCA1: (“Breast Cancer Associated

1”)
 BRCA2: (“Breast Cancer Associated
2”)
 BARD1: (“BRCA1 Associated Ring
Domain 1”)
 RAD51: familia de proteínas que
participan en la reparación de las
roturas de doble cadena del DNA.

BRCA1 y RAD51 son proteínas que se

asocian y forman complejos que participan
en los procesos de reparación del ADN
dañado. Concretamente, primero se
fosforila a BRCA1, y Rad51 reclutará a esta y
a BARD1 y BRCA2, formando un complejo
que se dirige al ADN, donde reconocerán el
daño y promoverán su reparación.

En el caso de que se hereden mutadas, no cumplen su función y no repararán el ADN, lo que dará a una muerte
programada de la célula, o, si este mecanismo falla, a una proliferación descontrolada de células.

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RECORDATORIO: EFECTOS DOMINANTES O RECESIVOS DE LAS MUTACIONES DE LOS GENES IMPLICADOS EN

EL CÁNCER

Es una imagen bastante clara para relacionar los distintos efectos que tienen las mutaciones dependiendo de
donde afecten.

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PROCESOS MOLECULARES EN LA GENERACIÓN DE

T.34
METÁSTASIS.

ÍNDICE
1. Metástasis.
2. Etapas en el proceso de generación de metástasis.
3. Estrategias terapéuticas en el cáncer.

1. METÁSTASIS:

La metástasis es el proceso mediante el cual una célula tumoral, sale del tumor 1º, viaja a un lugar distante, y
establece el tumor 2º

1.1. IMPORTANCIA CLÍNICA DE LA METÁSTASIS:

 30% de los pacientes presentan metástasis clínicas en el momento del diagnóstico. Algunos ejemplos
son cáncer de pulmón y de páncreas
 30-40% parecen clínicamente libre de metástasis en el momento del diagnóstico, pero aparecen más
tarde.
- Por ejemplo: 20– 45% de los pacientes con cáncer de mama o próstata aparecen las metástasis
años o décadas más tarde
 30% no metastatizan y pueden ser curados erradicando el tumor 1º

1.2. RUTAS METASTÁSICAS:

Las rutas metastásicas pueden ser las siguientes:

 Hematógena: Sarcomas, carcinomas, leucemias.

 Linfática: Carcinomas.
 Extensión directa (implantación, ascitis): Ovario, otros carcinomas.

2. ETAPAS EN EL PROCESO DE GENERACIÓN DE METÁSTASIS:

En un proceso metastásico podremos diferenciar las siguientes etapas:

1. Invasión: esta célula tumoral invadirá el tejido circundante

y pasará a la ruta metastásica.
2. Intravasación.
3. Transporte.
4. Extravasación: se realizará en el lugar de colonización del
segundo órgano.
5. Colonización.
6. Angiogénesis: formación de nuevos vasos sanguíneos
tortuosos que nutran a estas células tumorales.

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2.1. INVASIÓN:
Antes de que las células tumorales del primer tumor vayan a pasar al torrente sanguíneo para invadir el siguiente
tejido, estas células van a sufrir una expansión clonal y un crecimiento de forma incontrolada, que provocará la
separación unas de otras. Además, también se producirá un proceso de angiogénesis, así como la formación de
subclones.

Antes de diseminarse, estas células sufrirán una transición epitelio-mesenquimal, donde las células sufrirán un
cambio genético que les hará perder sus características como célula epitelial y adquirir las de una célula
mesenquimática, permitiendo así que estas puedan migrar o invadir el torrente sanguíneo.

También será necesario que se dé una degradación de la matriz extracelular (ECM) por medio de proteasas, lo
que permitirá que estas células tumorales invadan la membrana basal y migren hacia el vaso.

