Curso de Experto Profesional en Calidad

Industrial y Procesos Farmacéuticos

Asignatura: Garantía de Calidad en
entornos productivos: Control de calidad
Tema: 2.4 Introducción a las
Validaciones de Limpieza
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

ÍNDICE

1. OBJETIVO 3

2. NORMATIVA 5
2.1. CAMBIOS CRÍTICOS EN NORMATIVA GMP 7

3. REQUERIMIENTOS GENERALES 8
3.1. EQUIPOS E INSTALACIONES 8
3.2 SELECCIÓN DE PRODUCTOS 11
3.3 PROCEDIMIENTOS DE LIMPIEZA 17
3.4 AGENTES DE LIMPIEZA 19
3.5 PUNTOS CRÍTICOS DE MUESTREO 20
3.6 MÉTODOS DE MUESTREO 20
3.7 MÉTODOS ANALÍTICOS 23
3.8 CÁLCULO DE LÍMITE DE RESIDUO Y CRITERIOS 26
DE ACEPTACIÓN

4. ANALISIS DE RIESGO 31
4.1. ANALÍSIS DE RIESGOS. METODOLOGÍA 32
4.2. CAUSAS DE CONTAMINACIÓN CRUZADA 32
4.3. PROCEDIMIEMTOS DE LIMPIEZA 34
4.4. ANÁLISIS DE RIESGOS. EJEMPLO 37
4.5. PREVENCIÓN DE LA CONTAMINACIÓN CRUZADA 37

5. VALIDACIONES DE LIMPIEZA 39
5.1. ANALÍSIS DE RIESGOS. METODOLOGÍA 39
5.2. CAUSAS DE CONTAMINACIÓN CRUZADA 41

6. NUEVO PRODUCTO/EQUIPO 43

7. CONCLUSIONES 44
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

1. OBJETIVO

Los productos farmacéuticos y los ingredientes activos (APIS) se pue-

den contaminar por otros productos farmacéuticos o APIS, por agentes
de limpieza, microorganismos u otros materiales. En muchos casos, los
equipos se usan para la fabricación de diferentes productos. Para evitar
la contaminación del producto farmacéutico o API, es importante que
los procedimientos de limpieza sean los adecuados. A su vez, los pro-
cesos de fabricación deben estar diseñados de manera que se pueda
reducir el nivel de contaminación hasta los aceptados.

De acuerdo al Anexo 15 – Cualificación y Validación - de las Buenas

Prácticas de Correcta Fabricación, “La validación de la limpieza debe
realizarse con el fin de confirmar la efectividad de cualquier procedi-
miento de limpieza en todos los equipos que estén en contacto con
el producto. Se pueden usar agentes simulados con una justificación
científica apropiada. Cuando se agrupen tipos similares de equipos, se
requiere una justificación de la elección del equipo específico seleccio-
nado para la validación de la limpieza.”

La validación de limpieza juega un papel importante al reducir la po-

sibilidad de contaminación por producto en los equipos de fabricación
en la industria farmacéutica. Demuestra que el proceso de limpieza es
adecuado y que consistentemente elimina el residuo de producto y los
contaminantes medioambientales de los equipos de fabricación por lo
que esos equipos pueden ser utilizados con seguridad para la fabrica-
ción de otros productos.

La validación de limpieza es la evidencia documental de que los procedi-

mientos de limpieza establecidos son los adecuados para la fabricación
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

1. OBJETIVO

de productos farmacéuticos o APIs con el fin de evitar la contaminación

cruzada entre productos.

El objetivo de la validación de limpieza es confirmar la efectividad de

cualquier procedimiento de limpieza en todos los equipos que estén en
contacto con producto. Para ello es necesario establecer procedimientos
adecuados de limpieza teniendo en cuenta los equipos implicados y el
producto a limpiar.

Dentro del alcance de la validación de limpieza llamamos producto al

producto farmacéutico, ingrediente activo (APIs), producto intermedio
u otro tipo de formulación.

En la industria farmacéutica, la contaminación cruzada con ingredientes

activos es una de las principales preocupaciones. La FDA establece que
“se deben limpiar, mantener y desinfectar los equipos y utensilios de
fabricación a intervalos apropiados para evitar su mal funcionamiento
o contaminación que pueda alterar la seguridad, identidad, calidad o
pureza del producto farmacéutico de acuerdo a las especificaciones de
calidad establecidas”. Por este motivo la validación de limpieza es ne-
cesaria en el campo farmacéutico para evitar interacciones potenciales
clínicamente significativas entre principios farmacológicamente activos.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

2. NORMATIVA

• Anexo 15 Normas de Correcta Fabricación – Cualificación y Validación

• Capítulo 3 Normas de Correcta Fabricación – Equipos

• Capítulo 5 Normas de Correcta Fabricación – Producción

• Method Development of Swab sampling for cleaning validation of

a residual active pharmaceutical ingredient ( Pei Yang, Kin Burson,
Debra Feder, and Fraser Macdonal). 2005

• Cleaning validation for the 21st century: Acceptance Limits for Active
Pharmaceutical Ingredients (APIs): Part I and II by Andy Walsh. 2011

• Technical Report No. 29 Points to Consider for Cleaning Validation.

PDA (Parenteral Drug Association). Revised 2012

• EMA /CHMP /CVMP /SWP /169430/ 2012- Guideline on setting

health based exposure limits for use in risk identification in the ma-
nufacture of different medicinal products in shared facilities. 2012

• Guidance on Aspects of Cleaning validation in active pharmaceu-

tical ingredient plants. APIC (Active Pharmaceutical Ingredients
Committee). May 2014

• ICH Q3C (R5) Impurities: Guideline for residual solvents.

• ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities.

La validación de limpieza se debe llevar a cabo teniendo en cuenta las

Normas de Correcta fabricación y todas las guías anteriormente listadas.

Por lo tanto, la validación de la limpieza se realiza con el fin de confir-

mar la efectividad de cualquier procedimiento de limpieza en todos los
equipos que estén en contacto con el producto.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

2. NORMATIVA

En 2015 se actualizaron los Capítulos 3 y 5 de las NCF en base a la

guía de la EMA: EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 “Definición de los
límites de exposición para análisis de riesgos en instalaciones multipro-
ducto”: incluyendo la evaluación toxicológica en el cálculo del límite de
residuos.

2.1. Cambios críticos en normativa gmp

• Guideline EMA/CHMP/ CVMP/SWP/169430/2012

• Definición de los límites de exposición para la identificación de

riesgos en instalaciones multiproducto.

