CAPÍTULO 7

Biodisponibilidad e Intercambiabilidad
de medicamentos
Pablo Quiroga, María Esperanza Ruiz

Introducción

Un medicamento similar es aquel que contiene el mismo principio activo que el producto
original o innovador, en la misma dosis, y que está destinado a la misma ruta de
administración. Por su parte, el producto original,
original, líder o innovador es aquel que ha sido
autorizado para su comercialización en base a un dossier completo que incluye datos químicos,
biológicos, farmacéuticos, farmacológicos, toxicológicos y clínicos, tanto de eficacia como de
seguridad. Para los estudios comparativos, éste debería ser (en caso de estar disponible) el
producto de referencia o comparador.
Uno de los principales objetivos de las ciencias farmacéuticas es asegurar la calidad de los
productos farmacéuticos durante todo su ciclo de vida, calidad que se evalúa mediante
estudios de laboratorio, tales como identificación, potencia, pureza, disolución, estabilidad de la
forma farmacéutica, entre otros. Adicionalmente, en el caso de medicamentos que para lograr
su distribución en el organismo requieren una etapa previa de absorción, se deben realizar
estudios de biodisponibilidad para garantizar que el fármaco alcanza la circulación sistémica a
una velocidad y cantidad adecuadas para lograr su efecto terapéutico. Los medicamentos
destinados a ser administrados por vía oral repr
representan el ejemplo más claro de lo anterior,
debido a que deben ser capaces de absorberse a nivel del tracto gastrointestinal (GI) para
acceder a la circulación y, en última instancia, a su sitio de acción.
La evaluación de calidad fisicoquímica comparativa entre dos productos farmacéuticos de
administración oral, mediante los ensayos de identificación, valoración, disolución y
uniformidad de unidades de dosificación, permite demostrar la equivalencia farmacéutica
entre dichos productos, pero no es suficiente para asegurar la intercambiabilidad de los
mismos durante la práctica clínica. Para ser intercambiables durante un tratamiento, dos
productos deberían ser equivalentes terapéuticos, lo cual, como se detalla más adelante, es
difícil de determinar. Es por ello que hoy en día se acepta la intercambiabilidad entre
medicamentos asegurando que los mismos sean bioequivalentes con el producto que ha
demostrado ser eficaz y seguro en los estudios clínicos. En orden de preferencia, los

131
estudios aceptados por las Agencias Regulatorias para demostrar bioequivalencia son:
estudios farmacocinéticos, estudios farmacodinámicos, estudios clínicos y estudios in vitro,
los cuales serán descriptos en este capítulo.

Intercambiabilidad de medicamentos

La aparición en el mercado de productos genéricos, similares o de fuentes múltiples se

produce como una estrategia para aumentar la accesibilidad de la población al medicamento,
ya que mediante la disminución de los costos asociados a la farmacoterapia se beneficia
especialmente a los sectores sociales de bajo poder adquisitivo.
El aumento de la oferta de productos disponibles en el mercado de medicamentos provoca,
entonces, que en todos los lugares autorizados para la dispensación de medicamentos sea una
práctica común el intercambio entre productos conteniendo el mismo principio activo en la
misma dosis, es decir, de un producto similar y el innovador, o de otros dos productos similares
entre sí. Si bien aquí hablaremos en forma general de intercambiabilidad de medicamentos,
pueden distinguirse dos tipos de intercambios: durante un tratamiento terapéutico ya iniciado, lo
que corresponde a la intercambiabilidad de medicamentos propiamente dicha, o al inicio de un
tratamiento con un fármaco dado, en cuyo caso se habla de recetabilidad de medicamentos.
Debido a que la investigación ya realizada durante el desarrollo del fármaco por parte
del laboratorio innovador avala la efectividad y seguridad del mismo, no se justifica exigir
que los laboratorios productores de genéricos que repitan la misma batería de estudios
para el mismo fármaco (además de que no sería éticamente correcto repetir ensayos
clínicos que no fueran estrictamente necesarios). Sin embargo, de alguna manera debe
asegurarse que los productos similares sean seguros y eficaces antes de permitir su
comercialización y consecuente intercambio.
Para respaldar en forma definitiva el cambio entre medicamentos durante la práctica clínica
se debería demostrar que éstos son equivalentes terapéuticos, es decir que luego de su
administración en la misma dosis molar no muestran diferencias significativas en su eficacia y
seguridad. Lamentablemente eso no suele ser posible, principalmente por sus implicancias
éticas y por tratarse de estudios muy onerosos,
os, por lo que las autoridades regulatorias han
descripto diferentes métodos, tanto in vivo como in vitro, que permiten sino demostrar, al
menos inferir equivalencia terapéutica.
Dentro de estos métodos, el estudio de biodisponibilidad relativa (BDR) in vivo o
bioequivalencia (BE), es el más comúnmente empleado y constituye la metodología aceptada
por la mayoría de las agencias regulatorias de medicamentos.

132
Requerimientos para establecer intercambiabilidad
entre productos farmacéuticos de administración oral

Para ser considerados intercambiables, los productos farmacéuticos similares deben

demostrar (o proporcionar una garantía razonable,
e, directa o indirecta) que son equivalentes
terapéuticos con el producto comparador. Como se mencionó en la introducción, eso puede
realizarse mediante alguno de los siguientes estudios comparativos:
A. Estudios farmacocinéticos
B. Estudios farmacodinámicos
C. Ensayos clínicos
D. Estudios in vitro

Si bien la aplicabilidad de cada uno de ellos depende de los requerimientos de la autoridad

regulatoria del país correspondiente (la cual tendrá en cuenta las características del principio
activo, del producto farmacéutico y las indicaciones terapéuticas), a continuación se describen
los criterios generales establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Requieren estudios de BE in vivo (métodos A, B y C):

a) Productos farmacéuticos de liberación inmediata de administración oral con acción
sistémica, cuando uno o más de los siguiente puntos aplican:
- Medicamentos de uso crítico (riesgo sanitario elevado).
- Medicamentos conteniendo fármacos de estrecho rango terapéutico
(eficacia/margen de seguridad) o curva dosis-respuesta “empinada”.
- Evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad o bioinequivalencia
relacionados con el principio activo o sus formulaciones (no relacionados con
problemas de disolución).
- Evidencia científica sugiriendo la presencia de polimorfismo (tanto del principio
activo como de los excipientes) o que los procesos utilizados en la manufactura
podrían afectar la BE.
b) Productos Farmacéuticos de liberación modificada diseñados para actuar
sistémicamente.

Para ciertas formas de dosificación, la inferencia de equivalencia terapéutica puede ser

documentada mediante estudios in vitro (método D); los requisitos para la aplicación de los
mismos serán desarrollados en el punto correspondiente al Sistema de Clasificación
Biofarmacéutica (BCS).

Los estudios de equivalencia terapéutica no son necesarios para los siguientes

medicamentos (son considerados equivalentes sin documentación adicional):

133
 - Soluciones acuosas que se administran por vía parenteral (intravenosa,
intramuscular, subcutánea o intratecal)
al) que contengan idénticos principios
activos, en las mismas concentraciones,
concentraciones, y esencialmente los mismos
excipientes en concentraciones equivalentes. Se exceptúan los productos
biológicos y/o biotecnológicos que, por sus especiales características, requieren
un tratamiento particular.
- Especialidades medicinales constituidas por soluciones para uso oral que
contengan idénticos principios activos en la misma concentración.
- Gases medicinales.
- Especialidades medicinales constituidas por polvos o granulados para ser
reconstituidos como solución, cuando la solución satisfaga los criterios a) y b).
- Especialidades medicinales ópticas u oftálmicas que contengan idénticos principios
activos, en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.
- Especialidades medicinales de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto
terapéutico sistémico, que contengan idéntic
idénticos principios activos, en las mismas
concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.
- Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas,
que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones por
unidad de dosis de administración.
- Especialidades medicinales de administración oral, cuyos principios activos no
necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica

Estudios de bioequivalencia en humanos

Tanto los estudios farmacocinéticos (A), farmacodinámicos (B) y clínicos (C) pueden
enmarcarse dentro de los ensayos clínicos, y por lo tanto deben ser llevados a cabo bajo el
cumplimiento de las normas de Buenas Prácticas Clínicas (GCP, good clinical practice). Por
otro lado, como todo estudio que incluye sujetos humanos, deberán ser realizados de acuerdo
a los principios éticos incluidos en la versión actualizada de la Declaración de Helsinski.

