CITOLOGÍA CÉRVICO VAGINAL Y

ESPECIAL

Semana Nº 7

Afección viral del tracto genital

femenino. Ciclo vital y
características genotípicas del
Papiloma Virus Humano.

Mg. María Isabel Osorio Lozano

Especialista en Citología
Faculta Ciencias de la Salud
Agenda
1. ¿Qué es el virus del papiloma humano?
2. Tipos de PVH
3. PVH y lesiones asociadas
4. Etiopatogenia de la infección por PVH
• Mecanismo de acción de la infección por VPH.
5. Efectos citopáticos
6. Epidemiología
Virus del papiloma humano (VPH) ¿Sabía usted?
https://www.youtube.com/watch?v=tXNVylRkJGU
 Logro de la sesión

• Al finalizar la sesión el alumno conocerá los tipos de virus

de papiloma humano, sus características, su ciclo vital y su
relación con el cáncer, en especial su efecto sobre el
cáncer de cuello uterino. Además, aprenderá a reconocer
los efectos citopáticos que produce el VPH en un frotis de
papanicolaou.
¿Qué es el virus del papiloma humano?
• Los virus del papiloma humano son pequeños
virus sin envoltura que pertenecen a la
familia Papillomaviridae.
• El genoma del VPH es una molécula circular
de ADN bicatenario de aproximadamente
8000 pb de longitud y asociada con histonas
para crear estructuras similares a la
cromatina.
• En el genoma del VPH se distinguen tres
regiones: temprana (E1 a E7): codifica
proteínas no estructurales del virus; tardía
(L1 y L2): codifica proteínas estructurales; y
una región reguladora o no codificante larga
(LCR o NCR, respectivamente).
 Premio Nobel en Medicina : 2008
• Harald Zur Hausen (1976):
Descubrimiento de los PVH causantes del cáncer cervical.
Cáncer Research (1976) : 573-575.
 DIVISIÓN DEL PAPILOMA VIRUS
REGIÓN TEMPRANA

45% del genoma, tiene 7 marcos de lectura abierta, de E1 hasta E7:

• E1, es el más grande, comprometido en la replicación de DNA viral
• E3, no es identificado en todos los PVH
• E4, Puede estar comprometido en la maduración viral
• E5, Esta región en Papiloma virus bobino tiene cierta capacidad de transformación
• E6 y E7, Estudiada más profundamente, tiene la más alta asociación con las capacidades de
transformación del virus, integradas al cáncer cervical.

➢ E6 Codifica una proteína pequeña (158 aminoácidos), promocionando la degradación

de P53
➢ P53 comprometida en la regulación del crecimiento celular y mostrando proceder
propiedades supresoras
➢ E7 Codifica una proteína capaz de unirse a la proteína celular del Retinoblastoma (RB).
 DIVISIÓN DEL PAPILOMA VIRUS

REGIÓN TARDÍA.
40% del genoma, dividido en 02 marcos de lectura Abierta (MLA), L1 y L2
⚫L1, codifica la Proteína Mayor de la capa que envuelve el virus inalterable
⚫L2, Codifica la Proteína Menor de la capa que envuelve el virus altamente
variable.

REGIÓN REGULADORA .
⚫Representa el 15%, entre la R. Temprana y la R. Tardía.
⚫Interviene en el control de la expresión de los genes virales.
FUNCIONES PRINCIPALES DE LOS GENES
E1 Modulación de la replicación del ADN
E2 Replicación de la transcripción viral
E3 Desconocida
E4 Descripción de la citoqueratina en las células escamosas

E5 Ligada a la transformación celular y los receptores de los factores de crecimiento.

E6 Proliferación y transformación celular, ligada a p 53

E7 Proliferación y transformación celular, activación de la transcripción, ligada al gen Rb

