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Amenorrea
M. Bretault, S. Christin-Maitre

La amenorrea se define por la ausencia de ciclo menstrual en la niña después de los 15 años de edad, con
o sin desarrollo puberal (amenorrea primaria) o por una interrupción en una mujer con menstruación
previa (amenorrea secundaria). Ante una amenorrea, es importante descartar un embarazo. La anam-
nesis investiga la antigüedad de los trastornos de ciclo, la carencia nutricional, la anosmia, el consumo
de medicamentos, las oleadas de calor, los dolores pélvicos cíclicos, los antecedentes personales de radio-
terapia y quimioterapia y los antecedentes familiares de hipogonadismo. La valoración clínica incluye la
evaluación del desarrollo puberal, la estatura y el peso, con cálculo del índice de masa corporal, la bús-
queda de una galactorrea y de signos de hiperandrogenismo. Las determinaciones hormonales necesarias
de entrada para orientar el diagnóstico etiológico son la gonadotropina coriónica humana, la hormona
foliculoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH), el estradiol, la prolactina y la testosterona si
existen signos clínicos de hiperandrogenia. Las pruebas complementarias se guían por estas determi-
naciones hormonales de entrada. Las causas más frecuentes son el síndrome del ovario poliquístico, la
hiperprolactinemia y la amenorrea hipotalámica. Ante un déficit gonadótropo (estradiol bajo, FSH y LH
no elevadas sea cual sea la concentración de prolactina), debe realizarse una prueba de imagen para
no pasar por alto una enfermedad tumoral o infiltrativa de la región hipotálamo-hipofisaria antes de
considerar una etiología nutricional. Cualquier insuficiencia ovárica (estradiol bajo, FSH elevada) requiere
la realización de un cariotipo en busca de un síndrome de Turner o de un mosaico Turner. La ecografía
pélvica ocupa un lugar importante, al lado de las determinaciones hormonales, para el diagnóstico del
síndrome del ovario poliquístico, muy frecuente. Es necesaria una sustitución hormonal hasta la edad
fisiológica de la menopausia en caso de carencia estrogénica.
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Palabras clave: Amenorrea; Ciclo menstrual; Hipogonadismo; Insuficiencia ovárica;

Síndrome del ovario poliquístico; Hiperprolactinemia

Plan  Introducción
■ Introducción 1 La amenorrea constituye uno de los principales motivos de con-
■ Conducta diagnóstica 2
sulta en medicina de la reproducción, en endocrinología y en
Amenorrea primaria 2
ginecología. Se define por la ausencia de ciclo menstrual en la
Amenorrea secundaria 2
niña después de los 15 años de edad, con o sin desarrollo pube-
Objetivo de las determinaciones hormonales de entrada 2
ral (amenorrea primaria) o por una interrupción en una mujer
con menstruación previa (amenorrea secundaria). La distinción
■ Etiología de la amenorrea 2 clásica entre amenorrea primaria y secundaria es artificial, puesto
Amenorrea con carencia estrogénica secundaria a un déficit que sus causas se superponen; señala simplemente que la primera
gonadótropo 2 se debe sobre todo a causas cromosómicas y/o genéticas.
Amenorrea por anovulación crónica 6 La ausencia de menstruación es fisiológica durante el emba-
Amenorrea por insuficiencia ovárica 7 razo, la lactancia y la menopausia. Aparte de estos períodos, la
Amenorrea por anomalía uterina 7 existencia de ciclos menstruales regulares demuestra el buen fun-
■ Tratamiento 7 cionamiento de la mecánica ovulatoria y la integridad del órgano
■ Conclusión 8 diana uterino. Cualquier interrupción del ciclo de más de 1 mes,
incluso después de una detención de la anticoncepción hormonal,

EMC - Tratado de medicina 1

Volume 19 > n◦ 1 > marzo 2015
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E – 3-0630  Amenorrea

es anormal y justifica un estudio etiológico. La existencia de una de radioterapia, quimioterapia o un tratamiento continuo con
amenorrea demuestra una afectación del eje hipotálamo-hipófisis- progestágenos), una enfermedad endocrina o crónica capaz de
ovario o una anomalía anatómica del tracto reproductor. repercutir sobre el eje gonadótropo o el funcionamiento ovárico.
Por lo tanto, nunca resulta legítimo un tratamiento con estro- Es necesario valorar el estado de nutrición y el balance energético.
progestágenos sin exploración previa. En un primer tiempo, La historia ginecológica y obstétrica es útil para datar la antigüe-
debe buscarse la etiología para poder tratarla o, en caso dad de los trastornos. La existencia de oleadas de calor permite
de déficit, iniciar una sustitución de la insuficiencia hor- sospechar una insuficiencia ovárica, pero este signo no es cons-
monal. La amenorrea puede ir precedida de irregularidades tante. En caso de dolor pélvico crónico, conviene orientarse hacia
menstruales (oligoespaniomenorrea), cuyo valor semiológico es una causa uterina, sobre todo cuando existe un antecedente de
similar. traumatismo endouterino (raspado, interrupción voluntaria del
embarazo).