A. Estudios de bioequivalencia farmacocinéticos in vivo (BE)

Estos estudios, denominados simplemente de BE, consisten en cuantificar, en función del
tiempo, al principio activo (y/o un metabolito del mismo) en un fluido biológico accesible
(sangre, plasma, suero, orina) con el objetivo de obtener parámetros farmacocinéticos
indicativos de la exposición sistémica (área bajo la curva, ABC, y Cmax, principalmente). Como
dos formulaciones nunca pueden ser idénticas, los parámetros obtenidos se comparan
estadísticamente para establecer si los dos productos en estudio pueden considerarse
farmacocinéticamente similares o equivalentes (es decir, bioequivalentes).

134
 De esta forma, la seguridad y eficacia del producto similar es inferida o predicha
mediante un estudio farmacocinético, donde se asume que concentraciones plasmáticas
similares del principio activo resultarán en concentraciones similares en el sitio de acción, y
de esta manera en una respuesta terapéutica esencialmente similar. Los estudios de BE
dan evidencia indirecta sobre la eficacia y seguridad del producto no innovador, por lo que
es de crucial importancia que dichos estudios sean realizados de manera apropiada, bajo
el cumplimiento de las Guías de Bioequivalencia, las Buenas Prácticas Clínicas y las
Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP, good laboratory practice). La mayoría de los
estudios de BE son estudios no-terapéuticos, es decir que no generan ningún beneficio
clínico directo para el sujeto participante del mismo.
Antes de realizar un estudio de BE entre un producto similar y uno de referencia, se debe
verificar que ambos sean equivalentes farmacéuticos. La potencia, las características de
disolución in vitro y el ensayo de uniformidad de unidades de dosificación deben ser
desarrollados previamente. El contenido de principio
princi activo del producto de referencia deberá
estar muy cercano al valor declarado, y la diferencia entre los dos productos debe ser
preferiblemente menor al 5%.

A1. Diseño del estudio

Los estudios de BE están diseñados para comparar la performance in vivo de un producto
similar (T, test) respecto al producto comparador (R, referencia, apropiadamente seleccionado),
en un grupo limitado de voluntarios sanos. Idealmente, el producto comparador o de referencia
debe ser el innovador, es decir aquel para el cual la calidad, seguridad y eficacia ha sido
establecida. Si dicho producto no estuviera disponible, la autoridad regulatoria nacional
establece qué producto utilizar como referencia.
El diseño del estudio deberá minimizar la variabilidad no relacionada con el efecto de la
formulación, por esta razón las condiciones del mismo deberían permitir reducir la variabilidad
intra-individual (por qué un mismo sujeto no reacciona de la misma manera cuando se le
administra el mismo producto en dos oportunidades diferentes) y la variabilidad entre los
sujetos o inter-individual por diferencias genéticas, ambientales y sociales, como así también
por encontrarse en diferentes etapas de su vida biológica, psicológica y social. Otra fuente de
variación está dada por las diferencias que puedan existir intra-formulación: dentro de un
mismo lote, no todas las unidades de dosificación (típicamente comprimidos) son iguales. Sin
embargo, frente a las variaciones biológicas típicas de un estudio de BE, este aporte no suele
ser significativo, y es imposible separarlo estadísticamente de la variación intra-individual.

135
 Grupo Período 1 Período Período 2
de lavado
(Secuencia)
Selección de
Voluntarios E
Test Referencia
V
A
1: TR Alrededor L
Y de 5 veces U
la vida A
media de C
2: RT eliminación I
Asignación
aleatoria Referencia Test Ó
N

Figura 8.1. Diseño Clásico cruzado (2 x 2) no replicado.

El diseño de primera elección es el que se observa en la Figura 8.1, y que consiste en dos
secuencias (T-R y R-T), dos períodos (período 1 y período 2), cruzado al azar con una dosis
única en cada período, no replicado y balanceado. En forma práctica, lo anterior significa que
los voluntarios se dividen al azar en dos grupos, cada uno de los cuales recibe T (secuencia 1)
o R (secuencia 2) durante el primer período, para invertirse luego en el periodo 2. Deberá
existir un adecuado período de lavado (o wash out) entre las administraciones de cada
producto, suficiente para permitir la eliminación del organismo de las dosis previas, el cual debe
ser el mismo para todos los sujetos y normalmente se aproxima como mayor o igual a 5 veces
la vida media del ingrediente activo (en algunas situaciones dicho período deberá extenderse,
por ejemplo en el caso en que se produzca un metabolito activo con mayor vida media que el
principio activo, o cuando la velocidad de eliminación del producto presenta alta variabilidad
entre sujetos). El período de lavado mínimo debería ser de al menos 7 días y no debería
exceder las 3 ó 4 semanas.
Existen sin embargo situaciones en las que el diseño cruzado clásico descripto
anteriormente puede no ser apropiado, entre ellas:
- Cuando el principio activo posee vida media de eliminación larga: en estos casos
debería aplicarse un diseño paralelo (no cruzado), con un tiempo de toma de
muestras que asegure que el producto ha completado el tránsito gastrointestinal
(aprox. 2-3 días) y la absorción del principio activo.
- Para los productos farmacéuticos de liberación modificada, el diseño más adecuado
es un diseño cruzado, de una sola dosis, no replicado, realizado en condiciones de
ayuno y también con alimentos, ya que los cambios fisiológicos en el tracto GI
producidos por los alimentos pueden afectar la biodisponibilidad del fármaco (por
ejemplo, por liberación abrupta del mismo a partir de la formulación).
- En el caso de principios activos con farmacocinética no lineal en el estado
estacionario (metabolismo saturable), o si la forma de dosificación a evaluar es de
liberación extendida con tendencia a acumulación, la sensibilidad del ensayo será

136
 muy baja para caracterizar adecuadamente el perfil farmacocinético luego de la
administración de una sola dosis, por lo que se deberá trabajar con dosis múltiples.
- Cuando el ingrediente activo es muy potente o muy tóxico para ser administrado a
un voluntario sano en una dosis inusual. En estos casos, se recomienda:
- Si el principio activo presenta farmacocinética lineal: realizar el estudio
utilizando la menor potencia del principio activo.
- De lo contrario, y debido a que no sería apropiada una extrapolación de los
resultados de BE a dosis baja para la dosis alta, se puede recurrir a un estudio
en pacientes, en estado estacionario (dosis múltiples), cruzado o en paralelo,
siguiendo el régimen de dosificación recomendado para ese fármaco.

A2. Sujetos
Los estudios de BE farmacocinéticos son llevados a cabo con voluntarios sanos, por lo cual
el criterio para la inclusión y exclusión de los mismos deberá estar claramente establecido en el
protocolo del estudio. Entre los requisitos generales podemos enumerar:
- Si el producto farmacéutico está destinado al uso en ambos sexos, deben
incorporarse mujeres y hombres al estudio. Debe tenerse especial cuidado
con las mujeres para asegurarse que las mismas no estén embarazadas o
puedan quedar embarazadas durante el estudio.
- La edad de los sujetos debe en general estar comprendida entre 18 y 55
años.
- El peso de los mismos debe estar comprendido dentro de los rangos
normales.
- Los voluntarios no deben tener antecedentes de consumo de alcohol,
drogas de abuso y deben ser preferiblemente no fumadores.

Los voluntarios son previamente evaluados mediante pruebas estándar de laboratorio,

historia médica y examen físico, y durante el estudio, son constantemente monitoreados para
detectar posibles efectos adversos, toxicidad o alguna enfermedad intercurrente. Todo lo
anterior debe ser debidamente registrado, y luego debe reportarse la incidencia, severidad y
duración de las reacciones adversas observadas durante el estudio.
El control de las condiciones del estudio es de suma importancia para minimizar la
variabilidad de los resultados. Los voluntarios no deberán tomar ningún otro medicamento,
bebidas alcohólicas, medicamentos ni suplementos durante un tiempo antes y durante el
estudio. El período de ayuno antes de la administración debería ser de al menos 10 horas, y
los voluntarios no deben tomar agua durante la hora previa a la administración. Llegado el
momento, se administra el producto con un volumen estándar de agua (150-250 ml) y a partir
de allí, el consumo de agua, las comidas y la actividad física de los voluntarios deben ser
estandarizados acorde a lo establecido en el protocolo del estudio (tanto la ingesta de alimento
como la actividad física tienen efecto sobre el flujo sanguíneo y motilidad del tracto GI).

