Mycobacterium

Las micobacterias pertenecen a la familia Mycobactriaceae y al género Actinomycetales. De las especies que forman
parte del complejo de M. Tuberculosis, que comprende 8 distintos grupos, el agente más importante y frecuente de la
enfermedad en humanos es M. Tuberculosis.

M. Tuberculosis es una bacteria aerobia fina, no esporógena, bacilar que mide 0.5 por 3 µm. Las micobacterias suelen
no captar la tinción de Gram (son neutras), no pueden cambiar de color con el alcohol ácido  Por lo que se clasifican
como Bacilos Acido Alcohol Resistentes (BAAR).
Esa resistencia a la coloración se debe a que tienen en la pared celular gran cantidad de ácidos micólicos, ácidos grasos
de cadena larga y enlaces cruzados, y otros lípidos.
En la pared celular de las micobacterias, los lípidos están unidos a los arabinogalactanos y a los péptidoglucanos.

Esta estructura es causa de la escasa permeabilidad de la pared celular, y por tanto, de la ineficacia que muestran la
mayor parte de los antibióticos contra este microorganismo.
Otra molécula que forma parte de la pared de las micobacterias, el lipoarabinomanano, interviene en la patogenia de la
interacción agente patógeno-hospedador y favorece la supervivencia de M. Tuberculosis al interior de los macrófagos.

Epidemiología
La OMS estima que un tercio de la población mundial está infectada con el bacilo de la tuberculosis, se presentan
aproximadamente 8-10 millones de casos por año y mata a 1.6 millones de personas por año, la mayoría en países en
vías de desarrollo.

En México la incidencia varía con la entidad federativa. Con una tasa de 5-38 por 100,000 habitantes.

El propósito del Tx antifímico es interrumpir la transmisión de M. Tuberculosis, prevenir la adquisición de resistencia a las
drogas y curar al Px. Los principios generales el Tx antifímico son.

M. Tuberculosis se transmite casi siempre desde un Px con TB pulmonar contagiosa a otras personas por medio de las
gotitas respiratorias que la tos, estornudo o la fonación convierten en aerosol. Las gotas menores (<5-10 µm de
diámetro) pueden permanecer suspendidas en el aire durante horas y alcanzar las vías respiratorias terminales al ser
inhaladas. Cada golpe de tos puede expulsar > 3000 gotitas contagiosas.

El riesgo de adquirir la infección tuberculosa depende principalmente de factores exógenos. Debido al retraso en acudir
al médico y en el establecimiento del diagnóstico, se calcula que, en lugares con alta prevalencia, cada caso AFB-positivo
habrá contagiado a 20 personas antes de que se haya diagnosticado TB en el caso inicial

El riesgo de enfermar después de infectarse depende sobre todo de factores endógenos, como las defensas innatas
inmunológicas y no inmunológicas y la eficacia funcional de la inmunidad celular.

La enfermedad clínica que inicia poco después de la infección se clasifica como Tuberculosis primaria y es común en
niños en los primeros años de vida y en inmunocomprometidos. La tuberculosis primaria puede ser grave y diseminada,
pero no se asocia con alta contagiosidad.

Cuando la infección se adquiere en etapas avanzadas de la vida, es mayor la probabilidad de que el sistema inmunitario
maduro contenga la infección, al menos de forma temporal.

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Sin embargo, el bacilo inactivo puede persistir por años antes de reactivarse y producir Tuberculosis Secundaria (o
posprimaria), que a causa de la formación de cavitaciones es más infecciosa que la enfermedad primaria.

Un factor importante que influye en el riesgo de enfermar después de la infección es la edad. Entre las personas
infectadas, la incidencia de la TB es máxima al final de la adolescencia y comienzos de la edad adulta. En las mujeres se
observa una incidencia máxima entre los 25 y 34 años, en este grupo de edad, la incidencia es mayor en la mujer que en
hombres, pero en edades avanzadas ocurre lo contrario.

Para padecer TB, existen varios factores de riesgo, sin embargo, en términos absolutos el factor de riesgo más importante
es la infección simultánea por VIH. El riesgo de que una infección latente por M. Tuberculosis se convierta en un proceso
activo depende directamente del grado de inmunosupresión del Px.

