NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)

Cáncer de pulmón no
microcítico
Versión 3.2022 — 16 de marzo de 2022

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NCCN Guidelines for Patients® disponibles en [Link]/patients

Continuación

Versión 3.2022, 16/03/2022 © 2022 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de NCCN Guidelines® y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de NCCN.
Printed by Alvaro Tapia on 5/30/2023 [Link] AM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2023 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.

NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

*David S. Ettinger, MD/Presidente † Travis E. Grotz, MD ¶ Sandip P. Patel, MD ‡ † Þ

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Mayo Clinic Cancer Center UC San Diego Moores Cancer Center
at Johns Hopkins Matthew A. Gubens, MD, MS † Gregory J. Riely, MD, PhD † Þ
*Douglas E. Wood, MD/Vicepresidente ¶ UCSF Helen Diller Family Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Comprehensive Cancer Center Jonathan Riess, MD ‡
Cancer Care Alliance Aparna Hegde, MD † UC Davis Comprehensive Cancer Center
Dara L. Aisner, MD, PhD ≠ O'Neal Comprehensive Cancer Center at UAB Steven E. Schild, MD §
University of Colorado Cancer Center Rudy P. Lackner, MD ¶ Mayo Clinic Cancer Center
Wallace Akerley, MD † Fred & Pamela Buffett Cancer Center Theresa A. Shapiro, MD, PhD ¥ Þ
Huntsman Cancer Institute at the University of Utah Michael Lanuti, MD ¶ The Sidney Kimmel Comprehensive
Jessica R. Bauman, MD ‡ † Massachusetts General Hospital Cancer Center Cancer Center at Johns Hopkins
Fox Chase Cancer Center Jules Lin, MD ¶ Aditi P. Singh, MD †
Ankit Bharat, MD ¶ University of Michigan Rogel Cancer Center Abramson Cancer Center at the
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Billy W. Loo, Jr., MD, PhD § University of Pennsylvania
of Northwestern University Stanford Cancer Institute James Stevenson, MD †
Debora S. Bruno, MD, MS † Christine M. Lovly, MD, PhD † Case Comprehensive Cancer Center/
Case Comprehensive Cancer Center/ Vanderbilt-Ingram Cancer Center University Hospitals Seidman Cancer Center and
University Hospitals Seidman Cancer Center Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute
and Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute Fabien Maldonado, MD £
Vanderbilt-Ingram Cancer Center Alda Tam, MD ф
Joe Y. Chang, MD, PhD § The University of Texas
The University of Texas Erminia Massarelli, MD, PhD, MS † MD Anderson Cancer Center
MD Anderson Cancer Center City of Hope National Medical Center
Tawee Tanvetyanon, MD, MPH †
Lucian R. Chirieac, MD ≠ Daniel Morgensztern, MD † Moffitt Cancer Center
Dana-Farber/Brigham and Women’s Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital
Cancer Center and Washington University School of Medicine Jane Yanagawa, MD ¶
UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center
Thomas A. D’Amico, MD ¶ Thomas Ng, MD ¶
Duke Cancer Institute The University of Tennessee Stephen C. Yang, MD ¶
Health Science Center The Sidney Kimmel Comprehensive
Malcolm DeCamp, MD ¶ Cancer Center at Johns Hopkins
University of Wisconsin Carbone Cancer Center Gregory A. Otterson, MD †
The Ohio State University Comprehensive Edwin Yau, MD, PhD †
Thomas J. Dilling, MD, MS § Cancer Center - James Cancer Hospital Roswell Park Comprehensive Cancer Center
Moffitt Cancer Center and Solove Research Institute NCCN
Jonathan Dowell, MD † Jose M. Pacheco, MD † Kristina Gregory, RN, MSN, OCN
UT Southwestern Simmons University of Colorado Cancer Center Miranda Hughes, PhD
Comprehensive Cancer Center
‡ Hematología/oncohematología ¶ Cirugía/Oncología quirúrgica
Scott Gettinger, MD † Þ Þ Medicina interna 
ф Radiología diagnóstica/
Yale Cancer Center/Smilow Cancer Hospital
Continuación † Oncología médica
≠ Patología
intervencionista
£ Medicina pulmonar
¥ Defensa del paciente * Comité de redacción de la
Declaraciones del grupo de expertos de NCCN Guidelines § Radiooncología/Radioterapia sección de discusión
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Miembros del panel de cáncer de pulmón no microcítico de NCCN

Resumen de actualizaciones de la Guía Ensayos clínicos: NCCN considera
que la mejor atención que puede
Prevención y cribado del cáncer de pulmón (PREV-1) recibir cualquier paciente con cáncer
Presentación clínica y evaluación del riesgo (DIAG-1) tiene lugar en el marco de un ensayo
Evaluación inicial y estadio clínico (NSCL-1) clínico.
Evaluación y tratamiento: Se recomienda especialmente la
• Estadio IA (T1abc, N0) (NSCL-2) participación en ensayos clínicos.
• Estadio IB (T2a periférico, N0), Estadio I (T1abc–T2a central, N0),
Estadio II (T1abc–2ab, N1; T2b, N0), Estadio IIB (T3, N0) y Estadio IIIA (T3, N1) (NSCL-3) Para buscar una institución miembro
• Estadio IIB (invasión T3, N0) y Estadio IIIA (extensión T4, N0–1; T3, N1; T4, N0–1) (NSCL-5) de NCCN consulte el siguiente
• Estadio IIIA (T1-2, N2); Estadio IIIB (T3, N2); Nódulo(s) pulmonar(es) separado(s) (Estadio IIB, IIIA, IV) (NSCL-8) vínculo: [Link]
• Múltiples cánceres de pulmón (N0-1) (NSCL-11) member-institutions.
• Estadio IIIB (T1-2, N3); Estadio IIIC (T3, N3) (NSCL-12) Categorías de evidencia y
• Estadio IIIB (T4, N2); Estadio IIIC (T4, N3); Estadio IVA, M1a: Derrame pleural o pericárdico (NSCL-13) consenso de NCCN: Todas las
• Estadio IVA, M1b (NSCL-14) recomendaciones son de categoría
Vigilancia después de la finalización del tratamiento definitivo (NSCL-16) 2A, salvo que se indique lo contrario.
Tratamiento para recidiva y metástasis (NSCL-17)
Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-18) Consultar las Categorías de
evidencia y consenso de NCCN.
Principios de revisión patológica (NSCL-A)
Principios de tratamiento quirúrgico (NSCL-B)
Principios de radioterapia (NSCL-C) Categorías de preferencia de
Principios del tratamiento de ablación térmica guiada por imagen (NSCL-D) NCCN:
Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E) Todas las recomendaciones se
Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F) consideran apropiadas.
Asistencia a los supervivientes del cáncer (NSCL-G) Véase Categorías de preferencia de
Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H) NCCN.
Biomarcadores emergentes para identificar nuevos tratamientos para pacientes con CPNM metastásico (NSCL-I)
Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J)
Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-K)
Estadificación (EST-1)

NCCN Guidelines® son una declaración de evidencia y consenso de los autores en cuanto a sus puntos de vista sobre los enfoques de tratamiento aceptados en
la actualidad. Se espera que cualquier médico que aplique o consulte NCCN Guidelines utilice su juicio médico independiente en el contexto de las circunstancias
clínicas individuales para determinar la atención o el tratamiento de un paciente. National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) no ofrece representaciones
ni garantías de ningún tipo en relación con el contenido, el uso o la aplicación de este, y declina toda responsabilidad por su aplicación o uso de cualquier forma.
NCCN Guidelines con Copyright de la National Comprehensive Cancer Network® están protegidas por las leyes de propiedad intelectual. Todos los derechos
reservados. Queda prohibida toda reproducción de NCCN Guidelines y las ilustraciones que contiene sin el consentimiento expreso por escrito de NCCN. ©2022.
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NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Las actualizaciones en la versión 3.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 2.2022 incluyen:

NSCL-3
• Se ha modificado la nota al pie p: Después de la evaluación quirúrgica, los pacientes que probablemente reciban quimioterapia adyuvante podrían
tratarse con quimioterapia de inducción o quimioinmunoterapia como alternativa. Si se utiliza un inhibidor de punto de control inmunitario en el
contexto preoperatorio, entonces, no se debe utilizar un inhibidor de punto de control en el contexto adyuvante. Pautas de tratamiento sistémico para
tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E). (También se aplica a NSCL-9, NSCL-10; se ha añadido la nota al pie p en NSCL-7)
NSCL-E 1 de 2
• Se han añadido los siguientes regímenes como tratamiento sistémico neoadyuvante:
Nivolumab 360 mg y biquimioterapia con platino cada 3 semanas hasta 3 ciclos
◊ Las opciones de biquimioterapia con platino incluyen:
– Carboplatino AUC 5 o AUC 6 día 1, paclitaxel 175 mg/m² o 200 mg/m² día 1 (cualquier histología)
– Cisplatino 75 mg/m² día 1, pemetrexed 500 mg/m² día 1 (no escamoso)
– Cisplatino 75 mg/m² día 1; gemcitabina 1000 mg/m² o 1250 mg/m² días 1 y 8 (histología escamosa)
• Se ha añadido una nota al pie*: Nivolumab en combinación con biquimioterapia con platino puede utilizarse en pacientes con CPNM resecable
(tumores ≥4 cm o ganglios positivos) en el contexto neoadyuvante. Si se utiliza un inhibidor de punto de control inmunitario en el contexto
preoperatorio, entonces, no se debe utilizar un inhibidor de punto de control en el contexto adyuvante.
NSCL-E 2 de 2
• Se ha añadido la referencia 10: Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant
treatment (tx) for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC) in the phase 3 CheckMate 816 trial [abstract]. Cancer Res 2021;81:Abstract
CT003.
MS-1
• La sección Discusión se actualizó para reflejar los cambios en el algoritmo.

Continuación
ACTUALIZACIONES
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NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Las actualizaciones en la versión 2.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 1.2022 incluyen:

MS-1
• La sección Discusión se actualizó para reflejar los cambios en el algoritmo.
NSCL-36
• Adenocarcinoma, células grandes, CPNM SOE: Mantenimiento de continuación con pembrolizumab se ha cambiado de categoría 1 a categoría 2B.
Las actualizaciones en la versión 1.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 7.2021 incluyen:
DIAG-A 2 de 3
• Viñeta 1; subviñeta 2: Entre las herramientas diagnósticas que proporcionan estrategias adicionales importantes para la biopsia están
Se ha añadido el rombo 4: Broncoscopia robótica
DIAG-A 3 de 3
• Subviñeta 1: Se prefiere la biopsia menos invasiva con el mayor rendimiento en el primer estudio diagnóstico
Se ha añadido el rombo 5: La evaluación rápida in situ (ROSE), cuando está disponible, ayuda a aumentar el rendimiento diagnóstico y molecular
NSCL-4
• Tratamiento adyuvante
Se ha añadido la siguiente aclaración a osimertinib: Deleción del exón 19 o L858R de RFCE
• Estadio IIIA (T1–2, N2; T3, N1); Estadio IIIB (T3, N2)
Márgenes negativos: Quimioterapia secuencial
◊ Se ha eliminado RT (solo N2) y se sustituyó por valorar RT
NSCL-4A
• Se ha modificado la nota al pie w: Para pacientes con deleción del exón 19 o L858R delRFCE que recibieron quimioterapia adyuvante previa o no son
elegibles para la quimioterapia con platino. (también se aplica a NSCL-6, NSCL-7)
NSCL-5
• Evaluación pretratamiento
Se ha modificado la viñeta 5: IRM con contraste de la columna + entrada torácica en las lesiones del surco superior que se acercan o tocan la
columna o los vasos subclavios, o el plexo braquial
NSCL-6
• Reevaluación quirúrgica incluida TC torácica con o sin contraste ± TEP/TC
Se ha añadido la nota al pie z: IRM con contraste de la columna + entrada torácica en las lesiones del surco superior que se acercan o tocan la
columna o los vasos subclavios, o el plexo braquial
NSCL-7
• Quimioterapia concurrente o quimioterapia, seguida por cirugía:
Se ha modificado el tratamiento para márgenes positivos: Nueva resección y/o sobreimpresión de RT
Se ha eliminado la nota al pie: Valorar sobreimpresión de RT si la quimiorradioterapia se administra como tratamiento inicial.
NSCL-9
• T1-2, T3 (que no sea invasivo), ganglios N2 positivos, M0
Quimioterapia de inducción ± RT
◊ Sin progresión aparente
– Se ha modificado el tratamiento: Cirugía ± RT (si no se administró)Considerar RT
◊ Progresión
– Se ha modificado el tratamiento: RT (si es no se administrófactible) ± quimioterapia
NSCL-10
• Se ha modificado la nota al pie bb: Múltiples estudios sugieren que las pruebas de secuenciación de próxima generación (NGS)
con una amplia cobertura de genes pueden permitir la determinación inequívoca de la relación clonal entre nódulos pulmonares Continuación
separados. ACTUALIZACIONES
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Las actualizaciones en la versión 1.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 7.2021 incluyen:
NSCL-13
• Evaluación pretratamiento
Se ha modificado pruebas moleculares por pruebas de biomarcadores (también se aplica a NSCL-14)
NSCL-18
• Establecer el subtipo histológico con tejido adecuado para pruebas moleculares (valorar la repetición de la biopsia o prueba plasmática si procede)
• Se ha modificado la nota al pie nn: El panel del CPNM de NCCN Guidelines aconseja encarecidamente determinación más amplia del perfil
molecular con el objetivo de identificar mutaciones impulsoras raras para las que puedan estar disponibles ya fármacos efectivos o para aconsejar
adecuadamente a los pacientes acerca de la disponibilidad de ensayos clínicos. La determinación de perfiles moleculares amplia se define como la
prueba que identifica todos los biomarcadores identificados en NSCL-19 en un único análisis o una combinación de un número limitado de análisis,
y también identifica de forma óptima los biomarcadores emergentes (NSCL-I). Las estrategias escalonadas, basadas en la baja prevalencia de
biomarcadores coincidentes, son aceptables.
NSCL-19
• Resultados de las pruebas
Se ha añadido la categoría para mutación S768I, L861Q, y/o G719X de RFCE
Se ha modificado el lenguaje para las categorías de PD-L1 de marcadores moleculares a biomarcadores moleculares
NSCL-20
• Se ha modificado la nota al pie tt: Si la pauta de tratamiento sistémico contiene un inhibidor del punto de control inmunitario, los médicos deben ser
conscientes de la semivida larga de dichos fármacos y de los datos que notifican acontecimientos adversos al combinar inhibidores del punto de
control con osimertinib en combinación con inhibidores del punto de control o después de ellos.
NSCL-21
• Se ha modificado la nota al pie ww: Valorar una biopsia en el momento de la progresión para descartar la transformación a CMP y evaluar los
mecanismos de resistencia. (también se aplica a NSCL-22)
• Se ha modificado la nota al pie yy: Los datos en el contexto de segunda línea sugieren que la monoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1 es menos
eficaz, independientemente de la expresión de PD-L1, en el CPNM con deleción del exón 19 o L858R del RFCE, y mutaciones de ALK. (también se
aplica a NSCL-22, NSCL-27, NSCL-28)
NSCL-22
• Pruebas de T790M: se añadió categoría 1
• Se observó específicamente tratamiento posterior para T790M-
• Se ha modificado la nota al pie zz: Deben valorarse las pruebas basadas en plasma o tejido mediante determinación de perfil molecular amplio en
el momento de la progresión, con TKI de RFCE para la mutación T790M y otros mecanismos de resistencia genómica. Si las pruebas basadas en
plasma son negativas, se recomiendan encarecidamente las pruebas basadas en tejido con material de una nueva biopsia. Los clínicos podrían
querer valorar la programación de la biopsia de forma simultánea al envío de las pruebas de plasma.
NSCL-23
• Se ha añadido una página con recomendaciones de tratamiento para mutación S768I, L861Q y/o G719X de RFCE
NSCL-24
• Se han modificado las notas al piel ccc y eee: se ha añadido alto riesgo (también se aplica a NSCL-25, NSCL-37, NSCL-J)
NSCL-27
• Se ha añadido lorlatinib para ALK G1202R
• Metástasis limitadas: Se ha añadido tratamiento para lesiones múltiples como opción (también se aplica a NSCL-28, NSCL-30)
• Se ha añadido nota al pie zz: Deben valorarse las pruebas basadas en plasma o tejido mediante determinación de perfil molecular amplio en el
momento de la progresión para los mecanismos de resistencia genómica. Si las pruebas basadas en plasma son negativas, se Continuación
recomiendan encarecidamente las pruebas basadas en tejido con material de una nueva biopsia. Los clínicos podrían querer valorar
la programación de la biopsia de forma simultánea al envío de las pruebas de plasma. (también se aplica a NSCL-28, NSCL-30) ACTUALIZACIONES
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Las actualizaciones en la versión 1.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 7.2021 incluyen:
NSCL-28
• Tratamiento posterior Se ha añadido lorlatinib como opción de tratamiento
NSCL-30
• Se ha añadido una nueva página para opciones de tratamiento más detalladas después de progresión con entrectinib, crizotinib o ceritinib
NSCL-31
• Tratamiento de primera línea; Útil en determinadas circunstancias
Se ha añadido dabrafenib como opción de tratamiento
Se ha modificado la nota al pie hhh: Vemurafenib o dabrafenib en monoterapia son es una opciones de tratamiento si no se tolera la combinación de
dabrafenib + trametinib.
• Tratamiento posterior
Se ha añadido un enlace a las opciones de tratamiento posterior (NSCL-K 4 de 5) (también se aplica a NSCL-32, NSCL-33, NSCL-34)
NSCL-34
• Tratamiento de primera línea; Útil en determinadas circunstancias
Se ha eliminado vandetanib como opción de tratamiento.
NSCL-35
• Se ha añadido la nota al pie jjj: Para los pacientes que requieren un inicio urgente del tratamiento, pero los resultados de las pruebas moleculares están
pendientes, considerar la posibilidad de suspender la inmunoterapia durante un ciclo a menos que se confirme que no hay mutaciones impulsoras presentes.
(también se aplica a NSCL-36)
NSCL-A 4 de 4
• Inmunohistoquímica
Se ha modificado la viñeta 1; subviñeta 1: Se utilizan NCAM (CD56), cromogranina y sinaptofisina e INSM1 se utilizan para identificar los tumores
neuroendocrinos en los casos en los que existe la sospecha morfológica de diferenciación neuroendocrina.
NSCL-B 2 de 4
• Evaluación de los márgenes y los ganglios
Se ha modificado la viñeta 5: Los pacientes con estadio patológico II o superior o factores de alto riesgo, deben ser remitidos a Oncología médica para su
evaluación.
NSCL-B 3 de 4
• Papel de la cirugía en pacientes con CPNM en estadio IIIA
Se ha modificado la viñeta 5: Se utiliza la quimiorradioterapia neoadyuvante en el 50 %un tercio de las instituciones miembro de NCCN, mientras que se
utiliza quimioterapia neoadyuvante en el otro 50 %los dos tercios restantes.
• Se incluyeron los datos del cuestionario actualizado (2021) sobre la estrategia para los pacientes con enfermedad N2 en las Instituciones miembro de NCCN
Todas las instituciones de NCCN tratan a los pacientes N2 seleccionados con tratamiento multimodal que incluye la cirugía.
La mayoría de las instituciones de NCCN prefieren ECOEB para la estadificación mediastínica inicial y reservan la mediastinoscopia para una posible
reestadificación.
La mayoría de las instituciones no reestadifican por patología los ganglios linfáticos mediastínicos después del tratamiento de inducción y antes de la
cirugía.
Todas las instituciones de NCCN valoran la cirugía para la enfermedad N2 sin gran masa tumoral de una sola estación.
Aproximadamente la mitad de las instituciones valora la cirugía para la enfermedad con gran masa tumoral de una sola estación, 39 % para la enfermedad
sin gran masa tumoral en múltiples estaciones y 21 % para la enfermedad con gran masa tumoral en múltiples estaciones.
Dos tercios de las instituciones prefieren quimioterapia de inducción; un tercio prefiere la quimiorradioterapia.
La mayoría requiere como mínimo enfermedad estable después del tratamiento de inducción, pero no requieren respuesta radiológica o patológica antes de
la cirugía.
Aproximadamente la mitad valoraría la neumonectomía después de la quimioterapia de inducción, pero menos de un cuarto
consideraría la neumonectomía después de la quimiorradioterapia. Continuación
Unos tres cuartos administrarían RT adyuvante para enfermedad N2 residual, pero solo un cuarto aproximadamente administraría RT ACTUALIZACIONES
para respuesta patológica N2 completa.
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Las actualizaciones en la versión 1.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 7.2021 incluyen:
NSCL-C 1 de 11
• Principios generales
Viñeta 2 y viñeta 4: se ha cambiado definitivo a definitivo/consolidativo
NSCL-C 3 de 11
• CPNM en estadio precoz
Viñeta 1:
Se recomienda SABR (también conocida como SBRT) en pacientes que son médicamente inoperables o que rechazan someterse a cirugía después
de una evaluación de cirugía torácica. Con la SABR se han alcanzado buenas tasas de control tumoral primario y supervivencia global y mayores
que con la radioterapia fraccionada convencionalmente, aunque no ha demostrado ser equivalente a la lobectomía. se reemplazó con la
SABR (también conocida como SBRT) ha alcanzado buenas tasas de control tumoral primario y supervivencia global que son mayores que
con la radioterapia fraccionada convencionalmente. Aunque no se ha demostrado que la SABR sea equivalente a la lobectomía, algunas series
prospectivas han demostrado supervivencia global y supervivencia específica del cáncer similares.
Se ha añadido la viñeta 5: Seguimiento estrecho y tratamiento de rescate para recidiva local y/o locorregional aislada después de SABR han
demostrado mejorar la supervivencia global en un estudio retrospectivo grande.
NSCL-C 4 de 11
• RT fraccionada convencionalmente para el CPNM localmente avanzado
Viñeta 2; subviñeta 1; se modificó la última oración: Un metaanálisis demostró mejora de la supervivencia con pautas de RT con fraccionamiento
acelerado y la intensificación de dosis de RT acelerada individualizada se está analizando ahora en un ensayo aleatorizado (RTOG 1106) y
RTOG 1106 demostró que la intensificación de la dosis de RT acelerada individualizada basada en PET podría mejorar el control local pero no la
supervivencia global.
NSCL-C 5 de 11
• CPNM avanzado/metastásico (Estadio IV)
Viñeta 2 se ha cambiado definitivo a definitivo/consolidativo
Se ha añadido la viñeta 6: Un análisis combinado de dos ensayos aleatorizados indicaron que añadir radioterapia a un determinado inhibidor de
puntos de control inmunitario (anti-PD-1) aumentó significativamente las respuestas y los resultados clínicos en pacientes con cáncer de pulmón
nomicrocítico metastásico. Se están realizando estudios aleatorizados de fase III más grandes.
NSCL-C 7 de 11
• Tabla 2. Dosis utilizadas con frecuencia en la SABR
Ejemplos de indicaciones
◊ Se ha eliminado la definición de tumores pequeños (<2 cm)
◊ Se eliminó la distancia desde la pared torácica
NSCL-C 8 de 11
• Se ha añadido la nota al pie ** de la tabla 4: Esta pauta incluye una dosis por semana, dado que el estudio de fase 3 incluía tratamientos en el día 1 y 8.
• Se ha eliminado la referencia de la tabla 5: Al-Halabi H, et al. A contralateral esophagus-sparing technique to limit severe esophagitis associated with
concurrent high-dose radiation and chemotherapy in patients with thoracic malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;92:803-810.
• Se ha añadido la referencia de la tabla 5: Kamran SC, et al. JAMA Oncol 2021;7:910-914.

Continuación
ACTUALIZACIONES
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Las actualizaciones en la versión 1.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 7.2021 incluyen:
NSCL-C 9 de 11 a NSCL-C 11 de 11
• Referencia 3: Sejpal S, et al. Early findings on toxicity of proton beam therapy with concurrent chemotherapy for nonsmall cell lung cancer. Cancer
2011;117:3004-3013.
replaced with
Gjyshi O, et al. Toxicity and survival after intensity-modulated proton therapy versus passive scattering proton therapy for NSCLC. J Thorac Oncol
2021;16:269-277.
• Se ha añadido la referencia 30: Chang JY, et al. Stereotactic ablative radiotherapy for operable stage I non-small-cell lung cancer (revised STARS):
long-term results of a single-arm, prospective trial with prespecified comparison to surgery. Lancet Oncol 2021;22:1448-1457.
• Se ha añadido la referencia 34: Brooks ED, et al. Association of long-term outcomes and survival with multidisciplinary salvage treatment for local
and regional recurrence after stereotactic ablative radiotherapy for early-stage lung cancer. JAMA Netw Open 2018;1:e181390.
• Referencia 86: Schild SE, et al. Toxicity related to radiotherapy dose and targeting strategy: a pooled analysis of cooperative group trials of combined
modality therapy for locally advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2019;14:298-303.
se ha sustituido con
Schild SE, et al. Exploring radiotherapy targeting strategy and dose: a pooled analysis of cooperative group trials of combined modality therapy for
stage III NSCLC. J Thorac Oncol 2018;13:1171-1182.
• Se ha añadido la referencia 88: Kong F-M S, et al. NRG-RTOG 1106/ACRIN 6697: A phase IIR trial of standard versus adaptive (mid-treatment PET-
based) chemoradiotherapy for stage III NSCLC—Results and comparison to NRG-RTOG 0617 (non-personalized RT dose escalation). J Clin Oncol
2021;39:8548-8548.
• Se ha añadido la referencia 103: Theelen WSME, et al. Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a polled
analysis of two randomised trials. The Lancet 2021;9:467-475.
NSCL-D
• Evaluación
Se ha modificado la viñeta 3: Si un radiólogo intervencionista o un centro no están seguros sobre la factibilidad o la seguridad de la IGTA o el uso
de IGTA para fracaso de la radioterapia, valore obtener una opinión de otro radiólogo intervencionista de un centro especializado de alto volumen.
• Ablación para el CPNM
Se ha añadido la viñeta 3: Como con la cirugía, puede presentarse neumotórax después de la IGTA, particularmente si se tratan múltiples lesiones
en una única sesión. Se notificado neumotórax en 18,7 %–45,7 % de los casos de IGTA. El neumotórax autolimitado, que no requiere la colocación
de una sonda torácica, es un acontecimiento esperado y no se considera una complicación a menos que se requiera un aumento de la atención.
En el 20,7 % de los casos de IGTA cases, puede requerirse la colocación de una sonda torácica.
Se ha añadido la referencia 10: Genshaft SJ, Suh RD, Abtin F, et al. Society of Interventional Radiology Quality Improvement Standards on
Percutaneous Ablation of Non-Small Cell Lung Cancer and Metastatic Disease to the Lungs. J Vasc Interv Radiol 2021;32:1242.e1-1242.e10.
NSCL-E 1 de 2
• Quimioterapia adyuvante previa o no aptos para quimioterapia con platino
Osimertinib para pacientes con CPNM en estadio IIB-IIIA o de alto riesgo completamente resecado o con CPNM en estadio IB-IIIA con mutación
positiva de RFCE de alto riesgo (deleción del exón 19, L858R) que recibieron quimioterapia adyuvante previa o no son aptos para la quimioterapia
con platino.
NSCL-F 1 de 2
• Inmunoterapia de consolidación en pacientes con CPNM en estadio II/III irresecable, PS 0–1 y sin progresión de la enfermedad después de 2 o más
ciclos de quimiorradioterapia concurrente definitiva
• Se ha modificado la nota al pie §: Si está utilizando durvalumab, no se recomiendan 2 ciclos adicionales de quimioterapia, si los Continuación
pacientes no han recibido quimioterapia a dosis plena concurrente con la RT. ACTUALIZACIONES
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NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Las actualizaciones en la versión 1.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 7.2021 incluyen:
NSCL-F 2 de 2
• Referencia 6: Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized
phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 2011;103:1452-1460.
se ha sustituido por
Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term
results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 2007;25:313-318.
• Se ha eliminado la referencia: Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl
J Med 2018;379:2342-2550.
• Se ha añadido la referencia 8: Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC-an
update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol 2021;16:860-867.
NSCL-H 1 de 7
• Viñeta 3: Adquisición y tratamiento de las muestras de tejido
Se ha modificado la subviñeta 2: Una limitación importante en la obtención de resultados de análisis moleculares de tejido en el CPNM se produce
cuando se utilizan técnicas mínimamente invasivas para obtener las muestras.
Se ha modificado la subviñeta 3: Cuando el tejido es mínimo, los laboratorios deben desplegar técnicas para aumentar al máximo el tejido para análisis
moleculares y auxiliares, incluidos los protocolos de histología dedicados para biopsias pequeñas, que incluyen los cortes de preparaciones “desde el
principio” para análisis diagnósticos y predictivos. La sangre periférica (ADN tumoral circulante en plasma) puede ser una muestra sustitutiva (NSCL-H 7 de 7).
NSCL-H 2 de 7
• Metodologías de prueba
Nueva entrada en el rombo 2: La determinación de perfiles moleculares amplia se define como la prueba que identifica todos los biomarcadores
identificados en NSCL-19 en un único análisis o una combinación de un número limitado de análisis, y también identifica de forma óptima los
biomarcadores emergentes (NSCL-I). Las estrategias escalonadas, basadas en la baja prevalencia de biomarcadores coincidentes, son aceptables.
Se ha añadido el rombo 5: Cualquier método que interrogue secuencias distintas de un subconjunto de alteraciones altamente específicas (p. ej.,
NGS, Sanger) tiene el potencial de identificar variantes de significado incierto (VSI). Cualquier variante que se clasifique como VSI, incluso si la VSI se
presenta en un gen en el que hay otras variantes sobre las que puede actuarse clínicamente no se debe utilizar para seleccionar el tratamiento dirigido.
Se ha eliminado el rombo: La IHQ se utiliza específicamente para algunos analitos específicos y puede ser un indicador indirecto útil o un análisis de
cribado para otros análisis.
NSCL-H 3 de 7
• Viñeta 1: Dianas moleculares para el análisis
Subviñeta 2: Mutaciones del gen RFCE
◊ Se ha actualizado el rombo 2: Las pruebas moleculares para detectar mutaciones del RFCE deben deberían realizarse cuando se considere la
posibilidad de administrar un tratamiento adyuvante con TKI en el CPNM en estadio IB-IIIA. Aunque el proceso de prueba puede ser técnicamente
más sencillo en una muestra resecada, también es aceptable utilizar muestras de biopsia del diagnóstico inicial para esta indicación. en la muestra
de la biopsia diagnóstica o de la resección quirúrgica para asegurar que los resultados de la mutación de RFCE estén disponibles para las
decisiones sobre el tratamiento adyuvante para pacientes con CPNM en estadio IIB-IIIA o en estadio IB-IIA de alto riesgo.
◊ Se ha modificado el rombo 3: Muchas de las alteraciones observadas con menos frecuencia en el RFCE, que representan de forma acumulada
~10 % de los CPNM con mutación de RFCE (por ejemplo, inserciones en el exón 19, p.L861Q, p.G719X, p.S768I) se asocian también a determinados
tratamientos con TKI del RFCE, como osimertinib y afatinib y deben considerarse en función de la mutación específica,
cuando sea posible aunque el número de pacientes estudiados es más pequeño. Continuación
ACTUALIZACIONES
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Las actualizaciones en la versión 1.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 7.2021 incluyen:

NSCL-H 3 de 7
• Viñeta 1: Dianas moleculares para el análisis
Subviñeta 2: Mutaciones del gen RFCE
Se ha modificado la entrada del rombo 4: Si se observa identifica p.T790M del RFCE en ausencia de tratamiento con TKI del RFCE, se justifica solicitar
asesoramiento genético y realizar pruebas genéticas de línea germinal. La identificación de p.T790M del RFCE de estirpe germinal confiere un alto
riesgo para el cáncer de pulmón independientemente del tabaquismo.
◊ Se ha modificado el rombo 5: Las mutaciones del exón 20 del RFCE (RFCEex20) (distintas de p.T790M del RFCE) son un grupo heterogéneo,
algunas de las cuales responden al tratamiento dirigido y que requieren conocimiento detallado de la alteración específica.
– Se ha modificado la subviñeta 1: Por lo general están asociadas con la falta de respuesta al tratamiento con TKI del RFCE de primera, segunda
y tercera generación tratamiento con TKI de RFCE, con determinadas excepciones: p.A763_Y764insFQEA es asociada con sensibilidad al
tratamiento con TK Iy p. A763_Y764insLQEA puede estar asociada con sensibilidad al tratamiento con TKI de primera y tercera generación.
– Se ha añadido la subviñeta 2: Las inserciones/duplicaciones de RFCEex20 se asocian con la capacidad de respuesta a fármacos específicos
de tratamiento dirigido posterior. Las inserciones/duplicaciones de RFCEex20 más comúnmente representadas en los estudios clínicos han
sido insASV, insSVD e insNPH, aunque se incluyó un amplio espectro de otras alteraciones. Actualmente no hay evidencias de que un tipo de
alteración específico afecte la probabilidad de la respuesta a esta clase de inhibidor de cinasas.
– Se ha modificado la subviñeta 3: Debido a que algunas mutaciones de RFCEex20 son o pueden ser sensibles a los inhibidores de primera
o tercera generación, Por este motivo, la secuencia específica de las mutaciones de inserción de RFECex20 essigue siendo importante., y
Algunos estudios identificarán la presencia de una inserción de RFCEex20 sin especificar la secuencia. En este caso, se indica la realización de
pruebas adicionales para aclarar la inserción de RFCEex20 inserción espuede serindicada para la selección del tratamiento.
– Se ha añadido la subviñeta 4: Las estrategias basadas en la PCR para la detección de variantes del RFCE pueden infradetectar los
acontecimientos de inserción del RFCEex20; por lo tanto, se prefieren las estrategias basadas en la NGS.
◊ Se ha eliminado el rombo dado que se añadido contenido a NSCL-H 2 de 7: A medida que aumenta el uso de análisis con NGS, se están
identificando cada vez más variantes de RFCE; sin embargo, es poco probable que se establezcan bien las implicaciones clínicas de las
alteraciones individuales.
NSCL-H 5 de 7
• Viñeta 1: Dianas moleculares para el análisis
Subviñeta 1: Mutaciones puntuales de KRAS
◊ Se ha añadido el rombo 5: La presencia de KRAS p.G12C se asocia a respuesta a un inhibidor oral de KRAS G12C utilizado para el tratamiento
posterior, que fue específicamente diseñado para esta mutación. La respuesta a esta clase de inhibidor no se ha evaluado prospectivamente con
mutaciones que no sean KRAS p.G12C.
◊ Se ha añadido el rombo 6: Metodologías de prueba: La PCR en tiempo real, la secuenciación de Sanger (idealmente emparejada con
enriquecimiento tumoral) y la NGS son las metodologías desplegadas con más frecuencia para examinar el estado de mutación de KRAS.
Subviñeta 2: Variante de omisión del exón 14 de MET
◊ Se ha modificado el rombo 3: Metodologías de prueba: El análisis de NGS es el método principal para detectar los acontecimientos de omisiones
de METex14; la NGS mediante ARN puede haber mejorado demostró mejoras en la detección.

Continuación
ACTUALIZACIONES
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Las actualizaciones en la versión 1.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 7.2021 incluyen:
NSCL-H 6 de 7
• Viñeta 1: Dianas moleculares para el análisis
Subviñeta 1: Fusiones génicas de NTRK1/2/3
◊ Se ha añadido el rombo 1: La presencia de fusiones de genes de NTRK1/2/3 se asocia a respuesta a los TKI orales de TRK.
• Viñeta 3: Análisis en el contexto de progresión con tratamiento dirigido:
Se ha añadido el rombo 3: La determinación de perfiles genómicos amplios puede ser el enfoque más informativo para examinar los posibles
mecanismos de resistencia, lo que puede requerir más de una instancia de dicha determinación perfiles a lo largo del tratamiento de un paciente
individual.
• Se ha añadido la viñeta 4: Las pruebas en el entorno de un número limitado de nódulos pulmonares pueden ayudar a distinguir el carcinoma
pulmonar primario separado de la enfermedad metastásica intrapulmonar.
Se ha añadido la subviñeta 1: Los estudios para explorar la relación de los tumores mediante el análisis de tejido de lesiones tomadas como muestras
por separado utilizando un enfoque de NGS de amplia cobertura genética sugieren que puede ser superior a la evaluación histopatológica.
Se ha añadido la subviñeta 2: Los tumores pares de tumores que exhiben mutaciones únicas que no se superponen se consideran cánceres de
pulmón primarios independientes y no relacionados clonalmente, aunque sean histológicamente similares. Los tumores que comparten múltiples
mutaciones (≥2) tienen más probabilidades de estar relacionados clonalmente; sin embargo, esto puede depender de la medida en que cualquier
mutación individual sea extremadamente común en el CPNM y de si las alteraciones identificadas son alteraciones conductoras o pasajeras. Los
resultado en los que no se identifican mutaciones o se identifica una sola no son informativas para esta evaluación.
NSCL-H 7 de 7
• PD-L1
Se ha modificado el rombo uno: Se han desarrollado diversos clones de anticuerpos para el análisis de IHQ de la expresión de PD-L1 y aunque varios
muestran una equivalencia relativa, son comparables en cuanto a intensidad y proporción de células teñidas, algunos no lo hacenson.
Se ha eliminado una entrada en el rombo uno: La prueba diagnóstica acompañante aprobada por la FDA para PD-L1 orienta la utilización de
pembrolizumab en pacientes con CPNM y se basa en la puntuación de proporción tumoral (TPS). La TPS es el porcentaje de células tumorales viables
que muestran tinción parcial o completa de la membrana de cualquier intensidad.
Se ha modificado la entrada uno en el rombo uno: La definición de análisis positivo y negativo depende del anticuerpo individual, clon y de la
plataforma desplegada, que puede ser única para cada terapia de inhibidor del punto de control. La El potencial de aprobación de múltiples análisis
diferentes de PD-L1 ha planteado preocupaciones entre los patólogos y los oncólogos.
Se ha añadido la entrada dos en el rombo uno: Aunque algunos clones para la IHC de PD-L1 están aprobados por la FDA para indicaciones
específicas, no es necesario el uso de múltiples pruebas de IHQ, siempre que cualquier prueba individual de IHQ haya sido validada internamente para
la comparabilidad de los resultados categóricos con el clon aprobado por la FDA.
• Pruebas de ADN tumoral en plasma sin células/circulante
Se ha modificado la subviñeta 3: Algunos estudios han demostrado que los análisis de ADN tumoral libres de células generalmente tienen una
especificidad muy alta, pero una sensibilidad muy comprometida, con una tasa de falsos negativos de hasta el 30 %; sin embargo, los datos respaldan
la realización de pruebas complementarias para reducir el tiempo de respuesta y una mayor detección de alteraciones que pueden servir de diana.
Se ha modificado la subviñeta 4: Las guías publicadas que establecen estándares para características de rendimiento analítico de ADN tumoral
libre de células y, a diferencia de los análisis basados en tejido, no existen directrices sobre las características de rendimiento recomendadas de
este tipo de análisis.
Se ha modificado la subviñeta 6 del rombo 3: En el marco del diagnóstico inicial, si las pruebas de tejido no evalúan Continuación
completamente todos los biomarcadores recomendados debido a la cantidad de tejido o a las metodologías de prueba
disponibles, considere la posibilidad de repetir la biopsia y/o las pruebas de ADN tumoral libre de células/circulante. ACTUALIZACIONES
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Las actualizaciones en la versión 1.2022 de NCCN Guidelines sobre el cáncer de pulmón no microcítico desde la versión 7.2021 incluyen:
NSCL-I
• Amplificación de MET de alto nivel: Se ha añadido tepotinib como fármaco dirigido disponible
• Se ha añadido una nota al pie *: La definición de amplificación de MET de alto nivel está en evolución y puede diferir según el análisis utilizado.
Cuando se utiliza NGS, un número de copias superior a 10 es congruente con la amplificación de MET de alto nivel.
• Se ha añadido la nota al pie **: Para las mutaciones oncogénicas o probablemente oncogénicas de HER2, consulte las definiciones en [Link].
• Se ha añadido la referencia 4: Le X, Paz-Ares LG, Van Meerbeeck, J, et al. Tepotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with
MET amplification (METamp). J Clin Oncol 2021;39(suppl_15):Abstract 9021.
• Se actualizó la referencia 6: Li BT, Smit EF, Goto Y, et al; DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-
Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 18. Epub ahead of print.
NSCL-J 1 de 2
• Se ha añadido una sección para mutación S768I, L861Q, y/o G719X de RFCE
• Mutación positiva de BRAF V600E
Se ha añadido dabrafenib
Se ha añadido vemurafenib
• Positividad para reordenamiento de RET
Se ha eliminado vandetanib
• Se han modificado las notas al pie a y b: Seguimiento durante el tratamiento posterior o terapia de mantenimiento; y añadido de alto riesgo a
localizaciones de la enfermedad
NSCL-K 1 de 5
• Se ha añadido la nota al pie c: Si el tratamiento sistémico de primera línea se ha completado antes del tratamiento de una mutación procesable, y la
enfermedad ha progresado, véase Tratamiento sistémico NSCL-K 4 de 5. (también se aplica a NSCL-K 2 de 5)
• Se ha modificado la nota al pie d: Las contraindicaciones al tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 pueden incluir enfermedad autoinmunitaria
activa o documentada previamente y/o el uso actual de fármacos inmunosupresores o la presencia de un oncogén (p. ej.,es decir, deleciones del exón
19 o p.L858R en RFCE, reordenamientos de ALK, reordenamientos de RET), que predeciría falta de beneficio. (también se aplica a NSCL-K 2 de 5)
NSCL-K 3 de 5
• Carcinoma de células escamosas
Se ha eliminado Cambio de mantenimiento con docetaxel
NSCL-K 4 de 5
• Opciones de tratamiento sistémico posterior
Otros recomendados: Se ha añadido paclitaxel unido a albúmina
• Progresión
PS 0-2: Se ha añadido paclitaxel unido a albúmina como categoría 2B.
• Se ha eliminado la nota al pie: Los datos en el contexto de segunda línea sugieren que la monoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1 es menos
eficaz, independientemente de la expresión de PD-L1, en el CPNM con deleción del exón 19 o L858R del RFCE, y mutaciones de ALK.
ST-3
• Se ha añadido la nota al pie **: La estadificación del tamaño del tumor en el AJCC Cancer Staging Manual, 7.ª edición, se basa en el tamaño total
del tumor (invasivo y lepídico/no invasivo); mientras que en el AJCC Cancer Staging Manual de la AJCC, 8.ª edición, la estadificación se basa en el
tamaño invasivo sólo para el adenocarcinoma no mucinoso. Sin embargo, en el adenocarcinoma mucinoso, se utiliza el tamaño total del tumor.
ACTUALIZACIONES
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PREVENCIÓN Y CRIBADO DEL CÁNCER DE PULMÓN

