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Complejo Mayor de Histocompatibilidad HLA

El artículo revisa el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en humanos, conocido como HLA, que se localiza en el cromosoma 6 y es fundamental para la respuesta inmune y la aceptación o rechazo de trasplantes. Se detalla la estructura, organización y función de las moléculas HLA de clase I y II, así como su herencia y polimorfismo. La investigación sobre el MHC ha permitido avances significativos en trasplantes y en la comprensión de enfermedades autoinmunes.
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Complejo Mayor de Histocompatibilidad HLA

El artículo revisa el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en humanos, conocido como HLA, que se localiza en el cromosoma 6 y es fundamental para la respuesta inmune y la aceptación o rechazo de trasplantes. Se detalla la estructura, organización y función de las moléculas HLA de clase I y II, así como su herencia y polimorfismo. La investigación sobre el MHC ha permitido avances significativos en trasplantes y en la comprensión de enfermedades autoinmunes.
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Vol. 13, No.

1 enero-abril 2018

Panorama. Cuba y Salud 2018;13(1): 53-57


(Recibido: 26 de enero de 2017,
aprobado: 14 de octubre de 2017)

(Artículo de Revisión)

El complejo mayor de histocompatibilidad. Organización genética,


estructura, localización y función
Yolanda Trujillo alvarez1, Sergio arce BuSTaBad2, rolando viguera3, iSaBel MarTínez MoTaS4,
vícTor WhiTe Mediaceja5
1
Licenciada, Profesora Auxiliar y Consultante, Investigador Auxiliar, Instituto Nacional de Nefrología, Escuela Latinoamericana de Medicina, La Habana,
Cuba. 2Médico Especialista de Segundo Grado en Inmunología, Doctor en Ciencias Médicas, Profesor Titular y Consultante, Investigador Titular, Instituto
Nacional de Nefrología, La Habana, Cuba. 3Médico Especialista de Segundo Grado en Inmunología, Profesor Auxiliar, Escuela Latinoamericana de Medicina,
La Habana, Cuba. 4Médico Especialista de Segundo Grado en Microbiología, Doctora en Ciencias Médicas, Profesora Titular y Consultante, Investigadora
Titular, Escuela Latinoamericana de Medicina, La Habana, Cuba. 5Médico Especialista de Segundo Grado en Alergia, Master en Ciencias, Hospital Docente
Clínico Quirúrgico Joaquín Albarán, La Habana, Cuba.

RESUMEN
Objetivos: Describir las características del sistema mayor de histocompatibilidad más polimórco y complejo descrito
en el humano.
Desarrollo: El complejo mayor de histocompatibilidad en el humano, conocido como HLA o antígenos leucocitarios
humanos, se descubre en1958 por el cientíco rancés y Premio Nobel de Medicina Jean Dausset, quien detecta la
presencia de anticuerpos antileucocitarios en el suero de mujeres multíparas o pacientes politransundidos dirigidos
contra las moléculas presentes en la membrana celular de los leucocitos humanos. El sistema HLA se localiza en el brazo
corto del 6to. par de cromosoma donde se encuentran los genes de histocompatibilidad que codican las moléculas HLA
de clase I y las moléculas HLA de clase II, localizadas en la supercie de casi todas las células nucleadas del organismo
humano. Cada ser humano tiene un sello que le conere una personalidad antigénica especíca, que lo distingue de la
casi totalidad de los otros individuos de su misma especie.
Conclusiones: El complejo mayor de histocompatibilidad ha tenido una evolución desde su descubrimiento que permite
la discriminación de lo propio y lo ajeno de cada individuo.
Palabras clave: complejo mayor de histocompatibilidad, antígeno leucocitario humano, moléculas HLA de clase I,
moléculas HLA de clase II, haplotipo, células presentadoras de antígeno, inmunoglobulina.