Patogenia
Comienza cuando las gotitas infecciosas de los Px contagiosos son inhaladas por alguna persona. La mayoría de los
bacilos quedan atrapados en las vías respiratorias altas y se expulsan por el barrido ciliar de las células de la mucosa,
pero una parte de ellos (<10%) llega hasta los alveolos.

Ahí los macrófagos alveolares que no han sido activados fagocitan a los bacilos. La unión de las micobacterias a los
macrófagos es consecuencia de la fijación de la pared celular bacteriana con diversas moléculas de superficie de los
macrófagos, incluidas moléculas del complemento, receptores de manosa, receptores de inmunoglobulina y receptores
depuradores tipo A.

La fagocitosis es favorecida por la activación del complemento  Ocasiona la opsonización de los bacilos con productos
de la activación de C3, como C3b y C3bi.  Los bacilos son resistentes a la lisis mediada por complemento.

La unión de receptores como el de manosa, regula los fenómenos posteriores a la fagocitosis, como la fusión del
fagosoma con el lisosoma y la producción de citocina inflamatoria.
Después de la formación del fagosoma  La supervivencia de M. Tuberculosis depende de la reducción de la
acidificación por la falta de acumulación de protones vesiculares de ATP.

Se genera una serie de eventos complejos, por acción de la pared celular bacteriana con glucolípidos de
lipoarabinomanano, en donde se inhibe el aumento intracelular de Ca 2+, de este modo, se altera la vía de
Ca2+/calmodulina (que culmina en la fusión fagolisosoma-lisosoma) y los bacilos pueden vivir dentro de los fagosomas.

El fagosoma de M. Tuberculosis inhibe la producción de IP3P  IP3P en condiciones normales asigna los fagosomas para
la selección de membrana y maduración, incluida la formación del fagolisosoma, que destruye la bacteria.
Los factores bacterianos también bloquean la defensa del hospedador mediante la autofagia, y en la cual la célula
secuestra al fagosoma dentro de una vesícula de doble membrana (autofagosoma), destinada a fusionarse con los
lisosomas.

Si los bacilos logran detener la maduración del fagosoma, se comenzará la réplica y al final el macrófago se romperá y
liberará los bacilos de su interior. Como paso siguiente se agregan otros fagocitos no infectados para perpetuar el ciclo de
infección, al ingerir macrófagos en fase terminal y su contenido bacilar, y así terminar por ser infectados con lo que se
expandirá la infección.

En la etapa inicial de la interacción hospedador-bacteria, antes del inicio de una respuesta inmunidad celular adquirida,
M. Tuberculosis se disemina por los vasos linfáticos, se dispersa a otras zonas de los pulmones y otros órganos e inicia un
periodo de proliferación intensivo dentro de los macrófagos no estimulados ni expuestos.  Se atraen más macrófagos
no expuestos al granuloma inicial.

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M. Tuberculosis utiliza un mecanismo de virulencia específico para trastocar señales celulares del hospedero e inducir
una respuesta proinflamatoria inicial que estimula la expansión del granuloma y la proliferación bacteriana durante esta
fase.

El fagosoma dentro de los macrófagos del hospedador secreta AMPc derivado de M. Tuberculosis  Estimula un
incremento en la secreción de TNF-α + la incorporación de células proinflamatorias.

Las quimiotaxinas y los productos bacterianos liberados durante los ciclos de lisis celular e infección de macrófagos
nuevos permiten a las células dendríticas tener acceso a los bacilos. Dichas células migran a los ganglios linfáticos
regionales y presentan los antígenos micobacterianos a los linfocitos T.
En ese momento inicia el desarrollo de la inmunidad celular y de la inmunidad humoral. Estas etapas iniciales de la
infección suelen ser asintomáticas.

Después de 2-4 semanas de la infección, se desarrollan 2 respuestas del hospedador.

1. Respuesta inmunitaria celular con activación de macrófagos.  Fenómeno mediado por linfocitos T, que
produce la activación de macrófagos capaces de destruir y digerir los bacilos tuberculosos.
2. Respuesta que produce lesión a los tejidos.  Consecuencia de la hipersensibilidad tardía. Destruye
macrófagos inactivados que contienen múltiples bacilos pero que también causa necrosis caseosa de los tejidos
afectados.

