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Presentación clínica, evolución y pronóstico de la

esclerosis múltiple en adultos.
AUTORES: Michael J. Olek, Jonathan Howard, MD
EDITOR DE SECCIÓN: Ellen Mowry, MD, MCR
EDITOR ADJUNTO: Dr. John F. Dashe

Todos los temas se actualizan a medida que hay nueva evidencia disponible y nuestro proceso de revisión por pares se
completa.

Revisión de la literatura vigente hasta: abril de 2024.

Este tema se actualizó por última vez: 26 de abril de 2024.

INTRODUCCIÓN

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante inflamatoria inmunomediada

más común del sistema nervioso central. Aquí se revisarán la aparición y los fenotipos de la
EM. Los síntomas y signos clínicos de la EM se revisan en otra parte. (Ver "Manifestaciones de
la esclerosis múltiple en adultos" .)

Otros aspectos de la EM se analizan por separado:

● Patogénesis

• (Ver "Patogenia y epidemiología de la esclerosis múltiple" .)

● Diagnóstico

• (Ver “Evaluación y diagnóstico de esclerosis múltiple en adultos” .)

● Tratamiento

• (Ver "Tratamiento de las exacerbaciones agudas de la esclerosis múltiple en adultos"

.)
• (Ver "Manejo de síndromes clínica y radiológicamente aislados sugestivos de
esclerosis múltiple" .)
• (Ver "Terapia inicial modificadora de la enfermedad para la esclerosis múltiple
remitente-recurrente en adultos" .)
• (Ver "Tratamiento de la esclerosis múltiple secundaria progresiva en adultos" .)

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• (Ver "Tratamiento de la esclerosis múltiple primaria progresiva en adultos" .)

• (Ver "Manejo de los síntomas de la esclerosis múltiple en adultos" .)

● Esclerosis múltiple pediátrica

• (Ver "Patogenia, características clínicas y diagnóstico de la esclerosis múltiple

pediátrica" ​.)
• (Ver "Tratamiento y pronóstico de la esclerosis múltiple pediátrica" ​.)

INICIO DE LA ENFERMEDAD

El paciente típico se presenta como un adulto joven con uno o más episodios clínicamente
distintos de disfunción del sistema nervioso central con resolución al menos parcial. Si bien
la mayoría de los casos de EM siguen un curso remitente-recurrente al inicio de la
enfermedad, aproximadamente el 10 por ciento de los casos se caracterizan por una
discapacidad neurológica en constante aumento independiente de las recaídas, denominada
EM primaria progresiva. (Consulte 'Esclerosis múltiple primaria progresiva' a continuación).

Esclerosis múltiple prodrómica : el concepto de fase prodrómica de la EM sostiene que los

síntomas y signos clínicos tempranos e inespecíficos preceden a los síntomas y signos típicos
de la EM que permiten el diagnóstico [ 1-3 ].

La EM prodrómica es un concepto relativamente nuevo que no está completamente definido

ni caracterizado. Sin embargo, una fase prodrómica de la EM está respaldada por la
evidencia de que los individuos que desarrollarán EM tienen una mayor prevalencia de
problemas de salud y hallazgos clínicos inespecíficos de 5 a 10 años antes del inicio de la EM
en comparación con controles de la misma edad que no desarrollan EM. EM. Estos estudios
han encontrado un mayor uso de los servicios de atención médica (hospitalizaciones, visitas
al médico, medicamentos recetados) [ 4-6 ], empeoramiento de la salud mental [ 7,8 ], una
variedad de quejas somáticas [ 7,9 ], disminución del rendimiento cognitivo [ 7 ], menos
embarazos [ 5 ] y mayores niveles séricos de cadena ligera de neurofilamentos [ 10 ], un
biomarcador de lesión neuronal. Dado que los síntomas y hallazgos asociados con la EM
prodrómica no son específicos, no se justifica la evaluación con imágenes en ausencia de
marcadores más específicos de la EM.

Síndrome radiológicamente aislado : algunos casos de EM pueden ser presagiados por

un síndrome radiológicamente aislado (RIS), que se define por hallazgos incidentales en
imágenes por resonancia magnética (IRM) del cerebro o la médula espinal que son
altamente sugestivos de EM en un paciente sin antecedentes, síntomas, o signos de EM. Por
definición, la resonancia magnética se obtuvo para una afección presumiblemente no
relacionada, como dolor de cabeza o traumatismo [ 11,12 ]. En una revisión, los principales

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factores que predijeron la conversión de RIS a EM clínicamente definida fueron el sexo

masculino, la edad más joven (menos de 37 años) y las lesiones de la médula espinal en la
resonancia magnética [ 13 ]. (Ver "Evaluación y diagnóstico de esclerosis múltiple en
adultos", sección "Para un síndrome radiológicamente aislado" y "Manejo de síndromes
clínica y radiológicamente aislados sugestivos de esclerosis múltiple" .)

Síndrome clínicamente aislado : un síndrome clínicamente aislado (CIS) es el primer

episodio clínico que sugiere EM, o puede ser el primer ataque de EM si la evaluación
confirma que el paciente cumple con los criterios de diagnóstico de EM ( tabla 1 ), en el
cual caso se reclasifica como EM remitente-recurrente.

● Inicio : un CIS se caracteriza por las siguientes características [ 14-16 ]:

• Se presenta como un episodio clínico monofásico con síntomas y hallazgos objetivos

que reflejan un evento desmielinizante inflamatorio focal o multifocal en el sistema
nervioso central.
• Se desarrolla de forma aguda o subaguda, con una duración de al menos 24 horas,
con o sin recuperación.
• Ocurre en ausencia de fiebre o infección.
• Se asemeja a una recaída típica de la EM (ataque y exacerbación), pero ocurre en un
paciente que no tiene EM.

En el CIS no hay evidencia de episodios clínicos previos de desmielinización a partir de

la historia o el examen del paciente, aunque dicha evidencia puede encontrarse con
imágenes o análisis del líquido cefalorraquídeo posteriores.

● Presentaciones típicas : un CIS generalmente se presenta con uno de los siguientes

síndromes [ 15,17 ]:

• Neuritis óptica unilateral, que se manifiesta con pérdida visual monocular que
consiste en visión borrosa o escotoma, así como visión reducida de los colores, dolor
con los movimientos oculares y un defecto pupilar aferente relativo en el examen.
• Diplopía indolora debida a oftalmoplejía internuclear (ocasionalmente bilateral) o,
con menos frecuencia, parálisis del sexto par.
• Síndrome del tronco encefálico o cerebeloso, como la diplopía descrita
anteriormente, ataxia con nistagmo evocado por la mirada, vértigo,
entumecimiento facial o episodios paroxísticos de disartria o vértigo.
• Mielitis transversa parcial, por lo general con síntomas sensitivos predominantes,
incluido un síndrome de Brown-Sequard parcial o signo de Lhermitte; otras
manifestaciones pueden incluir síntomas del esfínter, con afectación de la vejiga (p.
ej., incontinencia de urgencia) más común que el intestino, y disfunción eréctil.

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Los síntomas generalmente se desarrollan en el transcurso de horas o días y luego

remiten gradualmente durante las semanas o meses siguientes, aunque la remisión
puede no ser completa. En la mayoría de los pacientes, es mejor considerar al CIS como
un precursor de la EM.

Los criterios de diagnóstico de McDonald para la EM ( tabla 1 ) se han ampliado a lo largo

de los años desde que se desarrollaron originalmente en 2001, lo que resultó en menos
pacientes con un diagnóstico de CIS después de la evaluación. Por ejemplo, a un paciente
con un único evento clínico desmielinizante se le diagnosticará EM si su resonancia
magnética muestra lesiones cerebrales o de la médula espinal con y sin realce, indicativas de
inflamación separadas en el espacio y el tiempo. (Ver "Evaluación y diagnóstico de esclerosis
múltiple en adultos", sección "Para un síndrome clínicamente aislado" .)

Hallazgos característicos de la esclerosis múltiple : no hay hallazgos clínicos que sean

exclusivos de la EM, pero algunos son muy característicos de la enfermedad ( tabla 2 ). Las
manifestaciones comunes ( tabla 3 ) incluyen pérdida sensorial en las extremidades o en
un lado de la cara, neuritis óptica (pérdida visual unilateral, generalmente con pérdida de la
visión de los colores y dolor con los movimientos oculares), debilidad motora aguda o
subaguda, diplopía binocular a menudo con una internuclear. oftalmoplejía, alteraciones de
la marcha y problemas de equilibrio, signo de Lhermitte (sensaciones similares a una
descarga eléctrica que recorren la espalda y/o las extremidades al flexionar el cuello),
vértigo, problemas de vejiga, ataxia de las extremidades, mielitis transversa parcial aguda y
dolor. Los síntomas y signos de presentación pueden ser monofocales (consistentes con una
sola lesión) o polifocales (consistentes con más de una lesión).

Las presentaciones debidas a síndromes corticales como afasia o alteraciones del campo
visual son posibles, aunque poco comunes. Es más probable que estas presentaciones estén
asociadas con una gran área de inflamación, llamada EM tumefactiva, debido a su tendencia
a imitar neoplasias tanto clínica como radiográficamente.