• El cáncer de pulmón es una enfermedad única en el sentido de que el principal agente etiológico es un producto adictivo fabricado y promovido
por una industria. Aproximadamente el 85 % al 90 % de los casos están causados por el consumo voluntario o involuntario (fumadores pasivos) de
cigarrillos. La reducción de la mortalidad por el cáncer de pulmón exigirá políticas efectivas de salud pública para prevenir el inicio del tabaquismo,
supervisión por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos de los productos del tabaco y otras medidas de control del
tabaco.
• El tabaquismo persistente se asocia a segundos cánceres primarios, complicaciones de tratamiento, interacciones medicamentosas, otros
problemas médicos relacionados con el tabaco, disminución de la calidad de vida y reducción de la supervivencia.
• Informes del Surgeon General tanto sobre el tabaquismo activo ([Link]
como los fumadores pasivos demuestran que ambos causan cáncer de pulmón. Las pruebas demuestran un aumento del 20 % al 30 %del riesgo de
cáncer de pulmón por la exposición pasiva al humo de tabaco asociada a la vida con un fumador ([Link]
Cada persona debe ser informada de las consecuencias de salud, la naturaleza adictiva y la amenaza mortal que plantea el consumo del tabaco y la
exposición al humo del tabaco y deben valorarse medidas legislativas, ejecutivas y administrativas efectivas o medidas de otro tipo a nivel oficial
para proteger a todas las personas de la exposición al humo del tabaco.
• Para complicar aún más este problema, el sistema de administración de los carcinógenos pulmonares también contiene una sustancia altamente
adictiva, la nicotina. La reducción de la mortalidad del cáncer de pulmón exigirá la implementación generalizada de las directrices de la Agency for
Healthcare Research and Quality (AHRQ) ([Link]
para identificar, aconsejar y tratar a pacientes con adicción a la nicotina.
• Los pacientes que son fumadores o exfumadores tienen un riesgo significativo de desarrollo de cáncer de pulmón; todavía no hay establecidos
agentes de quimioprevención para estos pacientes. Cuando sea posible, debe animarse a estos pacientes a participar en ensayos de
quimioprevención.
• Se recomienda el cribado del cáncer de pulmón utilizando TC a dosis bajas (TCDB) en fumadores y exfumadores seleccionados de alto riesgo (véase
NCCN Guidelines para el cribado del cáncer de pulmón).
• Véase NCCN Guidelines para el abandono del tabaquismo.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
PREV-1
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PRESENTACIÓN CLÍNICA EVALUACIÓN DEL RIESGOb

Factores del paciente

• Edad
• Antecedentes de tabaquismo
• Antecedentes de cáncer anterior
• Antecedentes familiares
• Exposiciones laborales
• Otras enfermedades pulmonares (enfermedad Nódulos sólidos
pulmonar obstructiva crónica [EPOC], fibrosis Véase Seguimiento
pulmonar) (DIAG-2)
Hallazgo • Evaluación
incidental multidisciplinariaa • Exposición a agentes infecciosos (p. ej., áreas
de nódulo • Asesoría sobre endémicas de infecciones fúngicas, tuberculosis)
sospechoso de abandono del o factores de riesgo o antecedentes sugestivos
cáncer de pulmón tabaquismo de infección (p. ej., inmunodepresión, aspiración, Nódulos subsólidos
síntomas respiratorios infecciosos) Véase seguimiento
Factores radiológicosc,d (DIAG-3)
• Tamaño, forma y densidad del nódulo pulmonar
• Anomalías parenquimatosas asociadas (p. ej.,
cicatrización o sospecha de cambios inflamatorios)
• Avidez por fluorodesoxiglucosa (FDG) en estudios
de TEP/TC

Nódulos pulmonares en
pacientes asintomáticos de alto NCCN Guidelines sobre cribado del cáncer
riesgo durante el cribado del de pulmón
cáncer de pulmón con TCDB

a Evaluación multidisciplinaria, incluidos cirujanos torácicos, radiólogos torácicos y neumólogos para determinar la probabilidad de un diagnóstico de cáncer y la estrategia óptima
de diagnóstico o seguimiento.
b Los calculadores de riesgo pueden utilizarse para cuantificar los factores individuales del paciente y radiológicos, pero no sustituyen a la evaluación por un equipo diagnóstico
multidisciplinario con experiencia sustancial en el diagnóstico de cáncer de pulmón.
c Principios de evaluación diagnóstica (DIAG-A 1 de 3).
d El factor radiológico más importante es el cambio o la estabilidad en comparación con un estudio de imagen previo.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
DIAG-1
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PATOLÓGICOS SEGUIMIENTOc,d,g,h
<6 mm Sin seguimiento habitual
Bajo TC a los 6–12 Valorar TC en
6–8 mm Estable
riesgoe meses 18–24 meses
Valorar TC a los 3 meses,
>8 mm
TEP/TC,i o biopsiaj
Hallazgo
incidental:
nódulo(s)
sólido(s) en TC a los 12 meses
TC torácica <6 mm (opcional) Estable Sin seguimiento habitual

TC a los 6–12 Repetir TC a los

Riesgo 6–8 mm Estable
meses 18–24 meses
altof
Valorar TC a los 3 meses,
>8 mm
TEP/TC,i o biopsiaj

c Principios de evaluación diagnóstica (DIAG-A 1 de 3). i TEP/TC realizada desde la base del cráneo hasta las rodillas o de cuerpo entero. Un
d El factor radiológico más importante es el cambio o la estabilidad en comparación con un resultado positivo de TEP se define como un valor de captación estandarizado (SUV) del
estudio de imagen previo. nódulo pulmonar mayor que en el conjunto de la sangre mediastínica basal. Un resultado
e Bajo riesgo = historia mínima o ausente de tabaquismo u otros factores de riesgo positivo del estudio TEP puede estar causado por infección o inflamación, incluida la
conocidos. ausencia de cáncer de pulmón con infección localizada, la presencia de cáncer de pulmón
f Alto riesgo = antecedentes de tabaquismo u otros factores de riesgo conocidos. Los con infección asociada (p. ej., posobstructiva) y la presencia de cáncer de pulmón con
factores de riesgo conocidos incluyen antecedentes de cáncer de pulmón en un familiar de inflamación relacionada (p. ej., ganglionar, parenquimatoso, pleural). Un estudio de TEP
primer grado; exposición al asbesto, al radón o al uranio. falso negativo puede estar causado por un nódulo pequeño, de baja densidad celular
g Los nódulos no sólidos (en vidrio esmerilado) pueden precisar un seguimiento más largo (nódulo no sólido u opacidad en vidrio esmerilado [OVE]) o baja avidez tumoral por FDG (p.
para descartar adenocarcinoma indolente. ej., adenocarcinoma in situ [conocido previamente como carcinoma broncoalveolar]).
h Adaptado de las directrices de la Fleischner Society: MacMahon H, Naidich DP, Goo JM, j Si se contempla la terapia empírica sin confirmación tisular, se requiere evaluación
et al. Guidelines for management of incidental pulmonary nodules detected on CT images: multidisciplinaria que incluya, al menos, radiología intervencionista, cirugía torácica y
From the Fleischner Society 2017. Radiology 2017;284:228-243. ©Radiological Society of neumología intervencionista para determinar la estrategia más segura y más eficiente para
North America. Las directrices de la Fleischner Society no indican si es necesario o no el biopsia o para proporcionar consenso de que una biopsia es demasiado arriesgada o difícil
contraste o si es adecuada una TCDB. Se prefiere TCDB a menos que exista una razón y que el paciente puede pasar a tratamiento sin confirmación tisular. (IJsseldijk MA, et al. J
para el realce con contraste para una mejor resolución diagnóstica. Thorac Oncol 2019;14:583-595.)
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
DIAG-2
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PATOLÓGICOS SEGUIMIENTOc,d,g,h
Nódulos
<6 mm Sin seguimiento habitual
solitarios
puros en vidrio TC a los 6–12 meses para confirmar la ausencia de
esmerilado ≥6 mm crecimiento o evolución de un componente sólido,
luego TC cada 2 años hasta 5 años
Hallazgo
incidental: Nódulos <6 mm Sin seguimiento habitual
nódulo(s) solitarios
subsólido(s) parcialmente • TC a los 3–6 meses para confirmar que no hay crecimiento ni
en TC sólidos ≥6 mm cambio en el componente sólido y luego TC anual durante 5 años
torácica • Si el componente sólido es ≥6 mm, valore TEP/TCi o biopsiaj

• TC a los 3–6 meses

<6 mm
Si está estable, valorar TC a los 2 y 4 años
Múltiples
nódulos
• TC a los 3–6 meses
subsólidos
• Manejo posterior basado en el(los)
≥6 mm
nódulo(s) más sospechoso(s)

i TEP/TC realizada desde la base del cráneo hasta las rodillas o de cuerpo entero. Un
resultado positivo de TEP se define como un SUV del nódulo pulmonar mayor que en el
conjunto de la sangre mediastínica basal. Un resultado positivo del estudio TEP puede
estar causado por infección o inflamación, incluida la ausencia de cáncer de pulmón
con infección localizada, la presencia de cáncer de pulmón con infección asociada (p.
c Principios de evaluación diagnóstica (DIAG-A 1 de 3). ej., posobstructiva) y la presencia de cáncer de pulmón con inflamación relacionada (p.
d El factor radiológico más importante es el cambio o la estabilidad en comparación con un ej., ganglionar, parenquimatoso, pleural). Un estudio de TEP falso negativo puede estar
estudio de imagen previo. causado por un nódulo pequeño, de baja densidad celular (nódulo no sólido u OVE) o
g Los nódulos no sólidos (en vidrio esmerilado) pueden precisar un seguimiento más largo baja avidez tumoral por FDG (p. ej., adenocarcinoma in situ [conocido previamente como
para descartar adenocarcinoma indolente. carcinoma broncoalveolar]).
h Adaptado de las directrices de la Fleischner Society: MacMahon H, Naidich DP, Goo JM, j Si se contempla la terapia empírica sin confirmación tisular, se requiere evaluación
et al. Guidelines for management of incidental pulmonary nodules detected on CT images: multidisciplinaria que incluya, al menos, radiología intervencionista, cirugía torácica y
From the Fleischner Society 2017. Radiology 2017;284:228-243. ©Radiological Society of neumología intervencionista para determinar la estrategia más segura y más eficiente para
North America. Las directrices de la Fleischner Society no indican si es necesario o no el biopsia o para proporcionar consenso de que una biopsia es demasiado arriesgada o difícil
contraste o si es adecuada una TCDB. Se prefiere TCDB a menos que exista una razón y que el paciente puede pasar a tratamiento sin confirmación tisular. (IJsseldijk MA, et al. J
para el realce con contraste para una mejor resolución diagnóstica. Thorac Oncol 2019;14:583-595.)
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
DIAG-3
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRINCIPIOS DE EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

• Los pacientes con una fuerte sospecha clínica de cáncer de pulmón el estadio I o II (de acuerdo con los factores de riesgo y el aspecto radiológico)
no precisan una biopsia antes de la cirugía.
Una biopsia añade tiempo, costes y riesgo del procedimiento y podría no ser necesaria para las decisiones de tratamiento.
Una biopsia preoperatoria podría ser adecuada si se sospecha fuertemente un diagnóstico distinto del cáncer de pulmón, que pueda
diagnosticarse mediante biopsia con aguja o aspiración con aguja fina (AAF).
Podría ser adecuada una biopsia preoperatoria si un diagnóstico intraoperatorio parece difícil o muy arriesgado.1
Si no se ha obtenido un diagnóstico preoperatorio con tejido, es necesario un diagnóstico intraoperatorio (esto es, resección en cuña, biopsia con
aguja) antes de la lobectomía, la bilobectomía o la neumonectomía.1
• La broncoscopia debe realizarse preferiblemente durante la resección quirúrgica planificada, en lugar de un procedimiento separado.
Es necesaria la broncoscopia antes de la resección quirúrgica (NSCL-2).
Podría no ser necesaria una broncoscopia separada para las decisiones de tratamiento antes del momento de la cirugía y añade tiempo, costes y
riesgo del procedimiento.
Una broncoscopia preoperatoria podría ser adecuada si un tumor central exige evaluación previa a la resección para biopsia, planificación
quirúrgica (p. ej., posible resección en manguito), o preparación preoperatoria de las vías aéreas (p. ej., abrir un hueco en una lesión obstructiva).
• Se recomienda la estadificación mediastínica invasiva antes de la resección quirúrgica en la mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón en
estadio clínico I o II (NSCL-2).
Los pacientes deberían someterse preferiblemente a estadificación mediastínica invasiva (mediastinoscopia) como paso inicial antes de la
resección prevista (durante el mismo procedimiento anestésico) en lugar de en un procedimiento separado. En los pacientes sometidos a
estadificación mediante ecografía endobronquial (ECOEB)/ecografía endoscópica (ECOE), esto puede precisar un procedimiento separado para
permitir la evaluación si no se dispone de interpretación por citología rápida en el propio centro.
Un procedimiento de estadificación separado añade tiempo, costes, coordinación de la asistencia, incomodidad y un riesgo anestésico adicional.
La estadificación mediastínica invasiva preoperatoria podría ser adecuada para una fuerte sospecha clínica de enfermedad ganglionar N2 o N3 o
cuando no se dispone de citología intraoperatoria o análisis de cortes congelados.

1 Los pacientes precisan confirmación tisular de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) antes de una lobectomía, bilobectomía o neumonectomía. Si el diagnóstico
preoperatorio o intraoperatorio en tejido parece arriesgada o poco fiable, se recomienda evaluación multidisciplinaria que incluya, al menos, radiología intervencionista, cirugía
torácica y neumología intervencionista para determinar la estrategia más segura y más eficiente para la biopsia o para proporcionar consenso de que una biopsia es demasiado
arriesgada o difícil y que el paciente puede pasar a resección anatómica sin confirmación tisular.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRINCIPIOS DE EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

• En pacientes con sospecha de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), se dispone de muchas técnicas para el diagnóstico tisular.
Entre las herramientas diagnósticas que deben estar disponibles de forma habitual están:
◊ Citología de esputo
◊ Broncoscopia con biopsia y aspiración con aguja transbronquial (AATB)
◊ Biopsia con aguja gruesa (preferida) o aspiración con aguja fina (AAF) transtorácica guiada por imagen
◊ Toracocentesis
◊ Mediastinoscopia
◊ Cirugía torácica con ayuda de vídeo (VATS) y biopsia quirúrgica abierta
Entre las herramientas diagnósticas que proporcionan estrategias adicionales importantes para la biopsia están:
◊ Biopsia guiada por ECOEB
◊ Biopsia guiada por ECOE
◊ Broncoscopia navegacional
◊ Broncoscopia robótica
• La estrategia diagnóstica preferida para un paciente individual depende del tamaño y la localización del tumor, la presencia de enfermedad
mediastínica o a distancia, las características del paciente (como la patología pulmonar y/u otras comorbilidades significativas) y la experiencia y
habilidad local.
Entre los factores a valorar al elegir el paso diagnóstico óptimo están:
◊ Rendimiento diagnóstico esperado (sensibilidad)
◊ Exactitud diagnóstica, incluida la especificidad y especialmente la fiabilidad del estudio diagnóstico negativo (esto es, negativo verdadero)
◊ Volumen adecuado de muestra de tejido para el diagnóstico y los análisis moleculares
◊ Invasividad y riesgo del procedimiento
◊ Eficiencia de la evaluación
– Acceso y puntualidad del procedimiento
– La estadificación concomitante es beneficiosa, porque evita biopsias o procedimientos adicionales. Es preferible biopsiar la patología que
indicaría el estadio más alto (esto es, biopsiar una sospecha de metástasis o ganglio linfático mediastínico en lugar de la lesión pulmonar). Por
tanto, con frecuencia lo mejor es realizar la TEP/TC antes de elegir un lugar para la biopsia diagnóstica en casos de alta sospecha clínica de
tumores agresivos, en estado avanzado.
◊ Tecnologías y experiencia disponibles
◊ Viabilidad tumoral en el lugar propuesto de biopsia a partir de las pruebas de imagen con TEP/TC
Las decisiones sobre los pasos diagnósticos óptimos en caso de sospecha de cáncer de pulmón en estadio I a III las deben tomar los radiólogos
torácicos, los radiólogos intervencionistas y los cirujanos torácicos que dediquen una parte significativa de su práctica a la oncología torácica. La
evaluación multidisciplinaria debe incluir también un neumólogo o un cirujano torácico con experiencia en técnicas broncoscópicas avanzadas
para el diagnóstico.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRINCIPIOS DE EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

Se prefiere la biopsia menos invasiva con el mayor rendimiento en el primer estudio diagnóstico.
◊ Los pacientes con masas centrales y sospecha de afectación endobronquial deben someterse a broncoscopia.
◊ Los pacientes con nódulos periféricos (el tercio más externo) podrían beneficiarse de una broncoscopia navegacional, ECOEB radial o aspiración
con aguja transtorácica (AATT).
◊ Los pacientes con sospecha de enfermedad ganglionar deben ser biopsiados mediante ECOEB, ECOE, broncoscopia navegacional o
mediastinoscopia.
– La ECOEB proporciona acceso a las estaciones ganglionares 2R/2L, 4R/4L, 7, 10R/10L y otras estaciones ganglionares hiliares, si es necesario.
– Una AATB-ECOEB negativa para malignidad en un mediastino clínicamente (TEP o TC) positivo debe someterse a mediastinoscopia posterior
antes de la resección quirúrgica.
– La biopsia guiada por ECOE proporciona acceso adicional a los ganglios linfáticos de las estaciones 5, 7, 8 y 9 si son clínicamente
sospechosas.
– La AATT y la mediastinotomía anterior (esto es, procedimiento de Chamberlain) proporciona acceso adicional a los ganglios linfáticos
mediastínicos anteriores (estaciones 5 y 6) si son clínicamente sospechosos. Si la AATT no es posible debido a la proximidad de la aorta, la
biopsia mediante VATS es también una opción.
◊ La ECOE también proporciona un acceso fiable a la glándula suprarrenal izquierda.
◊ La evaluación rápida in situ (ROSE), cuando está disponible, ayuda a aumentar el rendimiento diagnóstico y molecular.
◊ Los pacientes con cáncer de pulmón con un derrame pleural asociado deben someterse a toracocentesis y citología. Un resultado de citología
negativo en la toracocentesis inicial no descarta la afectación pleural. Debe valorarse una toracocentesis y/o evaluación toracoscópica adicional
de la pleura antes de comenzar tratamiento con intención curativa.
◊ En los pacientes con sospecha de tener una localización solitaria de enfermedad metastásica se debe obtener confirmación tisular de esa
localización si es posible.
◊ En los pacientes con sospecha de enfermedad metastásica se debe obtener confirmación de una de las localizaciones metastásicas si es
posible.
◊ Los pacientes que puedan tener múltiples localizaciones de enfermedad metastásica (de acuerdo con una fuerte sospecha clínica) deben
someterse a una biopsia de la lesión pulmonar primaria o de los ganglios linfáticos mediastínicos si es técnicamente difícil o muy arriesgado
biopsiar una localización metastásica.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

DIAGNÓSTICO EVALUACIÓN INICIAL ESTADIO CLÍNICO

PATOLÓGICO Evaluación
DEL CPNM Estadio IA, periféricod (T1abc, N0)
pretratamiento (NSCL-2)
• Revisión patológicaa Estadio IB, periféricod (T2a, N0); Estadio I,
• HCyEF (incluido el estado centrald (T1abc–T2a, N0); Estadio II Evaluación
funcional + pérdida de peso)b (T1abc–T2ab, N1; T2b, N0); pretratamiento (NSCL-3)
• TC torácica y del abdomen Estadio IIB (T3, N0)e; Estadio IIIA (T3, N1)
superior con contraste,
Estadio IIBf (invasión T3, N0); Evaluación
incluidas las suprarrenales
Estadio IIIAf (extensión T4, N0-1; T3, N1; T4, N0-1) pretratamiento (NSCL-5)
• Hemograma completo,
plaquetas Evaluación
• Perfil bioquímico Estadio IIIAf (T1-2, N2); Estadio IIIB (T3, N2) pretratamiento (NSCL-8)
• Consejo, asesoría y
farmacoterapia para el Evaluación
Nódulo(s) pulmonar(es) separado(s) (Estadio IIB, IIIA, IV) pretratamiento (NSCL-8)
abandono del tabaquismo
Utilice el marco de 5 A:
CPNM Múltiples cánceres de pulmón Tratamiento (NSCL-10)
Preguntar (Ask), aconsejar
(Advise), evaluar (Assess),
ayudar (Assist), disponer Evaluación
Estadio IIIBf (T1-2, N3); Estadio IIIC (T3, N3) pretratamiento (NSCL-12)
(Arrange)
[Link]
Evaluación
tobacco/[Link] Estadio IIIBf (T4, N2); Estadio IIIC (T4, N3)
pretratamiento (NSCL-13)
• Integrar cuidados paliativosc
(NCCN Guidelines sobre Evaluación
cuidados paliativos) Estadio IVA (M1a)c (derrame pleural o pericárdico) pretratamiento (NSCL-13)
• Para ver las herramientas de
ayuda en la evaluación y el Evaluación
Estadio IVA (M1b)c
manejo óptimo de adultos pretratamiento (NSCL-14)
ancianos, véase NCCN
Guidelines sobre oncología en Tratamiento
Estadio IVB (M1c)c metástasis diseminadas
adultos ancianos sistémico (NSCL-18)
d De acuerdo con la TC del tórax: Periférico = tercio externo del pulmón; Central = dos
a Principios de revisión patológica (NSCL-A). tercios internos del pulmón.
b Las evaluaciones de aumento de la debilidad o geriátricas pueden predecir las e T3, N0 relacionado con el tamaño o los nódulos satélite.
complicaciones mejor después de las modalidades de tratamiento, especialmente la f En pacientes que se considere que tienen tumores en estadio IIB y estadio III,
cirugía. No se ha establecido ningún sistema de evaluación de la debilidad preferido. en los que habitualmente se valora más de una modalidad de tratamiento (cirugía,
c Temel JS, et al. N Engl J Med 2010;363:733-742. radioterapia o quimioterapia), debe realizarse una evaluación multidisciplinaria.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
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EVALUACIÓN CLÍNICA EVALUACIÓN PRETRATAMIENTOg TRATAMIENTO INICIAL

Exploración y
resección quirúrgicak
+ disección de los Tratamiento
Operable
ganglios linfáticos adyuvante
mediastínicos o (NSCL-4)
Ganglios muestreo sistemático
mediastínicos de ganglios linfáticos
negativos
• Pruebas de función RT definitiva,
pulmonar (PFP) (si no se Médicamente Seguimiento/
preferentemente
realizaron previamente) inoperablek Vigilancia
radioterapia ablativa
• Broncoscopia (se prefiere estereotáctica (SABR)l,m,n (NSCL-16)
Estadio IA
(Periférico T1abc, N0) intraoperatoria)
• Valorar la evaluación
patológica de los ganglios
linfáticos mediastínicosh,i
• Estudio FDG-TEP/TC j (si
no se realizó previamente) Ganglios
mediastínicos Estadio IIIA/IIIB (NSCL-8) o
positivos Estadio IIIB/IIIC (NSCL-12)

g Las pruebas no se enumeran en orden de prioridad y dependen de las circunstancias

clínicas, los procesos de la institución y el uso juicioso de los recursos.
h Los métodos de evaluación incluyen mediastinoscopia, mediastinotomía, ECOEB,
ECOE y biopsia guiada por TC. Una AATB-ECOEB negativa para malignidad en un k Principios de tratamiento quirúrgico (NSCL-B).
mediastino clínicamente (TEP o TC) positivo debe someterse a mediastinoscopia l Principios de radioterapia (NSCL-C).
posterior antes de la resección quirúrgica. m La
 ablación térmica guiada por imagen (IGTA) (p. ej., crioterapia, microondas,
i Existe una baja probabilidad de ganglios linfáticos mediastínicos positivos cuando radiofrecuencia) puede ser una opción en pacientes seleccionados que no reciben
estos ganglios son negativos en TC y TEP en tumores sólidos <1 cm y tumores SABR ni RT definitiva. Principios del tratamiento de ablación térmica guiada por
puramente no sólidos <3 cm. Así pues, la evaluación mediastínica patológica previa a imagen (NSCL-D).
la resección es opcional en estos contextos. n Si se contempla la terapia empírica sin confirmación tisular, se requiere evaluación
j TEP/TC realizada desde la base del cráneo hasta las rodillas o de cuerpo entero. Los multidisciplinaria que incluya, al menos, radiología intervencionista, cirugía torácica
hallazgos de los estudios TEP/TC positivos para enfermedad a distancia necesitan y neumología intervencionista para determinar la estrategia más segura y más
confirmación anatomopatológica u otra confirmación radiológica. Si el estudio de TEP/ eficiente para biopsia o para proporcionar consenso de que una biopsia es demasiado
TC es positivo en el mediastino, el estado de los ganglios linfáticos exige confirmación arriesgada o difícil y que el paciente puede pasar a tratamiento sin confirmación tisular.
anatomopatológica. (IJsseldijk MA, et al. J Thorac Oncol 2019;14:583-595.)
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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EVALUACIÓN EVALUACIÓN PRETRATAMIENTOg TRATAMIENTO INICIAL

CLÍNICA Exploración y resección
quirúrgicak,p,q +
disección de los ganglios Tratamiento
Operable
linfáticos mediastínicos o adyuvante (NSCL-4)
• PFP (si no se realizaron muestreo sistemático de
previamente) ganglios linfáticos Valorar
Ganglios quimioterapia Seguimiento/
Estadio IB (T2a • Broncoscopia mediastínicos
• Evaluación patológica RT definitiva, adyuvanter en Vigilancia
periférico, N0) negativos N0 preferentemente
Estadio I (T1abc–T2a de los ganglios linfáticos estadios (NSCL-16)
mediastínicosh SABRl,n IB–IIB de alto
central, N0)
Estadio II (T1abc– • Estudio FDG-TEP/ Médicamente riesgos
2ab, N1; T2b, N0) TCj (si no se realizó inoperablek Durvalumabt,u
Estadio IIB (T3, N0)e previamente) Quimiorradioterapia (categoría 1 Seguimiento/
Estadio IIIA (T3, N1) • IRM cerebral con N1 definitival,t estadio III; Vigilancia
contrasteo (Estadio II, IIIA) categoría 2A (NSCL-16)
(Estadio IB [opcional]) estadio II)
Ganglios
mediastínicos
Estadio IIIA/IIIB (NSCL-8) o Estadio IIIB/IIIC (NSCL-12)
positivos
e T3, N0 relacionado con el tamaño o los nódulos satélite.
g Las pruebas no se enumeran en orden de prioridad y dependen de las circunstancias o Si no es posible la IRM, TC de la cabeza con contraste.
clínicas, los procesos de la institución y el uso juicioso de los recursos. p Después de la evaluación quirúrgica, los pacientes que probablemente reciban
h Los métodos de evaluación incluyen mediastinoscopia, mediastinotomía, ECOEB, quimioterapia adyuvante podrían tratarse con quimioterapia de inducción o
ECOE y biopsia guiada por TC. Una AATB-ECOEB negativa para malignidad en un quimioinmunoterapia como alternativa. Si se utiliza un inhibidor de punto de control
mediastino clínicamente (TEP o TC) positivo debe someterse a mediastinoscopia inmunitario en el contexto preoperatorio, entonces, no se debe utilizar un inhibidor
posterior antes de la resección quirúrgica. de punto de control en el contexto adyuvante. Pautas de tratamiento sistémico para
j TEP/TC realizada desde la base del cráneo hasta las rodillas o de cuerpo entero. Los tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E).
hallazgos de los estudios TEP/TC positivos para enfermedad a distancia necesitan q Realizar pruebas para detectar mutación de RFCE (estadios IB–IIIA) y el estado de
confirmación anatomopatológica u otra confirmación radiológica. Si el estudio de TEP/ PD-L1 (estadios II–IIIA) en biopsia o tejido quirúrgico. Principios de análisis molecular y
TC es positivo en el mediastino, el estado de los ganglios linfáticos exige confirmación de biomarcadores (NSCL-H).
anatomopatológica. r Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E).
k Principios de tratamiento quirúrgico (NSCL-B). s Algunos ejemplos de factores de alto riesgo podrían ser los tumores poco
l Principios de radioterapia (NSCL-C). diferenciados (incluidos los tumores neuroendocrinos de pulmón [excepto los tumores
n Si se contempla la terapia empírica sin confirmación tisular, se requiere evaluación neuroendocrinos bien diferenciados]), la invasión vascular, la resección en cuña, los
multidisciplinaria que incluya, al menos, radiología intervencionista, cirugía torácica tumores >4 cm, la afectación de la pleura visceral y el estado desconocido de los
y neumología intervencionista para determinar la estrategia más segura y más ganglios linfáticos (Nx). Estos factores de forma independiente podrían no ser una
eficiente para biopsia o para proporcionar consenso de que una biopsia es demasiado indicación y podrían valorarse al determinar el tratamiento con quimioterapia adyuvante.
arriesgada o difícil y que el paciente puede pasar a tratamiento sin confirmación tisular. t Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F).
(IJsseldijk MA, et al. J Thorac Oncol 2019;14:583-595.) u No se recomienda durvalumab en pacientes después de resección quirúrgica definitiva.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-3
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

HALLAZGOS EN LA CIRUGÍA TRATAMIENTO ADYUVANTE

Márgenes negativos (R0)v Observar
Estadio IA
(T1abc, N0) Nueva resección (preferido)
Márgenes positivos (R1, R2)v o
RTl (categoría 2B)
Observar
o
Márgenes negativos (R0)v Quimioterapiar en pacientes de alto riesgos y osimertinibr
Estadio IB (deleción del exón 19 del RFCE o L858R)w
(T2a, N0) Resección (preferida) ± quimioterapiar,x
Márgenes positivos (R1, R2)v o
RTl
Observar
o
Márgenes negativos (R0)v
Quimioterapiar en pacientes de alto riesgos y atezolizumabr,y o
Estadio IIA osimertinibr (deleción del exón 19 del RFCE o L858R)w
(T2b, N0) Seguimiento/
Resección (preferida) ± quimioterapiar
Vigilancia
Márgenes positivos (R1, R2)v o
(NSCL-16)
RTl ± quimioterapiar
Quimioterapiar (categoría 1) y atezolizumabr,y u osimertinibr
Estadio IIB Márgenes negativos (R0)v (deleción del exón 19 del RFCE o L858R)w
(T1abc–T2a, N1)
Nueva resección + quimioterapiar
Estadio IIB (T3,
R1v o
N0; T2b, N1)
Márgenes positivos Quimiorradioterapial (secuencialr o concurrentet)
Nueva resección + quimioterapiar
R2v o
Quimiorradioterapia concurrentel,t
Quimioterapiar (categoría 1) y atezolizumabr,y
Márgenes negativos (R0)v u osimertinibr (deleción del exón 19 del RFCE o L858R)w o
Estadio IIIA (T1–2,
Quimioterapia secuencialr y considerar RTl
N2; T3, N1)
Estadio IIIB (T3, N2) R1v Quimiorradioterapial (secuencialr o concurrentet)
Márgenes positivos
R2v Quimiorradioterapia concurrentel,t
Notas al pie, NSCL-4A
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-4
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

l Principios de radioterapia (NSCL-C). NOTAS AL PIE DE PÁGINA

r Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E).
s Algunos ejemplos de factores de alto riesgo podrían ser los tumores poco diferenciados (incluidos los tumores neuroendocrinos de pulmón [excepto los tumores
neuroendocrinos bien diferenciados]), la invasión vascular, la resección en cuña, los tumores >4 cm, la afectación de la pleura visceral y el estado desconocido
de los ganglios linfáticos (Nx). Estos factores de forma independiente podrían no ser una indicación y podrían valorarse al determinar el tratamiento con
quimioterapia adyuvante.
t Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F).
v R0 = sin tumor residual, R1 = tumor residual microscópico, R2 = tumor residual macroscópico.
w Para pacientes con deleción del exón 19 o L858R del RFCE que recibieron quimioterapia adyuvante previa o no son elegibles para la quimioterapia con platino.
x El aumento del tamaño es una variable importante al evaluar la necesidad de quimioterapia adyuvante.
y Para pacientes con CPNM con PD-L1 ≥1 % que recibieron quimioterapia adyuvante previa.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-4A
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

EVALUACIÓN CLÍNICA EVALUACIÓN PRETRATAMIENTO EVALUACIÓN CLÍNICA

Tumor del surco

Tratamiento (NSCL-6)
superior

Pared
Tratamiento (NSCL-7)
torácica
• PFP (si no se realizaron
previamente)
• Broncoscopia Vía aérea proximal
• Evaluación patológica de los o mediastino Tratamiento (NSCL-7)
Estadio IIB (invasión T3, N0) ganglios linfáticos mediastínicosh
Estadio IIIA (extensión T4, • IRM cerebral con contrasteo
N0–1; T3, N1; T4, N0–1) • IRM con contraste de la columna Estadio IIIA (T4, N0–1) Tratamiento (NSCL-7)
+ entrada torácica en las lesiones
del surco superior que se acercan
o tocan la columna o los vasos
Enfermedad no resecable Tratamiento (NSCL-7)
subclavios, o el plexo braquial
• Estudio FDG-TEP/TC j (si no se
realizó previamente) Ganglios mediastínicos
Estadio IIIA/IIIB (NSCL-8)
positivos

Tratamiento para metástasis,

Enfermedad metastásica localizaciones limitadas (NSCL-14)
o
enfermedad a distancia (NSCL-17)

h Los métodos de evaluación incluyen mediastinoscopia, mediastinotomía, ECOEB, ECOE y biopsia guiada por TC. Una AATB-ECOEB negativa para malignidad en un mediastino
clínicamente (TEP o TC) positivo debe someterse a mediastinoscopia posterior antes de la resección quirúrgica.
j TEP/TC realizada desde la base del cráneo hasta las rodillas o de cuerpo entero. Los hallazgos de los estudios TEP/TC positivos para enfermedad a distancia necesitan
confirmación anatomopatológica u otra confirmación radiológica. Si el estudio de TEP/TC es positivo en el mediastino, el estado de los ganglios linfáticos exige confirmación
anatomopatológica.
o Si no es posible la IRM, TC de la cabeza con contraste.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-5
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRESENTACIÓN CLÍNICA TRATAMIENTO INICIAL TRATAMIENTO ADYUVANTE

Tumor Cirugíak,q + Seguimiento/

Quimiorradioterapia quimioterapiar Vigilancia
del surco
concurrente
superior y atezolizumabr,y (NSCL-16)
preoperatorial,t
(Invasión T3, o osimertinibr,w
N0–1)
Cirugíak,q + Seguimiento/
Reevaluación quimioterapiar Vigilancia
Resecable (NSCL-16)
Quimiorradioterapia
quirúrgica y atezolizumabr,y
Posiblemente incluida TC o osimertinibr,w
resecablek concurrente
torácica con o Seguimiento/
preoperatorial,t
sin contraste ± Quimiorradioterapia Vigilancia
TEP/TCz No resecable
definitiva completal,t (NSCL-16)
Tumor del
surco superior
(Extensión T4,
N0–1)

Seguimiento/
Irresecablek
Quimiorradioterapia Durvalumabt,u
concurrente definitival,t Vigilancia
(categoría 1)
(NSCL-16)

k Principios de tratamiento quirúrgico (NSCL-B).

l Principios de radioterapia (NSCL-C).
q Realizar pruebas para detectar mutación de RFCE (estadios IB–IIIA) y el estado de PD-L1 (estadios II–IIIA) en biopsia o tejido quirúrgico. Principios de análisis molecular y de
biomarcadores (NSCL-H).
r Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E).
t Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F).
u No se recomienda durvalumab en pacientes después de resección quirúrgica definitiva.
w Para pacientes con deleción del exón 19 o L858R del RFCE que recibieron quimioterapia adyuvante previa o no son elegibles para la quimioterapia con platino.
y Para pacientes con CPNM con PD-L1 ≥1 % que recibieron quimioterapia adyuvante previa.
z IRM con contraste de la columna + entrada torácica en las lesiones del surco superior que se acercan o tocan la columna o los vasos subclavios, o el plexo braquial.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-6
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRESENTACIÓN TRATAMIENTO INICIAL TRATAMIENTO ADYUVANTE

CLÍNICA
Quimioterapiar Seguimiento/
Márgenes
negativos (R0)v y atezolizumabr,y o Vigilancia
osimertinibr,w (NSCL-16)

Cirugíak,q,p Nueva resección + quimioterapiar

(preferida) Seguimiento/
o
R1v Vigilancia
Pared torácica, Quimiorradioterapial (NSCL-16)
vías aéreas Márgenes (secuencialr o concurrentet)
proximales o positivos
mediastino Nueva resección + quimioterapiar Seguimiento/
(Invasión T3, N0–1 o R2v o Vigilancia
Extensión T4 Quimiorradioterapia (NSCL-16)
resecable, N0–1) concurrentel,t
Márgenes Seguimiento/
negativos Observar Vigilancia
Estadio IIIA (T4, N0–1) Quimiorradioterapia Reevaluación
(R0)v (NSCL-16)
concurrentel,t quirúrgica
o incluida TC Cirugíak
Quimioterapiar torácica Márgenes Seguimiento/
± TEP/TC positivos Nueva resección Vigilancia
(R1, R2)v y/o sobreimpresión de RT (NSCL-16)
Estadio IIIA (T4, N0–1) Quimiorradioterapia concurrente definitival,t Durvalumabt,u Seguimiento/
Irresecable (categoría 1) (categoría 1) Vigilancia
k Principios de tratamiento quirúrgico (NSCL-B). (NSCL-16)
l Principios de radioterapia (NSCL-C).
p Después de la evaluación quirúrgica, los pacientes que probablemente reciban quimioterapia adyuvante podrían tratarse con quimioterapia de inducción o quimioinmunoterapia
como alternativa. Si se utiliza un inhibidor de punto de control inmunitario en el contexto preoperatorio, entonces, no se debe utilizar un inhibidor de punto de control en el
contexto adyuvante. Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E).
q Realizar pruebas para detectar mutación de RFCE (estadios IB–IIIA) y el estado de PD-L1 (estadios II–IIIA) en biopsia o tejido quirúrgico. Principios de análisis molecular y de
biomarcadores (NSCL-H).
r Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E).
t Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F).
u No se recomienda durvalumab en pacientes después de resección quirúrgica definitiva.
v R0 = sin tumor residual, R1 = tumor residual microscópico, R2 = tumor residual macroscópico.
w Para pacientes con deleción del exón 19 o L858R del RFCE que recibieron quimioterapia adyuvante previa o no son elegibles para la quimioterapia con platino.
y Para pacientes con CPNM con PD-L1 ≥1 % que recibieron quimioterapia adyuvante previa.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-7
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

EVALUACIÓN EVALUACIÓN PRETRATAMIENTO HALLAZGOS EN LA BIOPSIA MEDIASTÍNICA

CLÍNICA Y RESECABILIDAD

Tratamiento
Ganglios N2, N3 negativos T1–3, N0–1 (NSCL-9)
• PFP (si no se realizaron previamente)
• Broncoscopia
Estadio IIIA • Evaluación patológica de los ganglios Ganglios N2 positivos, M0 Tratamiento (NSCL-9)
(T1–2, N2) linfáticos mediastínicosh
Estadio IIIB • Estudio FDG-TEP/TCj (si no se realizó
(T3, N2) previamente) Ganglios N3 positivos, M0 Estadio IIIB (NSCL-12)
• IRM cerebral con contrasteo
Tratamiento para metástasis,
localizaciones limitadas (NSCL-14)
Enfermedad metastásica
o
enfermedad a distancia (NSCL-17)

Nódulo(s) pulmonar(es) separado(s),

mismo lóbulo
(T3, N0–1) o lóbulo Tratamiento (NSCL-10)
no primario ipsilateral (T4, N0–1)
• PFP (si no se realizaron previamente)
Nódulo(s) • Broncoscopia
pulmonar(es) • Evaluación patológica de los ganglios Estadio IVA (N0, M1a):
separado(s) linfáticos mediastínicosh Pulmón contralateral Tratamiento (NSCL-10)
(Estadio IIB, • IRM cerebral con contrasteo (nódulo solitario)
IIIA, IV) • Estudio FDG-TEP/TCj (si no se realizó
previamente) Tratamiento para metástasis,
Enfermedad metastásica localizaciones limitadas (NSCL-14)
extratorácica o
enfermedad a distancia (NSCL-17)
h Los métodos de evaluación incluyen mediastinoscopia, mediastinotomía, ECOEB, ECOE y biopsia guiada por TC. Una AATB-ECOEB negativa para malignidad en un mediastino
clínicamente (TEP o TC) positivo debe someterse a mediastinoscopia posterior antes de la resección quirúrgica.
j TEP/TC realizada desde la base del cráneo hasta las rodillas o de cuerpo entero. Los hallazgos de los estudios TEP/TC positivos para enfermedad a distancia necesitan
confirmación anatomopatológica u otra confirmación radiológica. Si el estudio de TEP/TC es positivo en el mediastino, el estado de los ganglios linfáticos exige confirmación
anatomopatológica.
o Si no es posible la IRM, TC de la cabeza con contraste.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-8
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

HALLAZGOS EN LA BIOPSIA TRATAMIENTO INICIAL TRATAMIENTO ADYUVANTE

MEDIASTÍNICA

Resección quirúrgicak +
disección de los ganglios
T1–3, N0–1 Resecablek,p linfáticos mediastínicos o Tratamiento adyuvante (NSCL-4)
(incluido T3 muestreo sistemático de
con múltiples ganglios linfáticos
nódulos en el
mismo lóbulo) Médicamente Tratamiento de acuerdo con el estadio
inoperable clínico (NSCL-3)

Quimiorradioterapia concurrente Durvalumabt,u Seguimiento/Vigilancia

T1–2, T3 definitival,t (categoría 1) (categoría 1) (NSCL-16)
(que no sea
invasivo), o Sin progresión • Cirugíak Seguimiento/Vigilancia
ganglios N2 aparente • Considerar RTl (NSCL-16)
positivos, M0 Quimioterapia
de inducciónr,aa ± RTl
Local RTl (si es factible) ± quimioterapiar
Progresión
Tratamiento para metástasis,
Sistémico localizaciones limitadas (NSCL-14) o
enfermedad a distancia (NSCL-17)

T3 (invasión),
Ganglios N2 Quimiorradioterapia Durvalumabt,u Seguimiento/
positivos, M0 concurrente definitival,t (categoría 1) Vigilancia (NSCL-16)

k Principios de tratamiento quirúrgico (NSCL-B).

l Principios de radioterapia (NSCL-C).
p Después de la evaluación quirúrgica, los pacientes que probablemente reciban quimioterapia adyuvante podrían tratarse con quimioterapia de inducción o quimioinmunoterapia
como alternativa. Si se utiliza un inhibidor de punto de control inmunitario en el contexto preoperatorio, entonces, no se debe utilizar un inhibidor de punto de control en el
contexto adyuvante. Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E).
r Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E).
t Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F).
u No se recomienda durvalumab en pacientes después de resección quirúrgica definitiva.
aa TC torácica con contraste y/o TEP/TC para evaluar la progresión.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-9
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRESENTACIÓN CLÍNICA TRATAMIENTO ADYUVANTE