 Conducta diagnóstica Valoración clínica

Ante cualquier amenorrea, es necesario medir el peso y la
Amenorrea primaria talla con establecimiento del índice de masa corporal (IMC)
Anamnesis (peso/talla2 ) para descartar una carencia nutricional relativa. El
IMC normal se sitúa entre 19 y 25. Debe buscarse una posi-
Ante una amenorrea primaria, la probabilidad de una causa ble pérdida de peso. Los signos de hiperandrogenia (seborrea,
genética es importante. Por lo tanto, es conveniente buscar acné, hirsutismo) pueden acompañar a la amenorrea. Orientan
la existencia, en la familia, de otros individuos afectados por hacia ciertas causas, en especial el síndrome del ovario poliquís-
un hipogonadismo. La anamnesis permite también buscar una tico (SOPQ) o una hiperplasia congénita de las suprarrenales, a
carencia nutricional, relacionada o no con una enfermedad menudo por déficit de 21-hidroxilasa. Debe buscarse una galac-
crónica. torrea, pero, en la práctica, este signo clínico tiene una sensibilidad
y una especificidad mediocres para reconocer un trastorno de la
Exploración física prolactina.
Precisa el desarrollo puberal. La presencia de un desarrollo La prueba de los progestágenos tiene como objetivo valorar la
mamario es el primer signo de desarrollo puberal. Permite anti- secreción ovárica de estradiol de una mujer con amenorrea. Con-
cipar la existencia de una secreción de estradiol. El plazo entre el siste en la administración de un progestágeno durante 10 días: la
inicio del desarrollo mamario y la primera menstruación es de una prueba se considera «positiva» si aparece la menstruación en los
media de 3 años. Un plazo superior requiere un estudio etiológico. 8 días siguientes a la detención del progestágeno. Esta prueba, que
En este estadio del diagnóstico, es necesario buscar una anosmia, informa sobre la impregnación del endometrio por los estrógenos,
cuya presencia conforma el síndrome de Kallmann. Una esta- es, en cambio, negativa cuando la carencia estrogénica es grave,
tura baja y un síndrome malformativo sugieren un síndrome de independientemente de su causa. Los signos de carencia estrogé-
Turner. nica están presentes cuando la afectación gonadótropa u ovárica
La exploración tiene como objetivo visualizar el tamaño de las es importante.
mamas y la pilosidad axilar y púbica. Sin embargo, la pilosidad El examen ginecológico es útil para valorar el estado de las
púbica es un signo de adrenarquia y no de pubertad. La palpación mucosas.
abdominal puede poner en evidencia una masa pélvica, sugestiva
de un hematocolpos, relacionado con una falta de perforación del
himen. Puede ser útil evaluar el trofismo de la vagina y el cuello. La
Objetivo de las determinaciones hormonales
exploración debe completarse con una ecografía pélvica de buena de entrada (Fig. 1)
calidad que precise el tamaño y la posición de las gónadas, así
Son las siguientes.
como la existencia de derivados mullerianos. La ausencia de útero
• Gonadotropina coriónica humana (hCG), para descartar un
debe hacer sospechar una anomalía anatómica, como el síndrome
embarazo desapercibido.
de Rokitansky o un síndrome de resistencia a los andrógenos.
• Prolactina, para buscar una hiperprolactinemia.
La existencia de una ambigüedad de los órganos genitales
• Estradiol, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona lutei-
externos con una masculinización puede conocerse desde el naci-
nizante (LH), para buscar un déficit gonadótropo (estradiol
miento o la infancia. Permite sospechar una disgenesia gonadal o
bajo, concentración de FSH y LH baja o normal, anormal-
una hiperplasia congénita de las glándulas suprarrenales.
mente no elevada con respecto al estradiol bajo) o una
Ante una amenorrea primaria en una adolescente que, por otra
insuficiencia ovárica (estradiol bajo, concentración elevada de
parte, presenta un desarrollo puberal, el diagnóstico, después de
FSH).
haber comprobado la ausencia de embarazo y una agenesia ute-
• Testosterona total, 4-androstenodiona y 17-
rina, es una amenorrea secundaria. En ausencia de desarrollo
hidroxiprogesterona (17-OH progesterona si existen signos
puberal, los diagnósticos posibles son un retraso puberal simple o
clínicos de hiperandrogenia), para buscar un SOPQ (tes-
una etiología de hipoestrogenia.
tosterona y 4-androstenodiona aumentadas o normales,
estradiol detectable, LH aumentada o normal) y descartar un
Amenorrea secundaria bloqueo enzimático de la 21-hidroxilasa (17-OH progesterona
aumentada).
Siempre debe descartarse un embarazo, aunque la amenorrea
date de varios meses. En este sentido, la paciente ha podido pre-
sentar un ciclo ovulatorio después de unos meses de anovulación.
La amenorrea secundaria suele ser el resultado de una enferme-
 Etiología de la amenorrea (Fig. 2)
dad adquirida. Sin embargo, siempre es posible una anomalía
genética, sobre todo si la amenorrea ha estado precedida de una
Amenorrea con carencia estrogénica
anovulación crónica desde la pubertad, a veces, lamentablemente, secundaria a un déficit gonadótropo
enmascarada por un tratamiento con estroprogestágenos adminis-
El déficit gonadótropo o hipogonadismo hipogonadótropo se
trado «para regularizar las reglas».
caracteriza por una alteración de la secreción de gonadotropinas.
Se asocia con frecuencia a otros déficits hipofisarios causados por
Anamnesis lesiones de la región hipotálamo-hipofisaria, razón por la cual la
La anamnesis busca causas evidentes, como una relación sexual realización de una resonancia magnética (RM) es indispensable
potencialmente fecundante, el consumo de ciertos medicamen- para buscar un posible proceso tumoral o infiltrativo. No obstante,
tos (tratamientos que aumentan la prolactina o antecedentes las causas congénitas, adquiridas y funcionales pueden asociarse a

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 Amenorrea  E – 3-0630

Amenorrea Hiperandrogenia

E2 Testosterona
E2
FSH
hCG + PRL FSH
LH
LH
PRL N
Δ4 o N E2 Testostérone
determinable 17-OHP
LH o N ≥ 1,5 ng/ml
Eliminar un
Insuficiencia
medicamento Déficit
Embarazo ovárica
aumentando gonadótropo
prematura
la PRL Descartar un Bloqueo Pruebas de
síndrome de de la 21- imagen
Cushing hidroxilasa ovárica y
suprarrenal
Cariotipo
¿Premutación
RM RM FMR1?
hipofisaria hipofisaria Ecografía
Estudio
pélvica:
autoinmunitario
SOPQ

Figura 1. Árbol de decisiones. Diagnóstico de entrada ante una amenorrea. hCG: gonadotropina coriónica humana; PRL: prolactina; E2 : 17␤-estradiol;
FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; 4: 4-androstenodiona; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; RM: resonancia magnética; SOPQ:
síndrome del ovario poliquístico; N: normal; FMR1: retraso mental por cromosoma X frágil.

