CD340 marcador impt

Rompla Plexixafa

Molgramatim

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Memielo E eritroid
 saber

-
 basifilo

reticuladas
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Caggy

Anemia
1 1 retis
delosretis emSP
2 Segunda Um
fenopimia
Siamarillo anemia por hemalise

Anemisfropinia
Palidez
Rargades

Coilonique
Taquicardia y soples

saber losvalores
Nipreciso
 ver q es satanismo pode sair

Se VEM a80 1 usa

dificil q bag

Eslumolifica
pruebasgenerales
 Aguda hemoglobina
crónica hemosidenuria

protetora
producida en higado
 aribilogenio fecal
fug
esplenomegalia
hepatomegalia

BRB 8 édificil

se brise 25 pedras na vida

o colelitiasis
 stress
hemolisis agudas por
pq hay

Coindicativa
asintomática

o deformidads os

Hb anemia
amatonotw sx poliglobilio deglobalos
rojoen son
D

poliglota Hb 16,581de Hb
716g Id Judores
H to 49 ato saim
 a poliglobuliade stress

fug

f tumoral IMPT

grave
Tendencia trombroginia arterial e venosa

les la única q cause esta

esencialpara DD depoliglobulia de estás

 12/09

Tecidos férrico
Funcional ferroso

Muy bajo

Sobretudo en el higado

Pérdidas = ingestas

soh p

—>

Hepcidina es regulada por 3 prot: HFE, TfR2 Y hemojuvelina (++ in amaciones)

Deposita-se no intestino como férrico

 Se ferropenicos—> ++ transferrina

Los depósitos son xos en el bazo y higado Se mide en micgr/

L ao contrario das
outras
Fe3+ é férrico
50 A 150micgr/L

Ferritina es lo mejor parámetro para

medir los depósitos de hierro
Micrg/dl
 << absorcion

+ freq en m
Un varón o mujer
menopáusica cnd tiene
anemia ferropenica —>
hacer colonoscopia Angiodisplasia
es um dx
benigno

_____

Pica niños en África pq tienen vontade de tomar algo mineral

Six de plumero vinson un anillo que se forma en el 1/3 proximal do esófago (ella nunca ha visto pero está en todo lo lado)
Doentes c perdias crónicas (posible cáncer colorretal) —>trombocitosis y/o anemia micro
citica (leucopenia as x)

Necesário medir los depósitos de hierro

 Malo parametro

Perdías de hierro no hacen nada solo se fueran perdias agudas

Obligada en > 60 y y en varones de cualquier edad

Sangue oculto en haces dá

muchos f++
 Sulfato y
succiona
do son
los mas
usados

—>

Tiene q
se
calcular
el de cit —>

Falta slide anemia de las enfermedades cronicas (nestas ferritina está aumentadaaaa

Test pero ha dice q n vá a poner

Saturnismo pode estar

en pintores, mecanios o
en que trabaja en
gasolineras(?)
 Falta slide do que
se debe
descartar

Mutación de SF3B1 —> adquirida

Mutación C282Y es muy

comun -> pergunta en test
 8. INSUFICIENCIA MEDULAR
La hematopoyesis es un sistema mediante el cual 108 progenitores medulares son capaces de
producir y mantener, de forma constante, diaria y durante toda la vida del individuo, un total de
1012 elementos circulantes en la sangre con una función especializada.

Cada día se consumen en la sangre el 0,8% de los hematíes, el 15% de las plaquetas y el 230%
de los neutrófilos; por lo que la médula ha de trabajar a ritmo constante con el objetivo de
reponerlos. Los progenitores medulares se dividen de forma asimétrica, es decir, dan lugar a
otra célula madre y a una célula capaz de madurar y dar lugar a uno de los elementos de la
sangre. De este modo, se conserva el pull de células progenitoras durante toda la vida.

Las insuficiencias medulares son un grupo de enfermedades que se caracterizan por el fracaso
de la función hemopoyética (insuficiente producción de hematíes, leucocitos y/o plaquetas).
Las insuficiencias medulares pueden ser:

• Cuantitativas (aplasia medular) por disminución de la hemopoyesis

• Cualitativas (displasia medular) por hemopoyesis anómala. La displasia es una
situación pre-leucémica.

Por otro lado, hemos de distinguir entre:

• Insuficiencia medular global: afecta a toda la hemopoyesis

• Insuficiencia medular selectiva: afecta a una sola línea celular

A continuación, nos centraremos en la aplasia medular, y desarrollaremos las siguientes

entidades:

- Aplasia medular global:

o Adquirida: recibe también el nombre de anemia aplásica, aunque este término
no es del todo correcto, pues no solo se ven afectados los eritrocitos, sino
también las plaquetas y los leucocitos.
o Congénita:
 Anemia de Fanconi
 Disqueratosis congénita.
- Aplasia medular selectiva
o Eritroblastopenias: pueden ser congénitas o adquiridas
o Neutropenias: pueden ser congénitas o adquiridas
o Trombocitopenias: pueden ser congénitas o adquiridas.

APLASIA MEDULAR GLOBAL

APLASIA MEDULAR GLOBAL ADQUIRIDA
Se trata de una insuficiencia medular cuantitativa, adquirida, que afecta a las tres series
hemopoyéticas. La incidencia es de 2 casos/1.000.000 de habitantes y año, si bien es más
frecuente en extremo oriente. Existen dos picos de frecuencia, uno entre los 15-25 años, y otro
a partir de los 55 años (este último está en relación con la toma de analgésicos y
antiinflamatorios). Se afectan ambos sexos por igual.

Laura Berzal Plaza

El 70% de las aplasias medulares globales adquiridas son idiopáticas, sin causa que las justifique;
y el 30% restante son secundarias.

Las secundarias están en relación con:

- Radiaciones ionizantes:
o Exposición a dosis altas: aplasia medular fulminante.
o Exposición a pequeñas dosis de forma prolongada: aplasia medular crónic.
- Fármacos:
o Dosis/tiempo dependientes.
 Citostáticos: alquilantes (ciclofosfamida) o antimetabolitos
(metotrexato).
o Dosis independientes.
 Cloramfenicol, fenilbutazona, etc.
Los fármacos más implicados en la aparición de AM (aplasia medular) son los
antiinflamatorios (ibuprofeno, indometacina, etc) y los anticonvulsivantes.
- Agentes químicos: derivados del benzeno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.),
algunos insecticidas (DDT, lindane, pentaclorafenol).
- Virus: virus de las hepatitis no A no B, VEB, CMV y HIV. Parvovirus B-19
- Otras causas: ocasionalmente se han observado casos de AM en timoma, artritis
reumatoide, LED, EICH y gestación.

PATOGENIA
La etiopatogenia de las AM globales adquiridas secundarias es la lesión directa sobre los
progenitores hematopoyéticos.

Por otro lado, las AM idiopáticas se deben a un bloqueo de la proliferación y maduración de las
células progenitoras por mecanismo inmune, mediado por linfocitos T. Los linfocitos T producen
IFN-α y TNF-β que inhiben el crecimiento de los progenitores y facilitan su apoptosis. En estos
casos, los factores de crecimiento están normales o aumentados. Se desconoce cuál es la causa
de la activación de los linfocitos T, la mayor parte de las veces la historia clínica del paciente es
anodina y no se identifica ningún factor que pueda estar relacionado con el cuadro autoinmune.

CLÍNICA
La clínica esta en relación con la disminución de los componentes de la sangre:

- Ausencia/disminución de la serie roja: anemia

- Ausencia/disminución de las plaquetas: diátesis hemorrágica. La palabra diátesis
significa tendencia.
- Ausencia/disminución de granulocitos: Infecciones bacterianas y fúngicas. Las
infecciones víricas se relacionan con déficit de los linfocitos T e hipogammaglobulinemia
de los B, pero NO es el caso.

DIAGNÓSTICO
En la exploración física encontraremos:

- Palidez
- Diátesis hemorrágica cutáneo-mucosa
- Úlceras granulocitopénicas.
- No hay visceromegalias ni adenomegalias.

Laura Berzal Plaza

En el hemograma aparecerán los siguientes datos:

- Anemia normocroma o hipocroma con VCM normal o alta

- Reticulocitopenia
- Leucopenia (intensidad variable con granulocitopenia)
- Trombocitopenia (es la citopenia que aparece de forma más precoz)

Si estudiásemos el cariotipo de los progenitores de la médula ósea, sería completamente

NORMAL, a diferencia de las displasias medulares. ** Algunos autores aceptan que puedan
haber algunas alteraciones citogenéticas, como trisomía 6 u 8, pérdida del Y o del 20q, sin
hallazgos significativos de displasia.

Por último, en la biopsia medular apreciaremos:

-  celularidad hemopoyética
-  de las células grasas
- A veces aparece edema, hemorragia e infiltración linfoplasmocitaria.
- En ocasiones, es posible observar zonas normales con zonas aplásicas (aplasia en
damero).

En resumen, un correcto diagnóstico de aplasia medular requiere:

 Pancitopenia en sangre periférica. El término pancitopenia hace referencia a la

disminución tanto de los glóbulos rojos, como de los leucocitos y las plaquetas en sangre
periférica.
 Disminución, parcial o completa, de la celularidad hemopoyética en la BMO (biopsia de
médula ósea).
 Ausencia de enfermedad infiltrativa demostrada en BMO
 Test de fragilidad cromosómica normal y ausencia de malformaciones orgánicas
 Ausencia de criterios de HPN (proteínas de membrana ligadas al fosfoinositol)
 Ausencia de marcadores citogenéticos de mielodisplasia.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial ha de hacerse con otras causas de pancitopenia:

 Constitucionales:
o A Fanconi
o Disqueratosis congénita
 Adquiridas:
o Síndrome mielodisplásicos (SMD).
o Mieloptisis por proliferaciones hematológicas (LA, LLC, tricoleucemia, LNH, MM,
MW, mielofibrosis).
o Mieloptisis por proliferación no hematológica (carcinomatosis diseminada,
cuadro leucoeritroblástico).
o Hemoglobinuria paroxística nocturna.
o Otros (anemia megaloblástica, mielofibrosis, Linfocitosis de LGG, tuberculosis
diseminada, kala-azar, esplenomegalia congestiva, hepatopatía crónica,
enfermedades de depósito).

PRONÓSTICO
El pronóstico depende de la gravedad de la AM.

Laura Berzal Plaza

 - Grave: se considera que la aplasia medular es grave cuando la BMO es aplásica (<25%
celularidad hemopoyética normal) o hipoplásica (25-50% de celularidad
hemopoyética) + 2 o más de los siguientes criterios:
o Neutrófilos <0,5 x 109/l
o Plaquetas <20 x 109/l
o Reticulocitos corregidos por el Hto <1%
El 75% de los pacientes con AM grave fallece en el 1er año.
- Muy grave: AM grave con una cifra de neutrófilos <0,2 x 109/l.
- Menos grave: Requerimiento transfusional con neutrófilos >0,5 x 109/l.

Con respecto al pronóstico, hemos de comentar que la AM adquirida puede terminar

transformándose en un síndrome mielodisplásico o incluso en una leucemia aguda, en pacientes
tratados exclusivamente con inmunosupresores. Esto no ocurre así en los casos tratados
mediante trasplante alogénico.

TRATAMIENTO
Cuidados generales:

- Eliminar la causa si es conocida.

- Soporte transfusional:
o Hematíes: Mantener Hto > 20% o hemodinámicamente compensado
o Plaquetas: trasfusión indicada ante hemorragia activa, cuando las cifras de
plaquetas son <5 x 109/l, o si se va a realizar un procedimiento con riesgo
hemorrágico y las cifras de plaquetas son <50 x10e9/l.
o Granulocitos: solo en casos excepcionales
- Profilaxis y tratamiento de las infecciones:
o Prevención: manejo apropiado catéteres, medidas aislamiento ambiental (aire,
alimentos, agua, etc).
o Tratamiento: Antibioterapia de amplio espectro.

Tratamiento de primera línea

- TPH alogénico: tto de los casos de AM grave o de los casos que no responden a
tratamiento inmunosupresor. El donante y el receptor deben ser histocompatibles.
Normalmente, el donante es un hermano del paciente, pero en caso de que no sean
compatibles, recurriremos a la búsqueda de donantes en bancos de sangre,
procedimiento que no se caracteriza por la rapidez.
- Inmunosupresión: tto de los casos de AM menos grave.
 ATG de caballo o conejo. ATG = globulinas anti-timocito. Para obtener los ATG,
se le inyectan linfocitos o timocitos del paciente, al caballo o conejo, de modo
que estos animales comenzarán a producir los anticuerpos.
 CsA (3-9 meses). CsA = ciclosporina A
 PDN 1-2 mg/kg/día (15 días). PDN = prednisona
 G-CSF 5 ug/kg/día.

Con respecto al TPH alogénico hemos de hacer una importante aclaración: el trasplante se hará
siempre con médula ósea, y no con progenitores obtenidos de sangre periférica. Si obtenemos
los progenitores de sangre periférica, habrá mayor cantidad de linfocitos T, de modo que el
riesgo de EICH (enfermedad injerto contra huésped) es mayor. Esto es interesante en el tto de

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las neoplasias, ya que la EICH se emplea como tto antitumoral (los linfocitos T del donante
eliminan las células neoplásicas del paciente); pero no nos interesa en los casos de AM.

Otros tratamientos:

- Ciclosporina ± andrógenos.
- Andrógenos (oximetolona 50-150 mg/día (hasta 2 mg/kg/día) durante 3-6 meses). En el
tto de formas andrógeno dependientes. Efectos secundarios: virilización,
colestasis/citolisis, náuseas, vómitos, calambres, adenomas hepáticos y carcinoma de
próstata.
- Otros inmunosupresores: MMF, ciclofosfamida, sirólimus, Acs monoclonales
(alemtuzumab, daclizumab, anti-TNF).
- TPH de donante alternativo al hermano HLA-idéntico: haploidéntico, TSCU.
- Eltrombopag.

EVOLUCIÓN
Tratamiento inmunodepresor:

- Respuestas: 60 % a 6 meses. No obstante, a los 10 años, hasta el 40% de pacientes que

responden evolucionan a SMD o LMA (síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide
aguda).
- Recidivas:
o 1 año 10-15 %
o 3 años 75 %

TPH alogénico:

- Hermano HLA idéntico: la supervivencia es del 80% a 5 años

- No emparentado fenotípicamente idéntico: la supervivencia es del 33% a los 3 años.

APLASIA MEDULAR GLOBAL CONGÉNITA

ANEMIA DE FANCONI

Se trata de una aplasia medular congénita con herencia autosómica recesiva o ligada al
cromosoma X. La incidencia es de 1-2 casos/1.000.000 hab/año.

La enfermedad se debe a una mutación en uno de estos 15 genes denominados “FANC”: FANCA,
FANCB, FANCC, FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ/BACH1/BRIP1,
FANCL, FANCM, FANCN/PALB2, FANCO, FANCP.

Las proteínas codificadas por dichos genes cooperan en una vía celular común que protege a las
células de un daño genético. Por ello, las mutaciones provocan una alteración de los procesos
de reparación del ADN. En consecuencia, los pacientes con anemia de Fanconi tienden a
desarrollar tumores en cualquier localización, pero con mayor frecuencia en la sangre (SMD y
LMA).

La anemia de Fanconi se diagnostica mediante el DEB test: en estos pacientes hay una
inestabilidad cromosómica espontánea, de modo que se sometemos a las células a un agente
estresante (diepoxibutano), podremos observar un mayor número de roturas cromosómicas
que las que se observan en un paciente sano.

La anemia de Fanconi debuta en edad infantil y suele estar asociada a malformaciones

congénitas: hiperpigmentación cutánea, manchas café con leche, anomalías del pulgar y del

Laura Berzal Plaza

radio, micrognatia, espina bífida, hipospadias, aplasia vaginal o uterina, riñón en herradura,
agenesia o ectopia renal, retraso en el desarrollo o intelectual, microcefalia, microftalmia,
hipertelorismo, etc).

El diagnóstico de confirmación se hace en base a la clínica, las alteraciones hematológicas y el

test de fragilidad cromosómica.

El único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de hermano HLA idéntico. Además

puede ser necesario el tratamiento de soporte: trasfusiones, ácido fólico, hierro.

DISQUERATOSIS CONGÉNITA

Se trata de un síndrome hereditario de insuficiencia medular que se caracteriza por la triada

mucocutánea:

- Pigmentación cutánea anómala

- Distrofia ungueal
- Leucoplasia mucosa (oral y genital).

Es poco frecuente 1/1.000.000. Las manifestaciones clínicas aparecen en la infancia y los

pacientes que sufren esta enfermedad tienen predisposición al desarrollo de neoplasias
epiteliales. Existen varios patrones de herencia: formas ligadas al cromosoma X (mutaciones en
los genes DKC1), formas autosómicas dominantes (componente de ARN de la telomerasa TERC)
y formas autosómicas recesivas (mutación del gen NOP10). Todos los genes anteriormente
mencionados codifican componentes del complejo de la telomerasa. Los telómeros son los
extremos de los cromosomas y se mantienen gracias a un complejo que incluye:

– La enzima transcriptasa inversa de telomerasa (TERT)

– Su componente de ARN (TERC)
– La proteína disqueratina
– Otras proteínas asociadas (NHP2, NOP10 y GAR1).

Como consecuencia de las mutaciones hay una muerte celular excesiva, que se pone de
manifiesto en los tejidos con alta tasa de renovación (piel y tejido hematopoyético)

La medición de la longitud de los telómeros está disponible actualmente de manera comercial y

debe ser una prueba de cribado en la mayoría de los casos de DC.

El único tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyéticos.

APLASIA MEDULAR SELECTIVA

APLASIA DE CÉLULAS ROJAS
Se caracteriza por la ausencia de serie roja en la MO, anemia y reticulocitopenia con cifras
normales de leucocitos y plaquetas.

- Forma congénita (Anemia de Blackfan-Diamond): debuta en los primeros meses de vida,

y se asocia con anomalías esqueléticas.
- Forma adquirida
o Agudas
 Infeccion por parvovirus humano B-19 : el tto se basa en la
administración de Ig iv 0,4 g/kg/d 5-10 días.
 Otros virus (virus C, HIV, parotiditis, rubeola, etc)

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  Incompatibilidad ABO
 Fármacos (IFN, sulfamidas, etc)
o Crónicas como la asociada a la presencia de timoma (50-60%), síndrome
linfoproliferativo o enfermedad autoinmune.

El tratamiento de la eritroblastopenia se basa en la administración de prednisona y otros

inmunosupresores (CyA).