L1 Mantenimiento de las proteínas de la capsula mayor

L2 Mantenimiento de las proteínas de la capside menor
 Tipos de virus PVH
• Los virus del papiloma humano (VPH) son un grupo
de más de 200 virus relacionados y algunos de estos
se transmiten por las relaciones sexuales vaginales,
anales u orales. Hay dos grupos de VPH de
transmisión sexual: de riesgo bajo y de riesgo alto.
• Los VPH de riesgo bajo casi no causan
enfermedades. Tipos comunes: 6, 11, 40, 42, 43, 44,
54, 61, 72, 73, 81 Sin embargo, algunos tipos de VPH
de bajo riesgo producen verrugas en el área de los
genitales, el ano, la boca o la garganta.
• Los VPH de riesgo alto causan varios tipos de cáncer.
Hay alrededor de 14 tipos de VPH de riesgo alto e
incluyen los siguientes TIPOS: 16, 18, 31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68. Dos de estos, el
VPH16 y el VPH18, causan la mayoría de los
cánceres relacionados con el VPH.
Condiloma acuminado (VPH 6 y el VPH 11)
• De los más de 100 genotipos existentes, 45
infectan al tracto genital, pero hay que aclarar
que los virus que infectan mucosas y los que
infectan epitelios no son los mismos, lo cual
tiene una implicancia clínica y epidemiológica
importante, pues una verruga de la piel no es
capaz de transmitir el virus al tracto genital.
• Las infecciones por VPH son extraordinariamente
frecuentes, la mayor parte son asintomáticas, y
sólo un pequeño grupo logra producir una
manifestación clínica.
• La mayoría de las infecciones tras un periodo de
tiempo prolongado se resuelven de forma
natural, pero algunas pequeñas persisten, y sólo
un grupo pequeño, después de 12 meses, logra
progresar hacia lesiones clínicas. Por lo tanto,
aquellas infecciones que persisten por 12 meses
o más pueden evolucionar hacia una
presentación clínica.
PVH y lesiones asociadas
• Los VPH se pueden clasificar en un
subgrupo que infecta el epitelio plano
estratificado y otro que infecta el epitelio
de las mucosas.
• Los VPH asociados a las mucosas pueden
a su vez subdividirse en dos subtipos de
acuerdo con su habilidad para producir
tumores
• El subtipo de bajo riesgo que induce la
formación de condiloma acuminado
(ejemplo: VPH-6 y VPH-11) y el subtipo de
alto riesgo (ejemplo: VPH-16 y VPH-18)
los cuales están asociados con la
neoplasia intraepitelial, la cual puede
progresar a carcinoma ano genital.
 Tipos de Virus del Papiloma Humano (VPH) y
lesiones asociadas