• Capítulos 3 y 5 de las GMP:

• Prevención de la contaminación cruzada mediante un diseño y

funcionamiento apropiados de las instalaciones de fabricación.

• Medidas para prevenir la contaminación cruzada proporcionales

a los riesgos.

• Anexo 15 de las GMP:

• Límites de arrastre de residuos basados en una evaluación to-

xicológica.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

El alcance de la validación de limpieza es a todos los procedimientos

de limpieza de los equipos que tienen superficies en contacto con pro-
ducto. En algunos casos se debe considerar también la validación del
procedimiento de limpieza en superficies que no están directamente en
contacto con producto como por ejemplo juntas, equipos de mezcla,
elementos de calentamiento, etc.

En el caso de productos comercializados, el procedimiento de limpieza

de un producto farmacéutico previo la fabricación de otro producto debe
estar completamente validado.

Generalmente en caso de fabricaciones lote a lote de un mismo produc-

to no es necesario limpiar después de la fabricación de cada lote, siem-
pre y cuando la validación de limpieza cubra los intervalos de limpieza y
los métodos empleados.

Los procedimientos de limpieza de productos y procesos que son simi-

lares no es necesario validarlos individualmente. Se considera aceptable
seleccionar el rango representativo de productos y procesos y justificar
la estrategia de validación en los puntos críticos. De esta manera se
puede considerar el estudio de validación de la condición peor caso te-
niendo en cuenta los criterios de aceptación. A este modo de ejecutar la
validación se llama “bracketing”.

Se tienen que realizar al menos tres ejecuciones consecutivas del pro-

cedimiento de limpieza para considerar que el método queda validado.

De cara a la prevención de la contaminación cruzada y para definir la

estrategia de validación es necesario evaluar los siguientes puntos:
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

3.1. Equipos e instalaciones

De acuerdo al capítulo 3 de las NCF, los equipos se deben diseñar para

prevenir la contaminación cruzada. Se deben establecer medidas técni-
cas y organizativas proporcionales a los riegos.

Lo primero que hay que tener en cuenta es sí los equipos son dedicados,
esto es, se procesa un solo producto o sí en cambio son equipos con
los cuales se fabrican distintos productos (instalaciones multiproducto).

Aquellos equipos en los cuales, las superficies que están en contacto

con producto son de equipos dedicados, no existe riesgo de contamina-
ción cruzada. Por lo tanto no es necesario llevar a cabo una validación
del método de limpieza. Sin embargo, sí que se debe comprobar que no
existe riesgo de contaminar el siguiente lote con restos del lote anterior
y sobre dosificar el producto farmacéutico.

Aquellos equipos que las superficies que están en contacto con pro-
ducto son utilizados en la fabricación de varios productos, existe riesgo
de contaminación cruzada. Por lo tanto es necesario llevar cabo una
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

validación del método de limpieza completa. Esto es mediante la com-

probación que el método de limpieza reduce el nivel de residuos hasta
los límites aceptables mediante inspección visual y muestreo y análisis
de la cantidad de residuo activo.

Considerando que en una misma zona de fabricación se pueden proce-

sar varios productos es necesario evaluar y clasificar los equipos invo-
lucrados para determinar aquellos que son considerados peor caso. De
esta manera el enfoque de la validación se realizara únicamente con
aquellos equipos considerados peor caso siempre y cuando el método
de limpieza sea el mismo.

Para equipos nuevos, esto es, todos aquellos equipos nuevos acabados
de instalar y que estén en contacto con producto (reactores de fabri-
cación, depósitos pulmón, líneas de transferencia, envasadoras u otro
equipo asociado que no sea considerado como parte de una familia de
equipos), requieren un mínimo de tres pruebas de limpieza consecuti-
vas válidas según los criterios de aceptación establecidos antes de ser
usados por parte de Producción para demostrar la reproducibilidad del
proceso de limpieza.

En equipos idénticos o similares se pueden agrupar en “familias” y las

pruebas pueden realizarse en un equipo de la familia que represente
condiciones de “worst case”, o en el caso de equipos idénticos, en cual-
quiera de ellos.

Se realizarán al igual que en el caso de equipos nuevos un mínimo de tres

pruebas de limpieza consecutivas válidas. El agrupamiento de equipos
debe quedar adecuadamente justificado en el protocolo de validación.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

Se considera, en principio, que el factor “mayor superficie”, debe tener-

se en cuenta a la hora de elegir el representante familiar, aunque otras
consideraciones de diseño puedan afectar, como por ejemplo la existen-
cia o no de bolas atomizadoras en los tanques, presencia o no de agita-
dores mecánicos en tanques, número de codos en líneas de transferen-
cia, inclinaciones de las mismas, dificultad de acceso en determinados
materiales como pueden ser las bombas de dosificación, etc.

Para evaluar la condición peor caso de los equipos, las características a

tener en cuenta pueden ser las siguientes:

3.1.1. Dimensiones, capacidad

Evaluación de la superficie de los equipos, en especial la que está en

contacto con producto, la capacidad, volumen, número de codos por
ejemplo en tuberías, longitud de la tubería, y evaluación de todos aque-
llos elementos de construcción que puedan determinar condición peor
caso desde el punto de vista de dificultad de limpieza.

3.1.2. Materiales de construcción

Evaluación de los materiales de construcción, por ejemplo un reactor

típicamente está construido con acero inoxidable pero hay que tener
en cuenta juntas y otros elementos que pueden estar construidos por
otros materiales como por ejemplo gomas y siliconas. Las siliconas
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

normalmente son materiales más difíciles de limpiar por lo que compa-

rando dos reactores iguales, si uno de ellos tiene mayor parte de piezas
de silicona se considerará este como peor caso.

3.1.3. Proceso de limpieza

En primer lugar hay que evaluar cómo se lleva a cabo el proceso de

limpieza, si es un proceso de limpieza automático, como por ejemplo
mediante CIP “Clean In Place” o es un proceso manual. En el caso de
los procesos de limpieza automáticos, es necesario que previamente a la
validación de limpieza el equipo esté completamente validado y se haya
realizado la correspondiente IQ, OQ y PQ del equipo. Los procesos de
limpieza manuales, suelen ser siempre condición peor caso.

3.1.4. Superficies en contacto con producto

En función de cuanta superficie del equipo está contacto con producto

se puede determinar el equipo considerado como peor caso.

3.1.5. Dificultad de limpieza

Teniendo en cuenta los factores anteriores se puede evaluar para una

misma familia de equipos aquellos que serán más difíciles de limpiar.