Seguimiento/
Nódulo(s) N0–1 Quimioterapiar Vigilancia (NSCL-16)
pulmonar(es)
separado(s), mismo Quimioterapiar (categoría 1)
Cirugíak,p Márgenes o Seguimiento/
lóbulo negativos (R0)v Vigilancia (NSCL-16)
(T3, N0–1) o lóbulo Quimioterapia secuencialr + RTl
no primario ipsilateral N2 Quimiorradioterapial Seguimiento/
(T4, N0–1) R1v (secuencialr o concurrentet) Vigilancia (NSCL-16)
Márgenes
positivos Quimiorradioterapia Seguimiento/
R2v concurrentel,t Vigilancia (NSCL-16)
Estadio IVA (N0, M1a): Tratar como dos tumores pulmonares
Pulmón contralateral primarios si ambos son curables Evaluación (NSCL-1)
(nódulo solitario)
Sospecha de múltiples • TC torácica con
contraste Enfermedad
cánceres de pulmón (de Tratamiento sistémico para enfermedad metastásica (NSCL-18)
• Estudio FDG-TEP/ fuera del tórax
acuerdo con la presencia
de lesiones sincrónicas TC (si no se realizó Evaluación N0–1 Tratamiento inicial (NSCL-11)
demostradas por biopsia previamente) j Sin enfermedad patológica de los
o antecedentes de • IRM cerebral con fuera del tórax ganglios linfáticos Tratamiento sistémico para
cáncer de pulmón)bb,cc contrasteo mediastínicosh N2–3 enfermedad metastásica (NSCL-18)
h Los métodos de evaluación incluyen mediastinoscopia, mediastinotomía, ECOEB, ECOE r Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E).
y biopsia guiada por TC. Una AATB-ECOEB negativa para malignidad en un mediastino t Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F).
clínicamente (TEP o TC) positivo debe someterse a mediastinoscopia posterior antes de la v R0 = sin tumor residual, R1 = tumor residual microscópico, R2 = tumor residual
resección quirúrgica. macroscópico.
j TEP/TC realizada desde la base del cráneo hasta las rodillas o de cuerpo entero. Los 
bb Las lesiones con diferentes tipos celulares (p. ej., carcinoma de células escamosas,
hallazgos de los estudios TEP/TC positivos para enfermedad a distancia necesitan adenocarcinoma) suelen ser diferentes tumores primarios. Este análisis podría verse
confirmación anatomopatológica u otra confirmación radiológica. Si el estudio de TEP/ limitado por las muestras de biopsia pequeñas. Sin embargo, las lesiones del mismo tipo
TC es positivo en el mediastino, el estado de los ganglios linfáticos exige confirmación celular no son necesariamente metástasis. Los nódulos pulmonares contralaterales únicos
anatomopatológica. con características clínicas, radiológicas o patológicas que sugieran cáncer de pulmón
k Principios de tratamiento quirúrgico (NSCL-B). síncrono primario (p. ej., larga supervivencia libre de enfermedad, componentes en vidrio
l Principios de radioterapia (NSCL-C). esmerilado, distintas características histológicas) que son susceptibles de tratamiento local
o Si no es posible la IRM, TC de la cabeza con contraste. deben considerarse como probables cánceres primarios independientes y candidatos para
p Después de la evaluación quirúrgica, los pacientes que probablemente reciban la terapia local, (NSCL-11). Múltiples estudios sugieren que las pruebas de secuenciación
quimioterapia adyuvante podrían tratarse con quimioterapia de inducción o de próxima generación (NGS) con una amplia cobertura de genes pueden permitir la
quimioinmunoterapia como alternativa. Si se utiliza un inhibidor de punto de control determinación inequívoca de la relación clonal entre nódulos pulmonares separados.
inmunitario en el contexto preoperatorio, entonces, no se debe utilizar un inhibidor de punto 
cc Para orientación sobre la evaluación, el estudio y el manejo de los nódulos pulmonares
de control en el contexto adyuvante. Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento subsólidos, véase la evaluación diagnóstica de un nódulo sospechoso de cáncer de
neoadyuvante y adyuvante (NSCL-E). pulmón (DIAG-1).
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PRESENTACIÓN CLÍNICA TRATAMIENTO INICIAL

Bajo riesgo
de pasar a ser Seguimiento/Vigilancia
Observación (NSCL-16)
sintomáticodd

Lesiones
múltiples Resección conservadora
de parénquima
Alto riesgo de (preferida)k,ee
pasar a ser Es posible el
tratamiento o Seguimiento/Vigilancia
Asintomático sintomáticodd Radioterapial (NSCL-16)
local definitivo
o
Lesión Ablación térmica guiada
Múltiples por imagen (IGTA)m
cánceres solitaria
de pulmón (enfermedad Tratamiento para recidiva y
(N0–1) metacrónica) Quimioterapia paliativa metástasis (NSCL-17)
No es posible el ± terapia paliativa local o
tratamiento local u Tratamiento sistémico para
definitivo Observar enfermedad metastásica
Sintomático
(NSCL-18)

k Principios de tratamiento quirúrgico (NSCL-B).

l Principios de radioterapia (NSCL-C).
m El
 tratamiento mediante IGTA (p. ej., crioterapia, microondas, radiofrecuencia) puede ser una opción en pacientes seleccionados que no reciben SABR ni RT definitiva.
Principios del tratamiento de ablación térmica guiada por imagen (NSCL-D).
dd Las lesiones con bajo riesgo de hacerse sintomáticas pueden observarse (p. ej., nódulos subsólidos pequeños con crecimiento lento). Sin embargo, si las lesiones se hacen
sintomáticas o pasan a tener alto riesgo de producir síntomas (p. ej., nódulos subsólidos con crecimiento acelerado o componente sólido creciente o captación creciente de
FDG, aunque sea pequeña) debe valorarse el tratamiento.
ee Se prefiere una resección que conserve volumen de pulmón, pero la distribución del tumor y la experiencia del centro deben orientar la planificación del tratamiento individual.
Los pacientes deben ser evaluados en un contexto multidisciplinario (es decir, cirugía, oncología radioterápica, oncología médica, oncología intervencionista).
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PRESENTACIÓN EVALUACIÓN PRETRATAMIENTO TRATAMIENTO INICIAL

CLÍNICA

• PFP (si no se realizaron

previamente)
• Estudio FDG-TEP/
TCj (si no se realizó
previamente) N3 negativo Tratamiento inicial para el estadio I–IIIA (NSCL-9)
• IRM cerebral con
contrasteo
• Confirmación patológica
Estadio IIIB Quimiorradioterapia Seguimiento/
de enfermedad N3 Durvalumabt,u
(T1–2, N3) concurrente definitival,t Vigilancia
mediante: N3 positivo (categoría 1)
Estadio IIIC (categoría 1) (NSCL-16)
Mediastinoscopia
(T3, N3)
Biopsia de
ganglios linfáticos
supraclaviculares Tratamiento para metástasis,
Toracoscopia Enfermedad localizaciones limitadas (NSCL-14) o
Biopsia con aguja metastásica enfermedad a distancia (NSCL-17)
Mediastinotomía
Biopsia con ECOE
Biopsia con ECOEB

j TEP/TC realizada desde la base del cráneo hasta las rodillas o de cuerpo entero. Los hallazgos de los estudios TEP/TC positivos para enfermedad a distancia necesitan
confirmación anatomopatológica u otra confirmación radiológica. Si el estudio de TEP/TC es positivo en el mediastino, el estado de los ganglios linfáticos exige
confirmación anatomopatológica.
l Principios de radioterapia (NSCL-C).
o Si no es posible la IRM, TC de la cabeza con contraste.
t Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F).
u No se recomienda durvalumab en pacientes después de resección quirúrgica definitiva.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-12
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PRESENTACIÓN EVALUACIÓN PRETRATAMIENTO TRATAMIENTO INICIAL

CLÍNICA
Ganglio
mediastínico
Tratamiento para el estadio IIIA (NSCL-7)
Ganglio ipsilateral negativo
• Estudio FDG-TEP/TCj (si no se mediastínico (T4, N0–1)
realizó previamente) contralateral
• IRM cerebral con contrasteo Ganglio Quimiorradioterapia
negativo
• Confirmación patológica mediastínico concurrente Durvalumabt,u
de enfermedad N2–3 ipsilateral positivo definitival,t (categoría 1)
mediante: (T4, N2) (categoría 1)
Estadio IIIB Mediastinoscopia Ganglio
(T4, N2) Biopsia de ganglios mediastínico Quimiorradioterapia Durvalumabt,u Seguimiento/
Estadio IIIC linfáticos supraclaviculares contralateral concurrente definitival,t (categoría 1)
(T4, N3) positivo Vigilancia
Toracoscopia (categoría 1)
Biopsia con aguja (T4, N3) (NSCL-16)
Mediastinotomía
Biopsia con ECOE
Biopsia con ECOEB Véase Tratamiento para metástasis,
Enfermedad metastásica localizaciones limitadas (NSCL-14) o
enfermedad a distancia (NSCL-17)
• Estudio FDG-TEP/TCj (si no se
realizó previamente)
• IRM cerebral con contrasteo Negativoff Tratamiento de acuerdo con el estadio TNM
Estadio IVA,
• Pruebas de biomarcadores
M1a: derrame Tratamiento local si es necesario (p. ej., pleurodesis,
(NSCL-18)
pleural o drenaje ambulatorio con catéter pequeño, ventana
• Toracocentesis o
pericárdico Positivoff pericárdica) +
pericardiocentesis ± toracoscopia
tratamiento para enfermedad en estadio IV
si la toracocentesis es
localización solitaria o enfermedad a distancia
indeterminada
(NSCL-18)
j TEP/TC realizada desde la base del cráneo hasta las rodillas o de cuerpo entero. Los u No se recomienda durvalumab en pacientes después de resección quirúrgica
hallazgos de los estudios TEP/TC positivos para enfermedad a distancia necesitan definitiva.
confirmación anatomopatológica u otra confirmación radiológica. Si el estudio de TEP/ ff La mayoría de los derrames pleurales (pericárdicos) con cáncer de pulmón son
TC es positivo en el mediastino, el estado de los ganglios linfáticos exige confirmación consecuencia del tumor. En algunos pacientes, sin embargo, los exámenes múltiples
anatomopatológica. al microscopio del líquido pleural (pericárdico) son negativos para tumor y el líquido
l Principios de radioterapia (NSCL-C). no es sanguinolento y no es un exudado. Si estos elementos y el juicio clínico dictan
o Si no es posible la IRM, TC de la cabeza con contraste. que el derrame no está relacionado con el tumor, debe descartarse el derrame como
t Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F). descriptor de la estadificación.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRESENTACIÓN EVALUACIÓN PRETRATAMIENTO TRATAMIENTO INICIALhh

CLÍNICA
Radiocirugía estereotáctica
(SRS) sola
o Tratamiento de
Resección quirúrgica, si es
Cerebrogg la enfermedad
sintomática o es obligado torácica (NSCL-15)
para el diagnóstico,
seguida por SRS o RT
Metástasis holocraneal (RTHC)
limitadas
confirmadas

Tratamiento de
Otra localización la enfermedad
PS 0–2 torácica (NSCL-15)
• Pruebas de
biomarcadores
(NSCL-18)
Si no se realizó
Estadio previamente Metástasis Tratamiento sistémico para
IVA, M1bgg • IRM cerebral con enfermedad metastásica (NSCL-18)
múltiples
contrasteo
• Estudio de FDG-TEP/TCj
• Confirmación patológica
de lesión metastásica, si
es posible Tratamiento sistémico para
PS 3–4 enfermedad metastásica (NSCL-18)

j TEP/TC realizada desde la base del cráneo hasta las rodillas o de cuerpo entero. Los hallazgos de los estudios TEP/TC positivos para enfermedad a distancia necesitan
confirmación anatomopatológica u otra confirmación radiológica. Si el estudio de TEP/TC es positivo en el mediastino, el estado de los ganglios linfáticos exige confirmación
anatomopatológica.
o Si no es posible la IRM, TC de la cabeza con contraste.
gg Incluidos pacientes seleccionados con estadio M1c y número y volumen limitado de lesiones metastásicas candidatas a tratamiento local definitivo. El concepto número limitado
no está definido pero los ensayos clínicos han incluido de 3 a 5 metástasis.
hh NCCN Guidelines para cánceres del sistema nervioso central.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TORÁCICA

• Evaluación
patológica de
los ganglios
T1–3, N0 mediastínicosh y
• Resección
quirúrgicak
o SABRl,m
Valorar tratamiento
sistémico (NSCL-18) • Evaluación Tratamiento
patológica de Valorar tratamiento
Es factible el y reestadificaciónaa local definitivo
los ganglios sistémico, si no se
tratamiento para confirmar para localización
mediastínicosh y ha administrado ya
definitivo para la ausencia de T1–3, N1 metastásica,ii si no se
• Quimiorradioterapiat (NSCL-18)
enfermedad progresión ha administrado ya
o (preferida) o
torácica
Pasar a tratamiento Resección
definitivo quirúrgicak
o RT definitival

T1–3, N2 Quimiorradioterapia
T4, N0–2 definitivat

No es factible el Tratamiento sistémico

tratamiento definitivo para para enfermedad metastásica
enfermedad torácica (NSCL-18)
h Los métodos de evaluación incluyen mediastinoscopia, mediastinotomía, ECOEB,
ECOE y biopsia guiada por TC. Una AATB-ECOEB negativa para malignidad en un
mediastino clínicamente (TEP o TC) positivo debe someterse a mediastinoscopia
posterior antes de la resección quirúrgica.
k Principios de tratamiento quirúrgico (NSCL-B). t Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F).
l Principios de radioterapia (NSCL-C). aa TC torácica con contraste y/o TEP/TC para evaluar la progresión.
m El
 tratamiento mediante IGTA (p. ej., crioterapia, microondas, radiofrecuencia) puede ii Típicamente, RT (incluida SABR) o resección quirúrgica. El tratamiento mediante IGTA
ser una opción en pacientes seleccionados que no reciben SABR ni RT definitiva. (p. ej., crioterapia, microondas, radiofrecuencia) puede ser una opción en pacientes
Principios del tratamiento de ablación térmica guiada por imagen (NSCL-D). seleccionados que no reciben RT ni cirugía.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

VIGILANCIA DESPUÉS DE LA FINALIZACIÓN DEL

TRATAMIENTO DEFINITIVO

Sin signos de enfermedad clínica/radiográfica

• Estadio I–II (el tratamiento primario incluyó
cirugía ± quimioterapia)
Historia clínica y exploración física y TC
torácica ± cada 6 meses durante 2–3 a, luego
HCyEF y una TC torácica de dosis baja sin
Recidiva Tratamiento para recidiva
contraste anualmente
locorregional y metástasis (NSCL-17)
• Estadio I–II (el tratamiento primario incluyó RT) o
estadio III o estadio IV (oligometastásico y todas
las localizaciones se trataron con intención
definitiva)
HCyEF y TC torácicajj ± contraste cada 36 • TEP/TC
meses durante 3 años, y luego HCyEF y TC • IRM cerebral
Recidiva
torácica ± contraste cada 6 meses durante 2 con
años, luego HCyEF y una TC torácica a dosis contrasteo
bajas sin contraste anualmente
◊ Las anomalías radiográficas residuales o
nuevas podrían precisar pruebas de imagen
más frecuentes Metástasis a Tratamiento para recidiva
• Consejo, asesoría y farmacoterapia para el distancia y metástasis (NSCL-17)
abandono del tabaquismo
• TEP/TCkk o IRM cerebral no está indicada de
forma rutinaria
• Asistencia a los supervivientes del cáncer
(NSCL-G)
o Si no es posible la IRM, TC de la cabeza con contraste.
jj Los momentos de los estudios TC dentro de los parámetros de la Guía son una decisión clínica.
kk La
 FDG-TEP/TC actualmente no está justificada la vigilancia y el seguimiento rutinarios de los pacientes con CPNM. Sin embargo, muchos trastornos benignos (como
atelectasia, consolidación y fibrosis por radiación) son difíciles de diferenciar de las neoplasias en estudios habituales de TC y la FDG-TEP/TC puede utilizarse para diferenciar
la verdadera malignidad en estos contextos. Sin embargo, si se va a utilizar FDG-TEP/TC como herramienta de resolución de problemas en pacientes después de la
radioterapia, se necesita la confirmación histopatológica de enfermedad recurrente porque las áreas tratadas previamente con radioterapia pueden seguir siendo ávidas de FDG
hasta 2 años.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
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TRATAMIENTO PARA RECIDIVA Y METÁSTASIS

Cualquier combinación de lo siguiente:
Obstrucción • Láser/stent/otra cirugíak Observación
endobronquial • RT externa o braquiterapial Sin pruebas o
• Terapia fotodinámica de Tratamiento
• Nueva resección (preferido)k enfermedad sistémico
Recidiva resecable • RT externa o SABRl,m diseminada (NSCL-18)
Recidiva (categoría 2B)
locorregional • TC torácica
Recidiva en ganglios Sin RT previa Quimiorradioterapia concurrentel,t con
o enfermedad
linfáticos mediastínicos RT previa Tratamiento sistémico (NSCL-18) contraste
local • IRM cerebral
sintomática • Quimiorradioterapia concurrentel,t con
Obstrucción de la vena (si no se administró previamente) ± contrasteo
cava superior (VCS) stent en la VCS • TEP/TC
• RT external ± stent en la VCS Pruebas de Tratamiento
• Stent en la VCS enfermedad sistémico
Cualquier combinación de lo siguiente: diseminada (NSCL-18)
• RT externa o braquiterapial
Hemoptisis grave
• Láser o terapia fotodinámica o
embolización
• Cirugía
Síntomas localizados RT externa paliatival
Metástasis cerebrales difusas RT externa paliatival,hh Tratamiento
• Si existe riesgo de fractura, estabilización sistémico
Metástasis a Metástasis óseas ortopédica + RT externa paliatival (NSCL-18)
distancia • Valorar tratamiento con bisfosfonatos o denosumab
Metástasis limitadas Estadio IV, M1b (NSCL-14)
Metástasis diseminadas Tratamiento sistémico (NSCL-18)

k Principios de tratamiento quirúrgico (NSCL-B).

l Principios de radioterapia (NSCL-C).
m El
 tratamiento mediante IGTA (p. ej., crioterapia, microondas, radiofrecuencia) puede o Si no es posible la IRM, TC de la cabeza con contraste.
t Pautas de quimiorradioterapia concurrente (NSCL-F).
ser una opción en pacientes seleccionados que no reciben SABR ni RT definitiva.
Principios del tratamiento de ablación térmica guiada por imagen (NSCL-D). hh NCCN Guidelines para cánceres del sistema nervioso central.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
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PRESENTACIÓN CLÍNICA SUBTIPO PRUEBAS DE BIOMARCADORESmm

HISTOLÓGICOa

• Prueba molecular que incluye:

• Adenocarcinoma Mutación de RFCE (categoría 1), ALK (categoría 1),
Resultados
• Células grandes KRAS, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, omisión de
• Establecer el subtipo de las
• CPNM sin otra METex14, RET
histológicoa con pruebas
especificación Las pruebas deben realizarse como parte de una
tejido adecuado para (NSCL-19)
(SOE) determinación amplia del perfil molecularnn
pruebas moleculares
• Pruebas de PD-L1 (categoría 1)
(valorar la repetición
Enfermedad de la biopsiall si
avanzada o procede)
metastásica • Asesoría sobre
abandono del
tabaquismo • Valorar prueba molecular, inclusive:oo
• Integrar cuidados Mutación de RFCE, ALK, KRAS, ROS1,
paliativosc (NCCN BRAF, NTRK1/2/3, mutación de omisión de Resultados
Guidelines sobre Carcinoma METex14, RET de las
cuidados paliativos) de células Las pruebas deben realizarse como parte pruebas
escamosas de una determinación amplia del perfil (NSCL-19)
molecularnn
• Pruebas de PD-L1 (categoría 1)

nn El panel del CPNM de NCCN Guidelines aconseja encarecidamente determinación

más amplia del perfil molecular con el objetivo de identificar mutaciones impulsoras
raras para las que puedan estar disponibles ya fármacos efectivos o para aconsejar
adecuadamente a los pacientes acerca de la disponibilidad de ensayos clínicos.
La determinación de perfiles moleculares amplia se define como la prueba que
identifica todos los biomarcadores identificados en NSCL-19 en un único análisis o
a Principios de revisión patológica (NSCL-A). una combinación de un número limitado de análisis, y también identifica de forma
c Temel JS, et al. N Engl J Med 2010;363:733-742. óptima los biomarcadores emergentes (NSCL-I). Las estrategias escalonadas,
ll Si no hay tejido suficiente para permitir la determinación de RFCE, KRAS, ALK, basadas en la baja prevalencia de biomarcadores coincidentes, son aceptables.
ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, MET y RET, debe repetirse la biopsia y/o deben realizarse La determinación amplia del perfil molecular es un componente clave de la mejora de
análisis en plasma. Si esto no es factible, el tratamiento se orienta por los resultados la asistencia de los pacientes con CPNM. Biomarcadores emergentes para identificar
disponibles y, si se desconocen, estos pacientes se tratan como si no tuvieran a los pacientes para los tratamientos (NSCL-I).
oncogenes impulsores. oo Lam VK, et al. Clin Lung Cancer 2019;20:30-36.e3; Sands JM, et al. Lung Cancer
mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H). 2020;140:35-41.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-18
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RESULTADOS DE LAS PRUEBASll,mm

Deleción del exón 19 o mutación L858R de RFCE NSCL-20

Mutaciones S768I, L861Q, y/o G719X de RFCE NSCL-23

Mutación positiva de inserción en el exón 20 de RFCE NSCL-24

Mutación positiva de KRAS G12C NSCL-25

Positividad para reordenamiento de ALK NSCL-26

Positividad para reordenamiento de ROS1 NSCL-29

Mutación positiva de BRAF V600E NSCL-31

Positividad para fusión génica de NTRK1/2/3 NSCL-32

Mutación positiva de omisión de METex14 NSCL-33

Positividad para reordenamiento de RET NSCL-34

PD-L1 ≥50 % y negativo para los biomarcadores moleculares anteriores sobre los que se NSCL-35
puede actuar
PD-L1 ≥1 %–49 % y negativo para los biomarcadores moleculares anteriores sobre los NSCL-36
que se puede actuar
PD-L1 <1 % y negativo para los biomarcadores moleculares anteriores sobre los que se NSCL-37
puede actuar

ll
Si no hay tejido suficiente para permitir la determinación de RFCE, KRAS, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, MET y RET, debe repetirse la biopsia y/o deben realizarse análisis en
plasma. Si esto no es factible, el tratamiento se orienta por los resultados disponibles y, si se desconocen, estos pacientes se tratan como si no tuvieran oncogenes impulsores.
mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).

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DELECIÓN DEL EXÓN 19 O MUTACIONES L858R DE RFCEmm

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEApp

Preferido Tratamiento
Osimertinibqq (categoría 1) Progresión posterior (NSCL-21)
Mutación de RFCE
descubierta antes Otros recomendados
del tratamiento Erlotinibqq (categoría 1)
sistémico de o Afatinibqq (categoría 1)
primera línea o Gefitinibqq (categoría 1) Tratamiento
Progresión posterior (NSCL-22)
o Dacomitinibqq (categoría 1)
o Erlotinib + ramucirumab
Deleción del o erlotinib + bevacizumabrr,ss
exón 19 o
mutaciones
L858R de Terminar el tratamiento
RFCE sistémico programado,tt incluida
Mutación de RFCE la terapia de mantenimiento
descubierta durante o interrumpir, seguido por
el tratamiento Tratamiento
osimertinib (preferido) Progresión posterior (NSCL-21)
sistémico de o
primera línea erlotinib o afatinib o gefitinib
o dacomitinib o erlotinib + Tratamiento
Progresión posterior (NSCL-22)
ramucirumab o erlotinib +
bevacizumabrr,ss

mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).

pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
qq Para estado funcional 0–4.
rr Criterios para el tratamiento con bevacizumab: CPNM no escamoso y sin antecedentes recientes de hemoptisis.
ss Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto adecuado de bevacizumab.
tt Si la pauta de tratamiento sistémico contiene un inhibidor del punto de control inmunitario, los médicos deben ser conscientes de la semivida larga de dichos fármacos y de
los datos que notifican acontecimientos adversos al usar osimertinib en combinación con inhibidores del punto de control o después de ellos. Schoenfeld AJ, et al. Ann Oncol
2019;30:839-844; Oshima Y, et al. JAMA Oncol 2018;4:1112-1115; Oxnard GR, et al. Ann Oncol 2020;31:507-516.
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DELECIÓN DEL EXÓN 19 O MUTACIONES L858R DE RFCEmm TRATAMIENTO POSTERIORpp

• Valorar tratamiento local definitivo (p. ej.,

Asintomático SABR o cirugía) para lesiones limitadasm,vv
• Continuar con osimertinib

• Valorar tratamiento local definitivo (p. ej., Progresión,

Progresión con SRS) en lesiones limitadasvv véase tratamiento
osimertinibuu Cerebro • Continuar con osimertinib para lesiones
• NCCN Guidelines sobre los cánceres del SNC múltiples,xx,yy
indicado a
continuación

Sintomático • Valorar tratamiento local definitivo (p. ej.,

Metástasis SABR o cirugía)m
limitadasvv • Continuar con osimertinib
o
• Tratamiento para múltiples lesiones, a
continuación
Sistémico

Lesiones Tratamiento sistémicoxx,yy

múltiplesww Adenocarcinoma (NSCL-K 1 de 5) o
Carcinoma de células escamosas (NSCL-K 2 de 5)

m El
 tratamiento mediante IGTA (p. ej., crioterapia, microondas, radiofrecuencia) puede ser una opción en pacientes seleccionados que no reciben SABR ni RT definitiva. Principios
del tratamiento de ablación térmica guiada por imagen (NSCL-D).
mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).
pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
uu Tenga en cuenta el fenómeno de reagudización en un subgrupo de pacientes que abandonan los TKI. Si se produce reagudización de la enfermedad, reinicie el TKI.
vv El concepto número limitado no está definido pero los ensayos clínicos han incluido de 3 a 5 metástasis.
ww Valorar
 una biopsia en el momento de la progresión para descartar la transformación a CMP y evaluar los mecanismos de resistencia. NCCN Guidelines sobre cáncer de
pulmón no microcítico.
xx Pueden valorarse afatinib + cetuximab en pacientes con progresión de la enfermedad con tratamiento con TKI del RFCE.
yy Los
 datos en el contexto de segunda línea sugieren que la monoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1 es menos eficaz, independientemente de la expresión de PD-L1, en el
CPNM con deleción del exón 19 o L858R del RFCE, y mutaciones de ALK.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-21
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DELECIÓN DEL EXÓN 19 O MUTACIONES L858R DE RFCEmm TRATAMIENTO POSTERIORpp

• Valorar tratamiento local definitivo (p. ej., SABR o
cirugía) para lesiones limitadasm,vv
• Osimertinib qq (si hay T790M+) (categoría 1) Progresión (NSCL-21)
Asintomático
o Progresión, véase
Continuar erlotinib ± (ramucirumab o bevacizumabrr) o tratamientoxx,yy
Progresiónuu,zz afatinib o gefitinib o dacomitinib (si no hay T790M) para lesiones múltiples,
con erlotinib (± • Valorar tratamiento local definitivo (p. ej., SRS) en indicado a continuación
Prueba de lesiones limitadas vv
ramucirumab o
bevacizumab), T790M • Osimertinibqq (si hay T790M+) (categoría 1) Progresión (NSCL-21)
afatinib, gefitinib, (categoría 1) Cerebro aaa o Progresión, véase
o dacomitinib Continuar erlotinib (± ramucirumab o bevacizumabrr) o tratamientoxx,yy
afatinib o gefitinib o dacomitinib bbb (si no hay T790M) para lesiones múltiples,
• NCCN Guidelines sobre los cánceres del SNC indicado a continuación
• Valorar tratamiento local definitivo (p. ej., SABR o cirugía) m
Progresión, véase
Sintomático • Continuar erlotinib (± ramucirumab o bevacizumabrr) tratamientoxx,yy
Metástasis o afatinib o gefitinib o dacomitinib (si no hay T790M) para lesiones múltiples,
limitadasvv o indicado a continuación
• Tratamiento para múltiples lesiones, a continuación
Sistémico Osimertinibqq (categoría 1)
T790M+ Progresión (NSCL-21)
(si no se administró previamente)
Lesiones
múltiplesww,aaa Tratamiento sistémicoxx,yy
T790M- Adenocarcinoma (NSCL-K 1 de 5) o
 tratamiento mediante IGTA (p. ej., crioterapia, microondas, radiofrecuencia) puede
m El Carcinoma de células escamosas (NSCL-K 2 de 5)
ser una opción en pacientes seleccionados que no reciben SABR ni RT definitiva. 
yy Los datos en el contexto de segunda línea sugieren que la monoterapia con inhibidores de PD-1/
Principios del tratamiento de ablación térmica guiada por imagen (NSCL-D). PD-L1 es menos eficaz, independientemente de la expresión de PD-L1, en el CPNM con deleción
mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H). del exón 19 o L858R del RFCE, y mutaciones de ALK.
pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J). 
zz Deben valorarse las pruebas basadas en plasma o tejido mediante determinación de perfil
qq Para estado funcional 0–4. molecular amplio en el momento de la progresión para la mutación T790M y otros mecanismos

rr Criterios para el tratamiento con bevacizumab: CPNM no escamoso y sin antecedentes recientes de de resistencia genómica. Si las pruebas basadas en plasma son negativas, se recomiendan
hemoptisis. encarecidamente las pruebas basadas en tejido con material de una nueva biopsia. Los clínicos

uu Tenga en cuenta el fenómeno de reagudización en un subgrupo de pacientes que abandonan los podrían querer valorar la programación de la biopsia de forma simultánea al envío de las pruebas
TKI. Si se produce reagudización de la enfermedad, reinicie el TKI. de plasma.
vv El concepto número limitado no está definido pero los ensayos clínicos han incluido de 3 a 5 
aaa Valorar osimertinib (independientemente del estado de T790M) para la enfermedad del SNC o
metástasis. leptomeníngea progresiva. En el estudio Bloom, osimertinib se utilizó a dosis de 160 mg para

ww Valorar una biopsia en el momento de la progresión para descartar la transformación a CMP y pacientes con enfermedad leptomeníngea.
 el ensayo de fase III aleatorizado de dacomitinib, los pacientes con metástasis cerebrales no
evaluar los mecanismos de resistencia. NCCN Guidelines sobre cáncer de pulmón no microcítico. bbb En

xx Pueden valorarse afatinib + cetuximab en pacientes con progresión de la enfermedad con fueron elegibles para el reclutamiento. En el contexto de las metástasis cerebrales, valore otras
tratamiento con TKI del RFCE. opciones.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-22
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NCCN Guidelines, versión 3.2022 Índice de NCCN Guidelines

Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

MUTACIONES S768I, L861Q, Y/O G719X del RFCEmm

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEApp

Preferido
Afatinibqq Tratamiento
Progresión posterior (NSCL-22)
Mutación de RFCE u
Osimertinibqq Tratamiento
descubierta antes Progresión posterior (NSCL-21)
del tratamiento
sistémico de
primera línea Otros recomendados
Erlotinibqq Tratamiento
o Gefitinibqq Progresión posterior (NSCL-22)
Mutaciones o Dacomitinibqq
S768I, L861Q,
y/o G719X del Terminar el tratamiento
RFCE sistémico programado,tt
incluida la terapia de
Mutación de RFCE mantenimiento o interrumpir,
descubierta durante seguido por
afatinib (preferido) Tratamiento
el tratamiento Progresión posterior (NSCL-22)
sistémico de u
osimertinib (preferido) Tratamiento
primera línea Progresión posterior (NSCL-21)
o
erlotinib o gefitinib Tratamiento
o dacomitinib Progresión posterior (NSCL-22)

mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).

pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
qq Para estado funcional 0–4.
tt Si la pauta de tratamiento sistémico contiene un inhibidor del punto de control inmunitario, los médicos deben ser conscientes de la semivida larga de dichos fármacos y de
los datos que notifican acontecimientos adversos al usar osimertinib en combinación con inhibidores del punto de control o después de ellos. Schoenfeld AJ, et al. Ann Oncol
2019;30:839-844; Oshima Y, et al. JAMA Oncol 2018;4:1112-1115; Oxnard GR, et al. Ann Oncol 2020;31:507-516.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-23
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

MUTACIÓN POSITIVA DE INSERCIÓN EN EL EXÓN 20 de RFCEmm

TERAPIA DE PRIMERA LÍNEAccc TRATAMIENTO POSTERIORpp

Amivantamab-vmjwqq
Progresión o
Mobocertinibqq

Progresión

Tratamiento Si no se ha recibido previamente,

Mutación sistémico • Amivantamab-vmjwqq Tratamiento sistémico,
Adenocarcinoma Evaluación
o Progresión Posterioreee
positiva de de la (NSCL-K 4 de 5)
inserción en (NSCL-K 1 de 5) o • Mobocertinibqq
Carcinoma respuesta
el exón 20 o
de células tumoral Tratamiento sistémico, Posterioreee
de RFCE
escamosas (NSCL-K 4 de 5)
(NSCL-K 2 de 5)
Progresión
Amivantamab-vmjwqq
Progresión o
Mobocertinibqq
Respuesta o 4–6 Evaluación de
enfermedad ciclos la respuesta
estable (total)ddd tumoral
Respuesta o Terapia de
enfermedad mantenimiento Progresión
estable (NSCL-K 3 de 5)

mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).

pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
qq Para estado funcional 0–4.
ccc Monitorización
 durante la terapia inicial: Evaluación de la respuesta después de 2 ciclos, luego cada 2–4 ciclos con TC de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la
enfermedad con o sin contraste o cuando esté clínicamente indicado. Los momentos de los estudios TC dentro de los parámetros de la Guía son una decisión clínica.
ddd En
 general, se administran 4 ciclos de tratamiento sistémico inicial (esto es, con carboplatino o cisplatino) antes de la terapia de mantenimiento. Sin embargo, si el paciente
está tolerando bien el tratamiento, puede valorarse continuar hasta 6 ciclos.
eee Monitorización
 durante el tratamiento posterior o mantenimiento: Evaluación de la respuesta con TC de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la enfermedad con o sin
contraste cada 6–12 semanas. Los momentos de los estudios TC dentro de los parámetros de la Guía son una decisión clínica.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-24
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

MUTACIÓN POSITIVA DE KRAS G12Cmm

TERAPIA DE PRIMERA LÍNEAccc TRATAMIENTO POSTERIORpp

Tratamiento sistémico,
PS 0–2 Posterioreee
(NSCL-K 4 de 5)
Progresión Sotorasibqq Progresión
Tratamiento Mejor cuidado paliativo
sistémico PS 3–4 NCCN Guidelines sobre
Adenocarcinoma cuidados paliativos
Mutación (NSCL-K 1 de 5) o Evaluación
positiva de Carcinoma de de la
KRAS G12C células escamosas respuesta
(NSCL-K 2 de 5) tumoral
Progresión Sotorasibqq
Evaluación
Respuesta o 4–6 de la
enfermedad ciclos respuesta
estable (total)ddd tumoral Respuesta o Terapia de
enfermedad mantenimiento Progresión
estable (NSCL-K 3 de 5)

mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).

pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
qq Para estado funcional 0–4.
ccc Monitorización
 durante la terapia inicial: Evaluación de la respuesta después de 2 ciclos, luego cada 2–4 ciclos con TC de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la
enfermedad con o sin contraste o cuando esté clínicamente indicado. Los momentos de los estudios TC dentro de los parámetros de la Guía son una decisión clínica.
ddd En
 general, se administran 4 ciclos de tratamiento sistémico inicial (esto es, con carboplatino o cisplatino) antes de la terapia de mantenimiento. Sin embargo, si el paciente
está tolerando bien el tratamiento, puede valorarse continuar hasta 6 ciclos.
eee Monitorización
 durante el tratamiento posterior o mantenimiento: Evaluación de la respuesta con TC de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la enfermedad con o sin
contraste cada 6–12 semanas. Los momentos de los estudios TC dentro de los parámetros de la Guía son una decisión clínica.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-25
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

POSITIVIDAD PARA REORDENAMIENTO DE ALKmm

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEApp
Preferido
Alectinibqq (categoría 1)
o
Brigatinibqq (categoría 1)
Reordenamiento de Tratamiento
o Progresión
ALK descubierto posterior (NSCL-27)
Lorlatinibqq (categoría 1)
antes de la
tratamiento
Otros recomendados
sistémico de primera
Ceritinibqq (categoría 1)
línea
Útil en determinadas
circunstancias
Positividad para Crizotinibqq (categoría 1) Tratamiento
Progresión posterior (NSCL-28)
reordenamiento
de ALK
Terminar el tratamiento
sistémico programado,
incluida la terapia
Reordenamiento de de mantenimiento o
ALK descubierto Tratamiento
interrumpir, seguido por Progresión posterior (NSCL-27)
durante la tratamiento alectinib (preferido) o
sistémico de primera brigatinib (preferido) o
línea lorlatinib (preferido) o
ceritinib
o Tratamiento
crizotinib Progresión posterior (NSCL-28)

mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).

pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
qq Para estado funcional 0–4.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-26
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POSITIVIDAD PARA REORDENAMIENTO DE ALKmm

TRATAMIENTO POSTERIORpp
• Valorar tratamiento local definitivo (p. ej., SABR o
cirugía) para lesiones limitadasm,vv
• Continuar con alectinib o brigatinib o ceritinib o
Asintomático
lorlatinib
• Lorlatinib (ALK G1202R)
• Valorar tratamiento local definitivo
Progresiónuu,zz (p. ej., SRS) en lesiones limitadasvv
• Continuar con alectinib o brigatinib o ceritinib Progresión,
con alectinib véase
o brigatinib o lorlatinib
• Lorlatinib (ALK G1202R) tratamientoyy
o ceritinib o Cerebro para lesiones
lorlatinib • NCCN Guidelines sobre los cánceres del SNC múltiples,
• Valorar tratamiento local definitivo indicado a
(p. ej., SABR o cirugía)m continuación
• Continuar con alectinib o brigatinib o ceritinib o
Sintomático Metástasis lorlatinib
limitadasvv • Lorlatinib (ALK G1202R)
o
• Tratamiento para múltiples lesiones, a continuación
Sistémico Lorlatinib (si no se ha administrado previamente)
o
Tratamiento sistémicoyy
Lesiones múltiples Adenocarcinoma (NSCL-K 1 de 5) o
Carcinoma de células escamosas
(NSCL-K 2 de 5)
m El
 tratamiento mediante IGTA (p. ej., crioterapia, microondas, radiofrecuencia) puede ser una opción en pacientes seleccionados que no reciben SABR ni RT definitiva.
Principios del tratamiento de ablación térmica guiada por imagen (NSCL-D).
mm Principios
 de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).
pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
uu Tenga en cuenta el fenómeno de reagudización en un subgrupo de pacientes que abandonan los TKI. Si se produce reagudización de la enfermedad, reinicie el TKI.
vv El concepto número limitado no está definido pero los ensayos clínicos han incluido de 3 a 5 metástasis.
yy Los
 datos en el contexto de segunda línea sugieren que la monoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1 es menos eficaz, independientemente de la expresión de PD-L1, en el CPNM con
deleción del exón 19 o L858R del RFCE, y mutaciones de ALK.
zz Deben
 valorarse las pruebas basadas en plasma o tejido mediante determinación de perfil molecular amplio en el momento de la progresión para los mecanismos de resistencia
genómica. Si las pruebas basadas en plasma son negativas, se recomiendan encarecidamente las pruebas basadas en tejido con material de una nueva biopsia. Los clínicos podrían
querer valorar la programación de la biopsia de forma simultánea al envío de las pruebas de plasma.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-27
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POSITIVIDAD PARA REORDENAMIENTO DE ALKmm

TRATAMIENTO POSTERIORpp
• Valorar tratamiento local definitivo (p. ej.,
SABR o cirugía) para lesiones limitadasm,vv
• Continuar crizotinib
Asintomático o
Alectinibqq o brigatinibqq
o ceritinibqq o lorlatinibqq
• Valorar tratamiento local definitivo (p. ej., SRS) en
Progresión lesiones limitadasvv
con Cerebro • Alectinibqq o brigatinibqq Progresión, lorlatinib (si
crizotinibuu,zz,fff o ceritinibqq o lorlatinibqq no se ha administrado
previamente)
• NCCN Guidelines sobre los cánceres del SNC o
• Valorar tratamiento local definitivo (p. ej., SABR o Tratamiento sistémicoyy
Sintomático cirugía)m Adenocarcinoma
Metástasis
• Continuar con crizotinib (NSCL-K 1 de 5)
limitadasvv o
o
• Tratamiento para múltiples lesiones, a continuación Carcinoma de
células escamosas
Sistémico • Alectinibqq o brigatinibqq (NSCL-K 2 de 5)
o ceritinibqq o lorlatinibqq
o
• Tratamiento sistémicoyy
Lesiones Adenocarcinoma (NSCL-K 1 de 5)
múltiples o Carcinoma de células escamosas
(NSCL-K 2 de 5)
yy Los
 datos en el contexto de segunda línea sugieren que la monoterapia con
m El
 tratamiento mediante IGTA (p. ej., crioterapia, microondas, radiofrecuencia) puede inhibidores de PD-1/PD-L1 es menos eficaz, independientemente de la expresión de
ser una opción en pacientes seleccionados que no reciben SABR ni RT definitiva. PD-L1, en el CPNM con deleción del exón 19 o L858R del RFCE, y mutaciones de
Principios del tratamiento de ablación térmica guiada por imagen (NSCL-D). ALK.
mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H). zz Deben
 valorarse las pruebas basadas en plasma o tejido mediante determinación
pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica de perfil molecular amplio en el momento de la progresión para los mecanismos
(NSCL-J). de resistencia genómica. Si las pruebas basadas en plasma son negativas, se
qq Para estado funcional 0–4. recomiendan encarecidamente las pruebas basadas en tejido con material de una
uu Tenga
 en cuenta el fenómeno de reagudización en un subgrupo de pacientes que nueva biopsia. Los clínicos podrían querer valorar la programación de la biopsia de
abandonan los TKI. Si se produce reagudización de la enfermedad, reinicie el TKI. forma simultánea al envío de las pruebas de plasma.
 concepto número limitado no está definido pero los ensayos clínicos han incluido
vv El fff Los
 pacientes que sean intolerantes a crizotinib podrían cambiar a ceritinib, alectinib,
de 3 a 5 metástasis. brigatinib o lorlatinib.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-28
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

POSITIVIDAD PARA REORDENAMIENTO DE ROS1mm

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEApp TRATAMIENTO POSTERIORpp

Preferido
Entrectinibqq,ggg
Reordenamiento de ROS1 o
descubierto antes de la Crizotinibqq Tratamiento
Progresiónuu posterior (NSCL-30)
tratamiento sistémico de
u
primera línea
Otros recomendados
Ceritinibqq

Positividad para
reordenamiento
de ROS1

Terminar el tratamiento
sistémico programado,
Reordenamiento de ROS1
incluida la terapia de
descubierto durante la Tratamiento
mantenimiento o interrumpir, Progresiónuu posterior (NSCL-30)
tratamiento sistémico de
seguido por crizotinib
primera línea
(preferido) o entrectinibggg
(preferido)
o ceritinib

mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).

pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
qq Para estado funcional 0–4.
uu Tenga en cuenta el fenómeno de reagudización en un subgrupo de pacientes que abandonan los TKI. Si se produce reagudización de la enfermedad, reinicie el TKI.
ggg Entrectinib puede ser mejor para pacientes con metástasis cerebrales.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-29
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POSITIVIDAD PARA REORDENAMIENTO DE ROS1mm