SNC
Causas genéticas Causas adquiridas
Hipotálamo
Kisspeptina
AH funcional (nutrición,
ejercicio intensivo)
Síndrome de Kallmann
Causas tumorales
HHC sin anosmia
Causas infiltrativas,
(KISS1, TAC3, etc.)
GnRH entre ellas sarcoidosis
Hipófisis Radioterapia

Hipofisitis
Mutación GnRH-R LH Síndrome de Sheehan
Mutación subunidad β FSH/LH FSH Adenomas, entre ellos
prolactinomas

Ovario

Cuerpo SOPQ
Síndrome de Turner amarillo Quimioterapia/radioterapia
Premutación FMR1 Tumor ovárico productor
Otras causas genéticas de IOP de andrógenos
Ovulación Ovaritis autoinmunitaria
Folículo
E2 maduro Progesterona
Resistencia a los andrógenos Útero Sinequias uterinas: IVE,
Síndrome de Rokitansky cirugía, etc.

Embarazo

Figura 2. Eje gonadótropo y causas de amenorrea. Causas genéticas y adquiridas de amenorrea en función de la localización de la enfermedad en
el eje gonadótropo. Sólo la amenorrea secundaria a una hiperandrogenia de origen suprarrenal (tumor, bloqueo enzimático) o a otra endocrinopatía
(hipercortisolismo e hipertiroidismo) no aparece en este esquema. SNC: sistema nervioso central; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; FSH: hormona
foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; E2 : 17-␤-estradiol; HHC: hipogonadismo hipogonadótropo congénito; FMR1: retraso mental por cromosoma
X frágil; IOP: insuficiencia ovárica prematura; AH: amenorrea hipotalámica; SOPQ: síndrome del ovario poliquístico; IVE: interrupción voluntaria del embarazo.

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E – 3-0630  Amenorrea

Cuadro 1.
Déficits gonadótropos de origen genético.
Gen Locus Proteína Función Transmisión Fenotipo
FGF8 10q25 8p11.2 Factor de crecimiento de Migración de las neuronas Autosómico dominante Síndrome de Kallmann
FGFR1 fibroblastos 8 y su receptor 1 productoras de GnRH o HHC sin anosmia
NELF 9q34.3 Factor embrionario nasal de Migración de las neuronas ¿Autosómico dominante? Síndrome de Kallmann
LHRH productoras de GnRH
PROK2 3p13 Procineticina-2 y su receptor Migración de las neuronas Autosómico dominante y Síndrome de Kallmann
PROKR2 20p12.3 productoras de GnRH recesivo o HHC sin anosmia
GNRH1 8p21-11.2 GnRH y su receptor Estimulación de la Autosómico recesivo HHC sin anosmia
GNRH-R 4q13.2-3 señalización de las
gonadotropinas y la GnRH
KISS1 1q32 Kisspeptina y su receptor Estimulación de la Autosómico recesivo HHC sin anosmia
KISS1R 19p13.3 secreción de GnRH
LEP 7q31.3 Leptina y su receptor Modulación de la secreción Autosómico recesivo Obesidad grave
LEPR 1p31 de GnRH y HHC sin anosmia
TAC3 12q13-12 Neurocinina B y su receptor Estimulación e inhibición Autosómico recesivo HHC sin anosmia
TACR3 4q25 de la secreción de GnRH
WDR11 10q WD protein Desarrollo de las neuronas Autosómico dominante Síndrome de Kallmann
olfatorias o HHC sin anosmia
CHD7 8q12.1-q12.2 Helicasa con cromodominio Regulación positiva de la Autosómico dominante Síndrome de Kallmann
Proteína de unión a ADN síntesis de ARN o HHC sin anosmia
SEMA3A 7p12.1 Semaforina 3A Migración de las neuronas Autosómico dominante Síndrome de Kallmann
productoras de GnRH