137
 En el caso de los estudios realizados con alimento (cuando se recomienda administrar el
principio activo de interés en la proximidad de una ingesta), la dieta seleccionada debe ser
consumida dentro de un período de tiempo de 20 min y el producto deberá ser administrado de
acuerdo al protocolo, dentro de los 30 min posteriores al consumo del alimento.

Existen diferentes procedimientos estadísticos para determinar el número de sujetos

adecuado para un estudio de BE, pero en todos los casos el cálculo se hará teniendo en
cuenta la variabilidad esperada (que puede estimarse a partir de un estudio piloto o datos
bibliográficos) y la significación/potencia deseada.
de El método empleado, su justificación y
resultados deben ser debidamente documentados.
Una vez determinado dicho número, se adopta el número par obtenido por redondeo
superior de dicha estimación. En general, se recomienda seleccionar un número algo mayor al
calculado, teniendo en cuenta la posibilidad de que algunos voluntarios se retiren debido a
eventos adversos o razones personales.

A3. Desarrollo del Estudio

Una vez administrada la dosis del producto correspondiente (R o T), las muestras deben ser
extraídas con una frecuencia suficiente para estimar de manera confiable Cmax, ABC y otros
parámetros. Como mínimo, los tiempos de muestreo deben incluir: pre-dosis, al menos 1-2
puntos antes de Cmax, 2 puntos alrededor del Cmax y 3-4 puntos correspondientes a la fase de
eliminación. La toma de muestra debe conti
continuarse hasta asegurar que se haya cubierto al
menos el 80% del ABC (mediada desde cero hasta infinito), pero no es necesario tomar
muestra por más de 72 horas posteriores a la administración. En la mayoría de los casos, la
concentración del fármaco es determinada en plasma o suero, aunque también puede
emplearse orina en el caso de ingredientes activos que se excreten sin cambios en dicho fluido.
Una vez extraídas, las muestras deben ser procesadas inmediatamente y conservadas en
condiciones en las que se haya demostrado la estabilidad del analito.

A4. Validación del método bioanalítico

Los métodos bioanalíticos empleados para la cuantificación del ingrediente activo y/o de sus
metabolitos en el fluido biológico deben estar bien caracterizados, completamente validados y
documentados. En general, suelen emplearse métodos cromatográficos de cuantificación
(HPLC, GC).
En ciertos casos puede ser necesario recurrir a la medición de un metabolito (en lugar del
ingrediente activo), como en el caso de prodrogas, cuando los niveles alcanzados por el
ingrediente farmacéutico activo son muy bajos como para establecer una exacta medición en la
matriz biológica o cuando el principio activo es inestable en la matriz biológica, entre otros.
Para la mayoría de los estudios de BE es aceptable un ensayo no- estereoselectivo. En
aquellos casos donde los enantiómeros presenten perfiles farmacológicos o de metabolitos
muy diferentes, un ensayo estereoselectivo podría ser más apropiado.

138
A5. Parámetros a estudiar durante el estudio de BE farmacocinético
Durante el estudio de BE la forma y el área bajo la curva de concentración plasmática vs
tiempo son utilizadas para evaluar la velocidad (Cmax y t max) y extensión (ABC) de la absorción.
Durante los estudios de BE de una sola dosis, se determinan los siguientes parámetros:
ABC: Área bajo la curva concentración vs tiempo. Puede ser medida desde tiempo cero
hasta el último tiempo muestreado (ABC0-t) o hasta infinito (ABC0-inf), y en general se calcula
aplicando el método de integración trapezoidal.
Cmax: corresponde a la máxima concentración observada o la concentración en el pico. El
tiempo al cual se obtiene Cmax se denomina tmax.

Para los estudios en estado estacionario, los siguientes parámetros pueden ser
determinados o calculados:
ABC : ABC de concentración plasmática durante un intervalo de dosis en estado
estacionario o de equilibrio
CmaxEE: concentración plasmática máxima en estado estacionario
CminEE: mínima concentración en estado estacionario (correspondiente al final del intervalo
de dosificación)
Fluctuación%: ((CmaxEE - CminEE) / CminEE) * 100, este parámetro evalúa la fluctuación
entre dos administraciones.

Cuando en los estudios de BE se utilizan muestras de orina, debe calcularse la

recuperación urinaria acumulativa.

12,0

Cmax ABC0-t
10,0
ABC0-inf
8,0

6,0

4,0

Último punto
2,0
experimental

0,0
0
tmax 6 12 18 24 30 36 42 48

Tiempo (h)

Figura 8.2. Perfil simulado de concentración plasmática vs. tiempo obtenido luego de la administración oral de un
medicamento. Cmax es a la máxima concentración observada, la cual se corresponde con tmax. ABC0-t es el área bajo la
curva hasta el último tiempo muestreado (36 h en este ejemplo) mientras que ABC0-inf es el área desde cero hasta
infinito. Un esquema de muestreo adecuado es aquel que permite lograr que ABC0-t 0,8*ABC0-inf

139
A6. Análisis estadístico
La preocupación fundamental en la evaluación de BE es limitar el riesgo debido a una
declaración falsa de equivalencia, es decir que el producto sea erróneamente considerado BE
cuando en realidad no lo es (riesgo para la salud del paciente, correspondiente al error
estadístico de tipo I). Por lo tanto, el análisis estadístico de la BE debería ser capaz de
demostrar en qué casos es improbable una diferencia de biodisponibilidad clínicamente
significativa entre T y R.
Para ello se trabaja con intervalos de confianza del 90% para el cociente de los promedios
de los parámetros seleccionados (Cmáx, ABC), con los datos logarítmicamente transformados.
La ecuación correspondiente es:

En la ecuación anterior, son las medias de los datos ln-transformados del

parámetro correspondiente (Cmax, ABC) de T y R, respectivamente; t es el valor
correspondiente de la tabla de Student, se2 es la varianza residual obtenida del "análisis de
varianza (ANAVA)” y N es el número total de voluntarios.
En el caso más general, los productos T y R se considerarán BE si dichos IC90% se
encuentran comprendidos entre 0,80 y 1,25.
Si la ventana terapéutica del principio activo es estrecha (menor de 2), este IC puede
estrecharse, mientras que por el contrario, en aquellos casos donde se observa alta variabilidad
en el parámetro Cmax, el IC puede ampliarse. En ambas situaciones, deben existir fundamentos
clínicos documentados que avalen dicha reducción/ampliación en términos de eficacia y
seguridad del medicamento.

B. Estudios de Bioequivalencia farmacodinámicos in vivo

Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones de tipo
farmacodinámicas pueden ser utilizados para establecer equivalencia entre dos productos
farmacéuticos en circunstancias particulares, no siendo recomendados para los productos
farmacéuticos orales en los que el principio activo es absorbido en la circulación sistémica y por
lo tanto puede emplearse el enfoque farmacocinético para establecer BE. Esto es debido a que
las determinaciones farmacodinámicas presentan mayor variabilidad que las farmacocinéticas.
Los estudios de BE farmacodinámicos en humanos son requeridos cuando las
mediciones de las concentraciones del ingrediente activo no pueden ser utilizadas como
puntos finales sustitutos para la demostración de la eficacia y seguridad del producto
farmacéutico. Los requerimientos que se detallan a continuación deben ser tenidos en
cuenta en los estudios farmacodinámicos:

140
 - La respuesta medida debe ser un efecto terapéutico o farmacológico relevante para
la declaración de eficacia y/o seguridad.
- La metodología debe ser validada en cuanto a precisión, exactitud, reproducibilidad
y especificidad.
- Ni el producto T ni el producto R deben producir una respuesta máxima durante el
tiempo del estudio, dado que podría ser imposible detectar diferencias entre las
formulaciones con dosis que dan el efecto máximo o cerca del mismo. Por esto, es
posible que sea necesario estudiar la relación dosis – respuesta previamente, como
parte del diseño del estudio.
- La respuesta debe ser medida cuantitativamente, preferiblemente bajo condiciones
de doble ciego.
- Los participantes a ser incluidos en el estudio deben ser evaluados para excluir a
los que resulten no responsivos.
- Pueden seguirse diseños cruzados (preferentemente) o en paralelo. Las
consideraciones estadísticas para evaluar los resultados del estudio en principio son
las mismas que las descriptas para los estudios de BE farmacocineticos.