Los hallazgos típicos en la resonancia magnética cerebral en pacientes con EM incluyen

lesiones hiperintensas en la sustancia blanca en secuencias T2 ( imagen 1A-B ) en
ubicaciones características (periventricular, cortical o yuxtacortical, infratentorial y médula
espinal). Las lesiones activas realzan con la adición de gadolinio ( imagen 2 ), mientras que
las lesiones más antiguas aparecen hipointensas en las secuencias T1, los llamados
"agujeros negros" ( imagen 3 ). (Ver "Evaluación y diagnóstico de la esclerosis múltiple en
adultos", sección sobre 'Resonancia magnética' .)

FENOTIPO DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE

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Clasificación de fenotipos : los fenotipos principales de la EM son los de enfermedad

progresiva, remitente y recurrente [ 14 ]. El patrón y curso de la EM se clasifica además en
varios subtipos clínicos: síndrome clínicamente aislado (CIS), que a menudo representa el
primer ataque de EM; EM remitente-recurrente; EM secundaria progresiva; y EM primaria
progresiva [ 14,18 ].

Además, estos fenotipos se modifican mediante evaluaciones de la actividad de la

enfermedad y la progresión de la enfermedad a lo largo del tiempo [ 14,19 ].

● Actividad de la enfermedad : esto está determinado por recaídas clínicas o evidencia

de resonancia magnética de lesiones que realzan el contraste y/o lesiones nuevas o que
aumentan de tamaño inequívocamente en imágenes ponderadas en T2.

● Progresión de la enfermedad : si bien las recaídas pueden provocar déficits

sostenidos que se pueden medir en el examen neurológico, la progresión de la EM
(definida por el aumento gradual de la discapacidad neurológica) es un proceso que se
cuantifica en gran medida de forma independiente de las recaídas y es característico de
la EM progresiva primaria y secundaria. La EM progresiva secundaria está precedida
por la EM remitente-recurrente, de ahí la designación de "secundaria".

Es importante destacar que estos fenotipos se basan en cómo se presenta la EM a lo largo

del tiempo, pero no dicen nada sobre qué síntomas experimenta un paciente o la gravedad
de estos síntomas.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

● Definición : la EM remitente-recidivante es el tipo más común de EM al inicio de la

enfermedad, especialmente en personas jóvenes, y representa del 85 al 90 por ciento
de los casos [ 20 ]. En diferentes momentos, la EM remitente-recurrente puede
caracterizarse además como activa (con recaídas y/o evidencia de nueva actividad de
resonancia magnética) o no activa, así como empeoramiento (un aumento confirmado
de la discapacidad durante un período de tiempo específico después de una recaída) o
no empeorar. La EM remitente-recurrente puede progresar con el tiempo a una EM
progresiva secundaria, como se describe a continuación. (Consulte 'Esclerosis múltiple
secundaria progresiva' a continuación).

● Características clínicas : la EM remitente-recurrente se caracteriza por ataques

claramente definidos (también conocidos como recaídas, brotes o exacerbaciones) con
recuperación total o incompleta. Hay una progresión mínima de la enfermedad entre
las recaídas, al menos como se entiende tradicionalmente, aunque las recaídas en sí
mismas pueden dejar una discapacidad residual, que en ocasiones puede ser grave.

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Los síntomas y signos asociados con una recaída generalmente alcanzan su punto
máximo en días o semanas, seguido de una remisión, durante la cual los síntomas y
signos se resuelven en un grado variable. La duración mínima de una recaída se ha
establecido arbitrariamente en 24 horas, aunque la mayoría son mucho más largas. Es
menos probable que los síntomas clínicos de duración más corta representen la
formación de una nueva lesión o una extensión del tamaño de la lesión anterior. Las
recaídas devastadoras que conducen a una discapacidad permanente son raras.
(Consulte 'Recaídas' a continuación y 'Progresión de la discapacidad con
neurodegeneración' a continuación).

El análisis de datos recopilados prospectivamente de una cohorte de 195 pacientes

sugiere que los eventos desmielinizantes sintomáticos en la EM remitente-recurrente
temprana tienen una tendencia a recurrir en el mismo lugar (p. ej., médula espinal,
nervio óptico, tronco encefálico) [ 21 ]. Sin embargo, las recaídas pueden surgir de
lesiones en cualquier parte del sistema nervioso central; Cuando se desarrollan
síntomas nuevos o que empeoran y que son similares a recaídas anteriores, puede ser
difícil determinar si hay nueva actividad inflamatoria mediante la historia o el examen [
22 ]. En esta situación, la resonancia magnética generalmente puede revelar si los
síntomas reflejan una nueva inflamación.

● Diagnóstico : el diagnóstico de la EM remitente-recurrente depende de mostrar

evidencia de disfunción en partes separadas del sistema nervioso central que ocurrió
en diferentes momentos. El ataque inicial es un problema neurológico aislado, un CIS,
aunque los pacientes pueden cumplir con la definición formal de EM con un solo
episodio clínico si su resonancia magnética revela la presencia simultánea de lesiones
que realzan y no realzan (llamada diseminación en el tiempo) en el número requerido
de ubicaciones. (llamada difusión en el espacio). Las bandas oligoclonales que están
presentes en el líquido cefalorraquídeo pero ausentes en el suero también se pueden
usar para cumplir con los criterios de diseminación en el tiempo, aunque una punción
lumbar generalmente no está indicada en pacientes cuyos antecedentes, exámenes e
imágenes son altamente consistentes con los criterios de diseminación en el tiempo y
los cumplen de otro modo. EM.

En algunos casos, se puede dilucidar una evidencia clara de un ataque histórico de EM

a partir de la anamnesis y/o el examen, de modo que los síntomas que conducen a una
nueva presentación no serían los del CIS. Las revisiones de 2017 de los criterios de
McDonald se muestran en la tabla ( tabla 1 ). El diagnóstico de EM se revisa en
detalle en otra parte. (Ver “Evaluación y diagnóstico de esclerosis múltiple en adultos” .)

● Curso : la mayoría de los pacientes tienen EM remitente-recurrente al inicio, y el curso

clínico puede evolucionar a EM secundaria progresiva [ 20,23 ]. Los pacientes con un

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curso inicial de EM remitente-recurrente que tienen la enfermedad activa tienden a

tener una recuperación incompleta entre los ataques y el nivel de discapacidad
comienza a aumentar con el tiempo. Es probable que esta acumulación de
discapacidad sea causada total o parcialmente por una progresión subyacente, que se
cree que es de naturaleza neurodegenerativa.

Con el tiempo, los pacientes con EM remitente-recurrente continúan empeorando

incluso en ausencia de recaídas, y luego se dice que la enfermedad se convierte en EM
secundaria progresiva. Con un tiempo más largo desde el diagnóstico, la proporción de
pacientes con EM remitente-recidivante disminuye a medida que los pacientes pasan a
una EM secundaria progresiva, como se analiza en la sección siguiente.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

● Definición y evolución : la EM secundaria progresiva se caracteriza por un curso inicial

de la enfermedad de EM remitente-recurrente (consulte 'Esclerosis múltiple remitente-
recurrente' más arriba) seguido de un empeoramiento gradual con o sin recaídas
ocasionales, remisiones menores y mesetas. La EM progresiva secundaria se puede
caracterizar además en diferentes momentos como activa (con recaídas y/o evidencia
de nueva actividad de resonancia magnética) o no activa, así como con progresión
(evidencia de empeoramiento de la enfermedad en una medida objetiva de cambio a lo
largo del tiempo, con o sin recaídas) o sin progresión.

● Tiempo de transición : en varios estudios, el tiempo medio de transición de la EM

remitente-recurrente a la EM secundaria progresiva oscila entre 10 y 39 años después
del inicio de la enfermedad [ 24-28 ]; Estos estudios también sugieren que el tiempo
medio de transición ha aumentado desde principios de la década de 2000 porque el
número de pacientes que se convierten a la fase progresiva secundaria ha disminuido,
tal vez debido en parte a un mayor uso de la terapia modificadora de la enfermedad
(TME) adecuada [ 28 ]. . Sin embargo, entre el subconjunto de pacientes que sí se
convierten, la mediana de tiempo hasta el diagnóstico de EM secundaria progresiva es
de aproximadamente 10 años desde el inicio de la EM remitente-recurrente [ 28,29 ].

● Diagnóstico : no existen criterios establecidos para determinar cuándo la EM

remitente-recidivante se convierte en EM secundaria progresiva, y el diagnóstico de EM
secundaria progresiva se realiza retrospectivamente [ 14 ]. Por lo tanto, la EM
secundaria progresiva puede representar un reconocimiento tardío de una progresión
silenciosa en lugar de una fase distinta de la enfermedad. (Consulte 'Progresión de la
discapacidad con neurodegeneración' a continuación).

Esclerosis múltiple primaria progresiva

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● Definición y evolución : la EM primaria progresiva se caracteriza por la acumulación

progresiva de discapacidad desde el inicio de la enfermedad; Pueden ocurrir mesetas
ocasionales, mejoras menores temporales o recaídas agudas, y todas son consistentes
con la definición. La EM primaria progresiva representa aproximadamente el 10 por
ciento de los casos de EM en adultos al inicio de la enfermedad [ 30 ].