INTRODUCCIÓN caracteres autosómicos codominantes. Un individuo hereda


los antígenos de histocompatibilidad de un cromosoma

E
l complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del materno y de un cromosoma paterno en orma de haplotipo.
inglés major histocompatibility complex) es una
Al inicio, las moléculas de histocompatibilidad se estudian
región genética ormada por un conjunto de genes
por su importancia en las reacciones de rechazo de tejidos
polimórcos, alineados en una región grande y continua
trasplantados entre los individuos de la misma especie,
del genoma, encontrada en todos los mamíeros, con
aunque la unción siológica de sus productos es la capacidad
modicaciones que varían de una especie a otra. En el
de unirse a los péptidos y presentarlos a los linocitos. Es
ratón se le conoce como sistema H-2 y en el humano como
necesario conocer el rol esencial de las moléculas HLA en la
sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA, del inglés
inducción y regulación de la respuesta inmune, así como la
human leukocyte antigens).
dierenciación entre lo propio y lo ajeno.
El sistema HLA se localiza en el brazo corto del cromosoma
Su aplicación abarca el trasplante, los estudios
6 que comprende un grupo de genes relacionados desde
poblacionales, los estudios de la paternidad, la asociación
el punto de vista uncional, expresados principalmente
HLA y las enermedades autoinmunes como el lupus
en las células nucleadas. En el sistema HLA existen tres
eritematoso sistémico, el síndrome de Sjögren u otras como
regiones: región de clase I que codica las moléculas de
la espondilitis anquilosante y la enermedad celiaca (1-5).
histocompatibilidad de clase 1, la región de clase II que
codica las moléculas de histocompatibilidad de clase II y la En la actualidad se sabe que existen dierencias individuales
región de clase III que codica moléculas de características respecto a los alelos del sistema HLA y que esas divergencias
estructurales y uncionales dierentes. Estos antígenos de son determinantes importantes de la reacción rente a los
histocompatibilidad son polimórcos y se heredan como tejidos extraños, así como en la activación linocitaria (6).

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DESARROLLO El sistema HLA permite avanzar en el campo de los


