NUEVOS MEDICAMENTOS
Cárdenas E, Jordano L, Ruba D, Honorato J REV MED UNIV NAVARRA/VOL 46, Nº 2, 2002, 40-43
Sirolimus
E. Cárdenas, L. Jordano, D. Ruba, J. Honorato
Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina
Universidad de Navarra
Correspondencia:
Dr. E. Cárdenas
Servicio de Farmacología Clínica
Clínica Universitaria
Facultad de Medicina
Universidad de Navarra
Introducción Figura 1. Estructura molecular de Sirolimus
El objetivo de la inmunosupresión en el trasplante de ór-
ganos es bloquear la respuesta inmune del paciente frente al
injerto, evitando así el rechazo. Además debe lograrse que el
umbral terapéutico sea el justo con el fin de evitar las infec-
obstante, y de manera frecuente pueden aparecer complica-
ciones asociadas como nefrotoxicidad, enfermedades
plante entre otras1.
Sirolimus (Rapamicina), es un agente inmunosupresor nuevo
y eficaz, aislado del Streptomyces hygroscopicus, una bacteria
actinomiceta que inicialmente se estudió como antifúngico, y
en la que posteriormente se descubrió actividad antitumoral e
inmunosupresora en modelos animales2. Es un producto natural
obtenido por fermentación de esta bacteria y se descubrió en la
Isla de Pascua (Rapa Nui, de ahí su nombre). Posee un meca-
nismo de acción un tanto distinto al de los inmunosupresores
clásicos, como ciclosporina o tacrolimus, al no inhibir la
calcineurina y producir una menor cantidad de efectos secunda- a
rios.
En 1999 la FDA aprobó su uso en la profilaxis del rechazo
agudo post-trasplante renal basándose en una serie de ensayos
clínicos dosis-dependiente.
Estructura química
Sirolimus es una lactona macrocíclica, insoluble en agua y
los procesos requeridos para que la célula pase de la fase G1 a
altamente lipofílica con un anillo macrólido de 31 miembros.
la S del ciclo celular. Esta proteína no se encuentra influenciada
Su fórmula química es C51H79NO13 y su peso molecular 914,2.
por la acción de la ciclosporina u otro agente inmunosupresor,
En la Figura 1 se representa su estructura molecular.
por este motivo el mecanismo de acción de sirolimus es único3.
Bloquea la proliferación celular, sin inhibir la actividad
Mecanismo de acción fosfatasa de la calcineurina. Interfiere la transducción de la se-
ñal provocada por la unión de la interleucina 2 (IL-2) a su re-
Sirolimus modula la respuesta inmune inhibiendo la activi- ceptor, deteniendo el ciclo de los linfocitos T en la transición de
dad de una proteína con acción esencial en la coordinación de G1 a S e impidiendo por tanto su proliferación4.
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Sirolimus
Sirolimus se une a un receptor intracelular citosólico podido comprobar tras la administración de una dosis única de
(inmunofilina), la proteína de unión al FK (FKBP), formando un sirolimus marcado radioactivamente a voluntarios sanos15.
complejo que inhibe la vía independiente del calcio mediante Después de la administración de dosis múltiples a pacien-
dos mecanismos: uno de acción directa y otro mediante la inhi- tes trasplantados renales, la semivida de eliminación (t1/2) fue
bición de dos enzimas diana específicas de rapamicina (TOR1 y de 62 horas y el aclaramiento total (Cl/F) 210 ml/h/kg10.
TOR2). También inhibe la fosforilación de las quinasas p70 y
p34 (inducidas por la IL-2), que son cruciales para la regulación Situaciones especiales
del ciclo celular. Además sirolimus facilita la apoptosis de las
Insuficiencia hepática
células tumorales5-7.
Sirolimus se ha estudiado en pacientes con insuficiencia
El efecto inmunosupresor de sirolimus es sinérgico al de
hepática clase A y B de la clasificación de Child-Pugh. Tras la
ciclosporina, tanto in vivo como in vitro, y el perfil de efectos
administración de una sola dosis de 15mg vía oral ni la Cmax ni
adversos difiere del resto de agentes inmunosupresores. Por este
la tmax se modificaron, pero el ABC se incrementó 61% y el
motivo, sirolimus y ciclosporina pueden combinarse en un mis-
aclaramiento disminuyó 33%. No hubo diferencias respecto al
mo régimen terapéutico8.
volumen de distribución en estado de equilibrio entre volunta-
rios sanos y pacientes con insuficiencia hepática. Por este
Farmacocinética motivo, la dosis de sirolimus en estos pacientes debe reducir-
se un tercio de la posología habitual realizándose una monito-
Absorcion rización periódica de las concentraciones sanguíneas del fár-
maco16.