TROMBOCITOPENIAS AMEGACARIOCÍTICAS PURAS

- Trombocitopenia amegacariocítica congénita: enfermedad con herencia AR,
frecuentemente asociada a ausencia bilateral de los radios. No existe tratamiento eficaz,
el único tratamiento disponible es la transfusión de plaquetas con el sangrado.
- Formas adquiridas pueden aparecer asociadas a medicamentos, o en pacientes con LED
(autoinmune).
o Tratamiento con corticoides o CyA
o Administración de trombopoyetina recombinante

NEUTROPENIAS
- Adquiridas: pueden ser del tipo tóxico farmacológico, o estar provocadas por infección
vírica. El tto consiste en la administración de G-CSF
- Congénitas: son muy poco frecuentes.
o Kostmann (agranulocitosis congénita)
o Síndrome de Schwachman-Diamond (tendencia a SMD y LMA, diabetes,
anormalidades esqueléticas, alteración hepática y baja estatura)

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 9. LEUCOCITOS
INTRODUCCIÓN
El término leucocito incluye:

- Linfocitos T y B
- Granulocitos: neutrófilos, eosinófilos, y basófilos
- Monocitos y macrófagos

La serie granulocítica constituye el 60% de los elementos nucleados de la médula, y está

representada fundamentalmente por los neutrófilos. La secuencia madurativa de esta serie se
inicia con el mieloblasto y finaliza con los granulocitos segmentados.

Mieloblasto  promielocito  mielocito (último con capacidad mitótica)  metamielocito 

cayado  segmentado.

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Durante el proceso madurativo de un granulocito, el núcleo pasa de tener una morfología
redondeada a adquirir una morfología segmentada. El proceso madurativo completo se lleva a
cabo en unos 14 días. Por tanto, si producimos una aplasia, bien por alergia a un fármaco o bien
porque tratamos al paciente con quimio agresiva, y conseguimos una desaparición transitoria
de los progenitores en la medula ósea, habrán de pasar 14 días para que se recupere la serie
granulocítica.

Durante su maduración, los neutrófilos reciben el estímulo de diferentes factores, los cuales
quedan representados en el siguiente esquema:

*Actualmente, en el mercado disponemos de G-CSF, pero no de GM-CSF

Con respecto a la serie monocítica, la forma más joven de esta línea es el monoblasto, célula de
identificación morfológica incierta. Le sigue el promonocito, el cual dará lugar al monocito. El
monocito emigra a los tejidos y allí se instala en forma de histiocito /macrófago.

Los histiocitos forman parte del sistema mononuclear fagocítico, el cual podemos encontrar en
múltiples localizaciones: SNC (microglía), pleura, pericardio, alveolos (macrófagos alveolares),
hígado (células de Kupfer), en el bazo, en la sangre (células macrofágicas fagocitan las células
sanguíneas senescentes)…

En la imagen de la izquierda podemos

apreciar las diferencias morfológicas
entre el núcleo de un neutrófilo (a) y el
de los eosinófilos (b), basófilos (c),
monocitos (d) y linfocitos (e). El monocito
es de mayor tamaño que el cayado y el
segmentado, y tiene núcleo arriñonado.

Laura Berzal Plaza

FUNCIÓN DE LOS LEUCOCITOS
Los leucocitos son las células de la sangre encargadas de eliminar agentes extraños: luchan
contra la infección y desarrollan una reacción inflamatoria. Como ya hemos mencionado, existen
5 tipos: granulocitos (neutrofilos, eosinófilos y basófilos), linfocitos y monocitos.

• Granulocitos: fagocitosis y muerte de microorganismos.

• Linfocitos: responsables de la inmunidad celular y producción de anticuerpos
• Monocitos: fagocitosis y muerte de microorganismos. Además participan en la
respuesta inmune específica.

En la lucha contra las infecciones, los leucocitos se complementan con dos sistemas de
proteínas: las inmunoglobulinas y el complemento.

Una vez salen de la médula, los neutrófilos permanecen entre 6-10h en sangre periférica, y luego
pasan a los tejidos, donde ejercen su función. En los tejidos permanecen entre 4-5 días. Por otro
lado, los monocitos permanecen en sangre periférica entre 20-40 h, y luego pasan a los tejidos,
donde ejercen su función, constituyendo el sistema fagocítico mononuclar (SFM).

GRANULOCITOS
Los granulocitos son las células más importantes en la defensa contra microorganismos
(bacterias y hongos). Median su función gracias a los gránulos del citoplasma:

- Gránulos azurófilos primarios: son lisosomas que continen mieloperoxidasa (MPO) y

poderosas enzimas hidrolíticas (destrucción de gérmenes).
- Gránulos secundarios o específicos: contienen lisozima, lactoferrina, transcobalamina I
(activan la fagocitosis)

Los granulocitos también reciben el nombre de leucocitos polimorfonucleares.

FUNCIÓN
Los granulocitos se encargan de fagocitar y dar muerte a los microorganismos. Este proceso
tiene lugar en varias etapas:

- Quimiotaxis: los PMN emigran desde la sangre periférica al foco inflamatorio (tejidos),
activados por factores quimiotácticos (productos de los micoorganismos, células
dañadas, fracciones C’3, etc.)
- Fagocitosis: consiste en la ingestión del microorganismo gracias a una invaginación de
la membrana plasmática que termina formando una vacuola fagocítica o fagosoma. La
fagocitosis se ve facilitada si el microorganismo está opsonizado (unido a IgG y a la C’3
del complemento).
- Muerte celular: se vacían los gránulos primarios y secundarios en el fagosoma
(degranulación) y se forma peróxido de H2. El peróxido de H2 actúa de sustrato para la
MPO, que sintetiza ácido hipocloroso y cloraminas (potentes microbicidas).
- Exocitosis de los productos de degradación.

DEFECTOS EN LA FUNCIÓN GRANULOCITARIA

- DEFECTOS CUALITATIVOS (por alteraciones en la función): hemos de sospechar de un
defecto cualitativo cuando la cifra de neutrófilos e inmunoglobulinas es adecuada,
pero se dan infecciones bacterianas o fúngicas de repetición, desde los primeros
momentos de la vida. Suele haber historia familiar.

Laura Berzal Plaza

 - DEFECTOS CUANTITATIVOS (neutropenia y agranulocitosis)

DEFECTOS CUALITATIVOS
Se deben a alteraciones a distintos niveles:

- Alteraciones en la quimiotaxis:
o Congénitas: “lazy leucocyte syndrome”
o Adquiridas: esteroides, LMA, LMC, SMD
- Alteraciones en la fagocitosis: se deben a una mala opsonización por causas congénitas
o adquiridas de hipogammaglobulinemia o falta de componentes de C’3
- Incapacidad de dar muerte al microorganismo, una vez fagocitado:
o Enfermedades congénitas:
 Enfermedad granulomatosa crónica: alteración del metabolismo
oxidativo del granulocito con déficit de producción de H2O2. Cursa con
infecciones recurrentes bacterianas y fúngicas desde la infancia
 Chediak-Higashi: enfermedad autosómica recesiva. Pueden observarse
gránulos gigantes en los PMN, monocitos y linfocitos + neutropenia y
trombopenia y hepatoesplenomegalia. En algunas ocasiones, también
puede darse albinismo óculo-cutáneo parcial, nistagmo y neuropatía
periférica.
 Defecto de MPO: herencia AR.
o Defectos adquiridos en LA, LMA y SMD
- Otros síndromes hereditarios benignos:
o Pelger-Hüet
o May-Hegglin (autosómica dominante)

DEFECTOS CUANTITATIVOS
1. NEUTROPENIA

Hablamos de neutropenia cuando la cifra de neutrófilos es inferior a < 2500 (salvo en raza negra
y oriente medio que una cifra de 1500 es normal). El riesgo infeccioso aparece cuando las cifras
de neutrófilos bajan de 1000; el riesgo es alto por debajo de 500, y muy alto por debajo de 200.

La neutropenia puede ser de origen:

- Central: por alteraciones a nivel medular

o Adquirida: aplasia, SMD, LA, agranulocitosis.
o Congénita: agranulocitosis de Kostman, etc.
- Periférica: asociada a hiperesplenismo, procesos autoinmunes (con Ac contra los Ag
específicos de los PMN), fármacos, infecciones, neutropenia benigna idiopática
(aumento del pool marginal), etc.

Concepto de neutropenia étnica benigna: la mayoría de la población negra tiene contajes bajos
de PMN. Hasta el 98% de los individuos de raza negra de África occidental son portadores de un
polimorfismo en el gen Duffy antigen chemokine receptor (DARC) que produce una pérdida de
un receptor en los hematíes. El plasmodium vivax usa el DARC como receptor para la entrada en
el eritrocito, de modo que estos pacientes son resistentes a la malaria. Pero además, DARC es

Laura Berzal Plaza

un receptor de quimioquinas y su pérdida produce aumento del pool marginal de granulocitos
en base a una disminución del pool en sangre periférica. La neutropenia étnica benigna no da
clínica, es asintomática.

2. AGRANULOCITOSIS

En primer lugar, hablaremos de las agranulocitosis adquiridas.

La agranulocitosis adquirida se trata de una neutropenia extrema, de aparición brusca tras la

administración de algunos medicamentos. Cursa con grave afectación del estado general, fiebre
y presencia de úlceras en la lengua y úlceras necróticas orofaríngeas.

Entre los fármacos implicados encontramos:

- Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (indometazina, pirazolonas, sales de oro)

- Antibacterianos (sulfas, antibióticos)
- Antipalúdicos
- Anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina)
- Antidepresivos (amitriptilina, imipramina)
- Antitiroideos (carbimazol, propiltiouracilo)
- Fenotiacinas (clorpromazina, etc).
- Agentes cardiovasculares (captopril, hidralazina, quinina)

El mecanismo por el cual se produce esta patología es un mecanismo inmunoalérgico, mediado

por anticuerpos antigranulocitarios.

El diagnostico se basa en la anamnesis (ingesta previa de fármacos, dolor faríngeo), y en las

pruebas complementarias (hemograma y biopsia de MO).

El pronóstico de estos pacientes depende de la gravedad de la infección que contraigan. El

tratamiento consiste en:

- Retirada del agente causal (fármaco responsable de la agranulocitosis).

- En ausencia de fiebre se pone tratamiento antibiótico profiláctico inmediato,
normalmente se administra una quinolona vía oral, con el objetivo de eliminar las
bacterias Gram negativas de la flora intestinal, las cuales, en ausencia de neutrófilos,
son capaces de provocar una bacteriemia.
- En caso de fiebre, debemos poner tratamiento antibiótico (1 o 2 antibióticos) que cubra
Gram negativos. En caso de persistencia de la fiebre, habrá que cubrir también los Gram
positivos.
- G-CSF: estimula la producción medular, moviliza el pool de reserva desde la médula a
sangre periférica, mejora la función fagocítica y microbicida. Sin G-CSF los granulocitos
se recuperan en 2 semanas, mientras que con G-CSF el tiempo se reduce a 1 semana.

A continuación, hablaremos de las agranulocitosis congénitas:

- Agranulocitosis de Kostmann
o Herencia autosómica recesiva.
o Se manifiesta en el primer año de la vida
o Producida en la mayoría de los casos por mutaciones en el gen de la elastasa
neutrofílica
o El G-CSF se emplea como tratamiento de esta patología, pero el único
tratamiento definitivo es el trasplante alogénico

Laura Berzal Plaza

 o Tendencia a fibrosis medular y SMD y LMA

- Síndrome de Schwachman-Diamond
o Herencia autosómica recesiva.
o Causa neutropenia muy marcada con cifras de neutrófilos <0,5 x 109/L
o Tendencia a SMD y LA
o Produce anormalidades esqueléticas (displasia metafisaria), alteraciónes
hepáticas y baja estatura
o Requiere trasplante alogénico.

- Neutropenia cíclica.
o Es de herencia autósomica dominante en el 25% de los casos
o De aparición habitual <10 años, aunque también puede debutar en la edad
adulta.
o La síntomas (fiebre, úlceras orales, malestar) aparece cada 10-45 días y suele
durar entre 4-6 días. En cada episodio podemos observar una hipoplasia
granulocítica, y los pacientes tienen aftas, dolor abdominal, fiebre…
o En algunos casos se debe a mutaciones en el gen de la elastasa neutrofílica
o Tratamiento con G-CSF.

- Neutropenia crónica idiopática o benigna

o Neutropenia selectiva con MO normal.
o Diagnóstico de exclusión.
o No existe aumento del riesgo infeccioso.
o G-CSF

ALTERACIONES POR EXCESO

NEUTROFILIA
La neutrofilia se define arbitrariamente como un recuento absoluto de neutrófilos superior a 7,5
x 109/l en adultos. Hay que tener en cuenta que durante el periodo neonatal el valor medio es
de 11 x 109/l durante los primeros 5 – 7 días, alcanzando posteriormente valores similares a los
de los adultos.

Cuando se alcanzan valores superiores a 10 x 109/l en adultos, se requieren un estudio

diagnóstico, para determinar la causa de la neutrofilia (primaria o secundaria). La neutrofilia
secundaria a una alteración sistémica, no requiere tratamiento per se, sino que dependerá de la
enfermedad o trastorno subyacente.

Los mecanismos de producción de neutrofilia son:

- Aumento de la producción: la médula produce mayor cantidad de granulocitos de lo

normal. Puede tratarse de una neutrofilia primaria (proliferación neoplásica), o de una
neutrofilia secundaria (ej. neutrofilia fisiológica secundaria a una infección).
- Aumento de liberación medular de neutrófilos: suele aparecer en infecciones agudas
debido a endotoxinas bacterianas; o en caso en tratamiento esteroideo.
- Incremento del pool vascular con disminución del pool marginal: en respuesta a
adrenalina, hipoxia, inflamación, infección.
- Trastorno de la salida a los tejidos (quimiotáxis): en casos de tratamiento con esteroides.
- Producción extramedular.

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Clasificación de las neutrofilias
1. Neutrofilias primarias: dentro de este grupo se incluyen la leucemia mieloide crónica, y
otros síndromes mieloproliferativos crónicos. Características:
a. Leucocitosis muy variable, acompañada de formas inmaduras incluyendo
promielocitos y blastos.
b. Hepatoesplenomegalia frecuente.
c. En la LMC, en fase crónica, el índice de fosfatasa alcalina granulocítica es bajo.
d. La presencia del cromosoma Filadelfia o del gen de fusión BCR/ABL confirman el
diagnóstico.

2. Neutrofilias secundarias:
- Infecciones: Es la causa más frecuente de neutrofilia. Las Neutrofilias provocadas por
infecciones, sobre todo, bacterianas, cursan con leucocitosis moderada con desviación
izquierda.
- Trastornos metabólicos o inflamatorios: Las alteraciones metabólicas (gota,
cetoacidosis, hipertiroidismo), inflamatorias (fiebre reumática) y autoinmunes (artritis
reumatoide y otras enfermedades del colágeno) en fase aguda se acompañan de
neutrofilia de intensidad variable.
- Estrés: Ejercicio físico, postoperatorio, parto, infarto de miocardio.
- Fármacos: Glucocorticoides, litio, beta-estimulantes, catecolaminas, factores
estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) y ganulomonocíticas (GM-CSF).
- Neoplasias: Algunos tumores sólidos (pulmonar, gástrico, renal) se asocian a neutrofilia
generalmente moderada, y en ocasiones pueden ocasionar un cuadro
leucoeritroblástico por infiltración directa de médula ósea.
- Otras causas: Golpe de calor, traumatismo, quemaduras, radiación ultravioleta,
estímulo medular crónico (anemia hemolítica, trombocitopenia autoinmune).

NEUTROFILIA SECUNDARIA A INFECCIÓN

Como ya hemos mencionado, la infección es la causa más frecuente de neutrofilia. En el

hemograma encontraremos leucocitosis y neutrofilia con desviación izquierda (la deviación
izquierda hace referencia a la presencia de células inmaduras -mielocitos y metamielocitos- en
sangre periférica). En caso de encontrar niveles de leucocitos importantes de hasta 50 x 109/L
con desviación izquierda, estaremos ante una reacción leucemoide.

En infecciones severas podemos observar una granulación tóxica en los neutrófilos, la cual se
caracteriza por vacuolización y presencia de cuerpos de Döhle (ovales, azulados, periféricos).
Son restos de RNA nuclear por maduracion defectuosa, secundaria a aumento de las demandas
por infección severa.

Reacción leucoeritroblástica: En sepsis grave, la médula trabaja a mayor velocidad y libera

formas inmaduras a la sangre, no solo mielocitos y metamielocitos, sino también eritroblastos.
La reacción leucoeritroblástica no es exclusiva de infección, sino que también puede aparecer
en casos de infiltración tumoral de la MO, y en pacientes en tratamiento con esteroides.

MONOCITOSIS
Aumento de los monocitos por encima de 800/ul. Causas:

 Infecciones: TBC, brucelosis, leishmaniasis, tifoidea, etc

 Tumores: HDK, SMD, etc

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  Enfermedades inflamatorias: AR, sarcoidosis, colitis ulcerosa, Crohn, LED.
 Inicio de recuperación de una neutropenia

LINFOCITOSIS
Niveles de linfocitos por encima de Por encima de 4000/ul. Causas:

 Infecciones víricas: sarampión, rubéola, mononucleosis infecciosa, CMV, etc.

 Infecciones crónicas: TBC, hepatitis, etc
 Tumores: LLC

EOSINOFILIA
Niveles de eosinófilos por encima de 400/ul. Los niveles de eosinófilos se incrementan en
respuesta a la liberación de IL-5 por parte de linfocitos T, mastocitos y c. tumorales. Causas:

• Parásitos
• Enfermedades alérgicas
• Vasculitis
• Neoplasias (SMPC, adenocarcinomas metastásicos)
• Síndrome hipereosinófilo idiopático (> 1500, > 6 meses y asociado a daño tisular).

Los eosinófilos participan en las respuestas alérgicas, defensa contra los parásitos y eliminación
de la fibrina durante la inflamación.La liberación del contenido de los gránulos (proteína básica
mayor, peroxidasa eosinofílica) puede producir daño tisular en las reacciones de
hipersensibilidad.

**El tratamiento con esteroides produce eosinopenia (descenso de los eosinófilos).

BASOFILIA
Niveles de basófilos por encima de 100/ul. Los gránulos de los basófilos son ricos en histamina
y heparina. Los basófilos tienen receptores de membrana para el fragmento Fc de la IgE. En los
alérgicos la unión de la IgE provoca la liberación de los gránulos responsables de la reacción de
hipersensibilidad inmediata (asma, urticaria, etc).

En los tejidos, los basófilos se transforman en mastocitos.

HISTIOCITOS.
Los monocitos liberados por la médula circulan entre 20-40 h en sangre periférica, trascurridas
las cuales entran en los tejidos donde maduran, convirtiéndose en macrófagos/histiocitos y
llevan a cabo sus funciones. En los tejidos viven meses o incluso años. *GM-CSF: interviene en
la diferenciación monocito-macrofágica.

El conjunto de macrófagos tisulares recibe el nombre de sistema mononuclear fagocítico (SMF).

El SMF está constituido por tanto por macrófagos de diferentes localizaciones:

- Esplénicos
- Hepáticos (c. Kupffer)
- Macrófagos alveolares
- Ganglios linfáticos
- Médula ósea (osteoclastos)
- Cavidades serosas (peritoneales, pleurales)
- Microglia

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 - Macrófagos del tubo digestivo
- Células de langerhans de la piel.