B: bajo grado; A: alto grado; NI: neoplasia intraepitelial; EV: epidermodisplasia verruciforme;
CCE: carcinoma cutáneo de células escamosas; PI: paciente inmunosuprimido.
 Etiopatogenia de la infección por PVH
• El VPH infecta las células basales y células epiteliales
escamosas.
• La replicación se intensifica durante la maduración y
diferenciación de las células infectadas.
• Las células se transforman y aparecen manifestaciones
clínicas de la infección por VPH en forma de lesiones
exofíticas (condilomas).
• La mayoría de las infecciones por VPH se resuelve de
manera espontánea en 1-2 años, produciéndose una
erradicación efectiva de la infección o el control
inmunológico de la misma por debajo del nivel
detectable (latencia).
• Las inmunodeficiencias celulares favorecen la
proliferación del VPH, dificultan la erradicación
espontánea de la infección y causan resistencia al
tratamiento, recidiva de las lesiones, y aumentan el
riesgo de desarrollo de neoplasias en caso de infección
por cepas altamente oncogénicas.
En este modelo el VPH infecta las células basales en los sitios de micro trauma, probablemente como consecuencia normal de una relación sexual. Las
células basales son inducidas a diferenciarse con el fin de rellenar la herida lo cual resulta en una infección activa del papilomavirus. Unas pocas células
basales pluripotenciales mantendrán al VPH en forma episomal, pero sin diferenciarse, y estas células infectadas muy probablemente no serán muestreadas
utilizando las técnicas exfoliativas comunes utilizadas en la mayoría de los estudios epidemiológicos, las cuales solo muestrean las células del epitelio
superficial. De tal forma, que el VPH en una célula basal pluripotencial puede permanecer indetectable hasta que algún estimulo la induzca a diferenciarse
tal como la reparación de una lesión o por una regulación hormonal.
Mecanismo de acción de la infección por VPH.
• Una vez que las células son infectadas por VPH comienza la
replicación del virus gracias a factores de transcripción de la
célula hospedera y la proteína E1 viral.
• La oncoproteína E6 es capaz de inducir la ubiquinización y
posterior degradación de p53, lo que conlleva a disminución
de la apoptosis mediada por p53.
• La oncoproteína E7 se une la proteína retinoblastoma (pRb)
dejando libre al factor de transcripción E2F, lo que permite
la activación de genes que aumentan la proliferación celular.
• E2 regula la transcripción de las oncoproteínas E6 y E7.
• La proteína E5 aumenta la acción de las kinasas celulares lo
cual promueve la proliferación y disminuye la diferenciación
celular.
• E4 ayuda al ensamblaje de las proteínas de la cápside viral
L1 y L2 para el empaquetamiento de los viriones de VPH.
• NOTA: p53 es el gen que da origen a una proteína que se
encuentra en el núcleo de las células y cumple una función
importante en el control de la división y destrucción de las
células. Pero p53 también regula el metabolismo, la
respuesta antioxidante y la reparación del ADN, lo que
puede bloquear la iniciación del tumor.
Efectos citopáticos
• En un estudio histo-citológico los
efectos citopáticos observados
en una infección por PVH
incluyen:
• Acantosis
• Vacuolización citoplásmica
prominente.
• Atipia nuclear
• Binucleación.
Acantosis
• La acantosis es un trastorno cutáneo
caracterizado por hiperplasia
epidérmica difusa (engrosamiento
de la piel).
• En los casos de infección por PVH se
puede apreciar como efecto de las
proteínas E5 y E7, que promueven la
proliferación celular.
Vacuolización citoplásmica prominente
• La apariencia de "citoplasma
vacio" (del griego koylos) es el
resultado de la disrupción de la
matriz queratínica del
citoplasma producida por la
proteína viral E4.
• Se conoce también como efecto
citopático del virus y se expresa
como una vacuolización
perinuclear en contraste con el
citoplasma periférico, más denso
y coloreado irregularmente.
Vacuolización citoplásmica prominente
Atipia nuclear
• Los núcleos exhiben incremento de
su tamaño, ondulación de sus
membranas y la cromatina se
dispone de una manera peculiar
similar a la de una cuerda.
• Es importante que las alteraciones
nucleares acompañen los cambios
citoplasmáticos para poder atribuirlo
a la infección por VPH, ya que puede
haber otras causas que cursan con
aclaración citoplasmática como
resultado de la acumulación de
glucógeno.
Binucleación
• La presencia de binucleación es
un efecto observable en células
infectadas por PVH, y que
algunos autores asocian a
malignidad, pero no es algo
confirmado.
• Es un efecto citopático que debe
ser evaluado junto con los otros
mencionados.
 CRITERIOS CITOLÓGICOS DE INFECCIÓN POR PVH
El diagnóstico de infección por PVH suele basarse en la presencia de coilocitos, o células
esféricas o globosas en balón y señales de disqueratosis.

COILOCITOSIS
Es el dato central para el diagnóstico citológico de infección por PVH de las vías
genitales femeninas.

El coilocito es una célula escamosa de tipo superficial o intermedio, eventualmente

aumentado de volumen.

Puede contener sólo un núcleo, muchas veces es binucleada y en ocasiones multinucleada.

La cromatina nuclear es densa y puede tener aspecto granuloso.

• En ocasiones repetidas el núcleo es
denso y opaco, y estas
características son las que tipifican la
infección por PVH.

• Muchos núcleos están rodeados por

un área clara irregular de volumen
variable, desde un pequeño halo
hasta un gran espacio vacío que
ocupa la mayor parte del volumen
del citoplasma.
• El citoplasma es denso y refractivo,
eosinófilo de tipo superficial o tener
el
color verde azulado de las células
intermedias y/o tinción anfófila.
Citología de la infección por VPH en cuello
uterino.

A. Células escamosas normales (40X);

B. Coilocito (40X);
C Disqueratocito (10X);
D Binucleación (10X);
E. Hipercromasia leve y
megalocariosis (10X);
F. Hipercromasia leve y megalocariosis
(10X);
G: Células de paraqueratosis (10X);
H. Células maduras con núcleos
irregulares e hipercrómicos (10X).
Epidemiología