una afectación aislada de la liberación de hormona liberadora de En ausencia de hiposmia, se han aislado algunas enfermedades
gonadotropina (GnRH) en el hipotálamo; se habla de amenorrea genéticas, en especial mutaciones con pérdida de función de la
hipotalámica (AH) o funcional. GnRH, mutaciones del gen GPR54/KISSR1 [2] que codifica el recep-
tor de las kisspeptinas y su ligando Kiss, así como mutaciones
Amenorrea de origen hipotalámico con prolactina de los genes TAC3 y TACR3 [3] , que codifican, respectivamente,
la neurocinina B y su receptor. Estas nuevas mutaciones han
normal
permitido progresar en el conocimiento del eje gonadótropo.
La exploración hormonal de estas pacientes, muy frecuente- Las neuronas que sintetizan la proteína Kiss se llaman KNDy
mente con amenorrea, se efectúa clásicamente después de una (kiss/neurokinine/dynorphine). Desempeñan un papel en la libera-
prueba de los progestágenos, pero no es obligatoria. Esta prueba ción de la GnRH.
es, a menudo, negativa en la AH, lo cual demuestra simplemente Algunos HHC pueden asociarse muy raramente a otros
la importancia de la carencia estrogénica. déficits hipofisarios, a veces con anomalías morfológicas hipo-
Causas adquiridas fisarias, por ejemplo, una hipófisis posterior ectópica. En
función de los déficits asociados, se han identificado dife-
Aunque son raras, son las más preocupantes. Los tumores res-
rentes mutaciones de factores de transcripción implicados
ponsables son esencialmente el macroadenoma hipofisario y el
en el desarrollo de la hipófisis, como PROP1, LHX3, LHX4,
craneofaringioma (tumor embrionario) o los procesos infiltrativos
HESX1 [4] .
hipotálamo-hipofisarios, como la sarcoidosis, la infundibulohi-
El HHC sindrómico es raro. Se trata del síndrome de Prader-
pofisitis y la histiocitosis. La radioterapia encefálica o de la base
Willi, del síndrome de Bardet-Biedl o del síndrome CHARGE
del cráneo puede producir también una afectación hipotalámica.
(coloboma, malformaciones cardíacas, atresia coanal, retraso de
En todas estas etiologías, la insuficiencia gonadótropa puede aso-
crecimiento o de desarrollo, anomalías de las orejas o sordera).
ciarse a una hiperprolactinemia llamada «de desconexión» o a
Además, en pacientes que presentan una obesidad grave, se
una insuficiencia hipofisaria anterior de los ejes tirótropo y corti-
han descrito raras mutaciones del gen de la leptina o de su
cótropo, que debe buscarse sistemáticamente.
receptor [5] .
Causas congénitas
El hipogonadismo hipogonadótropo congénito (HHC) es esta- Causas funcionales
dísticamente un trastorno muy raro (Cuadro 1). Representan con mucho la causa más frecuente de AH. A
Puede presentarse aislado o asociado a un déficit hipofisario menudo, se clasifican como psicógenas, pero casi siempre se deben
combinado o a un contexto malformativo. El HHC aislado se a un aporte calórico insuficiente. La amenorrea puede presentarse
manifiesta en el 90% de los casos por una amenorrea primaria en un contexto extremo de anorexia nerviosa (< 66% del peso
y se asocia a un retraso puberal más o menos completo. ideal) o IMC inferior a 16. Sin embargo, puede observarse un cua-
Deben buscarse sistemáticamente los signos clínicos, como la dro de amenorrea en mujeres jóvenes, aparentemente normales
existencia de una anosmia o una hiposmia, pero también la pre- (IMC cercano a 20), pero cuyos aportes nutricionales, en especial
sencia de movimientos en «espejo», anomalías del paladar o una de lípidos, son insuficientes con respecto a su gasto energético.
agenesia dental, signos que orientan hacia un síndrome de Kall- Estas pacientes tienen una disminución significativa de la masa
mann. Este síndrome se debe a un defecto de desarrollo de los grasa y una detención de la pulsatilidad de la GnRH. De la misma
bulbos olfatorios que da lugar a un defecto de la migración de las manera, una actividad física intensa, más de 6 horas a la semana
neuronas productoras de GnRH a través de la lámina cribosa del en ciertos deportes como el running, la danza o la gimnasia, pro-
etmoides. En la RM, pueden observarse una aplasia o una hipopla- duce un enlentecimiento de los pulsos de GnRH. En cambio, la
sia de los bulbos olfatorios. Una olfatometría permite confirmar práctica de la natación no induce amenorrea en la mayoría de los
la anosmia y la hiposmia. Estos últimos años se han identifi- casos.
cado varias mutaciones de genes en este síndrome (FGFR1, FGF8, La fisiopatología de la AH funcional sigue en debate. La dismi-
PROKR2, PROK2, CHD7, NELF, WDR11, SEMA3A) [1] . Sin embargo, nución de la leptina, que acompaña a la disminución de la masa
las mutaciones únicamente se han identificado en el 30% de los grasa, participaría en la génesis de este déficit gonadótropo fun-
síndromes de Kallmann. cional, puesto que el tratamiento con leptina recombinante se

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 Amenorrea  E – 3-0630

Figura 3. Adenomas productores de prolac-

tina.
A, B. Resonancia magnética (RM) de un microa-
denoma productor de prolactina en corte frontal,
secuencias T1 (A) y T2 (B).
C, D. RM de un macroadenoma productor de
prolactina en corte frontal, secuencias T1.