En los tejidos, el macrófago es capaz de pasar de una situación de reposo a otra muy activa. La
activación está mediada por linfoquinas (linfocitos T: INF-γ y GM-CSF). Las consecuencias de la
activación son las que siguen:

- ↑ quimiotaxis (movilización y migración)

- ↑ fagocitosis
- ↑ actividad microbicida (muerte y digestión)
- ↑ expresión de Ag HLA de clase II
- ↑ Nº receptores para la porción Fc de las Ig y para el C3
- Liberación de citoquinas (IL-1, TNF, IFN-α y β y GM-CSF).

Las funciones de los macrófagos son variadas:

- Función antimicrobiana: fagocitan microorganismos (micobacterias, toxoplasma,

leishmania, algunos hongos) de un modo similar al de los PMN. En ocasiones algunos
microorganismos son capaces de sobrevivir e incluso multiplicarse en el interior de los
macrófagos.
- Hemocateresis: eliminación de hematíes viejos, proteínas desnaturalizadas, etc.
- Función mediadora de la respuesta inflamatoria: secretan citoquinas responsables del
desarrollo y de la respuesta inflamatoria (IL-1: activa la síntesis de reactantes de fase
aguda)
- Función inmune: El Ag es fagocitado y procesado por el macrófago, que lo muestra al
linfocito T en unión a moléculas del sistema HLA.
Además, el macrófago libera citoquinas que modulan y amplifican la respuesta inmune
(IL-1), TNF, algunos IFNs, factores de crecimiento hemopoyético.

Dentro de la patología del SMF encontramos las histiocitosis. Histiocitosis: proliferación reactiva
o neoplásica de células de la serie histiocítica, ya sean procesadoras de Ag
(monocitos/macrófagos) o presentadoras de Ag (células dendríticas).

- Histiocitosis proliferativas:
o Síndrome hemofagocítico reactivo o familiar.
o Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (Rosai-Dorfman).
o Histiocitiosis de células de Langerhans (histiocitosis X).
o Síndromes histiocíticos malignos (histiocitosis maligna).
- Histiocitosis acumulativas: Enfermedad de Gaucher, Niemann-Pick.

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO REACTIVO

Proliferación de histiocitos con intensa actividad fagocítica. Este síndrome es secundario a:

- Infecciones: virus (VEB, CMV, herpes, etc), bacterias (mycobacteria, brucella, bacilos
Gram (-), hongos, parásitos (leishmania, babesia, toxoplasma), otros (Rickettsia,
Coxiella, Chlamydia).
- Neoplasias: HDK, LNH (habitualmente T, ocasionalmente B, angiocéntricos y
anaplásicos), LA (LMA y LLA), neoplasias sólidas y tumor de células germinales.
- Otros: fármacos (fenitoína), LED, inmunosupresores, postvacunación, idiopático.

Es más frecuente en adultos.

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En la MO se observan abundantes histiocitos de aspecto benigno fagocitando hematíes,
leucocitos y plaquetas. También podemos encontrar histiocitos en ganglios, hígado, bazo.

Este síndrome aparece en individuos con predisposición genética que se exponen a

desencadenantes como infecciones víricas, bacterias…

Clínica: fiebre, pancitocitopenia, hemolisis (incremento de LDH y Brr indirecta), hepato-

esplenomegalia, alteraciones de la función hepática con alteraciones de la coagulación (CID).
Finalmente se produce un fallo multiorgánico.

Tratamiento: de la enfermedad de base y etopósido, esteroides, IgG dosis alta, CyA (inhibe linfos
T y suprime citoquinas). A pesar del tto, se trata de un síndrome frecuentemente fatal

SÍNDROME HEMOFAGOCÍTICO FAMILIAR

También conocido como linfohistiocitosis hemofagocitica familiar (LHF). Es una enfermedad de
herencia autosómica recesiva. Afecta a niños. Rápidamente fatal. Tratamiento con citostáticos
(VP-16) y trasplante de médula ósea de hermanos no afectos.

ENFERMEDAD DE ROSAI DORFMAN

También conocida como histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva. Se trata de una
enfermedad que cursa con grandes adenopatías de evolución prolongada, sin apenas
repercusión sistémica y buen pronóstico. La etiología es desconocida (¿relación con VH-6?).

Macroscópicamente observamos adenopatías de gran tamaño, indoloras, de localización

principalmente cervical. Microscopicamente podemos ver infiltración de los senos
ganglionares por histiocitos de aspecto no neoplásico, en cuyo interior hay fagocitados
linfocitos y hematíes.

Es una enfermedad de evolución benigna (curso autolimitado). El tratamiento es sintomático; y

se pautan antivíricos y esteroides en caso de ser necesarios.

HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS

Las células de Langerhans se localizan en epidermis, mucosas, ganglios, timo y bazo. Son
presentadoras de Ag (células dendríticas).

Posible etiología de la enfermedad: estímulo Ag que produce una proliferación atípica de c.

Langerhans. Aparecen así trastornos clonales que biológicamente se comportan como una
enfermedad inflamatoria crónica. Encontramos varias formas clínicas:

- Granuloma eosinófilo (forma localizada). Forma clínica más frecuente. Los granulomas
se localizan en huesos planos (cráneo, escápula, costillas, vértebras, fémur y pelvis) y
provocan tumefacción de partes blandas y dolores óseos. En la Rx se observan lesiones
"en sacabocados" (redondeadas u ovales de bordes claros). Se trata de una patología
autolimitada y de comportamiento benigno. No hay afectación del estado general.
- E. de Hand-Schüller-Christian (forma generalizada): cursa con afectación del estado
general. Afecta a niños y también a jóvenes. Se dede a una Infiltración histiocitaria de la
dermis con lesiones cutáneas que se ulceran, hepatoesplenomegalia, infiltrados
intersticiales pulmonares difusos, infiltración MO con anemia y trombopenia,
infiltración intestinal (malabsorción).
- E. de Letterer-Siwe (forma generalizada de curso agudo)

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DIAGNOSTICO ANATOMOPATOLÓGICO: Granuloma constituido por células de Langerhans,
monocitos, linfocitos y eosinófilos.

PRONOSTICO: Mal pronóstico si edad del paciente < 2 años y enfermedad generalizada.

TRATAMIENTO: Cirugía (legrado) en lesión ósea aislada, radioterapia (lesiones uni o multifocales
no quirúrgica).

SÍNDROMES HISTIOCÍTICOS MALIGNOS: NEOPLASIAS

Son raros, y cuando aparecen pueden ser localizados o diseminados.

Están causados por una proliferación maligna de histiocitos, de localización extranodal,

principalmente intestinal, piel y tejidos blandos. Suele haber síntomas generales (fiebre, mal
estado general, etc.). Tienen un curso agresivo, a veces fulminante.

HISTIOCITOSIS ACUMULATIVAS
Son enfermedades causadas por el déficit de una enzima lisosomal. Su falta produce la
acumulación de sustratos como el glucógeno, los mucopolisacáridos o los esfingolípidos, al no
poder ser escindidos. Los citados sustratos se acumulan en los lisosomas de los histiocitos del
SMF.

- Diagnóstico: examen cito-histológico y análisis químico del sustrato analizado.

- Tratamiento: Administración de la enzima deficitaria o terapia génica (aporte del gen
responsable de la enzima por transfección génica) o TPH.

ENFERMEDAD DE GAUCHER

Trastorno autosómico recesivo, provocado por el déficit de una enzima lisosómica, la beta-
glucuronidasa, que interviene en la degradación lisosómica de un glucolípido: glucocerebrósido

Clínica:

- Tipo 1 (99% casos) sin manifestaciones del SNC. Cursa con esplenomegalia
(hiperesplenismo) y hepatomegalia. Suele haber afectación ósea: fémur en
Erlenmeyer, fracturas patológicas, dolor óseo, etc.
- Tipo 2 con manifestaciones del SNC y muerte < 2 años.
- Tipo 3, forma juvenil, inicio tardío con síntomas neurológicos.

Diagnóstico: biopsias de MO, hígado y bazo, en las que se observarán células espumosas (seda
arrugada) con núcleo picnótico y excéntrico.

Pronóstico: tipo 1 larga evolución; tipo 2 muerte precoz.

Tratamiento:

- Beta- gluco-cerebrosidasa recombinante (imiglucerasa (Cerezyme®): puede emplearse

en las formas no neurológicas e incluso en las neurológicas. Precio elevado (240.000 €/6
meses).
- 2 nuevas enzimas recombinantes: velaglucerasa y taliglucerasa
- TMO.

ENFERMEDAD DE PICK

Acumulación de esfingomielina en el interior de los macrófagos por ddéficit de esfingomielinasa.

Se trata de una enfermedad con herencia autosómica recesiva

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Clínicamente:

- Generalmente son niños que mueren precozmente.

- Ocasionalemnte puede afectar a adultos
- Hepatoesplenomegalia
- Trastornos neurológicos con retraso desarrollo físico y psíquico.
- Pancitopenia
- Mancha rojo cereza en la retina

Diagnóstico: BMO en la que se observarán células de Niemann-Pick (citoplasma espumoso,

finamente vacuolado ("foam-cells").

Tratamiento: TMO.

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 Hematología 19

10. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOIDES

Las neoplasias mieloides junto con los linfomas ocupan el 80% de la práctica clínica en Hematología.
Las neoplasias mieloides o procesos mieloproliferativos primarios son: clonales, de estirpe mieloide y afectan
preferentemente a una u otra línea:
• Procesos crónicos: SMPc. Son procesos con buena diferenciación y mucha proliferación.
• Síndromes mielodisplásicos (SMD): presentan mala diferenciación y no proliferación. Cursan con citopenias.
• Procesos agudos: LAM. Presentan escasa diferenciación y bastante proliferación.

LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLÁSTICAS

Las leucemias agudas mieloblásticas (LAM) son neoplasias mieloides que se caracterizan por:
• Acumulación en la médula ósea (MO) de células inmaduras de estirpe mieloide.
• Desaparición de la hemopoyesis normal (pancitopenia).
• Blastos circulantes.
• A veces infiltración orgánica.

EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA

- Niños: la leucemia linfoblástica aguda (LAL) es más frecuente que la mieloblástica (LAM), salvo en menores de 1 año
(infantes) con síndrome de Down que si tienen 21q- en alguno de sus cromosomas 21 es más frecuente la LAM – aunque
son procesos que se curan solos – . Los Down tienen más riesgo de presentar LAM-M7 con anomalías 21q22.

Por otro lado, existen LAM constitucionales en síndromes de fragilidad cromosómica: Fanconi, Schwachman-
Diamond, síndrome de Ataxia-telangiectasia. Asimismo, existen síndromes familiares con aumento de LAM: Bloom,
neurofibromatosis, síndrome -7 familiar, gemelos (si un gemelo desarrolla una leucemia, el otro puede que también la
tenga).

- Factores familiares no tan conocidos:

· Riesgo aumentado en gemelos y familiares.
· Exposición a QT in útero (inhibidores de la topoisomerasa II).
· Radiaciones electromagnéticas, pesticidas, tóxicos alimentarios.

- Adultos: las LAM suponen el 90% de las leucemias agudas del adulto. Su incidencia aumenta con la edad.

A partir de los 60 años, la mayoría son secundarias a síndrome mielodisplásico (SMD).

Pueden ser secundarias a haber recibido quimioterapia previa -tAML- (sobre todo con alquilantes, antimetabolitos o
inhibidores de la topoisomerasa II) o neoplasia previa (Linfoma Hodgkin, NMPc, SMD, tumor sólido). Dado que actualmente
muchos tumores se curan, aumentan las segundas neoplasias.

No obstante, también hay procesos de novo, por tóxicos ambientales, como son radiaciones, benceno y sus derivados,
pesticidas, tóxicos alimentarios.

PATOGENIA

En el 100% de las LAM se encuentran alteraciones genéticas. Además, como es un tumor que afecta a la sangre, son
alteraciones genéticas fáciles de estudiar.

Las LAM son un conjunto de enfermedades muy heterogéneas.

1. Con alteraciones genéticas combinadas:

• Founder mutations.

97
 Hematología 19
• Driver mutations: por sí mismas son capaces de producir la enfermedad. Confieren ventajas de
crecimiento que afectan a 12 rutas de señalización intracelular y que regulan tres procesos básicos:
supervivencia, diferenciación y mantenimiento del genoma.

o Clase I: supervivencia celular.

§ Genes proliferativos (KIT, RAS, PDFGR).
§ Reguladores del ciclo celular (MYC, BCL2).

o Clase II: diferenciación celular. Estas mutaciones provocan que no haya diferenciación.
§ Factores de transcripción.
§ Epigenética.

o Clase III: mantenimiento del genoma. Es decir, que no se produzca apoptosis.

§ Apoptosis de células mutadas (TP53 y ATM).

• Passenger mutations: son útiles para saber cuándo se ha producido la mutación founder.

En otra clasificación, refieren 5 tipos de mutaciones incluyendo las tres anteriores. Esta clasificación no hay que
sabérsela solo es relevante conocer que la mayoría de las mutaciones que se producen en las leucemias mieloides
pertenecen a los tres grupos principales, pero puede que no sean las más importantes a la hora del tratamiento.

2. Alteraciones detectables mediante:

• Métodos convencionales: citogenética o FISH. Con estos métodos se encuentran translocaciones o

grandes alteraciones como delecciones o monosomías.

• Métodos moleculares: PCR específicas (cuali y cuantitativas), arrays, CGH, secuenciación de genoma
completo, Clustering. Con estos métodos se encuentran deleciones o inserciones de menor
tamaño, mutaciones puntuales.

3. Alteraciones epigenéticas: metilación de genes, deacetilación de histonas, micro-RNAs.

98
 Hematología 19

ESTUDIO DE LAS LAM

falta cascada

*No hay que sabérselos pero sí tenerlo en cuenta,

la explicación de debajo viene en el tocho pero no se dio
en clase.

• Estudio según morfología (sensibilidad: 1/103): clasificación FAB:

– Morfología con tinción May-Grunwald-Giemsa.
– Citoquímica sobre las extensiones MO y SP.
» Tinción de peroxidasas (identifica estirpe granulocitaria).
» Tinción de esterasas (diferencia estirpe monocitoide de granulocitaria).
» Tinción de PAS (identifica linfoide y eritroide, megacariocitos).
» Tinción de Perls (Fe, para estudio eritroide).

• Estudio según inmunofenotipo (sensibilidad: 1/104): citometría de flujo:

– Marcando la SP o la MO con anticuerpos monoclonales contra paneles de CD que definan inmunofenotipos
leucémicos.
– Diagnóstico diferencial de la estirpe leucémica y seguimiento de la EMR (enfermedad mínima residual).

• Estudio según citogenética (S: 1/105):

– Cariotipo por técnicas de bandas, requiere metafases.
– FISH: “fluorescent in situ hybridation” con sondas específicas contra las translocaciones o anomalías más
frecuentes. Para el estudio vale que la célula esté en cualquier fase, por eso, es más sensible que el cariotipo.

• Estudio según genética molecular (S: 1/106):

– PCR cualitativa para identificación del RNA anormal, de fusión de los diferentes genes alterados.
– PCR cuantitativa: cuantifica el nº de copias de ese RNA anormal (estudio de EMR).
– Estudio específico de mutaciones (NPM1, FLT3, CEBPA).

CLASIFICACIÓN DE LAS LAM

Existen varias clasificaciones:

• Morfológica: FAB (M0 a M7). Es la clasificación clásica pero aún se utiliza.

• Inmunofenotipo/citometría de flujo. Refuerza la clasificación morfológica.

• Genética (OMS): es la más relevante hoy en día. Tiene mayor significado pronóstico. Para realizar la
clasificación utiliza el cariotipo y la FISH, así como las principales mutaciones moleculares.

solo detecteta 40%

99
 bastones de Auer: ??
Hematología 19

Clasificación FAB

*Lo pongo porque viene en la diapo, pero estos marcadores dijo que no hacía falta aprendérselos.

++ impt

100
 Hematología 19
Clasificación FAB y anomalías cromosómicas convencionales.

<< agressivo
aneuploidias

RUNX::RUNX1

Core biding factor

leukemias -> ++
agressivas y
melhor prognostico

mau prog

Clasificación de la OMS

Solo para que nos hagamos una idea de lo terrorífico que es:

de blastos ya es LMA

se viene de un SMD> 10% de blastos ya es LMA

mut NPM1 -> LMA con cariotipos normales

101
 Hematología 19

CLÍNICA DE LAS LAM

1) Formas de COMIENZO: puede darse a cualquier edad. En jóvenes suele ser de novo y los síntomas aparecen de 1 a
3 semanas antes. En cambio, en pacientes mayores es más frecuente que la LAM esté precedida por un síndrome
mielodisplásico (SMD), otros síndromes mieloproliferativos u otras enfermedades neoplásicas o quimioterapia (LAM
secundarias).

2) INSUFICIENCIA MEDULAR:
• Anemia normocrómica y normocítica, generalmente severa.
• Leucopenia, neutropenia que provocan la aparición de fiebre e infecciones no controlables.
• Trombopenia (severa) que cursa con síndrome purpúrico: sangrado mucoso, petequias y hematomas fáciles.
Afectación ocular.
• Coagulopatía (CID solo en algunos subtipos). CID -> M3 SAIIII

3) INFILTRACIÓN DE ÓRGANOS:

• Sobre todo en M4-5: formas monocitárias

o Adenopatías.
o Hepato-esplenomegalia.
o Hipertrofia gingival.
o SNC: meningiosis, la mayoría asintomáticas

• Sarcomas granulocíticos (cloromas en M1 y M2): huesos, órbita, páncreas, cualquier órgano...

4) SÍNDROME DE LEUCOSTASIS: por exceso de células leucémicas (hiperleucocitosis de >100.000) circulantes aparece
afectación en diferentes tejidos: pulmón (infiltrados pulmonares), retina (produce alteraciones visuales), renal, SNC (se
producen hemorragias o trombosis del SNC). Las células leucémicas aumentan la viscosidad de la sangre y además
participan en fenómenos de adhesión con el endotelio provocando la leucostasis llegando a producir la oclusión de la
microvasculatura. Tener en cuenta que en la leucemia mieloblástica las células leucémicas son más grandes que en la
leucemia linfoblástica.

FOTOS:

1) Lesiones cutáneas por infección en LAM + neutropenia.

102
 Hematología 19
2) Formas de afectación ocular en la LAM.

3) Síndrome de leucostasis. Hemorragia cerebral por más de 100.000 leucocitos/mL e infiltrado pulmonar.

FORMAS CLÍNICAS

LAM-M0 (5%):
• Indiferenciada.
• Alteraciones citogenéticas de SMD: -7, 7q-, -5 (por lo que podría plantearse si se trata de LAM secundaria a
SMD en los que suele haber pérdida de material genético).
• Pésimo pronóstico.
• Sólo diagnosticable por inmunofenotipo (CD34, CD117, CD33).
• Frecuente BIFENOTÍPICA (expresión aberrante de antígenos linfoides, Tdt, CD34, CD7).