TRATAMIENTO POSTERIORpp
• Valorar tratamiento local definitivo (p. ej., SABR o
cirugía) para lesiones limitadasm,vv
Asintomático • Continuar con entrectinib, crizotinib, o ceritinib
o
Lorlatinib
Progresiónuu,zz • Valorar tratamiento local definitivo (p. ej., SRS) en Progresión,
con entrectinib, lesiones limitadasvv Tratamiento
crizotinib, o Cerebro • Entrectinib (si se ha tratado anteriormente con sistémico
ceritinib crizotinib o ceritinib) Adenocarcinoma
• NCCN Guidelines sobre los cánceres del SNC (NSCL-K 1 de 5) o
Carcinoma de
• Valorar tratamiento local definitivo (p. ej., SABR o células escamosas
Sintomático cirugía)m (NSCL-K 2 de 5)
Metástasis
• Continuar con entrectinib, crizotinib, o ceritinib
limitadasvv
o
• Tratamiento para múltiples lesiones, a continuación
Sistémico
• Lorlatinib
Lesiones u
múltiples • Opciones de tratamiento sistémico
Adenocarcinoma (NSCL-K 1 de 5) o
Carcinoma de células escamosas (NSCL-K 2 de 5)

m El
 tratamiento mediante IGTA (p. ej., crioterapia, microondas, radiofrecuencia) puede ser una opción en pacientes seleccionados que no reciben SABR ni RT definitiva.
Principios del tratamiento de ablación térmica guiada por imagen (NSCL-D).
mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).
pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
uu Tenga en cuenta el fenómeno de reagudización en un subgrupo de pacientes que abandonan los TKI. Si se produce reagudización de la enfermedad, reinicie el TKI.
vv El concepto número limitado no está definido pero los ensayos clínicos han incluido de 3 a 5 metástasis.
zz Deben
 valorarse las pruebas basadas en plasma o tejido mediante determinación de perfil molecular amplio en el momento de la progresión para los mecanismos de resistencia
genómica. Si las pruebas basadas en plasma son negativas, se recomiendan encarecidamente las pruebas basadas en tejido con material de una nueva biopsia. Los clínicos
podrían querer valorar la programación de la biopsia de forma simultánea al envío de las pruebas de plasma.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-30
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MUTACIÓN POSITIVA DE BRAF V600Emm

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEApp TRATAMIENTO POSTERIORpp

Preferido
Dabrafenib + trametinibqq Progresión Tratamiento sistémico
Adenocarcinoma
(NSCL-K 1 de 5) o
Mutación BRAF V600E Útil en determinadas circunstancias Carcinoma de células escamosas
descubierta antes del (NSCL-K 2 de 5)
Vemurafenibqq,hhh o dabrafenibqq,hhh Progresión
tratamiento sistémico o
de primera línea Tratamiento sistémico
Adenocarcinoma (NSCL-K 1 de 5) Progresión Dabrafenib +
o Carcinoma de células escamosa trametinibhhh
(NSCL-K 2 de 5) Progresión
Mutación
positiva de Tratamiento
BRAF V600E sistémico, Posterior
(NSCL-K 4 de 5)
Terminar el tratamiento
Mutación BRAF V600E sistémico programado, Tratamiento sistémico
Adenocarcinoma
descubierta durante la incluida la terapia de
Progresión (NSCL-K 1 de 5) o
tratamiento sistémico mantenimiento o interrumpir, Carcinoma de células escamosas
de primera línea seguido por dabrafenib + (NSCL-K 2 de 5)
trametinibhhh (preferido)

mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).

pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
qq Para estado funcional 0–4.
hhh Vemurafenib o dabrafenib en monoterapia son opciones de tratamiento si no se tolera la combinación de dabrafenib + trametinib.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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POSITIVIDAD PARA FUSIÓN GÉNICA DE NTRKmm

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEApp TRATAMIENTO POSTERIORpp

Tratamiento sistémico
Preferido Adenocarcinoma
Larotrectinibqq (NSCL-K 1 de 5) o
Progresión
o Carcinoma de células
Fusión génica de Entrectinibqq escamosas
NTRK1/2/3 descubierta (NSCL-K 2 de 5)
antes del tratamiento Útil en determinadas circunstancias
sistémico de primera Tratamiento sistémico Larotrectinib
línea Adenocarcinoma (NSCL-K 1 de 5) o Progresión o
Carcinoma de células escamosa
Entrectinib
Positividad (NSCL-K 2 de 5)
para fusión Progresión
génica de
NTRK1/2/3 Tratamiento
sistémico, Posterior
(NSCL-K 4 de 5)

Terminar el tratamiento Tratamiento sistémico

Fusión génica de Adenocarcinoma
sistémico programado,
NTRK1/2/3 descubierta (NSCL-K 1 de 5) o
incluida la terapia de Progresión
durante el tratamiento Carcinoma de células
mantenimiento o interrumpir,
sistémico de primera escamosas
seguido por larotrectinib o
línea (NSCL-K 2 de 5)
entrectinib

mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).

pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
qq Para estado funcional 0–4.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-32
Versión 3.2022, 16/03/2022 © 2022 National Comprehensive Cancer Network (NCCN ). Todos los derechos reservados. Queda prohibida cualquier reproducción de NCCN Guidelines y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de NCCN.
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MUTACIÓN DE OMISIÓN DE METex14mm

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEApp TRATAMIENTO POSTERIORpp
Preferido
Capmatinibqq
o Progresiónuu Tratamiento sistémico
Tepotinibqq Adenocarcinoma
Mutación de (NSCL-K 1 de 5) o
omisión de METex14 Útil en determinadas circunstancias Carcinoma de células escamosas
Crizotinibqq Progresiónuu (NSCL-K 2 de 5)
descubierta antes del
tratamiento sistémico Preferido
o Capmatinib
de primera línea
o
Tratamiento sistémico Tepotinib
Adenocarcinoma (NSCL-K 1 de 5) o Progresión
Mutación Carcinoma de células escamosa Útil en
de (NSCL-K 2 de 5) determinadas
omisión Progresión
circunstancias
de Crizotinib
METex14 Tratamiento
sistémico,
Posterior (NSCL-K
4 de 5)

Mutación de Terminar el tratamiento sistémico Tratamiento sistémico

omisión de METex14 programado, incluida la terapia Adenocarcinoma
descubierta durante la de mantenimiento o interrumpir, Progresiónuu (NSCL-K 1 de 5) o
tratamiento sistémico seguido por capmatinib (preferido) o Carcinoma de células escamosas
de primera línea tepotinib (preferido) o crizotinib (NSCL-K 2 de 5)

mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).

pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
qq Para estado funcional 0–4.
uu Tenga en cuenta el fenómeno de reagudización en un subgrupo de pacientes que abandonan los TKI. Si se produce reagudización de la enfermedad, reinicie el TKI.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-33
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

POSITIVIDAD PARA REORDENAMIENTO DE RETmm

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEApp TRATAMIENTO POSTERIORpp
Preferido
Selpercatinibqq
o Progresiónuu
Pralsetinibqq Tratamiento sistémico
Adenocarcinoma
(NSCL-K 1 de 5) o
Reordenamiento de Carcinoma de células escamosas
RET descubierto Útil en determinadas (NSCL-K 2 de 5)
antes de la circunstancias Progresiónuu
tratamiento sistémico Cabozantinibqq
de primera línea Preferido
Selpercatinib
o
Otros recomendados Pralsetinib
Tratamiento sistémico Progresión
Adenocarcinoma (NSCL-K 1 de 5) Útil en
o Carcinoma de células escamosa determinadas
Positividad para (NSCL-K 2 de 5) circunstancias Progresión
reordenamiento Cabozantinib
de RET
Tratamiento
sistémico,
Posterior (NSCL-K
4 de 5)
Terminar el tratamiento
Reordenamiento de sistémico programado, Tratamiento sistémico
RET descubierto incluida la terapia de Adenocarcinoma
durante la tratamiento mantenimiento, o interrumpir, Progresiónuu (NSCL-K 1 de 5) o
sistémico de primera seguido por selpercatinib Carcinoma de células escamosas
línea (preferido), pralsetinib (NSCL-K 2 de 5)
(preferido), cabozantinib
mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).
pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
qq Para estado funcional 0–4.
uu Tenga en cuenta el fenómeno de reagudización en un subgrupo de pacientes que abandonan los TKI. Si se produce reagudización de la enfermedad, reinicie el TKI.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-34
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PRESENCIA DE PD-L1 (≥50 %)mm TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEApp,jjj

Y AUSENCIA DE BIOMARCADORES
MOLECULARES SOBRE LOS QUE PUEDE Mantenimiento de continuaciónpp
ACTUARSEiii • Pembrolizumab (categoría 1)kkk
Preferido • Pembrolizumab + pemetrexed
Véase Positividad para • Pembrolizumab (categoría 1) o (categoría 1)lll
expresión de PD-L1 (≥1 %–49 %) • (Carboplatino o cisplatino) + pemetrexed + Respuesta o • Atezolizumab y bevacizumab
pembrolizumab (categoría 1) o enfermedad
NSCL-36 estable (categoría 1)mmm
• Atezolizumab (categoría 1) o • Atezolizumabnnn
• Cemiplimab-rwlc (categoría 1) • Nivolumab + ipilimumab
Adenocarcinoma, Otros recomendados (categoría 1)ooo
células grandes, • Carboplatino + paclitaxel + bevacizumabrr,ss + • Cemiplimab-rwlc (categoría 1)
CPNM SOE atezolizumab (categoría 1)
• Carboplatino + paclitaxel unido a albúmina
+ atezolizumab o Tratamiento sistémicoppp
(NSCL-K 1 de 5) o
• Nivolumab + ipilimumab + pemetrexed Progresión Tratamiento sistémico, Posteriorppp
+ (carboplatino o cisplatino) (categoría 1) (NSCL-K 4 de 5)
Útil en determinadas circunstancias
PS 0–2
• Nivolumab + ipilimumab (categoría 1)
Mantenimiento de continuaciónpp
Preferido • Pembrolizumab
• Pembrolizumab (categoría 1) o Respuesta (categoría 1)kkk,qqq
• Carboplatino + (paclitaxel o paclitaxel o • Atezolizumabnnn
unido a albúmina) + pembrolizumab enfermedad • Nivolumab + ipilimumab
estable
Carcinoma (categoría 1) o (categoría 1)ooo
de células • Atezolizumab (categoría 1) o • Cemiplimab-rwlc (categoría 1)
escamosas • Cemiplimab-rwlc (categoría 1)
Otros recomendados
• Nivolumab + ipilimumab + paclitaxel Tratamiento sistémicoppp
Mejor cuidado paliativo + carboplatino (categoría 1) (NSCL-K 1 de 5) o
Progresión Tratamiento sistémico, Posteriorppp
PS 3–4 NCCN Guidelines sobre Útil en determinadas circunstancias
cuidados paliativos • Nivolumab + ipilimumab (categoría 1) (NSCL-K 4 de 5)
mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H).
pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J).
rr Criterios para el tratamiento con bevacizumab: CPNM no escamoso y sin antecedentes recientes kkk Si se administra pembrolizumab en monoterapia.
de hemoptisis.  se administran pembrolizumab/carboplatino/pemetrexed o pembrolizumab/cisplatino/pemetrexed.
lll Si
ss Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto adecuado de bevacizumab. mmm Si se administran atezolizumab/carboplatino/paclitaxel/bevacizumab.

iii Las contraindicaciones al tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 pueden incluir enfermedad nnn Si se administran atezolizumab/carboplatino/paclitaxel unido a albúmina o atezolizumab
autoinmunitaria activa o documentada previamente y/o el uso actual de agentes inmunosupresores (categoría 1 después de atezolizumab solo).
o la presencia de un oncogén, que predeciría falta de beneficio. Si existen contradicciones, consulte ooo Si se administra nivolumab + ipilimumab ± quimioterapia.
NSCL-K 1 de 5 (adenocarcinoma) o NSCL-K 2 de 5 (carcinoma de células escamosas).  el paciente no ha recibido quimioterapia en doblete con platino, consulte “tratamiento
ppp Si
jjj Para los pacientes que requieren un inicio urgente del tratamiento, pero los resultados de las sistémico”. Si el paciente recibió quimioterapia con platino y anti-PD-1/PD-L1, consulte
pruebas moleculares están pendientes, considerar la posibilidad de suspender la inmunoterapia “tratamiento posterior”.
durante un ciclo a menos que se confirme que no hay mutaciones impulsoras presentes. qqq Si se administra pembrolizumab/carboplatino/(paclitaxel o paclitaxel unido a albúmina).
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-35
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PRESENCIA DE PD-L1 (≥1 %–49 %)mm TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEApp,jjj

Y AUSENCIA DE BIOMARCADORES
MOLECULARES SOBRE LOS QUE PUEDE Mantenimiento de continuaciónpp
ACTUARSEiii Preferido • Pembrolizumab (categoría 2B)kkk
• (Carboplatino o cisplatino) + pemetrexed + • Pembrolizumab + pemetrexed
Positividad para expresión de pembrolizumab (categoría 1) Respuesta o (categoría 1)lll
PD-L1 (≥50 %) NSCL-35 Otros recomendados enfermedad • Atezolizumab y bevacizumab
• Carboplatino + paclitaxel + bevacizumabrr,ss estable (categoría 1)mmm
+ atezolizumab (categoría 1) • Atezolizumabnnn
Adenocarcinoma, • Carboplatino + paclitaxel unido a albúmina • Nivolumab + ipilimumab
células grandes, (categoría 1)ooo
CPNM SOE + atezolizumab o
• Nivolumab + ipilimumab + pemetrexed +
(carboplatino o cisplatino) (categoría 1) Tratamiento sistémicoppp
Útil en determinadas circunstancias (NSCL-K 1 de 5) o
• Nivolumab + ipilimumab (categoría 1) o Progresión Tratamiento sistémico,
• Pembrolizumab (categoría 2B)rrr Posteriorppp
(NSCL-K 4 de 5)
PS 0–2

Preferido Mantenimiento de continuaciónpp

Respuesta o
• Carboplatino + (paclitaxel o paclitaxel • Pembrolizumabkkk,qqq
enfermedad
unido a albúmina) + pembrolizumab • Nivolumab + ipilimumab
estable
(categoría 1) (categoría 1)ooo
Carcinoma Otros recomendados
de células • Nivolumab + ipilimumab + paclitaxel +
escamosas carboplatino (categoría 1) Tratamiento sistémicoppp
Útil en determinadas circunstancias (NSCL-K 1 de 5) o
• Nivolumab + ipilimumab (categoría 1) o Progresión Tratamiento sistémico,
Mejor cuidado paliativo • Pembrolizumab (categoría 2B)rrr Posteriorppp
PS 3–4 NCCN Guidelines sobre (NSCL-K 4 de 5)
cuidados paliativos
mm Principios de análisis molecular y de biomarcadores (NSCL-H). kkk Si se administra pembrolizumab en monoterapia.
pp Tratamiento dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica (NSCL-J). lll Si se administran pembrolizumab/carboplatino/pemetrexed o pembrolizumab/cisplatino/
rr Criterios para el tratamiento con bevacizumab: CPNM no escamoso y sin antecedentes recientes pemetrexed.
de hemoptisis. mmm Si se administran atezolizumab/carboplatino/paclitaxel/bevacizumab.
ss Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto adecuado de bevacizumab. nnn Si se administran atezolizumab/carboplatino/paclitaxel unido a albúmina.

iii Las contraindicaciones al tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 pueden incluir enfermedad ooo Si se administra nivolumab + ipilimumab ± quimioterapia.
autoinmunitaria activa o documentada previamente y/o el uso actual de agentes inmunosupresores ppp Si el paciente no ha recibido quimioterapia en doblete con platino, consulte “tratamiento
o la presencia de un oncogén, que predeciría falta de beneficio. Si existen contradicciones, sistémico”. Si el paciente recibió quimioterapia con platino y anti-PD-1/PD-L1, consulte “tratamiento
consulte NSCL-K 1 de 5 (adenocarcinoma) o NSCL-K 2 de 5 (carcinoma de células escamosas). posterior”.
jjj Para los pacientes que requieren un inicio urgente del tratamiento, pero los resultados de las qqq Si se administra pembrolizumab/carboplatino/(paclitaxel o paclitaxel unido a albúmina).
pruebas moleculares están pendientes, considerar la posibilidad de suspender la inmunoterapia rrr Puede valorarse pembrolizumab en monoterapia en PD-L1 1 %–49 %, en pacientes con mal PS u
durante un ciclo a menos que se confirme que no hay mutaciones impulsoras presentes. otras contraindicaciones a la quimioterapia de combinación.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
NSCL-36
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PD-L1 <1 % Y NEGATIVO PARA BIOMARCADORES MOLECULARES SOBRE LOS QUE SE PUEDE ACTUAR
TRATAMIENTO SISTÉMICO INICIALccc TRATAMIENTO POSTERIOReee

Tatamiento sistémico, Tratamiento sistémico,

PS 0–2 Progresión
Posterior (NSCL-K 4 de 5) (NSCL-K 4 de 5)
Progresión
Tratamiento Mejor cuidado paliativo
Véase NCCN Progresión
sistémico PS 3–4
• Adenocarcinoma, Guidelines sobre
células grandes, Evaluación cuidados paliativos
PS 0–2 CPNM SOE de la
(NSCL-K 1 de 5) respuesta
• Carcinoma de tumoral Tatamiento sistémico,
células escamosas Progresión
Posterior (NSCL-K 4 de 5)
(NSCL-K 2 de 5)
Respuesta o 4–6 Evaluación
Mejor cuidado paliativo de la Progresión
Véase NCCN enfermedad ciclos
PS 3–4 estable (total)ddd respuesta
Guidelines sobre tumoral
cuidados paliativos Respuesta o Terapia de
enfermedad mantenimiento
estable (NSCL-K 3 de 5)

ccc Monitorización
 durante la terapia inicial: Evaluación de la respuesta después de 2 ciclos, luego cada 2–4 ciclos con TC de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la
enfermedad con o sin contraste o cuando esté clínicamente indicado. Los momentos de los estudios TC dentro de los parámetros de la Guía son una decisión clínica.
ddd En
 general, se administran 4 ciclos de tratamiento sistémico inicial (esto es, con carboplatino o cisplatino) antes de la terapia de mantenimiento. Sin embargo, si el paciente
está tolerando bien el tratamiento, puede valorarse continuar hasta 6 ciclos.
eee Monitorización
 durante el tratamiento posterior o mantenimiento: Evaluación de la respuesta con TC de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la enfermedad con o sin
contraste cada 6–12 semanas. Los momentos de los estudios TC dentro de los parámetros de la Guía son una decisión clínica.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA

• Evaluación patológica
El objetivo de la evaluación patológica del CPNM variará dependiendo de si la muestra 1) está pensada para el diagnóstico inicial en caso
de sospecha de CPNM; 2) es una muestra de resección o 3) ha sido obtenida para la evaluación molecular en el contexto de un diagnóstico
establecido de CPNM.
◊ En biopsias pequeñas o muestras de citología pensadas para el diagnóstico inicial, el objetivo principal es a) realizar un diagnóstico exacto
utilizando la clasificación de 2015 de la OMS y b) preservar el tejido para estudios moleculares, especialmente si el paciente tiene enfermedad
avanzada.
◊ En las biopsias pequeñas de carcinomas poco diferenciados, deben utilizarse los términos “carcinoma no microcítico (CNM)1” o “carcinoma
no microcítico sin otra especificación (CNM-SOE)” o menos posible y solo cuando no sea posible un diagnóstico más específico mediante
morfología y/o tinciones especiales.
◊ Son aceptables los siguientes términos: “CNM a favor de adenocarcinoma” y “CNM a favor de carcinoma de células escamosas”. “CNM-SOE”
debe reservarse solo para los casos en los que la tinción inmunohistoquímica no aporta información o es ambigua (véase la sección sobre
inmunohistoquímica).
◊ Es fundamental la conservación de material para pruebas moleculares. Deben realizarse esfuerzos por reducir al mínimo la reorientación de
los bloques y el número de tinciones de inmunohistoquímica (IHQ) en los casos que no pueden clasificarse exclusivamente mediante examen
histológico (véase la sección sobre inmunohistoquímica).
En las muestras de resección, el objetivo principal es a) clasificar el tipo histológico y b) determinar todos los parámetros de estadificación, tal y
como recomienda el American Joint Committee on Cancer (AJCC), incluido el tamaño tumoral, la extensión de la invasión, la adecuación de los
márgenes quirúrgicos y la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos.
◊ Debe documentarse el número de estaciones de ganglios linfáticos afectadas, porque tiene importancia pronostica (AJCC 8.ª ed.). La extensión
directa del tumor primario a un ganglio linfático adyacente se considera afectación ganglionar.
◊ Todas las muestras de lobectomía deben disecarse ampliamente en busca de ganglios linfáticos afectados.
En biopsias pequeñas o muestras de citología, obtenidas para análisis moleculares en el contexto de un diagnóstico establecido después de la
progresión con terapias dirigidas, el objetivo principal es a) confirmar el tipo patológico original con el uso mínimo de tejido para IHQ solo si se
sospecha la transformación en carcinoma microcítico o una histología diferente y b) conservar material para análisis molecular.
• El material fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) es adecuado para la mayoría de los análisis moleculares, excepto las biopsias óseas
que se hayan tratado previamente con soluciones descalcificadoras ácidas. Los procedimientos de descalcificación sin ácido podrían ser
adecuados para pruebas moleculares posteriores. Aunque muchos laboratorios de patología molecular aceptan también actualmente muestras de
citopatología, como bloques de células, frotis directos o preparaciones por tacto, a los laboratorios que actualmente no lo hacen se les recomienda
encarecidamente que identifiquen estrategias para estudiar en muestras de citopatología que no sean FFIP.

1 Los carcinomas no microcíticos (CNM, sin la P de pulmón) que no muestran morfología clara de adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas ni marcadores
inmunohistoquímicos SEC clasifican como CNM SOE. En este contexto, se recomienda que los patólogos utilizan el término CNM en lugar de CPNM, porque la falta de
expresión de un marcador de neumocito en biopsias pequeñas o citología deja abierta la posibilidad de un carcinoma metastásico y la determinación de un primario de pulmón
debe establecerse clínicamente después de descartar otras localizaciones primarias.
Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-A
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PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA

Clasificación del CPNM
• Los tipos de CPNM son: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células grandes y carcinoma
sarcomatoide.
Carcinoma de células escamosas: Un tumor epitelial primario que muestra queratinización y/o puentes intercelulares o un CNM morfológicamente no
diferenciado que expresa marcadores inmunohistoquímicos de diferenciación en células escamosas.
Adenocarcinoma:
◊ En lesiones pequeñas (<3 cm), resecadas, es fundamental determinar la extensión de la invasión.
– Adenocarcinoma in situ (AIS; antes CBA): Un nódulo pequeño (≤3 cm) localizado con crecimiento lepídico, fundamentalmente no mucinoso,
aunque pueden producirse tipos mucinosos. También pueden producirse tumores de AIS sincrónico múltiple.
– Adenocarcinoma mínimamente invasivo (AMI): Un adenocarcinoma pequeño (≤3 cm) solitario con un patrón predominantemente lepídico y ≤5 mm
de invasión en su dimensión mayor. El AMI suele ser muy no mucinoso, pero rara vez puede ser mucinoso. El AMI es, por definición, solitario y
discreto.
– Adenocarcinoma invasivo: Tumor epitelial maligno con diferenciación glandular, producción de mucina o expresión de marcadores de neumocito.
Los tumores muestran un patrón de crecimiento acinar, papilar, micropapilar, lepídico o sólido, con mucina o expresión de marcadores de
neumocitos. El componente de adenocarcinoma invasivo debe estar presente en al menos un foco que mida >5 mm en su dimensión mayor.
– Variantes de adenocarcinoma invasivo: adenocarcinoma mucinoso invasivo, adenocarcinoma coloide, adenocarcinoma fetal y adenocarcinoma
entérico.
– Consulte más información en los protocolos del College of American Pathologists.
Carcinoma adenoescamoso: Un carcinoma que muestra componentes tanto de carcinoma de células escamosas como de adenocarcinoma, y en
el que cada componente constituye al menos el 10 % del tumor. El diagnóstico definitivo exige una muestra de resección, aunque puede se puede
sugerir de acuerdo con los hallazgos en las biopsias pequeñas, la citología o las biopsias escisionales. La presencia de cualquier componente de
adenocarcinoma en una muestra de biopsia que sea, por lo demás, escamosa, debe desencadenar pruebas moleculares.
Carcinoma de células grandes: CNM indiferenciado que carece de las características citológicas, arquitectónicas e histoquímicas de carcinoma
microcítico, adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas. El diagnóstico exige un tumor resecado con obtención exhaustiva de muestras y no
puede hacerse en muestras de citología u otras que no sean de resección.
Carcinoma sarcomatoide es un término general que incluye carcinoma pleomórfico, carcinosarcoma y blastoma pulmonar. Por esta razón, es mejor
utilizar el término específico para estas entidades siempre que sea posible, en lugar del término general.
◊ Carcinoma pleomórfico es un CNM poco diferenciado que contiene al menos un 10 % de células en huso y/o gigantes o un carcinoma que consta
solo de células en huso o gigantes. El carcinoma de células en huso constante una población casi pura de células en huso epiteliales, mientras que
el carcinoma de células gigantes consta casi exclusivamente de células tumorales gigantes.
◊ El carcinosarcoma es un tumor maligno que consta de una mezcla de CNM y elementos heterólogos que contienen sarcoma (p. ej.,
rabdomiosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma).
◊ El blastoma pulmonar es un tumor bifásico que consta de adenocarcinoma fetal (típicamente, de bajo grado) y estroma mesenquimatoso primitivo.

Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA

Inmunohistoquímica
• Se recomienda encarecidamente el uso juicioso de IHQ para conservar tejido para pruebas moleculares, especialmente en muestras pequeñas.
Cuando el adenocarcinoma o los carcinomas de células escamosas están o con diferenciados, los criterios morfológicos que permitirían el
diagnóstico específico podrían estar poco visibles o ausentes. En este caso, la IHQ o la tinción de mucina podrían ser necesarias para determinar un
diagnóstico específico.
• En muestras pequeñas, un número limitado de tinciones inmunitarias con un marcador de adenocarcinoma de pulmón (TTF1, napsina A) y un
marcador de carcinoma de células escamosas (p40, p63) debería ser suficiente para la mayoría de los problemas diagnósticos. Prácticamente
todos los tumores que carecen de morfología de células escamosas y muestran coexpresión de p63 y TTF1 se clasifican preferiblemente como
adenocarcinoma. Un simple panel de TTF1 y p40 podría ser suficiente para clasificar la mayoría de los casos de CNM-SOE.
• Deben valorarse las pruebas de la expresión de NUT mediante IHQ en todos los carcinomas poco diferenciados que carecen de diferenciación
glandular o etiología específica, especialmente en no fumadores y en pacientes que presentan una edad joven, para valorar la posibilidad de un
carcinoma pulmonar NUT.
• La IHQ debe utilizarse para diferenciar el adenocarcinoma primario de pulmón del carcinoma de células escamosas, el carcinoma de células grandes,
el carcinoma metastásico y el mesotelioma pleural primario (especialmente en muestras pleurales).
• Adenocarcinoma pulmonar primario:
En pacientes en los que el origen primario del carcinoma es incierto, se recomienda un panel adecuado de tinciones inmunohistoquímicas para
evaluar la posibilidad de un carcinoma metastásico al pulmón.
TTF1 es una proteína de transcripción nuclear que contiene un homeodominio, de la familia del gen NKX2 que se expresa en las células epiteliales
del pulmón y la tiroides maduros y embrionarios. Se observa inmunorreactividad a TTF1 en adenocarcinomas pulmonares primarios en la mayoría
(70 %–90 %) de los subtipos de adenocarcinoma no mucinosos. El adenocarcinoma metastásico al pulmón es casi siempre negativo para TTF1,
excepto en los tumores malignos tiroideos metastásicos, en cuyo caso la tiroglobulina y PAX8 son también positivos. Se han observado casos
raros de positividad de TTF1 en tumores de otros órganos (ginecológicos, pancreatobiliares) y podrían depender del clon específico de TTF1
utilizado, lo que destaca la importancia de la correlación con las características clínicas y radiológicas.
La napsina A (una proteinasa aspártica expresada en neumocitos normales de tipo II y en túbulos renales proximales y distales) parece expresarse
en >80 % de los adenocarcinomas de pulmón y podría ser una ayuda útil al TTF1.
El panel de TTF1 (o, alternativamente, napsina A) y p40 (o, alternativamente, p63) podría ser útil para refinar el diagnóstico de adenocarcinoma o
carcinoma de células escamosas en muestras de biopsia pequeñas clasificadas previamente como CNM-SOE.

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PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA

Inmunohistoquímica
• La IHQ debe utilizarse para confirmar la diferenciación neuroendocrina cuando hay pruebas morfológicas de morfología neuroendocrina
(p. ej., patrón de cromatina moteado, moldeado nuclear, formación de empalizadas periféricas):
Se utilizan NCAM (CD56), cromogranina y sinaptofisina e INSM1 se utilizan para identificar los tumores neuroendocrinos en los casos en los que
existe la sospecha morfológica de diferenciación neuroendocrina.
Un panel de marcadores es útil, pero un marcador positivo es suficiente si la tinción no es ambigua en más del 10 % de las células tumorales.
• Mesotelioma maligno frente a adenocarcinoma pulmonar
La distinción entre adenocarcinoma pulmonar y mesotelioma maligno (tipo epitelioide) puede hacerse mediante la correlación de la histología con
la impresión clínica, los estudios de imagen y un panel de inmunomarcadores.
Las inmunotinciones sensibles y específicas para el mesotelioma incluyen WT-1, calretinina, CK5/6 y D2-40 (habitualmente negativo en el
adenocarcinoma).
Las inmunotinciones sensibles y específicas para el adenocarcinoma incluyen pCEA, Claudina‑4, TTF1 y napsina A (negativas en el mesotelioma).
Otros marcadores potencialmente útiles que pueden valorarse incluyen B72.3, Ber‑EP4, MOC31 y CD15, pero generalmente no tiene la sensibilidad
y la especificidad de los marcadores anteriores.
Una pancitoqueratina como AE1/AE3 también es útil, puesto que en un resultado negativo sugiere la posibilidad de otros tumores.
Otros marcadores pueden ser útiles en el diagnóstico diferencial entre mesotelioma y carcinoma metastásico y también ayudarán a determinar el
origen tumoral. Algunos ejemplos son marcadores para adenocarcinoma de pulmón (TTF1 y napsina A), carcinoma de mama (REα, RP, GCDFP15,
mamaglobina, GATA-3), carcinoma de células renales (PAX8), carcinoma seroso papilar (PAX8, PAX2, ER), los adenocarcinomas del tubo digestivo
(CDX2) y cáncer de próstata (NKX3.1). Además, p40 (o p63) es útil para distinguir los mesoteliomas epitelioides con morfología pseudoescamosa
de los carcinomas de células escamosas.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-A
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Evaluación
• La determinación de la resecabilidad, la estadificación quirúrgica y la resección pulmonar las deben realizar cirujanos torácicos que realicen cirugía del
cáncer de pulmón como una parte prominente de su práctica.
• La TC y la TEP/TC utilizadas para la estadificación deben haber tenido lugar dentro del plazo de 60 días antes de continuar con la evaluación quirúrgica.
• Para la enfermedad médicamente operable, la resección es la modalidad de tratamiento local preferida (otras modalidades incluyen SABR, ablación
térmica como la ablación con radiofrecuencia y la crioterapia). La consulta de oncología quirúrgica torácica debe ser parte de la evaluación de cualquier
paciente en el que se esté valorando tratamiento local curativo. En casos en los que se valore SABR para pacientes de alto riesgo o limítrofes en cuanto a
operabilidad, se recomienda una evaluación multidisciplinaria que incluya a un oncólogo radioterápico.
• El plan global de tratamiento, así como los estudios de imagen necesarios deben determinarse antes de que se inicie cualquier tratamiento no urgente.
• Los cirujanos torácicos deben participar de forma activa en las discusiones y reuniones multidisciplinarias acerca de los pacientes con cáncer de pulmón
(p. ej., clínica multidisciplinaria y/o comité tumoral).
• Los pacientes que sean fumadores activos deben recibir consejo y apoyo para abandonar el tabaco (NCCN Guidelines Para el abandono del tabaquismo).
Aunque los fumadores activos tienen una incidencia ligeramente aumentada de complicaciones pulmonares posoperatorias, no deben considerarse un
riesgo prohibitivo para la cirugía. Los cirujanos no deben negar la cirugía a pacientes exclusivamente por su hábito tabáquico, porque la cirugía constituye
el tratamiento predominante para pacientes con cáncer de pulmón en estadio precoz.
Resección
• Se prefiere la resección pulmonar anatómica en la mayoría de los pacientes con CPNM.
• Resección sublobular: la segmentectomía y la resección en cuña deberían alcanzar márgenes de resección del parénquima ≥2 cm o ≥ al tamaño del nódulo.
• La resección su globular debería obtener también muestras de las estaciones adecuadas de ganglios linfáticos N1 y N2 a menos que no sea técnicamente
factible sin aumentar sustancialmente el riesgo quirúrgico.
• La segmentectomía (preferida) o la resección en cuña es adecuada en pacientes seleccionados por las siguientes razones:
Escasa reserva pulmonar u otra comorbilidad importante que contraindique la lobectomía
Nódulo periféricoa ≤2 cm con al menos uno de los siguientes:
◊ Histología pura de AIS
◊ El nódulo tiene ≥50 % aspecto de vidrio esmerilado en la TC
◊ La vigilancia radiológica confirma un tiempo de doblaje largo (≥400 días)
• Debe valorarse seriamente VATS o cirugía mínimamente invasiva (incluidas las estrategias con ayuda de robot) en pacientes sin contraindicaciones
anatómicas o quirúrgicas, siempre que no haya compromiso de los principios oncológicos y de disección estándar de la cirugía torácica.
• En centros de alto volumen con experiencia significativa en VATS, la lobectomía con VATS en pacientes seleccionados conduce a una mejora de
los resultados iniciales (esto es, disminución del dolor, reducción de la duración de la estancia hospitalaria, vuelta más rápida a la función, menos
complicaciones) sin compromiso de los resultados en el cáncer.
• Se prefiere la resección anatómica conservadora de pulmón (lobectomía en manguito) respecto a la neumonectomía, si es anatómicamente adecuado y si
puede alcanzarse una resección con márgenes negativos.
• Los tumores T3 (invasión) y T4, con extensión local, exigen la resección en bloque de la estructura afectada con márgenes negativos. Si un cirujano o un
centro no están seguros sobre una posible resección completa, valore a obtener una opinión quirúrgica adicional de un centro especializado de alto volumen.
Evaluación de los márgenes y los ganglios (véase NSCL-B 2 de 4) Papel de la cirugía en pacientes con CPNM en estadio IIIA (N2)
a Se define periférico como el tercio exterior del parénquima pulmonar. (véase NSCL-B 2 de 4 a NSCL-B 4 de 4)
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-B
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PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Evaluación de los márgenes y los ganglios
• La correlación quirúrgica-patológica es fundamental para evaluar márgenes próximos o positivos aparentes, porque podrían no representar verdaderos
márgenes o podrían no representar verdaderamente áreas de riesgo de recidiva local (p. ej., superficie medial del bronquio principal o el bronco
intermedio cuando se ha realizado una disección separada de los ganglios linfáticos subcarinianos; margen pleural adyacente a la aorta cuando no hay
fijación a la aorta).
• La resección y la cartografía de los ganglios N1 y N2 debería ser un componente habitual de las resecciones del cáncer de pulmón, con un mínimo de
tres estaciones N2 muestreadas o disección completa de los ganglios linfáticos.
• Está indicada la disección formal de los ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales en pacientes sometidos a resección por enfermedad en estadio
IIIA (N2).
• La resección completa exige márgenes de resección libres, disección o muestreo sistemáticos de los ganglios y que el ganglio mediastínico más
alto sea negativo para tumor. La resección se define como incompleta siempre que haya afectación de los márgenes de resección, haya ganglios
linfáticos positivos no extirpados o haya derrames pleurales o pericárdicos positivos. Una resección completa se conoce como R0, una resección
microscópicamente positiva como R1 y tumor residual macroscópico como R2.
• Los pacientes con estadio patológico II o superior o factores de alto riesgo deben ser remitidos a Oncología médica para su evaluación.
• Debe valorarse remitir a un oncólogo radioterápico en caso de estadio IIIA resecado.
Papel de la cirugía en pacientes con CPNM en estadio IIIA (N2)
El papel de la cirugía en los pacientes con enfermedad N2 documentada patológicamente sigue siendo controvertido.1 En dos ensayos aleatorizados
se evaluó el papel de la cirugía en esta población, pero ninguno mostró un beneficio en supervivencia global con el uso de cirugía.2,3 Sin embargo, esta
población es heterogénea y el panel considera que estos ensayos no evaluaron de forma suficiente los matices presentes en la heterogeneidad de la
enfermedad N2 y el probable beneficio oncológico de la cirugía en situaciones clínicas específicas.
• La presencia o ausencia de enfermedad N2 debe determinarse de forma vigorosa mediante estadificación radiológica e invasiva antes del inicio del
tratamiento, porque la presencia de enfermedad ganglionar mediastínica tiene un impacto profundo en el pronóstico y en las decisiones de tratamiento.
(NSCL-1, NSCL-2 y NSCL-6)
• Los pacientes con ganglios N2 positivos ocultos descubiertos en el momento de la resección pulmonar deben continuar con la resección programada
junto con la disección formal de los ganglios linfáticos mediastínicos. Si se aprecia enfermedad N2 en pacientes sometidos a VATS, el cirujano puede
valorar la detención del procedimiento para que pueda administrarse tratamiento de inducción antes de la cirugía; sin embargo, también es una opción
continuar el procedimiento.
• La determinación del papel de la cirugía en un paciente con ganglios linfáticos N2 positivos debe realizarse antes del inicio de cualquier tratamiento por
parte de un equipo multidisciplinario, que incluya un cirujano torácico que tenga una parte importante de su práctica dedicada a la oncología torácica.4
• La presencia de ganglios linfáticos N2 positivos aumenta sustancialmente la probabilidad de ganglios linfáticos N3 positivos. La evaluación patológica
del mediastino debe incluir la evaluación de la estación subcariniana y los ganglios linfáticos contralaterales. La ECOEB +/- ECOE son técnicas
adicionales para la estadificación mediastínica patológica mínimamente invasiva que son complementarios a la mediastinoscopia. Incluso cuando
se emplean estas modalidades, es importante tener una evaluación adecuada del número de estaciones afectadas y la biopsia y documentación de
ausencia de afectación de los ganglios linfáticos contralaterales antes de la decisión de tratamiento final.
El papel de la cirugía en pacientes con CPNM en estadio IIIA (N2) continúa en NSCL-B 3 de 4 a NSCL-B 4 de 4
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-B
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PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Papel de la cirugía en pacientes con CPNM en estadio IIIA (N2)
• La repetición de la mediastinoscopia, aunque es posible, es técnicamente difícil y tiene menor exactitud en comparación con la mediastinoscopia primaria. Una posible
estrategia es realizar ECOEB (± ECOE) en la evaluación pretratamiento inicial y reservar la mediastinoscopia para la reestadificación ganglionar después de tratamiento
neoadyuvante.5
• Los pacientes con un único ganglio linfático menor de 3 cm pueden valorarse para un planteamiento multimodalidad que incluya la resección quirúrgica.1,6,7
• Es difícil interpretar la reestadificación después del tratamiento de inducción, pero deben realizarse TC ± TEP para descartar progresión de la enfermedad o desarrollo
en el intervalo de enfermedad metastásica.
• Los pacientes con mediastino negativo después de terapia neoadyuvante tienen mejor pronóstico.7,8
• Se utiliza la quimiorradioterapia neoadyuvante en un tercio de las instituciones miembro de NCCN, mientras que se utiliza quimioterapia neoadyuvante en los
dos tercios restantes. La supervivencia global parece similar siempre que la RT se administre posoperatoriamente, si no se administró preoperatoriamente.5,9
La quimiorradioterapia neoadyuvante se asocia a mayores tasas de respuesta completa patológica y ganglios linfáticos mediastínicos negativos.10 Sin embargo, esto
se alcanza a expensas de mayores tasas de toxicidad aguda y aumento del coste.
• Cuando se utiliza quimiorradioterapia neoadyuvante a dosis menores que las utilizadas para tratamiento definitivo estándar, debe hacerse lo posible por reducir al
mínimo cualquier posible interrupción de la radioterapia para la evaluación quirúrgica. Las interrupciones del tratamiento durante más de 1 semana se consideran
inaceptables.
• Cuando no se disponga de evaluación quirúrgica puntual, no debe utilizarse la estrategia de quimiorradioterapia neoadyuvante. Otra opción en casos individuales y con
el acuerdo del cirujano torácico es terminar la quimiorradioterapia definitiva antes de la reevaluación y la consideración de la cirugía.11,12 Si un cirujano o un centro
no están seguros sobre la factibilidad o la seguridad de la resección después de dosis definitivas de radiación, valore obtener otra opinión quirúrgica de un centro
especializado de alto volumen de casos. Estas operaciones pueden beneficiarse también de consideraciones adicionales de cobertura con colgajos de partes blandas
en el campo de irradiación en el momento de la resección.
• Los datos de un gran ensayo multiinstitucional indican que la neumonectomía después de quimiorradioterapia neoadyuvante tiene una morbilidad y una mortalidad
inaceptables.2 Sin embargo, no está claro si esto ocurre también con la quimioterapia neoadyuvante por sí sola. Además, muchos grupos no están de acuerdo
con el hallazgo del grupo cooperativo y hay experiencias de instituciones únicas que demuestran la seguridad de la neumonectomía después del tratamiento de
inducción.13-16 Además, no hay pruebas de que la adición de RT a las pautas de inducción en pacientes con enfermedad en estadio IIIA (N2) operable mejore los
resultados en comparación con la quimioterapia de inducción.17
Se envió un cuestionario a las instituciones miembro de NCCN en 2021 con respecto a su estrategia en pacientes con enfermedad N2. Sus respuestas indican los
patrones de práctica al abordar este difícil problema clínico.
• Todas las instituciones de NCCN tratan a los pacientes N2 seleccionados con tratamiento multimodal que incluye la cirugía.
• La mayoría de las instituciones de NCCN prefieren ECOEB para la estadificación mediastínica inicial y reservan la mediastinoscopia para una posible reestadificación.
• La mayoría de las instituciones no reestadifican por patología los ganglios linfáticos mediastínicos después del tratamiento de inducción y antes de la cirugía.
• Todas las instituciones de NCCN valoran la cirugía para la enfermedad N2 sin gran masa tumoral de una sola estación.
• Aproximadamente la mitad de las instituciones valora la cirugía para la enfermedad con gran masa tumoral de una sola estación, 39 % para la enfermedad sin gran masa
tumoral en múltiples estaciones y 21 % para la enfermedad con gran masa tumoral en múltiples estaciones.
• Dos tercios de las instituciones prefieren quimioterapia de inducción; un tercio prefiere la quimiorradioterapia.
• La mayoría requiere como mínimo enfermedad estable después del tratamiento de inducción, pero no requieren respuesta radiológica o patológica antes de la cirugía.
• Aproximadamente la mitad valoraría la neumonectomía después de la quimioterapia de inducción, pero menos de un cuarto consideraría la neumonectomía después de
la quimiorradioterapia.
• Unos tres cuartos administrarían RT adyuvante para enfermedad N2 residual, pero solo un cuarto aproximadamente administraría RT para respuesta patológica
N2 completa. Referencias
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PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Papel de la cirugía en pacientes con CPNM en estadio IIIA (N2). Referencias
1 Martins RG, D'Amico TA, Loo BW Jr, et al. The management of patients with stage IIIA non-small cell lung cancer with N2 mediastinal node involvement. J Natl Compr Canc Netw
2012;10:599-613.
2 Albain K, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomized
controlled trial. Lancet 2009;374:379-386.
3 van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung
cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99:442-450.
4 Farjah F, Flum DR, Varghese TK Jr, et al. Surgeon specialty and long-term survival after pulmonary resection for lung cancer. Ann Thorac Surg 2009;87:995-1006.
5 Thomas M, Rübe C, Hoffknecht P, et al. Effect of preoperative chemoradiation in addition to preoperative chemotherapy: a randomised trial in stage III non-small-cell lung cancer.
Lancet Oncol 2008;9:636-648.
6 Andre F, Grunenwald D, Pignon J, et al. Survival of patients with resected N2 non-small-cell lung Cancer: Evidence for a subclassification and implications. J Clin Oncol
2000;18:2981-2989.
7 Decaluwé H, De Leyn P, Vansteenkiste J, et al. Surgical multimodality treatment for baseline resectable stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer. Degree of mediastinal lymph
node involvement and impact on survival. Eur J Cardiothorac Surg 2009;36:433-439.
8 Bueno R, Richards WG, Swanson SJ, et al. Nodal stage after induction therapy for stage IIIA lung cancer determines patient survival. Ann Thorac Surg 2000;70:1826-1831.
9 Higgins K, Chino JP, Marks LB, et al. Preoperative chemotherapy versus preoperative chemoradiotherapy for stage III (N2) non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2009;75:1462-1467.
10 de Cabanyes Candela S, Detterbeck FC. A systematic review of restaging after induction therapy for stage IIIa lung cancer: prediction of pathologic stage. J Thorac Oncol
2010;5:389-398.
11 Bauman
 JE, Mulligan MS, Martins RG, et al. Salvage lung resection after definitive radiation (>59 Gy) for non-small cell lung cancer: surgical and oncologic outcomes. Ann
Thorac Surg 2008;86:1632-1638.
12 Sonett JR, Suntharalingam M, Edelman MJ, et al. Pulmonary resection after curative intent radiotherapy (>59 Gy) and concurrent chemotherapy in non-small-cell lung cancer.
Ann Thorac Surg 2004;78:1200-1205.
13 Evans NR 3rd, Li S, Wright CD, et al. The impact of induction therapy on morbidity and operative mortality after resection of primary lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg
2010;139:991-996.
14 Gaissert HA, Keum DY, Wright CD, et al. PUNTO: Operative risk of pneumonectomy—Influence of preoperative induction therapy. J Thorac Cardiovasc Surg 2009;138:289-294.
15 Mansour Z, Kochetkova EA, Ducrocq X, et al. Induction chemotherapy does not increase the operative risk of pneumonectomy! Eur J Cardiothorac Surg 2007;31:181-185.
16 Weder W, Collaud S, Eberhardt WE, et al. Pneumonectomy is a valuable treatment option after neoadjuvant therapy for stage III non-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc
Surg 2010;139:1424-1430.
17 Shah AA, Berry MF, Tzao C, et al. Induction chemoradiotherapy is not superior to induction chemotherapy alone in stage IIIA lung cancer: a systematic review and meta-analysis.
Ann Thorac Surg 2012;93:1807-1812.