A B

C D

ha mostrado eficaz en el restablecimiento de los ciclos menstrua- frecuente de hiperprolactinemia (Fig. 3). Una concentración de
les y la normalización de la concentración de gonadotropinas [6] . prolactina superior a 200 ng/ml señala un adenoma produc-
Por otra parte, recientemente se han destacado raras variantes de tor de prolactina. Es necesario distinguir los microadenomas
los genes asociados al HHC en las pacientes con AH funcional, (tamaño inferior a 10 mm) de los macroadenomas (tamaño supe-
lo cual sugiere que estas mutaciones podrían contribuir a la sus- rior a 10 mm). En el estudio de los adenomas productores de
ceptibilidad variable de las mujeres a los cambios funcionales de prolactina, es necesario evaluar la concentración de hormona
secreción de GnRH [7] . Las neuronas KNDy son muy importantes del crecimiento (GH), porque los adenomas pueden ser mixtos
en la AH, porque desempeñan un papel de intermediarias entre la (prolactina-GH). Una determinación aislada de GH no es sufi-
masa grasa y la pulsatilidad de la GnRH. ciente, porque esta hormona se eleva con el estrés. Es conveniente
realizar una determinación del factor de crecimiento insulínico
Hiperprolactinemia (IGF1) o una hiperglucemia provocada por vía oral. En caso
de extensión supraselar, debe evaluarse la repercusión del ade-
La concentración normal de prolactina en la mujer es inferior noma mediante un campo visual y una medida de la agudeza
a 20 ng/ml. El diagnóstico de hiperprolactinemia supone medir la visual.
prolactina con una determinación de buena calidad, que reco- La hiperprolactinemia por afectación hipotalámica o desco-
nozca lo menos posible los macroagregados de esta hormona, nexión hipotálamo-hipofisaria revela esencialmente un proceso
que son una fuente muy frecuente de falsas hiperprolactinemias tumoral sellar o supraselar voluminoso (macroadenoma hipo-
y, por lo tanto, de errores diagnósticos. No es necesario realizar fisario diferente del prolactinoma, craniofaringioma, glioma
determinaciones «agrupadas» ni pruebas de estimulación de la del quiasma, disgerminoma, meningioma), enfermedades infil-
prolactina. Ante una hiperprolactinemia, debe descartarse una trativas (sarcoidosis, histiocitosis, hipofisitis) o afectaciones
etiología medicamentosa en un primer tiempo, por neurolép- hipotalámicas debidas a la radioterapia. La concentración de pro-
ticos, psicótropos, algunos antihipertensores o reguladores del lactina es clásicamente inferior a 100 ng/ml.
tránsito intestinal. La hiperprolactinemia muy a menudo se debe,
en ausencia de consumo de medicamentos hiperprolactinémicos,
a tumores de la región hipotálamo-hipofisaria, en especial ade-
Amenorrea de origen hipofisario
nomas productores de prolactina llamados prolactinomas. En el Es mucho más rara que la AH. En el plano etiológico, el
plano semiológico, la hiperprolactinemia puede iniciarse con irre- excepcional síndrome de Sheehan es el resultado clásicamente
gularidades menstruales y después conducir a una amenorrea, que de una necrosis hipofisaria del posparto, consecuencia de un
entonces simplemente traduce una afectación gonadótropa más parto hemorrágico con colapso vascular. El cuadro clínico, bien
profunda. El efecto antigonadótropo de la prolactina se ejerce de conocido, asocia una amenorrea del posparto y una ausencia de
manera predominante sobre el hipotálamo por disminución de la subida de la leche. De hecho, la gran mayoría de amenorreas
frecuencia de los pulsos de GnRH. Estudios recientes en el ratón por déficit gonadótropo del posparto se debe a una afectación
han mostrado que la prolactina desempeña un papel importante autoinmunitaria de la hipófisis. Estas hipofisitis linfocíticas pue-
de retrocontrol sobre las neuronas Kiss [8] . den, como la necrosis hipofisaria, manifestarse por una ausencia
Los adenomas productores de prolactina representan un 80% de subida de la leche y una amenorrea del posparto, pero falta
de los adenomas hipofisarios y constituyen una causa muy el aspecto etiológico de parto hemorrágico. La RM hipofisaria

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E – 3-0630  Amenorrea

Figura 4. Hipofisitis. Resonancia magnética

centrada en la hipófisis, secuencia T1, en corte
frontal (A) y sagital (B) que muestra una hipófisis
grande en hiperseñal en una mujer de 21 años
en el posparto, sugestiva de una hipofisitis [20] .

A B

permite sospechar el diagnóstico al mostrar una hipófisis grande Esta enfermedad es de transmisión autosómica dominante, de
en hiperseñal espontánea [9] (Fig. 4), a veces de aspecto seu- expresión variable. La etiología es multigénica. La fisiopatolo-
dotumoral o, a la inversa, una silla turca vacía. De la misma gía se basa en una anomalía de la maduración folicular y una
manera, la existencia de una insuficiencia de la hipófisis ante- acumulación de pequeños folículos que secretan andrógenos.
rior disociada va a favor de este diagnóstico. La búsqueda de Desde la conferencia de consenso de Rotterdam en 2003, este
anticuerpos antihipófisis es una técnica poco fiable y poco sen- síndrome se define por la asociación de dos de los tres criterios
sible. El único examen que permite confirmar el diagnóstico de siguientes [15] :
hipofisitis sería el estudio patológico por biopsia, demasiado agre- • un trastorno de la ovulación que se manifiesta por irregularida-
sivo para realizarlo en la práctica. La hipofisitis autoinmunitaria des menstruales o una amenorrea, presentes a menudo desde la
también puede entrar en el marco de una enfermedad sistémica pubertad;
como la vasculitis por anticuerpos anticitoplasma de los polimor- • una hiperandrogenia clínica (acné, hirsutismo) o biológica (ele-
fonucleares neutrófilos (ANCA) descrita en 2012 o ser secundaria vación de la testosterona);
a tratamientos inmunomoduladores como los anticuerpos • ovarios aumentados de tamaño, superior o igual a 10 cm2 o
monoclonales anti-CTLA-4 utilizados en el tratamiento del como mínimo 12 folículos por ovario en la ecografía pélvica
melanoma [9] . realizada al inicio de la fase folicular.
Mucho más raras son las causas hipofisarias genéticas debidas a El diagnóstico sólo puede hacerse después de descartar una
mutaciones con pérdida de función del receptor de la GnRH [10] y secreción patológica de prolactina o una secreción tumoral de
las mutaciones de los genes de la FSH y la LH. Se han descrito en andrógenos de origen ovárico o suprarrenal, en especial en el
las publicaciones seis casos de mutaciones inactivadoras del gen marco de una hiperplasia congénita de las suprarrenales por déficit
de la subunidad ␤ de la FSH, el primero en 1993 [11] , y el último, de 21-hidroxilasa de manifestación tardía. El último diagnóstico
en 2010 [12] . El cuadro era el de una amenorrea primaria con FSH que debe descartarse es una hipersecreción de cortisol en el sín-
indetectable y LH elevada. Se han descrito dos casos de mutación drome Cushing.
del gen de la subunidad ␤ de la LH, descubiertos ante un cuadro de En el 20-80% de las pacientes con un SOPQ, existen anomalías
amenorrea secundaria e infertilidad con desarrollo puberal normal metabólicas: una hiperinsulinemia y una resistencia a la insulina,
y una concentración de LH baja [13, 14] . asociadas o no a un sobrepeso. Desde el punto de vista biológico,
la concentración de LH puede estar elevada. Sin embargo, esto
Amenorrea ligada a otras endocrinopatías no es constante (20% de los casos) y no es obligatorio para esta-
blecer el diagnóstico de SOPQ. La FSH es clásicamente normal. La
El hipercortisolismo, independientemente de su etiología, es
concentración plasmática de estradiol es normal para una fase foli-
una causa importante de amenorrea. Ésta se debe esencialmente cular precoz, pero no varía a lo largo del ciclo. La concentración
al déficit de gonadotropinas inducido por los glucocorticoides. de hormona antimulleriana (AMH) a menudo está aumentada. La
Los trastornos menstruales son más raros en el curso de los tras- prueba de los progestágenos es positiva.
tornos tiroideos. No se observa amenorrea en el hipertiroidismo, El diagnóstico a veces es difícil en las formas disociadas de
excepto si la mujer presenta una alteración del estado general con SOPQ, que son muy frecuentes y pueden limitarse a una ano-
pérdida de peso importante y, por lo tanto, una amenorrea de vulación crónica sin hiperandrogenia clínica ni biológica. En este
origen hipotalámico. En caso de hipotiroidismo muy importante sentido, aparte del SOPQ, cualquier afectación parcial del eje gona-
(por ejemplo, tirotropina [TSH] > 150 UI/l), existe un aumento de dótropo que permita la persistencia de una secreción acíclica de
la hormona liberadora de tirotropina (TRH), que puede inducir estradiol puede ser responsable de un cuadro muy parecido: ano-
una hiperprolactinemia y, por lo tanto, repercutir sobre el eje vulación crónica sin hiperandrogenia. En estos casos, la ausencia
gonadótropo. Puede existir una afectación ovárica, por ejemplo de aumento de tamaño de los ovarios en la ecografía orienta el
de origen autoinmunitario. diagnóstico hacia el origen gonadótropo de la anovulación.