LAM-M1-2 (20%):
• Las M1 presentan algo de maduración y las mismas alteraciones
citogenéticas que en la anterior.
• Presentación clínica similar.
• LAM-M2 tendencia a cloromas, típicos en la órbita.
• Escasa diferenciación pero más en la M2, además en esta aparecen
bastones de Auer (acuérdense de los bastones de Auer que suelen caer en
el test; hay una foto un poco más abajo que vienen rodeados con un
circulito rojo los bastones de Auer… No esperen encontrar gran cosa).
También hay promielocitos.

103
 Hematología 19
• 40% de LAM-M2 que son t (8;21), buen
pronóstico. (pregunta test!!). Esta
translocación provoca el gen de fusión
AML1-ETO.

bastones de auer

• Pronóstico intermedio en general.

LAM-M3 (10-15%): PROMIELOCÍTICA.

• Frecuente: CID asociada (antes tenía una mortalidad del 40% por la
CID al tratar la LAM).
• Poca leucocitosis, más bien pancitopenia, promielocitos en sangre.
Los blastos en esta leucemia son promielocitos por bloqueo
madurativo. La mayoría son hipergranulares y pueden presentar
estacas citoplasmáticas. Se asocian a CID.
• LAM-M3variante (15%): se
parece a una LAM monocitaria
(hiperleucocitosis, infiltración).
• 100%: t (15;17) o variantes
(preguntita de test). La translocación 15;17 da lugar al gen de fusión PML-
RARA.

se tratan con ATRA y poca QT o ATRA+ATO

104
 Hematología 19

• Excelente pronóstico gracias al tratamiento con ATRA, ya que con él necesitamos muy poca quimioterapia y
se curan > 95% (ha pasado de ser una leucemia con pronóstico malísimo a ser "la mejor LAM"):
– Inducción con ATRA (45 mg/m2 x 45 días) + 3 dosis de Idarrubicina.
– Consolidación: ATRA + poca quimioterapia x 3 ciclos.
– (NUNCA trasplante (TPH)).
• Excelente monitorización de la respuesta con PCR para el PML-RARA (cuali
y cuanti):
– La positividad indica inminente recaída.
– Se puede entonces realizar TPH auto o alogénico.

LAM MONOCITARIAS (M4-5) (25%):

• Son las más hiperleucocitósicas.

• Frecuente infiltración de órganos (hepato-esplenomegalia, adenopatías,

SNC y encías). Es frecuente la infiltración de encías (1ª foto); las encías NO sangran, sólo están hiperémica. De
hecho, según Figuera, muchas de las LAM M4-5 se diagnostican dada una
visita al dentista. También es frecuente la infiltración cutánea (2ª foto).

• Frecuentemente alteración del gen MLL en 11q23 (por ejemplo,

translocación t(9:11)).

105
 Hematología 19
• Muy mal pronóstico, y peor cuanta más hiperleucocitosis. Hay blastos
mieloides mezclados con monocitoides (3ª foto).
• LAM-M5a: monoblástica poco diferenciada. Pésimo pronóstico. (foto en
diapo número 30).
• LAM-M5b: monocítica, algo diferenciada (foto diapo número 30).

Variante M4 - LAM-M4 Eo (10%): (frecuente pregunta de test)

• Forma de M4 con eosinofilia en sangre periférica y sobre todo en médula
ósea.
• Se asocia a la inv (16), generando el gen de fusión CBF-MYH11. CBF" es la
subunidad β de la proteína core-binding factor (CBF) que es un factor de transcripción.
• Buen pronóstico. Se puede curar solo con quimioterapia.
• También puede afectar al SNC.

LAM-M 6-7 (5%):

• Muy poco frecuentes. La mayoría suelen ser secundarias a SMD (M6) y a LMC (M7).
• Hay dos tipos M6 clásica y M6 inmadura.
• La M7 cursa con mielofibrosis aguda (MF aguda), y tiene pésimo pronóstico.

DIAGNÓSTICO

1) Hemograma:
• Presencia de blastos en sangre periférica (número muy variable: de 0 a 300.000).

• Leucocitos totales variables. Neutropenia siempre, porque los neutrófilos dado que se producen muchos al
día son los primeros que disminuyen cuando la médula deja de producirlos.

• Pancitopenia generalmente severa (trombopenia, anemia...).

2) Coagulación: datos de CID en LAM-M3 y LAM-M4-5. Más frecuente en la M3.

3) BQ: datos de hipermetabolismo (elevada LDH, elevado ácido úrico, hipoglucemia, hipopotasemia). También puede
detectarse perfil hepático alterado en caso de que haya infiltración del hígado.

4) MO: infiltración masiva por blastos, no hemopoyesis normal. Filiación de la estirpe leucémica. Presencia de más de
un 20% de blastos mieloides (en jóvenes suelen llegar hasta el 80% de blastos al diagnóstico). Sobre la muestra se realiza
citogenética, FISH según tipo de FAB se buscan las mutaciones más frecuentes en cada caso, además de perfil mutacional
que incluye NMP1, FLT3, WT1 y PLZF/RARα.

5) Punción lumbar: siempre obligatoria al diagnóstico para descartar afectación del SNC no solo por la leucostasis
sino porque las meninges se infiltran, pero en la mayoría de los casos esta infiltración es asintomática. En caso de detectarse

106
 Hematología 19
infiltración del SNC o las meninges, hay que pautar quimio que llegue a LCR porque si no, al tiempo el paciente vuelve a
recaer.

PRONÓSTICO GENERAL DE LAS LAM

- Todas las LAM son mortales en 3-8 meses sin tratamiento.

- El tratamiento debe realizarse en un centro especializado ya que los pacientes deben recibir poliquimioterapia a
dosis altas y trasplante (TPH) los jóvenes. No obstante, se excluyen de tratamiento a pacientes muy mayores o en pésima
situación clínica que les lleva a no ser capaces de soportar el tratamiento.

* FACTORES PRONÓSTICOS ADVERSOS:

• Anomalías citogenéticas adversas: -7, 7q-, -5, MLL y t(9;22), cariotipo complejo y monosómico, cariotipo
normal con FLT3 mutado o cualquiera con P53 mutada.
• Requerir más de 1 ciclo para conseguir la remisión completa (RC).
• LAM bifenotípica.
• Extremos FAB: M0 ó M6-7.
• Hiperleucocitosis (> 50.000/mL).
• Infiltración extramedular (SNC, piel).
• Que sea una LAM secundaria o tAML (tumor previo).
• Edad > 70 años.

* GRUPOS DE RIESGO CITOGENÉTICO:

Las mutaciones que presente cada paciente tienen valor pronóstico.

• Favorable (30%): 60-70% se curan y solo con quimio.

o t (15;17) - Leucemia aguda promielocítica (LAP M3).

o Core binding factor leucemias (CBF): t(8;21), inv 16.

• Intermedio (50-60%): cariotipo normal con mutaciones como: NPM1+, CEBPA+ y por eso son de pronóstico
intermedio. En cambio, si es con FLT3+ es desfavorable. De estas leucemias, se curan un 30% con trasplante.

• Desfavorable (10-20%): cariotipo normal con alteración de FLT3

(FLT3+), anomalías del 7 (-7 y 7q-), anomalías del 5 (-5 y 5q-), alteración de MLL
(11q), cariotipo monosómico o cariotipo complejo. Por cariotipo complejo se
entiende aquel que presenta más de tres alteraciones.

TRATAMIENTO

Los principios generales del tratamiento son:

• Subclasificar bien la LAM.

• Identificar herramientas para seguimiento de enfermedad mínima

residual (EMR) (genética, inmunofenotipo). Cuando no existen marcadores
genéticos para utilizar la PCR, se emplea la citometría de flujo.

• Tener en cuenta los factores pronósticos al diagnóstico para planificar

el tratamiento.
o Edad - comorbilidades.
o Factores genéticos adversos/favorables.
o Masa leucémica.

• Quimioterapia fuerte repetida:

o 3-5 ciclos. Muy aplasiantes.
o Siempre con ARA-C (antimetabolito) y otro fármaco.

107
 Hematología 19
o Trasplante (TPH) al final para conseguir la erradicación de la enfermedad mínima residual -EMR-.

TRATAMIENTO DE UNA LEUCEMIA AGUDA

TRATAMIENTO DE SOPORTE:
• Importante hacerlo en un sitio especializado.
• Catéter central, medidas de aislamiento e higiene.
• Hemoterapia: cuidadosa y abundante, mantener Hb > 9 g/dL y plaquetas > 10.000.
• Control precoz de las infecciones.
o Antibioterapia empírica precoz secuencial.
o Screening diagnóstico permanente de infecciones (hemocultivos, Rx y TAC, métodos invasivos).
o Cuidado de las complicaciones de la quimioterapia (mucositis, neutropenia, Cardiopatía, Hepatopatía,
etc).

INDUCCIÓN:
• Ciclo tipo "3 x 7":

o Citarabina (ARA-C), actúa en la fase S del ciclo, 100-200 mg/m2/24h x 7 días (infusión continua) + 1 de
los 2 siguientes.
o *Daunoblastina: 45- 90 mg/m2/24h x 3 días ó
* Idarrubicina: 10-12 mg/m2/24h x 3 días. Es decir, los primeros tres días de tratamiento
coincidirán dos fármacos.

Se sigue de una aplasia de 3-4 semanas de duración, tras la cual se debe alcanzar la remisión completa (RC). Si persiste
leucemia en la médula ósea -MO- a las 2-3 semanas se repite un 2º ciclo 3 x 7 antes de recuperar la aplasia.

• Remisión completa (60-70%): hablamos de RC si:

o Ausencia de leucemia visible por morfología e inmunofenotipo en sangre periférica -SP- y MO (es decir,
< 5% de blastos).
o Recuperación de las cifras de SP (Hb > 10, Leuc > 3000, Plaquetas > 100.000).
o Si se determina que no hay leucemia visible pero no se recupera de la aplasia se habla de: Remisión
completa incompleta (aunque parezca ilógico).

Si no se alcanza la RC tras 2 ciclos se trata de una leucemia resistente (PIF), que conlleva la mortalidad en el 95% de
los casos.

TRATAMIENTO POST-REMISIÓN: (2-4 CICLOS):

• CONSOLIDACION: nuevo ciclo tipo 3x7 tras la RC.

• INTENSIFICACION: se dan dosis 10 veces más altas que para la inducción porque aún quedan stem cells
leucémicas debajo. Altas dosis (2 ciclos) de Citarabina (ARA-C) (1-3 g/m2/12h x 4-6 días) + otra droga:

o VP-16: 100-200 mg/m2/24h x 4 días o

o Mitoxantrone: 8-12 mgr /m2/24h x 4 dias.

• Trasplante en menores de 65 con alto riesgo o intermedio en jóvenes.

108
 Hematología 19

En este esquema se pueden observar las diferentes fases. La línea verde representa la cantidad de células leucémicas,
que alcanzan su punto máximo justo en el momento del diagnóstico porque a partir de ahí se aplica tratamiento. Primero
se lleva a cabo la inducción que consigue reducir la masa leucémica hasta hacerla no detectable, a la vez que produce
aplasia medular, no obstante, se sabe que aunque no se detecte a nivel morfológico sigue quedando enfermedad y, por
eso, se necesitan los ciclos posteriores. La línea marrón representa la hemopoyesis, una vez finalizada la inducción esta
parte de cero hasta recuperarse. Posteriormente, vemos como con cada ciclo la hemopoyesis disminuye y cuando se ha
recuperado se aplica el siguiente ciclo de quimioterapia. Cuando queda solo una pequeña parte de células leucémicas en
comparación con las iniciales, hablamos de enfermedad mínima residual y este sería el momento idóneo, por lo menos en
personas jóvenes, para realizar un trasplante y conseguir eliminar la enfermedad por completo.

*Tratamiento de las promielocíticas están al principio del siguiente tema porque lo cambió de clase.

INDICACIONES DE TPH EN LAM

Forma final de intensificación en los siguientes casos:

• En la primera remisión completa si se trataba de una LAM de mal pronóstico (supervivencia -SPV-: 50%,
recidivas -RR-: 30%, muerte -MRT-: 20%:

o Genética adversa.
o Si se necesitó más de un ciclo para alcanzar la RC.
o Hiperleucocitosis.
o Infiltración extramedular (piel, SNC).

• En LAM con resistencia primaria: SPV del 10%.

• En TODAS las LAM tras la recaída, si 2ª RC: SPV del 25%.

Tipos de TPH:
• Alogénico si hermano HLA idéntico. También se puede hacer desde padres o hijos si comparten la mitad, esto
recibe el nombre de haploidénticos.
• Autólogo si no tiene hermano compatible. Pero se requiere una buena RC.
• Trasplante de donante no emparentado (TPH-DNE) sólo si pésimo pronóstico o 2ª RC (SPV del 20-40%, MRT
del 50%).

109
 Hematología 19

CURABILIDAD DE LA LAM

• Se pueden curar hasta el 50% de los pacientes menores de 60 años.

• 25% mueren de complicaciones a lo largo de las fases de la terapia.
• 25% recaen antes de 5 años. Es muy raro que tras 5 años recaigan, pero en ese caso hay que volver a empezar.
• Si se produce recaída hay que volver a empezar:
o TPH alogénico obligado tras la recaída. Aunque sea una leucemia de buen pronóstico si se produce
una recaída hay que trasplantar porque no se van a curar con quimio. Búsqueda de DNE si no había
donante alogénico.
o Sólo se curan el 25% de los que recaen y sólo si se les realiza TPH. Las recaídas suelen darse en
pacientes mayores que además ya han recibido quimio previa con lo que van peor, así que a muy
pocos se les puede trasplantar y, de esos, solo el 25% se cura.
• Los mayores de 65 años: 20-10% de SPV a 5 años.

ANEXO: MUTACIONES EN EL TOCHO CLASIFICADAS SEGÚN EL TIPO DE MUTACIÓN:

110
 Hematología 19

10. LEUCEMIA AGUDAS MIELOBÁSTICAS (CONTINUACIÓN)

TRATAMIENTO

Para el tratamiento es necesario:

- Subclasificar bien la LAM.

- Hacer seguimiento de enfermedad mínima residual (Citometría o PCR).

- Utilizar factores pronósticos al diagnóstico para planear el tratamiento, tales como la edad/comorbilidad, los
factores genéticos adversos/favorables, o la masa leucémica.

- Quimioterapia fuerte repetida: 3-5 ciclos, muy aplasiantes, siempre con ARA-C y otro fármaco, y TPH (trasplante
de precursores hemopoyéticos) al final, con el objetivo de erradicar la enfermedad mínima residual, EMR.

Se realiza un TRATAMIENTO DE SOPORTE en un lugar especializado, mediante catéter central, medidas de aislamiento e
higiene, con una hemoterapia generosa en la que sea posible mantener una Hb >9 gr y unas plaquetas >10.000, mediante
un control precoz de las infecciones, antibioterapia empírica precoz secuencial, screening diagnóstico permanente de
infecciones (hemocultivos, radiografías y TC, métodos invasivos…), y cuidados de las complicaciones de la quimioterapia
(Mucositis, nutrición parenteral total, Cardiopatía, Hepatopatía, etc).

Una vez realizado esto se procede al tratamiento quimioterápico, donde se busca una inducción a la remisión y una
intensificación.

La INDUCCIÓN a la remisión consiste en la búsqueda de la remisión completa, mediante un ciclo tipo 3 x 7:

- Citarabina (ARA-C) 100-200 mg/m2/24h x 7 días (IC)

+
- Daunoblastina: 45- 90 mg/m2/24h x 3 días
o
- Idarrubicina: 10-12 mg/m2/24h x 3 días

- Aplasia a las 3-4 semanas: con RC (remisión completa), o con necesidad de un 2º ciclo 3 x 7 si no hay remisión
completa.
La remisión completa se da en un 60-70% de los casos, y consiste en la ausencia de leucemia visible por morfología e
inmunofenotipo en sangre periférica y médula ósea (<5% de blastos), y la recuperación de las cifras de sangre periférica
(Hb>10, Leucocitos>3000, Plaquetas>100.000). Si no se alcanza la remisión completa tras 2 ciclos, hablamos de Leucemia
resistente (PIF), y tiene una mortalidad del 95%.

111
 Hematología 19
Tras la remisión completa, se realiza un TRATAMIENTO POSTREMISIÓN, que consiste en:

• Una CONSOLIDACIÓN por nuevo ciclo tipo 3x7 tras la RC.

• Una INTENSIFICACIÓN por altas dosis (2 ciclos) de Citarabina (ARA-C) 1-3 mg/m2/12h x 4-6 días más otra droga
distinta: VP-16 100-200 mg/m2/24h x 4 días ó Mitoxantrone 8-12 mg/m2/24h x 4 días.
• TPH: sólo para pacientes < 65 años con alto riesgo o riesgo intermedio si son jóvenes.

En el caso de la LAM-M3, que tiene una curabilidad del 90%, el protocolo de tratamiento consiste en:

Con la aparición del ATRA (ácido trans-retinoico), este medicamento se asociaba con quimioterapia clásica, pero con
el tiempo fue sustituyendo progresivamente a la quimioterapia y hoy en día en la inducción se combina ATRA con IDA11
durante 40-50 días para entrar en remisión. Este es un tratamiento más lento que la quimioterapia clásica, pero menos
peligroso. Se hacen después tres consolidaciones con IDA, MTZ e IDA, y después se realiza monitorización molecular, y en
caso de resultar PML/RAR negativos, después se realiza tratamiento de mantenimiento durante dos años (de ATRA, MTX y
6MP), siendo ésta la única leucemia que usa tratamiento de mantenimiento. En los PML/RAR positivos, suele haber
recaídas.

*Como novedad, (y en clase se dijo que preguntable) el trióxido de arsénico (ATO) actúa a nivel de la proteína PRRAR,
prolonga el QT, y es eficaz sobre la leucemia mielocítica, siendo aún más eficaz en combinación con ATRA, de forma que se
están haciendo estudios, y se va a poder tratar la leucemia sin quimioterapia, dando lugar a un nuevo protocolo de
tratamiento y consiguiéndose el hito en la Hematología que es tratar la leucemia sin quimio.

En cuanto al TPH en LAM, es la forma final de intensificación en:

• La 1ª remisión completa si es LAM de mal pronóstico, es decir, de genética adversa, con > de 1 ciclo para
remisión completa, con hiperleucocitosis, o con infiltración extramedular (piel, SNC). Estas formas presentan
una supervivencia del 50%, una remisión relativa del 30%, y una mortalidad del 20%.
• En LAM con resistencia primaria, que tiene una supervivencia del 10%.
• En TODAS las LAM tras la recaída, si se consigue una 2ª remisión completa. La supervivencia aquí es del 25%, y
tras la segunda recaída es imposible curarlas mediante QT.