Ambas respuestas pueden inhibir el crecimiento de las micobacterias.

Con el desarrollo de la inmunidad específica y la acumulación de grandes cantidades de macrófagos activados en el sitio
de la lesión primaria, se forman lesiones granulomatosas (tubérculos).

Los tubérculos son  Acumulaciones de linfocitos y macrófagos activados que evolucionan a células epitelioides y
células gigantes.
Esta respuesta de daño a los tejidos puede limitar el crecimiento de las micobacterias en el interior de los macrófagos,
esta respuesta mediada por productos bacterianos no solo destruye los macrófagos sino también produce necrosis sólida
en el centro del tubérculo. El crecimiento de M. Tuberculosis se puede inhibir en el interior del entorno necrótico por la
baja presión de oxígeno y el pH ácido.
Algunas lesiones pueden cicatrizar por fibrosis, con la calcificación subsiguiente en tanto ocurren inflamación y necrosis
en otras lesiones.

La inmunidad celular en la primera fase es esencial.  Los macrófagos locales se activan cuando los antígenos bacilares
procesados por los macrófagos locales estimulan los linfocitos T para que liberen linfocinas.
Los macrófagos activados se acumulan al rodear el centro de la lesión y neutralizan los bacilos tuberculosos sin
provocar destrucción hística. En el centro de la lesión se presenta necrosis caseosa. Hay bacilos que permanecen.

La respuesta de activación de los macrófagos es débil y la proliferación micobacteriana sólo puede inhibirse si se
intensifica la reacción de hipersensibilidad tardía, que provoca destrucción hística pulmonar.  La lesión tiende a
aumentar de tamaño y extenderse a tejido circundante.
Se produce invasión y destrucción de las paredes bronquiales y de los vasos sanguíneos  Seguido de la formación de
cavitaciones.

En la cavidad en bacilo tuberculoso se multiplica, se derrama hacia las vías respiratorias y se elimina haca el exterior
mediante la tos o al hablar.
En las fases tempranas de la infección  Los macrófagos transportan a los bacilos a los ganglios linfáticos regionales y a
partir de ellos penetran en el retorno venoso central, de donde se pueden diseminar a todo el organismo.

En la inmunidad celular son esenciales dos estirpes celulares.

 Macrófagos.  Realizan fagocitosis directa de los bacilos tuberculosos.

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 Linfocitos T.  CD4+  Inducen protección a través de la producción de citocinas, en especial TNF-γ
Posterior a la infección por M. Tuberculosis, los macrófagos alveolares secretan citocinas, sin embargo, los macrófagos
activados pueden ser susceptibles al crecimiento de M. Tuberculosis en la etapa inicial debido a su actividad
proinflamatoria y bactericida limitadas  En gran parte porque se encuentran bañadas con factor tensoactivo.

Los macrófagos pueden sufrir apoptosis, mecanismo de defensa que evita la liberación de citocinas y de bacilos a través
de su secuestro en las células que sufren apoptosis.

Los macrófagos alveolares, monocitos y células dendríticas son decisivas en el procesamiento y presentación de
antígenos a los linfocitos T, sobre todo CD4+ y CD8+  El resultado es la activación y proliferación de los linfocitos T
CD4+, los cuales son de gran importancia para la defensa del hospedador contra M. Tuberculosis.

Los CD4+ activados  Pueden diferenciarse en TH1 y TH2 productoras de citocinas.

 TH1  Producen INF-γ  Activador de los macrófagos y monocitos, e IL-2.
 TH2  Producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 y también pueden favorecer la inmunidad humoral.

Los CD8+ se han asociado con actividades protectoras por medio de respuestas citotóxicas y destrucción de las células
infectadas, así como por la producción de INF-γ y TNF-α.
Los linfocitos NK actúan como correguladores de las actividades líticas de los linfocitos T CD8+.