La EM primaria progresiva se puede caracterizar además en diferentes momentos

como activa (con una recaída ocasional y/o evidencia de nueva actividad de resonancia
magnética) o no activa, así como con progresión (evidencia de empeoramiento de la
enfermedad en una medida objetiva del cambio a lo largo del tiempo). tiempo, con o
sin recaída o nueva actividad de resonancia magnética) o sin progresión. El término EM
progresiva-recidivante, utilizado anteriormente para caracterizar a los pacientes que
tenían una enfermedad progresiva desde el inicio y claras recaídas agudas [ 18 ], ahora
está obsoleto [ 14 ]. Un ataque agudo en un paciente con enfermedad progresiva desde
el inicio ahora se considera EM primaria progresiva con enfermedad activa, mientras
que aquellos con enfermedad progresiva desde el inicio sin ataques agudos (recaídas)
se consideran EM primaria progresiva, no activa pero con progresión. 14 ].

Con base en las similitudes entre la EM primaria progresiva y la EM secundaria

progresiva, algunos expertos sospechan que la EM primaria progresiva representa una
EM secundaria progresiva donde la fase inicial de recaída fue silenciosa o subclínica.

● Epidemiología : la edad media de inicio es de aproximadamente 40 años [ 31,32 ], que

es aproximadamente 10 años mayor que la edad media de los pacientes que presentan
EM remitente-recurrente. Alguna evidencia sugiere que la EM es progresiva en más del
60 por ciento de los pacientes cuando el inicio es después de los 40 años [ 20 ]. A
diferencia de la EM remitente-recurrente, la EM progresiva primaria ocurre por igual en
hombres y mujeres [ 33 ].

● Características clínicas : la presentación clínica más común es un síndrome de la

médula espinal que empeora durante meses o años con paraparesia espástica
asimétrica y sin un nivel sensorial claro [ 34 ]. Con menos frecuencia, la EM primaria
progresiva se desarrolla como una ataxia cerebelosa progresiva y rara vez con síntomas
cognitivos, del tronco encefálico o visuales. Se pueden observar lesiones realzadas en la
resonancia magnética en pacientes con EM primaria progresiva [ 35 ]. Estos pacientes
tienen un peor pronóstico de discapacidad final en comparación con los pacientes con
EM remitente-recurrente.

● Diagnóstico : el diagnóstico de EM primaria progresiva se realiza exclusivamente a

partir de la historia del paciente y no hay hallazgos de imágenes o exámenes que
distingan la EM primaria progresiva de la EM remitente-recurrente.

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SEVERIDAD Y PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

El curso clínico es muy variable : la discapacidad neurológica resultante de la EM es muy

variable (consulte 'Tasa de empeoramiento' a continuación). El impacto de la EM en cualquier
individuo varía según varias medidas, incluida la gravedad de los signos y síntomas, la
frecuencia de las recaídas, la tasa de empeoramiento y la discapacidad residual. Desde la
perspectiva del paciente, el empeoramiento de la discapacidad con el tiempo es
probablemente el problema más importante en la EM.

En los extremos del espectro de gravedad, existen formas "benignas" y "malignas" de EM.
Sin embargo, estas designaciones, especialmente de EM benigna, son siempre
retrospectivas y deben usarse con cautela, ya que la gravedad y la actividad de la EM pueden
cambiar de manera significativa e impredecible [ 14 ].

● Esclerosis múltiple benigna : la EM benigna se refiere a una enfermedad en la que el

paciente permanece completamente funcional en todos los sistemas neurológicos 15
años o más después del inicio de la enfermedad. Una definición alternativa requiere
una puntuación de la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS) ≤3,0 con ≥15
años de duración de la enfermedad ( tabla 4 ). Sin embargo, las definiciones basadas
en EDSS son imperfectas; los pacientes con una EDSS de 3 podrían tener una
discapacidad moderada en uno de los sistemas funcionales, y los síntomas que no
contribuyen a la EDSS (p. ej., fatiga) pueden causar un deterioro funcional.

La EM benigna es siempre un diagnóstico retrospectivo. Aproximadamente el 15 por

ciento de los pacientes con un único episodio desmielinizante nunca experimentarán
una segunda recaída, aunque se desconoce la frecuencia exacta de esta forma benigna
de enfermedad, ya que muchos de estos individuos nunca acuden a atención médica o
se pierden en el seguimiento después del episodio inicial. evento. Entre 11.222
pacientes en un estudio de cohorte poblacional de Suecia publicado en 2019 que tenían
EM durante 15 años o más, aproximadamente el 22 por ciento tenía una puntuación
EDSS ≤3,0 [ 36 ].

Los estudios de autopsia han encontrado una serie de casos con patología del sistema
nervioso central compatible con EM pero sin evidencia clínica documentada de
enfermedad [ 37 - 40 ]. Los estudios de resonancia magnética de familiares
asintomáticos de pacientes con EM han descubierto lesiones compatibles con
desmielinización en hasta el 15 por ciento de estos familiares [ 41 ]. El uso de la
resonancia magnética puede ampliar el espectro de la EM al detectar casos más leves
que anteriormente no se incluían en los estudios de pronóstico.

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Según nuestra experiencia y la de otros, los pacientes que han tenido un curso benigno
conocido durante 15 años rara vez desarrollarán un curso más grave [ 42 ]. Sin
embargo, la evidencia es contradictoria y algunos han descubierto que los pacientes
con EM benigna durante 10 años todavía tienen un riesgo sustancial de
empeoramiento de la enfermedad y aumento de la discapacidad [ 43 ]. Un estudio de
cohorte publicado en 2007 de 169 pacientes con puntuaciones EDSS ≤3 a los 10 años
del inicio de la EM encontró una progresión a puntuaciones EDSS ≥6 a los 20 años
después del inicio en el 21 por ciento [ 43 ]. La puntuación EDSS a los 10 años fue el
único predictor independiente de la puntuación a los 20 años.

● Esclerosis múltiple agresiva : la EM agresiva o EM maligna se refiere a una

enfermedad con un curso rápidamente progresivo, que conduce a una discapacidad
significativa en múltiples sistemas neurológicos en un tiempo relativamente corto
después del inicio de la enfermedad. En un estudio de un solo centro de 487 pacientes
con EM que definió la EM agresiva por la necesidad de asistencia para la deambulación
(es decir, una puntuación EDSS ≥6) dentro de los cinco años posteriores al inicio de los
síntomas, se observó un curso agresivo en el 12 por ciento [ 44 ]. Utilizando la misma
definición para un modelo de EM agresiva, un estudio poblacional de más de 4000
sujetos con EM de inicio en la edad adulta identificó un curso agresivo en el 6 por
ciento [ 45 ]. Otro informe, que definió la EM agresiva mediante una puntuación EDSS
≥6 alcanzada dentro de los 10 años posteriores al inicio de los síntomas y analizó datos
de un registro de más de 58.000 pacientes con EM [ 46 ], también encontró que la EM
agresiva se desarrolló en el 6 por ciento [ 47 ].

Los predictores de EM agresiva en uno o más de estos estudios fueron una edad de
inicio más avanzada, un curso progresivo de la enfermedad, una mayor discapacidad
durante el primer año y signos piramidales en el primer año después del inicio [
44,45,47 ]. Sin embargo, estos estudios pueden tener cierto grado de sesgo de
incorporación, ya que la EM progresiva en sí misma se asocia con un curso más
agresivo. (Consulte 'Progresión de la discapacidad con neurodegeneración' a
continuación).

Medidas de discapacidad : hay varios instrumentos disponibles para medir la discapacidad

y el estado funcional en pacientes con EM; todos requieren un examinador capacitado para
administrar y calificar. Entre las escalas más utilizadas se encuentran las siguientes:

● Basado en el examen neurológico clásico, la escala de estado de discapacidad de

Kurtzke ( tabla 5 ) y la versión ampliada conocida como EDSS ( tabla 4 ) son índices
de discapacidad clínica comúnmente utilizados en la EM [ 48,49 ]. Estos índices utilizan
números que van desde 0 para un examen y función normales hasta 10 para la muerte

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por EM. Las escalas son no lineales, con gran énfasis en las capacidades de
deambulación con puntuaciones superiores a 4.

● La escala de Pasos de Enfermedad Determinados por el Paciente (PDDS) ( tabla 6 )

utiliza resultados informados por el paciente para derivar una puntuación de
discapacidad [ 50 ].

● El compuesto funcional de esclerosis múltiple (MSFC) es una evaluación de tres partes

que mide el brazo, la pierna y la función cognitiva [ 51 ]. El manual de administración y
puntuación de MSFC está disponible en línea .

La mayoría de los estudios de cohortes de EM han encontrado distribuciones bimodales de

las puntuaciones de la EDSS, con picos en valores de 1 (sin discapacidad con signos
neurológicos mínimos) y 6 (asistencia unilateral o bastón necesario para la deambulación). El
tiempo que pasa un paciente con un determinado nivel de discapacidad varía según la
puntuación. La mediana de tiempo transcurrido con una puntuación EDSS de 4 o 5 es de 1,2
años, mientras que la mediana de tiempo transcurrido en EDSS 1 es de cuatro años y en
EDSS 6 es de tres años [ 20 ].