Los tipos de trasplante de progenitores hematopoyéticos son:

• TPH Alogénico: trasplante de hermano HLA idéntico.
• TPH Autólogo trasplante del propio paciente. Se realiza si no hay parientes HLA idénticos. Requiere una buena
RC.
• TPH-DNE (donante no emparentado) sólo se recurre a ella si pésimo pronóstico o 2ª RC. Presenta una
supervivencia del 20-40% y una mortalidad del 50%.

11
IDA: Idarubicina; MTZ: Mitoxantrone, MTX: Metrotexate; 6MP: 6-Mercaptonuria

112
 Hematología 19

Con todo esto, la CURABLILIDAD de la LAM en general está en torno al 50% de los pacientes <65 años y del 20-10% en
pacientes >65 años. Así mismo, un 25% se mueren por las complicaciones a lo largo de las fases de la terapia y un 25%
recaen antes de 5 años.

Los resultados del TPH en LAM se nos muestran en las gráficas.

LAM, HLA idénticos LAM, DNE

113
 Hematología 19

11. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD)

Las neoplasias mieloides son clonales, de estirpe mieloide, y afectan preferentemente a una u otra línea según sean:
• Procesos crónicos: Leucemia mieloide crónica/Síndrome mieloproliferativo (LMC/SMP). Presentan mucha
proliferación y buena diferenciación.
• Síndromes mielodisplásicos (SMD). Mala diferenciación, y no proliferación.
• Procesos agudos: Leucemia aguda mieloide (LAM). De escasa diferenciación y variable proliferación.

Los SMD se caracterizan por hemopoyesis ineficaz, dishemopoyesis; citopenias periféricas; y progresión a LAM (a los
que hacen esto último también se les llama anemia refractaria, sideroacréstica, leucemia oligoblástica o preleucemia).

EPIDEMIOLOGÍA, ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

Los síndromes mielodisplásicos aparecen en pacientes de edad avanzada (mayores de 60 años), son muy frecuentes
hoy en día (ya que somos una población envejecida) afectando a 0.75/1000 hab/año en EEUU.

Los factores etiológicos pueden ser:

• SMD secundarios a neoplasias previas (linfoma Hodgkin o cáncer de mama), o a quimioterapia previa
(alquilantes de I.Topo Iso II).
• Exposición a tóxicos ambientales: benceno y derivados, pesticidas, etc. (En clase se nos dijo que esto no está
claro y que probablemente no sea por el ambiente sino simplemente porque vivimos más).
ALTERACIONES GENÉTICAS O EPIGENÉTICAS EN LOS SMD

Prácticamente el 100% de los SMD presenta mutaciones genéticas. Estas mutaciones pueden ser convencionales o
moleculares.

ANOMALÍAS CONVENCIONALES: determinable por cariotipo o FISH:

x Monosomías 7 o 7q-, -5 o 5q-, 20q-,13q- (son las más frecuentes y tienen mal pronóstico salvo en el caso del
5q- aislado, aunque si se asocia a alguna otra ya es de mal pronóstico también)
x 17p con mutación de p53 (mutación terminal, en estados avanzados de la enfermedad y de pronóstico muy
malo)
x Trisomías 8 (+8) y 21 (+21) (son típicas, evolutivas, y se asocian a otras alteraciones de forma que de por sí
no son de mal pronóstico pero suelen formar cariotipos complejos, es decir, un cariotipo que asocia 3 o más
alteraciones)
x Cariotipo complejo (3 o más alteraciones. Mal pronóstico)
x Cariotipo monosómico (asocia 2 o más monosomías. Es de mal pronóstico)
x Translocaciones (muy infrecuentes, afectan al 11q23 sobre todo)

ANOMALÍAS
MOLECULARES: se
deben a mutaciones puntuales y producen anomalías de expresión
génica, siempre combinadas. Hay de las 5 clases, pero predominan las mutaciones epigenéticas.

Hay mecanismos epigenéticos donde el DNA del cáncer silencia sus genes mediante metilación de islas cGp y
deacetilación de histonas; y donde los microRNAs bloquean la traducción.

114
 Hematología 19
Y según Murati (BMC Cancer 2012) hay cinco clases de genes leucemogénicos: de señal, de transcripción, reguladores
epigenéticos, supresores de tumores, y de maduración del RNA. En el SMD sobre todo están modificados los genes de
modificación de histonas, de metilación (ambos dentro del grupo de los reguladores epigenéticos), y de maduración de
RNA; de forma que alteraciones en estos genes identifican a las células disfuncionales.

EVOLUCIÓN CLONAL EN EL SMD

Bejar (visionario del SMD) describió la evolución clonal en el SMD de forma que primero se dan mutaciones en los
genes del spliceosoma, luego en los genes modificadores de histonas y demetiladores del DNA, luego en factores de
transcripción, luego en TP53 y luego en las kinasas.

CLASIFICACIÓN DE LOS SMD

La clasificación de los SDM se realizaba en un principio en función de la MORFOLOGÍA (y a día de hoy sigue siendo el eje
principal de diagnóstico) por clasificación FAB, basada en hallazgos microscópicos de sangre y médula, donde se pueden
ver displasia y un porcentaje del 5-20% de blastos, habiendo citopenias que produce en sangre (hemograma). Se pueden
clasificar también por INMUNODEFICIENCIA/CITOMETRÍA DE FLUJO, que cuantifica correctamente el porcentaje de blastos; o por

115
 Hematología 19
GENÉTICA,que consigue el cariotipo/FISH y perfil mutacional. Todo esto proporciona el perfil diagnóstico que ayuda a dar el
pronóstico y tratamiento del paciente.

En lo referente a la morfología, se debe estudiar la morfología de sangre periférica y de médula ósea en cualquier
paciente con pancitopenia. Las alteraciones morfológicas, es decir la DISPLASIA, son esenciales para el diagnóstico de SMD;
y a menudo el único criterio diagnóstico, si no hay alteraciones genéticas clonales

(*Para ver más imágenes de criterios diagnósticos morfológicos, os remito a las diapos 15-24).

Por su parte, el estudio de citometría de flujo es más complejo que en las LAM, ya que exige la Identificación de los
distintos estadíos de maduración mieloide, la cuantificación de blastos, y presenta fenotipos aberrantes muy frecuentes.
En la imagen se pueden ver estudios según el bloqueo de los SMD.

La CLASIFICACIÓN FAB de los SMD está obsoleta, pero se sigue utilizando porque es muy clara y sencilla (y se debe de
preguntar en el MIR a día de hoy por repetición de preguntas viejas).

116
 Hematología 19

A día de hoy se dividen los blastos en categorías según estén de 5 a 10 % siendo AREB-1, o de 10 a 20% siendo AREB-
2; pero antes solo había una AREB (Anemia refractaria con exceso de blastos) que era de 5 al 20%. La clasificación moderna
la introdujo la OMS, y distingue el número de citopenias, los monocitos en sangre periférica, el porcentaje de blastos en
periferia o en médula ósea, los sideroblastos en anillo, y la displasia.

Los SDM más frecuentes son los CRDM (citopenia refractaria con displasia multilínea), y los dos más preocupantes son
la AREB 1 y AREB 2. La AREB 1 no tiene bastones de Auer, típicos en leucemia mieloide aguda, pero ambas AREB se pueden
transformar en leucemias agudas (la 1 en menor medida que la 2), y se utiliza el trasplante para evitarlo.

117
 Hematología 19
El SMD con deleción 5q se trata con Lenalidomida (PREGUNTA clásica), que se usa en mielomas, pero sin saber por
qué, aquí responde muy bien.

Por tanto, con esta CLASIFICACIÓN DE LA OMS, se introdujo que la displasia de una sola línea (CRDU, citopenia refractaria
con displasia unilínea) es de buen pronóstico; que la displasia de más de una línea (CRDM) es de peor pronóstico; que el
síndrome 5q-es una entidad definida, de buen pronóstico; que el exceso de blastos es malo, en dos pasos (5-9% AREB-1,
10-20% AREB-2); que >20% de blastos se considera ya LAM (no hay AREB-t); que todo SMD con translocaciones es una LAM
; y que la LMMC (leucemia mielomonocítica crónica) no está claro que sea un SMD, sino que está en un camino intermedio
entre este y un síndrome mieloproliferativo crónico.

Además, se pueden clasificar los SMD según el PRONÓSTICO de las alteraciones epigenéticas:

MANIFESTACIONES CLÍNICAS GENERALES DE LOS SMD

La sintomatología es insidiosa y está relacionada con la citopenia predominante, de hecho, a menudo se descubre el
SMD de forma casual.

Puede haber una anemia que no responde a hematínicos (Fe, fólico o B12) y además de la citopenia es frecuente la
malfunción de los granulocitos (con lo que aparecen infecciones) y de las plaquetas (aumento de las hemorragias).

Puede haber datos de eritropoyesis anómala (HbFetal elevada, baja expresión de Ag eritrocitarios, Test HPN+, etc); y
es frecuente el desarrollo de hemosiderosis transfusional.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se hace con hemograma, bioquímica, y medula ósea.

En el HEMOGRAMA solemos apreciar anemia macro o normocítica, normocroma con reticulocitos bajos, frotis anormal,
leucopenia con trombopenia y disgranulopoyesis o trombopenia con distrombopeyesis (salvo en la deleción 5q-). En la
LMMC se observa monocitosis.

En la BIOQUÍMICA se distinguen sobre todo datos de hipermetabolismo.

En la MÉDULA ÓSEA aparecen anomalías morfológicas y del inmunofenotipo (permiten hacer la clasificación FAB). Se
debe hacer también citogenética y FISH, y se realiza biopsia si la médula es muy hipocelular

118
 Hematología 19

ENTIDADES CLÍNICAS

Algunas entidades clínicas son:

• SÍNDROME 5Q-: Es una CRD Unilineal, suele asociar anemia y

trombocitosis, es más frecuente en mujeres mayores, en la médula ósea
hay megacariocitos enanos e hipolobulados, y responde a
Lenalidomida.

• ANEMIA REFRACTARIA SIDEROBLÁSTICA (ARS): Sólo anemia con displasia

unilineal; doble población eritroide en la sangre periférica; eritropoyesis hiperplásica, displásica, hipocroma;
sideroblastos en anillo >25% de los eritroblastos; larga supervivencia con hemoterapia; frecuente sobrecarga
férrica; y no transformación a LAM (<5%).

• AREB 1 Y 2: Citopenias (2 o más líneas) más severas, neutropenia importante; disgranulopoyesis prominente (SP y
MO); anomalías citogenéticas frecuentes (-7/7q-, -5/5q-, +8) y cariotipos complejos o monosómicos; frecuente
evolución clonal; perfil mutacional cambiante; blastosis evidente en SP y MO, presentando AREB-1 de 5 a 9%de
blastos en MO y transformándose a LAM en un 30% en 12 meses, mientras que AREB-2 presenta 10-19%de blastos
en MO y se transforma en un 50% a LAM en 6 meses. Se debe recordar que >20% de blastos es LAM, y necesita
QT.

Presenta disgranulopoyesis evidente, y estacas en el citoplasma de los granulocitos en distintos estadíos de

maduración.

• LEUCEMIA MONOCÍTICA CRÓNICA. es una leucemia intermedia entre el SMD y el mieloproliferativo crónico, con
proliferación monocitaria y mucha displasia. Presenta monocitosis absoluta en sangre periférica >1000/ml durante
más de 3 meses (PREGUNTABLE), espleno, hepatomegalia e infiltración cutánea. Los pacientes son mayores. No
se detecta otra causa de monocitosis. Hay ausencia de translocación Bcr-Abl. Puede evolucionar a LAM en > 30%
de los casos. Y presenta una supervivencia media de 10 meses, presentando un estado muy bueno y un
empeoramiento repentino. El pronóstico es
muy malo

119
 Hematología 19

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial se hace con:

- Lo más importante, déficit de B12 y ácido fólico (anemias que NO VIENEN EN LA DIAPO PERO SON LAS MAS
IMPORTANTES según se dijo en clase)
- Anemia aplásica
- HPN
- LAM
- Mieloptisis (infiltración medular por neoplasia).
PRONÓSTICO

Todos los SMD son incurables, pero el pronóstico depende de:

• La evolución a LAM (% Blastos).
• La citogenética: según sea de alto riesgo (-7,/7q-, -5/5q-, p53), cariotipo complejo o monosómico (SMD
secundarios a tratamientos QT previos), de riesgo intermedio (+8, 20q-, +21), de bajo riesgo (5q- aislado
(Lenalidomida), -Y aislado).
• La severidad y repercusión de las citopenias: anemia con necesidades transfusionales crecientes, infecciones de
repetición (por neutropenia), o diátesis hemorrágica.

* Cuanto más alto es el riesgo, más necesario se hace el trasplante.

TRATAMIENTO

El tratamiento de
los SMD es de soporte,

con vigilancia de las

citopenias y de la
evolución a LAM. Se
debe realizar asimismo
un control precoz de
infecciones (antibióticos
y profilaxis).

• HEMOTERAPIA:
x Concentrado de hematíes: para la anemia (si aparece hemosiderosis tranfusional tratar con quelantes del
Fe: Desferroxamina o Desferasirox)
x Concentrado de plaquetas: solo si hay sangrado o profiláctico si las plaquetas están por debajo de 10000
x Andrógenos (Danazol, a veces útil para anemias)

• CITOQUINAS
x EPO: no suele ser muy efectivo
x G-CSF: debe usarse con precaución, pues puede provocar leucemia al ser un inhibidor de la apoptosis, y
solo se usa ante una infección muy grave
También existe tratamiento específico para el SMD, que no es muy efectivo.

120
 Hematología 19
SMD de bajo riesgo

- Tratamiento de soporte
- Agentes hipometilantes (Azacitidina)
- Lenalidomida (en los SMD con 5q-)
- Hidroxiurea (si hay hiperleucocitosis, LMMC)
- ATG (Globulina antitimocítica) y CSP (ciclosporina) en SMD/Aplasia
- Agentes experimentales
La Azacitidina se utiliza en dosis de 75 mg/m2/24h en inyección subcutánea durante 7 días cada 28 días. Se necesita
un mínimo de 4 ciclos para provocar respuesta y se debe continuar indefinidamente si hay respuesta, lo cual ocurre en un
30% de los pacientes, en los que se observa mejoría de las citopenias, menos trasfusiones, menos trasformación a LAM, y
prolongación de la supervivencia en un 30-40%.

SMD de alto riesgo

Para el SMD de alto riesgo, el único tratamiento curativo es el TPH alogénico. En pacientes menores de 60 años se
hace un proceso mieloablativo, mientras que en pacientes mayores, de entre 60-75 años se usa un régimen de intensidad
reducida (RIC). Se debe mantener al paciente en tratamiento con Azacitidina hasta organizar el trasplante.

Si el SMD está casi trasformado a LAM (AREB-2), el trasplante debe ir precedido de quimioterapia tipo LAM, en los
que la tasa de RC es <50%, hipocelularidad permanente.

Si el TPH no es posible, se utiliza el mismo tratamiento que en el SMD de bajo riesgo.

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 SEMINARIO 1. TRASFUSIONES
INTRODUCCIÓN
La trasfusión es un procedimiento médico inseguro y peligroso, por ello solo hemos de realizarla
cuando sea inevitable y no exista otra opción terapéutica posible. La trasfusión más segura es la
que no se realiza.

Debido al riesgo que conllevan, el número de trasfusiones ha disminuido mucho en los últimos
años:

- El número de trasfusiones de hematíes se ha reducido: en 2011 se realizaron unas

40.000 trasfusiones menos que en 2010
- Lo mismo ha sucedido con las trasfusiones de plasma: en 2011 se realizaron 10.000
trasfusiones menos que en 2006
- Sin embargo, las trasfusiones plaquetarias se han mantenido.

Con el tiempo, las trasfusiones van a tender a desaparecer, y van a ser sustituidas por
componentes sanguíneos farmacológicos.

No obstante, hoy en día la transfusión es un acto médico muy frecuente, que se realiza con
recursos muy limitados, y que tiene riesgos bien definidos, y otros desconocidos. Decimos que
los recursos son muy limitados porque no siempre hay sangre disponible, sobre todo hay escasez
de Rh-.

Como ya hemos dicho, La transfusión debe ser la última opción terapéutica, ofrecida como
alternativa al fracaso de medidas farmacológicas ineficaces en la solución de un problema
clínico. Pongamos un ejemplo: mujer de 20 años que acude a consulta por cansancio. Refiere
reglas abundantes y en el hemograma se evidencian valores de Hb de 6 g/dl. Esta paciente NO
requiere trasfusión, ya que administrando comprimidos de hierro en dos semanas estará
perfectamente recuperada (existe una opción terapéutica antes que a trasfusión). Hay que
descartar todas las alternativas terapéuticas antes de trasfundir.

Cualquier incidente o efecto adverso derivado de la transfusión es responsabilidad del médico

prescriptor, por tanto, el consentimiento informado es un trámite OBLIGATORIO. Una vez hemos
explicado al paciente los pros y los contras del procedimiento, el paciente puede no firmar dicho
consentimiento, pues tiene derecho a no ser transfundido

Algunos pacientes, como los testigos de Jehová, se niegan a ser trasfundidos. ¿Qué debemos
hacer en estos casos?

- Si el paciente es un adulto competente, hemos de acatar su decisión de no se

trasfundido, aunque esto pueda suponer la muerte del mismo
- Si el paciente es un menor: se le hará una valoración psiquiátrica, tras la cual nos
podemos encontrar ante dos situaciones
o Competente: acatamos su decisión de no transfundirse y le ofrecemos
alternativas a este procedimiento
o Incompetente: en caso de que la trasfusión haya de hacerse con cierta urgencia,
se trasfunde; pero si no es urgente, hay que dar un parte judicial antes del
procedimiento.

Laura Berzal Plaza

INDICACIONES DE LA TRASFUSIÓN
Existen varios tipos de trasfusiones: normalmente no se trasfunde la sangre completa, sino que
se fraccionan los distintos componentes obteniendo concentrados de hematíes, plasma o
plaquetas. Los hematíes se almacenan a 4 grados centígrados; y las plaquetas se almacenan
entre 22-24 grados centígrados en agitación. Debido a que las plaquetas se almacenan a
temperatura ambiente, el riesgo de contaminación bacteriana es mayor.

Trasfundiremos o no a un paciente en función de los datos clínicos (síntomas y signos), y no

de los valores analíticos.

Manifestaciones clínicas: taquicardia, fatiga, palpitaciones, anemia… Volvemos al ejemplo

anterior: la chica de 20 años con niveles de Hb de 6 g/dl no requiere trasfusión; sin embargo un
varón de 33 años que ha recibido un tiro y está perdiendo mucha sangre tendrá valores de Hb
normales (14 g/dl) y sin embargo requerirá trasfusiones masivas por la pérdida de volumen
sanguíneo.

Antes de trasfundir hemos de hacernos tres preguntas

- ¿Tiene el paciente manifestaciones clínicas?

