Bloque 6: Generación y muerte celular.
Tema 17: CICLO CELULAR.
1. Etapas del ciclo celular.
Microscópicamente, el ciclo celular se divide en dos etapas: la interfase,
que sería cuando la célula no se está dividiendo, y la fase M (de mitosis),
que es cuando la célula se está dividiendo. En la interfase, el núcleo tiene
su estructura normal, pero en la fase M sufre un cambio.
En la fase M una célula se divide, da dos células, se da otra vuelta la ciclo,
se obtienen 4 células y así sucesivamente: se le denomina ciclo celular
porque las células se están dividiendo continuamente.
En realidad, en esta fase M hay que distinguir dos eventos: la mitosis o
cariocinesis (división del núcleo; “cario”= núcleo) y la citocinesis, división
del citoplasma (“cito”= citoplasma) . Cuando hablamos de mitosis nos
referimos a ambos eventos, pero siendo estrictos, seria la división celular,
la cual no incluye la división del citoplasma. Ambos eventos se superponen
en el tiempo.
NOTA: La cariocinesis ocurre al final de la anafase y telofase, terminándose
en ésta última.
La interfase no es una fase de reposo, sino que se distinguen 3 etapas (en
las tres en núcleo es igual):
- La primera etapa es G1 o G1 , que es la más variable en el tiempo. Tan
variable que una célula puede estar permanentemente en esta etapa,
diciéndose que se ha salido del ciclo: está en GO (la mayoría de nuestras
células que están ejerciendo una función están en esta fase). Una célula en
G0 puede entrar al ciclo, volviendo a G1, y dividirse sin parar, como en los
tumores.
Está la célula en G1 hasta que ocurre una serie de eventos que hace que la
célula tome la decisión de dividirse. A esto se le llama punto de restricción
R (momento en el que toma la decisión). Cuando ha pasado ese punto, la
célula se divide: entra en la siguiente fase.
-La siguiente fase es la S (de síntesis de ADN: se va a duplicar o replicar el
ADN). De esta forma pasamos a tener dos cromátidas idénticas en un
cromosoma, es decir, al cromosoma (con una cromátida) le hacemos una
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copia. También se van a sintetizar histonas para empaquetar ADN para la
cromátida hermana que se ha sintetizado. Se van duplicando componentes
del citoplasma.
En resumen, comienza cuando comienza la síntesis de ADN y termina
cuando ésta termina.
- La fase G2 ya tiene el doble de ADN.
A la fase G1 y G2 se le llamo “gap” por ser los “huecos” entre la fase S y la
fase M.
2. Regulación del ciclo celular.
En el ciclo hay varios puntos de control.
-El punto de control de G1/S. Es el punto de restricción R que marca el
paso a la fase S. La célula en principio tiende a no dividirse, hasta que
surgen una serie de eventos que hacen que la célula se divida. Este punto
de control cambia mucho según las especies. Aquí tenemos un pequeño
problema, porque para estudiar el ciclo celular lo que más se estudia es la
levadura, que la puedes tener en un frasco de cultivo donde se puede
dividir mucho. Entonces, cuando se estudia el ciclo celular, no se sabe si es
de levadura o de células humanas. En estos apuntes se van a dar las
células humanas.
Hay un factor de transcripción que es el factor E2F (grandes familias).
Activa la expresión de unos genes y reprime la de otros, dependiendo de la
familia. Pero este factor de transcripción, que se une al ADN y por eso lo
anterior expuesto, está secuestrado por una proteína Rb (o proteína del
riboblastoma). Se llama así porque se encuentra en un tumor de la retina
que era el riboblastoma (grandes familias). Está fosforilada porque tiene
grupos fosfatos, pero tiene pocos. Por tanto, está poco fosforilada.
A la célula le llega un factor de crecimiento, reconocido por un receptor de
la membrana plasmática. Se activan una serie de genes que van a resultar
en la síntesis de ciclina G1 o ciclina D y proteínas Cdk 4/6. También inhibe
la síntesis de la proteína CKI. La ciclina G1 se une a Cdk 4/6, formándose
un complejo: el Complejo ciclina G1-Cdk, activo. Este complejo puede ser
inhibido por CKI. El factor de crecimiento inhibe CKI: entonces no hay nada
o queda poco, por lo que el complejo va a estar activo y, por tanto, va a
fosforilar. En realidad, la proteína fosforiladora es la Cdk 4/6 ,pero necesita
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estar unida a la ciclina. Va a fosforilar a la proteína Rb. Cuando se fosforila,
la proteina Rb se separa del E2F y este E2F actúa. Esto provoca que se
sinteticen las ciclinas G1/S (ciclinas E) y también las proteínas Cdk ½. Se
forma un complejo ciclina G1/S- Cdk ½, que va a hacer el mismo papel que
el anterior complejo. Por otro lado, se forma el complejo Cdk ½ - ciclina S
(ciclina A), que también fosforila una serie de moléculas, lo que provocara
su activación y/o inactivación, provocando la entrada a la fase S.
Las ciclinas se empiezan a ver cuando se estudia el ciclo celular (de ahí su
nombre). Cuando se dividen las células aumenta el número de ciclinas.