3.2. Selección de productos

Los productos pueden ser también agrupados en “familias”, y represen-

tarlos en una “matriz de productos” y escoger la fórmula más difícil de
limpiar como peor caso (“worst case”). La fórmula escogida puede ser
un producto real o un modelo de fórmula especial que recoja todas las
condiciones “worst case” de la matriz.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

En la determinación de la situación de “worst case”, la matriz realizada

contempla, para cada uno de los productos integrados en cada familia,
determinados parámetros de proceso de fabricación y características de
formulación; se analizan los datos correspondientes y se define la situa-
ción de “worst case” para cada familia.

3.2.1. Definición de productos

Desde el punto de vista de contaminación cruzada, el riesgo radica en

que una limpieza inadecuada provoque una contaminación en el pro-
ducto posterior envasado o dispensado.

Por ello, el primer paso es identificar el proceso de envasado o dispen-

sado que se evalúa, los equipos que intervienen en el mismo y qué
superficies entran en contacto con el producto para poder determinar
si se trata de elementos dedicados y en el caso en que no lo sea, qué
producto o productos pasan por las mismas superficies para evaluar cuál
de ellos es el peor caso.

En cuanto a los productos, se deberá conocer la actividad farmacológica

de los mismos, así como su toxicidad (certificada por un toxicólogo),
dosis máxima diaria, y tamaño de lote.

3.2.2. Selección del peor caso

En los casos en que los equipos no sean dedicados, será necesario reali-
zar una selección del producto “peor caso” y para ello es necesario rea-
lizar un análisis de riesgos que nos lleve a la identificación del producto
más difícil de limpiar y por tanto de eliminar.

Para ello, se tienen en cuenta los siguientes aspectos:

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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

En caso de duda entre dos ó más productos, tendrá preferencia el as-

pecto de la dificultad de limpieza.

3.2.2.1. Dificultad de limpieza

Para evaluar cuál de los productos es “más difícil de limpiar” en cada

caso, tal y como indica la guía”Guidance on Aspects of Cleaning Valida-
tion in Active Pharmaceutical Ingredient Plants”, se recomienda realizar
entrevistas a operarios y supervisores. Realizar una hoja estándar con
preguntas sobre la dificultad de limpieza para documentar en ella las
respuestas obtenidas por el personal en base a su experiencia.

Se realizará un esquema de preguntas de acuerdo a las características de

cada validación, de forma que sea evaluada por igual por todo el personal.

Debido a que la opinión del personal es subjetiva, la evaluación de la

respuesta se basa en el siguiente racional en cuanto a la dificultad de la
limpieza:
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

Una vez realizada la evaluación, se suman los factores obtenidos en

cada respuesta (1, 2 ó 3). El producto con mayor dificultad de limpieza
sería aquel de mayor valor obtenido.

1 9 18 27

Fácil de limpiar Dificultad de limpieza media Difícil de limpiar

3.2.2.2. Solubilidad

El ratio de solubilidad, se lleva a cabo en base a la solubilidad de las

sustancias en el solvente usado para la limpieza.

En la siguiente tabla, se describen los diferentes niveles de solubilidad

de un producto de acuerdo a la Farmacopea Europea 8.7 en vigor.

GRUPO SOLUBILIDAD VOLÚMENES APROXIMADOS DE DISOLVENTE

EN MILILITROS POR GRAMO DE DISOLVENTE
1 Muy soluble Inferior a 1
Fácilmente soluble De 1 a 10
2 Soluble De 10 a 30
Bastante soluble De 30 a 100
3 Poco soluble De 100 a 1.000
Muy poco soluble De 1.000 a 10.000
Prácticamente Más de 10.000
insoluble

Se considera peor caso aquel producto que sea menos soluble en el

solvente de limpieza.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

3.2.2.3. Toxicidad del producto

Para evaluar la toxicidad de un producto y aplicarla a una validación de

limpieza, se utiliza para el parámetro PDE (Permitted Daily Exposure) o
ADE (Allowable Daily Exposure): Dosis de una sustancia que es impro-
bable que cause un efecto adverso si un individuo es expuesto a dicha
dosis (o menor) diariamente durante toda su vida.

Una vez que se han identificado los peligros del producto, deben identifi-
carse los efectos críticos examinando la relación dosis-respuesta y las con-
secuencias de la exposición. Con ello se establecerá un valor, a partir del
cual, aplicando los factores de ajuste necesarios, se obtendrá el PDE o ADE.

NOAEL x Ajuste de peso

PDE (µg/día) =
F1 x F2 x F3 x F4 x F5

Siendo:

• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level): Nivel de dosis más

alto al que no se observan efectos adversos reconocidos para un
determinado agente.

• F1: Factor (valores entre 2 y 12) a tener en cuenta para la extra-

polación entre especies

• F2: Factor de 10 para tener en cuenta la variabilidad entre individuos

• F3: Factor (1-10) para tener en cuenta estudios de toxicidad de

repeat-dose de corta duración

• F4: Factor (1-10) que debe ser aplicado en caso de toxicidad severa
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3. REQUERIMIENTOS GENERALES

• F5: Factor variable que debe ser aplicado si el nivel de no-efecto no

ha sido establecido. Cuando solo el LOEL (Lowest Observed Adver-
se Effect Level) está disponible, un factor hasta 10 puede ser usado
dependiendo de la severidad de la toxicidad.

Para la clasificación de los productos en base a su ADE o PDE, se sigue

la siguiente tabla según la guía”Guidance on Aspects of Cleaning Valida-
tion in Active Pharmaceutical Ingredient Plants”:

GRUPO ADE= PDE

1 > 500 µg
2 100 – 500 µg
3 10 – 99 µg
4 1 – 9 µg
5 <1 µg

3.2.2.4. Dosis diaria

Se deberá tener en cuenta las dosis terapéuticas de los productos dosifi-

cados o las cantidades de producto en el caso del dispensado. Siguiendo
la guía”Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceuti-
cal Ingredient Plants”, podemos tomar como referencia lo siguiente:

GRUPO Menor Dosis Terapéutica

1 > 1000 mg
2 100 – 1000 mg
3 10 – 99 mg
4 1 – 9 mg
5 <1 mg
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

Aquel producto que presente mayor dosis diaria permitida será el se-
leccionado como “peor caso” por la posibilidad de ingerir una alta dosis
diaria de un producto B con trazas del posible contaminante A.