- ¿La trasfusión es la única medida terapéutica posible?
- ¿Puede estar contraindicada la trasfusión? Por ejemplo, las trasfusiones están
contraindicadas en las crisis hemolíticas provocadas por LES (se tratan con corticoides),
y en caso de PTI (púrpura trombótica idiopática).

CONCENTRADOS DE HEMATIES

Podemos adoptar dos actitudes diferentes:

- Actitud conservadora: se trasfunde cuando los niveles de Hb < 9-10 g/dl

- Actitud restrictiva: se trasfunde cuando los valores de Hb < 7-8 g/dl.

Hay muchos estudios que demuestran que la actitud restrictiva se asocia a mayor supervivencia
y menor estancia hospitalaria, por lo que la tendencia actual es a trasfundir con niveles de Hb <
7-8 g/dl. No obstante, nos reiteramos en que es más importante la clínica que los valores
analíticos, por lo que en pacientes con enfermedad cardiovascular y angina de pecho, se
trasfunde con valores de Hb más altos (9-10 g/dl). Lo mismo ocurre con pacientes desangrados,
cuyos valores de Hb serán normales (14 g/dl), pero necesitan una trasfusión por la pérdida de
volumen.

TRASFUSIÓN DE PLAQUETAS

Más del 90% de las transfusiones de plaquetas se utilizan de manera profiláctica; y alrededor
del 70% se transfunden en unidades de Onco-Hematología

- Trasfusión profiláctica: se lleva a cabo en pacientes que no están sangrando, pero tienen
menos de 5000 plaquetas. Si adoptamos una actitud más conservadora, podemos
trasfundir cuando las plaquetas < 10.000.
- Trasfusión terapéutica: se lleva a cabo en pacientes con hemorragia y menos de 50.000
plaquetas.
- Trasfusión antes de cirugía o maniobra invasiva: para evitar sangrados.

Laura Berzal Plaza

 o Ojo o SNC: para llevar a cabo una intervención a nivel ocular o del SNC se
requieren cifras superiores a 100.000. Se trasfundirá al paciente hasta alcanzar
dichas cifras.
o Resto de procedimientos (colonoscopia etc.): se requieren cifras de al menos
50.000 plaquetas.

PLASMA

La trasfusión de plasma cada vez se usa menos. Las verdaderas indicaciones son:

- PTT: púrpura trombótica trombocitopénica.

- Coagulación intravascular diseminada aguda
- Déficit congénito o adquirido de factores de coagulación
- Trasfusión masiva: por ejemplo, en pacientes desangrados no solo hay que reponer los
hematíes, sino también el plasma (ej. paciente que ha recibido un tiro).
- Exanguinotrasfusión en neonatos. Se mezcla el paslama con hematies y hacemos el
recambio apra la exanguinotrafusion.

En las situaciones de hemorragia grave con coagulación alterada o en la neutralización del efecto
de anticoagulantes orales, actualmente se prefiere el uso de complejo protrombínico

REACCIONES TRASFUSIONALES
Una reacción transfusional es cualquier respuesta nociva o inesperada en un paciente
relacionada con la trasfusión de cualquier componente sanguíneo. La clasificación de las
reacciones transfusionales es la que sigue:

- Inmediatas: aparecen antes de 24 h

o Causa inmunológica:
 Hemolíticas
 Febriles no hemolíticas
 Alérgicas/anafilácticas. En caso de déficit de IgA, el paciente puede
sufrir una reacción anafiláctica grave.
 TRALI
o Causas no inmunológicas:
 Hemolisis fisicoquímica
 Contaminación bacteriana
 TACO: Sobrecarga de volumen
- Tardías: aparecen después de 24 h
o Causas inmunológicas
 Hemolíticas retardadas
 Aloinmunización
 Purpura transfusional
 EICH
o No inmunológicas
 Hemosiderosis
 Enfermedades infecciosas: víricas (VHB, VIH), bacterianas o parásitos
(paludismo y Chagas).

Laura Berzal Plaza

INMEDIATAS
Las reacciones febriles y las reacciones alérgicas son las reacciones transfusionales más
frecuentes, pero en la mayoría de los casos son leves y no asocian mortalidad.

Sin embargo el TRALI, TACO/EAP, hemolisis (por confusión de bolsas y trasfusión con sangre ABO
no compatible), y contaminación bacteriana son menos frecuentes, pero asocian una elevada
mortalidad.

Incidentes 2006-2012. MSC

Infección bacteriana
1,1%
R Hemolítica Otros
4,4% 3,3%

EAP/TRALI
5,6%

Febriles/Alérgicas
85,7%

De cada 100.000 trasfusiones, en 4 surge algún problema. Además se mueren 2 pacientes por
cada millón de trasfusiones realizadas. Es muy importante recordar que las principales causas
de muerte son: TRALI, TACO/EAP, errores ABO e infecciones bacterianas.

REACCIONES FEBRILES Y ALÉRGICAS

Muy frecuentes (85% del total de las reacciones transfusionales, y ambas (reacciones febriles y
alérgicas) se confunden/mezclan. Son generalmente leves por lo que se manejan con nolotil,
paracetamol y un corticoide. No se suspende la transfusión.

Sin embargo, en ciertas ocasiones, durante la trasfusión se produce un shock anafiláctico grave
con hipotensión y broncoespasmo. Estas reacciones generalmente tienen lugar en pacientes con
deficiencia de IgA, ya que su suero contiene anticuerpos específicos anti- IgA. Si se produce una
reacción transfusional, la trasfusión debe detenerse inmediatamente y administrase adrenalina
y corticoides. Los pacientes con déficit de IgA solo deben de ser trasfundidos con productos
sanguíneos que no contengan IgA.

TACO y TRALI
TACO. Transfusion associated circulatory overload. O lo que es lo mismo, reacción transfusional
provocada por una sobrecarga de volumen. Suele ocurrir en las primeras 6h. Por ejemplo, si
trasfundimos en exceso a una persona mayor con IC, y con problemas renales, provocaremos
un edema agudo de pulmón (EAP) que provocará la muerte del paciente.

TRALI. Transfusion-Related Acute Lung Injury. O lo que es lo mismo, infiltrados pulmonares

producidos por anticuerpos leucocitarios. Suele ocurrir en las primeras 24h tras la trafusión. El
TRALI se trata de una lesion pseudoalérgica que afecta al pulmón. Dicha reacción ocurre sobre
todo en las trasfusiones de plasma, en el cual hay anticuerpos frente a los glóbulos blancos del
receptor. Dichos anticuerpos se unen a su antígeno, y los glóbulos blancos se agregan y

Laura Berzal Plaza

precipitan en la circulación pulmonar. Esto provoca la liberación de mediadores inflamatorios,
aumenta la permeabilidad del capilar alveolar, y se produce un encharcamiento del pulmón.

Radiológicamente es imposible distinguir el TACO del TRALI, sin embargo en el primero se

objetiva un incremento de la presión pulmonar y en el segundo un incremento de la
permeabilidad. Los TRALIS habitualmente terminan en la UVI.

TRALI + TACO son responsables del 40% de las muertes por reacciones transfusionales.

REACCION HEMOLITICA TRASFUSIONAL

Se debe a confusiones y trasfusión de sangre ABO no compatible. Se debe a errores en la
identificación del paciente, bien en el momento de la extracción, o bien en el momento de la
transfusión.

Son reacciones muy graves y mortales, pues hay anticuerpos naturales preformados contra los
grupos que no son el nuestro: por ejemplo, un paciente A, sin haber recibido nunca una
trasfusión del grupo B, ya tiene preformados anticuerpos anti-B.

Los anticuerpos naturales son del tipo IgM y provocan una aglutinación inmediata nada más
trasfundir la sangre.

La hemolisis cursa con: fiebre, opresión torácica, dolor lumbar, hemoglobinuria, hipotensión
arterial, hemorragia…

INFECCION BACTERIANA
Las infecciones bacterianas constituyen la tercera causa de muerte por reacciones
transfusionales. Normalmente aparecen en trasplante de plaquetas, por contaminación de la
bolsa por bacterias del donante.

Las sepsis suelen estar provocadas por gram negativos, de modo que cursan sin fiebre. Los
síntomas son: escalofríos, hipotensión y muerte.

**El riesgo de infecciones víricas ha ido disminuyendo a lo largo de los años, y ahora mismo es
con diferencia menos importante que la infección bacteriana.

RETARDADAS
Dentro de las retardadas, nos centraremos en la EICH transfusional. EICH = enfermedad injerto
contra huésped.

La EICH aparece sobre todo en transfusiones entre familiares. En una transfusión entre personas
desconocidas, el sistema inmune del receptor reconoce como extraños los HLA de los leucocitos
del donante, y termina con ellos. Sin embargo, entre familiares, existe gran similitud de HLA, de
modo que los leucocitos del donante no son reconocidos y provocan una reacción EICH, que es
mortal en el 90% de los casos.

Por ello, nunca debemos emplear sangre de familiares. Excepción: a veces tenemos que recurrir
a sangre de parientes cuando hay antígenos raros, pero en este caso hay que irradiar la sangre
para eliminar los leucocitos del donante.

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS REACCIONES TRASFUSIONALES AGUDAS

En el momento en que se presencia una reacción transfusional no conocemos la etiología de
ésta, por lo que la actuación debe ser inespecífica y de soporte; sin embargo, se deberá realizar

Laura Berzal Plaza

un ejercicio de diagnóstico diferencial para intentar filiar la causa más probable, por si el
paciente pudiera beneficiarse de un tratamiento específico.

El reto del médico en esta situación consiste en identificar si el incidente es leve o

potencialmente mortal, y actuar en consecuencia

Ante una reacción transfusional aguda hemos de actuar de la siguiente forma:

- En primer lugar hay que parar la transfusión y mantener la vía permeable, a través de la
cual infundimos suero fisiológico.
- A continuación, valoramos la TA, FC, SO2, y orina (hay que descartar reacción hemolítica,
la cual cursa con hemoglobinuria).
- Ante un predominio de clínica respiratoria, podremos estar ante un TRALI o TACO. El
TRALI aparece más tardíamente (en las primeras 24h), y el TACO más tempranamente
(en las primeras 6h). El TRALI ocurre más frecuentemente en trasfusiones de derivados
plasmáticos, y el TACO ante trasfusiones de cualquier componente. El TACO se maneja
como un edema agudo de pulmón (diuréticos), y TRALI se maneja aportando líquido y
corticoides.
Para hacer un diagnóstico diferencial entre ambos, podemos ayudarnos de la PVC
(incrementada en el TACO y baja en el TRALI); y del péptido natriurético (elevado en
TACO; y bajo o normal en el TRALI). **Consultar tabla adjunta

TACO TRALI
Aparición <6h <24h
Tipo de trasfusión Cualquier componente Plasma
PVC Elevada Baja
Péptido atrial natriurético Elevado Bajo/normal
Tratamiento Diuréticos Líquido + corticoides

- Shock: Tensión baja, taquicardia… Es fundamental valorar la orina. En caso de

hematuria, estaremos ante un caso de hemolisis por incompatibilidad ABO. Si no hay
hematuria hemos de pensar en un shock séptico sobre todo en caso de trasfusión de
plaquetas.
LA sepsis se trata con atb de amplio espectro (1g de meropenem), mientras que la
hemolisis con suero salino iv para forzar la diuresis
- Reacciones febriles y alérgicas: se tratan con paracetamol, polaramine… En caso de
shock anafiláctico por déficit de IgA se pone adrenalina etc.

…DUDAS FRECUENTES
¿Se puede realizar una transfusión a un paciente con fiebre, o mientras hace la digestión? Sí,
no hay ninguna contraindicación. Algo diferente es la aparición de fiebre durante la transfusión,
que puede sugerir una reacción adversa

¿Se puede transfundir CH o plaquetas Rh positivo a un paciente Rh negativo? Sí. Esta práctica
es una práctica habitual para conservar unidades de grupo Rh negativo y no supone ningún
riesgo para los pacientes. Se debe respetar la compatibilidad Rh en mujeres en edad fértil. En
éstas la administración de plaquetas Rh positivo debe seguirse de la administración de vacuna
anti-D.

Laura Berzal Plaza

¿Si a un paciente hay que transfundirle varios CS; cual debe ser el orden? No existe una regla,
si atendemos a mantener las propiedades de los CS es preferible transfundir primero las
plaquetas, luego el plasma y por último los hematíes.

¿Debe estar atemperado un CH antes de transfundir? Es preferible. Si no hay sistemas de

calentamiento controlados específicos, dejar que se atempere a Tª ambiente. NO USAR NUNCA
CALENTADORES NO CONTROLADOS POR ALTO RIESGO DE HEMOLISIS!!

¿Alguna vez empezamos una transfusión, y se suspende provisionalmente. Hasta cuándo se

puede usar ese CS? (sistema abierto).

- CH: 24h si se ha mantenido entre 2-6ºC

- Plasma: 24h si se ha mantenido entre 2-6ºC
- Plaquetas: 6 h si se ha mantenido a Tº ambiente (22ºC).

¿Cuánto pueden estar unas plaquetas sin agitar? 24H

¿Se puede emplear un sistema de suero para transfundir? No. Se debe usar siempre un sistema
de trasfusión que contiene un filtro-malla de macroagregados. Esto evita una posible embolia si
el CS contiene coágulos.

¿Hay que filtrar los CS antes de transfundir? No. Sólo se debe usar el sistema de transfusión con
la malla de macroagregados. Hace algunos años se usaban filtros de leucocitos durante la
transfusión, porque los CS no estaban desleucocitados. Actualmente más del 90% de los CS en
España son leucoreducidos (<1 x106 leucocitos /bolsa); por lo que no es preciso usar esos filtros.

Laura Berzal Plaza

 SEMINARIO 2. GENÉTICA DE LOS PROCESOS
NEOPLÁSICOS HEMATOLÓGICOS
El tema que nos ocupa puede dividirse en dos grandes apartados: en primer lugar, hablaremos
sobre las bases de la trasformación maligna; y a continuación sobre los métodos diagnósticos
empleados para el diagnóstico de las neoplasias hematológicas y el valor de los marcadores
genéticos en dicho diagnóstico.

TRANSFORMACIÓN MALIGNA
La etiología de las neoplasias hematológicas es compleja. Aun no se conoce el motivo ni el
mecanismo por el cual tiene lugar dicha trasformación; lo que sí es cierto es que ocurre como
resultado de la acumulación de mutaciones en genes. Al final, todo ello se traduce en una
alteración en el control del ciclo celular. En el control del ciclo celular participan:

- Protooncogenes: activan la proliferación celular

- Genes supresores de tumores: inhiben la proliferación celular.

En los tumores, los protooncogenes se activan, dando lugar a los oncogenes. Los oncogenes
promueven el crecimiento y la proliferación de la célula. Los oncogenes tienen un
comportamiento dominante: con que una de las copias de uno de los dos cromosomas este
mutada, hay proliferación celular.
Los protoncogenes codifican para moléculas que, de una forma u otra, participan en la ruta de
los factores de crecimiento. Los receptores de los factores de crecimiento están constituidos por
un dominio intracelular con actividad tyr-kinasa, y un dominio extracelular al que se une el
ligando (factor de crecimiento). En condiciones normales estos receptores están en la
membrana plasmática de modo que, cuando el factor de crecimiento se une a ellos, se dimerizan
o trimerizan. La dimerización/trimerización del receptor activa la fosforilación en trans: los
dominios intracelulares se fosforilan el uno al otro, dando lugar a residuos de fosfotirosina.

Los genes supresores de tumores son genes que cuyos productos inhiben la proliferación celular
–señales negativas–. En las células tumorales, la expresión de genes supresores de tumores está
inhibida Los genes supresores de tumores tienen un comportamiento recesivo: es necesario la
inhibición de las dos copias de ambos cromosomas para activar la proliferación celular. El p53
es el gen supresor de tumores por excelencia.

Las células neoplásicas no aparecen de un día para otro, El análisis genético ha demostrado que
el cáncer es un proceso secuencial que implica la acumulación de sucesivas mutaciones en uno
o varios genes de distintos tipos (oncogenes, genes supresores, genes de susceptibilidad) y la
subsiguiente selección clonal de las células portadoras de las mismas, que conduce a que estas
células alteren su comportamiento incrementando su capacidad proliferativa y de invasión, y
llegando eventualmente a causar la muerte del organismo del que proceden.

El proceso que conduce al desarrollo de un tumor maligno comienza en todos los casos con una
mutación individual en una sola célula del organismo. Esa mutación inicial contribuye a
incrementar la tasa de crecimiento de la célula portadora respecto a las adyacentes,
favoreciendo la aparición y selección de un nuevo clon de células con una más elevada capacidad
de división (Figura 5). Esta característica -denominada clonalidad, indica que todas las células
cancerosas se derivan normalmente de aquella célula primigenia mutada. Por otra parte, como

Laura Berzal Plaza

consecuencia de su mayor velocidad de división, la tasa de mutación de
las células portadoras comienza a ser superior a la de las células
normales, provocando así la aparición y acumulación de una serie
sucesiva de nuevas mutaciones en su descendencia. La mayoría de
dichos cambios genéticos son normalmente deletéreos y provocan la
muerte de la célula. Sin embargo, estocásticamente, algunas de las
mutaciones son capaces de mantener la viabilidad celular y además de
conferir a la célula una mayor velocidad proliferativa, por lo que sus
descendientes acabarán siendo mayoritarias en el tumor, dando así
lugar a un segundo suceso de clonalidad. Este es un proceso que se
puede repetir numerosas veces, obteniéndose en cada paso clones
celulares con mayor capacidad de división y cuyos procesos de control
internos están más alterados.

¿Cómo evoluciona el cáncer cuando se instaura el tratamiento?

En el diagnóstico inicial la cantidad de tumor es de aproximadamente 1012 células. Gracias a la

quimioterapia y a la radioterapia el tumor entra en remisión y se hace indetectable (10-5-10-6
células). Llegados a este punto, no podemos afirmar que el paciente esté curado, sino que el
cáncer ha remitido. Pero este remanente de células que no han sido eliminadas con el
tratamiento (10-5-10-6 células) son capaces de proliferar y dar lugar a una recaída. En las recaídas
podemos encontrarnos con varias situaciones:

- El tumor tiene las mismas características que en el primer diagnóstico.

- Tumor con características diferentes a las iniciales:
o Expansión de un subclon que inicialmente tenía poca prevalencia
o Ganancia de nuevos clones, no existentes en el primer diagnóstico. Hoy en día
no se sabe hasta qué punto se trata de nuevos clones, ya que puede ser que
inicialmente existiesen pero no fuésemos capaces de detectarlos por estar en
menor cantidad de 10-6.

Se pueden producir también situaciones más complejas: pacientes con leucemia aguda
mieloblástica es trasplantado y genera una leucemia procedente de las células del donante.
Llegados a esta situación nos preguntamos hasta qué punto la neoplasia se debe a alteraciones
moleculares de la propia célula, y hasta qué punto influyen las señales de supervivencia del
estroma.

