Ref: MT809386/16 Reg. 1.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION SPIRIVA RESPIMAT TIOTROPIO Solucién para Inhalacion COMPOSICION Cada puff contiene: Tiotropio 2,5 microgramos (meg) (Equivalente a 3,124 microgramos de bromuro de tiotropio monohidrato, INN = bromuro de tiotropio) 2 puff contienen una dosis medicinal Excipientes: Clonire-de-benzaleonioedetate-disédice-egue-purifieada~dcide-clorhidrico {para—ajuste—del_pH}-e-s, (Incorporar excipientes de acuerdo a ultima férmula autorizé INDICACIONES —POC SPIRIVA RESPIMAT esta indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con EPOC (incluyendo bronquitis crénica y enfisema), eltratarmionte-de-mantonimicnte-de Freduccién-de-ias-exacerbaciones. Se indica ademas para el tratamiento de la disnea asociada a la enfermedad y prevencion de exacerbaciones [1-7] ‘Asma SPIRIVA RESPIMAT esté indicado como tratamiento de mantenimiento complementario para la mejoria de los sintomas de asma, la mejoria en la calidad de vida y la reduccién de las exacerbaciones en los pacientes de 1 afio de edad y mayores con asma, que continuan siendo sintométicos con la administracin de corticoesteroides inhalados. [8,9] DOSIS Y ADMINISTRACION La dosis recomendada de SPIRIVA RESPIMAT es la inhalacién de la solucién pulverizada que se obtiene a partir de dos puffs o aplicaciones del inhalador RESPIMAT una vez al dia, a la misma hora del dia (Ver Instrucciones de Uso) [10] En el tratamiento del asma, los beneficios completos se observan luego de varias dosis de SPIRIVA RESPIMAT, [8] Poblaciones especiales Los pacientes ancianos pueden usar SPIRIVA RESPIMAT a la dosis recomendada (11:12), Los pacientes con insuficiencia renal pueden usar SPIRIVA RESPIMAT en la dosis recomendada, No obstante, como sucede con todos los farmacos cuya excrecién es ype! Pagina 1 de 35,Ref: MT809386/16 Reg. I.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION predominantemente renal, se deberd efectuar un estrecho control del uso de SPIRIVA RESPIMAT en los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave [13;14].Los pacientes con insuficiencia hepatica pueden usar SPIRIVA RESPIMAT en la dosis recomendada [12:15] Poblacion pediatrica’ La EPOC normaimente no se desarrolla en nifios. En asma, la posologia recomendada de SPIRIVA RESPIMAT en pacientes entre 1 y 17 afios de edad es la inhalacion de la solucién pulverizada que se obtiene a partir de dos aplicaciones (puffs) una vez al dia mediante el inhalador RESPIMAT, a la misma hora todos los dias (ver Instrucciones de uso) [9]. En nifos entre 1 y 5 afios de edad, SPIRIVA RESPIMAT se debe utiizar con un espaciadar adecuado (por ejemplo, AeroChamber Plus Flow-Vu) con una mascarilla. La eficacia y la seguridad de SPIRIVA RESPIMAT en pacientes pediatricos menores de 1 afio de edad con asma no ha sido determinada INSTRUCCIONES PARA EL USO [10:16] Introduccién SPIRIVA RESPIMAT (bromuro de tiotropio). Lea estas instrucciones antes de empezar a usar SPIRIVA RESPIMAT. {Los nits deben utilizar SPIRIVA RESPIMATT con la zyuda de un adulto. En pacientes entre | y S aftos de edad, se debe utilizar SPIRIVA RESPIMAT con un espaciador adecuado (por ejemplo, AcroChamber Plus Flow-Vu) con una mascara Debe usar este inhalador solo UNA VEZ AL DIA. Cada vez que lo utilice, realice DOS APLICACIONES. Bo qua +a q TARA VENTILAGON BOTON Dos IcADOR sesURERD | = fe a i TRANSPARENTE 4 fE certo f= | Punzanre Rae cARTUCHO Pagina 2 de 35Ref: MT809386/16 Reg. 1.