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PRINCIPIOS DE RADIOTERAPIA
I. Principios generales (véase la Tabla 1. Abreviaturas utilizadas con frecuencia en radioterapia)
• La determinación de la idoneidad de la radioterapia (RT) la debe realizar un oncólogo radioterápico que realice RT del cáncer de pulmón como una
parte prominente de su práctica.
• La RT tiene un papel potencial en todos los estadios del CPNM, ya sea como tratamiento definitivo/consolidativo o paliativo. Debe hacerse llegar la
aportación de la oncología radioterápica como parte de una evaluación o discusión multidisciplinaria a todos los pacientes con CPNM en estadio III,
con enfermedad en estadio precoz que sean médicamente inoperables, que rechacen la cirugía o que sean candidatos quirúrgicos de alto riesgo y
con enfermedad en estadio IV que pueda beneficiarse de tratamiento local.
• Los objetivos críticos de la RT moderna son aumentar al máximo el control tumoral y reducir al mínimo la toxicidad del tratamiento. Un estándar
tecnológico mínimo es la 3D-CRT con planificación en TC.1
• Son adecuadas tecnologías más avanzadas cuando es necesario para administrar la RT curativa de forma segura. Estas tecnologías incluyen (entre
otras) 4D-CT y/o simulación con TEP/TC, IMRT/VMAT, IGRT, gestión del movimiento y terapia con protones ([Link]
Reimbursement/Model-Policies/Model-Policies/). Comparaciones no aleatorizadas del uso de tecnologías avanzadas demuestran reducción de la
toxicidad y mejora de la supervivencia respecto a las tecnologías más antiguas.2-4 En un ensayo prospectivo de quimio/RT definitiva/consolidativa en
pacientes con CPNM en estadio III (RTOG 0617), la IMRT se asoció a una disminución de casi el 60 % (del 7,9 % al 3,5 %) de la neumonía por radiación
de alto grado, así como resultados similares en supervivencia y control tumoral a pesar de una mayor proporción de pacientes con estadio IIIB y
mayores volúmenes de tratamiento en comparación con la 3D-CRT;5 por tanto, se prefiere la IMRT respecto a la 3D-CRT en este contexto.
• Los centros que utilizan tecnologías avanzadas deben implementar y documentar medidas de control de calidad específicas de cada modalidad.
Lo ideal es tener credenciales externas tanto de la planificación como de la administración de tratamiento, tal y como se exigen para la participación
en ensayos clínicos de la RTOG que emplean tecnologías avanzadas. Algunas referencias útiles son los Parámetros de práctica y las Normas
técnicas del ACR ([Link]
• La interacción de inhibidores de VEGF fuertes con RT con dosis intensiva previa o posterior (SABR o fraccionamiento acelerado de dosis definitivo)
que afectan el árbol bronquial proximal, los vasos hiliares o el esófago pueden causar toxicidad grave. Es importante coordinar cuidadosamente la
oncología radioterápica y médica en la estrategia terapéutica, inclusive la elección y secuenciación de agentes sistémicos con inhibidores de VEGF
fuertes y la dosis y el fraccionamiento de la radiación, especialmente para pacientes con enfermedad metastásica.
II. Simulación, planificación y administración de la radioterapia
• La simulación debe realizarse utilizando TC obtenidas en la posición de tratamiento de RT con dispositivos de inmovilización adecuados. Se
recomienda contraste IV, con o sin contraste oral, para definir mejor el blanco/los órganos siempre que sea posible, en pacientes con tumores
centrales o enfermedad ganglionar. Como el contraste IV puede afectar a los cálculos de corrección de heterogeneidad de los tejidos, el
enmascaramiento de la densidad o el uso de un estudio previo al contraste puede ser necesario cuando hay un realce intenso.
• La TEP/TC mejora significativamente la exactitud del blanco,6 especialmente en pacientes con atelectasia significativa y cuando está contraindicado
el contraste IV en la TC. En un ensayo aleatorizado de planificación de RT con TEP/TC frente a TC sola, se demostró mejora del descarte de RT
radical inútil, disminución de las recidivas y una tendencia hacia mejora de la supervivencia global con planificación de RT mediante TEP/TC.7
Dado el potencial de progresión rápida del CPNM,8,9 la TEP/TC debe obtenerse preferiblemente en el plazo de 4 semanas antes del tratamiento.
Lo ideal es obtener la TEP/TC en la posición de tratamiento.
• Deben evaluarse el movimiento del tumor y los órganos, especialmente debido a la respiración o tenerse en cuenta en la simulación. Las opciones
incluyen fluoroscopia, TC con inhalación/exhalación o lenta o, idealmente TC en 4D.
Continuación
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PRINCIPIOS DE RADIOTERAPIA
II. Simulación, planificación y administración de la radioterapia (continuación)
• La energía del haz de fotones debe individualizarse de acuerdo con la localización anatómica de los tumores y los recorridos del haz. En general, se
recomiendan energías de fotones entre 4 y 10 MV para los haces que pasan a través de tejido pulmonar de baja densidad antes de entrar en el tumor.
Cuando no hay hueco antes de que el haz entre en el tumor (como ocurre con algunos tumores mediastínicos grandes o tumores pegados a la pared
torácica), las energías más altas podrían mejorar la distribución de la dosis, especialmente cuando se utiliza un número más pequeño de ángulos de
haces fijos.
• Se recomienda la corrección por heterogeneidad tisular y algoritmos exactos de cálculo de la dosis que tengan en cuenta los efectos de acumulación
y dispersión lateral de electrones en los tejidos de densidad heterogénea. No se recomienda la corrección por heterogeneidad con algoritmos de haz
en lápiz simple.10
• El movimiento respiratorio debe controlarse cuando sea excesivo. Esto incluye (entre otras cosas) respiración superficial forzada con compresión
abdominal, sincronización del haz del acelerador con el ciclo respiratorio, seguimiento dinámico del tumor, control activo de la respiración (ABC) o
técnicas de coaching/biorretroalimentación. Si el movimiento es mínimo o si el ITV es pequeño, es adecuado establecer un blanco que abarque el
movimiento. Un recurso útil para la implementación de gestión del movimiento respiratorio es el informe del AAPM Task Group 76.11
• Se recomienda la IGRT (incluida, entre otras, la obtención de pruebas de imagen en pares de planos ortogonales y/o las pruebas de imagen
volumétricas [como CBCT o CT en carriles]) cuando se utiliza SABR, 3D-CRT/IMRT y terapia con protones con gradientes de dosis bruscos alrededor
del blanco, cuando los órganos de riesgo están en proximidad estrecha con regiones de dosis altas y cuando se utilizan técnicas complejas de
gestión del movimiento.
III. Volúmenes objetivo, dosis de prescripción y limitaciones de dosis a tejidos normales (Véanse las Tablas 2–5 en NSCL-C 7 de 10 y NSCL-C 8 de 10)
• Los informes 62 y 83 de la ICRU detallan las definiciones actuales de los volúmenes objetivo para 3D-RT e IMRT. El GTV comprende la extensión
conocida de la enfermedad (primaria y ganglionar) en pruebas de imagen y evaluaciones patológicas, el CTV incluyen las regiones de presunta
extensión o diseminación microscópica y el PTV comprende el ITV (que incluye el margen para el movimiento del blanco) más un margen de
colocación para la variabilidad en el posicionamiento y mecánica.
[Link]
• El margen del PTV puede disminuirse mediante inmovilización, gestión del movimiento y técnicas de IGRT.
• La delimitación coherente de las estructuras normal es fundamental para evaluar los planes en cuanto a su seguridad. El Atlas de delimitación del
pulmón del consenso del RTOG es un recurso útil. [Link]
• Las dosis de prescripción utilizadas con frecuencia y las limitaciones de dosis en tejidos normales se resumen en las Tablas 2 a 5. Están basadas en
la experiencia publicada, ensayos que están en marcha, modelización y juicio empírico.12,13 Algunas referencias útiles son las revisiones recientes
de las respuestas a la dosis en órganos normales del proyecto QUANTEC.14-18 Como el riesgo de toxicidad en órganos normales aumenta con la
dosis, las dosis a los órganos normales deben mantenerse lo más bajas que sea razonablemente alcanzable en lugar de simplemente cumplir las
limitaciones nominales. Esto se ve generalmente facilitado por técnicas más avanzadas para conseguir mejor conformidad de la dosis.

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IV. Información general de tratamiento
CPNM en estadio precoz (Estadio I, Estadio IIA seleccionado con ganglios negativos)
• SABR (también conocida como SBRT)19 ha alcanzado buenas tasas de control tumoral primario y supervivencia global que son mayores que con la
radioterapia fraccionada convencionalmente. Aunque no se ha demostrado que la SABR sea equivalente a la lobectomía, algunas series prospectivas
han demostrado supervivencia global y supervivencia específica del cáncer similares.20-30
• SABR es también una opción adecuada en pacientes con alto riesgo quirúrgico (capaces de tolerar una resección sublobular pero no lobectomía
[p. ej., edad ≥75 años], mala función pulmonar).
• Las pautas de 3D-CRT hipofraccionados más modestamente o fraccionados convencionalmente con intensificación de dosis son alternativas menos
preferidas y pueden considerarse si no es factible la remisión a SABR.31-33
• En pacientes tratados con cirugía, no se recomienda la radioterapia posoperatoria (PORT) a menos que haya márgenes positivos o aumento de la
estadificación a N2 (véase CPNM localmente avanzado en esta sección).
• Seguimiento estrecho y tratamiento de rescate para recidiva local y/o locorregional aislada después de SABR han demostrado mejorar la
supervivencia global en un estudio retrospectivo grande.34

SABR en el CPNM en estadio precoz con ganglios negativos

• La intensidad de dosis elevadas y la conformidad de la SABR exigen la reducción al mínimo del PTV.
• Pauta de dosis
En la SABR, pautas intensivas de BED ≥100 Gy se asocian a un control local y una supervivencia significativamente mejores que las pautas menos
intensivas.35,36 En Estados Unidos, solo las pautas de ≤5 fracciones cumplen la definición del código de facturación arbitrario de SBRT, pero
también son adecuadas las pautas ligeramente más prolongadas.35,37 En los tumores de localización central (definidos de forma variable como
dentro de 2 cm respecto al árbol bronquial proximal y/o que tocan la pleura mediastínica) e incluso los tumores ultracentrales (definidos como
aquellos que tocan el árbol bronquial proximal), las pautas de SABR adaptadas al riesgo con 4 a 10 fracciones parecen ser eficaces y seguras,38-41
mientras que 54 a 60 Gy en 3 fracciones no son seguros y deben evitarse.42 Sin embargo, debe prestarse atención especial a los tumores que
tocan el árbol bronquial y el esófago para evitar una toxicidad grave. El ensayo RTOG 0813 evaluó la toxicidad de pautas de 5 fracciones y no
encontró toxicidades de alto grado a 50 Gy en 5 fracciones.43
• SABR se suele utilizar en tumores de hasta 5 cm de tamaño, aunque tumores aislados seleccionados más grandes pueden tratarse de forma segura
si se respetan las limitaciones a tejidos normales.43,44
• Las dosis de prescripción describen de forma incompleta las dosis administradas realmente, que también dependen fuertemente de cómo se
prescribe la dosis (al isocentro frente a un volumen de isodosis que cubre una proporción del PTV), el grado de heterogeneidad de la dosis, si se
utilizan correcciones por heterogeneidad de la densidad tisular y el tipo de algoritmo de cálculo de la dosis.10,45,46 Todos ellos deben valorarse al
interpretar o imitar pautas de estudios previos.

Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-C
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRINCIPIOS DE RADIOTERAPIA
CPNM localmente avanzado (Estadio II–III)
• Se recomienda quimioterapia/RT concurrente en pacientes con CPNM en estadio II (ganglios positivos) y estadio III inoperables.47-50
• Deben evitarse las interrupciones y reducciones de la dosis de RT por toxicidades agudas controlables empleando cuidados de apoyo.
• La quimioterapia/RT secuencial o RT sola es adecuada en pacientes débiles que son incapaces de tolerar el tratamiento concurrente.51,52
Las pautas de RT acelerada podrían ser beneficiosas, especialmente si no se toleraría la quimioterapia concurrente (esto es, en un planteamiento
secuencial o solo con RT).53,54
• La quimioterapia/RT concurrente preoperatoria es una opción en pacientes con CPNM en estadio IIIA resecable (N2 mínimo y tratable con
lobectomía)55 y se recomienda para los tumores del surco superior operables.56,57 La RT debe planificarse inicialmente de manera que continúe
hasta una dosis definitiva sin interrupción si el paciente no pasa a cirugía como estaba previsto inicialmente.
• La quimioterapia preoperatoria y RT posoperatoria es una alternativa en pacientes con enfermedad en estadio IIIA resecable.58,59 El momento óptimo
de la RT en el tratamiento de modalidad triple (preoperatoria con quimioterapia o posoperatoria) no está establecido y es controvertido.60,61
• La determinación de la resecabilidad en el tratamiento de modalidad triple debe realizarse antes del inicio del tratamiento. La consulta
multidisciplinaria desde el principio es especialmente importante cuando se valora el tratamiento quirúrgico de pacientes con CPNM en estadio III.
• En pacientes con estadio clínico I/II aumentado quirúrgicamente a N2+, la PORT parece mejorar la supervivencia significativamente como adyuvante
a la quimioterapia posoperatoria en análisis no aleatorizados.62,63 Aunque la secuencia óptima no está establecida, la PORT se administra
generalmente después de la quimioterapia posoperatoria y de forma concurrente con la quimioterapia en los márgenes de resección positivos.64-67
• No se recomienda la PORT en pacientes con enfermedad en estadio patológico N0–1, porque se ha asociado aumento de la mortalidad, al menos al
utilizar técnicas de RT antiguas.68

RT fraccionada convencionalmente para el CPNM localmente avanzado

• La IFI omitiendo ENI permite la escalada de dosis y se asocia a un riesgo bajo de recaída ganglionar aislada, especialmente en un paciente que está
estadificado mediante TEP/TC.69-73 En tres ensayos aleatorizados se observó mejora de la supervivencia con IFI frente a ENI, posiblemente porque
permitió escalada de la dosis.74-76 La IFI es razonable para optimizar la dosis definitiva al tumor y/o disminuir la toxicidad a tejidos normales. 75,76
• Pautas de dosis
Las dosis prescritas con más frecuencia para RT definitiva son 60 a 70 Gy en fracciones de 2 Gy. Deben administrarse dosis de al menos 60
Gy.77 La escalada de dosis se asocia a mejor supervivencia en comparaciones no aleatorizadas en RT sola,78 quimio/RT secuencial79 o quimio/
RT concurrente80 Aunque la intensificación óptima de la dosis de RT sigue siendo una cuestión válida, una dosis alta de 74 Gy no se recomienda
actualmente para uso rutinario.81-86
Un metaanálisis demostró mejora de la supervivencia con pautas de RT con fraccionamiento acelerado87 el ensayo RTOG 1106 informó que la
intensificación de la dosis de RT acelerada individualizada basada en la TEP mejoró potencialmente el control local pero no la supervivencia
global.88

Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRINCIPIOS DE RADIOTERAPIA
RT fraccionada convencionalmente para el CPNM localmente avanzado (continuación)
• Pautas de dosis
• Las dosis de 45 a 54 Gy en fracciones de 1,8 a 2 Gy son dosis preoperatorias estándar.89 Las dosis de RT definitiva administradas como quimio/
RT preoperatoria se pueden administrar de forma segura y alcanzan unas tasas prometedoras de eliminación de la enfermedad en los ganglios y de
supervivencia,90-93 pero exigen experiencia en las técnicas de cirugía torácica para reducir al mínimo el riesgo de complicaciones quirúrgicas después
dentro RT a dosis altas.
• En la PORT, el CTV incluye el muñón bronquial y las estaciones de ganglios linfáticos de drenaje de alto riesgo.94 Las dosis estándar después de la
resección completa son de 50 a 54 Gy en fracciones de 1,8 a 2 Gy, pero puede administrarse una sobreimpresión a regiones de alto riesgo, incluidas
las áreas de extensión extracapsular ganglionar o márgenes positivos microscópicos.62,63,95 Las limitaciones de la dosis pulmonar deben ser más
conservadoras, porque la tolerancia parece verse reducida después de la cirugía. El ensayo European LungART que está en marcha proporciona guías
útiles para la técnica de PORT.96
CPNM avanzado/metastásico (Estadio IV)
• Se recomienda la RT para la paliación local o la prevención de los síntomas (como dolor, sangrado u obstrucción).
• El tratamiento local definitivo/consolidativo a localizaciones metastásicas aisladas o limitadas (oligometástasis) (incluidas, entre otras, el cerebro, el
pulmón y la glándula suprarrenal) alcanza una supervivencia prolongada en una pequeña proporción de pacientes bien seleccionados con buen estado
funcional que han recibido también tratamiento radical para la enfermedad intratorácica.97 La RT definitiva a las oligometástasis (número limitado no
está definido universalmente, pero los ensayos clínicos han incluido 3–5 metástasis), especialmente SABR, es una opción adecuada en tales casos si
puede administrarse de forma segura a las localizaciones afectadas.98,99 En dos ensayos aleatorizados de fase II, se observó una supervivencia libre
de progresión y una supervivencia general en un ensayo100,101 significativamente mejor con el tratamiento de consolidación local (RT o cirugía) a las
lesiones oligometastásicas frente al tratamiento sistémico de mantenimiento o la observación en pacientes que no tienen progresión con tratamiento
sistémico.100-102
• En el contexto de la progresión en un número limitado de localizaciones con una línea determinada de tratamiento sistémico (oligoprogresión), la terapia
ablativa local a las localizaciones oligoprogresivas podría ampliar la duración del beneficio de la línea actual de tratamiento sistémico.
• Cuando se tratan lesiones oligometastásicas/oligoprogresivas, si la SABR no es factible, pueden utilizarse otras pautas de RTC acelerada/
hipofraccionada con dosis intensiva.
• Véanse NCCN Guidelines para cánceres del sistema nervioso central con respecto a la RT para las metástasis cerebrales.
• Un análisis combinado de dos ensayos aleatorizados indicaron que añadir radioterapia a un determinado inhibidor de puntos de control inmunitario
(anti-PD-1) aumentó significativamente las respuestas y los resultados clínicos en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico. Se están
realizando estudios aleatorizados de fase III más grandes.103
RT paliativa para CPNM avanzado/metastásico
• La dosis y el fraccionamiento de la RT paliativa deben individualizarse de acuerdo con los objetivos de la asistencia, los síntomas, el estado funcional y
consideraciones logísticas. Se prefieren los ciclos más cortos de RT en pacientes con mal estado funcional y/o una esperanza de vida más corta, porque
proporcionan un alivio similar del dolor que los ciclos más largos, aunque existe una mayor necesidad potencial de retratamiento.104-107 Para la paliación
de los síntomas torácicos, la RT torácica con dosis más altas/ciclos más largos (p. ej., ≥30 Gy en 10 fracciones) se asocia a una mejora modesta de la
supervivencia y los síntomas, especialmente en pacientes con buen estado funcional.108,109 Cuando son necesarias dosis más altas (>30 Gy), pueden
utilizarse tecnologías para reducir la irradiación a tejidos normales (al menos 3D-CRT e incluyendo IMRT o terapia con protones según proceda).
• La RT estereotáctica de fracción única de 12–16 Gy produjo mejor control de la respuesta al dolor y control local de las metástasis óseas que no se
encuentran en la columna en comparación con los 30 Gy en 10 fracciones estándar en un ensayo aleatorizado de fase II y puede ser promisorio para
pacientes con una mayor supervivencia esperada.110 Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRINCIPIOS DE RADIOTERAPIA
Tabla 1. Abreviaturas utilizadas con frecuencia en radioterapia
RT Terapia por radiación o Radioterapia ICRU International Commission on Radiation Units
and Measurements
2D-RT RT en 2 dimensiones
IFI Irradiación de campo afecto
3D-CRT RT conformada en 3 dimensiones
IGRT RT guiada por imagen
4D-CT  omografía computarizada en cuatro
T
dimensiones IMRT RT de intensidad modulada
AAPM  merican Association of Physicists
A ITV* Volumen blanco interno
in Medicine
OER Órgano en riesgo
ABC Control activo de la respiración
OBI Pruebas de imagen en la camilla
ACR American College of Radiology
PORT RT posoperatoria
ASTRO  merican Society for Radiation
A
Oncology PTV* Volumen blanco de planificación

BED Dosis biológicamente efectiva QUANTEC  nálisis cuantitativo sobre los efectos
A
tisulares normales en la clínica
CBCT TC de haz cónico
RTOG Radiation Therapy Oncology Group, ahora
CTV* Volumen blanco clínico parte de NRG Oncology
ENI Irradiación ganglionar electiva SABR  T ablativa estereotáctica, también conocida
R
como RT corporal estereotáctica (SBRT)
GTV* Volumen tumoral macroscópico
VMAT Terapia de arco modulado volumétrico

*Véanse las definiciones detalladas en el informe 83 de la ICRU.

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Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Tenga en cuenta: Las Tablas 2-5 proporcionan dosis y limitaciones utilizadas con frecuencia o en ensayos clínicos pasados como referencias útiles, más que
recomendaciones específicas.
Tabla 2. Dosis utilizadas con frecuencia en la SABR Tabla 3. Limitaciones de dosis máximas para SABR*
Dosis total N.º de Ejemplos de indicaciones OER/Pauta 1 fracción 3 fracciones 4 fracciones 5 fracciones
fracciones
Médula espinal 14 Gy 18 Gy 26 Gy 30 Gy
(6 Gy/fx) (6,5 Gy/fx) (6 Gy/fx)
25–34 Gy 1 Periférico, pequeño
Esófago 15,4 Gy 27 Gy 30 Gy 105 % de la
45–60 Gy 3 Tumores periféricos (9 Gy/fx) (7,5 Gy/fx) prescripción del PTV^

48–50 Gy 4  umores centrales o

T Plexo braquial 17,5 Gy 24 Gy 27,2 Gy 32 Gy
periféricos <4–5 cm (8 Gy/fx) (6,8 Gy/fx) (6,4 Gy/fx)

Corazón/ 22 Gy 30 Gy 34 Gy 105 % de la
50–55 Gy 5  umores centrales o
T pericardio (10 Gy/fx) (8,5 Gy/fx) prescripción del PTV^
periféricos
Grandes vasos 37 Gy NE 49 Gy 105 % de la
60–70 Gy 8-10 Tumores centrales (12,25 Gy/fx) prescripción del PTV^

Tráquea y bronquios 20,2 Gy 30 Gy 34,8 Gy 105 % de la

proximales (10 Gy/fx) (8,7 Gy/fx) prescripción del PTV^

Costilla 30 Gy 30 Gy 40 Gy NE
(10 Gy/fx) (10 Gy/fx)

Piel 26 Gy 24 Gy 36 Gy 32 Gy
(8 Gy/fx) (9 Gy/fx) (6,4 Gy/fx)

Estómago 12,4 Gy NE 27,2 Gy NE

(6,8 Gy/fx)

*De acuerdo con las limitaciones utilizadas en ensayos recientes de SABR del RTOG (RTOG
0618, 0813 y 0915).
^Para una localización tumoral central. NE = no especificado.
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Tenga en cuenta: Las Tablas 2-5 proporcionan dosis y limitaciones utilizadas con frecuencia o en ensayos clínicos pasados como referencias útiles, más que
recomendaciones específicas.
Tabla 4. Dosis utilizadas con frecuencia en RT fraccionada Tabla 5. Limitaciones dosis-volumen en tejidos normales para RT
convencionalmente y paliativa fraccionada convencionalmente con quimioterapia concurrente†,‡
OER Limitaciones en 30–35 fracciones
Tipo de tratamiento Dosis total Tamaño de Duración del
fracción tratamiento Médula espinal Máx. ≤50 Gy
RT definitiva con o sin 60–70 Gy 2 Gy 6–7 semanas Pulmón V20 ≤35 %–40 %;§ MLD ≤20 Gy
quimioterapia
Corazón V50 ≤25 %; Media ≤20 Gy
RT preoperatoria 45–54 Gy 1,8–2 Gy 5 semanas
Esófago Media ≤34 Gy; Máx. ≤105 % de la dosis de
RT posoperatoria prescripción; V60 ≤17 %; es deseable conservar el
• Márgenes negativos 50–54 Gy 1,8–2 Gy 5–6 semanas lado contralateral
• Expresión ganglionar 54–60 Gy 1,8–2 Gy 6 semanas
extracapsular o márgenes Plexo braquial Mediana de dosis ≤69 Gy
positivos microscópicos Vxx = % del OER entero que recibe ≥xx Gy.
• Tumor residual macroscópico 60–70 Gy 2 Gy 6–7 semanas
†Estas limitaciones representan dosis que generalmente no deben superarse, según una encuesta
RT paliativa de consenso de las instituciones miembro de NCCN. Como el riesgo de toxicidad aumenta
• Enfermedad obstructiva 30–45 Gy 3 Gy 2–3 semanas progresivamente con la dosis a los tejidos normales, un principio clave de la planificación de la
radioterapia es mantener las dosis en tejidos normales “tan bajas como sea razonablemente
(síndrome de VCS o posible” mientras se cubre adecuadamente el blanco. Las dosis a cualquier órgano de riesgo
neumonía obstructiva) determinado típicamente deben ser menores que estas limitaciones, acercándose a ellas solo
• Metástasis óseas con masa 20–30 Gy 4–3 Gy 1–2 semanas cuando existe una proximidad estrecha con el volumen blanco.
† Speirs CK, et al. J Thorac Oncol 2017;12:293-301; Wang K, et al. J Clin Oncol 2017;35:1387-
de partes blandas
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• Metástasis óseas sin masa de 8–30 Gy 8–3 Gy 1 día–2 J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:323-329; Palma DA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys
partes blandas semanas 2013;85:444-450; Kamran SC, et al. JAMA Oncol 2021;7:910-914.
§ Use V20 <35 %, especialmente para los siguientes: ancianos ≥70 años, quimioterapia
• Metástasis cerebrales GL del SNC* GL del SNC*
• Enfermedad torácica 17 Gy** 8,5 Gy** GL del SNC* con taxanos y malas PFP (como FEV1 o DMCP <50 % de lo normal). Utilice límites más
conservadores con un diagnóstico o pruebas radiológicas de fibrosis pulmonar idiopática (FPI)/
sintomática en pacientes con 1–2 semanas** neumonía intersticial habitual (NIH) (la tolerancia de estos pacientes es menor, aunque no está
mal PS 8–20 Gy 8–4 Gy bien caracterizada).
• Cualquier metástasis en 1 día–1 semana
pacientes con mal PS
* NCCN Guidelines para cánceres del sistema nervioso central
** Esta pauta incluye una dosis por semana, dado que el estudio de fase 3 incluía tratamientos en el día 1 y 8.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario. Referencias
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PRINCIPIOS DE RADIOTERAPIA - REFERENCIAS

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19 Videtec GMM, et al. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung 38 Chang JY, et al. Stereotactic body radiation therapy for centrally located early stage or isolated
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21 Baumann P, et al. Outcome in a prospective phase II trial of medically inoperable stage I
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Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-C
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

39 Timmerman R, et al. Excessive toxicity when treating central tumors in a phase II study of 59 Sher DJ, et al. Comparative effectiveness of neoadjuvant chemoradiotherapy versus
stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage lung cancer. J Clin Oncol chemotherapy alone followed by surgery for patients with stage IIIA non-small cell lung cancer.
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41 Haseltine JM, et al. Fatal complications after stereotactic body radiation therapy for central lung 61 Douillard J-Y, et al. Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with
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43 Bezjak A, et al. Safety and efficacy of a five-fraction stereotactic body radiotherapy schedule 62 Lally BE, et al. Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small-cell lung cancer using the
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2019;37:1316-1325. 63 Feigenberg SJ, et al. A phase II study of concurrent carboplatin and paclitaxel and thoracic
44 Fakiris AJ, et al. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung radiotherapy for completely resected stage II and IIIA non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol
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2009;75:677-682. 64 Bradley JD, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant paclitaxel/carboplatin and thoracic
45 Xiao Y, et al. Dosimetric evaluation of heterogeneity corrections for RTOG 0236: stereotactic radiotherapy in resected stage II and IIIA non-small-cell lung cancer: promising long-term results
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47 Aupérin A, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally small cell lung cancer surgery. Ann Thorac Surg 2015;99:406-416.
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51 Dillman RO, et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow- PET/CT fusion in dosimetric planning for non-small-cell lung cancer (NSCLC): primary analysis
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52 Baumann M, et al. Final results of the randomized phase III CHARTWEL-trial (ARO 97-1) 441.
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cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 75 Chen M, et al. Involved-field radiotherapy versus elective nodal irradiation in combination
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Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-C
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Contenido
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77 Perez CA, et al. Long-term observations of the patterns of failure in patients with unresectable 93 Suntharalingam M, et al. Radiation therapy oncology group protocol 02-29: a phase II trial of
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78 Kong FM, et al. High-dose radiation improved local tumor control and overall survival in patients lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:456-463.
with inoperable/unresectable non-small-cell lung cancer: long-term results of a radiation dose 94 Kelsey CR, Light KL, Marks LB. Patterns of failure after resection of non-small-cell lung
escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:324-333. cancer: implications for postoperative radiation therapy volumes. Int J Radiat Oncol Biol Phys
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80 Machtay M, et al. Higher biologically effective dose of radiotherapy is associated with improved radiation dose for non-small-cell lung cancer using the National Cancer Database. J Thorac
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analysis of the radiation therapy oncology group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:425-434. 96 Spoelstra FOB, et al. Variations in target volume definition for postoperative radiotherapy in
81 Schild SE, et al. Results of a phase I trial of concurrent chemotherapy and escalating stage III non-small-cell lung cancer: analysis of an international contouring study. Int J Radiat
doses of radiation for unresectable non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys Oncol Biol Phys 2010; 76:1106-1113.
2006;65:1106-1111. 97 Ashworth AB, et al. An individual patient data metaanalysis of outcomes and prognostic factors
82 Socinski MA, et al. Randomized phase II trial of induction chemotherapy followed by concurrent after treatment of oligometastatic non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2014;15:346-355.
chemotherapy and dose-escalated thoracic conformal radiotherapy (74 Gy) in stage III non-small- 98 Milano MT, Katz AW, Okunieff P. Patterns of recurrence after curative-intent radiation for
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83 Stinchcombe TE, et al. Long-term follow-up of a phase I/II trial of dose escalating three- 99 Salama JK, et al. An initial report of a radiation dose-escalation trial in patients with one to five
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and paclitaxel in unresectable stage IIIA/B non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 100 Gomez DR, et al. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation
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study using three-dimensional conformal radiation therapy and concurrent chemotherapy for 2016;17:1672-1682.
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85 Bradley JD, et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and phase II, randomized study. J Clin Oncol 2019;37:1558-1565.
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Lancet Oncol 2015;16:187-199. 103 Theelen WSME, et al. Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-
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cooperative group trials of combined modality therapy for stage III NSCLC. J Thorac Oncol 104 Chow E, et al. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin
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87 Maugen A, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in lung cancer: an individual 105 Lutz S, et al. Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based
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88 Kong F-M S, et al. NRG-RTOG 1106/ACRIN 6697: A phase IIR trial of standard versus 106 Cross CK, et al. Prospective study of palliative hypofractionated radiotherapy (8.5 Gy x
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Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-C
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PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DE ABLACIÓN TÉRMICA GUIADA POR IMAGEN

Principios generales
• Los radiólogos intervencionistas deben participar de forma activa en las discusiones y reuniones multidisciplinarias acerca de los pacientes con CPNM (p. ej.,
clínica multidisciplinaria y/o comité tumoral).
• Decidir si la ablación es factible lo deben realizar radiólogos intervencionistas que realicen IGTA como una parte prominente de su práctica.
• La IGTA incluye ablación por radiofrecuencia (ARF), la ablación por microondas y la crioablación. La IGTA es un tipo de “tratamiento local” o
“terapia ablativa local”.1
• La IGTA es una técnica que conserva el parénquima pulmonar con una disminución temporaria en FEV1 y DMCP como mucho, que es indistinguible
estadísticamente del valor inicial después de la recuperación.2-6
Evaluación
• La IGTA puede valorarse para los pacientes considerados de “alto riesgo” (pacientes con tumores que son resecables quirúrgicamente en su mayor parte, pero
que se consideran médicamente inoperables debido a comorbilidades). En casos en los que se valore IGTA para pacientes de alto riesgo o limítrofes en cuanto a
operabilidad, se recomienda una evaluación multidisciplinaria.
• Se ha logrado IGTA exitosas en pacientes considerados de “alto riesgo”, definidos objetivamente con un único criterio principal y/o dos o más criterios
secundarios. Los criterios principales incluyeron FEV1 o DCLO ≤50 % y los criterios secundarios incluyeron DMCP o FEV1 menos deprimido entre 51 %–60 %,
edad avanzada ≥75 años, hipertensión pulmonar, LVEF ≤40 %, PaO2 <55 mmHg en reposo o durante el ejercicio, y pCO2 >45 mmHg.4
• Si un radiólogo intervencionista o un centro no están seguros sobre la factibilidad o la seguridad de la IGTA o el uso de IGTA para fracaso de la radioterapia, valore
obtener una opinión de otro radiólogo intervencionista de un centro especializado de alto volumen.
Ablación
• Cada modalidad de energía tiene ventajas y desventajas. La determinación de la modalidad de energía que se utilizará para la ablación debe tener en cuenta el
tamaño y la ubicación del tumor a tratar, el riesgo de complicaciones, como también la experiencia local y/o la familiaridad del operador.7
Ablación para el CPNM
• La IGTA es una opción para el tratamiento de las lesiones del CPNM <3 cm. La ablación de las lesiones del CPNM >3 cm puede estar asociada con tasas más altas
de recidiva local y complicaciones.8,9
• Hay pruebas del uso de IGTA para determinados pacientes con CPNM en estadio 1A, quienes presentan múltiples cánceres de pulmón o quienes presentan recidiva
locorregional de enfermedad torácica sintomática local.
• Como con la cirugía, puede presentarse neumotórax después de la IGTA, particularmente si se tratan múltiples lesiones en una única sesión. Se notificado
neumotórax en 18,7 %–45,7 % de los casos de IGTA. El neumotórax autolimitado, que no requiere la colocación de una sonda torácica, es un acontecimiento
esperado y no se considera una complicación a menos que se requiera un aumento de la atención. En el 20,7 % de los casos de IGTA cases, puede requerirse la
colocación de una sonda torácica.10 5 de Baere T, Tselikas L, Woodrum D, et al. Evaluating cryoablation of metastatic lung tumors in patients--
safety and efficacy: The ECLIPSE Trial--interim analysis at 1 year. J Thorac Oncol 2015;10:1468-1474.
1 Lam A, Yoshida EJ, Bui K, et al. Patient and facility demographics related outcomes in early-stage non- 6 Tada A, Hiraki T, Iguchi T, et al. Influence of radiofrequency ablation of lung cancer on pulmonary
small cell lung cancer treated with radiofrequency ablation: a National Cancer Database analysis. J Vasc function. Cardiovasc Intervent Radiol 2012;35:860-867.
Interv Radiol 2018;29:1535-1541. 7 Abtin F, De Baere T, Dupuy DE, et al. Updates on current role and practice of lung ablation. J Thorac
2 Dupuy DE, DiPetrillo T, Gandhi S, et al. Radiofrequency ablation followed by conventional radiotherapy Imaging 2019;34:266-277.
for medically inoperable stage I non-small cell lung cancer. Chest 2006;129:738-745. 8 Lee JM, Jin GY, Goldberg SN, et al. Percutaneous radiofrequency ablation for inoperable non-small cell
3 Lencioni R, Crocetti L, Cioni R, et al. Response to radiofrequency ablation of pulmonary tumours: lung cancer and metastases: preliminary report. Radiology 2004;230:125-134.
a prospective, intention-to-treat, multicentre clinical trial (the RAPTURE study). Lancet Oncol 9 Akeboshi M, Yamakado K, Nakatsuka A, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of lung neoplasms:
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4 Dupuy DE, Fernando HC, Hillman S, et al. Radiofrequency ablation of stage IA non-small cell lung 
10 Genshaft SJ, Suh RD, Abtin F, et al. Society of Interventional Radiology Quality Improvement Standards
cancer in medically inoperable patients: Results from the American College of Surgeons Oncology on Percutaneous Ablation of Non-Small Cell Lung Cancer and Metastatic Disease to the Lungs. J Vasc
Group Z4033 (Alliance) trial. Cancer 2015;121:3491-3498. Interv Radiol 2021;32:1242.e1-1242.e10.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
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PAUTAS DE TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA TRATAMIENTO NEOADYUVANTE Y ADYUVANTE

Preferidos (no escamoso)
• Cisplatino 75 mg/m2 día 1, pemetrexed 500 mg/m2 día 1 cada 21 días durante 4 ciclos1
Preferidos (escamoso)
• Cisplatino 75 mg/m2 día 1; gemcitabina 1250 mg/m2 días 1 y 8, cada 21 días durante 4 ciclos2
• Cisplatino 75 mg/m2 día 1; docetaxel 75 mg/m2 día 1 cada 21 días durante 4 ciclos3
Otros recomendados
• Cisplatino 50 mg/m2 días 1 y 8; vinorelbina 25 mg/m2 días 1, 8, 15 y 22, cada 28 días durante 4 ciclos4
• Cisplatino 100 mg/m2 día 1; vinorelbina 30 mg/m2 días 1, 8, 15 y 22, cada 28 días durante 4 ciclos5,6
• Cisplatino 75–80 mg/m2 día 1; vinorelbina 25–30 mg/m2 días 1 y 8, cada 21 días durante 4 ciclos
• Cisplatino 100 mg/m2 día 1; etopósido 100 mg/m2 días 1–3, cada 28 días durante 4 ciclos5
Útil en determinadas circunstancias
• Pautas de quimioterapia para pacientes con comorbilidades o pacientes que no son capaces de tolerar el cisplatino
• Carboplatino AUC 6 día 1, paclitaxel 200 mg/m2 día 1, cada 21 días durante 4 ciclos7
• Carboplatino AUC 5 día 1, gemcitabina 1000 mg/m2 días 1 y 8, cada 21 días durante 4 ciclos8
• Carboplatino AUC 5 día 1, pemetrexed 500 mg/m2 día 1 para no escamoso cada 21 días durante 4 ciclos9

Todas las pautas de quimioterapia enumeradas pueden utilizarse como quimioterapia/RT secuencial.