Laura Berzal Plaza

Cromosomas y cariotipo
La célula humana normal es diploide: tiene 22 pares de autosomas (44 en total) y un par de
cromosomas sexuales (XY, XX). Los ovocitos y espermatocitos tienen 23 cromosomas
(haploides).

El cariotipo es el conjunto de cromosomas derivados de una célula en mitosis presentados en

orden numérico. El cromosoma tiene dos brazos: “p”→ Corto; “q”→ Largo; que se unen en el
centrómero. Los extremos de los cromosomas se denominan telómeros.

Los telómeros son secuencias repetitivas localizadas en los extremos de los cromosomas. Son
estructuras circulares, que se acortan con cada ciclo de replicación del DNA. Cuando disminuyen
hasta un tamaño crítico, la célula sale del ciclo celular. En cada división se pierden en torno a
200 pares de base. Por citometría de flujo podemos determinar cuál es la longitud de los
telómeros: para ello, utilizamos sondas fluorescentes que hibridan con el DNA, de modo que
cuanto mayor sea la captación de florescencia, mayor será la longitud del telómero.

Las Células germinales y células Stem, que necesitan autorenovación, contienen la enzima
Telomerasa que añade extensiones a los telómeros que compensan las perdidas por replicación.
La telomerasa está también en células malignas, permitiendo que estas se dividan
indefinidamente, dando lugar al cáncer.

Anomalías genéticas
Como ya hemos mencionado, el cáncer es consecuencia de mutaciones que afectan a diferentes
genes (oncogenes, genes supresores)… Dichas mutaciones pueden ser diversas:

- Mutaciones puntuales
- Translocaciones
- Deleciones
- Duplicaciones de cromosomas
- Cambios epigenéticos: La mayor parte de los genes del genoma ni siquiera se expresan.
Por ello, la aparición de un tumor no se debe tanto a tener o no un gen, sino a que ese
gen este o no activo. La metilación DNA y la demetilación de las histonas suprime la
trascripción.

Mutaciones puntuales: afectan a varios pares de bases y suponen activación o perdida de

función

- Mutación Val617Phe del gen JAK2 → Activación proteína JAK2. JAK2 es una kinasa que
permanece unida a la porción intracelular de los receptores de factores de crecimiento.
En condiciones normales estos receptores están en la membrana plasmática de modo
que, cuando el factor de crecimiento se une a ellos, se dimerizan o trimerizan. La
dimerización/trimerización activa a JAK, el cual fosforila los dominios intracelulares del
receptor, dando lugar a residuos de fosfotirosina.
En los tumores, la mutación de la proteína JAK2 le otorga la capacidad de fosforilación
con independencia de la llegada de la citoquina.
- Mutaciones del proto-oncogen RAS, o del gen supresor tumoral p53, son muy corrientes
en neoplasias hematológicas

Translocaciones:

- Fusión de partes de dos genes

Laura Berzal Plaza

 o Gen quimérico disfuncional
o Generación de proteína de fusión
- Sobre-expresión de un gen celular normal
o Gen BCL-2 en t(14;18) del LNH folicular
o Gen MYC en LNH de Burkitt en t(8;14) (q24;q32)
- Estas translocaciones generalmente afectan también al gen TCR o al locus de los genes
de las Igs.

Delección: Puede afectar a una pequeña parte (5q-) ó a todo un cromosoma (monosomía 7)

- Las perdidas afectan especialmente a los cromosomas 5, 6, 7, 11, 20 e Y.

- La perdida de varios cromosomas (hipodiploidia) se ve con frecuencia en LLA
- La consecuencia critica es la pérdida de un gen supresor tumoral

Duplicación o amplificación (p. ej. Trisomía 12 en LLC)

- Ganancia es común en cromosomas 8, 12, 19, 21 e Y.

- La amplificación génica no es una característica común en las enfermedades malignas
hematológicas
- Se ha descrito afectando al gen MLL en la LMA

A continuación, se añade una tabla en la que quedan recogidas algunas de las mutaciones que
dan lugar a neoplasias hematológicas:

Laura Berzal Plaza

METODOS DIAGNÓSTICOS
A continuación, se desarrollaran las siguientes entidades:

- Análisis de cariotipo
- FISH
- Reacción en Cadena de Polimerasa
- Citometría de flujo
- Inmunohistologia

ANÁLISIS DE CARIOTIPO
Esta técnica consiste en marcar los cromosomas con
fluorocromos diferentes. De esta forma, podemos
detectar tanto alteraciones en el número de
cromosomas, como translocaciones (traslado de material
genético de un cromosoma a otro).

El cariotipo nos permite hacer un análisis morfológico

directo de los cromosomas de una célula tumoral, al
microscopio. Para llevarlo a cabo, las células son
cultivadas e inducidas a dividirse pues se necesitan
células en metafase.

La sensibilidad de esta técnica es muy baja, aunque se incrementa cuanto mayor número de
células en metafase analicemos al microscopio.

FISH
Hibridación in situ fluorescente. Se trata de una técnica molecular que permite
localizar secuencias génicas específicas en las células, mediante sondas
marcadas con fluorocromos que hibridan con DNA desnaturalizado.
Para llevar a cabo un FISH no se requieren cromosomas en metafase, por lo
que desde el punto de vista diagnóstico es una técnica mucho más rápida que
la anterior.

LA técnica de FISH es muy útil para ver translocaciones, por ejemplo, en la

imagen adjunta se observa una traslocación, marcada por flechas:

PCR
Reacción en cadena de la polimerasa. Sirve para identificar con mayor sensibilidad y
especificidad alteraciones genéticas concretas.

La PCR se lleva a cabo en tres pasos:

- En primer lugar, se separan las cadenas del DNA que queremos amplificar,
sometiéndolas a temperaturas de 95ºC
- A continuación se añaden los cebadores o primers de la secuencia que queremos
amplificar
- Por último, se añade DNA polimerasa y vuelve a bajarse la temperatura para que el
enzima lleve a cabo la amplificación.

La PCR nos es útil para:

Laura Berzal Plaza

 - Identificar translocaciones: puede realizarse en sangre ó médula para varias
traslocaciones específicas como t(9;22) ó t(15;17).
- Puede usarse para detectar células clonales de linaje B ó T, mediante análisis de
reordenamiento génico de cadenas pesadas de Igs. ó el receptor de la célula T (TCR).
- Es relativamente directa y muy sensible → Gran valor en el diagnóstico y seguimiento
de la Enfermedad Minima Residual (EMR)

La RT-qPCR es una PCR que difiere de la convencional porque nos permite cuantificar la
expresión génica del gen que estemos estudiando. Para llevar a cabo un RTq-PCR, hemos de
seguir los siguientes pasos:

- Retrotranscribir el mRNA a cDNA: el cebador que se utiliza para que la retrotranscriptasa

inversa pueda comenzar a trabajar es un oligonucleótido degenerado, una secuencia de
unos 15-18 oligonucleótidos que se combina en todas las posiciones posibles,
permitiendo así la retrotranscricpión de todos los ARNm de la muestra.
- Amplificación del cDNA: una vez el mRNA se transcribe a cDNA, para llevar a cabo la
amplificación utilizamos nucleótidos complementarios a la secuencia del gen que
estamos estudiando.
- Necesitamos un control, un gen que se exprese al mismo nivel en todas las células (ej.
GDPH, gen ribosomal 18S y genes de proteínas del citoesqueleto). Finalmente, hemos
de comparar los niveles de expresión del gen que estamos estudiando, con los niveles
de expresión del control.

CITMETRIA DE FLUJO
Un citómetro de flujo analiza células o partículas que estén en suspensión. ¿Qué características
analizamos con este método?

- Tamaño y complejidad de las células

- Analizar las moléculas que las células expresan en superficie o a nivel intracelular: estas
moléculas son los marcadores de diferenciación leucocitaria.

Para detectar las moléculas de superficie se emplean Acs marcados con diferentes
fluorocromos. La Célula neoplásica tiene fenotipo aberrante respecto a las normales. En las
neoplasias Linfoides B, la clonalidad se detecta por expresión de una sola cadena ligera de Ig
(Lambda ó Kappa)

La citometría de flujo no solo se emplea para el estudio y diagnóstico de la enfermedad, sino

para ver la remisión y la respuesta al tto. La sensibilidad de esta técnica para detectar diferentes
poblaciones es altísima.

INMUNOHISTOQUIMICA
Consiste en añadir Acs marcados con colorantes citoquímicos ó fluorescentes, a cortes de tejidos
(cilindro óseo y adenopatías).

La visualización de los cortes, al microscopio permite observar la presencia y la arquitectura de

los infiltrados celulares neoplásicos

GENE EXPRESSION PROFILING

Las leucemias mieloides y linfoides expresan patrones de genes característicos. Pero si
observamos la imagen adjunta, nos damos cuenta de que no hay ningún gen que pos si solo sea
capaz de discriminar todos los casos de leucemia:

Laura Berzal Plaza

 Por ejemplo, si nos fijamos
en el gen azurocidin,
observamos que este no se
expresa nunca en la
leucemia aguda linfoide; y es
característico de la leucemia
aguda mieloide. Pero aun
así, no se expresa en todos
los casos de AML, lo que nos
lleva a la conclusión de que
no podemos estudiar un solo
gen para hacer el
diagnóstico.

MARCADORES GENETICOS EN LAS NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS

Diagnóstico inicial

- Muchas anomalías genéticas son tan específicas que su presencia determina el

diagnóstico:
o t(11;14) → Linfoma del manto
o t(15;17) → LMA promielocítica
o SMP con t(9;22) → LMC
- Clonalidad de Igs (cadenas ligeras), o reordenamiento TCR son útiles para establecer la
clonalidad o no de un proceso linfoproliferativo y determinar el linaje.

Establecimiento del pronóstico y protocolo de tratamiento:

- Cada tipo mayor de neoplasia hematológica puede subdividirse en subgrupos en

función de la morfología y, sobre todo, de la genética.
- LMA:
o t(8;21) ó Inv(16) → buen pronóstico
o Monosomía del 7 → mal pronóstico
- LMC y LLA, BCR-ABL positivas → tratamientos específicos (inhibidores de tirosin-
kinasas)
- LLA con hiperdiploidia → Buen pronóstico

Laura Berzal Plaza

Monitorización de respuesta al tratamiento

- Es muy importante para decidir el tratamiento de muchas formas de neoplasias

hematológicas
- La detección de EMR cuando el paciente esta en remisión post QTP ó post TMO, se
puede realizar por diferentes técnicas con distintos grados de sensibilidad

Laura Berzal Plaza

 SEMINARIO 3. TERAPIA DE LAS NEOPLASIAS
HEMATOLÓGICAS
El tratamiento de las neoplasias hematológicas ha mejorado mucho en los últimos 40 años. Esta
mejoría se debe tanto a los tratamientos de soporte como a los tratamientos específicos. En esta
lección hablaremos sobre el tratamiento de soporte y los aspectos generales de los tratamientos
específicos; mientras que los detalles de los tratamientos específicos se tratan en capítulos
posteriores.

Los pacientes con neoplasias hematológicas presentan frecuentemente problemas médicos

relacionados con la supresión de la hematopoyesis (fallo medular) por los tratamientos dados
para erradicar el tumor.

TRATAMIENTO DE SOPORTE
CATETER CENTRAL
Desde hace unos años disponemos de catéteres de silicona que se colocan en cava superior o
AD de forma tunelizada. El catéter se introduce bajo la piel y, tras un pequeño recorrido
subcutáneo se inserta en la vena subclavia para finalmente ser alojado en cava superior o
aurícula derecha. El tubo de silicona es de 10-12 cm, por lo que la tendencia a la infección es
baja y el catéter puede durar incluso más de un año sin dar complicaciones infecciosas. En caso
de infección, esta suele estar producida por gérmenes de la piel.

En los pacientes con neoplasias hematológicas el catéter nos permite la administración de:

- Quimioterapia
- Productos sanguíneos (trasfusiones, trasplante hematopoyético)
- Antibióticos
- Nutrición parenteral

Además sirve para tomar muestras analíticas.

Los catéteres empleados tienen doble luz (el diámetro está dividido en dos partes).

COMPONENTES SANGUÍNEOS
Los hematíes y las transfusiones de plaquetas son necesarios para tratar la anemia y
trombopenia.

- Los niveles de Hto y Hb por debajo de los cuales está indicado hacer una transfusión de
hematíes dependerán de los factores clínicos y de los síntomas del paciente, así como
de la rapidez del desarrollo de anemia. Los concentrados de hematíes generalmente se
administran de dos en dos, aunque últimamente se está reconsiderando esta norma. En
situaciones en las que no queremos sobrecargar el volumen circulatorio se utiliza solo
un concentrado. Las transfusiones de hematíes deben evitarse en pacientes de alto
contaje de leucocitos (>100x109/L) debido a la hiperviscosidad y el riesgo de precipitar
episodios tromboticos.
- Se considera indicación de trasfundir plaquetas cuando los niveles de las mismas son
inferiores a <10x109/L pero esto debe aumentarse en presencia de sagrado activo o
infección.

Laura Berzal Plaza

 - El plasma fresco congelado puede ser necesario para revertir alteraciones de
coagulación

Los productos sanguíneos celulares:

- Deben administrarse filtrados para evitar la infección por (CMV).

- Los productos sanguíneos administrados a pacientes altamente inmunosuprimidos
deben de irradiarse para prevenir la EICH. En una trasfusión, junto con los hematíes o
las plaquetas trasfundidos, también infundimos una cantidad considerable de linfocitos
viables. En los individuos inmunocompetentes el sistema inmune del receptor destruye
los linfocitos del donante, en los individuos inmunodeprimidos estos linfocitos
provocarán la EICH. Por ello, a los enfermos profundamente inmunodeprimidos,
debemos de administrar productos sanguíneos irradiados a una dosis de 3.000 CGy. .

SOPORTE HEMOSTÁTICO
- Complicaciones hemorrágicas: los enfermos hematológicos tratados con
quimioterápicos no tienen apetito, en muchas ocasiones reciben antibiótico por vía oral
y se les altera la flora intestinal, y todo ello contribuye a un déficit de vitamina K. Por lo
tanto tendremos que atender a las complicaciones hemorrágicas de estos enfermos con
trasfusiones profilácticas de plaquetas y administración profiláctica y de manera
universal de vitamina K (una ampolla dos veces a la semana).
- A los enfermos trombopénicos no se les pueden dar fármacos antiagregantes, ni
tampoco AINEs. En caso de necesitar anticoagulación el sintrom está contraindicado
debiendo ser sustituido por HBPM. La HBPM se retirara si el contaje de plaquetas es
menor a 50.000.
- Tampoco se puede hacer una punción lumbar a un enfermo con manifestaciones de
trombopenia; antes tendremos que hacer una trasfusión de plaquetas, para no producir
una hemorragia en el interior del espacio subaracnoideo.
- En las mujeres jóvenes la menstruación puede producir complicaciones y colocar a la
enferma en una situación de riesgo. Por ello debe inhibirse la menstruación con
fármacos como el ácido tranexámico. Este fármaco se administrará hasta que la
paciente tenga plaquetas suficientes para permitir que se descame el endometrio sin
repercusiones generales.

TRATAMIENTO ANTIEMÉTICO
Las náuseas y vómitos son efectos secundarios frecuentes de la quimioterapia. Un objetivo
principal es tratar de prevenir la náusea precozmente ya que es más difícil controlar más
adelante.

- Los 5-HT3 (SEROTONINA ANTAGONISTAS) como el ondansentrón o granisetrón pueden

controlar la náusea de la quimioterpaia intensiva en alrededor de un 60% de los casos y
la a adición de dexametasona puede aumentar este porcentaje al 80%.
- La METOCLOPAMIDA, proclorperacina, benzodiazepinas (lorazepán), donperidona, y
canabinoines tienen también papel antiemético.
- Los antagonistas de la sustancia P (Aprepitant) son muy útiles. El Aprepitant se
administra por vía oral y controla las náuseas en el 90% de los casos.

Laura Berzal Plaza

SÍNDROME DE LISIS TUMORAL
La quimioterapia puede disparar un síndrome agudo de elevación de los niveles de ácido úrico,
potasio y fosfato, y causar hipocalcemia, debido a la rápida lisis del tumor con la consiguiente
liberación de componentes intracelulares.

Este síndrome se ve en los tumores de rápido crecimiento como el linfoma linfoblástico y la

leucemia aguda y puede causar fallo renal agudo. El alopurinol y los fluidos intravenosos son el
tratamiento de elección, y en ocasiones se usa la alcalinización de la orina. La rasburicasa es una
enzima que oxida el ácido úrico a alantoína, y es muy eficaz en el control de la hiper uricemia.

SOPORTE PSICOLÓGICO
Los pacientes con los diagnósticos de enfermedades malignas frecuentemente se sienten
preocupados por el tratamiento, los aspectos económicos, la sexualidad y el miedo a morir.
Aunque alcancen remisión de su enfermedad hay preocupación respecto a la posibilidad de
recaída.

El soporte psicológico es una parte integral de la relación médico-paciente y los pacientes deben
poder expresar los temores y preocupaciones. Los médicos y las enfermeras son muy
importantes en el soporte de información durante la hospitalización y las consultas. Debe
mantenerse informada a la familia de la evolución del paciente de manera regular.

A veces hay especialistas en apoyo psicológico en las unidades de hematología.

ASPECTOS DE LA REPRODUCCIÓN
La infertilidad en el varón después de la quimioterapia es un hecho bastante frecuente. La
infertilidad permanente en las mujeres es menos frecuente aunque puede ocurrir menopausia
prematura.

Los varones que van a recibir quimioterapia pueden almacenar esperma antes de que comience
el tratamiento, aunque a veces, esto es imposible, por la necesidad de comenzar el tratamiento
de forma urgente (por ejemplo en una leucemia aguda). Por otro lado, el almacenamiento de
óvulos es difícil y no se puede ofrecer de manera rutinaria.

ASPECTOS NUTRICIONALES
Hay cierta pérdida de peso inevitable en los pacientes que comienzan quimioterapia debido a
la combinación de mala alimentación, como mala absorción causada por fármacos y un estado
catabólico. Si hay pérdida de peso mayor de un 10% debe administrarse alimentación enteral
por sonda nasogástrica o nutrición parenteral.

En caso de mucositis y diarrea se administrará nutrición parenteral total.

DOLOR
El dolor es poco frecuente como problema principal en las neoplasias hematológicas, excepto
en el mieloma. El dolor es un aspecto importante del mieloma y debe manejarse con una
combinación de analgesia quimioterapia/radioterapia.

No obstante, el dolor secundario a complicaciones quimioterápicas es frecuentísimo: la

mucositis por quimioterapia puede causar importantes molestias y requerir infusión de
opiáceos.

Laura Berzal Plaza

INFECCIONES
Los pacientes con neoplasias hematológicas están en grave riesgo infeccioso, el cual supone la
causa mayor de morbilidad y mortalidad. Como consecuencia bien de la enfermedad, bien del
tratamiento, muchos pacientes padecen inmunosupresión, neutropenia e hipo-
gamaglobulinemia y alteración funcional celular; lo que facilita las infecciones. La neutropenia
es particularmente importante y en algunos casos requiere tratamiento con G-CSF.