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION ‘Cémo cuidar su inhalador SPIRIVA RESPIMAT ‘Al menos una vez a la semana, debe limpiar la boquilla, incluyendo la parte metilica del interior de la Doquilla,inicamente con un paiio 0 paftuelo de papel himedo, Puede producirse un ligero cambio en el color de la boquilla, que no afecta el funcionamiento de su inhalador SPIRIVA RESPIMAT. (Cufindo adquirir un nuevo inhalador SPIRIVA RESPIMAT Indicador de dosis + Elinhalador SPIRIVA RESPIMAT contiene 60 aplicaciones (30 dosis) si se lo usa segiin se indica (dos aplicaciones/una vez al dia). + Elindicador de dosis muestra de manera aproximada cuanta medicacién queda. * Cuando el indicador ingrese en Ia zona roja de la escala, usted deberd conseguir una nueva receta; quedara medicacién para aproximadamente 7 dias més (14 aplicaciones). © Una vex que el indicador de dosis egue al final de Ia escala roja su SPIRIVA RESPIMAT se trabaré automaticamente y no liberard mis dosis. A partir de ese ‘momento, ya no se podré girar mis la base transparente. + Una vez cumplidos tres meses desde el primer uso, el inhalador SPIRIVA RESPIMAT, debera ser desechado aunque no haya sido utilizado. Preparacién para la primera utiliza Retire la base transparente © Mantenga ta tapa cerrada, #Presione el cierre de seguridad con firmeza mientras retira la base transparente con la otra BASE TRANSPARENTERef: MT809386/16 Reg. I.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION 5. Inserte el cartucho Inserte el extremo mas estrecho del cartucho en el inhalador. ‘Coloque el inhalador sobre una superficie firme ‘y empuje con firmeza hasta que quede correctamente ubicado. "CLIC" .Vuelva a eolocar Ia base transparente Coloque la base transparente en su lugar; tiene que hacer clic. Gire Mantenga la tapa cerrada, Gire la base transparente en el sentido de las fechas de la etiqueta hhasta que haga clic (media vuelta) Abra ‘Abra la tapa hasta quitarla por completo. TAPA \ Pagina 4 de 35Ref: MT809386/16 Reg. I.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION © Presione © Apunte et inhalador hacia al suelo, © Presione el botin dosificador. © Cierte la tapa, + Repita los pasos 4 a6 hrasta que se forme una ube visible © Una vez que se forme tuna nube visible, repita los pasos 4 a 6 tres veces mas, Pagina 5 de 35,Ref: MT809386/16 Reg. I.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION Uso diario GIRE ‘© Mantenga la tapa cerrada, = GIRE la base {ransparente en el sentido de las| fechas de la ctiqueta hasta que hhaga clic (media wuelta), ‘quitarla por TAPA, completo, FLECHAS Pagina 6 de 35Ref: MT809386/16 Reg. I.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION PRESIONE + Exhale fentamente todo el are de los pulmones, + Cologue los labios alrededor de la boquilla sin cubrir los orficios de © Mientras inbala lenta y profunndamente por Ta boca, PRESIONE el boten dositicador y continie inhalando, sezumdos © hasta gue empiee sentir molestias. ORIFICIO DE VENT ILACION © Repita los pasos °Gire”, “Abra” y “Presione” para ccompletar 2 inhalaciones, 3 Pagina 7 de 35,Ref: MT809386/16 Reg. I.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION Preguntas frecuentes Me cuesta insertar el cartucho hasta el fondo. iGir6 accidentalmente la base transparente antes de insertar el cartucho? Abra la tapa. presione el bot6n dosificador, luego, inserte el cartucho. alnserté el eartucho por el lado mis ancho? Inserte el cartucho por el lado mas angosto, No puedo presionar el botén dosificador, iré la base transparente? Si no la gird, gitela de un solo movimiento hasta que haga tlie (media vuelta) {El indicador de dosis de SPIRIVA RESPIMAT esta sefalando el cero? El inhalador SPIRIVA RESPIMAT queda bloqueado tras 60 inhalaciones (30 dosis medicinales). Prepare y use un inhalador SPIRIVA RESPIMAT nuevo, No logro girar la base transparent. 80 mLmin [46). En los pacientes con EPOC con insuficiencia renal moderada a severa (CLor < 50 mL/min), la administracién intravenosa de bromuro de tiotropio condujo a la duplicacién de la exposicién total (valores de ABCr.n un 82 % mas altos) y valores de Cmex un 52 % mas Pagina 30 de 35Ref: MT809386/16 Reg. I.