Una vez evaluados los 4 parámetros anteriormente descritos (dificultad

de limpieza, solubilidad, toxicidad y dosis terapéutica), se

La estrategia a seguir para validar la limpieza, en primera instancia,

dependerá si los equipos en contacto directo con el producto son dedi-
cados o compartidos:

La estrategia general a llevar a cabo para las actividades de validación

de limpieza, será la del “peor caso”, asumiendo que si la línea/ equipo
queda limpio del producto más difícil de limpiar en las condiciones más
desfavorables, se limpiarán todos los productos abarcados en el estudio
en cualquiera de las condiciones habituales, siempre y cuando se em-
plee el mismo método de limpieza.

Al basar el estudio en los productos de más difícil limpieza, al incorporar

un nuevo producto bastará con comprobar si éste queda cubierto por el
“peor caso” establecido y, si es así, no será necesario validarlo. En caso
contrario, se tendrá que llevar a cabo la validación del método de limpie-
za con este nuevo producto, que pasará a ser el “peor caso” considerado.

3.3. Procedimiemtos de limpieza

El objetivo de la validación de limpieza es confirmar la efectividad de

cualquier procedimiento de limpieza en todos los equipos que estén en
contacto con producto. Por lo tanto antes de llevar a cabo la validación
es necesario definir los métodos más apropiados de limpieza.
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3. REQUERIMIENTOS GENERALES

Las validaciones de limpieza probarán la efectividad de los procedimien-

tos de limpieza ya definidos sean: manuales, automáticos o semiauto-
máticos, estableciendo sus parámetros críticos de forma que sean re-
producibles en operaciones rutinarias.

El procedimiento de limpieza a validar deberá estar recogido en el PNT

(Procedimiento Normalizado de Trabajo) correspondiente. El personal
que realice las limpiezas deberá estar entrenado en dicho PNT.

Este PNT debe incluir el objetivo del procedimiento, las responsabilidades de

los departamentos implicados y la frecuencia con la que se debe ejecutar.
También debe especificar los agentes de limpieza o de aclarado necesarios.

Si el proceso de limpieza es manual, el procedimiento ha de describir

perfectamente todas las secuencias y pasos críticos, de forma que el
proceso sea reproducible de una persona a otra. A su vez deben es-
tar definidos los parámetros críticos de limpieza tales como tiempos de
aclarado, caudal, concentración del agente de limpieza, volumen, etc.

Es necesario incluir las pautas de inspección visual de la limpieza, pau-

tas especiales de montaje/ desmontaje del equipos para favorecer su
limpieza y las condiciones de almacenamiento de los equipos limpios.

Se ha de establecer un tiempo máximo entre el final del llenado/transfe-

rencia de producto y la operación de limpieza (DHT = Dirty Holding Time).

Igualmente se debe establecer un periodo de validez de la limpieza, es

decir, el tiempo máximo permitido para utilizar un equipo que ha sido
limpiado previamente, y a partir del cual debe ser sometido de nuevo a
limpieza (CHT = Cleaning Holding Time).
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3. REQUERIMIENTOS GENERALES

Tanto el DHT como el CHT son tiempos que deben validarse demostran-
do su reproducibilidad durante la validación de limpieza y deben quedar
reflejados en la documentación de validación.

El procedimiento de limpieza debe incluir el registro de las actividades

de limpieza.

3.4. Agentes de limpieza

Se deben definir los agentes de limpieza utilizados en el procedimiento.

Si se usan detergentes o jabones para la limpieza, se debe determinar
y considerar la dificultad de limpieza de estos agentes. Un problema co-
mún asociado con los detergentes suele ser su composición química, ya
que muchas veces el proveedor no proporciona su composición lo que
dificulta la evaluación de los residuos que pueden dejar.

Por lo tanto es necesario evaluar también la eficacia de los procesos

de limpieza de los agentes de limpieza, comprobando que se elimina el
posible residuo. Para ello es necesario establecer límites para la elimina-
ción de estos agentes. Una manera de calcular el límite de limpieza de
los agentes es la siguiente:

NOEL = LD50 (g/Kg) x 70 (Kg) / 2000

MACO = (NOEL x TL) / (SF x Ddmax)

• MACO = Maximum allowable Carryover / arrastre máximo admisible

• NOEL = No observerd Effect Level / Nivel de efecto no observado
• LD50 = Dosis Letal 50
• Ddmax = dosis máxima diaria
• TL = tamaño de lote
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

• SF = factor de seguridad

“Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical

Ingredients Plants” (CEFIC/APIC), December 2000

Algunos ejemplos de agentes de limpieza son los siguientes:

• Agua, detergentes o solventes orgánicos: Acetona, Metanol

• Biodegradables, no-corrosivos, no-tóxicos, sin formación de espumas

3.5. Puntos críticos de muestreo

En el protocolo de validación se deben definir el número de muestras

que se van a tomar en cada equipo y se debe justificar científicamente
los puntos de muestreo de tal manera que se cubran todos aquellos que
se consideren más difíciles de limpiar.

3.6. Métodos de muestreo

Para demostrar que un equipo se encuentra limpio y cumple con los

criterios de limpieza previamente definidos, se debe llevar a cabo un
análisis y muestreo del mismo. Tal y como indica la “Guidance on As-
pects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants”
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

se recomienda llevar a cabo dos métodos de muestreo, por solvente de

aclarado o por contacto directo (frotado) con las superficies (SWAB),
justificando en cada caso su elección.

Se definirá el método de muestreo más adecuado para la pieza o equipo

a muestrear en base a su geometría.

3.6.1. Muestreo por solvente de aclarado

Este método de muestreo determina la cantidad de residuo remanente

en el equipo o piezas a testear después de la limpieza, basada en la
cantidad de residuo en el último aclarado de rutina usado en el proce-
dimiento de limpieza.

Se asume que la cantidad de residuo en el equipo es igual a la cantidad

de residuo en el último solvente de aclarado.

Esta suposición, se considera como peor caso asumiendo que enjuagues

adicionales no son capaces de eliminar más producto de la cantidad de
residuo presente en la muestra de aclarado analizada.

3.6.2. Muestras por contacto directo (frotado) con las superficies

El muestreo por superficie está diseñado para testear pequeñas seccio-

nes de la superficie de un equipo y detectar presencia de residuo.

Este muestreo se basa en pasar una torunda sobre una superficie espe-
cífica de equipo o línea, teniendo en cuenta las superficies que entran
en contacto directo con el producto, tras su limpieza.
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3. REQUERIMIENTOS GENERALES

Para ello se utilizan unas torundas para realizar los muestreos.