C. Ensayos clínicos
En algunos casos, es necesario llevar a cabo un estudio clínico comparativo para demostrar
equivalencia entre dos formulaciones, si bien este tipo de estudios no suele utilizarse para la
evaluación de equivalencia terapéutica.

D. Estudios in vitro
La absorción sistémica de la mayoría de los fármacos consiste en una sucesión de
procesos, cada uno de los cuales se produce a una velocidad determinada. Como se vio en
capítulos anteriores, para formas farmacéuticas orales de liberación inmediata estos procesos
incluyen la desintegración del producto con la consiguiente liberación del principio activo y su
posterior disolución en el medio acuoso gastrointestinal, la absorción del fármaco a través de
las membranas celulares hacia la circulación sistémica y, una vez allí, su distribución a todos
los órganos y tejidos irrigados, su metabolismo en los órganos destinados a tal fin y por último
su excreción del organismo. El conjunto de estos procesos, denominado abreviadamente
LADME, es lo que determina el comportamiento farmacocinético característico de cada droga.
En el caso de procesos consecutivos, como pueden ser los de liberación y absorción, si el
primero es más lento que el segundo, la velocidad e incluso el orden del segundo quedan
supeditados a los del primero. Así, por ejemplo, si la liberación del fármaco discurre a menor
velocidad respecto a la absorción del mismo una vez disuelto, la velocidad con la que ese
fármaco aparecerá en plasma será igual a la velocidad de liberación. Se dice, en ese caso, que
la liberación es el factor limitante de la absorción.
En las últimas décadas el ensayo de disolución se ha convertido en una poderosa
herramienta para la caracterización de la calidad de los productos farmacéuticos debido a su

141
relaciión con la biodisponibil
b idad del ing
grediente ac
ctivo por vía oral, lleganndo incluso a ser
acepttado como prueba
p de equivalencia sustituta para determina
adas categoorías de prod
ductos
farma
acéuticos administrados
s oralmente
e (el caso de las bio
oexencioness descriptas más
adela
ante). Para estos
e producttos (típicame
ente formas de
d dosificación solidas oorales de fárm
macos
con p
propiedades adecuadas)) la similitud de los perfiles de disolu
ución in vitroo entre el pro
oducto
simila
ar y el de refe
erencia pued
de ser utiliza
ada para documentar equ
uivalencia enntre ambos.
La
as pruebas
s de disolu
ución in viitro se rea
alizan en condicioness experimen
ntales
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adosamente estandariz
zadas. Para
a el control de calida
ad de prodductos orale
es de
libera
ación inmed
diata las farrmacopeas indican, en las monografías correespondientes, las
condiciones en las
l que se debe realiza
ar el Test de
d Disolución: aparato, medio, volu
umen,
temp
peratura, agitación, tiempo de mues treo y porce
entaje disuelto. La Figurra 8.3 muesttra los
apara
atos 1 (cana
astillo) y 2 (p
paleta) desccriptos en la farmacopea
a de los EE UU (USP, United
U
State
es Pharmaco
opeia), los más
m comúnm
mente utilizados para la realizacióón de estudios de
disolu
ución (aunque no los ún
nicos).

Figura 8.3. Apara

atos 1 (canastill o rotatorio, izqu
uierda) y 2 (pale
eta, derecha) US
SP.

Lo
os equipos de disolució
ón consisten
n en una ba
año termosta
atizado dondde se coloc
can al
meno
os 6 vasos, cada uno de los cuale
es se llena con el volu
umen indicaado del med
dio de
disolu
ución correspondiente. Cada
C vaso, a
agitado mediante la rotac
ción del cannastillo o la paleta,
p
corre
esponde a una
u réplica del
d ensayo (se ensaya una unidad
d de dosificaación por va
aso, y
siemp
pre 6 unidades a la vez).
Sii bien las mo
onografías fa
armacopeica s establecen
n un único tie
empo de muuestreo, una única
deterrminación no
o permite carracterizar a l a forma farm
macéutica, y por lo tanto resulta de in
nterés
evalu
uar y comparar perfiles de
d disolució n: registros del porcenta
aje disuelto (respecto all valor
decla
arado) en fun
nción del tiem
mpo.

142
 La obtención y comparación de perfiles es una metodología aplicable con numerosos
objetivos, entre ellos:
Servir como guía para el desarrollo de formas farmacéuticas orales
Monitorear la calidad, consistencia y estabilidad de dichas formulaciones
Establecer las especificaciones finales de disolución para una forma farmacéutica dada.
Predecir la absorción in vivo del principio activo, mediante el establecimiento de
correlaciones in vitro/in vitro que permiten reducir costos y acelerar el desarrollo de productos
farmacéuticos, además de evitar la realización de estudios de BD/BE en voluntarios humanos.
Establecer la similitud de dos productos farmacéuticos, por ejemplo:
Productos conteniendo el mismo principio activo, en igual dosis y forma
farmacéutica, pero provenientes de distintos laboratorios (es decir, potenciales
equivalentes farmacéuticos).
Productos del mismo productor que han sufrido algún cambio posterior a su
aprobación: escalado, cambio de composición, de sitio de producción, de
equipamiento, etc.
En las situaciones descriptas en los incisos d) y e) se requiere de la obtención y
comparación de los perfiles de disolución. En consonancia con el aumento de relevancia de los
estudios de disolución in vitro de productos farmacéuticos, aumentó también la discusión
acerca de los métodos empleados para comparar dichos datos, como asimismo acerca de qué
criterio de similitud/no similitud aplicar. En la sección Bioexenciones y marco regulatorio se
describe el método más usado actualmente (factor de similitud f2)

Correlaciones in vitro-in vivo

La USP defina las correlaciones in vitro–in vivo (IVIVC, in vitro-in vivo correlations) como el
establecimiento de una relación racional entre una propiedad biológica, o un parámetro
derivado de una propiedad biológica producido por una forma de dosificación, y una
característica o propiedad fisicoquímica de la misma forma de dosificación, mientras que la
FDA las define como el modelo matemático predictivo que describe la relación entre una
propiedad in vitro de una forma de dosificación y una respuesta in vivo relevante. Generalmente
la propiedad in vitro corresponde a la velocidad y extensión de la disolución o liberación del
principio activo, mientras la respuesta in vivo corresponde a la concentración plasmática o
cantidad de droga absorbida.
El principal objetivo de una IVIVC es sustituir a los estudios de BD in vivo, como así
también establecer o definir las especificaciones de disolución y soportar y/o validar la
utilización de los métodos de disolución. En una guía publicada en 1997, la FDA definió los
niveles de correlación A, B, C y C de correlación múltiple, basados en la capacidad de la
IVIVC para reflejar el perfil plasmático resultante de la administración de una determinada
forma de dosificación.

143
 Nivel A: es la mayor categoría de correlación y representa una relación punto a punto entre
la velocidad de disolución in vitro y la velocidad de ingreso in vivo del principio activo a partir de
la forma de dosificación. En este nivel de correlación, la curva de disolución in vitro puede ser
utilizada como sustituto de la performance in vivo.
Nivel B: este nivel de correlación se basa en la teoría de los momentos estadísticos: el
tiempo medio de disolución in vitro (MDTvitro, mean dissolution time) del producto es comparado
ya sea con el tiempo medio de residencia in vivo (MRT, mean residence time) o con el tiempo
medio de disolución in vivo (MDTvivo). Este nivel de correlación no es considerado punto a
punto, debido a que diferentes curvas in vivo pueden resultar en valores de MRT similares.
Nivel C: consiste en relacionar un punto temporal de disolución (típicamente, el tiempos en
lograr cierto porcentaje disuelto, tal como t50% o t90%) con un parámetro farmacocinético medio
(ABC, tmax, Cmax). Se trata de una correlación de un solo punto por formulación, por lo que no
refleja la forma completa de la curva de concentración plasmática. Este nivel de correlación
puede ser de utilidad en las primeras etapas durante el desarrollo de una formulación, pero no
permite sustituir un estudio de BD in vivo.
Nivel C-múltiple: a este nivel se relaciona uno o más parámetros farmacocinéticos (ABC,
tmax, Cmax) con la cantidad de principio activo disuelto a diferentes puntos de tiempo del perfil de
disolución (al menos tres puntos que cubran las etapas inicial, media y final del perfil). Este
nivel de correlación puede ser utilizado para justificar una bioexención.
Es importante destacar que cuando los resultados in vitro fallan en predecir adecuadamente
la performance in vivo del producto farmacéutico, mayor cantidad de estudios clínicos serán
necesarios para evaluar la BD del producto