Amenorrea por anovulación crónica Amenorrea por secreción de esteroides de origen

La anovulación se caracteriza por la ausencia de pico cíclico ovárico o suprarrenal
de LH y de secreción de progesterona. Los trastornos menstruales
Cualquier hiperandrogenia grave puede ser responsable de una
están representados por una amenorrea y, a veces, por irregulari-
amenorrea.
dades menstruales o menometrorragias. Estos trastornos pueden
Cuando el origen es tumoral, además del hirsutismo, existen
alternarse en una misma paciente. Las causas de amenorrea por
signos de virilización importantes (hipertrofia clitorídea y de las
anovulación crónica sin carencia estrogénica con signos de hipe-
masas musculares, alopecia temporal) (Fig. 5), a menudo de apa-
randrogenia están dominadas por el SOPQ.
rición reciente. Si la concentración plasmática de testosterona
supera 1,5 ng/ml, hay que buscar una hipertecosis, un tumor ová-
Síndrome del ovario poliquístico rico o suprarrenal. En ausencia de una prueba de imagen que
Es una enfermedad frecuente, heterogénea y primitivamente muestre claramente un tumor virilizante, el diagnóstico diferen-
ovárica que afecta al 5-15% de las mujeres en edad de procrear. cial entre tumor ovárico e hipertecosis requiere la realización de

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 Amenorrea  E – 3-0630

Figura 5. Signos de virilización.