trasplante tal como se demuestra actualmente en las curvas
El MHC es una región genética ormado por un conjunto de de supervivencia de los injertos, además, contribuye con la
genes con alto polimorsmo, cuyos productos se expresan investigación genética de las poblaciones, el entendimiento
en la supercie de casi todas las células nucleadas del del mecanismo molecular individual de lo propio y lo ajeno
organismo. Esta región genética se encuentra en todos y en aquellas enermedades con un notable componente
los mamíeros, con dierencias que varían de una especie inmunológico. Como resultado, la respuesta inmunológica
a otra. En el ratón se conoce como sistema H-2 y en el diere en cada individuo (14, 15 ,16).
humano como sistema HLA (6).
El primer trasplante renal se realiza por Joseph Murray y
En la década de 1940 George Snell y colaboradores colaboradores el 23 de diciembre de 1954 en Boston, entre
realizan estudios para analizar el rechazo o la aceptación una pareja de gemelos de 22 años de edad, hecho que
de los tejidos trasplantados entre ratones de las mismas marca el inicio del desarrollo creciente y mantenido de la
y dierentes cepas. En el experimento observan que en actividad del trasplante renal. (17).
los injertos de piel entre ratones singénicos, el órgano se
acepta, mientras que estos injertos se rechazan en aquellos Organización del MHC
donde el donante y el receptor no son idénticos desde el
punto de vista genético (7, 8). El MHC se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6
y ocupa un segmento de 3,5 millones de pares de base.
Esos investigadores llegan a la conclusión de que el
Los genes del MHC integran el sistema más polimórco y
reconocimiento de un trasplante como propio o extraño
poligénico del organismo humano, con más de 250 genes y
está determinado por genes transmitidos según la herencia
pseudogenes, 30 de los cuales codican proteínas, con más
mendeliana y los genes encargados de este reconocimiento
de 8 794 alternativas, llamadas alelos HLA.
varían de un individuo a otro (9,10).
Con posterioridad, este planteamiento se atribuye al
¿Cómo se heredan los genes HLA?
polimorsmo de los genes encargados del reconocimiento
tisular. A estos genes polimórcos que determinan la Estos genes se heredan en bloques o en haplotipos de
compatibilidad del tejido entre los humanos se les denomina padres a hijos, de acuerdo con las leyes mendelianas de
genes de histocompatibilidad. Estudios posteriores la herencia, cada hijo hereda en bloque la combinación de
demuestran que no es un solo gen el encargado del rechazo genes HLA materno y paterno. Cada célula del organismo
del injerto, sino que es una actividad donde interviene un posee un haplotipo paterno y otro materno excepto las
grupo de genes. A la región del genoma que contiene los células germinales (gura 1).
genes de reconocimiento del injerto se le denomina MHC
Estos genes se expresan de orma codominante, por
(6,11).
cada locus HLA, el hijo hereda un alelo de la madre y otro
En la década de 1950, el proesor Jean Dausset descubre del padre, por lo que ambos haplotipos de los padres se
la presencia de anticuerpos en el suero de multíparas y expresan (18).
en pacientes politransundidos dirigidos contra las células
Tras muchos estudios inmunogenéticos y gracias al
presentes en la membrana de los leucocitos humanos,
desarrollo de la biología molecular se identican tres
de ahí surge el nombre de HLA. Por su descubrimiento es
regiones dierentes dentro del MHC que codican la síntesis
galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina
de moléculas proteicas dierentes en cuanto a su estructura
en 1980, compartido con Baruj Benacerra y George Davis
distribución y unción (6, 19).
Snell. Esto permite avanzar en el campo del trasplante, en las
investigaciones genéticas de las poblaciones y en un mayor
Región de la clase I del MHC
del mecanismo molecular individual en el reconocimiento
de lo propio y lo ajeno (12). Durante las décadas de 1960 Es la región más telomérica. Aquí se ubican los genes de
y 1970 se descubre la importancia de estos genes en la la clase I en los locus A, B y C que codican las moléculas
respuesta inmune rente a los antígenos extraños. clásicas HLA A, B y C, así como los genes que codican a las
En 1974, Zinkernagel y Doherty descubren el enómeno moléculas no clásicas HLA E, F, G, H, Y, y J. (20, 21).
de restricción del MHC. Ambos ubican el verdadero rol de
las moléculas HLA codicada por los genes del MHC en Región de la clase II del MHC
la presentación de los péptidos y en el reconocimiento
por el linocito T. Los trabajos realizados por estos Los genes de la región de la clase II se localizan más
investigadores son undamentales para una mejor cerca del centrómero y se ubican en tres principales locus
comprensión del proceso mediante el cual las células (DP, DQ Y DR), que codican las moléculas HLA DP, DR
del sistema inmune reconocen a los microorganismos y DQ. En esta región se encuentran también los genes
invasores y son capaces de distinguirlos de las propias que codican a las moléculas no clásicas (TAP, LMP y
células del organismo (13). DM). Las TAP transportan péptidos al RER y acilitan el
anclaje a la clase I. Los genes LMP2 y LMP7, codican
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para subunidades proteínicas catalíticas que convierten Estructura de la molécula HLA de clase I
proteosomas estándares en inmunoproteosomas y
generan péptidos más ecientes. Los genes DM codican Las moléculas de clase I están ormadas por dos cadenas
para una molécula tipo clase II que acilita la carga de polipeptídicas, una cadena pesada glucoproteica (α), con
péptidos antigénicos hacia moléculas de MHC de la clase un peso molecular de 44 KD, codicada en el cromosoma
II (20, 21). 6, donde radica la mayor variabilidad o polimorsmo
de la molécula y una cadena ligera, denominada β2
Región de la clase III del MHC microglobulina de un peso molecular de 12 KD, codicada
en el cromosoma 15, que es invariable e igual en todos
Se ubica entre las regiones genéticas de clase I y clase los individuos. La cadena pesada está dividida en tres
II, donde se encuentra un grupo heterogéneo de genes dominios extracelulares, una región transmembranal y
que codican a varias proteínas secretadas con unciones una cola citoplasmática. La zona extracelular tiene tres
inmunes o infamatorias, tales como aquellas que son dominios: α1, α2 y α3. Los dominios α1 y α2 son los más
componentes del complemento (C2, C4 y el actor B), las polimórcos y orman una hendidura prounda, integrada
proteínas relacionadas con la infamación (citocinas como por una gran variabilidad de aminoácidos, sitio destinado a
TNF-α, LTA, LTB) o las de choque térmico, por lo que con albergar el péptido procesado. El dominio α3 es constante
recuencia se describen en conjunto (21). La clase-III tiene y está asociado mediante interacciones no covalentes a la
una unción dierente a la que desarrollan la clase I y II cadena β2 microglobulina, lo que garantiza la conguración
(20, 21). cuaternaria de la molécula HLA de clase I.
Características generales del complejo mayor Estructura de la molécula HLA de clase II
de histocompatibilidad o complejo principal de
histocompatibilidad Presentan dos cadenas de glicoproteínas: una cadena
pesada (α) y una ligera (β) con dos dominios extracelulares
1) Complejo de genes relacionados entre sí. cada una. Son polimórcas, están unidas mediante
2) Se heredan de acuerdo con las leyes de Mendel. interacciones no covalentes y son codicadas en el
3) Presente en el genoma de los vertebrados. cromosoma 6 del MHC. Cada una de las cadenas tiene dos
dominios extracelulares α1, α2, y β1, β2, respectivamente,
4) Codica para tres amilias de moléculas:
una región transmembrana y la cola terminal citoplasmática.
a) Molécula de clase I Los dominios α1 y β1 son los más polimórcos (aquí es
b) Molécula de clase II donde radica el polimorsmo de la molécula HLA de clase
c) Molécula de clase III II) y orman una hendidura prounda.