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS, Biopharmaceutics Classification System)

fue propuesto en el año 1995 por Gordon Amidon y actualmente representa un marco científico
que clasifica a los principios activos en cuatro grupos o clases, de acuerdo a sus propiedades
de solubilidad y permeabilidad. El objetivo principal del BCS es proveer una herramienta
regulatoria para reemplazar, en algunos casos, los estudios de BE in vivo por ensayos de
disolución in vitro. Cuando es posible el reemplazo, el mismo se conoce como “bioexención”
(del inglés biowaiver). Este esquema correlaciona la disolución in vitro del producto
farmacéutico con la biodisponibilidad in vivo del mismo y está basado en el reconocimiento de
que tanto la disolución como la permeabilidad gastrointestinal de la droga son los parámetros
fundamentales que controlan la velocidad y extensión del proceso de absorción. Hasta el
momento, el BCS solamente es aplicable a productos farmacéuticos orales de liberación
inmediata, absorbidos a través del tracto intestinal.
El concepto detrás del BCS es que, si dos productos farmacéuticos que contienen el
mismo principio activo, presentan el mismo perfil de concentración-tiempo a lo largo de la

144
superficie de la membrana intestinal luego de su administración oral, entonces tendrán la
misma velocidad y extensión de absorción. Dicho de otro modo, si dos productos
farmacéuticos tienen el mismo perfil de disolución in vivo bajo las condiciones luminales del
tracto GI, presentarán la misma velocidad y extensión de absorción del principio activo.
Estos principios generales asumen que en la formulación no están presentes otros
componentes capaces de afectar la permeabilidad de la membrana y/o el tránsito GI. Si ese
fuera el caso, entonces el estándar de disolución tendría que incluir las especificaciones
para la disolución de aquellos componentes también.
Al combinar los parámetros de solubilidad y permeabilidad del principio activo con las
características o comportamiento de disolución in vitro del producto farmacéutico, se
tienen los tres factores mayores (solubilidad, permeabilidad intestinal y velocidad de
disolución), que gobiernan la velocidad y extensión de la absorción de una droga a partir
de una forma de dosificación oral de liberación inmediata (ver capítulo 5). Debe
enfatizarse que el BCS considera exclusivamente propiedades intrínsecas del principio
activo (solubilidad, permeabilidad intestinal) mientras que la velocidad de disolución es
una característica del producto farmacéutico, es decir, del medicamento que vehiculiza al
principio activo en cuestión.
Como se dijo anteriormente, todos los principios activos se pueden clasificar en una de
cuatro categorías o clases acorde al BCS. Si bien las distintas agencias regulatorias difieren en
el modo de clasificación (ver en la sección siguiente), las cuatro clases son:

Clase I: Alta Solubilidad – Alta Permeabilidad

Los principios activos altamente solubles y altamente permeables no presentan dificultades

para su absorción, y el único paso limitante para dicha absorción es la disolución de la droga a
partir de la forma farmacéutica. Para las formas farmacéuticas orales de liberación inmediata
que se disuelven muy rápidamente, la velocidad de absorción estará controlada por la
velocidad del vaciamiento gástrico y por lo tanto no es esperable una correlación con la
velocidad de disolución.
Por formas farmacéuticas que se disuelven muy rápidamente entendemos aquellas que
logran un 85% (sobre el valor declarado) de principio activo disuelto en un tiempo menor a 15
minutos. Este requerimiento se basa en que, en ayunas, el tiempo de vaciamiento gástrico se
encuentra comprendido entre 5 y 22 minutos, con un promedio general de 12 a 22 minutos
para un volumen administrado de 50 y 200 ml, respectivamente. Por lo tanto, si el fármaco se
encuentra totalmente disuelto antes de los 15 minutos se garantiza la BE entre formulaciones
ya que la absorción se vuelve independiente de factores relacionados a las mismas. Por el
contrario, sólo en aquellos casos en que la velocidad de disolución sea menor que el tiempo de
vaciamiento gástrico se podrán obtener IVIVC para medicamentos que contengan fármacos de
esta categoría.

145
Clase II /2: Baja Solubilidad – Alta Permeabilidad

Para esta clase de drogas el perfil de disolución debe ser claramente reproducible y
definido, en este caso la disolución in vivo del principio activo es el paso que controla la
velocidad de absorción y la misma es usualmente más lenta que para las drogas de clase I /
1. Debido a la variación del contenido luminal intestinal y de la membrana intestinal a lo largo
del intestino, y dado que el principio activo, por sus características, tendrá un mayor tiempo
de residencia en el mismo, el perfil de disolución determinará el perfil de concentración a lo
largo del intestino por un tiempo mucho mayor y por ende, la absorción tendrá lugar durante
un período de tiempo más prolongado. En consecuencia el perfil de disolución debe ser
determinado por lo menos con 4 – 6 puntos de tiempo y con al menos el 85 % disuelto del
principio activo sobre valor declarado a los diferentes pHs fisiológicos. Las condiciones del
medio de disolución (capacidad buffer, pH, fuerza iónica, volumen) deben reflejar la situación
in vivo, por lo tanto puede considerarse la adición de surfactantes al mismo (para reflejar, por
ejemplo, el efecto tensioactivo que las sales biliares presentes en la luz intestinal podrían
tener sobre la solubilidad del ingrediente activo). Para los principios activos que pertenecen a
esta clase, puede esperarse que los mismos tengan una absorción variable, debido a las
numerosas variables de la formulación y variables in vivo, las cuales pueden afectar el perfil
de disolución. La metodología y medios de disolución que permitan reflejar los procesos que
controlan la disolución in vivo son de gran importancia en este caso, siempre y cuando se
establezcan buenas correlaciones in vitro - in vivo. Para las drogas pertenecientes a esta
clase, una fuerte CIVIV puede establecerse entre los resultados de los ensayos de disolución
y la velocidad de absorción in vivo. El establecimiento de la CIVIV y la capacidad resultante
para discriminar entre formulaciones con diferentes biodisponibilidades dependerá de la
eficiencia en el diseño de los Test in vitro. Es decir, para los principios activos de esta clase
es especialmente importante que la metodología de disolución utilizada sea predictiva de la
disolución in vivo (biopredictiva).

Clase III /3: Alta Solubilidad – Baja Permeabilidad

Para esta clase de principios activos, la permeabilidad es el paso limitante de la absorción.

El perfil de disolución debe estar bien definido, la especificación para la disolución de las
drogas de clase 1 / I es aplicable para las formas de dosificación de liberación inmediata en las
cuales el ingreso del principio activo al intestino es controlado por la velocidad de vaciamiento
gástrico. Para esta clase de principios activos, tanto la velocidad como la extensión de la
absorción puede ser altamente variable, pero si la disolución es muy rápida (85 % disuelto del
principio activo sobre valor declarado en menos de 15 minutos), la variación sería debido a la
variación del tránsito gastrointestinal, contenido luminal y permeabilidad de la membrana, más
que debido a factores relacionados con la forma de dosificación. En este caso como se

146
descrribió anteriorrmente la ab
bsorción (pe
ermeabilidad) es la dete
erminante dee la velocida
ad, es
muy iimprobable que
q exista CIVIV con la vvelocidad de disolución.

Clas
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aja Perme
eabilidad

Essta clase de
e principios activos
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enta problem
mas significa
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como
o para su ab
bsorción por vía oral. El número de principios activos
a que ppertenecen a esta
clase
e depende de
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es precisos utilizados para
p la clas
sificación dee la solubilid
dad y
permeabilidad, co
omo se verá en la secció
ón siguiente. Las IVIVC so
on limitadas o no espera
adas.

Figura 8.4. Sistema de

e Clasificación Biofarmacéutica
B a (BCS).