A. Alopecia temporal.
B. Hipertrofia clitorídea.

A B

un cateterismo simultáneo de las dos venas ováricas y de una variable de las mamas con una amenorrea primaria o secundaria,
vena periférica para evaluar el carácter unilateral o bilateral de la con o sin sofocos y dispareunia; la prueba de los progestáge-
secreción ovárica de andrógenos. La hiperandrogenia suprarrenal nos es positiva o negativa en función de la secreción residual de
puede ser consecuencia de una secreción directa de testosterona estradiol.
por el tumor o del metabolismo periférico de sus precursores, La prevalencia de la IOP es del orden del 1-2%. En el plano
4-androstenodiona, deshidroepiandrosterona (DHEA) o sulfato etiológico, hay que distinguir las causas iatrogénicas, genéticas
de deshidroepiandrosterona (DHEAS) secretados en exceso. Este y autoinmunitarias. Sin embargo, la causa sólo se identifica en
tumor suele ser un corticoadrenaloma. El diagnóstico se con- menos del 10% de los casos [17] . Después de haber descartado los
firma generalmente mediante una tomografía computarizada de antecedentes de quimioterapia y radioterapia, el estudio mínimo
las suprarrenales. Las determinaciones de DHEA o DHEAS no incluye el cariotipo (esencial para buscar un síndrome de Turner),
deben formar parte del estudio inicial de la amenorrea. Se realizan la búsqueda de una premutación del gen del cromosoma X frágil
sólo cuando la testosterona está elevada. Los tumores benignos de (FMR1, fragile X mental retardation), un estudio de autoinmuni-
las suprarrenales que secretan andrógenos sin secreción de cortisol dad con anticuerpos antitiroperoxidasa y anti-21-hidroxilasa, una
asociada son excepcionales. glucemia y una TSH.
Además, debe descartarse un déficit enzimático suprarre- El resto de las investigaciones genéticas debe orientarse en fun-
nal, sobre todo de 21-hidroxilasa, mucho más raramente de ción del contexto clínico. Se detallan en el artículo de la EMC sobre
11-hidroxilasa o de 3-␤-hidroxiesteroide deshidrogenasa. En las la IOP [18] . Estos últimos años, se han desarrollado nuevas estra-
formas clásicas de déficit de 21-hidroxilasa, que se diagnos- tegias para identificar nuevos genes candidatos, que consisten en
tican al nacer debido a la pérdida de sal asociada a una estudios de hibridación comparativa del genoma y estudios de aso-
ambigüedad sexual, la amenorrea puede ser secundaria a una ciación del genoma: Genome Wide Association Study (GWAS) [19] .
atrofia endometrial e incluso a un déficit gonadótropo indu- Finalmente, cabe señalar, en las causas iatrogénicas, algunos
cido por la secreción suprarrenal permanente de progesterona. ejemplos de intervenciones quirúrgicas pélvicas, como el drilling
Las formas de bloqueo enzimático de manifestación tardía son ovárico en el SOPQ antes de la recomendación de reducir el
los déficits de 21-hidroxilasa y se sospechan ante una hipe- número de puntos de láser a cinco por ovario [20] o la cirugía del
randrogenia, trastornos menstruales, una infertilidad o una endometrioma [21] .
amenorrea. El diagnóstico se basa después en la concentra-
ción basal, determinada por la mañana, de 17-OH progesterona,
que es superior a 2 ng/ml. Si es necesario, el diagnóstico se Amenorrea por anomalía uterina
confirma mediante una elevación superior a 10 ng/ml tras esti-
mulación con hormona adrenocorticotropa (ACTH), mediante La amenorrea primaria de origen uterino es muy rara. Si la ame-
una prueba de estimulación con cosintropina. Finalmente, se norrea se acompaña de un desarrollo puberal normal y de dolor
confirma mediante la secuenciación del gen que codifica la pélvico cíclico, los principales diagnósticos son una excepcional
21-hidroxilasa. aplasia vaginal, un tabique transversal completo de la vagina o, lo
Se ha descrito un caso excepcional de tumor ovárico más frecuente, un himen no perforado. La exploración física, la
productor de progesterona, manifestado por una amenorrea ecografía e incluso la RM confirman el diagnóstico. En ausencia
primaria [16] . de dolor pélvico, debe descartarse el diagnóstico de ausencia de
útero, a menudo asociado a una aplasia vaginal, que entra en el
marco del síndrome de Rokitansky o de un síndrome de resistencia
Amenorrea por insuficiencia ovárica a los andrógenos.
La amenorrea secundaria de origen uterino es la consecuen-
El diagnóstico de una insuficiencia ovárica prematura (IOP) se
cia de sinequias uterinas secundarias a actos traumáticos sobre
basa en una concentración de FSH elevada superior a 20 UI/l en
el útero (raspados repetidos, interrupción voluntaria del emba-
dos determinaciones con 4-6 semanas de intervalo. La IOP corres-
razo, cirugía por mioma o cesárea). Más raramente, se trata de
ponde a una afectación de la foliculogénesis y puede explicarse
una tuberculosis uterina.
por tres mecanismos: una depleción primitiva del conjunto de los
folículos primordiales, una atresia folicular acelerada con agota-
miento de las reservas de folículos o un bloqueo de la maduración
folicular. Si el agotamiento del capital folicular se completa antes  Tratamiento
de la edad de la pubertad, la presentación clínica es la de una
ausencia completa de desarrollo mamario con amenorrea pri- El tratamiento de la amenorrea no se inicia hasta después
maria. Cuando la desaparición de los folículos ováricos tiene del estudio diagnóstico. Es ante todo etiológico; a modo de
lugar durante o después de la pubertad, se observa un desarrollo ejemplo, detención de un tratamiento hiperprolactinemiante,

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E – 3-0630  Amenorrea

“ Puntos esenciales
• Cualquier interrupción del ciclo menstrual en una mujer en edad de procrear, aparte del embarazo, requiere un estudio etiológico
antes de introducir un tratamiento, en especial antes de iniciar una anticoncepción hormonal.
• Ante cualquier amenorrea, debe realizarse una valoración clínica con evaluación del desarrollo puberal, talla y peso con cálculo del
IMC, búsqueda de una galactorrea y de signos de hiperandrogenia.
• El estudio de entrada incluye las siguientes determinaciones hormonales: hCG, estradiol, FSH, LH y prolactina. Si existen signos
clínicos de hiperandrogenia, es necesaria la determinación de andrógenos, testosterona total y 17-OH progesterona.
• La observación de un déficit gonadótropo (estradiol bajo, FSH y LH no elevadas) induce a buscar una causa congénita, adquirida
o funcional. Es indispensable realizar una prueba de imagen hipofisaria para no pasar por alto una afectación tumoral o infiltrativa
de la región hipotálamo-hipofisaria.
• La existencia de una insuficiencia ovárica prematura (estradiol bajo, FSH elevada) induce a practicar un cariotipo y buscar una
mutación del gen FMR1, así como manifestaciones autoinmunitarias.
• Los signos de hiperandrogenia clínica suelen tener relación con un SOPQ. Su aparición rápida con signos de virilización o una
concentración de testosterona superior a 1,5 ng/ml induce a buscar un tumor ovárico o suprarrenal.