Tratamiento sistémico neoadyuvante

• Nivolumab 360 mg y biquimioterapia con platino cada 3 semanas hasta 3 ciclos10,*
Las opciones de biquimioterapia con platino incluyen:
◊ Carboplatino AUC 5 o AUC 6 día 1, paclitaxel 175 mg/m² o 200 mg/m² día 1 (cualquier histología)
◊ Cisplatino 75 mg/m² día 1, pemetrexed 500 mg/m² día 1 (no escamoso)
◊ Cisplatino 75 mg/m² día 1; gemcitabina 1000 mg/m² o 1250 mg/m² días 1 y 8 (histología escamosa)

Tratamiento sistémico adyuvante

• Osimertinib 80 mg una vez al día11
Osimertinib para pacientes con CPNM con RFCE (deleción del exón 19 y L858R) resecado en estadio IB–IIIA que recibieron quimioterapia
adyuvante previa o no son elegibles para la quimioterapia con platino.
• Atezolizumab 840 mg cada 2 semanas, 1200 mg cada 3 semanas o 1680 mg cada 4 semanas durante hasta 1 año12
Atezolizumab para pacientes con CPNM en estadio IIB-IIIA completamente resecado o de alto riesgo en estadio IIA PD-L1 ≥1 % que recibieron
quimioterapia adyuvante previa.
Referencias

* Nivolumab en combinación con biquimioterapia con platino puede utilizarse en pacientes con CPNM resecable (tumores ≥4 cm o ganglios positivos) en el contexto neoadyuvante.
Si se utiliza un inhibidor de punto de control inmunitario en el contexto preoperatorio, entonces, no se debe utilizar un inhibidor de punto de control en el contexto adyuvante.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-E
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PAUTAS DE TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA TRATAMIENTO NEOADYUVANTE Y ADYUVANTE – REFERENCIAS

1 Kreuter M, Vansteenkiste J, Fishcer JR, et al. Randomized phase 2 trial on refinement of early-stage NSCLC adjuvant chemotherapy with cisplatin and pemetrexed versus
cisplatin and vinorelbine: the TREAT study. Ann Oncol 2013;24:986-992.
2 Pérol M, Chouaid C, Pérol D, et al. Randomized, phase III study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment,
after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012;30:3516-3524.
3 Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-
small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol 2003;21:3016-3024.
4 Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-lung cancer. N Engl J Med 2005;352:2589-2597.
5 Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely
resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351-360.
6 Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer
(Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7:719-727.
7 Strauss GM, Herndon III JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small cell lung cancer: CALGB 9633 with the
Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 2008;26:5043-5051.
8 Usami N, Yokoi K, Hasegawa Y, et al. Phase II study of carboplatin and gemcitabine as adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer:
a report from the Central Japan Lung Study Group, CJLSG 0503 trial. Int J Clin Oncol 2010;15:583587.
9 Zhang L, Ou W, Liu Q, et al. Pemetrexed plus carboplatin as adjuvant chemotherapy in patients with curative resected non-squamous non-small cell lung cancer. Thorac Cancer
2014;5:50-56.
10 Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment (tx) for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung
cancer (NSCLC) in the phase 3 CheckMate 816 trial [abstract]. Cancer Res 2021;81:Abstract CT003.
11 Wu
 Y-L, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2020;383:1711-1723.
12 Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised,
multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;398:1344-1357.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-E
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PAUTAS DE QUIMIORRADIOTERAPIA CONCURRENTE

Pautas de quimiorradioterapia concurrente€
Preferidos (no escamoso)
• Carboplatino AUC 5 el día 1, pemetrexed 500 mg/m2 el día uno 1 cada 21 días durante 4 ciclos; RT torácica concurrente1,*,†,‡
• Cisplatino 75 mg/m2 el día 1, pemetrexed 500 mg/m2 el día 1 cada 21 días durante 3 ciclos; RT torácica concurrente2,3,*,†,‡
± 4 ciclos adicionales de pemetrexed 500 mg/m2†,§
• Paclitaxel 45–50 mg/m2 semanal; carboplatino AUC 2, RT torácica concurrente4,*,†,‡ ± 2 ciclos adicionales cada 21 días de paclitaxel 200 mg/m2 y
carboplatino AUC 6†,§
• Cisplatino 50 mg/m2 los días 1, 8, 29 y 36; etopósido 50 mg/m2 los días 1–5 y 29–33; RT torácica concurrente5,6,*,†,‡
Preferidos (escamoso)
• Paclitaxel 45–50 mg/m2 semanal; carboplatino AUC 2, RT torácica concurrente6,*,†,‡ ± 2 ciclos adicionales cada 21 días de paclitaxel 200 mg/m2 y
carboplatino AUC 6†,§
• Cisplatino 50 mg/m2 los días 1, 8, 29 y 36; etopósido 50 mg/m2 los días 1–5 y 29–33; RT torácica concurrente5,6,*,†,‡

Inmunoterapia de consolidación en pacientes con CPNM en estadio II/III irresecable, PS 0–1 y sin progresión de la enfermedad después de
quimiorradioterapia concurrente definitiva
Durvalumab 10 mg/kg IV cada 2 semanas o 1500 mg cada 4 semanas hasta 12 meses (pacientes con un peso corporal de ≥30 kg)7,8
(categoría 1 para el estadio III; categoría 2A para el estadio II)

€ Para pacientes con tumores del surco superior, se recomiendan 2 ciclos concurrentes con radioterapia y 2 ciclos más después de la cirugía. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al.
Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160).
J Clin Oncol 2007;25:313-318.
*Las pautas pueden utilizarse como quimioterapia/RT preoperatoria/adyuvante.
† Las pautas pueden utilizarse como quimioterapia/RT concurrente definitiva.
‡ En pacientes aptos, durvalumab puede utilizarse después de las pautas de quimio/RT concurrente indicados.
§ Si está utilizando durvalumab, no se recomiendan 2 ciclos adicionales de quimioterapia.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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PAUTAS DE QUIMIORRADIOTERAPIA CONCURRENTE - REFERENCIAS

1 Govindan R, Bogart J, Stinchcombe T, et al. Randomized phase II study of pemetrexed, carboplatin, and thoracic radiation with or without cetuximab in patients with locally
advanced unresectable non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B trial 30407. J Clin Oncol 2011;29:3120-3125.
2 Choy H, Gerber DE, Bradley JD, et al. Concurrent pemetrexed and radiation therapy in the treatment of patients with inoperable stage III non-small cell lung cancer: a systematic
review of completed and ongoing studies. Lung Cancer 2015;87:232-240.
3 Senan S, Brade A, Wang LH, et al. PROCLAIM: randomized phase III trial of pemetrexed-cisplatin or etoposide-cisplatin plus thoracic radiation therapy followed by consolidation
chemotherapy in locally advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016;34:953-962.
4 Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without
cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:187-199.
5 Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT III, et al. Concurrent cisplatin, etoposide, and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: A Southwest Oncology Group
Phase II Study, SWOG 9019. J Clin Oncol 2002;20:3454-3460.
6 Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest
Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 2007;25:313-318.
7 Baverel PG, Dubois VFS, Jin CY, et al. Population pharmacokinetics of durvalumab in cancer patients and association with longitudinal biomarkers of disease status. Clin
Pharmacol Ther 2018;103:631642.
8 Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC-an update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol
2021;16:860-867.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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ASISTENCIA A LOS SUPERVIVIENTES DEL CÁNCER

Asistencia del seguimiento a largo plazo del CPNM Monitorización adicional de la salud
• Vigilancia del cáncer (Véase NSCL-16) • Vigilancia habitual de la presión arterial, el colesterol y la glucosa
• Inmunizaciones • Salud ósea: Pruebas de densidad ósea según proceda
Vacunación anual de la gripe • Salud dental: Exámenes dentales habituales
Vacuna del herpes zoster • Protección habitual frente al sol
Vacunación neumocócica con revacunación según proceda Recursos
• Véase NCCN Guidelines para supervivencia • National Cancer Institute Facing Forward: Life After Cancer Treatment
Consejos sobre promoción de la salud y bienestar1 [Link]
• Mantener un peso sano Recomendaciones del cribado del cáncer2,3
• Adoptar un estilo de vida físicamente activo (actividad física habitual: Estas recomendaciones son para personas de riesgo medio y en
30 minutos de actividad física de intensidad moderada la mayoría de los pacientes de alto riesgo deben individualizarse.
días de la semana) • Cáncer colorrectal:
• Consumir una dieta sana con énfasis en los productos de origen vegetal Véase NCCN Guidelines sobre cribado del cáncer colorrectal
• Limitar el consumo de alcohol si se consumen bebidas alcohólicas • Cáncer de próstata:
Véase NCCN Guidelines sobre detección precoz del cáncer de próstata
• Cáncer de mama:
Véase NCCN Guidelines sobre cribado y diagnóstico del cáncer de
mama

1 ACS Guidelines on Nutrition and Physical Activity for Cancer Prevention:

[Link]
2 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Screening Guidelines: [Link]
3 American Cancer Society Guidelines for Early Detection of Cancer:
[Link]
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PRINCIPIOS DE ANÁLISIS MOLECULAR Y DE BIOMARCADORES

Estudios de diagnóstico molecular en el cáncer de pulmón no microcítico
• Se han identificado numerosas alteraciones que afectan a la selección del tratamiento. Las pruebas en muestras de cáncer de pulmón en busca de estas
alteraciones son importantes para la identificación de terapias dirigidas potencialmente eficaces, así como para evitar las terapias que es poco probable que
aporten beneficio clínico.
• Algunas estrategias de selección para terapia dirigida incluyen análisis inmunohistoquímicos predictivos, que se diferencian de los estudios
inmunohistoquímicos utilizados para identificar el tipo y la estirpe del tumor.
• Los elementos principales de los análisis moleculares que son críticos para la utilización y la interpretación de los resultados moleculares son:
Uso de un laboratorio que esté debidamente acreditado, con una acreditación mínima del CLIA
Conocer las metodologías que se utilizan y las principales limitaciones de esas metodologías
Conocer el espectro de alteraciones estudiadas (y no estudiadas) por un análisis específico
Conocimiento de si una muestra tumoral se ha sometido a revisión patológica y enriquecimiento tumoral (es decir, microdisección, macrodisección) antes
del análisis
Los tipos de muestras aceptados por el laboratorio de análisis
• Adquisición y tratamiento de las muestras de tejido:
Aunque los análisis tumorales se han centrado fundamentalmente en el uso de tejidos FFIP, cada vez más, los laboratorios aceptan otros tipos de
muestras, especialmente preparaciones de citopatología no procesadas mediante los métodos de FFIP. Aunque el análisis en bloques de células no está
incluido en la aprobación por la FDA de múltiples análisis diagnósticos acompañantes, son muy recomendables los análisis en este tipo de muestras
cuando es el único o el mejor material.
Una limitación importante en la obtención de resultados de análisis moleculares de tejido en el CPNM se produce cuando se utilizan técnicas
mínimamente invasivas para obtener las muestras; el resultado puede ser insuficiente para análisis moleculares, de biomarcadores e histológicos.
Por tanto, los broncoscopistas y los radiólogos intervencionistas deben obtener tejido suficiente para permitir todos los análisis adecuados.
Cuando el tejido es mínimo, los laboratorios deben desplegar técnicas para aumentar al máximo el tejido para análisis moleculares y auxiliares, incluidos
los protocolos de histología dedicados para biopsias pequeñas, que incluyen los cortes de preparaciones “desde el principio” para análisis diagnósticos
y predictivos. La sangre periférica (ADN tumoral circulante en plasma) puede ser una muestra sustitutiva (NSCL-H 7 de 7).

Continuación
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PRINCIPIOS DE ANÁLISIS MOLECULAR Y DE BIOMARCADORES

• Metodologías de prueba
Las metodologías de análisis posibles adecuadas se indican a continuación para cada analito por separado:
◊ Se usa secuenciación de última generación (NGS) en laboratorios clínicos. No todos los tipos de alteraciones se detectan mediante análisis individuales
de NGS y es importante estar familiarizado con los tipos de alteraciones identificables en los análisis individuales o combinaciones de análisis.
◊ En este momento, se recomienda que, cuando sea factible, las pruebas se realicen a través de una estrategia amplia, basada en un panel, realizada
generalmente mediante NGS. En pacientes que, en pruebas de paneles amplios no tengan oncogenes impulsores identificables (especialmente en no
fumadores), valoren la NGS basada en ARN si no se realiza ya, para aumentar al máximo la detección de acontecimientos de fusión.
– La determinación de perfiles moleculares amplia se define como la prueba que identifica todos los biomarcadores identificados en NSCL-19 en un
único análisis o una combinación de un número limitado de análisis, y también identifica de forma óptima los biomarcadores emergentes (NSCL-I).
Las estrategias escalonadas, basadas en la baja prevalencia de biomarcadores coincidentes, son aceptables.
◊ La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real puede utilizarse de una forma muy dirigida (dirigiéndose a mutaciones específicas).
Cuando se despliega esta tecnología, solo se valoran las alteraciones específicas a las que se dirige el análisis.
◊ La secuenciación de Sanger exige el mayor grado de enriquecimiento tumoral. La secuenciación de Sanger no modificada no es adecuada para la
detección de mutaciones en muestras tumorales con menos del 25 % al 30 % del tumor después del enriquecimiento y no es adecuado para análisis
en los que sea importante la identificación de eventos subclonales (p. ej., mutaciones de resistencia). Si se utiliza la secuenciación de Sanger, se
recomiendan casi siempre las metodologías de enriquecimiento tumoral.
◊ Cualquier método que interrogue secuencias distintas de un subconjunto de alteraciones altamente específicas (p. ej., NGS, Sanger) tiene el potencial
de identificar variantes de significado incierto (VSI). Cualquier variante que se clasifique como VSI, incluso si la VSI se presenta en un gen en el que hay
otras variantes sobre las que puede actuarse clínicamente no se debe utilizar para seleccionar el tratamiento dirigido.
◊ Pueden utilizarse otras metodologías, incluidas las estrategias de multiplex no enumeradas antes.
◊ El análisis hibridación con fluorescencia in situ (FISH) se utiliza en muchos análisis que examinan el número de copias, la amplificación y alteraciones
estructurales tales como reordenamiento de genes.

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• Dianas moleculares para el análisis
En general, las mutaciones/alteraciones descritas a continuación se ven de una forma no solapada, aunque entre el 1 % y el 3 % de los CPNM pueden
albergar alteraciones concurrentes.
Mutaciones del gen del RFCE (receptor del factor de crecimiento epidérmico): RFCE es un receptor de tirosina cinasa que se encuentra normalmente en la
superficie de las células epiteliales y a menudo se sobreexpresa en diversos tumores malignos humanos.
◊ Las mutaciones descritas con mayor frecuencia en RFCE (deleciones delexón 19, mutación puntual p.L858R en el exón 21) se asocian a respuesta al
tratamiento oral con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) del RFCE; los datos más recientes indican que los tumores que no albergan una mutación
sensibilizadora de RFCE no deben tratarse con TKI del RFCE en ninguna línea de tratamiento.
◊ Las pruebas moleculares para detectar mutaciones del RFCE deben deberían realizarse cuando se considere la posibilidad de administrar un
tratamiento adyuvante con TKI en el CPNM en estadio IB-IIIA. Aunque el proceso de prueba puede ser técnicamente más sencillo en una muestra
resecada, también es aceptable utilizar muestras de biopsia del diagnóstico inicial para esta indicación.
◊ Muchas de las alteraciones observadas con menos frecuencia en el RFCE, que representan de forma acumulada ~10 % de los CPNM con mutación de
RFCE (por ejemplo, inserciones en el exón 19, p.L861Q, p.G719X, p.S768I) se asocian también con respuestas a ciertos TKI del RFCE, como osimertinib
y afatinib y deben considerarse en función de la mutación específica, cuando sea posible.
◊ p.T790M del RFCE se observa más comúnmente como una mutación que surge en respuesta a los TKI del RFCE de primera y segunda generación y
como mecanismo de resistencia a ellos. En pacientes con progresión en tratamiento con TKI de primera o segunda generación con p.T790M como el
principal mecanismo de resistencia, los TKI de tercera generación normalmente resultan eficaces.
– Si se observa p.T790M del RFCE en ausencia de tratamiento con TKI del RFCE, se justifica solicitar asesoramiento genético y realizar pruebas
genéticas de línea germinal. La identificación de p.T790M del RFCE de estirpe germinal confiere un alto riesgo para el cáncer de pulmón
independientemente del tabaquismo.
◊ Las mutaciones del exón 20 del RFCE (RFCEex20) (distintas de p.T790M del RFCE) son un grupo heterogéneo, algunas de las cuales responden al
tratamiento dirigido y que requieren conocimiento detallado de la alteración específica.
– La mayoría de las alteraciones del RFCEex20 son un diverso grupo de mutaciones de inserción o duplicación in-frame.
▪ Por lo general están asociadas con la falta de respuesta al tratamiento con TKI del RFCE de primera, segunda y tercera generación tratamiento con
TKI de RFCE, con determinadas excepciones:
p.A763_Y764insFQEA es asociada con sensibilidad al tratamiento con TKI y p. A763_Y764insLQEA puede estar asociada con sensibilidad al
tratamiento con TKI de primera y tercera generación.
▪ Las inserciones/duplicaciones de RFCEex20 se asocian con la capacidad de respuesta a fármacos específicos de tratamiento dirigido posterior.
Las inserciones/duplicaciones de RFCEex20 más comúnmente representadas en los estudios clínicos han sido insASV, insSVD e insNPH, aunque
se incluyó un amplio espectro de otras alteraciones. Actualmente no hay evidencias de que un tipo de alteración específico afecte la probabilidad de
la respuesta a esta clase de inhibidor de cinasas.
▪ Debido a que algunas mutaciones de RFCEex20 son o pueden ser sensibles a los inhibidores de primera o tercera generación, la secuencia
específica de las mutaciones de inserción de RFECex20 sigue siendo importante. Algunos estudios identificarán la presencia de una inserción de
RFCEex20 sin especificar la secuencia e indica la realización de pruebas adicionales para aclarar la inserción de RFCEex20 inserción puede ser
indicada para la selección del tratamiento.
▪ Las estrategias basadas en la PCR para la detección de variantes del RFCE pueden infradetectar los acontecimientos de inserción del RFCEex20;
por lo tanto, se prefieren las estrategias basadas en la NGS.
◊ Algunas características clinicopatológicas, como el tabaquismo, la etnia y la histología, se asocian a la presencia de una mutación del RFCE; sin
embargo, estas características no deben usarse para seleccionar a los pacientes para los análisis.
◊ Metodologías de prueba: La PCR en tiempo real, la secuenciación de Sanger (idealmente emparejada con enriquecimiento tumoral) y la NGS son las
metodologías desplegadas con más frecuencia para examinar el estado de mutación de RFCE.
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• Dianas moleculares para el análisis (continuación)
Reordenamientos del gen de ALK (cinasa del linfoma anaplásico): La ALK es una tirosina cinasa del receptor que puede reordenarse en el CPNM,
conduciendo a la desregulación y a una señalización inadecuada a través del dominio de la cinasa de ALK.
◊ El colaborador de fusión más frecuente observado con ALK es el factor parecido a la proteína asociada a los microtúbulos del equinodermo 4 (EML4),
aunque se han identificado diversos otros colaboradores de fusión.
◊ La presencia de un reordenamiento de ALK se asocia a respuesta a los TKI orales de ALK.
◊ Algunas características clinicopatológicas, como el tabaquismo y la histología, se asocian a la presencia de un reordenamiento de ALK; sin embargo,
estas características no deben usarse para seleccionar a los pacientes para los análisis.
◊ Metodologías de prueba: La metodología de sonda de separación de FISH fue la primera metodología desplegada de forma generalizada. La IHQ puede
desplegarse como estrategia de cribado efectiva. La IHQ aprobada por la FDA puede utilizarse como prueba independiente, sin necesitar confirmación
por FISH. Numerosas metodologías de NGS pueden detectar fusiones de ALK. Se usan valoraciones por PCR dirigida en tiempo real en algunos
contextos, aunque es poco probable que detecten fusiones con colaboradores nuevos.
Reordenamientos del gen ROS1 (protooncogén ROS 1): ROS1 es una tirosina cinasa del receptor que puede reordenarse en el CPNM, conduciendo a la
desregulación y a una señalización inadecuada a través del dominio de la cinasa de ROS1.
◊ Se observan numerosos colaboradores de fusión con ROS1 y entre los colaboradores de fusión frecuentes están: CD74, SLC34A2, CCDC6 y
GOPC (FIG).
◊ La presencia de un reordenamiento de ROS1 se asocia a respuesta a los TKI orales de ROS1.
◊ Algunas características clinicopatológicas, como el tabaquismo y la histología, se asocian a la presencia de un reordenamiento de ROS1; sin embargo,
estas características no deben usarse para seleccionar a los pacientes para los análisis.
◊ Metodologías de prueba: Pueden desplegarse la metodología de sonda de separación de FISH; sin embargo, podría infradetectar la variante FIG-ROS1.
Pueden desplegarse estrategias de IHQ; sin embargo, la IHQ para las fusiones de ROS1 tiene baja especificidad y los análisis de confirmación de
seguimiento son un componente necesario del uso del IHQ de ROS1 como modalidad de cribado. Numerosas metodologías de NGS pueden detectar
fusiones ROS1, aunque la NGS basada en ADN puede infradetectar las fusiones de ROS1. Se utilizan análisis por PCR dirigida en tiempo real en algunos
contextos, aunque es poco probable que detecten fusiones con colaboradores nuevos.

Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-H
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

PRINCIPIOS DE ANÁLISIS MOLECULAR Y DE BIOMARCADORES

• Dianas moleculares para el análisis (continuación)
Mutaciones puntuales de BRAF (protooncogén B-Raf): BRAF es una serina/treonina cinasa que es parte de la vía canónica de señalización MAP/ERK.
Las mutaciones activadoras en BRAF conducen a señalización no regulada a través de la vía MAP/ERK.
◊ Pueden verse mutaciones en BRAF en el CPNM. La presencia de una mutación específica que conduce a un cambio en la posición del aminoácido 600
(p.V600E) se ha asociado a respuesta al tratamiento combinado con inhibidores orales de BRAF y MEK.
◊ Tenga en cuenta que se observan otras mutaciones en BRAF en el CPNM y el impacto de esas mutaciones sobre la selección de tratamiento no se
conoce bien en este momento.
◊ Metodologías de prueba: La PCR en tiempo real, la secuenciación de Sanger (idealmente emparejada con enriquecimiento tumoral) y la NGS son las
metodologías desplegadas con más frecuencia para examinar el estado de mutación de BRAF. Aunque se dispone comercialmente de un anticuerpo
monoclonal específico anti-BRAF p.V600E y algunos estudios han examinado el uso de esta estrategia, solo debe desplegarse después de una amplia
validación.
Mutaciones puntuales de KRAS (protooncogén KRAS): KRAS es una proteína G con actividad intrínseca GTPasa y las mutaciones activadoras
conducen a señalización no regulada a través de la vía MAP/ERK.
◊ Las mutaciones de KRAS se ven con más frecuencia en el codón 12, aunque pueden verse otras mutaciones en el CPNM.
◊ La presencia de una mutación de KRAS es un indicador pronóstico de mala supervivencia en comparación con los pacientes con tumores sin mutación
de KRAS.
◊ Las mutaciones de KRAS se han asociado a reducción de la respuesta al tratamiento con TKI del RFCE.
◊ Debido a la baja probabilidad de solapamiento de las alteraciones diana, la presencia de una mutación conocida activadora de KRAS identifica pacientes
que no es poco probable que se beneficien de otras pruebas moleculares.
◊ La presencia de KRAS p.G12C se asocia a respuesta a un inhibidor oral de KRAS G12C utilizado para el tratamiento posterior, que fue específicamente
diseñado para esta mutación. La respuesta a esta clase de inhibidor no se ha evaluado prospectivamente con mutaciones que no sean KRAS p.G12C.
◊ Metodologías de prueba: La PCR en tiempo real, la secuenciación de Sanger (idealmente emparejada con enriquecimiento tumoral) y la NGS son las
metodologías desplegadas con más frecuencia para examinar el estado de mutación de KRAS.
Variantes de omisión del exón 14 de MET (transición mesenquimatosa epitelial) (METex14): MET es un receptor de tirosina cinasa. Una mutación que
causa la pérdida del exón 14 puede producirse en el CPNM. La pérdida del METex14 causa desregulación y señalización inadecuada.
◊ La presencia de una mutación de omisión de METex14 se asocia a respuesta a los TKI orales de MET.
◊ Una amplia gama de alteraciones moleculares causa el omisión de METex14.
◊ Metodologías de prueba: El análisis de NGS es el método principal para detectar las omisiones de METex14; la NGS mediante ARN demostró mejoras en
la detección. La IHQ no es un método para detectar el omisión de METex14.
Reordenamientos del gen RET (reordenado durante la transfección): La RET es una tirosina cinasa del receptor que puede reordenarse en el CPNM,
conduciendo a la desregulación y a una señalización inadecuada a través del dominio de la cinasa de RET.
◊ KIF5B, NCOA4 y CCDC6son colaboradores de fusión comunes; sin embargo, se han identificado otros colaboradores de fusión.
◊ La presencia de un reordenamiento de RET se asocia a respuesta a los TKI orales de RET, independientemente del colaborador de fusión.
◊ Metodologías de prueba: Puede desplegarse la metodología de sonda de separación de FISH; sin embargo, podría infradetectar algunas fusiones.
Se utilizan análisis de PCR por transcriptasa inversa dirigida en tiempo real en algunos contextos, aunque es poco probable que detecten fusiones con
colaboradores nuevos. La metodología basada en NGS tiene una alta especificidad y se prefiere la NGS mediante ARN a la de ADN para la detección de
fusiones.

Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-H
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• Dianas moleculares para el análisis (continuación)
Fusiones del gen NTRK1/2/3 (tirosina cinasa del receptor de la neurotrofina)
◊ La presencia de fusiones de genes de NTRK1/2/3 se asocia a respuesta a los TKI orales de TRK.
◊ NTRK1/2/3 son tirosinas cinasas de receptor que rara vez se reordenan en el CPNM así como en otros tipos tumorales, conduciendo a la desregulación y
a una señalización inadecuada.
◊ Se han identificado numerosos colaboradores de fusión.
◊ Hasta la fecha, no se han identificado características clinicopatológicas específicas, aparte de la ausencia de otras alteraciones impulsoras,
en asociación con estas fusiones.
◊ Las mutaciones puntuales en NTRK1/2/3 en general son no activadoras y no se han estudiado en relación con el tratamiento dirigido.
◊ Metodologías de prueba: Pueden usarse diversas metodologías para detectar fusiones del gen NTRK1/2/3, como: FISH, IHQ, PCR y NGS; pueden
producirse falsos negativos. Los métodos de IHQ están complicados por la expresión basal en algunos tejidos. Las pruebas de FISH pueden exigir al
menos 3 conjuntos de sondas para un análisis completo. Las pruebas de NGS pueden detectar una amplia gama de alteraciones. La NGS basada en el
ADN puede infradetectar fusiones NTRK1 y NTRK3.
• En el caso de que no pueda lograrse una evaluación completa razonable de todos los biomarcadores antes del inicio del tratamiento, valorar la repetición de
las pruebas o análisis de biomarcadores seleccionados en el momento de la progresión en la terapia de primera línea si puede accederse a una lesión para
tomar muestras y analizarlas.
• Análisis en el contexto de progresión con terapia dirigida:
Para muchos de los analitos mencionados antes, hay un reconocimiento frecuente de los mecanismos moleculares de resistencia al tratamiento.
La repetición de las pruebas en una muestra de un tumor que está progresando activamente mientras está expuesto a terapia dirigida puede arrojar luz
sobre los siguientes pasos terapéuticos adecuados:
◊ En pacientes con una mutación sensibilizadora subyacente de RFCE que han sido tratados con TKI del RFCE, las pruebas mínimas adecuadas incluyen
evaluación de alta sensibilidad de p.T790M; cuando no hay pruebas de p.T790M, puede utilizarse análisis de mecanismos alternativos de resistencia
(amplificación de MET, amplificación de ERBB2) para dirigir a los pacientes a terapias adicionales. La presencia de p.T790M puede dirigir a los pacientes
a tratamiento con TKI del RFCE de tercera generación.
– Los análisis para la detección de RFCE p.T790M deben diseñarse para tener una sensibilidad analítica de un mínimo del 5 % de fracción alélica.
La mutación sensibilizadora original puede utilizarse como control interno en muchos análisis para determinar si una p.T790M está dentro del rango
de detección si está presente como evento subclonal.
◊ En pacientes con reordenamiento subyacente de ALK que han sido tratados con TKI de ALK, no está claro si la identificación de una mutación
específica en el dominio de la tirosina cinasa puede identificar los pasos siguientes adecuados en el tratamiento, aunque algunos datos preliminares
sugieren que las mutaciones en el dominio específico de la cinasa pueden afectar a la siguiente línea de tratamiento.
◊ La determinación de perfiles genómicos amplios puede ser el enfoque más informativo para examinar los posibles mecanismos de resistencia, lo que
puede requerir más de una instancia de dicha determinación perfiles a lo largo del tratamiento de un paciente individual.
• Las pruebas en el entorno de un número limitado de nódulos pulmonares pueden ayudar a distinguir el carcinoma pulmonar primario separado de la
enfermedad metastásica intrapulmonar.
Los estudios para explorar la relación de los tumores mediante el análisis de tejido de lesiones tomadas como muestras por separado utilizando un
enfoque de NGS de amplia cobertura genética sugieren que puede ser superior a la evaluación histopatológica.
Los tumores pares de tumores que exhiben mutaciones únicas que no se superponen se consideran cánceres de pulmón primarios independientes y no
relacionados clonalmente, aunque sean histológicamente similares. Los tumores que comparten múltiples mutaciones (≥2) tienen más probabilidades
de estar relacionados clonalmente; sin embargo, esto puede depender de la medida en que cualquier mutación individual sea extremadamente común
en el CPNM y de si las alteraciones identificadas son alteraciones conductoras o pasajeras. Los resultado en los que no se identifican mutaciones o se
identifica una sola no son informativas para esta evaluación.
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• PD-L1 (ligando de muerte programada 1): PD-L1 es una molécula correguladora que puede expresarse en las células tumorales e inhibir la muerte
celular mediada por linfocitos T. Los linfocitos T expresan PD-1, un regulador negativo, que se une a ligandos, incluidos PD-L1 (CD274) o PD-L2 (CD273).
En presencia de PD-L1, se suprime la actividad de los linfocitos T.
Los anticuerpos inhibidores del punto de control bloquean la interacción de PD-1 y PD-L1, mejorando así los efectos antitumorales de los linfocitos
T endógenos.
Puede utilizarse IHQ para PD-L1 para identificar la enfermedad que tiene más probabilidad de responder al tratamiento anti PD-1/PD-L1 en primera línea.
◊ Se han desarrollado diversos clones de anticuerpos para el análisis de IHQ de la expresión de PD-L1 y aunque varios son comparables en cuanto a
intensidad y proporción de células teñidas, algunos no lo hacen.
– La definición de análisis positivo y negativo depende del anticuerpo individual, clon y de la plataforma desplegada, que puede ser única para cada
terapia de inhibidor del punto de control. La aprobación de diferentes ensayos para PD-L1 plantearon inquietudes entre los anatomopatólogos y
oncólogos.
– Aunque algunos clones para la IHC de PD-L1 están aprobados por la FDA para indicaciones específicas, no es necesario el uso de múltiples pruebas
de IHQ, siempre que cualquier prueba individual de IHQ haya sido validada internamente para la comparabilidad de los resultados categóricos con el
clon aprobado por la FDA.
– La interpretación de la IHQ del PD-L1 en el CPNM se centra típicamente en la proporción de células tumorales que expresan tinción de membrana en
cualquier nivel y, por tanto, es una variable lineal; los sistemas de puntuación pueden ser diferentes en otros tipos tumorales.
◊ Aunque la expresión de PD-L1 puede elevarse en pacientes con un impulsor oncogénicos, la terapia dirigida para el impulsor oncogénico debe preceder
respecto al tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunitario.
• Pruebas de ADN tumoral en plasma sin células/circulante:
Las pruebas de ADN tumoral sin células/circulante no deben utilizarse en lugar de un diagnóstico tisular histológico.
Algunos laboratorios ofrecen análisis de alteraciones moleculares que examinan ácidos nucleicos en la circulación periférica, generalmente en plasma
procesado (lo que a veces se conoce como “biopsia líquida”).
Algunos estudios han demostrado que los análisis de ADN tumoral libres de células generalmente tienen una especificidad muy alta, pero una
sensibilidad muy comprometida, con una tasa de falsos negativos de hasta el 30 %; sin embargo, los datos respaldan la realización de pruebas
complementarias para reducir el tiempo de respuesta y una mayor detección de alteraciones que pueden servir de diana.
Las guías publicadas que establecen estándares para características de rendimiento analítico de ADN tumoral libre de células y, a diferencia de los
análisis basados en tejido, no existen directrices sobre las características de rendimiento recomendadas de este tipo de análisis.
Los análisis de ADN tumoral libre de células pueden identificar alteraciones que no están relacionadas con una lesión de interés, por ejemplo,
hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (HCPI).
Puede valorarse el uso de análisis de ADN tumoral libre de células/circulante en circunstancias clínicas específicas, especialmente:
◊ Si el paciente no está en condiciones médicas para la obtención invasiva de muestras de tejido
◊ En el contexto del diagnóstico inicial, si después de la confirmación patológica de un diagnóstico de CPNM hay material insuficiente para el análisis
molecular, debe utilizarse ADN tumoral libre de células/circulante solo si está previsto el análisis de seguimiento basado en tejido para todos los
pacientes en los que no se identifique un impulsor oncogénico (véase en NSCL-18 los impulsores oncogénicos con las opciones de tratamiento dirigido
disponibles).
◊ En el marco del diagnóstico inicial, si las pruebas de tejido no evalúan completamente todos los biomarcadores recomendados debido a la cantidad
de tejido o a las metodologías de prueba disponibles, considere la posibilidad de repetir la biopsia y/o las pruebas de ADN tumoral libre de células/
circulante.

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BIOMARCADORES EMERGENTES PARA IDENTIFICAR NUEVOS TRATAMIENTOS PARA PACIENTES CON CPNM METASTÁSICO

Alteración genética (es decir, evento Agentes dirigidos disponibles con

impulsor) actividad frente a un evento impulsor en
el cáncer de pulmón

Crizotinib1-2
Amplificación de MET de alto nivel* Capmatinib3
Tepotinib4

Ado-trastuzumab emtansina5
Mutaciones de ERBB2 (HER2)**
Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki6

* La
 definición de amplificación de MET de alto nivel está en evolución y puede diferir según el
análisis utilizado. Cuando se utiliza NGS, un número de copias superior a 10 es congruente con la
amplificación de MET de alto nivel.
** Para las mutaciones oncogénicas o probablemente oncogénicas de HER2, consulte las definiciones
en [Link].

1 Ou SH, Kwak EL, Siwak-Tapp C, et al. Activity of crizotinib (PF02341066), a dual mesenchymal-epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, in a
non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification. J Thorac Oncol 2011;6:942-946.
2 Camidge DR, Otterson GA, Clark JW, et al. Crizotinib in patients with MET-amplified NSCLC. J Thorac Oncol 2021;16:1017-1029.
3 Wolf J, Seto T, Han JY, et al; GEOMETRY mono-1 Investigators. Capmatinib in MET exon 14-mutated or MET-amplified non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2020;383:944-957.
4 Le X, Paz-Ares LG, Van Meerbeeck, J, et al. Tepotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with MET amplification (METamp). J Clin Oncol
2021;39(suppl_15):Abstract 9021.
5 Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant lung cancers: Results from a phase II basket trial. J Clin Oncol 2018;36:2532-2537.
6 Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2022;386:241-251.

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TERAPIA DIRIGIDA O INMUNOTERAPIA PARA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICAa,b

Deleción del exón 19 o L858 de RFCE Positividad para reordenamiento de ALK Mutación de omisión del exón 14 de MET
• Tratamiento de primera línea • Tratamiento de primera línea • Tratamiento de primera línea/Tratamiento posterior
Afatinib1 Alectinib15,16 Capmatinib35
Erlotinib2 Brigatinib17 Crizotinib36
Dacomitinib3 Ceritinib18 Tepotinib37
Gefitinib4,5 Crizotinib15,19
Osimertinib6 Lorlatinib20 Positividad para reordenamiento de RET
Erlotinib + ramucirumab7 • Tratamiento posterior • Tratamiento de primera línea/Tratamiento posterior
Erlotinib + bevacizumabc (no escamoso)8 Alectinib21,22 Selpercatinib38
• Tratamiento posterior Brigatinib23 Pralsetinib39
Osimertinib9 Ceritinib24 Cabozantinib40,41
Lorlatinib25
RFCE S768I, L861Q, y/o G719X PD-L1 ≥1 %
Tratamiento de primera línea Positividad para reordenamiento de ROS1 • Tratamiento de primera línead
Afatinib1,10 • Tratamiento de primera línea Pembrolizumab42-44
Erlotinib2 Ceritinib24 (Carboplatino o cisplatino)/pemetrexed/
Dacomitinib3 Crizotinib27 pembrolizumab (no escamoso)45,46
Gefitinib4,5 Entrectinib28 Carboplatino/paclitaxel/bevacizumabc/
Osimertinib6,11 • Tratamiento posterior atezolizumab (no escamoso)47
• Tratamiento posterior Lorlatinib29 Carboplatino/(paclitaxel o paclitaxel unido a
Osimertinib9 Entrectinib28 albúmina)/pembrolizumab (escamoso)48
Carboplatino/paclitaxel unido a albúmina/
Mutación positiva de inserción en el exón 20 de Mutación positiva de BRAF V600E atezolizumab (no escamoso)48
RFCE • Tratamiento de primera línea Nivolumab/ipilimumab49
• Tratamiento posterior Dabrafenib/trametinib30,31 Nivolumab/ipilimumab/pemetrexed/ (carboplatino
Amivantamab-vmjw12 Dabrafenib30 o cisplatino) (no escamoso)50
Mobocertinib13 Vemurafenib Nivolumab/ipilimumab/paclitaxel/carboplatino
• Tratamiento posterior (escamoso)50
Mutación positiva de KRAS G12C Dabrafenib/trametinib31,32
• Tratamiento posterior PD-L1 ≥50 % (además de lo anterior)
Sotorasib14 • Tratamiento de primera línead
Positividad para fusión génica de NTRK1/2/3 Atezolizumab51
• Tratamiento de primera línea/posterior Cemiplimab-rwlc52
Larotrectinib33
Entrectinib34
a Monitorización durante la terapia inicial: Evaluación de la respuesta después de 2 ciclos, luego cada 2–4 ciclos con TC de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la enfermedad
con o sin contraste o cuando esté clínicamente indicado. Los momentos de los estudios TC dentro de los parámetros de la Guía son una decisión clínica.
b Monitorización durante el tratamiento posterior o mantenimiento: Evaluación de la respuesta con TC de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la enfermedad con o sin contraste
cada 6–12 semanas. Los momentos de los estudios TC dentro de los parámetros de la Guía son una decisión clínica.
c Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto adecuado de bevacizumab.
d Mantenimiento de continuación se refiere al uso de al menos uno de los agentes administrados en primera línea, pasados los 4–6 ciclos, en ausencia de progresión de la enfermedad.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario. Referencias
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Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-J
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TERAPIA DIRIGIDA O INMUNOTERAPIA PARA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA -- REFERENCIAS

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positive lung adenocarcinoma (LUX Lung 3 and LUX Lung 6): analysis of lung cancer. N Eng J Med 2018;379:2027-2039. 14-mutated or MET-amplified non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
18 Soria JC, et al. First line ceritinib versus platinum based chemotherapy
overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2020;383:944-957.
2015;16:141-151. in advanced ALK rearranged non small cell lung cancer (ASCEND 4): a 36 Drilon A, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET
2 Rosell R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first line treatment for randomised, open label, phase 3 study. Lancet 2017;389:917-929. exon 14 alteration. Nat Med 2020;26:47-51.
19 Solomon BJ, et al. First line crizotinib versus chemotherapy in ALK positive 37 Paik PK, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14
European patients with advanced EGFR mutation positive non small cell lung
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20 Shaw, AT, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive 38 Drilon A, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell
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21 Ou SI, et al. Alectinib in crizotinib refractory ALK rearranged non small cell lung 39 Gainor JF, et al. Pralsetinib for RET fusion-positive non-small cell lung
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23 Kim DW, et al. Brigatinib in patients with crizotinib refractory anaplastic 41 Drilon A, et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-
NSCLC patients: a phase IV, open label, single arm study. Br J Cancer
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31 Planchard D, et al. Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients
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13 Zhou C, et al. Treatment outcomes and safety of mobocertinib in platinum- 49 Hellmann MD, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small-cell
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15 Peters S, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small- 34 Doebele RC, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK 51 Herbst RS, et al. Atezolizumab for first-line treatment of PD-L1-selected
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16 Hida T, et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small- 52 Sezer A, et al. Cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced
Lancet Oncol 2020;21:271-282.
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2017;390:29-39. label, global, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet 2021;397:592-604.
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-J
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Contenido
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TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICAa,b,c

ADENOCARCINOMA, CÉLULAS GRANDES, CPNM SOE (PS 0–1)
Sin contraindicaciones a los inhibidores de PD-1 o PD-L1d Contraindicaciones a los inhibidores de PD-1 o PD-L1d
Preferido Útil en determinadas circunstancias
• Pembrolizumab/carboplatino/pemetrexed (categoría 1)1,2,e • Bevacizumabe/carboplatino/paclitaxel (categoría 1)7,g,h,i
• Pembrolizumab/cisplatino/pemetrexed (categoría 1)2,e • Bevacizumabe/carboplatino/pemetrexed7,8,g,h,i
• Bevacizumabe/cisplatino/pemetrexed9,g,h,i
Otros recomendados • Carboplatino/paclitaxel unido a albúmina (categoría 1)10
• Atezolizumab/carboplatino/paclitaxel/bevacizumabe (categoría 1)3,f,g,h,i • Carboplatino/docetaxel (categoría 1)11
• Atezolizumab/carboplatino/paclitaxel unido a albúmina4,e • Carboplatino/etopósido (categoría 1)12,13
• Nivolumab/ipilimumab5,e • Carboplatino/gemcitabina (categoría 1)14
• Nivolumab/ipilimumab/pemetrexed/(carboplatino o cisplatino) • Carboplatino/paclitaxel (categoría 1)15
(categoría 1) 6,e • Carboplatino/pemetrexed (categoría 1)16
• Cisplatino/docetaxel (categoría 1)11
• Cisplatino/etopósido (categoría 1)17
• Cisplatino/gemcitabina (categoría 1)15,18
• Cisplatino/paclitaxel (categoría 1)19
• Cisplatino/pemetrexed (categoría 1)18
• Gemcitabina/docetaxel (categoría 1)20
• Gemcitabina/vinorelbina (categoría 1)21
ADENOCARCINOMA, CÉLULAS GRANDES, CPNM SOE (PS 2)
Preferido Útil en determinadas circunstancias
• Carboplatino/pemetrexed16 • Paclitaxel unido a albúmina22
• Docetaxel25,26
Otros recomendados • Gemcitabina27-29
• Carboplatino/paclitaxel unido a albúmina23,24 • Gemcitabina/docetaxel20
• Carboplatino/docetaxel11 • Gemcitabina/vinorelbina21 Terapia de mantenimiento NSCL-K 3 de 5
• Carboplatino/etopósido12,13 • Paclitaxel30-32
• Carboplatino/gemcitabina14 • Pemetrexed33 Tratamiento sistémico posterior NSCL-K 4 de 5
• Carboplatino/paclitaxel15 Referencias
ADENOCARCINOMA, CÉLULAS GRANDES, CPNM SOE (PS 3–4) d
Las contraindicaciones al tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 pueden incluir
Mejor tratamiento de apoyo Véase NCCN Guidelines sobre cuidados paliativos enfermedad autoinmunitaria activa o documentada previamente y/o el uso actual de fármacos
inmunosupresores o la presencia de un oncogén (p. ej., es decir, deleciones del exón 19 o L858R
de RFCE, reordenamientos de ALK), que predeciría falta de beneficio.
e Si hay progresión con un inhibidor de PD-1/PD-L1, no se recomienda el uso de otro inhibidor de
a El paclitaxel unido a albúmina puede sustituir al paclitaxel o al docetaxel en pacientes que han PD-1/PD-L1.
experimentado reacciones de hipersensibilidad después de recibir paclitaxel o docetaxel a pesar f Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto adecuado de bevacizumab.
de premedicación o en pacientes en los que están contraindicadas las premedicaciones estándar g Bevacizumab debe administrarse hasta la progresión.
(es decir, dexametasona, bloqueantes H2, bloqueantes H1). h Cualquier pauta con un riesgo elevado de trombocitopenia y posible riesgo de sangrado debe
b Las pautas basadas en carboplatino se utilizan a menudo en pacientes con comorbilidades o en utilizarse con precaución en combinación con bevacizumab.
los que no pueden tolerar el cisplatino. i Criterios para el tratamiento con bevacizumab: CPNM no escamoso y sin antecedentes recientes
C Si el tratamiento sistémico de primera línea se ha completado antes del tratamiento de una de hemoptisis. Bevacizumab no debe administrarse en monoterapia, a menos que sea como
mutación procesable, y la enfermedad ha progresado, véase Tratamiento sistémico NSCL-K 4 de 5. mantenimiento si se utilizó inicialmente con quimioterapia.
Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-K
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TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICAa,b,c

CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS (PS 0–1)
Sin contraindicaciones a los inhibidores de PD-1 o PD-L1d Contraindicaciones a los inhibidores de PD-1 o PD-L1d
Preferido Útil en determinadas circunstancias
• Pembrolizumab/carboplatino/paclitaxel (categoría 1)34,e • Carboplatino/paclitaxel unido a albúmina (categoría 1)9
• Pembrolizumab/carboplatino/paclitaxel unido a albúmina • Carboplatino/docetaxel (categoría 1)11
(categoría 1)34,e • Carboplatino/gemcitabina (categoría 1)14
• Carboplatino/paclitaxel (categoría 1)15
Otros recomendados • Cisplatino/docetaxel (categoría 1)11
• Nivolumab/ipilimumab5,e • Cisplatino/etopósido (categoría 1)17
• Nivolumab/ipilimumab/paclitaxel/carboplatino • Cisplatino/gemcitabina (categoría 1)15,18
(categoría 1)6,e • Cisplatino/paclitaxel (categoría 1)19
• Gemcitabina/docetaxel (categoría 1)20
• Gemcitabina/vinorelbina (categoría 1)21

CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS (PS 2)

Preferido Útil en determinadas circunstancias
• Carboplatino/paclitaxel unido a albúmina23,24 • Paclitaxel unido a albúmina22
• Carboplatino/gemcitabina14 • Docetaxel25,26
• Carboplatino/paclitaxel15 • Gemcitabina27-29
• Gemcitabina/docetaxel20
Otros recomendados • Gemcitabina/vinorelbina21
• Carboplatino/docetaxel11 • Paclitaxel30-32
• Carboplatino/etopósido12,13
Terapia de mantenimiento NSCL-K 3 de 5
CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS (PS 3–4)
Mejor tratamiento de apoyo Véase NCCN Guidelines sobre cuidados paliativos Tratamiento sistémico posterior NSCL-K 4 de 5
Referencias

a El paclitaxel unido a albúmina puede sustituir al paclitaxel o al docetaxel en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad después de recibir paclitaxel o docetaxel a pesar de
premedicación o en pacientes en los que están contraindicadas las premedicaciones estándar (es decir, dexametasona, bloqueantes H2, bloqueantes H1).
b Las pautas basadas en carboplatino se utilizan a menudo en pacientes con comorbilidades o en los que no pueden tolerar el cisplatino.
C Si el tratamiento sistémico de primera línea se ha completado antes del tratamiento de una mutación procesable, y la enfermedad ha progresado, véase Tratamiento sistémico NSCL-K 4 de 5.
d Las contraindicaciones al tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 pueden incluir enfermedad autoinmunitaria activa o documentada previamente y/o el uso actual de fármacos inmunosupresores
o la presencia de un oncogén (p. ej., es decir, deleciones del exón 19 o L858R en RFCE, reordenamientos de ALK), que predeciría falta de beneficio.
e Si hay progresión con un inhibidor de PD-1/PD-L1, no se recomienda el uso de otro inhibidor de PD-1/PD-L1.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-K
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TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA – MANTENIMIENTO

Terapia de mantenimiento
• Mantenimiento de continuación se refiere al uso de al menos uno de los agentes administrados en primera línea, pasados los 4–6 ciclos, en ausencia
de progresión de la enfermedad. Mantenimiento de cambio se refiere al inicio de un agente diferente, no incluido como parte de la pauta de primera
línea, en ausencia de progresión de la enfermedad, después de 4–6 ciclos de terapia inicial.
• Los pacientes deben recibir terapia de mantenimiento durante 2 años si recibieron inmunoterapia en primera línea.
• Los pacientes deben recibir terapia de mantenimiento hasta la progresión si recibieron inmunoterapia en segunda línea.