Cabe mencionar que la infección bacteriana es el problema más frecuente y generalmente surge
a través de la flora del paciente. Los organismos gram positivos (staphyloccocus y
estreptococcus) frecuentemente colonizan los catéteres mientras que los gram negativos
(pseudomonas, E. coli, proteus, Klebsiella y anaerobios) pueden producir sepsis importante.
Inclusos organismos no considerado generalmente patogénicos como el Stafylococcus
epidermis pueden causar infecciones graves. La profilaxis de las infeccione sbacterianas incluye:
ciprofloxacino, enjuagues orales con clorhexidina y dieta cocinada.

PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONES

Al paciente se le ingresa en una habitación con aire filtrado a presión positiva. Existen varios
tipos de filtros:

- Prefiltro: retiene el polvo

- Filtro de alta eficacia: retiene el 90% de las partículas de tamaño mayor a 0,3 micras
- HEPA: retiene el 99,97% de las partículas de tamaño superior a >0,3 μ

Además, es obligatorio el lavado de manos y el uso de guantes, bata, gorro y calzas. El lavado
de manos es la única medida preventiva frente a las micosis con un nivel de evidencia AI.

En caso de necesitar que el enfermo salga de la habitación (para hacerse un TAC por ejemplo),
se le suministrará una mascarilla FFP3, capaz de filtrar más del 97% de las partículas de más de
0,6 micras.

TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES

Infección bacteriana. La fiebre de > 38º C es de causa infecciosa en el neutropénico

prácticamente siempre. Ante un neutropénico con fiebre debemos:

- Sacar hemocultivos del catéter y de vena periférica.

- Explorar con especial interés la boca (faringe) y el ano
- Solicitar una RX de tórax.
- Iniciar la antibioterapia empírica de amplio espectro iv (meropenem, imipenem,
piper-tazo o cefa de amplio espectro).
- Pautar Vanco, teico o aminoglicósido en caso de sospecha de Gram +
- Si a pesar del tratamiento la fiebre se mantiene durante más de 72 h: antigúngicos.
- Profilaxis antivírica.

Infección viral. Las infecciones más frecuentes son aquellas provocadas por el herpes simplex,
EBV y CMV. En el neutropénico se administra Aciclovir de forma profiláctica.

Infección fúngica. Los agentes más frecuentes son Candida spp y hongos filamentosos
(Aspergillus fumigatus uno de los más comunes). La infección por Aspergillus ocurre por
inhalación de esporas (conidias) por lo tanto los sistemas de aire filtrado son muy importantes.
Los factores de riesgo que facilitan la infección por hongos son: neutropenia, esteroides, edad,
QT y tto antimicrobiano.

Laura Berzal Plaza

Diagnóstico: PCR para DNA fúngico, ELISA para GAL Aspergillus o Beta glucano. TACAR (lesiones
nodulares, signo del “halo”).

Con respecto al tratamiento, se emplean antifúngicos profilácticos (fluconazol, posa, vori, amfo-
L y caspofungina). Pneumocystis jirovecci (carinii) es una causa importante de neumonitis
(profilaxis con co-trimoxazol o pentamidina inhalada).

TERAPIAS ESPECÍFICAS
El objetivo de las terapias específicas (QT y/o RTX) es reducir la masa tumoral. Existe una amplia
lista de fármacos, que habitualmente se emplean de manera combinada. La mayoría actúan
sobre células en división. Los tumores hematológicos no se destruyen con un solo ciclo de QT,
se necesitan varios ciclos.

FÁRMACOS CITOTÓXICOS

- Alquilantes: alteran la replicación del ADN y causan apoptosis. Entre ellos encontramos
el clorambucil, ciclofosfamida, melfalán.
- Antimetabolitos (bloquean vías metabólicas de la síntesis de ADN). Hay 4 grupos:
- Inhibidores de la síntesis de novo del ADN (Hydroxiurea).
- Antagonistas del folato (metotrexato)
- Análogos de pirimidina (citosina arabinósido que inhibe la DNA polimerasa e inhibe
la replicación)
- Análogos de purina (inhiben la síntesis de DNA): 6MP, azatioprina, bendamustina,
clofarabina, pentostatina.

OTROS AGENTES

- ITK (Imatinib, dasatinib y nilotinib)

- Corticoides
- All-trans retinoic acid (ATRA) derivado de la vit A
- Agentes desmetilantes (5 Aza y decitabina)
- Interferón alfa
- Ac Mo (rituximab, alemtuzumab (anti CD52), Mylotarg (anti CD33)
- Bortezomib inhibidor de proteasoma
- Asparraginasa
- Derivados del platino
- Arsénico

Laura Berzal Plaza

 SEMINARIO 4. TRASPLANTE DE
PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS Y
TERAPIA CELULAR
INTRODUCCIÓN HISTÓRICA
En el año 1957, el profesor Donald Thomas publicó sus primeras experiencias sobre el empleo
de quimiorradioterapia intensiva seguida de la infusión intravenosa de médula ósea en el
tratamiento de pacientes con leucemia aguda. Un año después el profesor Georges Mathé
administró médula ósea por vía intravenosa a las víctimas de un accidente nuclear. Estos
primeros trasplantes permitieron observar que la médula ósea administrada podía implantar y
reconstituir la hematopoyesis del receptor; pero las investigaciones tuvieron que interrumpirse
ya que todos los pacientes fallecieron por un cuadro clínico hasta entonces desconocido que se
denominó enfermedad secundaria, y no era más que una incompatibilidad del sistema HLA,
desconocido hasta entonces.

En la década de los 60, el profesor Dausset descubrió el sistema mayor de histocompatibilidad

(HLA), y la experimentación animal demostró que solo vivían los animales que recibían el
traplante de un donante con un complejo mayor de histocompatibilidad idéntico.

Con estos avances, en 1968, en Minneapolis, pudo efectuarse con éxito el que se considera el
primer trasplante de la era moderna, entre hermanos HLA idénticos.

En 1991 se creó en España el registro español de donantes, conocido como REDMO.

TRASPLANTE AUTÓLOGO Y TRASPLANTE ALOGÉNICO

En el trasplante autólogo, el paciente recibe sus propias células madre. En primer lugar, el
paciente (que tendrá uno u otro tipo de neoplasia hematológica) es tratado con distintos ciclos
de quimioterapia hasta la remisión completa de la enfermedad. En esta momento, tomamos
progenitores de la médula del paciente, que se criopreservan. A continuación, se pone una
quimioterapia muy agresiva que destruye completamente la médula del paciente y luego le
infundimos los progenitores hematopoyéticos criopreservados, que anidarán en la médula
vacía.

Puede que, a pesar del estudio del tejido que vamos a infundir al paciente, haya un pequeño
grado de contaminación por células tumorales (porque las hemos cogido al obtener la muestra),
lo que explica las recaídas.

El TPH efectuado entre individuos de una misma especie recibe el nombre de alogénico. En ellos,
a diferencia del trasplante autólogo, existe una barrera inmunológica (el sistema inmunitario del
receptor puede rechazar el órgano trasplantado) y una segunda barrera que incluye células
inmunocompetentes del donante capaces de reconocer como extrañas las células del receptor
y desencadenar una EICH. El riesgo de que dicha reacción se produzca será menor cuanto mayor
sea la similitud del HLA. Dicha similitud es máxima entre hermanos que han heredado los
mismos haplotipos que sus padres. Según las leyes de Mendel, la posibilidad de que dos
hermanos sean HLA idénticos es de tan solo el 25%, en el 50% de los casos serán haploidénticos,
y en el 25% restante no compartirán haplotipos.

Laura Berzal Plaza

Es importante conocer el concepto de quimera.

- Quimera completa: todas las células de la médula ósea proceden del donante.
- Quimera mixta: encontramos tanto células del donante como células del paciente.
Esto puede ocurrir en dos situaciones:
o Bien en pacientes ancianos que no reciben una quimioterapia tan agresiva
como para llegar a vaciar la médula ósea antes del trasplante
o Bien en una recaída de la enfermedad

EVOLUCIÓN DEL TPH

Actualmente se hacen unos 15.000 trasplantes alogénicos y unos
20.000 trasplantes autólogos al año. Las tasas de actividad de
trasplante están en continuo crecimiento, y aumentan un 5-6%
cada año, sobre todo a expensas del trasplante de donante no
emparentado.

La expectativa de supervivencia de un trasplante alogénico a los 5

años es del 50%. La mitad de los trasplantes alogénicos se hacen
como tratamiento de patologías agudas (leucemias agudas
linfoblásticas y mieloblásticas). Por otro lado, los autólogos se emplean principalmente en el
tratamiento de los mielomas y los linfomas.

Las tasas de trasplante alogénico se han incrementado sobre todo a expensas de los síndromes
linfoproliferativos, aunque como ya hemos dicho antes, la principal indicación siguen siendo las
leucemias agudas mieloblásticas y linfoblásticas.

FUENTES
Clásicamente, los TPH se efectuaban a partir de progenitores de médula ósea obtenidos
mediante punción o aspiración de la MO de las crestas ilíacas anteriores y posteriores. Años más
tarde se observó que podían movilizarse grandes cantidades de progenitores hematopoyéticos
de la médula ósea a la sangre periférica. Una vez en ella, los progenitores podían ser
recolectados mediante procedimientos de citoaferesis. Actualmente, los trasplantes de MO son
inferiores al 1%, al haber quedado relegados por la obtención de los progenitores en la sp.

Además de la MO y la sangre periférica, también podemos emplear como una buena fuente, las
sangre de cordón umbilical.

Con respecto al tipo de donante, encontramos:

- TPH de un donante emparentado HLA idéntico: el tamaño reducido de las familias en

los países desarrollados hace que solo el 30-35% de los enfermos tenga un hermano HLA
idéntico. En ocasiones (<5%) es posible localizar a algún familiar cercano HLA-idéntico,
pero esto es muy infrecuente, por el modo de herencia del HLA
- TPH de un donante no emparentado HLA idéntico: se recurre a la búsqueda de donantes
en la fundación Carreras.
- TPH de un donante emparentado haploidéntico: tan solo coinciden el 50% de los genes
del HLA.
- Sangre de cordón de un donante no emparentado: la limitación principal en el trasplante
de cordón es el tiempo del injerto (4 semanas). Por ello, se han diseñado estrategias
para reducir dicho tiempo:

Laura Berzal Plaza

 o Utilizar dos cordones umbilicales diferentes simultáneamente: técnica diseñada
en América, que no reduce en demasía el tiempo del injerto
o Utilizar las células de cordón mezcladas con otras células (el tiempo de
trasplante se reduce a 11 o 12 días. Es al técnica empleada en el HUPH

TIPOS DE ACONDICIONAMIENTO
Antes de llevar a cabo un trasplante, hemos de acondicionar la MO del receptor. Existen dos
técnicas:

- Quimioterapia mieloablativa: el paciente recibe quimioterapia muy agresiva, que

destruye completamente la médula del paciente. La mayor parte de los pacientes que
requieren un TPH son pacientes mayores, de modo que esta técnica es inviable en
muchos casos
- Quimioterapia no mieloablativa/de intensidad reducida. El quimioterápico más
enpleado es la flunaricina. Esta técnica da lugar a la aparición del concepto de quimera
mixta.

COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE

Las principales complicaciones de los trasplantes son las infecciones oportunistas, la EICH, y los
fallos primarios o secundarios de injerto. No obstante, las mayores tasas de muerte en pacientes
trasplantados no son debidas a estas complicaciones, sino a la propia progresión de la
enfermedad, a las recaídas.

Las complicaciones del TPH pueden dividirse en dos grandes grupos: complicaciones tempranas
y complicaciones tardías.

- Complicaciones tempranas: infecciones oportunistas (bacterias, hongos, herpes virus y

CMV), EICH aguda, fallo primario del implante…
- Complicaciones tardías: infecciones oportunistas (varicela zoster y bacterias
encapsuladas), EICH crónica, cataratas, infertilidad, neoplasias…

INFECCIONES OPORTUNISTAS

Las infecciones son una de las complicaciones más destacables en el TPH. Después de un TPH el
paciente presentará una inmunodeficiencia que afecta tanto a la inmunidad celular como a la
humoral. La recuperación inmunitaria post-trasplante requerirá más o menos tiempo en función
del tipo de trasplante (autólogo o alogénico), de la fuente de progenitores (sp, MO, o cordón),
del régimen de acondicionamiento…

Por ello, los pacientes recién trasplantados son ingresados en una habitación con aire filtrado a
presión positiva. Existen varios tipos de filtros:

- Prefiltro: retiene el polvo

- Filtro de alta eficacia: retiene el 90% de las partículas de tamaño mayor a 0,3 micras
- HEPA: retiene el 99,97% de las partículas de tamaño superior a >0,3 μ

Además, es obligatorio el lavado de manos y el uso de guantes, bata, gorro y calzas. El lavado
de manos es la única medida preventiva frente a las micosis con un nivel de evidencia AI.

En caso de necesitar que el enfermo salga de la habitación (para hacerse un TAC por ejemplo),
se le suministrará una mascarilla FFP3, capaz de filtrar más del 97% de las partículas de más de
0,6 micras.

Laura Berzal Plaza

A continuación comentaremos algunas características de los agentes infecciosos más frecuentes
en este tipo de pacientes:

- CMV: hasta los años 90, la infección por CMV era la causa más importante de muerte
en los TPH. El CMV produce mucositis, colitis, hepatitis, y muy raramente retinopatía.
Actualmente, la mortalidad por CMV se ha reducido muchísimo gracias a:
o El tratamiento de los productos antes de realizar el trasplante: todos los
productos sanguíneos pasan por un proceso de leucoaferesis, de modo que
queda menos de 1 leucocito/cada millón de células
o Tratamiento pre-emptive/anticipado: antes se trataba el virus cuando ya había
síntomas de la infección; sin embargo, ahora gracias a la PCR somos capaces de
detectar la infección antes de que aparezcan los síntomas, momento en el cual
empezaremos el tratamiento con ganciclovir y foscarnet.
- Hongos: existen varios tipos de actuación posibles para el tratamiento y prevención de
infecciones fúngicas:
o Profilaxis en todos los pacientes
o Pre-emptive: a diferencia del CMV, en este caso, el tratamiento anticipado no
es demasiado utilizado. Hay que tener en cuenta que inhalamos en torno a 1000
esporas fúngicas diarias, de modo que las pruebas que se empelan apra
detección antes de la aparición de los síntomas dan lugar a muchos FP
o Empírico: en casos de fiebre de más de 3 días de evolución, que no remite con
los atb, se suele pautar un tratamiento empírico antifúngico
o Tratamiento directo: consiste en esperar a tener las pruebas complementarias
y el Dx de certeza de infección fúngica. Sin embargo, cuanto más retrasemos el
tratamiento, mayor es la mortalidad.

A continuación se adjuntas imágenes de TAC de infecciones fúngicas.

En estas tres primeras imágenes se observa la progresión de una aspergilosis: 1. Lesión nodular
rodeada de un halo, 2. Consolidación de la lesión, 3. Formación de una cavidad.

En el TAC de la izquierda se observa una infección pulmonar

por fusarium. La paciente falleció, pues este hongo es
resistente a todos los antifúngicos.

Laura Berzal Plaza

EICH

Es la complicación más temible del TPH alogénico. Los linfocitos T del donante reconocen como
extraños los antígenos de histocompatibilidad del receptor, de modo que atacan diversos
órganos de este último provocando lesiones en ellos.

Es muy importante encontrar un equilibrio entre la EICH vs injerto contra leucemia, pues los
linfocitos T del donante no solo atacan órganos sanos, sino también las células residuales
neoplásicas que queden en sp o médula ósea del paciente.

Se reconocen dos formas clínicas de EICH: aguda y crónica. La EICH aguda aparece en el 40-60%
de los pacientes y es causa de muerte en más del 20% de los casos. Sus órganos diana
fundamentales son la piel, el hígado y el intestino. La afectación cutánea suele manifestarse
como un exantema maculo-papular predominante en palmas d las manos plantas de los pies,
región retroauricular, la cara interna de los muslos, y la zona del escote. La afectación hepática
se traduce clínicamente por ictericia, consecuencia de colestasis intrahepática; y la intestinal por
un cuadro diarreico de intensidad variable que puede llegar a ser coleriforme.

La EICH crónica se manifiesta como una afectación multisistémica que puede aparecer a
continuación de una forma aguda, o surgir de novo. La presentan el 20-50% de los supervivientes
a largo plazo. Los órganos afectados con mayor frecuencia son piel, boca, hígado, ojos, esófago
y aparato respiratorio.

La causa de muerte más habitual en un paciente con EICH son infecciones, debido al tratamiento
inmunosupresor, el cual consiste en la eliminación de linfocitos T y la administración de
imunoglobulinas.

RECONSTITUCION INMUNE
Para definir el riesgo de infección es necesario conocer el patrón de reconstitución del sistema
inmune debido a que dichos períodos se asocian con diferentes riesgos a diferentes patógenos.
Asimismo el conocimiento del patrón habitual de reconstitución inmune puede alertar sobre
algún riesgo particular para el paciente cuando dicho patrón no sigue el curso esperado.

La recuperación neutrofílica generalmente ocurre en las primeras semanas post-aloTPH. El uso

precoz de G-CSF si bien puede acelerar la recuperación neutrofílica inicial, no ha demostrado
tener ningún beneficio en la evolución, incrementa el costo y puede retardar la recuperación de
células T.

La recuperación monocitaria también ocurre precozmente. La recuperación del recuento

monocitario puede ser un marcador incluso más importante que el recuento neutrofílico en
evaluar el riesgo de infecciones tardías postTPH.

Al igual que la reconstitución de neutrófilos y monocitos, la reconstitución de células NK ocurre

precozmente en la etapa de recuperación inmune post-TPH. La población NK es la principal
población linfoide en el primer mes postTPH.

La población de células T es la que más tarda en reconstituirse. La recuperación de células CD4+

está más retardada que las de CD8+, estando invertida la relación CD4/CD8 por lo menos en los
primeros 6-9 meses postTPH. La deficiencia puede ser mayor en caso de EICH ya que los
tratamientos inmunosupresores están dirigidos a las células T, lo mismo ocurre si se utilizó ATG
durante el condicionamiento. En adultos jóvenes la recuperación suele ser más rápida que en
añosos debido a la conservación de cierta función tímica en los primeros.

Laura Berzal Plaza

El recuento de linfocitos B suele estar disminuido en los primeros 100 días postTPH. Al igual que
ocurre con los monocitos, la incapacidad de lograr una cifra normal de linfocitos B se asocia con
un riesgo elevado de infecciones tardías. Además, la reconstitución de linfocitos B es
dependiente de la reconstitución de células T. El uso de corticoides puede afectar especialmente
a la recuperación de linfocitos B.

Laura Berzal Plaza