La EDSS se utiliza universalmente en ensayos clínicos, a menudo con medidas adicionales,

pero tiene varias limitaciones graves. Las variaciones en la puntuación entre evaluadores y
dentro de ellos son comunes. Las puntuaciones EDSS de 4 y más dependen casi por
completo de la capacidad para caminar. Problemas como el desarrollo de deterioro
cognitivo, pérdida visual o debilidad de las manos pueden pasar relativamente
desapercibidos en la puntuación. Además, la escala no es lineal y no todos los aumentos
tienen el mismo impacto en la vida del paciente. Por ejemplo, un aumento de un punto en la
EDSS puede significar que el paciente ha desarrollado un signo evidente sólo para el médico
examinador, o puede significar que el paciente ha pasado de poder caminar con un bastón
(EDSS 6) a usar un silla de ruedas (EDSS 7). Por lo tanto, otras medidas de resultado como la
PDDS y/o la MSFC pueden ser útiles; Los cambios menores en la EDSS por sí solos no deben
sobreinterpretarse.

Tasa de empeoramiento : la tasa de empeoramiento de la función neurológica debido a la

EM es variable [ 25,42,52-55 ] pero puede estar disminuyendo desde la llegada de las
terapias modificadoras de la enfermedad (TME).

● Tasa de discapacidad : en un informe prospectivo publicado en 2016 de 517 pacientes

con EM que fueron tratados en un solo centro de EM, el 11 por ciento de los pacientes
había alcanzado una EDSS ≥6 (asistencia unilateral necesaria para la deambulación) en
una mediana de aproximadamente 17 años después. inicio de la enfermedad [ 26 ].

Esto contrasta con estudios anteriores que sugerían una tasa de progresión más
rápida. Un estudio de seguimiento de 25 años de 308 pacientes con EM publicado en
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1993 encontró que el 50 por ciento de los pacientes alcanzó EDSS 6 dentro de los 16
años posteriores al inicio [ 56 ]. Por el contrario, una publicación de 2006 informó sobre
un estudio longitudinal en Columbia Británica que siguió a 2319 pacientes con inicio de
síntomas antes de julio de 1988 [ 54 ]. A los 15 años del inicio, el 21 por ciento requirió
un bastón (EDSS >6). La mediana de tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta la
EDSS 6 fue de 27,9 años. La mediana de edad desde el nacimiento hasta la EDSS 6 fue
de 59 años. Una edad de inicio más joven se asoció con una progresión más lenta, pero
los pacientes de mayor edad al inicio eran consistentemente mayores cuando
progresaron a EDSS 6 que los pacientes más jóvenes al inicio ( figura 1 ). Se
encontraron resultados similares en un gran estudio epidemiológico realizado en
Francia en 2006 [ 57 ].

● Impacto de la terapia modificadora de la enfermedad : se cree que el principal

factor del empeoramiento a largo plazo de la EM es una progresión silenciosa que es
independiente de la actividad de las recaídas. Por lo tanto, si bien los DMT (introducidos
por primera vez en la década de 1990) son eficaces para reducir la frecuencia de las
recaídas en pacientes con EM remitente-recurrente, no está claro si reducen la
progresión de la discapacidad. Sin embargo, cada vez hay más pruebas que sugieren
que mejoran la progresión de la discapacidad a corto plazo (dos a tres años) [ 58,59 ].

Los datos a largo plazo son limitados; un análisis que utilizó la cohorte de esclerosis
múltiple (NO.MS) de Novartis-Oxford evaluó datos de 4970 pacientes inscritos en
ensayos aleatorios doble ciego controlados con placebo y encontró que el uso de DMT
retrasó la progresión de la discapacidad durante varios años; el tiempo promedio
estimado para alcanzar una puntuación EDSS de 4, lo que significa una mayor
limitación en la capacidad para caminar, fue más corto para los pacientes que
recibieron placebo en comparación con los pacientes que usaron DMT (9,0 versus 12,5
años) [ 60 ].

Recaídas

● Frecuencia : la frecuencia de las recaídas de la EM (es decir, ataques, exacerbaciones)

es muy variable. Los resúmenes de muchos estudios más antiguos, en gran parte de la
era anterior a la DMT, proporcionaron una cifra promedio de 0,4 a 0,6 recaídas por año.

Las recaídas tienden a ser más frecuentes durante los primeros años de la enfermedad
y disminuyen en los años posteriores [ 61 ]. Algunos datos sugieren que una alta
frecuencia de recaídas en los primeros dos a cinco años después del diagnóstico de EM
se asocia con un mayor riesgo de progresión secundaria y discapacidad [ 24,62,63 ]. Sin
embargo, otros datos sugieren que la frecuencia de las recaídas no está asociada con la
progresión de la discapacidad a largo plazo [ 52 ]. Más bien, se cree que la mayor parte

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de la discapacidad se debe a una progresión silenciosa. (Consulte 'Progresión de la

discapacidad con neurodegeneración' a continuación).

Las recaídas pueden ser más comunes después de acontecimientos vitales estresantes
[ 64-66 ]. Un metanálisis de 14 estudios observacionales encontró una asociación
significativa entre el estrés y las exacerbaciones de la EM [ 64 ]. Sin embargo, los
pacientes pueden sufrir un sesgo de recuerdo y los autores advirtieron que el estudio
no ofrece pruebas de una asociación causal.

● Pseudorecaídas : en ausencia de un nuevo evento desmielinizante, los déficits clínicos

previos pueden empeorar temporalmente en el contexto de cualquier temperatura
fisiológica elevada, incluida fiebre (consulte "Manifestaciones de esclerosis múltiple en
adultos", sección sobre "Sensibilidad al calor" ), actividad física, temperatura ambiental
alta o malestar metabólico, y puede durar desde horas hasta un día o más. Se cree que
este empeoramiento, denominado "pseudorecaídas", refleja un bloqueo de la
conducción en axones previamente desmielinizados. El estrés psicológico y la falta de
sueño también se han asociado con el recrudecimiento de síntomas previos.

Progresión de la discapacidad con neurodegeneración : cada vez más pruebas sugieren

que la progresión de la discapacidad se produce principalmente debido a la
neurodegeneración del cerebro y la médula espinal que es independiente de la actividad de
recaída [ 52,67-70 ].

● La progresión de la discapacidad es más común en la esclerosis múltiple

progresiva que en la recurrente : la mayoría de los pacientes con EM recurrente no
tratados y muchos tratados eventualmente entrarán en una fase progresiva secundaria
de la enfermedad donde la función neurológica empeora gradualmente
independientemente de las recaídas [ 20,23 ]. El desarrollo de un curso progresivo
puede ser el factor más adverso que influye en el pronóstico [ 23,56,71 - 76 ]. Un
estudio observacional de historia natural encontró que la discapacidad irreversible se
producía antes en pacientes en quienes la enfermedad era progresiva desde el inicio en
comparación con aquellos en quienes el inicio era recurrente-remitente [ 53 ]. Sin
embargo, una vez que se produjo la discapacidad irreversible, el curso temporal de la
discapacidad progresiva fue similar en los dos grupos.

● Las recaídas no son un factor importante de discapacidad : las recaídas que

conducen a una discapacidad permanente son raras. Un estudio de historia natural
encontró que la fase progresiva de la EM parecía ser independiente de las recaídas que
ocurrieron antes o después del inicio de la progresión libre de recaídas [ 23 ]. De
manera similar, un análisis del conjunto de datos del ensayo clínico NO.MS encontró
que la progresión independiente de la actividad de recaída (PIRA), definida como un
empeoramiento de la discapacidad confirmada durante tres a seis meses sin recaída
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previa o comenzando más de 90 días después del inicio del tratamiento. última recaída,
estuvo presente temprano en el curso de la EM en todos los fenotipos y se convirtió en
el principal factor de discapacidad en las últimas etapas de la EM [ 60 ]. Por el contrario,
el empeoramiento asociado a las recaídas contribuyó a la discapacidad principalmente
en las primeras etapas de la EM. Tenga en cuenta que PIRA es un término controvertido
ya que describe un curso similar, si no idéntico, a la EM progresiva.

En un estudio de un solo centro que analizó datos de 2587 recaídas ocurridas en 1078
pacientes durante un seguimiento promedio de 7,4 años, sólo siete pacientes tuvieron
recaídas que resultaron en la necesidad permanente de un bastón, muleta o aparato
ortopédico para caminar 100 metros con o sin descansar [ 77 ].

● La neurodegeneración se asocia con una discapacidad progresiva : los estudios de

neuroimagen longitudinales han asociado evidencia de neurodegeneración (atrofia)
con un riesgo posterior de progresión clínica. En un estudio de cohorte prospectivo de
10 años de duración de 372 pacientes con EM recurrente-remitente o en riesgo de
padecerla, las recaídas se asociaron con un aumento temporal de la discapacidad, pero
no con una progresión confirmada de la discapacidad [ 67 ]. Más bien, la progresión de
la discapacidad se correlacionó con la disminución del volumen cerebral relativo
medido por resonancia magnética, lo que sugiere que la neurodegeneración
subyacente con atrofia cerebral es un mecanismo importante. Los autores propusieron
el término "progresión silenciosa" para caracterizar la neurodegeneración que se
desarrolla en muchos pacientes con EM remitente-recurrente. En un estudio posterior
de casos y controles realizado por los mismos investigadores, la atrofia progresiva de la
médula espinal cervical se asoció con un tiempo más corto hasta la progresión
silenciosa y un tiempo más corto hasta la conversión progresiva secundaria de la EM [
68 ]. Los pacientes que se convirtieron a EM secundaria progresiva tuvieron tasas
anualizadas más rápidas de atrofia de la médula cervical comenzando al menos cuatro
años antes de la conversión en comparación con los pacientes comparables que
permanecieron en recaída-remisión. Estos hallazgos sugieren que la EM secundaria
progresiva representa un reconocimiento tardío de una progresión silenciosa en lugar
de una fase distinta de la enfermedad.