2.1.1. TRANSICIÓN [Link] (MET):

En algunos procesos fisiológicos sobre todo durante la

embriogénesis se producen transiciones epitelio-
mesenquimal (EMT) y transiciones mesequima-epitelial
(MET). Existen unos marcadores de células epiteliales y
unos marcadores de células mesenquimales. En la
generación de las metástasis se activa la transición
epitelio-mesenquimal (EMT).

Esta transición será fundamental para que las células

puedan invadir tejidos y diseminarse, ya que las células
epiteliales expresan moléculas de adhesión y proteínas
que las fijan al sustrato, mientras que las células mesenquimales son distintas, móviles y expresan proteínas
diferentes. Estas células tumorales pierden la expresión de marcadores de adhesión, por lo que irán perdiendo
la adhesión entre ellas y a la matriz, y adquirirán un fenotipo mesenquimal, inducido por factores de transcripción
y citoquinas liberadas por estas células.

2.1.2. PROGRAMA DE TRANSICIÓN EPITELIO-MESENQUIMAL:

En el desarrollo embrionario se establece un programa de transición epitelio-mesenquimal totalmente

necesario para el desarrollo de los distintos órganos y tejidos. En el cáncer se induce un programa de transición
epitelio-mesenquimal aberrante. La “biología del desarrollo” tiene mucho en común con “la biología tumoral”.

En esta transición, marcadores de células epiteliales como la E-Cadherina, serán reprimidos, mientras que, por
otro lado, se inducirá la expresión de marcadores mesenquimales como la vimentina, fibronectina y N-
cadherina.

Se irán seleccionando fenotipos, los cuáles se van expresando, que van a favorecer el
paso a células mesenquimales, aumentando así la proliferación e invasión. Destacar
que gracias al microambiente producido (factores de crecimiento…) también ayudará
en la selección de células tumorales.

IMPORTANCIA DE LA E-CADHERINA EN LA PROGRESIÓN DEL CÁNCER:

La E-cadherina es una proteína con un dominio extracelular muy largo, el cuál tiene
a su vez dominios muy repetidos. Por otro lado, esta presentará un corto dominio
citosólico, el cuál contactará con proteínas citosólicas, como las cateninas, que
interaccionan con los filamentos de actinas y entran en contacto con el citoesqueleto.

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 La pérdida de expresión de cadherina E puede contribuir a la capacidad de las células para producir
metástasis.
 Las personas que heredan una mutación en la cadherina E están muy predispuestas a presentar cáncer
gástrico difuso.
 La metilación del promotor de la E-cadherina es una causa frecuente de su deficiencia y puede producir
la transformación cancerosa de la célula.

Por otro lado, encontramos a la N-cadherinas, distintasa las anteriores, cuyo aumento de expresión favorece la
movilidad de las células.

Las células epiteliales del tumor adquieren características mesenquimales haciéndose mucho más movibles. Uno
de los primeros hechos de la EMT es la pérdida de E-cadherina (marcador epitelial) y la expresión de N-cadherina
(marcador de células mesenquimales).

La pérdida de la E-cadherina puede producirse por mutaciones con pérdida de función o por metilación del
promotor.

Mecanismos de pérdida de expresión de E-cadherina:

Mutaciones, hipermetilación del promotor y acción de represores

son mecanismos de pérdida de la función de E-cadherina. La
metilación del promotor de E-cadherina y de otros genes supresores
de tumores es una causa frecuente de supresión de la función
normal de estas moléculas.

E-cadherina (y otros genes) cuya pérdida de función se asocia con la

capacidad invasora del tumor se les suele llamar “genes supresores
de metástasis” como un tipo especial de “genes supresores de
tumores”. Estos presentan un carácter recesivo.

2.1.3. PROTEASAS QUE DEGRADAN LA MATRIZ:

Algunas de las proteasas encargadas de llevar a cabo esta función son las siguientes:

 Serín-proteasas: activador del plasminógeno tisular (t-PA) y tipo uroquinasa (uPA).