Tras su administración oral sirolimus se absorbe de mane-
ra rápida. La concentración plasmática máxima (Cmax) se alcan-
Insuficiencia renal
za a la hora de la administración de una dosis única y a las 2
No se conoce el efecto de la insuficiencia renal sobre la
horas (tmax) en pacientes trasplantados renales que han recibido
farmacocinética del sirolimus, pero dado que su excreción es
dosis múltiples9,10. La administración conjunta con alimentos
mayoritariamente fecal, no parece que se modifique en este
grasos retrasa la velocidad de absorción; de esta forma la (Cmax)
grupo de pacientes16.
disminuye en un 34%, la tmax se incrementa 3,5 veces, y el
En un estudio de tolerancia en pacientes pediátricos en
área bajo la curva de concentraciones plasmáticas vs. tiempo
diálisis, tras la administración de sirolimus a dosis crecientes
(ABC) también se incrementa en un 35% al compararlo con los
por vía oral, se observó un aumento estadísticamente significa-
valores obtenidos en ayunas11.
tivo del aclaramiento total (Cl/F) en el grupo de pacientes de 5-
Por este motivo y para disminuir la variabilidad, se reco-
11 años. Debido a que los niños más pequeños pueden requerir
mienda administrar sirolimus de manera regular, bien sea con o
dosis mayores, la posología debe instaurarse en base a la super-
sin alimentos11. Puede administrarse con agua o zumos de fru-
ficie corporal total. Es también necesario realizar una monitori-
ta, a excepción de zumo de pomelo, ya que este puede alterar
zación periódica de las concentraciones de sirolimus16.
el metabolismo intestinal mediado por la isoenzima del citocromo
P450 3A4 (CYP 3A4)9-11.
Otros
La biodisponibilidad de sirolimus es aproximadamente del
Los estudios clínicos realizados con sirolimus, no incluye-
14%. La baja magnitud de este valor es debida a un importante
ron un número suficiente de pacientes que permitan obtener
metabolismo por parte de la isoenzima CYP 3A4, tanto intesti-
conclusiones respecto a la influencia de la edad en su farmaco-
nal como hepática (efecto de primer paso) y por su eliminación
cinética16.
contra gradiente por la glicoproteina P intestinal12,13.
No se han encontrado diferencias estadísticamente signi-
ficativas entre los parámetros farmacocinéticos de individuos
Distribución
de raza negra y caucásica16.
Sirolimus se distribuye ampliamente en los elementos for- Los varones tienen un aclaramiento total 12% menor que
mes de la sangre, la fracción libre en plasma es de alrededor de el de las mujeres, pero una t1/2 significativamente más alta. No
8%. En el ser humano se une principalmente con la albúmina obstante, estas diferencias no requieren un ajuste especial de
sérica (97%), la α1-glicoproteina ácida y lipoproteínas. Después dosis16.
de dosis múltiples en pacientes trasplantados renales, el volumen
de distribución estimado (Vd) es de aproximadamente 1,7 l/kg9,10.
Eficacia clínica
Metabolismo Tras la realización de diferentes estudios, no se ha obser-
vado una clara diferencia de la dosis de 5mg frente a la de
Sirolimus sufre un extenso metabolismo oxidativo a nivel
2mg; incluso ciertos resultados sugieren un mejor perfil de segu-
hepático, mediante reacciones de desmetilación e hidroxilación.
ridad a dosis bajas17. La información disponible señala que existe
Origina un gran número de metabolitos, y en apariencia estos
una correlación entre los niveles en sangre total y la eficacia de
conservan parcialmente la actividad de la molécula original14.
sirolimus. Sobre la base de un modelo de regresión logística,
concentraciones medias superiores a 3,5 ng/ml (rango terapéuti-
Excreción
co de 3-18 ng/ml) se asocian a un riesgo menor de rechazo
Su excreción es mayoritariamente fecal (91,1%), siendo dentro de los primeros 75 días postrasplante, tal y como ha sido
la eliminación por vías urinarias baja (2,2%). Tal como se ha documentado mediante la realización de biopsias renales17.
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Sirolimus se ha evaluado en administración conjunta con nal. Por este motivo la absorción y eliminación de sirolimus
ciclosporina y corticoesteroides en pacientes estables trasplan- pueden verse alteradas.
tados renales. El Rapamune Global Study fue un ensayo Ciclosporina incrementa la Cmax y el ABC de sirolimus.
multicéntrico, abierto, paralelo y aleatorizado realizado en Aus- Probablemente el origen de esta interacción se encuentra en
tralia, Canadá, Europa y Estados Unidos en el que los pacien- por la combinación de la inhibición competitiva del CYP 3A4 y
tes recibieron sirolimus a dosis de 5 mg/día o placebo además de la glicoproteína P en el intestino delgado25-27.
de ciclosporina y prednisona. Sirolimus fue superior a placebo Los inhibidores de CYP 3A4 como los bloqueadores de los
en la reducción de la incidencia de rechazo durante los prime- canales de calcio (diltiazem), antifúngicos (ketoconazol),
ros 6 meses después del trasplante, así como en relación al macrólidos (claritromicina), agentes procinéticos (cisaprida), e
rechazo agudo 18 , pero no se observaron diferencias inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir) entre otros,
estadísticamente significativas al compararlo con ciclosporina incrementan la Cmax y el ABC de sirolimus25-27.