Mortalidad : varios informes sugieren que la mortalidad aumenta en pacientes con EM [

78-80 ]. Una revisión de grandes registros de cohortes de EM que evalúan la mortalidad y se
publicaron entre 2004 y 2012 encontró que la esperanza de vida en pacientes con EM se
redujo entre 7 y 14 años [ 78 ]. La mitad o más de las muertes entre pacientes con EM
estaban directamente relacionadas con complicaciones de la EM. Un metanálisis de 12
estudios, que abarca el período de 1949 a 2012 y con datos de más de 28.000 pacientes con
EM, encontró que la tasa de mortalidad estandarizada (SMR) por todas las causas combinada
fue de 2,8 (IC del 95 %: 2,7-2,9) [ 79 ] . En comparación con la población general, los pacientes

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con EM tenían mayores tasas de muerte por infecciones y enfermedades respiratorias,

suicidio y enfermedades cardiovasculares.

Utilizando tasas de mortalidad excesivas (EDR) en lugar de SMR, un estudio retrospectivo de

datos de 18 centros franceses de EM con más de 37.500 pacientes que tuvieron inicio clínico
entre 1960 y 2014 no encontró un exceso de mortalidad causado por la EM durante los
primeros 10 años después del inicio de la EM [ 80 ]. . A partir de entonces, las EDR
aumentaron con la edad hasta los 70 años. Más allá de los 70 años, las TDE fueron similares
independientemente de la edad de inicio de la enfermedad, lo que sugiere que la duración
de la enfermedad ya no era un factor en el exceso de mortalidad.

Es probable que las estimaciones de mortalidad futuras muestren que la mortalidad

relacionada con la EM está disminuyendo; Solo los pacientes diagnosticados desde
aproximadamente 2015 son beneficiarios de acceso completo al espectro de DMT de eficacia
moderada a alta y de una estrategia más clara para erradicar la actividad inflamatoria.

FACTORES PRONÓSTICOS

Se han identificado una variedad de factores como posibles indicadores pronósticos en la EM

que pueden modificar el curso de la enfermedad o predecir exacerbaciones ( figura 2 ) [
81 ]. Sin embargo, ninguno se considera confiable y nuestra capacidad para predecir con
precisión el resultado de pacientes individuales con EM es bastante limitada [ 82 ].

Marcadores de resonancia magnética : los principales marcadores de resonancia

magnética de la actividad y patología de la enfermedad de EM son la carga de lesión y la
atrofia cerebral [ 83,84 ].

● Atrofia : el grado de atrofia que afecta al cerebro, particularmente a la materia gris, así
como la presencia de los llamados "agujeros negros" (es decir, áreas de hipointensidad
anormal en la resonancia magnética ponderada en T1) se pueden cuantificar utilizando
secuencias de resonancia magnética ponderada en T1. y puede asociarse mejor con la
discapacidad clínica que el volumen de la lesión en la resonancia magnética ponderada
en T2 [ 85 ]. Aunque no se evalúa de forma rutinaria en la práctica clínica, la atrofia de
la médula espinal también se asocia con discapacidad [ 86-88 ].

● Carga de la lesión : la carga de la lesión se evalúa en secuencias de resonancia

magnética potenciadas en T2 convencionales, ponderadas en T2, recuperación de
inversión atenuada por líquido (FLAIR) y ponderadas en T1 antes y después del
contraste. La carga de lesiones en la resonancia magnética ponderada en T2 se ha
asociado con un mayor riesgo de discapacidad en algunos estudios, pero no en otros [
82 ]. Como ejemplo, un estudio de resonancia magnética en serie en 71 pacientes

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seguidos durante una media de 14 años encontró que el volumen de la lesión a los
cinco años y el cambio en el volumen durante los primeros cinco años de la
enfermedad se correlacionaban más fuertemente con las puntuaciones de
discapacidad a los 14 años que las medidas de volumen. en momentos anteriores o
posteriores, lo que sugiere que el desarrollo de lesiones en los primeros años puede
tener una influencia importante en la discapacidad a largo plazo [ 89 ].

Sin embargo, sólo existe una correlación débil entre la carga de lesiones en la
resonancia magnética y la edad de inicio, la duración y la progresión de la enfermedad,
como se muestra en un análisis de 1312 sujetos con placebo y con EM en datos
agrupados de 11 ensayos controlados aleatorios [ 90 ]. La correlación parece
estabilizarse en niveles más altos de discapacidad, lo que sugiere que la carga de
lesiones por resonancia magnética es una medida deficiente de la progresión de la
enfermedad en pacientes con enfermedad avanzada.

Además, el alcance de las anomalías craneales en la resonancia magnética en pacientes

individuales no necesariamente se correlaciona con el grado de discapacidad clínica.
Los pacientes con un pequeño número de lesiones pueden estar bastante
discapacitados, mientras que otros pueden funcionar bien a pesar de una gran carga
de enfermedad detectada por la resonancia magnética. Hay varias explicaciones
posibles para esta observación: algunas lesiones pueden ocurrir en áreas clínicamente
silenciosas, mientras que otras pueden involucrar áreas clínicamente elocuentes y
causar discapacidades específicas [ 91 ].

En un estudio longitudinal de 166 pacientes que presentaban un síndrome

clínicamente aislado (CIS), tal como se definió hace algunos años, y que fueron
seguidos durante 15 años, los hallazgos iniciales en la resonancia magnética de
lesiones realzadas con gadolinio y lesiones de la médula espinal se asociaron de forma
independiente con una mayor discapacidad física y con progresión a EM secundaria
progresiva a los 15 años [ 92 ]. Si bien muchos de los pacientes, en retrospectiva, se
clasificarían como con EM, este estudio es útil para identificar los elementos clave
asociados con la progresión.

Marcadores de tomografía de coherencia óptica : en varios estudios prospectivos, el

adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas peripapilares de la retina (pRNFL) o la capa de
células ganglionares más la capa plexiforme interna (GCIPL), medido mediante tomografía
de coherencia óptica (OCT) en ojos sin antecedentes de enfermedad óptica. neuritis, se ha
asociado con la progresión de la discapacidad en pacientes con EM o CIS [ 93,94 ]. Por lo
tanto, el adelgazamiento es probablemente un marcador de neurodegeneración debido a la
EM más que un reflejo de una lesión nerviosa focal relacionada con la neuritis óptica.

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En la actualidad, no está claro cómo integrar la OCT al hacer recomendaciones de

tratamiento para los pacientes. Sin embargo, estos resultados sugieren que la OCT, junto con
los datos clínicos y los hallazgos de la resonancia magnética, puede tener un papel futuro en
la evaluación de riesgos y las decisiones de tratamiento para pacientes con EM [ 95 ].

Cadena ligera de neurofilamento : varios estudios sugieren que la concentración sérica de

cadena ligera de neurofilamento (sNFL), un marcador de lesión neuronal, se asocia con la
actividad aguda de la enfermedad de EM y la respuesta al tratamiento y puede predecir el
riesgo futuro de discapacidad [ 96-98 ]. Sin embargo, sNFL no es específico de la EM y se
necesitan más estudios para establecer su utilidad clínica como biomarcador de EM [ 98 ].

Embarazo : la EM afecta predominantemente a las mujeres y tiene su máxima incidencia

durante los años fértiles. El embarazo parece tener un efecto protector contra las recaídas de
la EM, pero existe un mayor riesgo de exacerbación de la enfermedad en el período posparto
temprano. Cuando se combinan el efecto protector durante el embarazo y el mayor riesgo
en el período posparto temprano, el efecto neto no es un aumento en el riesgo de
exacerbación o discapacidad a largo plazo [ 99 ].

La lactancia materna es segura en la EM, y las mujeres que amamantan a su bebé pueden
incluso tener un riesgo menor de recaída de la EM [ 100 ].

Estas cuestiones se analizan con mayor detalle por separado. (Consulte "Esclerosis múltiple:
planificación del embarazo" y "Esclerosis múltiple: embarazo y atención posparto" .)

Demografía

● Diferencias raciales : también pueden existir diferencias raciales en las características

clínicas y el pronóstico de la EM, aunque esto no está tan bien establecido como en el
caso de las diferencias en el riesgo de desarrollar EM. (Ver "Patogenia y epidemiología
de la esclerosis múltiple", sección sobre "Factores geográficos" .)

Un estudio retrospectivo encontró que los estadounidenses negros con EM tienen una
edad más tardía de aparición de la enfermedad que los estadounidenses blancos (33,7
años versus 31,1 años, respectivamente) y tienen más probabilidades de desarrollar
discapacidad ambulatoria que los estadounidenses blancos con EM [ 101 ]. Dado que la
mediana del tiempo transcurrido entre el diagnóstico de EM y el inicio del tratamiento
de la EM fue significativamente más corto para los sujetos negros en comparación con
los blancos en esta población de estudio, es posible que el mayor riesgo de
discapacidad para los pacientes negros fuera independiente del acceso a la atención
médica, aunque es probable que existan desigualdades sistémicas. todavía impulsan el
empeoramiento del pronóstico.