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION altos [13,14]) en comparacién con los pacientes con EPOC con funcién renal normal, lo cual fue confirmado por las concentraciones plasmaticas observadas tras de la inhalacion del polvo seco. En los pacientes con asma con insuficiencia renal leve (Lee 50-80 mL/min), el tiotropio inhalado no provocé incrementos relevantes en la exposicién en comparacién con los pacientes con funcién renal normal. [47] Pacientes con insuficiencia hepatica No se espera que la insuficiencia hepatica tenga ninguna influencia importante sobre la farmacocinética del tiotropio. El tiotropio se depura predominantemente por eliminacién renal (un 74% en los voluntarios jévenes sanos [45]) y por una fragmentacién simple, no enzimatica del éster a productos farmacolégicamente inactivos, TOXICOLOGIA La toxicidad aguda del producto administrado por inhalacién o por via oral en ratones, ratas y perros fue baja; por ende, es improbable que una sobredosis aguda del farmaco en los seres humanos produzca efectos toxicos [17, 62]. Los estudios de seguridad farmacolégica de dosis Unica mostraron los efectos previsibles de un farmaco anticolinérgico, lo que incluye midriasis, elevacién de la frecuencia cardiaca y prolongacién del tiempo de transito gastrointestinal [17,62] Los efectos secundarios en los estudios de dosis repetidas en ratas, ratones y perros estuvieron relacionados con las propiedades anticolinérgicas del bromuro de tiotropio, € incluyeron midriasis, elevacién de la frecuencia cardiaca, estrefiimiento, disminucién de la ganancia de peso corporal y disminucién de la secrecién de las glandulas salivales y lagrimales. Se observaron otros cambios de importancia: irritacién leve de las vias respiratorias altas en las ratas, evidenciada por rinitis y cambios en el epitelio de la cavidad nasal y la laringe, y prostatitis acompanada de depésitos proteinaceos y litiasis en la vejiga en las ratas macho, aumento del peso pulmonar en las ratas y disminucién del peso del corazén en los perros [62] En los estudios de reproduccién en conejos y ratas, sdlo fue posible demostrar efectos Nocivos en el embarazo, desarrollo embriofetal, parto o desarrollo posnatal con los niveles de dosis que implican toxicidad materna [62]. En un estudio general de reproduccién y fertiidad en ratas, no hubo ningun indicio de efecto adverso alguno en la fertilidad ni en el desempefio de apareamiento en ninguno de los animales progenitores tratados, como tampoco en su descendencia, con ninguno de los niveles de dosis [17,18] En ratas j6venes expuestas a partir del dia 7 postnatal hasta la madurez sexual, se observaron los mismos cambios farmacolégicos directos e indirectos, en los estudios de toxicidad de dosis repetidas como asi también rinitis. No se observé toxicidad sistémica y no se observaron efectos toxicolégicos relevantes en los parametros claves del desarrollo, desarrollo de organos clave y en la traquea. [63] Pagina 31 de 35Ref: MT809386/16 Reg. 1.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION En una serie de ensayos de mutagenicidad in vivo e in vitro, el bromuro de tiotropio no causé mutaciones genéticas en procariontes y eucariontes, ni dafio cromosémico en condiciones in vitro e in vivo ni tampoco dafio primario en el ADN [64-68]. Fabricado por Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, ‘Alemania. Bajo licencia de Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Alemania Boehringer Ingelheim GmbH. Listado de referencias bi erificas |. Comelissen PIG, Mueller A, Schaefer HG. A randomised, double-blind, double-dummy, placebo- controlled, crossover efficacy and safety comparison of 4-week treatment periods of two doses [Sjiz (2 actuations of 25g) and 10yg (2 actuations of Syg)] of tiotropium inhalation solution delivered by the Respimat inhaler, titropium inhalation powder capsule (18g) delivered by the HandiHaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). [BI Trial 205.250}. (U04-2041) 2. Van Andel AE, Korducki L, Leon M. A randomised, double-blind, placebo-and active controlled, parallel group efficacy and safety comparison