Manifestaciones clínicas
La TB suele dividirse en pulmonar, extrapulmonar o ambas  La TB extrapulmonar puede ocurrir en 10-40% de los Px.
Hasta dos tercios de los infectados por VIH y que enferman de TB pueden padecer enfermedad pulmonar y
extrapulmonar o sólo extrapulmonar.

TB Pulmonar
Habitualmente, se ha clasificado a la TB pulmonar en  Primaria / Posprimaria
(Secundaria).

 Enfermedad Primaria.
Se presenta poco después de la infección inicial por bacilos de TB.
Puede ser asintomática o debutar con fiebre y a veces dolor pleuríticos.
Como la mayor parte del aire inspirado se distribuye en las zonas media e inferior de
los pulmones, estas áreas regularmente se infectan de TB primaria.
Después de la infección inicial (Foco de Ghon) suele presentarse una lesión periférica
que conlleva adenopatías hiliares o paratraqueales. En la mayor parte de los casos, la
lesión cura de manera espontánea y se manifiesta en forma de un pequeño nódulo
calcificado. Es frecuente la reacción de la pleura que cubre a un foco subpleural.

El foco de Ghon, + reacción pleural suprayacente o sin ella, engrosamiento y linfadenopatía regional, es conocido
como Complejo de Ghon

La lesión inicial se agranda y puede evolucionar de distintas maneras  En 66% de los casos se presenta derrame pleural
por penetración en el espacio pleural de los bacilos procedentes de un foco subpleural adyacente.
En los casos graves  La lesión primaria aumenta de tamaño, presenta necrosis en su parte central y forma cavitación 
Tuberculosis primaria progresiva.

Las adenomegalias pueden comprimir los bronquios y causar obstrucción total con colapso distal, u obstrucción parcial,
con el desarrollo de sibilancias de vías respiratorias de grueso calibre, o un efecto de válvula esférica con hiperinflación
segmentaria/lobular.

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Los ganglios linfáticos pueden romperse y vaciar su contenido en la vía respiratoria, y
así ocasionar neumonía, que suele incluir áreas de necrosis y cavitación en sentido
distal a la obstrucción. En cualquier segmento o lóbulo dañado por neumonía
caseosa progresiva puede surgir bronquiectasia.

La diseminación hematógena suele desarrollarse después de la infección primaria. En

caso de que no se produzca una respuesta inflamatoria adquirida suficiente que
contenga la infección, puede haber enfermedad diseminada o miliar.

 Enfermedad Posprimaria  Secundaria o por reactivación.

Por lo común está localizada en los segmentos apical y posterior de los lóbulos superiores, en donde la presión media
de oxígeno que es mayor  Facilita la proliferación de micobacterias.

A menudo hay afectación de los segmentos superiores de los lóbulos inferiores. El grado de afectación parenquimatosa
varía desde pequeños infiltrados hasta un proceso cavitario extenso.
Al formarse las cavitaciones, su contenido necrótico y licuado acaba extendiéndose hasta las vías respiratorias y se
disemina vía broncógena dando lugar a lesiones parenquimatosas satélite que también pueden cavitarse.

Cuando debido a la confluencia de varias lesiones se afecta masivamente un segmento o lóbulo pulmonar  El resultado
es una necrosis caseosa.
Algunas lesiones se vuelven fibrosas y más tarde pueden calcificarse, pero las cavitaciones persisten en otras zonas del
pulmón. Los individuos que padecen este tipo de lesiones crónicas siguen expulsando bacilos tuberculosos al exterior. La
mayoría de los Px responde al Tx con desaparición de la fiebre, disminución de la tos, aumento de peso y mejoría.

En las primeras fases de la enfermedad, las manifestaciones clínicas suelen ser inespecíficas e insidiosas  Consisten
sobre todo en fiebre y sudoraciones nocturnas, pérdida de peso, anorexia, malestar general y debilidad.
En 90% de los casos, al final surge tos, que en un inicio no es productiva y más tarde se acompaña de la expulsión de
esputo purulento a veces con estrías sanguinolentas.
En 20-30% de los enfermos se presenta hemoptisis y si esta es masiva  Puede considerarse erosión de un vaso
sanguíneo de la pared de una cavitación.

Harrison 681