Biex
xencione
es y marrco regullatorio

La
as bioexenciiones se implementan p
por primera vez en el año
a 2000, ccuando la ag
gencia
regulatoria de medicamentos
m s de los Esstados Unido
os (FDA, Fo
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nto Waiver of In Vivo Bioa
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cual se establec
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a eximir de estudios de
d BE in viivo a las fo
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ólidas orale
es de liberración inmediata que contienen pprincipios activos
a
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enecientes a la Clase 1 del BCS, siiempre que los ingredien
ntes inactivoos utilizados en la
forma
a de dosificación no afec
cten significattivamente la absorción del
d principio aactivo.
Co
on posteriorridad, el concepto de b
bioexención fue adoptado por num
meroso países, el
nuesttro entre ellos (en la Disposición
D 7
758 del año 2009 de la
a Administraación Nacion
nal de
Mediicamentos, Alimentos
A y Tecnología Médica, AN
NMAT). Existen sutiles ppero significativas
difere
encias en cuanto
c a los
s requisitos para solicitar una bioe
exención enttre las diferrentes
autorridades regu
ulatorias a nivel mundial (por ejemplo, en la definición de quué es un principio

147
activo de alta solubilidad o alta permeabilidad según distintas agencias regulatorias,
definición que determina la pertenencia del fármaco a una u otra clase y por lo tanto, la
posibilidad o imposibilidad de solicitar la bioexención). A continuación se describen los
requisitos de solubilidad, permeabilidad y disolución adoptados tanto por la OMS como por
las principales agencias regulatorias de medicamentos. Se analizan comparativamente las
reglamentaciones emitidas por:
- La Organización Mundial de la Salud (OMS), en su Technical Report 937, Annex 7 (2006)
- La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FDA, Food and Drug
Administration), en la guía Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence
Studies for Immediate–Release Solid Oral Dosage Forms Based on a
Biopharmaceutics Classification System (2000)
- La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, European Medicines Agency), en su
documento Guideline on The Investigation of Bioequivalence (2010)
- La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT,
Argentina), en la Disposición 758/2009: Criterios de Bioexención de Estudios de
Bioequivalencia para medicamentos sólidos orales de liberación inmediata

Métodos recomendados para la determinación de solubilidad,

permeabilidad y disolución in vitro

Solubilidad
Según la FDA, una droga será considerada altamente soluble cuando la mayor potencia de
dosis logra solubilizarse en 250 ml (o menos) de medio acuoso en el rango de pH 1 – 7.5. El
perfil de solubilidad vs. pH debe incluir los puntos pH = 1; 7.5; pKa; pKa + 1 y pKa - 1, con 3
replicados del dato de solubilidad a cada uno de ellos.
La OMS, por su parte, considera que un principio activo puede ser considerado altamente
soluble cuando la mayor dosis recomendada (si el principio activo forma parte de la Lista
Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS) o la mayor potencia de dosis disponible en el
mercado como forma sólida de dosificación oral (si no aparece en la lista antes mencionada) es
soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en el rango de pH 1.2 – 6.8.
La agencia de medicamentos europea (EMA) establece que un ingrediente activo es
altamente soluble si la mayor dosis única administrada como formulación de liberación
inmediata es completamente soluble en 250 ml de buffer dentro del rango de pH 1 – 6.8. Se
debe determinar la solubilidad al menos a tres valores de pH dentro de este rango
(preferiblemente a pH 1.2, 4.5 y 6.8) y también a pH = pKa (si 1 < pKa < 6.8).
En nuestro país, la dosis más alta debe ser soluble en 250 ml (o menos) de medio acuoso
en el rango de pH 1.2-6.8.
En este punto debe destacarse que la mayor dosis que puede ser administrada (bajo el
amparo de los estudios clínicos correspondientes) no siempre se corresponde con la mayor

148
dosis comercializada, pudiendo ser ocasionalmente ésta menor a aquella. Por otra parte, la
mayor dosis comercializada también podría diferir en distintos países.
En todos los casos, el pH de la solución debe ser verificado antes y después de la adición
del principio activo al buffer, y los valores de solubilidad a cada pH deben determinarse a 37 1
°C. El método más común para determinar la solubilidad se conoce como método del frasco
agitado (o shake – flask), el cual consiste en colocar la droga sólida en el medio a ensayar,
todo en un recipiente de vidrio con tapa, en agitación a 37 1 °C durante el tiempo necesario
para lograr la saturación.

Permeabilidad
La permeabilidad del principio activo puede ser determinada en sujetos humanos utilizando
el método de balance de masa, biodisponibilidad absoluta o perfusión intestinal. Otros métodos
recomendados, que no involucran sujetos humanos, incluyen la perfusión intestinal in vivo o in
situ en un modelo animal adecuado (ej. rata), y/o métodos de permeabilidad in vitro utilizando
tejido intestinal extirpado o monocapas de cultivos de células epiteliales perfectamente
caracterizadas (ej. Caco2) utilizando un método validado con principios activos de
permeabilidad conocida.
Una vez determinada la permeabilidad, se considera que el principio activo es altamente
permeable cuando la extensión de la absorción en humanos es mayor o igual al 85% (OMS,
EMA y ANMAT) o 90% (FDA) de la dosis administrada, basada en la determinación del balance
de masa o en comparación con una dosis de referencia intravenosa.
La OMS y la EMA, sin embargo, establecen que la absorción es considerada completa
(y por lo tanto, la permeabilidad elevada) cuando se demuestra que se produce en una
extensión 85%, y se justifica mediante investigaciones confiables en humanos. Es
importante destacar en este punto que la EMA no acepta estudios alternativos a los
estudios en humanos para determinar la permeabilidad: solamente datos de estudios de
biodisponibilidad absoluta o balance de masa serían apropiados para definir esta
propiedad. Por su parte, la OMS, además de estos métodos, contempla como método
alternativo estudios de perfusión intestinal en humanos y como métodos de soporte la
perfusión intestinal in vivo o in situ en modelos animales o permeabilidad in vitro en
monocapa de células Caco2. Por último, la FDA propone como métodos de referencia el
balance de masa, biodisponibilidad absoluta y perfusión intestinal humana in vivo, y como
métodos alternativos: perfusión intestinal in vivo o in situ en modelos animales, y estudios
de permeabilidad in vitro en tejido extirpado o en monocapa celulares.

Disolución
Según FDA, un producto farmacéutico de liberación inmediata es considerado de rápida
disolución cuando no menos del 85% de la cantidad declarada de la droga se disuelve dentro
de los 30 min, utilizando el aparato I USP (canastillo) a 100 rpm (o el aparato II -paleta- a 50
rpm) en un volumen de 900 mL o menos en cada uno de los siguientes medios: HCL 0.1 N o

149
Fluido Gástrico Simulado USP sin enzimas; buffer pH 4.5 y buffer pH 6.8 o Fluido intestinal
Simulado USP sin enzimas.
La EMA, por su parte, no contempla la categoría anterior sino que define otra, denominada
de muy rápida disolución, para aquellos medicamentos que logran disolver más del 85% de la
cantidad declarada del activo en 15 min, bajo las mismas condiciones experimentales.
Finalmente, tanto la OMS como nuestro país consideran dos categorías: medicamentos de
muy rápida disolución, cuando se disuelve no menos del 85% de la cantidad declarada del
principio activo en 15 min, o de rápida disolución, lo hace en 30 min, en ambos casos utilizando
el aparato paleta a 75 rpm (o canastillo a 100 rpm) y un volumen de 900 ml o menos de los
siguientes medios: solución pH 1.2; buffer acetato pH 4.5 y buffer fosfato pH 6.8.

Similitud de los perfiles de disolución

Si bien existen muchos métodos aplicables a la comparación de perfiles de disolución,
la metodología actualmente recomendada por la mayoría de las agencias regulatorias
consiste en el cálculo del factor de similitud f2 (Ecuación 3), el cual es un método
independiente del modelo (es decir, no hace falta ajustar los datos experimentales de
disolución a un modelo o ecuación matemática).
Para poder aplicar el f2, deben cumplirse las siguientes condiciones:
- Los perfiles de disolución de los productos a comparar deben realizarse en las
mismas condiciones, con iguales tiempos de muestreo;
- Los intervalos de toma de muestra deben ser suficientes para poder caracterizar
completamente el perfil de disolución (por ej. 10, 15, 20, 30, 45 y 60 min);
- Debe evaluarse un mínimo de 12 unidades de dosificación de cada producto;
- El coeficiente de variación debe ser < 20% en el primer punto de tiempo incluido en
el cálculo, y < 10% en los tiempos subsiguientes;
- Un solo tiempo de muestreo debe ser considerado luego de que el producto
comparador alcanzó el 85% de disolución.
- Contemplando las dos condiciones anteriores, debe existir un mínimo de tres
tiempos de muestreo (excluido el cero) disponibles para el cálculo.