5) Alto grado de polimorsmo Localización tisular de las moléculas HLA de clase I


6) Herencia en haplotipo y HLA de clase II
7) Moléculas que unen y presentan péptidos al receptor
de los linocitos T Las moléculas HLA de clase I se expresan en casi todas
las células nucleadas del organismo. La localización de
Estructura de la molécula HLA las moléculas HLA de clase II es más restringida, son
glicoproteínas insertadas en la membrana de las células
El estudio de la estructura primaria y cristalina de las presentadoras de antígeno (macróagos, células dendríticas
moléculas de histocompatibilidad permite dividirlas en y células B).
dos grandes grupos de moléculas HLA de clase I y HLA
de clase II, con características estructurales similares Función de las moléculas HLA de clase I y HLA de
consideradas de gran importancia para comprender su clase II
unión al péptido y el reconocimiento por parte de los
linocitos T, pero con unciones distintas (20, 21). El sistema inmune debe distinguir entre lo propio y lo
ajeno. Esta discriminación crucial se obtiene a través de
Propiedades de las moléculas del MHC las moléculas HLA de clase I y clase II que juegan un
papel importante en el control de la respuesta inmune
Todas las moléculas del MHC poseen cuatro segmentos. mediante el proceso conocido como restricción del MHC.
Los linocitos T CD8+ y T CD4+ solo pueden reconocer un
Un segmento de unión al péptido o hendidura
péptido “antigénico” si este está unido a una molécula HLA
Un dominio tipo inmunoglobulina (Ig) propia, por eso el patrón de expresión de los antígenos
Un segmento transmembrana HLA en los dierentes tipos celulares guarda relación
Una porción citoplasmática carboxiterminal. con las unciones de cada una de estas subpoblaciones
linocitarias (22, 23).