ADENOCARCINOMA, CÉLULAS GRANDES, CPNM SOE (PS 0–2) CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS (PS 0–2)
Mantenimiento de continuación Mantenimiento de continuación
• Bevacizumab (categoría 1) • Pembrolizumabo
• Pemetrexed (categoría 1) • Nivolumab/ipilimumabm
• Bevacizumab/pemetrexedj • Gemcitabina (categoría 2B)
• Pembrolizumab/pemetrexed (categoría 1)k
• Atezolizumab/bevacizumab (categoría 1)l
• Nivolumab/ipilimumabm
• Atezolizumabn
• Gemcitabina (categoría 2B)

Mantenimiento de cambio
• Pemetrexed

ADENOCARCINOMA, CÉLULAS GRANDES, CPNM SOE, CARCINOMA DE CÉLULAS

ESCAMOSAS (PS 3–4)
Mejor tratamiento de apoyo Véase NCCN Guidelines sobre cuidados paliativos

Tratamiento sistémico posterior NSCL-K 4 de 5

Referencias

j Si se usó bevacizumab con una pauta de quimioterapia de pemetrexed/platino en primera línea.

k Si se administran pembrolizumab/carboplatino/pemetrexed o pembrolizumab/cisplatino/pemetrexed.
l Si se administran atezolizumab/carboplatino/paclitaxel/bevacizumab.
m Si se administra nivolumab + ipilimumab ± quimioterapia.
n Si se administran atezolizumab/carboplatino/paclitaxel unido a albúmina.
o Si se administra pembrolizumab/carboplatino/(paclitaxel o paclitaxel unido a albúmina).

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-K
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TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA – POSTERIOR

ADENOCARCINOMA, CÉLULAS GRANDES, CPNM SOE (PS 0–2) CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS (PS 0–2)
Preferido (sin IO previos): Preferido (sin IO previos):
Inhibidores sistémicos de puntos de control inmunitarioe Inhibidores sistémicos de puntos de control inmunitarioe
• Nivolumab (categoría 1) • Nivolumab (categoría 1)
• Pembrolizumab (categoría 1)q • Pembrolizumab (categoría 1)q
• Atezolizumab (categoría 1) • Atezolizumab (categoría 1)

Otros recomendados (sin IO previos o con IO previos):r Otros recomendados (sin IO previos o con IO previos):r
• Docetaxel • Docetaxel
• Pemetrexed • Gemcitabina
• Gemcitabina • Ramucirumab/docetaxel
• Ramucirumab/docetaxel • Paclitaxel unido a albúmina
• Paclitaxel unido a albúmina

ADENOCARCINOMA, CÉLULAS GRANDES, CPNM SOE, CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS (PS 3–4)
Mejor tratamiento de apoyo Véase NCCN Guidelines sobre cuidados paliativos

TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA – PROGRESIÓN

ADENOCARCINOMA, CÉLULAS GRANDES, CPNM SOEe,r CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSASe,r

• PS 0–2: nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab, • PS 0–2: nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab,
docetaxel (categoría 2B), pemetrexed (categoría 2B), gemcitabina docetaxel (categoría 2B), gemcitabina (categoría 2B) o
(categoría 2B) o ramucirumab/docetaxel (categoría 2B), o paclitaxel ramucirumab/docetaxel (categoría 2B), o paclitaxel unido a albúmina
unido a albúmina (categoría 2B) (categoría 2B)
• PS 3–4: Mejor cuidado paliativo • PS 3–4: Mejor cuidado paliativo
• Las opciones si continúa la progresión son mejor tratamiento de apoyo • Las opciones si continúa la progresión son mejor tratamiento de apoyo
o ensayo clínico. o ensayo clínico. Referencias

e Si hay progresión con un inhibidor de PD-1/PD-L1, no se recomienda el uso de otro inhibidor de PD-1/PD-L1.
q Pembrolizumab está aprobado para pacientes con tumores de CPNM con niveles de expresión de PD-L1 ≥1 %, según se determina en una prueba aprobada por la FDA.
r Si no se administró previamente.

Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
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TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA – REFERENCIAS

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Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. NSCL-K
5 DE 5
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Tabla 1. Definiciones para T, N, M

T Tumor primario
TX El tumor primario no se puede evaluar o tumor demostrado por la presencia de células malignas en el esputo o lavados bronquiales pero no
visualizado mediante pruebas de imagen o broncoscopia
T0 Sin pruebas de tumor primario
Tis Carcinoma in situ
carcinoma de células escamosas in situ (CCEIS)
Adenocarcinoma in situ (AIS): adenocarcinoma con patrón lepídico puro, ≤3 cm en su dimensión máxima
T1 Tumor ≤3 cm en su dimensión máxima, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin signos broncoscópicas de invasión más proximal que el
bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal)
T1mi Adenocarcinoma mínimamente invasivo: adenocarcinoma (≤3 cm en su dimensión máxima) con un patrón predominantemente lepídico y
≤5 mm de invasión en su dimensión mayor
T1a Tumor ≤1 cm en su dimensión máxima. Un tumor superficial, que se extiende, de cualquier tamaño, cuyo componente invasivo está
limitado a la pared bronquial y podría extenderse proximal al bronquio principal se clasifica también como T1a, pero estos tumores son poco
frecuentes.
T1b Tumor >1 cm, pero ≤2 cm en su dimensión máxima
T1c Tumor >2 cm, pero ≤3 cm en su dimensión máxima
T2 Tumor >3 cm, pero ≤5 cm o que tiene alguna de las siguientes características: (1) Afecta al bronquio principal, independientemente de
la distancia a la carina, pero sin afectación de la carina; (2) Invade la pleura visceral (PL1 o PL2); (3) Asociado atelectasia o neumonitis
obstructivas que se extiende a la región hiliar, afectando a parte o a la totalidad del pulmón
T2a Tumor >3 cm, pero ≤4 cm en su dimensión máxima
T2b Tumor >4 cm, pero ≤5 cm en su dimensión máxima
T3 Tumor >5 cm, pero ≤7 cm en su dimensión mayor o que invade directamente cualquiera de los siguientes: pleura parietal (PL3), pared
torácica (incluidos los tumores del surco superior), nervio frénico, pericardio parietal; o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulo
que el tumor primario
T4 Tumor >7 cm o tumor de cualquier tamaño que invade uno o más de los siguientes: diafragma, mediastino, corazón, grandes vasos,
tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina; nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsilateral diferente al
del primario

Usado con permiso del American College of Surgeons, Chicago, Illinois. La fuente original de esta información es el AJCC Cancer Staging Manual, octava edición (2017),
publicada por Springer International Publishing.
ST-1
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Tabla 1. Definiciones de T, N, M (continuación) Tabla 2. Grupos pronósticos del AJCC

N Ganglios linfáticos regionales T N M T N M
NX No se pueden valorar los ganglios linfáticos regionales Carcinoma TX N0 M0 Estadio IIIB T1a N3 M0
N0 Ninguna metástasis en los ganglios linfáticos regionales oculto T1b N3 M0
N1 Metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales Fase 0 Tis N0 M0 T1c N3 M0
ipsilaterales o hiliares ipsilaterales y ganglios intrapulmonares, Estadio IA1 T1mi N0 M0 T2a N3 M0
incluida la afectación por extensión directa
T1a N0 M0 T2b N3 M0
N2 Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales y/o
subcarinianos Estadio IA2 T1b N0 M0 T3 N2 M0
N3 Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, Estadio IA3 T1c N0 M0 T4 N2 M0
hiliares contralaterales, escalenos ipsilaterales o Estadio IB T2a N0 M0 Estadio IIIC T3 N3 M0
contralaterales o supraclaviculares Estadio IIA T2b N0 M0 T4 N3 M0
Estadio IIB T1a N1 M0 Estadio IVA Cualquier Cualquier M1a
M Metástasis a distancia
T1b N1 M0 T N
M0 Sin metástasis a distancia
T1c N1 M0 Cualquier Cualquier M1b
M1 Metástasis a distancia T N
T2a N1 M0
M1a Nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo contralateral; Estadio Cualquier Cualquier M1c
tumor con nódulos pleurales o pericárdicos o derrame pleural o T2b N1 M0 IVB T N
pericárdico malignoa T3 N0 M0
M1b Metástasis extratorácicas únicas en un único órgano (incluida Estadio IIIA T1a N2 M0
la afectación de un único ganglio no regional)
T1b N2 M0
M1c Múltiples metástasis extratorácicas en un órgano único o en
múltiples órganos T1c N2 M0
T2a N2 M0
T2b N2 M0
T3 N1 M0
T4 N0 M0
T4 N1 M0

a La mayoría de los derrames pleurales (pericárdicos) con cáncer de pulmón son consecuencia del tumor. En algunos pacientes, sin embargo, los exámenes múltiples al microscopio del líquido
pleural (pericárdico) son negativos para tumor y el líquido no es sanguinolento y no es un exudado. Si estos elementos y el juicio clínico dictan que el derrame no está relacionado con el tumor,
debe descartarse el derrame como descriptor de la estadificación.

Usado con permiso del American College of Surgeons, Chicago, Illinois. La fuente original de esta información es el AJCC Cancer Staging Manual, octava edición (2017),
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Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Tabla 3. Comparación de los descriptores en la octava edición de la Clasificación TNM del cáncer de pulmón en comparación con la séptima edición*,**
Descriptor 7.ª edición T/N/M 8.ª edición T/N/M
Componente T
0 cm (adenocarcinoma lepídico puro
T1a si ≤2 cm; T1b si >2-3 cm Tis (AIS)
≤3 cm en tamaño total)
≤0,5 cm tamaño invasivo (adenocarcinoma
T1a si ≤2 cm; T1b si >2-3 cm T1mi
predominante lepídico ≤3 cm tamaño total)

≤1 cm T1a T1a

>1-2 cm T1a T1b

>2-3 cm T1b T1c

>3-4 cm T2a T2a

>4-5 cm T2a T2b

>5-7 cm T2b T3

>7 cm T3 T4

Bronquio a <2 cm de la carina T3 T2

Atelectasia total/neumonitis T3 T2

Invasión del diafragma T3 T4

Invasión de la pleura mediastínica T3 —

Componente N
Sin evaluación, sin afectación o afectación de
NX, N0, N1, N2, N3 Sin cambios
los ganglios linfáticos regionales
Componente M
Metástasis dentro de la cavidad torácica M1a M1a
Metástasis extratorácica única M1b M1b
Metástasis extratorácicas múltiples M1b M1c

*Rami-Porta R, Asamura H, Travis WD, Rusch VW. Lung cancer - major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin 2017;67:138-155.
**La estadificación del tamaño del tumor en el AJCC Cancer Staging Manual, 7.ª edición, se basa en el tamaño total del tumor (invasivo y lepídico/no invasivo); mientras que en el AJCC Cancer Staging Manual
de la AJCC, 8.ª edición, la estadificación se basa en el tamaño invasivo sólo para el adenocarcinoma no mucinoso. Sin embargo, en el adenocarcinoma mucinoso, se utiliza el tamaño total del tumor. ST-3
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Contenido
Cáncer de pulmón no microcítico Discusión

Categorías de evidencia y consenso de NCCN

Categoría 1 Basándose en una evidencia de alto nivel, hay un consenso uniforme en NCCN que considera la intervención como
apropiada.
Categoría 2A Basándose en una evidencia de bajo nivel, existe un consenso uniforme de NCCN que considera la intervención
como apropiada.
Categoría 2B Basándose en una evidencia de bajo nivel, hay un consenso en NCCN que considera la intervención como
apropiada.
Categoría 3 Basándose en una evidencia de cualquier nivel, hay un desacuerdo importante en NCCN para considerar la
intervención como apropiada.
Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Categorías de preferencia de NCCN
Intervenciones que se basan en la mejor eficacia, seguridad y evidencia; y, cuando sea adecuado,
Intervención preferida accesibilidad.
Otra intervención Otras intervenciones que pueden ser de alguna forma menos eficaces, más tóxicas o basadas en datos
recomendada menos avanzados, o que son significativamente menos accesibles para resultados similares.
Útil en determinadas Otras intervenciones que se pueden usar para poblaciones de pacientes seleccionados
circunstancias (definidos con recomendación).
Todas las recomendaciones se consideran apropiadas.

CAT-1
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Cáncer de pulmón no microcítico
Alteraciones genómicas de MET .................................................................... MS-24
Discusión Esta discusión corresponde a NCCN Guidelines sobre el
cáncer de pulmón no microcítico. Última actualización: Fusiones génicas de NTRK1/2/3 .................................................................... MS-24
16 de marzo de 2022.
Contenido Reordenamientos de RET.............................................................................. MS-25

Resumen......................................................................................... MS-3 Reordenamientos de ROS1 ........................................................................... MS-25

Criterios de búsqueda de bibliografía y metodología de actualización de Pruebas de biomarcadores inmunológicos ......................................................... MS-26
la guía .................................................................................................................. MS-4
Niveles de expresión de PD-L1 ...................................................................... MS-26
Factores de riesgo................................................................................................ MS-4
TMB .............................................................................................................. MS-27
Abandono del tabaquismo .................................................................................... MS-5
Estrategias de tratamiento ............................................................ MS-28
Cribado del cáncer de pulmón .............................................................................. MS-6
Cirugía ............................................................................................................... MS-28
Clasificación y factores pronósticos ...................................................................... MS-7
Linfadenectomía ............................................................................................ MS-29
Evaluación diagnóstica .................................................................... MS-7
Lobectomía toracoscópica ............................................................................. MS-29
Nódulos pulmonares incidentales ......................................................................... MS-7
Enfermedad en estadio IIIA N2 ...................................................................... MS-30
Tumores más grandes .......................................................................................... MS-8
Radioterapia ...................................................................................................... MS-31
Evaluación patológica del cáncer de pulmón.................................... MS-9
Principios generales ...................................................................................... MS-31
Adenocarcinoma ................................................................................................ MS-11
Simulación, planificación y administración de la radiación .............................. MS-32
Inmunohistoquímica para el diagnóstico del CPNM ............................................ MS-11
Volúmenes objetivo, dosis de prescripción y limitaciones de dosis a los
Estadificación ................................................................................ MS-13 tejidos normales ............................................................................................ MS-32

Información general de tratamiento ................................................................ MS-33

Biomarcadores predictivos y pronósticos ....................................... MS-13
Radioterapia ablativa estereotáctica .............................................................. MS-35
Pruebas de biomarcadores moleculares ............................................................. MS-16
RT holocraneal y radiocirugía estereotáctica ................................................. MS-37
Reordenamientos del gen ALK ....................................................................... MS-18
Tratamiento de modalidad combinada ............................................................... MS-38
Mutaciones V600E en BRAF .......................................................................... MS-19
Cirugía seguida por tratamiento adyuvante: Datos de ensayos y
Mutaciones del RFCE .................................................................................... MS-20 recomendaciones de NCCN .......................................................................... MS-39

Mutaciones de KRAS ..................................................................................... MS-23 Quimioterapia preoperatoria con o sin inmunoterapia seguida por cirugía ...... MS-42

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NCCN Guidelines Versión 3.2022

Cáncer de pulmón no microcítico
Quimiorradioterapia: Datos de ensayos y recomendaciones de NCCN ........... MS-43 Resumen .................................................................................... MS-119
Quimioterapia: Datos de ensayos y recomendaciones de NCCN .................... MS-45 Referencias ................................................................................ MS-121
Terapias dirigidas ........................................................................................... MS-48

Inhibidores de puntos de control inmunitario .................................................. MS-78

Terapia de mantenimiento .............................................................................. MS-92

Evaluación clínica.......................................................................... MS-94

Evaluación adicional pretratamiento ................................................................... MS-95

Terapia inicial ................................................................................ MS-97

Enfermedad en estadio I, estadio II y estadio IIIA ............................................... MS-97

Múltiples cánceres de pulmón ............................................................................ MS-99

CPNM en estadio IIIB y IIIC .............................................................................. MS-100

Enfermedad metastásica limitada ..................................................................... MS-101

Tratamiento neoadyuvante o adyuvante ...................................... MS-102

Quimioterapia, Quimiorradioterapia, Inmunoterapia, y Tratamiento dirigido ...... MS-102

Radioterapia ..................................................................................................... MS-104

Vigilancia .................................................................................... MS-105

Tratamiento de las recidivas y las metástasis a distancia ............. MS-107

Datos de ensayos clínicos ................................................................................ MS-110

Número de ciclos de terapia sistémica de primera línea ................................... MS-111

Terapia de mantenimiento ................................................................................ MS-112

Continuación del tratamiento dirigido después de progresión con la

terapia inicial .................................................................................................... MS-113

Tratamiento sistémico de segunda línea y siguientes (posteriores) .................. MS-114

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NCCN Guidelines Versión 3.2022

Cáncer de pulmón no microcítico

la tasa de mortalidad disminuyó en un 32 % en mujeres.1 Los pacientes

Resumen con cáncer de pulmón metastásico que son elegibles para terapias
El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer en dirigidas o inmunoterapias ahora están sobreviviendo más tiempo; las
Estados Unidos.1,2 En 2022, se calcula que se diagnosticarán 236 740 tasas de supervivencia a los 5 años van del 15 % al 50 %, dependiendo
nuevos casos (117 910 en varones y 118 830 en mujeres) de cáncer de del biomarcador.11,13-26 Así pues, las tasas de mortalidad por el cáncer de
pulmón y bronquial y se calcula que se producirán 130 180 muertes pulmón han estado descendiendo, aunque sigue habiendo más muertes
(68 820 en varones y 61 360 en mujeres) debido a la enfermedad.1 por cáncer de pulmón que por los cánceres de mama, próstata, colorrectal
Durante la pandemia de COVID, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer y cerebral combinados.1
de pulmón se han visto obstaculizados; sin embargo, esto no se ha
reflejado en los cálculos de incidencia y mortalidad de 2022 debido a las Estas NCCN Guidelines® sobre el CPNM fueron publicadas por
demoras típicas para recopilar, calcular e informar los datos.1 Solo el primera vez en 1996.27 Posteriormente, NCCN Guidelines® han sido
21,7 % de todos los pacientes con cáncer de pulmón están vivos 5 años o actualizadas al menos una vez al año por el Panel de CPNM de NCCN;
más después del diagnóstico, lo que incluye a pacientes con cáncer de hubo 7 actualizaciones en las directrices de 2021. El Resumen de las
pulmón no microcítico (CPNM) y aquellos con cáncer microcítico de actualizaciones de las guías describe las revisiones más recientes de los
pulmón (CMP).3 Desde 2010 hasta 2016, la tasa de supervivencia relativa algoritmos, que se han incorporado a este texto de Discusión actualizado
a los 5 años para el CPNM fue del 26,5 % en Estados Unidos.4 Desde (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM y el Resumen en esta
2009 hasta 2018, la incidencia de cáncer de pulmón disminuyó Discusión). Por ejemplo, el Panel de CPNM de NCCN ahora recomienda
anualmente en casi un 3 % en los hombres y un 1 % en las mujeres. Los realizar pruebas moleculares en pacientes elegibles con CPNM
síntomas frecuentes del cáncer de pulmón son tos, hemoptisis, disnea, metastásico para detectar mutaciones del receptor del factor de
pérdida de peso y dolor torácico; los pacientes con síntomas tienen más crecimiento epidérmico (RFCE), entre otras, S768I, L861Q y G719X del
probabilidad de tener enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).5 RFCE, según los datos que muestran la eficacia de determinados
inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) del RFCE para pacientes con estas
Se han hecho muchos avances recientemente en el cáncer de pulmón, mutaciones (ver Mutaciones S768I, L861Q y G719X del RFCE en esta
como el cribado, las técnicas mínimamente invasivas para el diagnóstico y Discusión y en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Se han añadido
el tratamiento y los avances en la radioterapia (RT), como la radioterapia nuevas referencias que respaldan las nuevas recomendaciones.
ablativa estereotáctica (SABR), los nuevos tratamientos dirigidos y las
nuevas inmunoterapias.6-11 Estos nuevos tratamientos se ven reflejados Todas las pautas de tratamiento sistémico se han categorizado por
en las mejores tasas de supervivencia para los pacientes con CPNM. preferencia (de acuerdo con la bibliografía biomédica y la experiencia
Desde 2015 hasta 2016, la tasa de supervivencia relativa a los 2 años de los miembros del panel) mediante las siguientes categorías:
para el CPNM fue del 42 % en Estados Unidos y del 34 % entre 2009 y 1) intervenciones preferidas; 2) otras intervenciones recomendadas;
2010.12 Desde 1990 hasta 2019, la tasa de mortalidad del cáncer de y 3) intervenciones que son útiles en determinadas circunstancias
pulmón disminuyó en un 56 % en los hombres; desde 2002 hasta 2019, (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM).28 Estas categorías de

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NCCN Guidelines Versión 3.2022

Cáncer de pulmón no microcítico

preferencia destacan las pautas preferidas en la práctica clínica y no Criterios de búsqueda de bibliografía y metodología de
sustituyen las categorías de NCCN de evidencia y consenso, como actualización de la guía
categoría 1 o categoría 2A. Las categorías de preferencia y las categorías Se realizó una búsqueda electrónica de la base de datos PubMed para
de evidencia/consenso son dos sistemas independientes. obtener la bibliografía fundamental sobre el CPNM usando el siguiente
término de búsqueda: cáncer de pulmón no microcítico. Se eligió la base
NCCN Guidelines aportan designaciones de categoría específicas para
de datos PubMed porque es el recurso más utilizado para la literatura
todas las intervenciones de tratamiento en las pautas, que se basan en
médica e indexa la literatura biomédica revisada por pares. Los resultados
la bibliografía biomédica y el consenso entre los miembros del panel.
de la búsqueda se acotaron mediante la selección de estudios en
Las recomendaciones de la categoría 1 indican consenso uniforme de
humanos publicados en inglés. Los resultados se limitaron a los
NCCN (al menos el 85 % de las instituciones miembro de NCCN en el
siguientes tipos de artículos: Ensayo clínico, fase 2; ensayo clínico,
panel) acerca de que la intervención es adecuada de acuerdo con
fase 3; ensayo clínico, fase 4; directrices; metaanálisis; ensayo controlado
evidencias científicas de alto nivel, como ensayos de fase 3
aleatorizado; revisiones sistemáticas; y estudios de validación.
aleatorizados. Las recomendaciones de categoría 2A indican consenso
uniforme de NCCN acerca de que la intervención es adecuada de Los datos de los principales artículos de PubMed seleccionados por el
acuerdo con evidencias científicas de nivel más bajo, como ensayos de panel de CPNM de NCCN para su revisión durante la reunión de
fase 2. Es importante indicar que todas las recomendaciones son de actualización de NCCN Guidelines, así como los artículos de fuentes
categoría 2A en NCCN Guidelines a menos que se indique otra cosa. adicionales que se consideran pertinentes para esta Guía y que han sido
Las recomendaciones de categoría 2B indican consenso en NCCN examinados por el Panel, se han incluido en esta versión de la sección
(50 %–<85 % de las instituciones miembro de NCCN en el panel) acerca de Discusión (p. ej., publicaciones electrónicas previas a la impresión y
de que la intervención es adecuada de acuerdo con un nivel de resúmenes de reuniones). Las recomendaciones para las que falta
evidencia más bajo. Las recomendaciones de categoría 3 indican evidencia de alto nivel se basan en la revisión realizada por el Panel de
importante desacuerdo en NCCN (al menos el 50 % de las instituciones la evidencia de bajo nivel y de la opinión de los expertos. Los detalles
miembro de NCCN) acerca de que la intervención es adecuada de completos de la elaboración y actualización de NCCN Guidelines
acuerdo con cualquier nivel de evidencia. Para que una recomendación pueden consultarse en [Link].
de categoría 3 se mantenga en las pautas, al menos el 25 % de las
instituciones miembro de NCCN en el panel debe votar que la Factores de riesgo
intervención es adecuada. Por definición, NCCN Guidelines no El principal factor de riesgo para el cáncer de pulmón es el tabaquismo,
pueden incluir todas las variaciones clínicas posibles y su objetivo no que explica la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer de
es el de sustituir el buen juicio clínico o la personalización de los pulmón.2,29-33 El humo de los cigarrillos contiene muchas sustancias
tratamientos. químicas carcinógenas (p. ej., nitrosaminas, benzo(a)pireno diol
epóxido).32,34 El riesgo de cáncer de pulmón aumenta con el número
de paquetes de cigarrillos fumados al día y con el número de años

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Cáncer de pulmón no microcítico

que se pasan fumando (esto es, paquetes/años de consumo de estrógenos solos, la incidencia o riesgo de muerte por cáncer de pulmón
cigarrillos). Los no fumadores expuestos tienen también un aumento del no aumentó.45
riesgo relativo (RR = 1,24) de desarrollar cáncer de pulmón por humo
secundario; otros estudios han notificado un aumento modesto Abandono del tabaquismo
(cociente de riesgo [CR], 1,05). 30,34-37 Aproximadamente el 85 % al 90 % de los casos de cáncer de pulmón
están causados por el consumo de cigarrillos. 31 De los pacientes de
Otros posibles factores de riesgo para el cáncer de pulmón son los entre 20 y 49 años que fueron diagnosticados recientemente con cáncer
antecedentes de enfermedades (p. ej., EPOC), los antecedentes de de pulmón, el 81 % de los hombres y el 72 % de las mujeres habían
cáncer, los antecedentes familiares de cáncer de pulmón y la exposición fumado.1 El consumo activo de cigarrillos causa cáncer de pulmón;
a otros carcinógenos (véase NCCN Guidelines sobre Cribado del cáncer los exfumadores tienen aumento del riesgo de cáncer de pulmón en
de pulmón, disponibles en [Link]).38,39 La International Agency comparación con las personas que nunca han fumado. Existe una
for Research on Cancer enumera varias sustancias que se sabe que relación causal entre el tabaquismo activo y el cáncer de pulmón y
causan cáncer de pulmón, como arsénico, asbesto, berilio, cadmio, también del tabaquismo con otros cánceres (p. ej., cáncer de vejiga,
cromo, humos de diésel, níquel y sílice. 40-42 El asbesto es un cervicouterino, colorrectal, esofágico, gástrico, de riñón, de laringe, de la
carcinógeno conocido que aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en cavidad bucal, de ovario, de páncreas, de faringe) y otras enfermedades
personas expuestas a fibras que están en el aire, especialmente en y afecciones.31 Fumar daña casi todos los órganos del cuerpo; los
personas que fuman. Se calcula que alrededor del 3 % al 4 % de los fumadores tienen un aumento de la mortalidad en comparación con los
cánceres de pulmón están causados por exposición a asbesto. 43 no fumadores.46 Las personas que viven con un fumador tienen un
El asbesto también causa mesotelioma pleural maligno (véase NCCN aumento del riesgo de cáncer de pulmón. 35 Complicando aún más este
Guidelines sobre Mesotelioma Pleural Maligno, disponibles en problema, los cigarrillos también contienen nicotina, que es una
[Link]). El gas radón, un gas radiactivo que está producido sustancia muy adictiva.
por la desintegración de radio 226, también parece causar cáncer
de pulmón. Los oncólogos deben animar al abandono del tabaquismo,
especialmente en pacientes con cáncer (véase NCCN Guidelines
No está claro si el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) afecta al sobre suspensión del tabaquismo, disponibles en [Link]).47-50
riesgo de cáncer de pulmón en mujeres. Se han publicado más de 20 El marco de las 5 A es una herramienta útil, a saber, Preguntar (Ask),
estudios, pero los resultados no han sido consistentes. En un gran Aconsejar (Advise), Evaluar (Assess), Ayudar (Assist), Disponer
estudio controlado aleatorizado, no se observó aumento de la incidencia (Arrange).51 Lo mejor para los pacientes es dejar de fumar.
de cáncer de pulmón entre mujeres posmenopáusicas tratadas con THS El tabaquismo persistente se asocia a segundos cánceres primarios,
de estrógenos más progestágenos; sin embargo, el riesgo de muerte complicaciones del tratamiento y disminución de la supervivencia. 52
aumentó en las mujeres con CPNM. 44 En mujeres que recibieron Algunos cirujanos no operan a fumadores, porque seguir fumando
puede aumentar las complicaciones pulmonares posoperatorias. 53

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Sin embargo, el tabaquismo activo no debe usarse para excluir a los Cribado del cáncer de pulmón
pacientes con cáncer de pulmón en estadio precoz de tratamiento El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer en todo
quirúrgico que prolongará la supervivencia. Los programas que usan el mundo en varones y el diagnóstico tardío es un obstáculo importante
consejos de conducta combinados con medicamentos que promueven el para mejorar los resultados en el cáncer de pulmón. 2,69,70 Como el
abandono del tabaquismo (aprobados por la FDA) pueden ser muy cáncer localizado puede tratarse con intención curativa y como la tasa
útiles.54 La American Cancer Society (ACS, Sociedad Americana del de mortalidad de otros tumores sólidos (p. ej., cérvix, colon) parece
Cáncer) tiene recursos sobre Cómo para dejar de consumir tabaco. reducirse mediante el cribado y la detección precoz, el cáncer de pulmón
es un candidato adecuado para una estrategia de cribado basada en
Los agentes que pueden usarse para promover el abandono del
la población.
tabaquismo incluyen la sustitución de la nicotina (p. ej., chicle, inhalador,
pastilla, spray nasal, parche), bupropión de liberación sostenida y El National Lung Screening Trial (NLST) (ACRIN Protocol A6654) fue
vareniclina.55,56 Un estudio sugiere que la citisina es más eficaz que el un estudio aleatorizado, controlado, con más de 53 000 grandes
tratamiento de sustitución de la nicotina, aunque se notificaron más fumadores o exfumadores en el que se evaluaron los riesgos y los
efectos secundarios con citisina como náuseas, vómitos y trastornos del beneficios de estudios de TC de dosis bajas en comparación con
sueño.57 Algunos estudios han demostrado que la vareniclina es mejor radiografías de tórax para detectar el cáncer de pulmón. 71 El ensayo
que el bupropión o el parche de nicotina para dejar de fumar. 58-60 No se NLST demostró que el cribado de personas con factores de alto riesgo
ha establecido claramente la eficacia de la vareniclina para prevenir las mediante TC de dosis bajas disminuyó la tasa de mortalidad por cáncer
recaídas.61 La FDA ha emitido una alerta sobre vareniclina con respecto de pulmón en un 20 %.72 Las personas con factores de alto riesgo eran
a síntomas neuropsiquiátricos. La vareniclina se ha asociado también a fumadores o exfumadores con antecedentes de tabaquismo de 30 o más
alteraciones visuales, trastornos del movimiento, pérdida de conciencia y paquetes/año (los exfumadores lo habían dejado hasta 15 años antes
trastornos cardiovasculares; por tanto, está prohibida en conductores de del reclutamiento), tenían de 55 a 74 años y no tenían pruebas de
camiones y autobuses, pilotos y controladores aéreos. 62-65 Otros efectos cáncer de pulmón.71,73 NCCN, ACS, U.S. Preventive Services Task
secundarios de la vareniclina incluyen náuseas, sueños anormales, Force (USPSTF), el American College of Chest Physicians, European
insomnio y dolor de cabeza. 60,66,67 El bupropión podría asociarse también Society for Medical Oncology (ESMO) y otras organizaciones
a síntomas neuropsiquiátricos graves. La sustitución de nicotina tiene recomiendan el cribado del cáncer de pulmón usando TC de dosis bajas
menos efectos adversos que la vareniclina o el bupropión. 68 A pesar de en fumadores y exfumadores seleccionados de alto riesgo (véase NCCN
los posibles efectos adversos, probablemente es más beneficioso para Guidelines sobre el cribado del cáncer de pulmón, disponibles en
los pacientes motivados usar agentes para promover el abandono del [Link]).74-77 El cribado con TC de dosis bajas y el seguimiento
tabaquismo.68 no sustituyen al abandono del tabaquismo; se debe ofrecer a los
pacientes consejos sobre abandono del tabaquismo (véase NCCN
Guidelines sobre abandono del tabaquismo, disponibles en [Link]).

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Clasificación y factores pronósticos cáncer de pulmón para ver los criterios de evaluación del riesgo para
La OMS divide el cáncer de pulmón en dos clases principales de determinar qué pacientes son elegibles para el cribado y cómo realizar
acuerdo con su biología, tratamiento y pronóstico: CPNM (comentado la evaluación y el seguimiento de los hallazgos del cribado con TC de
en estas directrices) y CMP (véase NCCN Guidelines sobre cáncer dosis bajas.83 NCCN Guidelines para el cribado del cáncer de pulmón
microcítico de pulmón, disponibles en [Link]).78,79 El CPNM han sido revisadas para armonizar con el sistema LungRADs
representa más del 80 % de todos los casos de cáncer de pulmón desarrollado por el American College of Radiology con el objetivo
e incluye dos tipos principales: 1) no epidermoide, incluido el de disminuir los resultados falsos positivos en la TC de dosis bajas
adenocarcinoma, el carcinoma de células grandes y otros subtipos; y 2) de cribado notificados en el NLST. 84
carcinoma epidermoide (de células escamosas). 3 El adenocarcinoma es
El algoritmo diagnóstico para los nódulos pulmonares detectados
el subtipo más frecuente de cáncer de pulmón que se ve en Estados
fortuitamente en NCCN Guidelines sobre el CPNM incorpora información
Unidos y es también la histología que se ve con más frecuencia en no
de NCCN Guidelines sobre el cribado del cáncer de pulmón. Los
fumadores. La clasificación del adenocarcinoma de pulmón fue
algoritmos diagnósticos para los nódulos pulmonares sólidos y
desarrollada por un panel internacional y adoptada por la OMS (véase la
subsólidos detectados fortuitamente en TC de tórax, usan umbrales de
Evaluación patológica del cáncer de pulmón en esta discusión). 78-80
corte de 6 mm para considerar el resultado como positivo de acuerdo
Todos los CPNM deben clasificarse de acuerdo con el subtipo usando
con los criterios de Fleischner (véase NCCN Guidelines sobre el
las directrices de la OMS. 79 Las pautas contienen una amplia sección de
CPNM).85-89 Tenga en cuenta que las Directrices de la Fleischner Society
anatomía patológica (véase Principios de revisión patológica en NCCN
no especifican si es necesaria una TC con contraste para el seguimiento
Guidelines sobre el CPNM y Evaluación patológica del cáncer de pulmón
o si es suficiente una TC de dosis bajas. La recomendación preferida en
en esta discusión). Determinados factores pronósticos son predictivos
NCCN Guidelines es la TC de dosis bajas a menos que se necesite
de la supervivencia en pacientes con CPNM. Los factores de buen
realce con contraste para mejor resolución diagnóstica.
pronóstico son la enfermedad en estadio precoz en el momento del
diagnóstico, buen estado funcional (PS) (ECOG 0, 1), ausencia de Los nódulos sólidos y subsólidos son los dos tipos principales de
pérdida de peso significativa (<5 %) y sexo femenino. 81 nódulos pulmonares que pueden verse en las TC torácicas. La Fleischner
Society tiene recomendaciones para pacientes con nódulos sólidos y
Evaluación diagnóstica subsólidos.86,87 Los nódulos subsólidos incluyen: 1) nódulos no sólidos
Nódulos pulmonares incidentales también conocidos como opacidades en vidrio esmerilado (OVE) o
Se recomienda el cribado del cáncer de pulmón para el diagnóstico nódulos en vidrio esmerilado (NVE) y 2) nódulos parcialmente sólidos,
precoz en pacientes asintomáticos de alto riesgo. La evaluación del que contienen componentes tanto en vidrio esmerilado como
riesgo se usa para determinar qué personas tienen alto riesgo de cáncer sólidos.87,90-92 Los nódulos no sólidos son fundamentalmente
de pulmón y, por tanto, son candidatas a cribado con TC de dosis adenocarcinoma in situ (AIS) o adenocarcinoma mínimamente
bajas.82 Se remite a los médicos a NCCN Guidelines para el cribado del invasivo (AMI), antes conocido como carcinoma bronquioloalveolar (CBA)

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(véase Adenocarcinoma en esta Discusión); los pacientes tienen una Tumores más grandes
supervivencia sin enfermedad a los 5 años del 100 % si estos nódulos no NCCN Guidelines recomiendan que se individualice la estrategia
sólidos se resecan completamente.80,87,90,91,93-95 Los datos sugieren que diagnóstica en cada paciente dependiendo del tamaño y la localización
muchos nódulos no sólidos descubiertos incidentalmente en TC se del tumor, la presencia de enfermedad mediastínica o a distancia, las
resolverán y muchos de los que persisten podrían no progresar a un características del paciente (p. ej., comorbilidades) y la experiencia local.
cáncer clínicamente significativo.93,96,97 Los nódulos sólidos y parcialmente La estrategia diagnóstica tiene que decidirse en un contexto
sólidos tienen más probabilidad de ser cánceres invasivos, de crecimiento multidisciplinario. Las decisiones acerca de si es adecuada una biopsia
más rápido, factores que se reflejan en la mayor sospecha y el mayor (incluido qué tipo de biopsia) o escisión quirúrgica dependen de varios
seguimiento de estos nódulos (véase NCCN Guidelines sobre el cribado factores, como se indica en el algoritmo del CPNM (véanse los Principios
del cáncer de pulmón, disponibles en [Link]).83,86,87 de Evaluación Diagnóstica en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Por
ejemplo, puede ser adecuada una biopsia preoperatoria si un diagnóstico
Todos los hallazgos y factores para un paciente tienen que evaluarse
intraoperatorio parece difícil o muy arriesgado (como una lesión pequeña
cuidadosamente en un equipo diagnóstico multidisciplinario antes de
y central, donde es difícil hacer una resección en cuña o hacer una
establecer un diagnóstico de cáncer de pulmón y antes de comenzar el
biopsia con aguja gruesa intraoperatoria). La técnica de biopsia preferida
tratamiento. NCCN Guidelines recomiendan la biopsia o la escisión
depende de la localización de la enfermedad y se describe en el algoritmo
quirúrgica para nódulos muy sospechosos observados en TC de dosis
del CPNM. Por ejemplo, se recomiendan ecografía endobronquial radial
bajas o más vigilancia para nódulos con baja sospecha de cáncer
(ECOEB; también conocida como endoecografía); broncoscopia
dependiendo del tipo de nódulo y una evaluación multidisciplinaria de
navegacional o aspiración con aguja transtorácica (AATT) en pacientes
otros factores del paciente (véase NCCN Guidelines sobre el cribado del
con sospecha de nódulos periféricos.101
cáncer de pulmón, disponibles en [Link]). En los pacientes que
tienen estudios de imagen repetidos, el factor radiológico más importante Las pruebas de imagen de TEP/TC son útiles antes de seleccionar
es el cambio o la estabilidad de un nódulo cuando se compara con un un lugar de biopsia, porque es mejor biopsiar el lugar que conferirá
estudio de imagen previo. Se produjeron con frecuencia resultados falsos el estadio más alto. En pacientes con sospecha de enfermedad
positivos (p. ej., ganglios linfáticos intrapulmonares benignos, granulomas ganglionar, se recomienda la evaluación de los ganglios linfáticos
no calcificados) con TC a dosis bajas cuando se usaron los cortes mediastínicos patológicos con métodos de estadificación no invasivos
originales para el tamaño del nódulo considerado sospechoso para o invasivos, incluida la aspiración con aguja fina endoscópica guiada
malignidad a partir del NLST.72 Se ha notificado que los valores de corte por ecografía (AAF-ECOE), la aspiración con aguja transbronquial
modificados para nódulos sospechosos recomendados por el American (AATB-ECOEB), la broncoscopia navegacional, la broncoscopia
College of Radiology e incorporados en el sistema LungRADs disminuyen robótica o la mediastinoscopia (véase en Principios de evaluación
la tasa de falsos positivos por la TC de dosis bajas.98-100 diagnóstica en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Los clínicos usan
tanto métodos no invasivos como invasivos al estadificar a los
pacientes.102 La ECOEB proporciona acceso a las estaciones