of 12-week treatment periods of two doses [Sz 2 actuations of 2.5jg) and 1Oug (2 actuations of ug)] of tiotropium inhalation solution delivered by the Respimat inhaler, placebo and ipratropium bromide inhalation aerosol (MDI) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Date: (B1 Trial 205,252], (04-3343) 3. Van Andel AE, Korducki L. A randomised, double-blind, placebo-and active controlled, parallel xgroup efficacy and safety comparison of 12-week treatment periods of two doses [Sug (2 actuations of 25ug) and 10ug (2 actuations of 5}1g)] of tiotropium inhalation solution delivered by the Respimat inhaler, placebo and ipratropium bromide inhalation aerosol (MDI) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). [BI Trial 205.251]. (U04-3400) 4. Comelissen PIG, Mueller A, Schaefer HG. A randomised, double-blind, double-dummy, placebo- controlled, crossover efficacy and safety comparison of 4-week treatment periods of two doses [Suz (2 actuations of 2.5ug) and 10ug (2 actuations of Sug)] of tiotropium inhalation solution delivered nhaler, tiotropium inhalation powder capsule (184g) delivered by the Handitlaler n patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). [BI Trial 205,249}. (U05-1949) 5. Towse LJ, Blatchford JP. A randomised, double-blind, placebo- controlled, parallel group efficacy and safety comparison of one-year treatment of two doses [5 jg (2 actuations of .5 jg) and 10 yg (2 actuations of 5 ng)] of tiotropium inhalation solution delivered by the Respimat inhaler in Patients ‘with Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). (BI Trial 205.254], (UOS-2112-01) 6. Towse LJ, Blatchford JP, A randomised, double-blind, placebo- controlled, parallel group efficacy and safety comparison of one-year treatment of two doses [5 wg (2 aetuations of 2.5 pg) and 10 we (2 actuations of 5 12)| of tiotropium inhalation solution delivered by the Respimat inhaler in Patients ‘with Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). [BI Teil 205,255). (U0S-21 13) ‘Towse LJ, Blatchford JP. A combined analysis of efficacy data obtained in studies 205.254 and. 205.255 ~ Two randomised, double-blind, efficacy and safety comparison of one year treatment of two doses [5 4g (2 actuations of 2.5 ug) and 10 yg (2 actuations of 5 p)] of tiotropium inhalation Pagina 32 de 35Ref: MT809386/16 Reg. I.S.P. N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 2,5 mcg/PULSACION solution delivered by the Respimat inhaler in patients with chronie obstructive pulmonary disease (COPD). (1105-2249) Nottbohm A. Clinical Overview: Spiriva Respimat, addition of asthma indication. (U13-1598-01) PPisternick-Ruf W. Clinical Overview — asthma, paediatric patients. (c02744490-01) Readability test report of the Patient Information Leaflet for Spiriva Respimat, (U0S-0277) Hamilton A, Tuerck D, Wang Q, Pogers E. 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N° F-17708/14 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL SPIRIVA RESPIMAT SOLUCION PARA INHALACION 25 mcg/PULSACION 40. 4 45. 46. 100 iz , 200 12) of BEA 2180 to tiotropium $ jg and placebo delivered by the Respimat inhaler int Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), (U09-1587-01) Clinical Overview (Study 205.372) CTD 2.5, (U09-1542-04) Clinical Summary (Study 208.372) CTD 2.7, Section 2.7.4, Summary of clinical safety. (U09-1541- 02) Bartels B, Ackermann D. Multivariate analysis of death and cancer endpoints in 205.372. (U09- o1iL-on, ‘Sharma A, Metaanalysis of tiotropium noncompartmental pharmacokinetic parameters across various Tiotropium trials in COPD patients. (U13-2380-01) Newman SP, Brown J, Steed KP, Reader SJ, Kladders H. Lung deposition of fenoterol and ‘lunisolide delivered using a novel device for inhaled medicines: comparison of Respimat with Conventional metered-dose inhalers with and without spacer devices. 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