(8.2)

En la ecuación 8.2, R y T corresponden al porcentaje acumulado de droga disuelta del producto

comparador o de referencia y del producto similar o test, respectivamente, a cada intervalo de
tiempo, mientras que n representan el número de puntos considerados para el cálculo.
Dos perfiles de disolución se consideran similares si el valor del f2 entre ellos resulta igual o
mayor 50 (el valor máximo posible es 100). Cuando los productos R y T presentan muy rápida
disolución (85% de la concentración declarada del pa se disuelve en 15 min), no es necesario
realizar la comparación f2.

150
Evaluación de los excipientes
Deberá demostrarse que cada excipiente presente en el producto similar está bien
caracterizado y no alteran la motilidad GI u otros procesos capaces de modificar la absorción
del principio activo. Esta demostración puede ser documentada con la siguiente información:
- El excipiente está presente en el producto comparador o en numerosos productos
farmacéuticos que contienen el mismo ingrediente activo y que ya han sido
autorizados para su comercialización.
- El excipiente está presente en el producto test en una cantidad similar al producto
comparador, o en una cantidad típicamente utilizada para este tipo de forma de
dosificación (consultar en [Link]/cder/iig/[Link] y/o
[Link]/scripts/cder/iig/[Link] )

Análisis del riesgo en las bioexenciones

El objetivo del análisis del riesgo de bioinequivalencia, es reducir el mismo a un nivel

clínicamente aceptable. Una ecuación que permite el cálculo del riesgo de manera cualitativa
es la descripta recientemente por Kubbinga y Cols. (2013).

Riesgo = probabilidad x severidad (8.3)

La probabilidad de que un paciente pueda estar expuesto a un producto bioinequivalente

está afectada por la incidencia de producir un producto bioinequivalente y la probabilidad de
que esto no sea detectado antes de la aprobación del lote.

Probabilidad = probabilidad de la incidencia x probabilidad de la detección (8.4)

Incidencia: puede ser alta o baja, y describe la probabilidad de elaborar un producto que
realmente sea bioinequivalente con el comparador. Los factores que pueden afectar la
incidencia son: solubilidad y permeabilidad del principio activo (por ejemplo, la clase I BCS
tiene probabilidad de incidencia baja, mientras que para clase IV la probabilidad de incidencia
es alta), similitud de los perfiles de disolución, excipientes y características físicas de la droga,
entre otros.
Probabilidad de la detección: es una medida de la capacidad para detectar (y rechazar) el
producto bioinequivalente antes de su comercialización. Está asociada con la capacidad de la
metodología de disolución in vitro para predecir la disolución in vivo: a mayor capacidad
biopredictiva, mayor probabilidad de detección (mayores exigencias de biopredicción son
necesarias para activos de clase II BCS respecto a los de clase I y III).
Combinando las ecuaciones 8.3 y 8.4 resulta:

151
 Riesgo: probabilidad de la incidencia x probabilidad de la detección x severidad (8.5)

La severidad, se refiere al impacto potencial de la exposición del paciente a un producto

bioinequivalente. Para disminuir la severidad se deben evitar las bioexenciones de productos
conteniendo fármacos de estrecho rango terapéutico y medicamentos de uso crítico.
Por lo tanto, y a partir de lo descripto anteriormente, para disminuir el riesgo a un nivel
aceptable deberemos incrementar la probabilidad de detección, disminuir la incidencia y
disminuir la severidad. Solamente cuando el riesgo es aceptable, puede solicitarse una
bioexención basada en el BCS.
La Tabla 1 a continuación presenta de forma resumida las características de las formas
farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata que actualmente pueden ser consideradas
para bioexenciones de acuerdo a las diferentes autoridades regulatorias y/o la OMS. En
recientes reuniones vinculadas al tema de bioexenciones se ha informado que la FDA prevé
armonizar sus criterios de solubilidad, permeabilidad y disolución a lo descripto en la OMS,
extendiendo las bioexenciones a principios activos pertenecientes a la clase 3 BCS. También
se prevé que la OMS retirará la extensión a los fármacos pertenecientes a la clase 2 BCS,
ácidos débiles.

Condiciones necesarias que deben cumplirse para calificar

para las bioexenciones basadas en el BCS

Para solicitar una bioexención basada en el BCS se debe considerar:

- La solubilidad y permeabilidad del principio activo,
- La similitud de los perfiles de disolución entre el producto test y el de referencia en
los medios indicados o aceptados por cada Autoridad Regulatoria u OMS de
acuerdo a lo descripto anteriormente.
- El riesgo de una incorrecta decisión de bioexención en términos del índice
terapéutico y/o las indicaciones clínicas del principio activo
- La existencia de evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad o
bioinequivalencia relacionados con el principio activo.
- La existencia de evidencia previa que sugiera la posibilidad de que factores de
manufactura puedan afectar la BD del principio activo (polimorfismo, excipientes y/o
procesos farmacéuticos)
Las diferentes Agencias Regulatorias descriptas y la OMS, no permiten la aplicación de
las bioexenciones para los fármacos de estrecho margen terapéutico (FEMT). La
solubilidad y permeabilidad del principio activo debe evaluarse de acuerdo a lo descripto en
el punto anterior.

152
 Tabla 8.1: Resumen de las condiciones para las Bioexenciones basadas en el BCS. Abreviaturas: FCS (fluido gástrico simulado); FIS (fluido intestinal simulado); FA
(farmacopea argentina); LI (liberación inmediata); PK (farmacocinética); BA (biodisponibilidad); Pa (principio activo); FEMT (fármacos de estrecho margen terapéutico).

ANMAT OMS EMA FDA

Formulación

Pa clase Clase I/1 Clase III/3 Clase I/1 Clase II/2 Clase III/3 Clase I/1 Clase III/3 Clase I/1

Los Los excipientes

Debe demostrarse que los excipientes están bien Los excipientes Los excipientes
excipientes que pueden
caracterizados para su uso en productos que pueden que pueden Sólo excipientes actualmente
Excipientes que pueden afectar la BA
conteniendo el pa en cuestión, y que los mismos afectar la BA afectar la BA aprobados por FDA para formas
(del producto afectar la BA deben ser cuali
no generan diferencias con respecto a los deben ser deben ser cuali y sólidas orales de LI, no permite
Test y Ref) deben ser y cuanti-
procesos que afectan la absorción, o que puedan cualitativament cuantitativamente grandes cantidades de excipientes
cualitativamen tativamente los
conducir interacciones que alteran la PK del pa e los mismos los mismos
te los mismos mismos

No para FEMT ni productos de

Pa tipo No para FEMT No para FEMT ni “medicamentos de uso crítico” No para FEMT
absorción en la cavidad oral

Relación Dosis/
Muy rápida o Muy Muy rápida y
Disolución de Muy rápida Rápida Solubilidad 250 mL Muy rápida
rápida rápida rápida Rápida disolución
la formulación disolución disolución a pH 6.8, y rápida disolución
disolución disolución disolución
disolución a pH 6.8
Ensayo de disolución in vitro comparativo
Medios para Buffer pH 1.0 1.2; 4.5 FGS y 6.8 o
Buffer pH 1.2; 4.5 y 6.8 o FIS sin Buffer pH 1.0 1.2; 4.5 FGS y 6.8 o
ensayo de pH 1.2; 4.5 y 6.8 FIS sin surfactantes ni enzimas.
enzimas - FA 7 Ed. Vol. 1 FIS sin surfactantes ni enzimas
disolución Farmacopea Europea.
Decisión de equivalencia
Similitud según factor f2 u otro
Similitud según factor f2 u otro método estadístico
Criterio de Similitud según factor f2 método estadístico apropiado Similitud según factor f2
apropiado que provea el mismo criterio para la
aceptación (50 < f2 < 100) (estadísticamente validado y (50 < f2 < 100)
aceptación (máxima diferencia entre perfiles 10%)
satisfactoriamente justificado).