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El mismo informe, de 2004, señaló que los estadounidenses de raza negra con EM
tenían más probabilidades de presentar signos y síntomas multifocales y tenían más
probabilidades de tener una afectación clínica restringida a los nervios ópticos y la
médula espinal (es decir, probable trastorno del espectro de neuromielitis óptica
[NMOSD] según criterios modernos), y tenían más probabilidades de desarrollar
mielitis transversa en comparación con los estadounidenses blancos con EM [ 101 ]. Si
bien 63 estadounidenses de raza negra en el estudio tenían EM optoespinal (definida
como recaídas o signos clínicos restringidos a los nervios ópticos y la médula espinal),
solo tres cumplían los criterios de NMOSD vigentes en ese momento [ 102 ]. Sin
embargo, es posible que haya habido alguna superposición adicional con NMOSD, ya
que este informe de 2004 es anterior al desarrollo de estudios de laboratorio y criterios
clínicos más precisos para NMOSD. (Consulte "Evaluación y diagnóstico de esclerosis
múltiple en adultos", sección sobre 'NMOSD' y "Trastorno del espectro de neuromielitis
óptica (NMOSD): características clínicas y diagnóstico", sección sobre 'Epidemiología' ).

● Diferencias de sexo : los datos sobre el efecto del sexo biológico en la actividad y
progresión de la EM son inconsistentes. En un estudio longitudinal que siguió a 2.319
pacientes de forma prospectiva durante 22.723 pacientes-año, el sexo y la edad de
inicio no fueron factores pronósticos independientes [ 54 ]. Los machos adultos
progresaron más rápidamente que las hembras adultas desde el inicio, pero ambos
necesitaron un bastón a edades similares (58,8 y 60,1 años, respectivamente), y el sexo
masculino no se asoció con un peor resultado después de controlar otros factores. Por
el contrario, el sexo masculino se asoció con una progresión más rápida de la
discapacidad en un estudio de historia natural con 5.778 pacientes y otro con 1.844
pacientes [ 25,103 ].

● Edad avanzada : varios estudios han encontrado que los pacientes que se presentan a
una edad mayor (más de 30 a 35 años) desarrollan discapacidad más rápidamente en
comparación con aquellos diagnosticados a una edad más joven [ 104 ]. Además, la
discapacidad en la EM puede depender más de la edad del paciente que del curso
inicial, ya sea recurrente o progresivo desde el inicio [ 57,105 ]. Sin embargo, como los
pacientes más jóvenes tienen más tiempo para vivir con la enfermedad, es probable
que desarrollen etapas de discapacidad (como la necesidad de un bastón o un
andador) a una edad más temprana. Incluso en adultos sanos sin EM, la edad avanzada
se asocia con una discapacidad significativa que puede aumentar las puntuaciones de
la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS) y, por lo tanto, sesgar la relación
aparente entre la discapacidad relacionada con la EM y el envejecimiento [ 106 ].

Otros

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● Tabaquismo : fumar cigarrillos se ha asociado con una mayor tasa de transición de EM

remitente-recurrente a EM secundaria progresiva, mayor actividad de la enfermedad,
tasas más altas de atrofia cerebral y progresión más rápida de la discapacidad [ 107-109
].

● Obesidad : la obesidad se asocia con una mayor gravedad de la EM y peores resultados

[ 110-113 ].

ENLACES DE DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD

Los enlaces a directrices patrocinadas por la sociedad y los gobiernos de países y regiones
seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Vínculos de las
directrices de la sociedad: esclerosis múltiple y trastornos relacionados" .)

RESUMEN

● Inicio de la esclerosis múltiple (EM) : el paciente típico se presenta como un adulto

joven con uno o más episodios clínicamente distintos de disfunción del sistema
nervioso central (es decir, un síndrome clínicamente aislado [CIS] con resolución al
menos parcial).

• Síndrome clínicamente aislado : un CIS es el primer episodio clínico que sugiere

EM, o puede ser el primer ataque de EM si la evaluación confirma que el paciente
cumple con los criterios de diagnóstico de EM ( tabla 1 ). Las presentaciones
típicas incluyen neuritis óptica unilateral, diplopía indolora, síndrome del tronco
encefálico o cerebeloso o mielitis transversa parcial. (Ver 'Síndrome clínicamente
aislado' más arriba).

• Esclerosis múltiple prodrómica : la EM prodrómica es un concepto relativamente

nuevo que no está completamente definido ni caracterizado, pero existe evidencia
de que los síntomas y signos clínicos tempranos inespecíficos preceden a los
síntomas y signos típicos de la EM. (Ver 'Síndrome radiológicamente aislado' más
arriba).

• Síndrome radiológicamente aislado (RIS) : algunos casos de EM pueden ser

presagiados por un RIS, que se define por hallazgos incidentales en la resonancia
magnética del cerebro o de la médula espinal que son altamente sugestivos de EM
en un paciente que carece de antecedentes, síntomas o signos de EM. (Ver
'Síndrome radiológicamente aislado' más arriba).

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● Fenotipos centrales de la esclerosis múltiple : los fenotipos centrales de la EM son

aquellos de enfermedad recurrente y progresiva. El patrón y el curso de la EM se
clasifican además en varios fenotipos o subtipos clínicos de la siguiente manera
(consulte 'Inicio de la enfermedad' más arriba):

• Esclerosis múltiple remitente-recidivante : este fenotipo se caracteriza por

recaídas claramente definidas con recuperación total o con secuelas y déficit
residual tras la recuperación. La progresión de la enfermedad es mínima o nula
durante los períodos entre recaídas de la enfermedad. Este tipo de EM representa
aproximadamente del 85 al 90 por ciento de los casos de EM al inicio. Sin embargo,
muchos pacientes con EM remitente-recurrente eventualmente entrarán en una
fase progresiva secundaria. (Consulte 'Esclerosis múltiple remitente-recurrente' más
arriba).

• Esclerosis múltiple secundaria progresiva : este fenotipo se caracteriza por un

curso inicial de la enfermedad de EM remitente-recurrente seguido de una
progresión con o sin recaídas ocasionales, remisiones menores y mesetas. Algunos
estudios sugieren que la EM secundaria progresiva finalmente se desarrolla en la
mayoría de los pacientes con EM remitente-recurrente y es la etapa en la que los
pacientes acumulan la mayor cantidad de discapacidad neurológica. (Consulte
'Esclerosis múltiple secundaria progresiva' más arriba).

• Esclerosis múltiple primaria progresiva : este fenotipo se caracteriza por la

progresión de la enfermedad desde el inicio con mesetas ocasionales y se permiten
mejoras menores temporales; También pueden ocurrir ataques agudos. Este tipo
representa aproximadamente el 10 por ciento de los casos en adultos al inicio de la
enfermedad. (Ver 'Esclerosis múltiple primaria progresiva' más arriba).

● Progresión de la discapacidad : la progresión de la discapacidad debido a la EM es

muy variable. Cada vez hay más pruebas que sugieren que la progresión de la
discapacidad se produce principalmente debido a una neurodegeneración clínicamente
silenciosa que es independiente de la actividad de recaída. En los extremos del espectro
de gravedad, existen formas benignas y malignas de EM, pero la determinación de
éstas es siempre retrospectiva y debe hacerse con cautela. (Consulte 'Severidad y
progresión de la enfermedad' más arriba).

● Predicción de resultados : existe una variedad de posibles indicadores de pronóstico

en la EM ( figura 2 ). Sin embargo, ninguno se ha establecido como completamente
confiable y nuestra capacidad para predecir con precisión los resultados de pacientes
individuales con EM es limitada. El desarrollo de un curso progresivo de la EM puede
ser el factor más adverso que influye en el pronóstico. (Consulte 'Factores de
pronóstico' más arriba).
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Topic 96029 Version 31.0

https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-course-and-prognosis-of-multiple-sclerosis-in-adults/print?sectionName=DISEASE O… 28/45
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GRAPHICS

The 2017 McDonald criteria for the diagnosis of multiple sclerosis in patients
with an attack at onset

Number of lesions with Additional data needed for a

objective clinical evidence diagnosis of multiple sclerosis

≥2 clinical ≥2 None*
attacks
1 (as well as clear-cut historical None*
evidence of a previous attack involving
a lesion in a distinct anatomical
location ¶ )

1 Dissemination in space demonstrated

by an additional clinical attack
implicating a different CNS site or by
MRI Δ

1 clinical attack ≥2 Dissemination in time demonstrated by

an additional clinical attack or by MRI ◊
OR demonstration of CSF-specific
oligoclonal bands §

1 Dissemination in space demonstrated

by an additional clinical attack
implicating a different CNS site or by
MRI Δ

AND

Dissemination in time demonstrated by

an additional clinical attack or by MRI ◊
OR demonstration of CSF-specific
oligoclonal bands §

If the 2017 McDonald Criteria are fulfilled and there is no better explanation for the clinical
presentation, the diagnosis is multiple sclerosis. If multiple sclerosis is suspected by virtue of a
clinically isolated syndrome but the 2017 McDonald Criteria are not completely met, the diagnosis is
possible multiple sclerosis. If another diagnosis arises during the evaluation that better explains the
clinical presentation, the diagnosis is not multiple sclerosis. An attack is defined as a monophasic
clinical episode with patient-reported symptoms and objective findings typical of multiple sclerosis,
reflecting a focal or multifocal inflammatory demyelinating event in the CNS, developing acutely or
subacutely, with a duration of at least 24 hours, with or without recovery, and in the absence of fever
or infection. Attack, relapse, exacerbation, and (when it is the first episode) clinically isolated
syndrome are synonyms.