prescripción de un agonista dopaminérgico en un microade- [2] De Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Mil-
noma productor de prolactina (con anticoncepción en ausencia grom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of
de deseo de embarazo), tratamiento quirúrgico de un tumor the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. Proc Natl Acad Sci USA
de la región hipotálamo-hipofisaria, de un tumor suprarrenal 2003;100:10972–6.
y ovárico, etc. Puede proponerse un tratamiento sintomá- [3] Topaloglu AK, Reimann F, Guclu M, Yalin AS, Kotan LD, Porter
tico en caso de hiperandrogenia invalidante en el SOPQ, KM, et al. TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic
por ejemplo, con utilización de antiandrógenos (acetato de hypogonadism reveal a key role for neurokinin B in the central control
ciproterona). of reproduction. Nat Genet 2009;41:354–8.
En caso de carencia estrogénica, es necesaria una sustitución [4] Castinetti F, Reynaud R, Saveanu A, Quentien MH, Albarel F, Barlier
A, et al. Clinical and genetic aspects of combined pituitary hormone
hormonal. En este sentido, una hipoestrogenia crónica en una
deficiencies. Ann Endocrinol 2008;69:7–17.
mujer joven no solamente aumenta el riesgo de osteopenia o
[5] Strobel A, Issad T, Camoin L, Ozata M, Strosberg AD. A leptin mis-
de osteoporosis y altera el trofismo vaginal y la libido, sino sense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat
que aumenta también el riesgo cardiovascular. Si se trata de Genet 1998;18:213–5.
una amenorrea primaria, debe inducirse la pubertad. En caso [6] Welt CK, Chan JL, Bullen J, Murphy R, Smith P, DePaoli AM, et al.
de amenorrea secundaria, está justificada la administración de Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea.
estrógenos. N Engl J Med 2004;351:987–97.
Ante un déficit gonadótropo, si la afectación es parcial, con [7] Caronia LM, Martin C, Welt CK, Sykiotis GP, Quinton R, Thambundit
secreción persistente de estradiol pero con anovulación, puede A, et al. A genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea. N
prescribirse un tratamiento del déficit de progesterona con pro- Engl J Med 2011;364:215–25.
gestágenos solos, 10 días al mes. Más a menudo, la afectación [8] Sonigo C, Bouilly J, Carré N, Tolle V, Caraty A, Tello J, et al.
hipotalámica es profunda y, por lo tanto, está indicado un trata- Hyperprolactinemia-induced ovarian acyclicity is reversed by kisspep-
miento combinado con estroprogestágenos con dosis suficientes tin administration. J Clin Invest 2012;122:3791–5.
de estrógenos. [9] Allix I, Rohmer V. Hypophysitis: increasingly complex clinicopatho-
En un contexto de IOP, debe prescribirse un tratamiento con logical spectrum! Ann Endocrinol 2012;73(Suppl. 1):S17–25.
estroprogestágenos, bien en forma de anticonceptivo (en ausencia [10] De Roux N, Young J, Misrahi M, Genet R, Chanson P, Schaison
de deseo de embarazo, debe prescribirse una anticoncepción con G, et al. A family with hypogonadotropic hypogonadism and muta-
estroprogestágenos y no una anticoncepción con progestágenos tions in the gonadotropin-releasing hormone receptor. N Engl J Med
solos, porque el riesgo de embarazo es bajo pero existe) o bien 1997;337:1597–602.
en forma únicamente sustitutiva, asociando 17-␤ -estradiol y un [11] Matthews CH, Borgato S, Beck-Peccoz P, Adams M, Tone Y, Gambino
G, et al. Primary amenorrhoea and infertility due to a mutation in the
progestágeno en presencia de útero.
beta-subunit of follicle-stimulating hormone. Nat Genet 1993;5:83–6.
El tratamiento de la fertilidad en caso de deseo de embarazo
[12] Kottler ML, Chou YY, Chabre O, Richard N, Polge C, Brailly-Tabard
también depende de la etiología de la amenorrea, si persiste des-
S, et al. A new FSHbeta mutation in a 29-year-old woman with primary
pués del posible tratamiento etiológico. amenorrhea and isolated FSH deficiency: functional characterization
and ovarian response to human recombinant FSH. Eur J Endocrinol
2010;162:633–41.
 Conclusión [13] Lofrano-Porto A, Barra GB, Giacomini LA, Nascimento PP, Latro-
nico AC, Casulari LA, et al. Luteinizing hormone beta mutation and
hypogonadism in men and women. N Engl J Med 2007;357:897–904.
La actuación ante una amenorrea siempre debe empezar [14] Arnhold IJ, Lofrano-Porto A, Latronico AC. Inactivating mutations
por descartar un embarazo. Después, el diagnóstico etiológico of luteinizing hormone beta-subunit or luteinizing hormone recep-
puede parecer complejo debido al gran número de etiologías tor cause oligo-amenorrhea and infertility in women. Horm Res
diferentes, pero, en la práctica, sólo algunas causas son muy 2009;71:75–82.
frecuentes: el SOPQ, la hiperprolactinemia y la AH. Deben [15] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop
buscarse sistemáticamente antes de iniciar un tratamiento con group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term
estroprogestágenos. health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod
2004;19:41–7.
[16] Bry-Gauillard H, Meduri G, Abirached F, Constancis E, Brai-
lly S, Chanson P, et al. Primary amenorrhea revealing an
 Bibliografía occult progesterone-secreting ovarian tumor. Fertil Steril 2008;90
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[1] Dodé C, Hardelin JP. Clinical genetics of Kallmann syndrome. Ann [17] Nelson LM, Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J
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[18] Hugon-Rodin J, Christin-Maitre S. Insuffisance ovarienne pré- [20] Api M. Is ovarian reserve diminished after laparoscopic ovarian dri-
maturée. EMC Endocrinologie–Nutrition 2012;9(1):1–14 [Article lling? Gynecol Endocrinol 2009;25:159–65.
10-027-C-20]. [21] Benaglia L, Somigliana E, Vighi V, Ragni G, Vercellini P, Fedele L.
[19] Christin-Maitre S, Tachdjian G. Genome-wide association study and Rate of severe ovarian damage following surgery for endometriomas.
premature ovarian failure. Ann Endocrinol 2010;71:218–21. Hum Reprod 2010;25:678–82.

M. Bretault.
S. Christin-Maitre, Professeur des Universités, praticien hospitalier ([Link]-maitre@[Link]).
Service d’endocrinologie de la reproduction, Hôpital Saint-Antoine, 4, place Jussieu, 75012 Paris, France.
Faculté de médecine Paris VI, 4, place Jussieu, 75005 Paris, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Bretault M, Christin-Maitre S. Amenorrea. EMC - Tratado de medicina 2015;19(1):1-9
[Artículo E – 3-0630].

Disponibles en [Link]/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico

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