Según se iban descubriendo se les llamaba A, B, C…
-El segundo punto de control será durante la fase S. Este punto de control
consiste en asegurar que el ADN se duplique una sola vez en cada
vuelta/ciclo. Para eso tenemos una proteína, la proteína MCM. Se une al
ADN en la fase G1, a los orígenes de replicación de ADN o cercanos a ellos.
Lo importante es que sólo lo hace en G1. La unión de esta proteína
permite que se replique y tras la replicación se va. Cuando está en la fase S
no se puede volver a unir y no se puede duplicar el ADN. Para ello tiene
que volver a empezar el ciclo y llegar a la G1. IMPORTANTE: Para que
empiece la replicación, esta proteína debe unirse.
-El tercer punto de control es G2/M y sirve para entrar en la fase M de la
mitosis. En este punto vamos a tener el factor promotor la fase M (MPF).
Este factor tiene una parte catalítica que va a fosforilar: la P34 o cdk 1 y
ciclina M (antes conocida como B), la parte reguladora. Si no hay ciclina, la
cdk no hace nada. La cantidad de cdk 1 es la misma durante todo el ciclo y
es la cantidad de ciclina aumenta en esta etapa de manera gradual,
llegando a un momento en el que cae. Cuando hay suficiente ciclina M, se
forma el complejo cdk 1- ciclina M. Primero se forma el pre- MPF ( no
funcional), donde la cdk 1 está fosforilada, con ciclina M. Otra proteína, la
CDC 25, elimina el fosfato de la tirosina 15 y eso activa el MPF. El MPF va a
fosforilar, y lo primero que hace es fosforilar la ciclina M de otros MPF,
ademas de otros componentes, provocando la entrada a la fase M.
Fosforila a la histona H1, provocando el debilitamiento de su unión con el
ADN, pudiendo asi entrar otras proteínas que ayudan a condesar el ADN.
Otras proteínas que van a fosforilar son las láminas (filamentos
intermedios) de la lámina nuclear, provocando la ruptura de la envoltura
nuclear. Llega un momento que durante la fase M el complejo MPF es
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destruido, realmente la ciclina M, por la ubiquitina, destruyendo así el
complejo MPF.
La célula tiene unos sistemas de control para reparar el DNA dañado. Si
hay DNA dañado, la célula puede parar el ciclo en el paso de G1 a S y hasta
que no se arregla no continua. También se puede parar en el paso de G2 a
M. También la fase S se enlentece, se hace más lenta. Cuando se repara el
DNA surge grandes cantidades de p53 y p21. En tumores en los que no hay
p53, son tumores bastantes más agresivos, y entonces se dice que el gen
p53 es represor de tumores. En DNA dañado es fácil que las células que se
desarrollen sean tumorales.
Hay una serie de RNA largos no codificantes y son inducidos por el RNA
dañado. Estos RNA contribuyen a que se pare el ciclo celular o a que la
célula entre en apoptosis, mecanismo de muerte celular. Si estos RNA
largos no codificantes estuvieran descodificados se producirían tumores.
3. Diferenciación y envejecimiento celular.
Es el proceso por el que las células adquieren una forma y función
determinada. Normalmente se dibuja redondeada, pero es falso.
Cuando la célula adquiere su forma determinada, se dice que se ha
diferenciado, está en G0. Todas las células tienen el mismo material
genético (nos lo vamos a creer, pero en realidad es mentira), pero según el
tipo de célula , se expresa un tipo de genes u otros.
Las células capaces de dividirse suelen ser las células madre, de diversas
categorías:
-Totipotentes: Primeras células embrionarias, las que se encuentran en la
medula ósea. Son capaces de diferenciarse en todo tipo de células.
-Pluriplotentes: Capaces de diferenciarse en un grupo de células
relacionadas. Por ej.: las células del tejido conjuntivo.
-Unipotentes: Un único tipo celular, como las células que van a formar los
espermatozoides.
Las células también se pueden desdiferenciar. Por ej. una célula de retina o
neurona son difíciles que se desdiferencien, es mas fácil que ocurra con
fibroblastos o hepatocitos. El hígado se puede regenerar porque los
hepatocitos se desdiferencian.
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En otras ocasiones, se pueden transdiferenciar, es decir, una célula de un
tipo diferenciada se transforma en otro tipo.
Cuando hay células en cultivo, se vio que se dividían un numero
determinado, de veces , entre 80-90 veces. Es lo que se llamó como limite
de Hayflick, en la división, cuando se duplica el DNA, los extremos no se
pueden replicar, por lo que en cada replicación se pierden entre 50- 200
nucleótidos en el extremo de los cromosomas: telómeros. En ellos hay
DNA basura que no codifican proteínas. Ese ADN sirve para su división.
En el organismo hay células que se dividen mucho más, debido a la
presencia de telomerasa, una transcriptasa inversa , que permite la
replicación de ese DNA de los telómeros. Se encuentra en el borde de los
cromosomas. Hay tumores que presentan telomerasa, por lo que se van a
dividir todavía mas.
¿Por qué envejecemos? Porque las células van muriendo y el ciclo celular
se produce más lentamente.