CNS: central nervous system; MRI: magnetic resonance imaging; CSF: cerebrospinal fluid.

* No additional tests are required to demonstrate dissemination in space and time. However, unless
MRI is not possible, brain MRI should be obtained in all patients in whom the diagnosis of multiple
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sclerosis is being considered. In addition, spinal cord MRI or CSF examination should be considered in
patients with insufficient clinical and MRI evidence supporting multiple sclerosis, with a presentation
other than a typical clinically isolated syndrome, or with atypical features. If imaging or other tests
(eg, CSF) are undertaken and are negative, caution needs to be taken before making a diagnosis of
multiple sclerosis, and alternative diagnoses should be considered.

¶ Clinical diagnosis based on objective clinical findings for two attacks is most secure. Reasonable
historical evidence for one past attack, in the absence of documented objective neurological findings,
can include historical events with symptoms and evolution characteristic for a previous inflammatory
demyelinating attack; at least one attack, however, must be supported by objective findings. In the
absence of residual objective evidence, caution is needed.

Δ The MRI criteria for dissemination in space are described in the text of the UpToDate topic on the
diagnosis of multiple sclerosis in adults.

◊ The MRI criteria for dissemination in time are described in the text of the UpToDate topic on the
diagnosis of multiple sclerosis in adults.

§ The presence of CSF-specific oligoclonal bands does not demonstrate dissemination in time per se
but can substitute for the requirement for demonstration of this measure.

Reproduced from: Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald
criteria. Lancet Neurol 2018; 17:162. Table used with the permission of Elsevier Inc. All rights reserved.

Graphic 117578 Version 1.0

https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-course-and-prognosis-of-multiple-sclerosis-in-adults/print?sectionName=DISEASE O… 30/45
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Suggestive and atypical features of multiple sclerosis

Features suggestive of multiple sclerosis

Relapses and remissions

Onset between ages 15 and 50 years

Optic neuritis

Lhermitte sign

Internuclear ophthalmoplegia

Fatigue

Heat sensitivity (Uhthoff phenomenon)

Features atypical for multiple sclerosis

Steady progression

Onset before age 10 or after age 50 years

Cortical deficits such as aphasia, apraxia, alexia, or neglect

Rigidity or sustained dystonia

Convulsions

Early dementia

Deficit developing within minutes

Graphic 63940 Version 6.0

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Manifestations of multiple sclerosis

Total
Symptoms and signs
(percent)

Sensory in limbs 31

Visual loss 16

Motor (subacute) 9

Diplopia 7

Gait disturbance 5

Motor (acute) 4

Balance problems 3

Sensory in face 3

Lhermitte sign (electric shock-like sensations that run down the back and/or limbs 2
upon flexion of the neck)

Vertigo 2

Bladder problems 1

Limb ataxia 1

Acute transverse myelopathy 1

Pain <1

Other 3

Polysymptomatic onset 14

Reproduced with permission from: Richards RG, Sampson FC, Beard SM, Tappenden P. A review of the natural history and
epidemiology of multiple sclerosis: implications for resource allocation and health economic models. Health Technol Assess
2002; 6:1. Copyright © 2002 Queen's Printer and Controller of HMSO.

Graphic 61789 Version 5.0

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Brain MRI of a 42-year-old female with multiple sclerosis

Axial T2-weighted (A) and axial fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) (B) images show multiple,
ovoid shaped, hyperintense foci consistent with multiple sclerosis plaques. Sagittal FLAIR (C) image
also shows these lesions to be radiating out from the corpus callosum. Axial precontrast T1-weighted
(D) image shows that many of these lesions are hypointense, consistent with black holes. Axial
postgadolinium fat saturated T1-weighted (E) image shows that some of these plaques enhance in a
ring-like fashion consistent with active plaques.

Graphic 61864 Version 5.0

https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-course-and-prognosis-of-multiple-sclerosis-in-adults/print?sectionName=DISEASE O… 33/45
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Brain MRI of patient with multiple sclerosis demonstrating Dawson fingers

Axial (A) and sagittal (B) MRI FLAIR images of the brain demonstrate multiple, ovoid periventricular
lesions (Dawson fingers) in a patient with multiple sclerosis.

MRI: magnetic resonance imaging; FLAIR: fluid-attenuated inversion recovery.

Graphic 119485 Version 1.0

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Brain MRI showing multiple enhancing lesions in a patient with multiple

sclerosis

On brain MRI, axial (A) and sagittal (B) post-contrast T1-weighted images demonstrate multiple solid
and ring-enhancing lesions indicative of active demyelinating disease.

MRI: magnetic resonance imaging.

Graphic 119487 Version 1.0

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Brain MRI showing multiple black holes in a patient with chronic multiple
sclerosis

Axial T1-weighted images (A and B) demonstrate multiple hypointense areas (black holes) in a patient
with longstanding MS.

MRI: magnetic resonance imaging; MS: multiple sclerosis.

Graphic 119488 Version 1.0

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Expanded Disability Status Scale (EDSS) and functional systems

Functional systems (FS)

Pyramidal functions

0. Normal

1. Abnormal signs without disability

2. Minimal disability

3. Mild or moderate paraparesis or hemiparesis; severe monoparesis

4. Marked paraparesis or hemiparesis; moderate quadriparesis; or monoplegia

5. Paraplegia, hemiplegia, or marked quadriparesis

6. Quadriplegia

V. Unknown

Cerebellar functions

0. Normal

1. Abnormal signs without disability

2. Mild ataxia

3. Moderate truncal or limb ataxia

4. Severe ataxia, all limbs

5. Unable to perform coordinated movements due to ataxia

V. Unknown

X. Is used throughout after each number when weakness (grade 3 or more on pyramidal) interferes
with testing

Brain stem functions

0. Normal

1. Signs only

2. Moderate nystagmus or other mild disability

3. Severe nystagmus, marked extraocular weakness, or moderate disability of other cranial nerves

4. Marked dysarthria or other marked disability

5. Inability to swallow or speak

V. Unknown

Sensory functions

0. Normal

1. Vibration or figure-writing decrease only, in one or two limbs

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2. Mild decrease in touch or pain or position sense, and/or moderate decrease in vibration in one or
two limbs; or vibratory (c/s figure writing) decrease alone in three or four limbs

3. Moderate decrease in touch or pain or position sense, and/or essentially lost vibration in one or
two limbs; or mild decrease in touch or pain and/or moderate decrease in all proprioceptive tests in
three or four limbs

4. Marked decrease in touch or pain or loss of proprioception, alone or combined, in one or two
limbs; or moderate decrease in touch or pain and/or severe proprioceptive decrease in more than
two limbs

5. Loss (essentially) of sensation in one or two limbs; or moderate decrease in touch or pain and/or
loss of proprioception for most of the body below the head

6. Sensation essentially lost below the head

V. Unknown

Bowel and bladder functions

0. Normal

1. Mild urinary hesitancy, urgency, or retention

2. Moderate hesitancy, urgency, retention of bowel or bladder, or rare urinary incontinence

3. Frequent urinary incontinence

4. In need of almost constant catheterization

5. Loss of bladder function

6. Loss of bowel and bladder function

V. Unknown

Visual (or optic) functions

0. Normal

1. Scotoma with visual acuity (corrected) better than 20/30

2. Worse eye with scotoma with maximal visual acuity (corrected) of 20/30 to 20/59

3. Worse eye with large scotoma, or moderate decrease in fields, but with maximal visual acuity
(corrected) of 20/60 to 20/99

4. Worse eye with marked decrease of fields and maximal visual acuity (corrected) of 20/100 to
20/200; grade 3 plus maximal acuity of better eye of 20/60 or less

5. Worse eye with maximal visual acuity (corrected) less than 20/200; grade 4 plus maximal acuity of
better eye of 20/60 or less

6. Grade 5 plus maximal visual acuity of better eye of 20/60 or less

V. Unknown

X. Is added to grades 0 to 6 for presence of temporal pallor

Cerebral (or mental) functions

0. Normal

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1. Mood alteration only (Does not affect Disability Status Scale score)

2. Mild decrease in mentation

3. Moderate decrease in mentation

4. Marked decrease in mentation (chronic brain syndrome-moderate)

5. Dementia or chronic brain syndrome-severe or incompetent

V. Unknown

Other functions

0. None

1. Any other neurologic findings attributed to MS (specify)

V. Unknown

Expanded Disability Status Scale (EDSS)

0 = Normal neurologic exam (all grade 0 in Functional Systems [FS]; Cerebral grade 1 acceptable)

1.0 = No disability, minimal signs in one FS (ie, grade 1 excluding Cerebral grade 1)

1.5 = No disability minimal signs in more than one FS (more than one grade 1 excluding Cerebral
grade 1)

2.0 = Minimal disability in one FS (one FS grade 2, others 0 or 1)

2.5 = Minimal disability in two FS (two FS grade 2, others 0 or 1)

3.0 = Moderate disability in one FS (one FS grade 3, others 0 or 1), or mild disability in three or four
FS (three/four FS grade 2, others 0 or 1) though fully ambulatory

3.5 = Fully ambulatory but with moderate disability in one FS (one grade 3) and one or two FS grade
2; or two FS grade 3; or five FS grade 2 (others 0 or 1)

4.0 = Fully ambulatory without aid, self-sufficient, up and about some 12 hours a day despite
relatively severe disability consisting of one FS grade 4 (others 0 or 1, or combinations of lesser
grades exceeding limits of previous steps. Able to walk without aid or rest some 500 meters.