Las torundas deben ser previamente humectadas en el solvente de lava-

do y escurridas. Una vez humectadas, se frota la superficie de muestreo
por un lado de la torunda en dirección horizontal, y por el otro lado de
la misma, de igual manera en dirección vertical. Se realiza a ser posible,
sobre una superficie de 25 cm2 y utilizando un molde o plantilla de la
misma superficie.

La torunda se introduce en un vial previamente identificado y se corta el

cabezal quedando éste en el interior del vial.

El vial debe ser encapsulado y taponado y enviado al laboratorio encar-

gado del análisis de la muestra.

3.6.3. Muestras de microbiología

Las muestras de microbiología se utilizan para determinar la capacidad

del proceso de limpieza de eliminar la contaminación microbiana en
aguas de lavado ó superficies. Se debe verificar, a través de estudios
de bioburden que el lavado y posterior almacenamiento del material no
favorecen la proliferación microbiana.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

El peor caso desde el punto de vista microbiológico se elegirá teniendo en

cuenta la actividad del agua y el poder inhibitorio de cada componente
obtenido a través de los ensayos microbiológicos que realicen los expertos.

El estudio tratará de identificar los puntos críticos en los que pueda

existir peligro de proliferación microbiana por acumulación de residuo,
debido a la dificultad de su limpieza, o, restos de agua, debido a la di-
ficultad del secado ya sea por su geometría y/o por el tipo de material
por el que está compuesto.

En los puntos definidos como críticos, deberá realizarse un muestreo

microbiológico de superficies por contacto, con placas tipo Rodac.

Además, se deberá realizar una inspección visual exhaustiva y un mues-

treo con torunda (frotis) o por aclarado si las superficies son de difícil
acceso.

Adicionalmente se podrán requerir estudios microbiológicos para validar

un tiempo de espera de equipo limpio (CHT= Cleaning Holding Time).

3.7. Métodos analíticos

Una vez realizado el muestreo, según el método analítico apropiado

para cada producto, determinar la cantidad de residuo obtenida y veri-
ficar que no supera el límite teórico.

En función del material a muestrear, previo a realizar la toma de mues-

tra, se deben hacer estudios para determinar el porcentaje de recupe-
ración del producto en cada material. De esta forma, se podrá calcular
el contenido real de residuo en la muestra, y con ello, el contenido de
residuo en la superficie muestreada.
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
pag. 24
TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

Si tras realizar la cuantificación del producto en las muestras, alguna de

ellas excede el valor límite, la suma de todos ellos debe estar siempre
dentro del margen estipulado por el valor de STV, valor umbral que se
admite como máximo residuo tras la limpieza.

3.7.1. Cálculo del porcentaje de recuperación

Para las técnicas de muestreo con swab o aclarado, se necesita un mé-

todo de recuperación eficaz y reproducible que permita un cálculo pre-
ciso de la cantidad de residuo presente en una superficie/volumen de
aclarado en el momento del muestreo.

El método debe ser capaz de extraer de forma consistente un porcenta-

je a analizar para asegurar la robustez en los resultados obtenidos.

El porcentaje de recuperación de residuo deber determinarse para cada

principio activo considerado peor caso y para cada tipo de material o
grupo de materiales que compongan las superficies a muestrear.

Los pasos a seguir son los siguientes:

1. Preparar una disolución de concentración conocida del producto a

eliminar en la limpieza.

2. Tomar un volumen conocido de la misma (ejemplo, 1ml), y dis-

tribuirlo lo más uniformemente posible sobre una superficie de-
terminada (a poder ser, 25cm2) delimitada de igual modo con un
plantilla de las dimensiones deseadas.

3. Dejar que el producto se evapore hasta sequedad y tras finalizar su

secado proceder según el tipo de muestreo de la siguiente manera:
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pag. 25
TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

4. Para muestras de swab (torundas), tomar la muestra con la torun-

da como se explica anteriormente.

5. Para muestras de aclarado, sumergir el material con el producto

inoculado en un volumen de solvente conocido. Sonicar la muestra
y posteriormente analizar el solvente para determinar la cantidad
de producto que se es capaz de recuperar.

Se prepararán tres muestras similares (tres réplicas) con el fin de co-

rroborar los resultados y determinar la variabilidad del ensayo frente al
producto ensayado.

Previo a realizar el ensayo con la disolución de concentración conocida

de producto, deberá realizarse un “blanco” que consistirá en realizar las
mismas operaciones citadas pero en lugar de utilizar una disolución con
producto, se utiliza sólo el solvente de lavado.

La cantidad de producto recuperado se determinará en función del mé-

todo analítico más adecuado de acuerdo al producto.

Para considerar un porcentaje de recuperación apto, éste debe ser su-

perior al 70%.

3.7.2. Métodos analíticos

Para demostrar que el residuo de una superficie cumple con los criterios
establecidos para la cuantificación del principio activo, se necesita un
método analítico validado establecido como requisito para el comienzo
del estudio de validación de limpiezas.

• Los métodos analíticos validados deben ser apropiados para cuan-

tificar el producto a limpiar.
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
pag. 26
TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

• La validación del método debe incluir al evaluación de la Exactitud,

Precisión, Especificidad, Límite de detección, Límite de cuantifica-
ción, Linealidad y Rango

• Límite de detección LD < Límite de residuo

En función del producto a validar su limpieza, se establecerá el método

analítico más apropiado para la cuantificación del mismo.

3.8. Cálculo de límite de residuo y criterios de aceptación

Una vez definido el producto “peor caso” o de más difícil limpieza, se

establecerán tres criterios de aceptación a la hora de realizar la limpieza
de los equipos de fabricación:

• Criterios organolépticos (mediante inspección visual)

• Criterios para residuos químicos (en función del método de muestreo)

• Criterios para residuos microbiológicos

3.8.1. Criterio organoléptico

Una vez comprobada la finalización del proceso de limpieza se realizará

una inspección visual de las superficies de los equipos o líneas de enva-
sado, haciendo especial hincapié en las zonas y piezas en contacto con
el producto.

El criterio general es la verificación, mediante dicha inspección visual u

organoléptica, de la ausencia del producto utilizado, de forma que las
superficies se encuentren visiblemente limpias y exentas de cualquier
producto contaminante.
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
pag. 27
TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

3.8.2. Criterios para residuos químicos

Las validaciones de limpieza requieren un nuevo enfoque de acuerdo al

Anexo 15, Capítulos 3 y 5 de las Normas de Correcta Fabricación y la
“Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identi-
fication in the manufacture of different medicinal products in shared fa-
cilities”. Deben establecerse límites en base a datos científicos obtenidos
de estudios clínicos y toxicológicos y datos computacionales.