• En mujeres en edad universitaria, la incidencia de infección asociada con cualquier genotipo de VPH resulta en una
incidencia acumulada del 11% de NIC 2,3 confirmado por biopsia, a los 36 meses.
• Para las infecciones por VPH 16 o 18, la incidencia acumulada de NIC 2,3 a los 36 meses es de 27%.
• Debe ser enfatizado, que se necesita casi una década para que una lesión tipo NIC 2,3 progrese a cáncer cervical
invasivo.
El Cancer de cuello uterino
Factores de riesgo
Las mujeres mayores de 30 años son las más propensas a contraer el cáncer
de cuello uterino, siendo los factores de riesgo para su desarrollo:
• Inicio temprano de relaciones sexuales.
• Infección por Virus del Papiloma Humano (VPH).
• Múltiples parejas sexuales.
• Anticonceptivos orales.
• Tabaquismo.
• Resultado anormal previo de prueba de tamizaje.
• Otras infecciones de transmisión sexual.
• Inmunosupresión.
Examenes auxiliares
Citología cervical o Papanicolaou (PAP)
• Es un examen para detectar cáncer de cuello uterino, en el que se
“raspan” con un cepillo o espátula la zona de transformación
(abertura del cuello uterino), que puede ser realizado por médico o
personal de la salud entrenado.
• La muestra se coloca en una lámina y luego de fijarla se realiza una
coloración especial para examinar las células bajo un microscopio.
• Es importante explicar a la paciente que dentro de las 24 horas
anteriores al examen no tenga duchas vaginales (en general no se
recomiendan en ningún caso), no use cremas vaginales y no tenga
relaciones sexuales.
• Evitar programar la citología durante la menstruación.
• Siendo una prueba relativamente sencilla, son muchos los pasos
que pueden fallar: la toma de la muestra, la coloración y la lectura.
• La sensibilidad del PAP se estima en alrededor del 50%
• Además, el otro grave problema en nuestro medio es que la lectura
de las muestras requiere personal muy entrenado, toma tiempo, las
pacientes frecuentemente no recogen su resultado y se pierden
oportunidades valiosas de tratar tempranamente.
Inspección visual con Ácido Acético (IVAA)
• Es un examen visual realizado con espéculo, en el que se usa ácido
acético al 5% aplicado en el cérvix.
• Con este procedimiento el epitelio anormal (displásico) se torna
blanco y puede ser detectado fácilmente.
• La sensibilidad del IVAA varía de acuerdo con el entrenamiento y
práctica y se ha encontrado entre el 70% al 80% para detectar NIC 2 y
lesiones más severas.
Las ventajas del IVAA son los siguientes:
• Sencillez, se puede enseñar a obstetras, enfermeras, y otros
trabajadores de la salud.
• Menor costo que otros enfoques en el uso.
• Rutinario, permite acción inmediata evitando así la necesidad de una
visita de retorno para recoger los resultados o recibir tratamiento con
crioterapia.
Pruebas moleculares para la detección del
Virus del Papiloma Humano (VPH)
• Otra alternativa para el despistaje es la
detección del ADN de VPH de alto riesgo.
• Estudios han mostrado que las pruebas de
VPH moleculares son más efectivas que el
IVAA y el PAP.
• Sin embargo, el costo de las pruebas
moleculares para el diagnóstico de VPH y
su complejidad puede significar una
limitación.
• Las ventajas de las pruebas moleculares
VPH en los países desarrollados incluyen
una buena correlación inter e
intraobservador; se puede realizar
controles de calidad, y tienen muy alta
sensibilidad.
 Las vacunas
• Todas las vacunas comercializadas ofrecen una alta
protección frente a los cánceres de cuello de útero y
una proporción significativa de los cánceres de vulva,
vagina, ano y orofaringe. Algunas vacunas también
ofrecen protección frente a las verrugas genitales o
condilomas.
• La vacuna previene de la infección pero no afecta a la
eliminación de un virus existente en el momento de la
vacunación (es preventiva, no curativa)
• Haber tenido una infección por VPH no protege frente
a la adquisición de nuevas infecciones. Las mujeres
que han iniciado su actividad sexual o aquellas
personas con una infección actual o pasada también se
pueden beneficiar de la vacunación.
Las vacunas
• Existen tres tipos de vacunas contra el virus
papiloma humano (VPH):
• La tetravalente y la bivalente que son
altamente efectivas para prevenir infecciones
por los tipos de VPH16, VPH18, que causan la
mayoría de los canceres cervicales.