a los doce meses19. Los pacientes tratados con sirolimus pre- Por el contrario, los inductores de CYP 3A4 como
sentaban una función del injerto renal significativamente su- rifampicina y anticonvulsivantes (carbamazepina) disminuyen la
perior a lo largo del tiempo que los tratados con Cmax y el ABC de sirolimus25-27.
ciclosporina18,19. No se han demostrado interacciones significativas o im-
Por último en un ensayo de fase II denominado Régimen portantes con aciclovir, digoxina, gliburida, prednisolona,
de Mantenimiento con Sirolimus (RMR), cuyo objetivo era eva- cotrimoxazol o anticonceptivos orales25-27.
luar la posibilidad de retirar ciclosporina del tratamiento
inmunosupresor, se estudiaron 246 sujetos trasplantados rena-
les durante doce meses que se dividieron en dos grupos de Contraindicaciones y precauciones
tratamiento. Al primero, se le administró una dosis fija de 2
mg/día de sirolimus (tras dosis de carga de 6mg), ciclosporina Sirolimus está contraindicado en pacientes con hipersen-
y corticoesteroides; el segundo grupo recibió dosis decrecientes sibilidad al fármaco o a cualquiera de sus excipientes:
de sirolimus (hasta nivel valle-pico de 10-20 ng/ml), ciclosporina propilenglicol, monoglicéridos, diglicéridos, etanol, ácidos grasos
y corticoesteroides. La dosis de ciclosporina fue progresivamen- de soja y palmitato de ascorbilo16.
te disminuyéndose hasta su retirada al tercer mes. No se ob- El uso de sirolimus se ha asociado frecuentemente a un
servaron diferencias significativas entre el grupo tratado con incremento de los niveles séricos de colesterol y triglicéridos
sirolimus, ciclosporina y corticoesteroides frente al que recibió que pueden requerir tratamiento farmacológico16,28.
sirolimus y corticoesteroides en la supervivencia del injerto a Debido a la susceptibilidad de infecciones oportunistas,
los doce meses. La función renal mejoró significativamente con debe administrarse profilaxis antimicrobiana frente citomega-
la retirada de ciclosporina19. lovirus y Pneumocystis carinii durante los primeros 3 y 12 me-
Resultados similares se hallaron al comparar el tratamiento ses (respectivamente) siguientes al trasplante16,29.
entre sirolimus y azatioprina en trasplantados renales o en un La administración de sirolimus a pacientes trasplantados
estudio en trasplante simultáneo de páncreas y riñón20,21. hepáticos se ha asociado con trombosis hepática en el periodo
inmediatamente posterior16,30.
Efectos adversos
Indicaciones y posología
Se ha descrito un aumento de incidencia de infecciones,
linfoma y otros tipos de tumores (sobre todo cutáneos) secun- Sirolimus está indicado en la profilaxis del rechazo de ór-
darios al tratamiento crónico con sirolimus16. También se han ganos en pacientes de bajo o moderado riesgo inmunológico.
comunicado casos de neumonitis intersticial que se resolvieron Inicialmente fue utilizado en la profilaxis del rechazo renal, pero
tras la suspensión del fármaco22. su uso se ha extendido al trasplante de otros órganos como
En los tratamientos en asociación con ciclosporina existe páncreas, hígado y corazón.
una mayor incidencia de síndrome hemolítico urémico23. Otro La dosis de carga en adultos es 6 mg y está calculada en
efecto adverso también descrito es la necrosis avascular de la base a su semivida de eliminación prolongada (62 horas). En
cabeza del fémur24. ausencia de esta, se requiere dos semanas para llegar al estado
Entre las reacciones adversas más frecuentemente descri- de equilibrio. La dosis de mantenimiento es de 2 mg16.
tas se encuentran dolor abdominal, diarrea, anemia, tromboci- En niños a partir de 13 años, la dosis de mantenimiento es
topenia, hipertensión arterial, hipercolesterolemia e hipertrigli- de 1 mg/m2/día, sin exceder un máximo de 2 mg/día. La dosis
cerinemia (que a veces require tratamiento farmacológico para de carga es 6 mg/día16.
su control), hipopotasemia, artralgias, cefalea, faringitis y rinitis.
Menos frecuentes son insomnio, tremor, taquicardia, estomati-
Presentación
tis, exantema, acné y pielonefritis16.
Se presenta con el nombre comercial de Rapamune® (Labo-
Interacciones medicamentosas ratorios Wyeth-Lederle), en frascos de 60ml de solución oral en
la concentración de 1mg/ml a un precio de 271, 29 euros. La
Sirolimus es metabolizado ampliamente por la isoenzima presentación de 30 sobres de 2mg/2ml de solución oral vale
CYP 3A4 del citocromo P450 tanto en la pared intestinal como 271,29 euros y la de 30 sobres de 1mg/ml de solución oral
en el hígado y es también sustrato de la glicoproteína P intesti- 157,41 euros.
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