 Metaloproteasas (MMPs y ADAMs): constituyen una familia de moléculas, caracterizadas por el
requerimiento de metales (Zn) para su actividad enzimática. Se clasifican de acuerdo a su estructura,
especificidad de sustrato, localización celular y susceptibilidad a diferentes inhibidores.

Existen otras muchas familias de proteasas que degradan la matriz extracelular (ECM), las serín-proteasas y las
metaloproteasas son las más significativas.

2.2. INTRAVASACIÓN:
La intravasación es la entrada de una célula tumoral a la sangre o a la linfa

 La célula tiene que migrar, unirse a la pared vascular y pasar entre las células endoteliales (migración
transendotelial).
 Los vasos neoformados por estímulos de las células tumorales son más tortuosos y permeables
comparados con los normales.
 La intravasación está mediada por macrófagos que son estimulados por el factor estimulante de
colonias (CSF) y la expresión del receptor en los macrófagos

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2.3. TRANSPORTE, EXTRAVASACIÓN, COLONIZACIÓN:

Algunas de las características a destacar son las siguientes:

 Evasión de las defensas naturales en la circulación.

 Interacción con plaquetas y células del sistema inmune.
 Formación de émbolos.
 Atracción hacia el órgano diana.
 Extravasación (siguiente paso).
 Nicho pre-metastásico.

2.3.1. NICHO PREMETASTÁSICO: TUMOR PRIMARIO Y LUGARES DE METÁSTASIS MÁS

HABITUALES.

Tras la intravasación y diseminación del tejido por el torrente sanguíneo,

estas células tumorales colonizarán tejidos, los cuáles estarán
preparados para que esta célula tumoral anide en aquel tejido que
presente un nicho premetastásico.

Los tumores tienen preferencia a metastatizar en determinados tejidos

por ser la ruta natural de propagación a través de la sangre o de la linfa
y/o por otros factores no bien conocidos (“seed and soils”): Nicho pre-
metastásico.

Esta precerencia o tropismo por parte de las células tumorales fue establecido por un investigador por medio de
la teoría seed and soils, en la cuál se compara este caso con una semilla que anida en una tierraya preparada,
cultivada para que esta semilla crezca.

Este nicho se empieza a preparar desde el inicio de formación del primer tumor, donde las células tumorales
comienzan a liberar factores de crecimiento, citoquinas, exosomas o ácidos nucleicos, y las transporta por sangre
al tejido.

 Características del nicho-premetastásico:

Las principales características del nicho

premetastásico (PMN) pueden ser
reconocidas como alteración vascular,
inmunosupresión, inflamación,
reprogramación metabólica,
heterogeneidad y organotropismo.

Las diferentes características de los

microambientes específicos de órganos
determinan el organotropismo metastásico.

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 Modelo propuesto para la formación del nicho-premetastásico:

El modelo para los pasos secuenciales en la formación de nichos premetastásicos hepáticos se dice estar
inducida por exosomas derivados de un adenocarcinoma ductal pancreático

La educación con exosomas derivados de MIF+ PDAC, que se unen predominantemente a las células de Kupffer
en el hígado, induce la producción de TGFβ por estas células. TGFβ activa hStCs, que a su vez regulan al alza FN.
Las células derivadas de la médula ósea (es decir, los macrófagos) se unen a sitios hepáticos enriquecidos con
FN, lo que finalmente conduce a la formación de nichos premetastásicos en el hígado.

 Posibles estrategias terapéuticas dirigidas al nicho pre-metastásico:

2.4. ANGIOGÉNESIS:
Estas células, tras recibir señales de hipoxia generadas durante el crecimiento tumoral, activarán factores de
traducción, que activarán señales, como la segregación de factores de crecimiento del endotelio vascular, que
estimulen la síntesis de vasos sanguíneos, para poder dar el aporte nutricional necesario para estas células con
gran actividad celular, así como su escape por vía sanguínea.