• La vacuna tetravalente también protege contra

VPH6, VPH11 que se asocian a verrugas
genitales.
• La tercera vacuna es la monoavalente que
incluye protección contra VPH 6, 11, 16, 18,
31, 33, 45, 52, y 58, pero aún no se encuentra
disponible en el mercado.
CÓMO SE TRATA LA INFECCIÓN VPH O LAS LESIONES ASOCIADAS AL VIRUS?
• Actualmente no existe tratamiento médico específico
para la infección VPH. Sín embargo, existe varios tipos
de tratamiento que permiten destruir o extirpar las
lesiones producidas por este virus, todos ellos igual de
efectivos:
• Extirpación de la lesión: el área anormal es extirpada
cortando un fragmento de tejido del cuello del útero
en forma de cono (conización cervical). Habitualmente
se utiliza un procedimiento electroquirúrgico que
permite cortar el tejido de forma similar a un bisturí
eléctrico.
• Destrucción de la lesión: se trata de destruir el tejido
afectado por la lesión precancerosa. Esta destrucción
puede realizarse mediante congelación (crioterapia) o
vaporización (aplicando un láser).
Referencias
1. Medina ML, Medina MG, Merino LA. Principales conductas de riesgo sobre Papilomavirus Humano en universitarios argentinos. Av Odontoestomatol [Internet]. 2018 Dic; 34(6):
311-319. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0213-12852018000600005&lng=es
2. Viñas-Sifontes Leida Nilda, Chávez-Roque Mavel, Calderón-Cruz Maigret. Papiloma virus humano en adolescentes y jóvenes menores de 25 años. AMC [Internet]. 2020 Jun;
24(3): e6823. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1025-02552020000300007&lng=es
3. Melo Angélica, Lagos Nicole, Montenegro Sonia, Orellana Juan José, Vásquez Ana María, Moreno Sergio et al . Virus papiloma humano y Chlamydia trachomatis según número de
parejas sexuales y tiempo de actividad sexual en estudiantes universitarias en la Región de La Araucanía, Chile. Rev. chil. infectol. [Internet]. 2016 Jun [citado 2024 Abr 24] ;
33( 3 ): 287-292. Disponible en: http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182016000300006
4. Ministerio de Salud del Perú. Guía de práctica clínica para la prevención y manejo del cáncer de cuello uterino. 2017. Disponible en:
http://bvs.minsa.gob.pe/local/MINSA/4146.pdf
5. Grases Pedro J, Tresserra Casas Francisco, López-Marín Luciano. Cuello uterino: Atipias y lesiones premalignas no invasoras. Rev Obstet Ginecol Venez [Internet]. 2005 Oct; 65(
4 ): 183-192. Disponible en: http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0048-77322005000400005&lng=es
6. Sanabria Negrín José G. Virus del Papiloma humano. Rev Ciencias Médicas [Internet]. 2009 Dic; 13( 4 ): 168-187. Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1561-31942009000400019&lng=es
7. De la Fuente-Villarreal D, Guzmán-López S, Barboza-Quintana O, González-Ramírez RA. Biología del Virus del Papiloma Humano y técnicas de diagnóstico. Med Univ [Internet].
2010;12(49):231–8. Disponible en: https://www.elsevier.es/en-revista-medicina-universitaria-304-articulo-biologia-del-virus-del-papiloma-X1665579610901659
8. González Martínez Gerardo, Núñez Troconis José. Historia natural de la infección por el virus del papiloma humano: una actualización. Invest. clín [Internet]. 2014 Mar; 55( 1 ):
82-92. Disponible en: http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0535-51332014000100009&lng=es
9. Carrillo Alessandro Coralia, López García Gabriela, González Blanco Mireya, Caraballo Lyadavina, Venegas Carolina. Detección del virus papiloma humano: influencia del tipo de
muestra y la severidad de la lesión intraepitelial cervical. Rev Obstet Ginecol Venez [Internet]. 2010 Dic; 70( 4 ): 240-248. Disponible en:
http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0048-77322010000400004&lng=es
10.León Cruz Grettell, Bosques Diego Omar de Jesús. Infección por el virus del papiloma humano y factores relacionados con la actividad sexual en la génesis del cáncer de cuello
uterino. Rev Cubana Obstet Ginecol [Internet]. 2005 Abr; 31( 1 ). Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0138-600X2005000100010&lng=es
11.Núñez-Troconis José. Papel del virus del papiloma humano en el desarrollo del cáncer del cuello uterino. Invest. clín [Internet]. 2023 Jun ; 64( 2 ): 233-254. Disponible en:
http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0535-51332023000200233&lng=es. Epub 08-Sep-2023. https://doi.org/10.54817/ic.v64n2a09 .