4.5 = Fully ambulatory without aid, up and about much of the day, able to work a full day, may
otherwise have some limitation of full activity or require minimal assistance; characterized by
relatively severe disability, usually consisting of one FS grade 4 (others 0 or 1) or combinations of
lesser grades exceeding limits of previous steps. Able to walk without aid or rest for some 300
meters.

5.0 = Ambulatory without aid or rest for about 200 meters; disability severe enough to impair full
daily activities (eg, to work full day without special provisions). (Usual FS equivalents are one grade 5
alone, others 0 or 1; or combinations of lesser grades usually exceeding specifications for step 4.0.)

5.5 = Ambulatory without aid or rest for about 100 meters; disability severe enough to preclude full
daily activities. (Usual FS equivalents are one grade 5 alone, others 0 or 1; or combinations of lesser
grades usually exceeding those for step 4.0.)

6.0 = Intermittent or unilateral constant assistance (cane, crutch, or brace) required to walk about
100 meters with or without resting. (Usual FS equivalents are combinations with more than two FS
grade 3+.)

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6.5 = Constant bilateral assistance (canes, crutches, or braces) required to walk about 20 meters
without resting. (Usual FS equivalents are combinations with more than two FS grade 3+.)

7.0 = Unable to walk beyond about 5 meters even with aid, essentially restricted to wheelchair;
wheels self in standard wheelchair and transfers alone; up and about in wheelchair 12 hours a day.
(Usual FS equivalents are combinations with more than one FS grade 4+; very rarely, pyramidal
grade 5 alone.)

7.5 = Unable to take more than a few steps; restricted to wheelchair; may need aid in transfer;
wheels self but cannot carry on in standard wheelchair a full day; may require motorized wheelchair
(Usual FS equivalents are combinations with more than one FS grade 4+.)

8.0 = Essentially restricted to bed or chair or perambulated in wheelchair, but may be out of bed
itself much of the day; retains many self-care functions; generally has effective use of arms. (Usual
FS equivalents are combinations, generally grade 4+ in several systems.)

8.5 = Essentially restricted to bed much of the day; has some effective use of arm(s); retains some
self-care functions. (Usual FS equivalents are combinations, generally 4+ in several systems.)

9.0 = Helpless bed patient; can communicate and eat. (Usual FS equivalents are combinations,
mostly grade 4+.)

9.5 = Totally helpless bed patient; unable to communicate effectively or eat/swallow. (Usual FS
equivalents are combinations, almost all grade 4+.)

10 = Death due to MS

MS: multiple sclerosis.

Reproduced with permission from: Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability
status scale (EDSS). Neurology 1983; 33:1444. Copyright © 1983 Lippincott Williams & Wilkins.

Graphic 57639 Version 7.0

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Kurtzke disability status scale

1. No disability and minimal neurologic signs

2. Minimal disability (eg, slight weakness or stiffness, mild gait or visual disturbance)

3. Moderate disability (eg, monoparesis, mild hemiparesis, moderate ataxia, disturbing sensory loss,
prominent urinary or eye symptom, or combination of lesser dysfunction

4. Relatively severe disability but fully ambulatory without aid, self sufficient and able to be up around
12 hours/day, does not prevent the ability to work or carry on normal living activities, excluding sexual
dysfunction

5. Disability is severe enough to preclude working, maximal motor function involves walking unaided
up to 500 meters

6. Needs assistance with walking (eg, cane, crutches, or braces)

7. Restricted to a wheelchair but able to wheel oneself and enter and leave chair without assistance

8. Restricted to bed or chair, retains many self care functions and has effective use of arms

9. Helpless and bedridden

10. Death due to multiple sclerosis (from respiratory paralysis, coma, following repeated or prolonged
epileptic seizures)

Graphic 76465 Version 1.0

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Patient-Determined Disease Steps (PDDS) in multiple sclerosis*

0 Normal: I may have some mild symptoms, mostly sensory, due to MS, but they do not limit
my activity. If I do have an attack, I return to normal when the attack has passed.

1 Mild disability: I have some noticeable symptoms from my MS, but they are minor and have
only a small effect on my lifestyle.

2 Moderate disability: I don't have any limitations in my walking ability. However, I do have
significant problems due to MS that limit daily activities in other ways.

3 Gait disability: MS does interfere with my activities, especially my walking. I can work a full
day, but athletic or physically demanding activities are more difficult than they used to be. I
usually don't need a cane or other assistance to walk, but I might need some assistance
during an attack.

4 Early cane: I use a cane or a single crutch or some other form of support (such as touching a
wall or leaning on someone's arm) for walking all the time or part of the time, especially
when walking outside. I think I can walk 25 feet in 20 seconds without a cane or crutch. I
always need some assistance (cane or crutch) if I want to walk as far as three blocks.

5 Late cane: To be able to walk 25 feet, I have to have a cane, crutch, or someone to hold
onto. I can get around the house or other buildings by holding onto furniture or touching
the walls for support. I may use a scooter or wheelchair if I want to go greater distances.

6 Bilateral support: To be able to walk as far as 25 feet I must have two canes or crutches or a
walker. I may use a scooter or wheelchair for longer distances.

7 Wheelchair/scooter: My main form of mobility is a wheelchair. I may be able to stand

and/or take one or two steps, but I can't walk 25 feet, even with crutches or a walker.

8 Bedridden: Unable to sit in a wheelchair for more than one hour.

MS: multiple sclerosis.

* This non-copyrighted scale is an expanded version of Disease Steps introduced by Hohol et al [1,2] .

References:
1. Hohol MJ, Orav EJ, Weiner HL. Disease steps in multiple sclerosis: a simple approach to evaluate disease progression.
Neurology 1995; 45:251.
2. Hohol MJ, Orav EJ, Weiner HL. Disease steps in multiple sclerosis: a longitudinal study comparing disease steps and
EDSS to evaluate disease progression. Mult Scler 1999; 5:349.
Reproduced from: Kister I, Chamot E, Salter AR, et al. Disability in multiple sclerosis: a reference for patients and clinicians.
Neurology 2013; 80:1018.

Graphic 101833 Version 3.0

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Time to sustained disability (use of a cane) with multiple sclerosis

Kaplan-Meier survival curve of time to use of a cane (sustained Expanded Disability Status Scale score
6) from birth by age at onset of multiple sclerosis (n = 2319).

EDSS: Expanded Disability Status Scale.

Reproduced with permission from: Tremlett H, Paty D, Devonshire V. Disability progression in multiple sclerosis is slower than
previously reported. Neurology 2006; 66:172. Copyright © 2006 Lippincott Williams & Wilkins.

Graphic 71819 Version 13.0

https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-course-and-prognosis-of-multiple-sclerosis-in-adults/print?sectionName=DISEASE O… 43/45
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Predictors of a poor prognosis in multiple sclerosis (MS)

The demographic and environmental factors, clinical factors, MRI observations, and biomarkers that
have been associated with a poor prognosis in multiple sclerosis are listed.

CSF: cerebrospinal fluid; IgG: immunoglobulin G; IgM: immunoglobulin M; MRI: magnetic resonance
imaging.

Reproduced with permission from: Rotstein D, Montalban X. Reaching an evidence-based prognosis for personalized treatment
of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2019; 15:287. Copyright © 2019 Springer Nature. https://www.nature.com/nrneurol/.

Graphic 142550 Version 2.0

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Divulgaciones del colaborador

Michael J Olek, DO No hay relaciones financieras relevantes con empresas no elegibles para revelar.
Jonathan Howard, MD Subvención/Investigación/Apoyo a ensayos clínicos: Biogen [PI para el estudio
sobre la respuesta inmune a las vacunas COVID en pacientes con EM]. Mesa de Ponentes: Conferencias
MCE [Esclerosis múltiple]. Otros intereses financieros: demostraciones [regalías de libros]; Demos-
Springer [Regalías del libro]; Kopa.com [Esclerosis múltiple]; Redhawk Publishing [Regalías del libro].
Todas las relaciones financieras relevantes enumeradas han sido mitigadas. Ellen Mowry, MD, MCR
Beca/Investigación/Apoyo a ensayos clínicos: Biogen [esclerosis múltiple]; Genentech [esclerosis
múltiple]. Consejos consultores/asesores: BeCareLink, LLC [Esclerosis múltiple]. Todas las relaciones
financieras relevantes enumeradas han sido mitigadas. John F Dashe, MD, PhD No hay relaciones
financieras relevantes con empresas no elegibles para revelar.

El grupo editorial revisa las divulgaciones de los contribuyentes para detectar conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante un proceso de revisión de varios niveles y mediante
requisitos de referencias que se deben proporcionar para respaldar el contenido. Se requiere que
todos los autores tengan contenido con las referencias adecuadas y deben cumplir con los estándares
de evidencia de UpToDate.

Política de conflicto de intereses

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