El PDE se considera como punto de partida para el cálculo de los límites

de la validación de limpieza, para asegurar así que todos los valores ob-
tenidos son realmente seguros para el paciente.

Una vez determinado el PDE, el siguiente paso es la determinación de la

cantidad remanente de residuo tras limpieza.

Como indica la ISPE (International Society for Pharmaceutical Enginee-

ring), el objetivo es calcular el valor umbral de seguridad (STV= Safety
Threshold Value) o máximo residuo seguro (MSC= Maximum Safe Carryo-
ver) o máximo residuo permitido (MAC= Maximum Allowed Carryover) del
producto considerado peor caso, es decir la cantidad máxima que puede
estar presente en el siguiente producto, siendo seguro para el paciente.

Se realiza el cálculo de este valor STV a partir del PDE:

T
STV = PDE x ___
D

Siendo:

• PDE (Permitted Daily Exposure): se tomará el menor valor de PDE

que será el peor caso.
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
pag. 28
TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

• T (tamaño de lote): se tomará el tamaño de lote más pequeño que

será el peor caso.

• D (Dosis diaria máxima del siguiente producto).

De esta manera se determina el STV o valor umbral que se admite como

máximo residuo tras la limpieza previo a un cambio de producto, ase-
gurando así la seguridad del paciente. Por otro lado, este valor de STV
también se considera la cantidad total permitida en las superficies de un
equipo compartidas para diferentes productos, y es el valor de partida
para el cálculo de los límites de aceptación.

En función del tipo de muestreo, se establecen unos límites de acepta-

ción u otros.

3.8.2.1. Toma de muestras por solvente de aclarado:

Se calcula el valor límite de aclarado (Lrinse) de acuerdo a la siguiente

fórmula:
STV x Área muestreada por el último aclarado
L aclarado =
Superficie compartida x Volumen de la muestra de aclarado

Como que el área muestreada por el último volumen de solvente de

aclarado, es igual a la superficie compartida que entra en contacto con
el producto, el límite de aclarado se simplifica a:

STV
L aclarado =
Volumen de la muestra de aclarado

Una vez realizado el muestreo recogiendo el último volumen de solvente

de aclarado, la cantidad de producto encontrada en la muestras tras su
análisis, no debe superar el valor límite de aclarado (L aclarado).
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
pag. 29
TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

3.8.2.2. Toma de muestras por contacto directo (frotado) con las super-
ficies (SWAB)

El valor límite para este tipo de muestreo (lswab), se determina de la

siguiente manera:

STV x Área muestreada

Lswab =
Superficie total del área compartida

3.8.3. Criterios para residuos microbiologícos

Los límites microbiológicos se establecen en función de la clasificación

de la sala de acuerdo a la ISO14644. Por ejemplo para una sala Clase
D, el criterio de las placas Rodac (muestreo por superficie) será de < 25
(Grado D) CFU/ cm2.

A sí mismo, el criterio microbiológico de Bioburden será el del Agua uti-

lizada. Por ejemplo si el agua de limpieza es Agua Purificada, el criterio
de Bioburden será > 100 CFU.

3.8.4. Tiempos a monitorizar

• Dirty Holding time (DHT): Tiempo de mantenimiento del equipo

sucio, representa el tiempo máximo que transcurre entre la finali-
zación del proceso y el comienzo del proceso de limpieza.

• Cleaning Holding time (CHT): se refiere al tiempo que el equipo

puede permanecer limpio antes de ser utilizado de nuevo.

La evaluación de la aplicabilidad del concepto de tiempo de manteni-

miento de equipo sucio tendrá en consideración los siguientes factores:
las condiciones de proceso de fabricación, el efecto de las condiciones
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
pag. 30
TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

3. REQUERIMIENTOS GENERALES

ambientales, la posibilidad del crecimiento microbiano durante el perio-

do de espera, la posible degradación del producto, y la accesibilidad de
las piezas del equipo.

La determinación de estos tiempos de equipo sucio o limpio, podrá rea-

lizarse e incluirse en el mismo protocolo de validación de limpieza, o en
uno a parte si fuera necesario.

El resultado de los mismos deberá recogerse en un informe de valida-

ción o incluirse en el informe final de la validación de limpieza.

La evaluación podría concluir que un tiempo de espera de equipo sucio

no incrementa la dificultad de limpieza y no se considera aplicable.

Cuando el tiempo de mantenimiento de equipo sucio sea aplicable pue-

de variar dentro de un mismo estudio de validación de limpiezas; si al fi-
nalizar el mismo todos los resultados son satisfactorios y no se observan
diferencias significativas de unos resultados a otros, puede concluirse
que el estudio de validación de limpiezas es satisfactorio y el tiempo de
mantenimiento de equipo sucio validado será el de mayor extensión de
las tres operaciones realizadas.

La estrategia general para validar un tiempo de mantenimiento de equi-

po limpio se basa en resultados microbiológicos de la muestra, no en
los resultados químicos ya que se parte de piezas limpias que poste-
riormente son almacenadas en un lugar limpio y seco, por lo que no se
esperan residuos químicos en ellas.

De esta manera nos centramos en probar que no existe proliferación

microbiana en la pieza, ya que la contaminación química de la misma es
descartada.
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
pag. 31
TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

4. ANÁLISIS DE RIESGOS

De acuerdo a los cambios producidos en los capítulos 3 y 5 de la Norma-

tiva GMP, en vigor desde el mes de Marzo de 2015, es necesario realizar
la evaluación de riesgos para la prevención de la contaminación cruzada
en instalaciones multiproducto.

Esta evaluación de riesgos se debe basar en la determinación del riesgo

de los APIS de los productos que se fabriquen en dicha área (riesgo que
se determina por el valor de PDE según la guideline de la EMA EMA/
CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 “Definición límites de exposición para
análisis de riesgos en instalaciones multiproductos” y en la evaluación
de las medidas técnicas y organizativas de prevención de contaminación
cruzada y que deben ser proporcionales a los riesgos de los productos
fabricados en dicha área.