153
Algunas limitaciones de los estudios de Bioequivalencia

Si bien los estudios de Bioequivalencia brindan seguridad al paciente en situaciones de

sustitución de medicamentos similares, debe señalarse que aún los estudios de
Bioequivalencia in vivo poseen algunas limitaciones en función de las cuales conviene que el
profesional farmacéutico actúe con precaución cuando el producto sustituido es de alto riesgo
sanitario. Algunas de las limitaciones aludidas son:
- Se asume el principio de transitividad en relación a los resultados de los estudios de
BE. Cada producto similar es comparado con el producto de referencia y luego, si
dos productos de fuentes múltiples se comportan de manera similar al de referencia
en relación a su biodisponibilidad, se asume que también son bioequivalentes entre
sí pese a que no han demostrado realmente tal BE de manera directa.
- En los estudios de BE se compara un único lote del producto test con un único lote
del producto de referencia. En rigor de verdad, se demuestra la BE de los lotes
comparados y se asume que los laboratorios productores vigilarán que no haya
grandes desviaciones inter-lote con respecto a otros lotes de los productos.
- Como se describió, en los estudios de BE in vivo participan, frecuentemente,
voluntarios sanos. No obstante, en la mayoría de los casos los resultados del
estudio se aplicarán a pacientes, es decir, individuos no sanos que podrían
comportarse de manera particular en relación a la biodisponibilidad del producto. En
otras palabras, la muestra de voluntarios no es necesariamente representativa de la
población a la que se aplicarán los resultados y conclusiones del estudio. Algo
similar puede decirse en relación a los criterios de inclusión y exclusión de
participantes del estudio de BE. Por ejemplo, el producto comparado podría
administrarse a pacientes cuya edad se encuentre fuera del rango etario
contemplado para los participantes del estudio, tales como pacientes pediátricos o
adultos mayores que se excluyen por razones bioéticas o técnicas.
- En los estudios de BE más habituales se compara la biodisponibilidad media de
los productos comparados (se construye un intervalo de confianza alrededor de
la media geométrica de la razón de los parámetros farmacocinéticos de
exposición). Podría ocurrir, sin embargo, que los productos bioequivalentes
tomando un criterio de biodisponibilidad media no lo sean si se utilizara un
criterio de biodisponibilidad individual.

Por todas estas razones, se aconseja particular precaución cuando se sustituyan productos
de alto riesgo sanitario, aún con el aval de un estudio de BE in vivo. Idealmente, el paciente
debería estar advertido de los potenciales riesgos de la sustitución y el profesional médico
informado de la sustitución para acentuar la vigilancia/monitoreo del paciente en los días
posteriores al intercambio de medicamentos.

154
Bibliografía

Amidon, G. L., Lennernäs, H., Shah, V. P., Crison, J. R. A. (1995). “Theoretical Basis for a
Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution
and in Vivo Bioavailability”. Pharm Res, 12(3), 413-420.
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Based Biowaivers”. Mol Pharm, 7(5), 1539-1544.
Emani, J. (2006). “In vitro–In vivo Correlations: From Theory to Applications”. J. Pharm Sci ,
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<[Link]/bitstream/handle/10915/32503/Documento_completo.pdf?sequence=3>
Kubbinga, M., Langguth, P., Barends, D. (2013). “Risk analysis in bioequivalence and biowaiver
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Yu, L.; Amidon, G. L., Polli, J., Zhao, H., Mehta, M., Conner, D., Shah, V., Lesko, L., Chen, M.,
Lee, V., Hussain, A. S. (2002). “Biopharmaceutics Classification System: The Scientific
Basis for Biowaivers Extensions”. Pharm Res, 19 (7), 921-925.

155
Los autores

Alan Talevi
Farmacéutico y Lic. en Cs. Farmacéuticas- Facultad de Ciencias Exactas – Universidad Nacional de
La Plata (UNLP) (2004). En 2007 obtuvo el título de Doctor de la Facultad de Ciencias Exactas,
UNLP. Es Profesor Adjunto de las Cátedras de Biofarmacia y Nuevas Estrategias Aplicadas al
Descubrimiento de Fármacos -Facultad de Ciencias Exactas – UNLP, y Profesor del Magister de
Plantas Medicinales (Facultad de Ciencias Exactas, UNLP). En 2010 ingresó a la Carrera del
Investigador Científico del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET).
Sus contribuciones científicas incluyen unas 40 publicaciones nacionales e internacionales,
incluyendo artículos originales, artículos de revisión, libros, capítulos de libro y patentes de
invención, mayormente vinculados al desarrollo de nuevos agentes antiepilépticos, nuevos
tratamientos para la enfermedad de Chagas y la predicción de propiedades moleculares de interés
biofarmacéutico. E-mail: atalevi@[Link].

Pablo Quiroga
Farmacéutico y Lic. en Cs. Farmacéuticas- Facultad de Ciencias Exactas – Universidad
Nacional de La Plata (UNLP), Experto Universitario en Toxicología y Máster Universitario en
Toxicología, Universidad de Sevilla España. Profesor Titular de la Cátedra de Control de
Calidad de Medicamentos y Profesor Titular a Cargo de la Cátedra de Toxicología
Farmacéutica -Facultad de Ciencias Exactas – UNLP. Docente del Magister de Plantas
Medicinales (UNLP) y de la Carrera de Médico Especialista en Medicina de la Industria
Farmacéutica- Facultad de Medicina (UBA). Jefe del Departamento de Investigaciones
Farmacológicas en Laboratorios Bagó S.A. Miembro de la Comisión Permanente de
Farmacopea Argentina. Miembro de la Comisión Específica de la Carrera de Farmacia (CEC),
Facultad de Cs. Exactas, UNLP. E-mail: pq@[Link]

María Esperanza Ruiz

La Dra. María Esperanza Ruiz obtuvo su título de Farmacéutica y Lic. en Cs. Farmacéuticas en
la Universidad Nacional de la Plata, en el año 2006, recibiendo dos premios a la excelencia
académica. En el año 2011 completó su doctorado en la misma universidad, donde

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actualmente trabaja como investigadora asistente del Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), profesora adjunta de la Cátedra de Control de Calidad de
Medicamentos y jefe de trabajos prácticos de la Cátedra de Diseño de Experimentos. Sus
contribuciones científicas abarcan más de 50 publicaciones, incluyendo artículos de revistas,
capítulos de libro y presentaciones a congresos y simposios, la mayoría de ellos relacionados a
temáticas biofarmacéuticas. E-mail: eruiz@[Link]

Carolina L. Bellera
Farmacéutica y Lic. en Cs. Farmacéuticas - Facultad de Ciencias Exactas - Universidad
Nacional de La Plata (UNLP) (2007). En 2014 obtuvo el título de Doctor de la Facultad de
Ciencias Exactas, UNLP. Es Jefe de Trabajos Prácticos de la Cátedra de Biofarmacia (Facultad
de Ciencias Exactas, UNLP). Obtuvo una beca Posdoctoral del Consejo Nacional de
Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET). Ha recibido becas y subsidios de viaje y/o
estadía de diversas instituciones nacionales e internacionales, incluidas entre otras, el
Ministerio de Ciencia Tecnología e Innovación Productiva (2011), The World Academy of
Sciences y Bibliotheca Alexandrina (2012), Universidad Nacional de La Plata (2012, 2013). E-
mail: cbellera@[Link].

Andrea V. Enrique
Farmacéutica Facultad de Ciencias Exactas – Universidad Nacional de la Plata (UNLP) (2009).
En el año 2010 comenzó sus estudios de postgrado en la Facultad de Ciencias Exactas, UNLP.
Es Ayudante Diplomado de la Cátedra de Química Medicinal (Facultad de Ciencias Exactas,
UNLP). En 2014 obtuvo una beca de finalización de doctorado del Consejo Nacional de
Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET). Ha recibido becas y subsidios de viaje y/o
estadía de diversas instituciones nacionales e internacionales. Ha realizado estadías de
investigación en el exterior. Sus contribuciones científicas incluyen 7 publicaciones nacionales e
internacionales incluyendo artículos de revistas científicas y capítulos de libro y 20 presentaciones
a congresos nacionales e internacionales. E-mail: andreaenrique@[Link].

Emilia Alberdi
Obtuvo su título de Farmacéutica en la Universidad Nacional de la Plata, en el año 2011, recibiendo
dos premios a la excelencia académica. Desde abril de 2012 a octubre de 2014 se desempeñó en
INIFTA -UNLP- como estudiante de doctorado en el área de nanotecnología aplicada al transporte
de fármacos. Durante los años 2013 y 2014 se desempeñó como ayudante diplomado en la cátedra
de Biofarmacia perteneciente al área de tecnología farmacéutica de la carrera de Farmacia.
Participó como integrante de los proyectos de extensión, acreditados por la facultad de Ciencias
Exactas -UNLP-: “Magistrales, Laboratorio Social” y “Nanotecnología: los grandes avances de la
ciencia ahora vienen en frasco chico”. E-mail: emiliaalberdi@[Link].

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