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2.4.1. INCREMENTO DEL CONSUMO DE GLUCOSA EN LOS TUM ORES Y DE LA ANGIOGÉNESIS:

Las células tumorales tienen un gran consumo de glucosa

(predominio de la glucolisis hasta piruvato, incluso en
presencia de oxigeno: efecto Warburg. ). Tras esta glucólisis, el
piruvato generado sufrirá la fermentación, dando lugar a
lactosa. Esto se debe a que estas células tumorales no tienen
una demanda energética de ATP, sino que prevalece la
necesidad de otros componentes metabólicos, como puede ser
el glutámico o la vía de las pentosas fosfato.

En esto se basará la técnica PET, la cuál es una técnica de

diagnóstico donde se le inyecta a un paciente un suero con 2-fluoro-desoxiglucosa (FdG), analago de la glucosa
marcado, que nos va a permitir ver si existe unamayor captación de este por las células tumorales, que
posteriormente se degradará y emitirá positrones, permitiendo así detectar metastasis.

Además el incremento de la masa tumoral produce un ambiente hipóxico en el centro del tumor que activa a HIF
e induce la expresión de las enzimas de la glucolisis. HIF induce también la expresión del factor de crecimiento
del endoltelio vascular (VEGF).

La ihnibición de la angiogénesis es una estrategia terapéutica en el tratamiento del cáncer.

2.4.2. CONSUMO DE GLUTAMINA Y REVERSIÓN DEL CICLO DE KREBS EN CÉLULAS

PROLIFERATIVAS:

Como ya hemos comentado anteriormente, estas células

consumen mucha glutamina debido a su rápida división. Esta
glutamina entrará en las células por un transportador. Este
perderá a continuación su grupo amino y dará lugar a
glutamato.

A partir de este se sintetizarán nucleótidos, glutatión, alfa-

cetoglutarato, el cuál entrará al ciclo de Krebs. Esto
provocará que los intermediarios del ciclo de Krebs se
desvíen para obtener energía o sintetizar nucleótidos.

En resumen, las células tumorales van a tener un metabolismo aumentado, con un alto consumo de glucosa y
glutamina, lo cual puede usarse para el desarrollo de tratamientos contra los mismos.

El conocimiento de las alteraciones metabólicas en las células cancerosas permite el diseño de fármacos que
tengan como dianas terapéuticas las rutas utilizadas por las células cancerosas.

3. ALGUNAS ESTRATEGIAS TERAPEÚTICAS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER:

3.1. SÍNTESIS DE DMTP: TIMILATO SINTASA.

Por medio de algunos fármacos como el 5-fluoracilo Metotrexato
van a ser capaces de inhibir la ruta encargada de la síntesis de ácidos
nucleicos. En este caso, esta molécula inhibirá la oxidación del
NADPH, por lo que estas células tumorales no se podrán replicar.

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3.2. MECANISMO DE ACCIÓN DEL IMANTINIB: BLOQUEO DEL CENTR O DE UNIÓN AL ATP.
El imatinib es un inhibidor de diferentes proteínas tirosina
quinasa y se utiliza en el tratamiento de diferentes tipos de
cáncer que cursan con actividad tirosina quinasa
aumentada, por ejemplo en la leucemia mieloide crónica
(CML) y en el cáncer de estroma de estómago (GIST).

3.3. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE E IMPLICACIÓN EN EL CÁNCER .

El sistema inmune es importante en la defensa contra las células
cancerosas. Las células cancerosas adquieren mecanismos para
evadir la respuesta inmune.

Los tratamientos anticancerígenos disminuyen la defensa inmune.

Algunas terapias utilizan el sistema inmune para vencer a las células
cancerosas.

De esta imagen comentó el origen de los distintos componentes sanguíneos (línea linfoide y
mieloide).
UTILIZACIÓN DE ANTICUERPOS MONOCLONALES FRENTE AL RECEPTOR MUTADO:

Los medicamentos terminados en “mab” (monoclonal antibody) (por ej.