El objetivo de la evaluación de riesgos para la prevención de contami-

nación cruzada, es identificar y analizar los riesgos sistemáticamente,
de forma que permita establecer acciones para eliminar o reducir los
riegos a niveles aceptables, de acuerdo con los requerimientos de ca-
lidad pre-establecidos en las políticas de la compañía y las agencias
regulatorias. A su vez, el objetivo es verificar que las instalaciones, las
medidas técnicas y organizativas y los procedimientos definidos son los
adecuados para prevenir la contaminación cruzada en las instalaciones
estudiadas y productos que se procesan.

Se puede realizar la evaluación de riesgos por área de fabricación, de tal

manera que cubra toda la planta de fabricación.
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

4. ANÁLISIS DE RIESGOS

4.1. Analísis de riesgos. Metodología

El análisis de riesgo tal y como está descrito en la ICH9 (Referencia 28,

sección 15.1), incluye tres pasos fundamentales:

1. Identificación del riesgo

2. Análisis del riesgo

3. Evaluación del riesgo

Cada uno de estos tres pasos se debe llevar a cabo de forma sistemática
y ordenada.

Para realizar el Análisis de Riesgos se puede utilizar la herramienta de

Análisis Modal de Fallos y efectos (ANFE). Una vez identificados los fallos
potenciales, se determinará la severidad. Probabilidad de ocurrencia y
facilidad de detección de los mismos.

Una vez determinados los valores de severidad, ocurrencia y detección

de los fallos potenciales identificados en el Análisis de Riesgos, se dará
mayor importancia a aquellos riesgos que estén directamente relacio-
nados con la validación de limpieza o la contaminación cruzada en los
procesos de fabricación.

4.2. Causas de contaminación cruzada

Para la evaluación de riesgos se tendrá en cuenta los siguientes posibles

modo de fallos que pueden causar contaminación cruzada:
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
pag. 33
TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

4. ANÁLISIS DE RIESGOS

4.2.1. Riesgo por mezcla

Para evaluar el riesgo de contaminación cruzada por mezcla se deben

evaluar los procedimientos de despeje de sala y línea, la formación de
los operarios entre otros.

4.2.2. Riesgo por retención

Para evaluar el riesgo de contaminación cruzada se debe evaluar en

detalle el programa de validación de limpieza:

• Procedimientos de limpieza (Manual o CIP)

• Piezas o equipos dedicadas
• Calculo y especificaciones de límites de limpieza
• Métodos analíticos (límites de cuantificación / específicos o no)
• Revalidaciones y recalculo en la entrada de nuevos productos.

4.2.3. Riesgo por transferencia mecánica

Para evaluar el riesgo de contaminación cruzada a través de transferen-

cia mecánica se debe revisar entre otros:
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

4. ANÁLISIS DE RIESGOS

• Procedimiento de control en procesos abiertos

• Procedimientos de vestimenta y de equipos de protección
• Procedimiento de limpieza de salas, pasillos

4.2.4. Riesgo por transferencia área

Para evaluar el riesgo de contaminación cruzada a través de transferen-

cia aérea se debe revisar entre otros:

• Flujos y diferencial de presiones (diseño y monitorización)

• Presencia de SAS y vestuarios en las zonas de producción

• Filtración en el retorno

• Recirculado o 100% Aire Fresco en las zonas de fabricación

• Sectorización de las UTAS

• Renovaciones por hora

• Sistemas de vacío.

4.3. Criterios de contaminación cruzada

4.3.1. Severidad (S)

El valor de severidad se determina en función del impacto que tendrá el

riesgo potencial en el paciente y/o trabajador. El valor se severidad a te-
ner en cuenta se determinan teniendo en cuenta los siguientes factores:

• Exposición Diaria Permitida del API del producto (PDE)

• Ruta de contaminación

Los valores aplicables de severidad para esta evaluación son los sigui-
entes:
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

4. ANÁLISIS DE RIESGOS

4.3.2. Probabilidad de ocurrencia (O)

La probabilidad de ocurrencia evalúa la probabilidad de que el riesgo

potencial suceda. A continuación se presenta la tabla con los valores de
ocurrencia aplicables para esta evaluación.

Nivel de peligro Valor O

Improbable 1
Poco probable 3
Posible 5
Frecuente 7

Se puede diferenciar entre estado sólido y líquido en el caso de contami-

nación mecánica o aérea ya que la trasmisión en estado líquido es más
difícil. En el caso de retención se considera siempre peor caso para partes
en contacto con producto en cantidades mayores al PDE o límites de lim-
pieza y mejor caso para cantidades menores al PDE o límites de limpieza.
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

4. ANÁLISIS DE RIESGOS

4.3.3. Criterio De Facilidad De Detección (D)

La probabilidad de detección del fallo dependerá de los controles y alar-

mas definidas en los equipos o los sistemas. A continuación se presenta
la tabla con los valores de este criterio aplicables para esta evaluación:

Fallo Valor D
Monitorizado y/o existencia de alarma 1
100% inspección 3
Detectable (no previsible) 5
No detectable 7

4.3.4. Número de riesgo prioritario

De acuerdo a esta metodología, se calcula el número de riesgo prioritario

(RPN), multiplicando los valores obtenidos de Severidad (S), Ocurrencia
(O) y Detección (D) y su valor puede estar comprendido entre 1 y 700.

RPN= S x O x D
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

4. ANÁLISIS DE RIESGOS

4.4. Análisis de riesgos. Ejemplo

4.5. Prevención de la contaminación cruzada

En función de la valoración del riesgo, será necesario proponer acciones

de mitigación y establecer medidas técnicas y organizativas adecuadas
tal y como indica las revisiones del los Capítulos 3 y 5 de las GMPs.

Por ejemplo algunas medidas técnicas y organizativas que se pueden

implementar son las siguientes:
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

4. ANÁLISIS DE RIESGOS

De acuerdo a la normativa aplicable es necesario verificar que estas

medidas son efectivas y que por lo tanto se controla el riesgo de conta-
minación cruzada.

Para minimizar el riesgo de transferencia por retención se lleva a cabo la

validación de limpieza en superficies en contacto con producto.

Para minimizar el riesgo por transferencia mecánica es necesario verifi-

car de limpieza en superficies que no están en contacto con producto,
superficies adyacentes y/o salas de fabricación.

Y para minimiza el riesgo por transferencia área se deben realizar me-

diciones ambientales.

Estas dos últimas el enfoque es desde el punto de vista de seguridad del

operario y los límites aceptables se pueden determinar en base al PDE.