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Los linocitos T CD8+ citotóxicos reconocen los péptidos además dos señales dierentes: una a través de los
en el contexto de las moléculas HLA de la clase I y deben receptores CD8+ y CD4+ y otra de la coestimulación de la
ejercer sus unciones eectoras sobre cualquier célula amilia B7-CD28 (11, 12).
nucleada que exprese antígenos virales o tumorales. En Es reconocido que la unción biológica del MHC es la
cambio, los linocitos T CD4+ cooperadores, que están presentación de péptidos antigénicos y constituirse en
restringidos por el HLA de clase II, deben interactuar solo las identidades moleculares o antigénicas. Se le atribuye,
con un grupo de células especializadas (22, 23). además, un papel determinante en el trasplante de órganos
A las moléculas HLA de clase I se unen péptidos de y tejidos, en las enermedades autoinmunes, en los
proteínas intracelulares procesadas en el citoplasma de estudios poblacionales de paternidad y en la asociación HLA
las células presentadoras de antígenos por estructuras y enermedad. Los antígenos del MHC son los encargados
llamadas proteosomas. En el retículo endoplásmico ocurre de identicar las células del organismo y dierenciarlas de
el acoplamiento del péptido y una vez ormado el complejo las extrañas, uncionando como una especie de documento
péptido – molécula HLA de clase I, se transporta a la de identidad de cada célula (25, 26, 27, 28, 29, 30, 31).
membrana celular (24).
A las moléculas HLA de clase II se unen péptidos de CONCLUSIONES
proteínas extracelulares endocitadas por las células
El MHC es un sistema ormado por genes polimórcos,
presentadoras de antígenos. Una vez que se reconoce el
poligénicos, su expresión es codominante y se heredan en
antígeno, se internaliza en el endosoma unido a un lisosoma
orma de haplotipo. Es una región genética que se encuentra
proveniente del retículo. En este compartimiento ocurre la
en todos los mamíeros, con modicaciones que varían de
unión a la molécula MHC de clase II previamente ormada
una especie a otra. En el ratón se le conoce como sistema
en el retículo endoplásmico. La interacción de las moléculas
H-2 y en el humano como sistema HLA. El papel esencial
HLA, el antígeno ya procesado en orma de péptido, las
de las moléculas HLA es la inducción y regulación de la
moléculas correceptoras CD4 o CD8 y el receptor de
respuesta inmune, la presentación de péptidos antigénicos
linocitos T constituyen las bases del reconocimiento
y el reconocimiento por el linocito T. El polimorsmo de
antigénico por parte de las células T (9, 11, 12).
estas moléculas contribuye a la diversidad biológica de la
Para el reconocimiento de los péptidos endógenos-
especie humana, que permite hacer estudios poblacionales
molécula MHC-I y de los péptidos exógenos-MHC-II por
con marcadores asociados a enermedades y trasplantes.
el receptor de las células citotóxicas o helper se necesitan

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p102-103
The major histocompatibility complex.
Genetic organization, structure, location and function

ABSTRACT

Objective: To describe the characteristics o the major polymorphic and complex histocompatibility system described in humans.
Development: The major histocompatibility complex in humans, known as HLA or human leukocyte antigens, was discovered
in 1958 by French scientist and Nobel Prize laureate Jean Dausset, who detects the presence o antileukocytic antibodies in the
serum o multiparous women or polytransused patients. directed against the molecules present in the cell membrane o human
leukocytes. The HLA system is located on the short arm o the 6th. chromosome pair where the histocompatibility genes that
encode the HLA class I molecules and the HLA class II molecules, located on the surace o almost all the nucleated cells o the
human body. Each human being has a seal that gives it a specic antigenic personality, which distinguishes it rom almost all other
individuals o the same species.
Conclusions: The major histocompatibility complex has had an evolution since its discovery that allows the discrimination o the
own and the oreign o each individual.
Keywords: histocompatibility major complex, human leukocyte antigen, HLA class I molecules, HLA class II molecules, haplotype,
antigen presenting cells, immunoglobulin.
Dirección para la correspondencia: : Lic. Yolanda Trujillo Alvarez. Instituto Nacional de Nerología. Escuela Latinoamericana de Medicina,
La Habana, Cuba.
Correo electrónico: ytrujillo@inomed.sld.cu

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