Trastuzumab) suelen indicar anticuerpos monoclonales.

En los tumores HER/Neu positivos está siendo muy útil el tratamiento con
anticuerpos monoclonales frente al receptor (siempre que no haya mutaciones
activadoras por debajo de la vía).

FUNCIONES PRINICPALES DE LOS LINFOCITOS T:

Las dos funciones principales de estos son:

 Defensa frente a microorganismos intracelulares.

 Activación de otras células tales como macrófagos y células B.

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LINFOCITOS TC SON FUNDAMENTALES PARA LA ELIMINACIÓN DE LAS CÉLULAS INFECTADAS POR VIRUS:

Los tumores evaden la respuesta inmune, ya que los antígenos

expresados por las células tumorales son poco antigénicos.

Los linfocitos T citotóxicos son “probablemente” fundamentales

también para la destrucción de las células tumorales.

EL BLOQUEO DE LAS SEÑALES QUE UTILIZA EL TUMOR PARA INHIBIR LA RESPUESTA INMUNITARIA PUEDE SER
UNA APROXIMACIÓN A LA TERAPIA DEL CÁNCER

ANTICUERPOS MONOCLONALES FRENTE A MOLÉCULAS INHIBIDORAS EXPRESADAS EN LA MEMBRANA DE LOS

LINFOCITOS T CITOTÓXICOS

En aquellos tumores, donde la actuación únicamente de los linfocitos T no es suficiente para eliminar el tumor,
son utilizados fármacos como ipilimumab, que estimularán la inmunidad contra el tumor bloqueando CTLA4, un
freno natural en las células T, y permitiendo su "coestimulación" sin obstáculos.

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TERAPIA ANTITUMORAL CON CÉLULAS T Y RECEPTOR

QUIMÉRICO DE ANTÍGENO (CAR-T):

“Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell therapy”. Por

ingeniería genética se introduce un receptor de Células
T (quimérico) que se genera para que reconozca
específicamente a un antígeno de la célula tumoral lo
que activará al linfocito T para destruir la célula tumoral.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS VIRUS ONCOLÍTICOS:

Los virus oncolíticos son capaces de infectar células anormales

a través de dianas celulares específicas.

La infección viral provoca, en primer lugar, la lisis de células

tumorales. Las células dendríticas, reconocen antígenos virales
y estimulan la producción de Interferon de tipo I, factor de
necrosis tumoral alfa. (TNF-α) y citoquinas como la interleucina
2 (IL-2). El TNF-α regula la expresión del complejo de
histocompatibilidad, e influye positivamente en la acción de la
enzima caspasa y contribuye a la apoptosis celular en algunos
tumores. Además, está molécula está relacionada con la
activación de los linfocitos T citotóxicos y las células NK. Por lo
tanto, conseguimos la muerte de las células tumorales
mediante dos modos: por un lado, la lisis celular provocada por el ciclo de infección del virus.

TERAPIA QUE COMBINA LAS CÉLULAS T-CAR CON VIRUS ONCOLÍTICOS

A. El fracaso de las células T con CAR en el tratamiento de tumores sólidos se debe a la inducción de TME
inmunosupresor y a la baja tasa de penetración.
B. El tratamiento de las células cancerosas con virus oncolíticos antes de la administración de células T con
CAR puede provocar la muerte de células inmunogénicas, la desacreditación del tumor y la conversión
del tumor frío (que no desencadene respuesta inmune) en tumor caliente (que sí la desencadene).
C. La ingeniería genética de virus oncolíticos con cargas útiles (citoquinas, quimiocinas, BiTEs) puede
promover las funciones de las células T efectoras y CAR. La combinación de células T con CAR y virus
oncolíticos que expresan inhibidores del punto de control inmunitario, quimiocinas, citoquinas y BiTEs
se combinó con resultados terapéuticos prometedores en investigaciones preclínicas.
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