Es necesario realizar una revisión periódica de las medidas propuestas

y evaluar su eficacia.
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

5. VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

Una vez han quedado definidos los procedimientos de limpieza aplica-

bles y se ha determinado el peor caso de los productos/equipos es ne-
cesario documentar y aprobar el protocolo de validación del proceso de
limpieza previamente a la ejecución de la validación.

5.1. Protocolo de validación de limpieza

El protocolo de limpieza debe contener toda la información evaluada en

las secciones anteriores y hacer referencia al análisis de riesgos realizado.

Se redactará un protocolo de validación de limpieza, donde quedará

descrito, al menos los siguientes campos:

1. ANTECEDENTES/ DESCRIPCIÓN DEL PROCESO

[1] Producto nuevo, equipo nuevo, cambio de proceso, revalidación, etc.
2. OBJETIVO
[1] Intención del protocolo de validación.
3. ALCANCE
[1] Límites del proyecto a validar.
4. RESPONSABILIADES
[1] Departamentos involucrados en las actividades de validación con
sus responsabilidades específicas delineadas.
5. ESTRATEGIA DE VALIDACIÓN
[1] Proceso de Fabricación:
i. Tipos de residuos a eliminar
[2] Descripción del Producto / Equipo:
i. Matriz de productos
ii. Matriz de Equipos
iii. Combinación Matriz Equipos/Productos
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

5. VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

[3] Condición peor caso:

i. Mayor dosis terapéutica
ii. Mayor tamaño de lote
iii. Justificación científica
[4] Nº de ejecuciones
i. Justificación nº de ejecuciones (basado en una evaluación del
riesgo)
[5] Tiempos de DHT y CHT a validar
6. PROCEDIMIENTO
[1] Procedimientos de Limpieza
i. Verificación del procedimiento
ii. Monitorización de los parámetros críticos (Tiempo, caudal, etc)
iii. Registro de limpieza
[2] Descripción de los Equipos a limpiar
i. Puntos más difíciles de limpiar (Justificación peor caso)
[3] Procedimiento de Muestreo
i. Tipo de muestras (Torundas, Aguas de aclarado)
ii. Puntos de muestreo y nº de muestras (justificación científica)
iii. Identificación de las muestras
[4] Pautas específicas de muestreo
i. Desmontaje de equipos
[5] Método de Análisis
i. Condiciones de almacenamiento y transporte de muestras
ii. Validación del método
iii. Estudios de recuperación
7. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
[1] Límites de arrastre para cada tipo de muestreo.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

5. VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

8. RESULTADOS
[1] Formulario para la documentación de los resultados
9. DESVIACIONES

Una vez aprobado el protocolo de Validación de Limpieza por los depar-

tamentos implicados y Garantía de Calidad, las etapas de validación son
las siguientes:

La validación de limpieza se debe llevar a cabo siempre bajo un enfoque

peor caso mediante una justificación científica.

La repetición un número de veces debe estar basado en la evaluación de

riesgos y se deben cumplir los criterios de aceptación.

5.2. Informe final de validación

Al finalizar la ejecución del protocolo, se redactará un informe, donde se

definirá el dictamen derivado de los resultados obtenidos.

Este documento deberá contener al menos los siguientes apartados:

• Resultados obtenidos junto con los límites especificados.

• Desviaciones detectadas.

• Acciones correctoras propuestas y seguimiento de su ejecución, si

aplica.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

5. VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

• Conclusiones finales

• Criterio de revalidación.

Al informe final de validación deberán adjuntarse el/los protocolos de vali-

dación que apliquen, correctamente documentados durante su ejecución.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

6. NUEVO PRODUCTO/EQUIPO

En el caso de un nuevo producto se deberá evaluar el producto de

acuerdo a las variables descritas en la sección 4.2, y si el procedimiento
de limpieza es el mismo que el previamente validado se podrá incluir en
la matriz y solo requerir la validación completa de limpieza en el caso de
que sea el producto peor caso. Sin embargo, al menos una verificación
de limpieza se deberá llevar a cabo para asegurarse de que no existe
riesgo de contaminación cruzada con otros productos.

Lo mismo ocurre con la instalación de un equipo nuevo. Lo primero que

hay que evaluar es si el procedimiento de limpieza es el mismo que está
validado y si el equipo es similar a los validados. Si es así, el equipo se
puede incluir en la matriz y solo validar en el caso que sea peor caso.

Si no es un equipo similar a los instalados en la planta de fabricación y

el procedimiento de limpieza es distinto, entonces es necesario llevar a
cabo la validación del proceso de limpieza completa.
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

7. CONCLUSIONES

De acuerdo a las normas de correcta fabricación, es necesario tener

procedimientos escritos detallando el proceso de limpieza de aquellos
equipos que están en contacto con producto. Estos procedimientos de
limpieza deben ser validados para demostrar su efectividad.

El enfoque de la validación de limpieza debe estar basado en el riesgo

teniendo en cuenta los posibles riesgos de contaminación cruzada como
son la transferencia mecánica y área de producto. En base a este riesgo
se establecen las medidas técnicas y organizativas adecuadas.

En equipos dedicados, en los que solo se procesa un producto, es ne-

cesario verificar el procedimiento de limpieza para comprobar que no
existen restos de un lote en el siguiente ni restos de degradación.

En instalaciones multiproducto se puede llevar a cabo el enfoque de

peor caso, teniendo en cuenta en la evaluación el peor caso de los
equipos implicados y el peor caso de los productos a estudiar. Para la
selección del peor caso de los productos hay que tener en cuenta su
toxicidad. La toxicidad se calcula a partir del valor del PDE, y el PDE a su
vez es la base para establecer los límites de residuo permitido indepen-
dientemente del método de muestreo.

El alcance de la validación del proceso de limpieza incluye la selec-

ción del procedimiento de muestreo, selección de los puntos críticos
de muestreo y la validación de los métodos analíticos para analizar las
muestras de la validación.

La ejecución de la validación de limpieza se debe realizar en base a

un protocolo previamente aprobado donde están incluidos los criterios
de aceptación. Durante la ejecución se deben registrar y evaluar los
CEP en CALIDAD IND Y PROCESOS FARMACÉUTICOS
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TEMA 2.4. IntroduccIÓN Validaciones Limpieza

7. CONCLUSIONES

parámetros críticos del proceso de limpieza. Para determinar que el pro-

ceso de limpieza es adecuado se deben cumplir con los criterios de
aceptación definidos en el protocolo de validación.

Una vez completada la validación de limpieza, es necesario demostrar

que se mantiene el estado de la validación por lo que el proceso deberá
ser revalidado con una frecuencia periódica determinada.