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ganglionares 2R/2L, 4R/4L, 7, 10R/10L y otras estaciones ganglionares enfermedad (p. ej., mutaciones del RFCE) o biomarcadores
hiliares. La ECOE proporciona acceso a las estaciones ganglionares 5, inmunológicos (p. ej., PD-L1) (véase Principios de revisión patológica
7, 8 y 9. en NCCN Guidelines sobre el CPNM). 103 El tratamiento dirigido es
potencialmente muy eficaz en pacientes con CPNM y mutaciones
Si los resultados de la anatomía patológica de una biopsia o escisión impulsoras específicas, como mutaciones del RFCE; por lo tanto, es
quirúrgica indican un diagnóstico de CPNM, es necesario realizar más necesario conservar tejido para realizar pruebas moleculares (véase
evaluación y estadificación para que el equipo de asistencia médica del Principios de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN
paciente pueda determinar el plan de tratamiento más adecuado y Guidelines sobre el CPNM). 9,104-113 Todas las muestras deben evaluarse
efectivo (véase Evaluación patológica del cáncer de pulmón, morfológicamente, incluidas estrategias de tinción rutinaria como
Estadificación y Evaluación clínica en esta discusión y NCCN Guidelines histología con hematoxilina y eosina (HyE) (o tinciones relevantes para
para el CPNM). El diagnóstico, la estadificación y la resección prevista muestras de citología). La citología podría ser suficiente para distinguir
(p. ej., lobectomía) son idealmente un procedimiento quirúrgico para los los adenocarcinomas de los carcinomas de células escamosas. 114
pacientes con enfermedad en estadio precoz (véanse los Principios de Idealmente, puede realizarse un diagnóstico de CPNM utilizando los
evaluación diagnóstica en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Debe hallazgos de la HyE, hallazgos clínicos, estudios de imagen y los
establecerse un diagnóstico preoperatorio o intraoperatorio en tejido del antecedentes del paciente, que conserve tejido para los análisis
cáncer de pulmón antes de realizar una lobectomía, una bilobectomía o moleculares. Si necesario, debe usarse la inmunohistoquímica (IHQ)
una neumonectomía. Si el diagnóstico preoperatorio o intraoperatorio para distinguir adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas,
en tejido parece arriesgado o poco fiable, se recomienda evaluación neoplasias malignas metastásicas y mesotelioma pleural primario
multidisciplinaria que incluya radiología intervencionista, cirugía torácica y (especialmente en muestras pleurales) (véase Inmunohistoquímica para
neumología intervencionista, para determinar la estrategia más segura y el diagnóstico del CPNM en esta Discusión). 115 Normalmente no se
eficiente o para proporcionar consenso de que una biopsia es demasiado recomienda tratamiento hasta que el paciente haya sido diagnosticado
arriesgada o difícil y que puede realizarse una resección anatómica sin con CPNM.
confirmación tisular de cáncer de pulmón.
Las evaluaciones preoperatorias incluyen el examen de lo siguiente:
Evaluación patológica del cáncer de pulmón cepillados bronquiales, lavados bronquiales, esputo, biopsia con AAF,
La evaluación patológica se realiza para clasificar el subtipo histológico biopsia con aguja gruesa, biopsia endobronquial y biopsia
del cáncer de pulmón, determinar la extensión de la invasión, transbronquial.101,116 Pueden usarse técnicas mínimamente invasivas para
determinar si se trata de un cáncer de pulmón primario o de un cáncer obtener muestras en pacientes con CPNM avanzado irresecable;117,118 sin
metastásico, establecer si los márgenes quirúrgicos contienen cáncer embargo, el diagnóstico puede ser más difícil cuando se usan biopsias
(es decir, márgenes positivos o negativos) y realizar estudios pequeñas y citología.94 Cuando esté disponible, puede usarse evaluación
diagnósticos de biomarcadores para evaluar si están presentes rápida in situ (ERIS) para asegurar que los aspirados con aguja
determinadas variantes/mutaciones somáticas, asociadas a la transbronquial o las muestras de ECOEB son adecuados para pruebas

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de diagnóstico y biomarcadores.119,120 Se toman muestras sistemáticas de si la muestra 1) está pensada para el diagnóstico inicial en caso de
los ganglios linfáticos mediastínicos para determinar la estadificación y las sospecha de CPNM; 2) es una muestra de resección definitiva o 3)
opciones terapéuticas. Hay que descartar también otras enfermedades se ha obtenido para la evaluación molecular en el contexto de un
pulmonares como tuberculosis, sarcoidosis y coccidioidomicosis.121-123 diagnóstico establecido de CPNM. Se facilitan más detalles en
Las muestras de lobectomía o neumonectomía se evalúan el algoritmo.
intraoperatoriamente para determinar el estado de los márgenes de
resección quirúrgica, diagnosticar los nódulos incidentales descubiertos Los adenocarcinomas incluyen AIS, AMI, adenocarcinomas invasivos y
en el momento de la cirugía o evaluar los ganglios linfáticos regionales. variantes de adenocarcinoma invasivo (véase Adenocarcinoma en esta
Discusión y NCCN Guidelines sobre el CPNM). El carcinoma de
La evaluación posoperatoria aporta las características de la anatomía células escamosas es un tumor epitelial maligno que 1) muestra bien
patológica necesarias para la clasificación del tipo tumoral, la queratinización o puentes intercelulares; o 2) es un CNM indiferenciado
estadificación y los factores pronósticos. El informe de anatomía que demuestra positividad para marcadores de carcinoma de células
patológica quirúrgica debe incluir la clasificación histológica de la OMS escamosas mediante IHQ. Los carcinomas adenoescamosos son
para los carcinomas de pulmón.78,79,124 La clasificación para el tumores con componentes mixtos de adenocarcinoma y carcinoma de
adenocarcinoma de pulmón fue determinada por un panel internacional y células escamosas; cada componente comprende al menos el 10 % del
adoptada por la OMS (véase Adenocarcinoma en esta Discusión).78-80 tumor. Se recomienda la realización de pruebas moleculares si cualquier
La clasificación recomienda IHQ y estudios moleculares (véase Principios componente de adenocarcinoma está presente en una muestra de
de revisión patológica en NCCN Guidelines sobre el CPNM).125 Se debe biopsia que sea, por lo demás, escamosa. Los carcinomas de células
minimizar el uso de categorías generales (como cáncer de pulmón no grandes son tumores que carecen de pruebas morfológicas o en IHQ
microcítico [CPNM] o CPNM sin otra especificación [SOE]) porque puede de una estirpe clara, con tinciones negativas o no informativas para
seleccionarse un tratamiento más efectivo cuando se conoce la histología. carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma. El diagnóstico de
carcinoma de células grandes exige un tumor resecado con obtención
Los principales subtipos de CPNM incluyen adenocarcinoma, carcinoma exhaustiva de muestras y no puede hacerse en muestras de citología u
de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de otras que no sean de resección. La tinción de los carcinomas de células
células grandes, tumor carcinoide y subtipos menos frecuentes que no grandes debe incluir tinción de mucina para buscar diferenciación
se comentan aquí (véase Principios de revisión patológica en NCCN glandular oculta. Los tumores carcinoides se tratan con las pautas
Guidelines para CPNM). Todos los CPNM deben clasificarse de acuerdo neuroendócrinas y no con las guías sobre CPNM; sin embargo, son
con el subtipo usando las directrices de la OMS. 79 Idealmente, debe parte del diagnóstico diferencial de las lesiones pulmonares (véase
especificarse el subtipo. Los términos generales CNM o CNM SOE NCCN Guidelines sobre tumores neuroendocrinos y suprarrenales,
deben usarse con poca frecuencia y solo cuando no pueda obtenerse un disponibles en [Link]). Es necesario tener precaución para
diagnóstico más específico mediante morfología y/o tinción especial. distinguir adecuadamente los carcinoides típicos de los carcinoides
El objetivo de la evaluación patológica del CPNM varía dependiendo de atípicos evaluando la necrosis y usando un recuento mitótico

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Cáncer de pulmón no microcítico

morfológico (véase NCCN Guidelines sobre el cáncer microcítico de La clasificación pulmonar recomienda que se reduzca al mínimo el
pulmón, disponible en [Link]). uso de categorías generales (CNM y CNM SOE), porque puede
seleccionarse un tratamiento más eficaz cuando se conoce el subtipo
El Panel de CPNM de NCCN recomienda la realización de pruebas específico; (véase Principios de revisión patológica en NCCN Guidelines
moleculares para los pacientes elegibles con CPNM metastásico dado sobre el CPNM). 125
que los fármacos aprobados por la FDA para el cáncer de pulmón están
disponibles para los biomarcadores sobre los que puede actuarse Inmunohistoquímica para el diagnóstico del CPNM
(véase Pruebas de biomarcadores moleculares en esta Discusión). Para diagnosticar el CPNM en muestras de tejido pequeñas, se
Se recomienda realizar pruebas moleculares para pacientes con recomienda encarecidamente un uso juicioso de la IHQ con el fin de
adenocarcinoma metastásico, carcinoma de células grandes y CPNM conservar tejido tumoral para estudios moleculares, especialmente en
SOE. Puede considerarse la realización de pruebas en los pacientes con pacientes con enfermedad avanzada (véase Principios de revisión
carcinoma de células escamosas. 126,127 El panel de CPNM de NCCN patológica en NCCN Guidelines sobre el CPNM).115,118,129 Tenga en
también recomienda pruebas de IHQ de PD-L1 (categoría 1) en todos cuenta que los análisis de IHQ específicos empleados para identificar el
los pacientes con CPNM metastásico porque los fármacos tipo tumoral y la estirpe (p. ej., adenocarcinoma frente a carcinoma de
inmunoterápicos aprobados por la FDA están disponibles para este células escamosas) son distintos de los análisis de IHQ empleados para
biomarcador inmunológico (véase Pruebas de biomarcadores determinar si los pacientes son candidatos para tratamiento inhibidor de
moleculares en esta Discusión).128 cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o tratamiento con inhibidor de PD-L1.
Si es necesario, debe usarse la IHQ para distinguir el adenocarcinoma, el
Adenocarcinoma
carcinoma de células escamosas, neoplasias malignas metastásicas y
La mayoría de los carcinomas pulmonares son adenocarcinomas. mesotelioma pleural primario (especialmente en muestras pleurales).115
Las categorías para el adenocarcinoma incluyen: 1) AIS, que es una La IHQ es útil para evaluar el CPNM mal diferenciado en muestras de
lesión preinvasiva, típicamente solitaria, que habitualmente es no biopsias pequeñas y/o de citología.80,130
mucinosa; 2) AMI, que es una lesión solitaria y discreta no mucinosa
con un área de invasión no mayor de 0,5 cm y 3) variantes de Los adenocarcinomas suelen presentar factor de transcripción
adenocarcinoma invasivo (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). tiroidea-1 (TTF-1), en tanto los carcinomas de células escamosas no
Tanto el AIS como el AMI se asocian a una excelente supervivencia si suelen presentar TTF-1, en cambio presentan p40 (o, alternativamente,
se resecan. Los términos AIS, AMI y carcinoma de células grandes no p63).80 Hay presencia de Napsina A en más del 80 % de los
deben usarse en muestras pequeñas debido a las dificultades en la adenocarcinomas de pulmón y podría ser también útil para distinguir el
evaluación completa de la lesión. 80 Las categorías de CBA o adenocarcinoma del carcinoma de células escamosas. 131,132 Tenga en
adenocarcinoma de subtipo mixto ya no se usan para clasificar el cuenta que p63 puede coteñirse con TTF-1 o Napsina A en el
adenocarcinoma. 80 Un panel internacional desarrolló la clasificación adenocarcinoma. En muestras de biopsias pequeñas, clasificadas
del adenocarcinoma de pulmón y fue adoptada por la OMS. 78-80 previamente como CNM SOE, un panel de TTF-1 (o, alternativamente,

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Cáncer de pulmón no microcítico

Napsina A) y p40 (o, alternativamente, p63) podría ser suficiente para La mayoría de los CMP son inmunorreactivos para TTF-1; típicamente
refinar el diagnóstico a adenocarcinoma o carcinoma de células son negativos para CK34βE12 y p63. 135,136 Muchos CMP también se
escamosas. Así pues, estos dos marcadores podrían ser suficientes tiñen positivamente para marcadores de diferenciación neuroendocrina,
para distinguir los adenocarcinomas de los carcinomas de células entre otros, proteína 1 asociada a insulinoma (INSM1), CD56/NCAM,
escamosas.80,130 cromogranina y sinaptofisina. La IHQ debe usarse para confirmar la
diferenciación neuroendocrina solo cuando haya características
Un panel adecuado de tinciones de IHQ debe incluir las relevantes para morfológicas adecuadas presentes (patrón de cromatina moteada,
la evaluación de los carcinomas metastásicos al pulmón si es incierto el moldeado nuclear y empalizadas periféricas). Se usan CD56/NCAM,
origen primario del carcinoma. Es adecuado realizar primero un panel INSM1, cromogranina y sinaptofisina para identificar tumores
limitado de IHQ para evaluar el CPNM y, si es negativo, pasar a IHQ neuroendocrinos si existe sospecha morfológica de diferenciación
adicional para la evaluación de posibles metástasis desde una neuroendocrina.137 Un marcador positivo es suficiente si la tinción no
localización a distancia. TTF-1 es muy importante para distinguir el es ambigua en más del 10 % de las células tumorales.
adenocarcinoma pulmonar primario del adenocarcinoma metastásico,
porque la mayoría (70 %–90 %) de los adenocarcinomas primarios no El mesotelioma pleural maligno es una enfermedad rara. 138,139 El Panel
mucinosos son positivos para TTF-1. TTF-1 es típicamente negativo en del CPNM de NCCN considera que el mesotelioma maligno y el
el carcinoma de células escamosas. 130 Sin embargo, TTF-1 es también adenocarcinoma pulmonar pueden distinguirse usando la impresión
positivo en tumores como el cáncer de tiroides y rara vez en algunos clínica, las pruebas de imagen y un panel limitado de inmunomarcadores
otros aparatos del cuerpo. 133 Además, la tiroglobulina y PAX8 aparecen (si es necesario) para conservar tejido para pruebas moleculares.
en tumores de pacientes con cáncer de tiroides, mientras que no lo Las inmunotinciones usadas con frecuencia sensibles y específicas para
hacen en cáncer de pulmón. Los inmunomarcadores que pueden ser el adenocarcinoma incluyen pCEA, Claudina-4, TTF-1 y Napsina A
útiles para evaluar el carcinoma metastásico al pulmón incluyen los del (negativa en el mesotelioma). Otros marcadores potencialmente
carcinoma de mama (REα, RP, GCDFP-15, mamaglobina, GATA-3), el útiles incluyen B72.3, Ber-EP4, MOC31 y CD15; sin embargo, estos
carcinoma de células renales (PAX8), el carcinoma seroso papilar marcadores generalmente no tienen la sensibilidad y la especificidad de
(PAX8, PAX2, ER) y los adenocarcinomas del tubo digestivo (CDX2) o los marcadores usados con frecuencia. Las inmunotinciones sensibles y
de la glándula prostática (NKX3.1). Todos los tumores carcinoides específicas para el mesotelioma incluyen WT-1, calretinina, citoqueratina
típicos y atípicos presentan cromogranina y sinaptofisina. 5/6 y D2-40 (anticuerpo frente a podoplanina) (negativo en el
adenocarcinoma). 138-140 Los marcadores epiteliales amplios como la(s)
Aunque el diagnóstico citológico del CPNM es generalmente fiable, es queratina(s), así como otros marcadores específicos de estirpe,
más difícil de diagnosticar el CMP (véase NCCN Guidelines sobre el deben usarse cuando el diagnóstico diferencial incluye lesiones no
cáncer microcítico de pulmón, disponibles en [Link]).101,130,134 pulmonares y no mesoteliales. Otros marcadores pueden ser útiles
Muchos pacientes con CMP tienen hallazgos característicos en la TC en el diagnóstico diferencial entre el mesotelioma y el carcinoma
y la clínica (p. ej., linfadenopatía masiva, invasión mediastínica).

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Cáncer de pulmón no microcítico

metastásico al pulmón (véase Principios de revisión patológica en NCCN correspondientes relativas a los 5 años fueron del 63,1 % para el
Guidelines para el CPNM). cáncer localizado, 35,4 % para el regional, el 6,9 % para el extendido
a distancia y del 14,8 % para el no estadificado. 3
Estadificación
El AJCC Cancer Staging Manual (8.ª edición) está en vigor para La supervivencia a los cinco años después de lobectomía en el CPNM
todos los casos de cáncer registrados el 1 de enero de 2018 o con en estadio I anatomopatológico va del 45 % al 65 %, dependiendo de
posterioridad a esa fecha. 141,142 El sistema de estadificación del cáncer si el paciente tiene enfermedad en estadio 1A o 1B y de la localización
de pulmón fue revisado por la International Association for the Study of del tumor.151 Otro estudio en pacientes con enfermedad en estadio I
Lung Cancer (IASLC) 143-145 y fue adoptado por el AJCC. 141,142,146,147 (n = 19 702) indicó que el 82 % se sometieron a resección quirúrgica y
Las definiciones para TNM y la agrupación por estadios en la octava su supervivencia global a los 5 años fue del 54 %; en el CPNM en
edición se resumen en las Tablas 1 y 2 de las tablas de estadificación estadio I no tratado, la supervivencia global a los 5 años fue de solo
(véase Estadificación en NCCN Guidelines sobre el CPNM). el 6 %.152 De los pacientes con enfermedad en estadio I que rechazaron
Los descriptores del esquema de clasificación TNM se resumen en la la cirugía (aunque se recomendó), el 78 % fallecieron de cáncer de
Tabla 3 de las tablas de estadificación. 148 La enfermedad en estadio pulmón en el plazo de 5 años.
precoz consta de estadios I y II con ganglios negativos (N0), mientras
Biomarcadores predictivos y pronósticos
que la enfermedad localmente avanzada consiste en los estadios II y III
con ganglios positivos (N+); 149 enfermedad avanzada o metastásica es Varios biomarcadores han surgido como marcadores predictivos y
estadio IV. La estadificación patológica utiliza tanto información de pronósticos del CPNM. Un biomarcador predictivo es indicativo de
estadificación clínica (que es no invasiva e incluye historia clínica, eficacia terapéutica porque hay una interacción entre el biomarcador y el
exploración física y pruebas de imagen) como otros procedimientos de tratamiento sobre el resultado del paciente. Un biomarcador pronóstico
estadificación invasiva (p. ej., toracotomía, examen de los ganglios es indicativo de supervivencia del paciente independientemente del
linfáticos usando mediastinoscopia). 150 tratamiento recibido, porque el biomarcador es un indicador del
comportamiento innato del tumor (véase Mutaciones de KRAS en esta
Desde 2010 hasta 2016, la tasa de supervivencia relativa a los 5 años Discusión). El panel del CPNM recomienda realizar pruebas de
para el CPNM fue del 26,5 % en Estados Unidos. 3 De los casos de determinados biomarcadores moleculares e inmunitarios en todos los
CPNM y cáncer bronquial, el 20 % fueron diagnosticados mientras el pacientes adecuados con CPNM metastásico para evaluar si los
cáncer seguía limitado a la localización primaria; el 24 % fueron pacientes son elegibles para tratamientos dirigidos o inmunoterapias de
diagnosticados después de que el cáncer se hubiera extendido a los acuerdo con datos que muestran mejoría de la supervivencia global en
ganglios linfáticos regionales o directamente más allá de la localización los pacientes que reciben tratamientos dirigidos o inmunoterapia en
primaria; el 54 % fueron diagnosticados después de que el cáncer ya comparación las pautas de quimioterapia tradicionales. 17-24 Se
hubiera metastatizado; y en el restante 2 %, se desconocía la recomienda realizar pruebas de biomarcadores en pacientes elegibles
información de estadificación. Las tasas de supervivencia con enfermedad en estadio IV, inclusive M1a, M1b y M1c.

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Cáncer de pulmón no microcítico

Los biomarcadores moleculares predictivos incluyen reordenamientos de evaluar si las mutaciones de HER2 son oncogénicas o probablemente
ALK, mutaciones puntuales en BRAF p.V600E, mutaciones del RFCE, oncogénicas como [Link].162
mutaciones del virus del sarcoma de Kirsten (KRAS), mutaciones de
omisión del exón 14 del factor de transición mesenquimalepitelial La presencia de deleciones del exón 19 o las mutaciones L858R del
(METex14), fusiones genéticas del receptor de tirosina neurotrófico 1/2/3 exón 21 del RFCE puede predecir el beneficio del tratamiento con
(NTRK1/2/3), reordenamientos durante la transfección (RET) y inhibidores de la tirosina cinasa del RFCE (TKI del RFCE), como
reordenamientos del gen del protooncogén de ROS 1 (ROS1); la osimertinib (véase Mutaciones del RFCE en esta Discusión). 163,164
expresión de PD-L1 es el biomarcador inmunológico predictivo Anteriormente, estas mutaciones se conocían como mutaciones
(véase Principios de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN sensibilizadoras del RFCE, sin embargo, ahora se describen las
Guidelines sobre el CPNM). Los biomarcadores predictivos emergentes mutaciones específicas. La presencia de deleciones del exón 19 o de las
incluyen las mutaciones de ERBB2 (también conocidas como HER2), mutaciones L858R del exón 21 del RFCE no parece ser pronóstica de la
las amplificaciones de alto nivel de MET (véase Biomarcadores supervivencia en pacientes con CPNM, independientemente del
emergentes para identificar nuevos tratamientos para pacientes con tratamiento.165 Las pruebas moleculares también se recomiendan en
CPNM metastásico en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Se dispone pacientes elegibles con CPNM metastásico para detectar las mutaciones
de fármacos dirigidos para pacientes con CPNM que tienen mutaciones novedosas del RFCE, (entre otras, las alteraciones de S768I, L861Q y
de ERBB2 y amplificaciones de MET de alto nivel.153-158 Sin embargo, G719X del RFCE) según los datos que muestran la eficacia de
hay menos datos para respaldar el uso de estos fármacos y es posible determinados TKI del RFCE (véase TKI orales que inhiben las
que la FDA no los apruebe para el CPNM; por lo tanto, se los conoce alteraciones de S768I, L861Q y G719X del RFCE en esta Discusión).
como biomarcadores emergentes. Recientemente, el Panel de NCCN El panel también recomienda realizar pruebas para detectar las
eliminó la carga mutacional tumoral (TMB) como biomarcador mutaciones de inserción en el exón 20 de RFCE en pacientes elegibles
inmunológico emergente sobre la base de los datos de ensayos clínicos con CPNM metastásico de acuerdo con los datos que muestran la
y otros aspectos (véase TMB en esta Discusión).159,160 eficacia de los fármacos novedosos como opciones de tratamiento
posterior (véase Fármacos que inhiben las mutaciones de inserción en
El Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar pruebas moleculares, el exón 20 de RFCE en esta Discusión). 166,167 Todas estas mutaciones
pero aconseja encarecidamente una determinación de perfiles más del RFCE se pueden evaluar en el mismo estudio, si el estudio ha sido
amplia para identificar estas y otras mutaciones impulsoras poco validado correctamente (véase Principios de análisis molecular y de
frecuentes para las que podría disponerse de tratamientos dirigidos para biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Dado que los
asegurar que los pacientes reciban el tratamiento más adecuado; los métodos basados en PCR para detectar las mutaciones del RFCE
pacientes podrían reunir los requisitos para participar en los ensayos pueden infradetectar las inserciones del exón 20 del RFCE, se prefieren
clínicos de algunos de estos fármacos dirigidos. 161 Se dispone de varios las estrategias basadas en la secuenciación de última generación
recursos en Internet que describen los acontecimientos impulsores del (NGS). La frase tratamiento posterior se utiliza en NCCN Guidelines en
CPNM, como My Cancer Genome. Hay recursos disponibles para lugar de tratamiento de segunda línea o siguientes porque la línea de

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tratamiento podría variar dependiendo del tratamiento previo con siguientes biomarcadores, entre otros, reordenamientos de ALK,
fármacos dirigidos. mutaciones de BRAF, mutaciones del RFCE, mutaciones de KRAS,
mutaciones de omisión del exón 14 de MET, fusiones de NTRK1/2/3,
Los reordenamientos de ALK predicen el beneficio del tratamiento reordenamientos de RET, reordenamientos de ROS1 y niveles de
dirigido como alectinib, brigatinib, o lorlatinib (véase Reordenamientos expresión de PD-L1; puede considerarse la realización de pruebas
del gen ALK en esta Discusión). Se recomienda realizar pruebas para moleculares en los pacientes con carcinoma de células escamosas
reordenamientos del gen ALK y mutaciones del RFCE (categoría 1 en metastásico. Esta lista de biomarcadores recomendados ha sido
ambos casos) para pacientes con CPNM no escamoso o CPNM SOE revisada dado que se han identificado nuevas mutaciones impulsoras
metastásico de manera que los pacientes con estas mutaciones oncogénicas y se aprobaron nuevos fármacos. Para la actualización de
impulsoras puedan recibir un tratamiento eficaz con fármacos dirigidos 2022 (Versión 1), el Panel de CPNM de NCCN ahora recomienda la
(véase Terapias dirigidas en esta Discusión y en NCCN Guidelines realización de pruebas moleculares en pacientes elegibles con CPNM
sobre el CPNM). 161,168-171 También se recomienda realizar pruebas para metastásico para las mutaciones novedosas y menos comunes del
detectar otras mutaciones sobre las que puede actuarse, como BRAF RFCE que incluyen S768I, L861Q y G719X del RFCE. En 2021, el panel
p.V600E, KRAS, omisión del METex14, NTRK1/2/3, RET y ROS1 para agregó pruebas para las mutaciones de KRAS e inserciones en el exón
CPNM no escamoso o CPNM SOE dado que se dispone de fármacos 20 del RFCE. Los pacientes con CPNM metastásico podrían tener
dirigidos eficaces. otras alteraciones genómicas somáticas para las que puede haber
tratamientos dirigidos para el CPNM inclusive si no están aprobados
Los pacientes con carcinoma de células escamosas de CPNM
por la FDA, como amplificación de MET de alto nivel y mutaciones
metastásico también pueden tener biomarcadores sobre los que puede
de ERBB2; se denominan biomarcadores emergentes (véase
actuarse, como mutaciones del RFCE, aunque con una incidencia menor
Biomarcadores emergentes para identificar nuevos tratamientos para
que en aquellos con adenocarcinoma de CPNM metastásico. 126,127,172,173
el CPNM metastásico en NCCN Guidelines sobre el CPNM). 153-158
En los pacientes con carcinoma de células escamosas metastásico
El Panel de NCCN recientemente eliminó la TMB como biomarcador
puede considerarse la realización de pruebas moleculares para las
inmunológico emergente sobre la base de los datos de ensayos clínicos
alteraciones sobre las que puede actuarse de acuerdo con la eficacia de
y otros aspectos (véase TMB en esta Discusión).159 NCCN Guidelines
los tratamientos dirigidos. 172,173 El Panel de NCCN recomienda que se
sobre el CPNM aportan recomendaciones de biomarcadores individuales
considere la realización de pruebas moleculares para todos los
que deben estudiarse y técnicas de prueba recomendadas, pero no
pacientes con carcinoma de células escamosas de CPNM metastásico y
respaldan ningún estudio específico de biomarcadores disponible
no solo para los pacientes con determinadas características, como no
comercialmente ni laboratorios comerciales. 174 Las pruebas de
haber fumado nunca, tener muestras de biopsia pequeñas o de
biomarcadores deben realizarse en laboratorios debidamente
histología mixta. 28
acreditados (acreditación mínima de las Clinical Laboratory Improvement
En pacientes con CPNM no escamoso metastásico, el Panel de CPNM Amendments [CLIA]) (véase Principios de análisis molecular y de
de NCCN recomienda actualmente que se estudie un mínimo de los biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el CPNM).

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Cáncer de pulmón no microcítico

Las mutaciones de ALK, BRAF p.V600E, RFCE, KRAS, las mutaciones Dadas las salvedades previas, es necesario valorar cuidadosamente
por omisión del exón 14 de MET, los reordenamientos de RET y los para determinar si los hallazgos del ADNlc reflejan un verdadero
reordenamientos de ROS1 habitualmente no se solapan, por lo que impulsor oncogénico o un hallazgo no relacionado.
las pruebas de mutaciones de KRAS podrían identificar a pacientes que
no se beneficiarán de más pruebas moleculares (también conocidas Sin embargo, las pruebas de ADNlc plasmático pueden usarse en
como estrategias de pruebas escalonadas). 173,175-179 El oncogén KRAS determinadas circunstancias si 1) el paciente no tiene un estado
es un biomarcador pronóstico. La presencia de mutaciones de KRAS suficientemente bueno para someterse a extracción invasiva de
es pronóstico de mala supervivencia en pacientes con CPNM muestras tumorales o 2) hay tejido insuficiente para análisis molecular
en comparación con la ausencia de mutaciones de KRAS, y se realizará análisis de seguimiento basado en el tumor si no se
independientemente del tratamiento (véase Mutaciones de KRAS en identifica un impulsor oncogénico. 187,188 Los datos sugieren que las
esta Discusión). 180 Las mutaciones de KRAS también predicen la falta pruebas de ADNlc plasmático pueden usarse para identificar RFCE,
de efecto beneficioso del tratamiento con TKI del RFCE. 163,181,182 ALK y otros biomarcadores oncogénicos que de otro modo no se
identificarían en pacientes con CPNM metastásico. 189-191
Se incluye información sobre las pruebas de biomarcadores y las
pruebas de ADN tumoral libre de células (ADNlc)/circulante (la llamada Pruebas de biomarcadores moleculares
“biopsia líquida”) para las mutaciones sobre las que puede actuarse en Las pruebas moleculares se usan para estudiar acontecimientos
el algoritmo (véase Principios de análisis molecular y de biomarcadores genéticos impulsores oncogénicos para los que se dispone de
en NCCN Guidelines sobre el CPNM). En pocas palabras, el panel cree tratamientos dirigidos; estas alteraciones genómicas somáticas (también
que no deben usarse las pruebas de ADN (ADNlc/ADNtc) para conocidas como biomarcadores moleculares) incluyen mutaciones y
diagnosticar el CPNM; debe usarse tejido para diagnosticar esta fusiones de genes.28,192 También se recomienda realizar pruebas para
enfermedad. No se han publicado normas ni directrices para las pruebas detectar determinados biomarcadores en pacientes elegibles con CPNM
de ADN (ADNlc/ADNtc) para mutaciones/variantes somáticas, hay una resecable en estadio temprano y localmente avanzado (véase Cirugía
tasa de falsos negativos de hasta el 30 % y pueden detectarse variantes seguida de tratamiento adyuvante: datos de ensayos y recomendaciones
que no están relacionadas con el tumor (p. ej., hematopoyesis clonal de de NCCN en esta Discusión). Para la actualización de 2022 (Versión 1),
potencial indeterminado [HCPI]). 183,184 Por ejemplo, una mutación de el Panel de CPNM de NCCN agregó contenido sobre las pruebas
IDH1 identificada mediante pruebas de ADNlc plasmático probablemente moleculares (véase Resumen de actualizaciones de NCCN Guidelines y
no está relacionada con el CPNM, dada su incidencia excepcionalmente Principios de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines
baja y es más probable que represente HCPI. Se han descrito ejemplos sobre CPNM). Por ejemplo, el panel ha añadido una definición de la
raros de HCPI con mutaciones de KRAS, lo que sugiere precaución en determinación de perfiles moleculares amplia para el CPNM como una
la interpretación de los hallazgos del ADNlc. 185 Además, puede prueba molecular que identifica todos los biomarcadores clásicos sobre
identificarse HCPI después de quimioterapia o radioterapia previa, lo los que puede actuarse descritos en el algoritmo (p. ej., ALK, BRAF,
que confunde aún más la interpretación de variantes, como en TP53.186 RFCE, KRAS, omisión del exón 14 de MET, NTRK1/2/3, RET, ROS1) –

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utilizando un único estudio o una combinación de un número limitado no están presentes de forma uniforme en todos los ensayos de NGS que
de estudios– y también identifica de forma óptima los biomarcadores se realizan, ya sea comercialmente o en laboratorios institucionales.
emergentes (p. ej., amplificación de MET de alto nivel, mutaciones de
ERBB2). Las estrategias de pruebas escalonadas de KRAS, basadas en Se dispone de otros ensayos de cribado de mutaciones para detectar
la baja prevalencia de biomarcadores coincidentes, son aceptables múltiples biomarcadores simultáneamente, que pueden detectar más de
(véase Mutaciones de KRAS en esta Discusión).161,181 Puede utilizarse la 50 mutaciones puntuales; las plataformas de NGS pueden detectar
determinación de perfiles genómicos amplia para evaluar los mecanismos incluso más biomarcadores. Sin embargo, los sistemas de reacción en
de resistencia en pacientes que han tenido progresión de la enfermedad cadena de la polimerasa (PCR) múltiplex normalmente no detectan
durante el tratamiento dirigido. Además, la determinación de perfiles fusiones de genes. Pueden detectarse reordenamientos de los genes
moleculares amplia puede usarse para distinguir los cánceres de pulmón ROS1 y ALK usando hibridación in situ con fluorescencia (FISH), NGS y
primarios de las metástasis intrapulmonares (ver Múltiples cánceres de otros métodos (véase Principios de análisis molecular y de
pulmón en esta Discusión). La determinación de perfiles genómicos biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el CPNM).
amplia también puede ayudar a determinar la elegibilidad para ciertos
Para reducir al mínimo el uso de tejido y las potenciales pérdidas, el Panel
ensayos clínicos moleculares.
de CPNM de NCCN recomienda que se realice una determinación amplia
Los diversos métodos de pruebas que pueden usarse para evaluar los del perfil molecular como parte de las pruebas de biomarcadores usando
diferentes biomarcadores se describen en el algoritmo (véase Principios prueba(s) validada(s) que valoren un mínimo las siguientes variantes
de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el genéticas potenciales: reordenamientos de ALK, mutaciones de BRAF,
CPNM). Se pueden usar sistemas de determinaciones de perfiles mutaciones del RFCE, mutaciones de KRAS, mutaciones de omisión de
moleculares amplias para estudiar simultáneamente múltiples METex14, fusiones de genes NTRK1/2/3, reordenamientos de RET y
biomarcadores. La secuenciación de última generación (NGS), también reordenamientos de ROS1. Se dispone de plataformas de análisis
conocida como secuenciación masivamente paralela, es un tipo de desarrolladas por la FDA y por laboratorios que evalúan estos y otros
determinación de perfiles moleculares amplio que puede detectar perfiles analitos. Se recomienda también la determinación de perfiles moleculares
de mutaciones y fusiones génicas si se han diseñado y validado las amplia para identificar mutaciones impulsoras poco frecuentes (es decir,
plataformas de NGS para detectar estas alteraciones genómicas biomarcadores emergentes) para las que podría haber un tratamiento
somáticas.193-201 Es importante tener en cuenta que la NGS requiere eficaz, como amplificación de alto nivel de MET, mutaciones de ERBB2.
control de calidad tanto como cualquier otra técnica diagnóstica; como es Aunque las características clinicopatológicas, como el tabaquismo, la
dependiente del diseño, el panel de genes y anomalías detectadas con etnia y la histología, se asocian a variantes/mutaciones somáticas,
NGS variará dependiendo del diseño de la plataforma de NGS. Por asociadas a la enfermedad específicas (p. ej., mutaciones del RFCE),
ejemplo, algunas plataformas de NGS pueden detectar tanto mutaciones estas características no deben usarse para seleccionar a los pacientes
como fusiones génicas, así como la variación del número de copias, pero para las pruebas. NCCN Guidelines sobre el CPNM aportan
recomendaciones de biomarcadores individuales que deben estudiarse y

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Cáncer de pulmón no microcítico

técnicas de prueba recomendadas, pero no respaldan ningún ensayo de E Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar pruebas de
biomarcadores específico disponible comercialmente ni laboratorios reordenamientos de ALK en pacientes con CPNM no escamoso
comerciales. metastásico de acuerdo con los datos que demuestran la eficacia
de alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib o lorlatinib en los
Se dispone de varios sistemas para clasificar la patogenia de las reordenamientos de ALK y con las aprobaciones de la FDA. 205-209 Si los
variantes. Un sistema de clasificación utiliza 1) variantes con importancia pacientes parecen tener CPNM de células escamosas, entonces, se
clínica fuerte (Nivel I); 2) variantes con importancia clínica potencial puede considerar la realización de pruebas para ALK dado que los
(Nivel II); 3) variantes de importancia clínica desconocida (Nivel III); y 4) reordenamientos de ALK también están presentes en el CPNM de
variantes que son benignas o probablemente benignas (Nivel IV).104 Otro células escamosas, aunque a una tasa menor que en el CPNM no
sistema de clasificación utiliza patógenas, probablemente patógenas, escamoso.126,127 Los diversos métodos de pruebas para los
variantes de significado incierto (VSI), probablemente no patógenas reordenamientos de ALK se describen en el algoritmo (véase Principios
(probablemente benignas) y no patógenas (benignas); este esquema de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el
suele aplicarse principalmente a las alteraciones de la estirpe germinal, CPNM). Se ha aprobado una prueba diagnóstica molecular de FISH
con cierta adopción en la interpretación de las pruebas somáticas.202,203 por parte de la FDA para detectar los reordenamientos de ALK.
Los laboratorios que adoptan uno de estos enfoques (u otros) Puede realizarse un precribado rápido con IHQ para evaluar los
normalmente no informan las alteraciones clasificadas como no reordenamientos de ALK.171,179,210-217 La FDA ha aprobado también un
patógenas/Nivel IV. Los métodos de pruebas moleculares (como NGS o ensayo de IHQ para los reordenamientos de ALK. También puede
Sanger) pueden identificar las alteraciones de VSI, mientras que los utilizarse NGS para evaluar si están presentes reordenamientos de ALK,
estudios dirigidos generalmente no las detectan. Para la actualización de si la plataforma ha sido diseñada y validada adecuadamente para
2022 (Versión 1), NCCN Guidelines ahora aclaran que cualquier variante detectar reordenamientos de ALK.218-220 Si un paciente tiene una
que se clasifique como VSI no se debe utilizar para seleccionar el variante genética oncogénica sobre la que puede actuarse, normalmente
tratamiento dirigido incluso si la VSI se presenta en un gen en el que hay una sola variante está presente. 173,175-179,221,222 Por lo tanto, las
otras variantes sobre las que puede actuarse clínicamente (véase estrategias escalonadas podrían identificar pacientes que no se
Principios de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines beneficiarán con otras pruebas moleculares (véase Mutaciones de
sobre el CPNM). KRAS en esta Discusión).
Reordenamientos del gen ALK
El Panel de NCCN estratificó por preferencia las opciones de terapia de
Alrededor del 5 % de los pacientes con CPNM tienen reordenamientos primera línea para los pacientes con CPNM metastásico positivo con
del gen ALK.113 Los pacientes con reordenamientos de ALK son reordenamiento de ALK. Alectinib, brigatinib o lorlatinib se recomiendan
resistentes a los TKI del RFCE, pero tienen características clínicas como opciones de monoterapia de primera línea preferidas para los
similares a los que tienen mutaciones del RFCE, como histología de pacientes con CPNM metastásico con reordenamientos de ALK (véase
adenocarcinoma y haber fumado poco o no haber fumado nunca. 204 TKI orales que inhiben los reordenamientos de ALK en esta Discusión).

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Cáncer de pulmón no microcítico

Ceritinib es “otra opción recomendada”, mientras que crizotinib es mutaciones puntuales de BRAF cuando se valora en todos los tipos
“útil en determinadas circunstancias”. Los datos sugieren que los tumorales.176,229 Aunque se producen otras mutaciones de BRAF en
pacientes con CPNM metastásico con reordenamientos de ALK no pacientes con CPNM con una frecuencia aproximadamente igual a la de
responden a los ICI como monoterapia. 172 p.V600E (a diferencia de muchos otros tipos tumorales), no se dispone
de tratamiento dirigido específico para estas otras mutaciones. Los
Los pacientes normalmente presentan progresión de la enfermedad pacientes con mutaciones BRAF p.V600E típicamente son fumadores
después de la terapia de primera línea con alectinib, brigatinib, ceritinib, o exfumadores, en tanto los pacientes con mutaciones del RFCE o
crizotinib o lorlatinib; las recomendaciones de tratamientos posteriores se reordenamientos de ALK típicamente no son fumadores.230 Las
describen en el algoritmo y suelen incluir terapias dirigidas de primera mutaciones de BRAF normalmente no se solapan con las mutaciones del
línea de acuerdo con el tipo de progresión [véase Tratamiento sistémico RFCE, las mutaciones de omisión de METex14, los reordenamientos de
de segunda línea y siguientes (posteriores) en esta Discusión y NCCN RET, los reordenamientos de ALK o los reordenamientos de ROS1.176,177
Guidelines sobre el CPNM]. Los pacientes con reordenamientos de ALK Se recomienda realizar pruebas para las mutaciones de BRAF en
suelen tener metástasis cerebrales después de la progresión en los pacientes con CPNM no escamoso metastásico. Se puede considerar la
tratamientos dirigidos iniciales. El tratamiento de las metástasis cerebrales realización de pruebas en pacientes con carcinoma de células escamosas
limitadas (es decir, de entre 3 y 5) en pacientes con CPNM difiere del de CPNM metastásico dado que las mutaciones de BRAF también están
recomendado en NCCN Guidelines para los cánceres del sistema presentes en el CPNM de células escamosas, aunque a una tasa menor
nervioso central, porque los pacientes con CPNM y metástasis cerebrales que en el CPNM no escamoso.126,127,176,177 La PCR en tiempo real, la
a menudo tienen supervivencia a largo plazo; por tanto, los posibles secuenciación de Sanger y la NGS son los métodos usados con más
problemas neurocognitivos que puedan producirse con la RT holocraneal frecuencia para evaluar las mutaciones de BRAF (véase Principios de
son motivo de preocupación.223 Los clínicos están utilizando la RT análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines sobre
holocraneal con menos frecuencia en pacientes con CPNM y metástasis el CPNM).
cerebrales limitadas.224 En el caso de las metástasis múltiples se
recomienda la RT holocraneal; podría preferirse la radiocirugía El Panel de CPNM de NCCN recomienda estudiar las mutaciones de
estereotáxica (SRS) en pacientes que tienen buen PS y baja carga BRAF en pacientes con CPNM no escamoso metastásico de acuerdo con
tumoral sistémica (véase NCCN Guidelines sobre los cánceres del los datos que demuestran la eficacia de dabrafenib más trametinib en
sistema nervioso central, disponibles en [Link]).225-228 pacientes con mutaciones de BRAF p.V600E y con la aprobación de la
FDA (véase Fármacos orales que inhiben las mutaciones de BRAF en
Mutaciones V600E en BRAF
esta Discusión).176 El Panel de NCCN estratificó por preferencia las
BRAF (homólogo B del oncogén vírico del sarcoma murino v-Raf) es una opciones de terapia de primera línea para los pacientes que padecen
serina/treonina cinasa que es parte de la vía de señalización MAP/ERK. CPNM metastásico con mutación de BRAF p.V600E. Dabrafenib más
La mutación de BRAF p.V600E se produce en el 1 % al 2 % de los trametinib es la opción de tratamiento preferido en pacientes con
pacientes con adenocarcinoma de pulmón; es la más frecuente de las mutaciones de BRAF p.V600E. Para la actualización de 2022 (Versión 1),

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el panel votó añadir la monoterapia con dabrafenib como opción para del RFCE de pequeña molécula, como erlotinib, gefitinib, afatinib,
determinados pacientes con CPNM metastásico con mutación de osimertinib y dacomitinib (véase Terapias dirigidas en esta Discusión). 232
BRAF p.V600E. Si no se tolera el tratamiento combinado con Anteriormente, estas mutaciones del RFCE sensibles a los TKI se
dabrafenib/trametinib, la monoterapia con dabrafenib o vemurafenib conocían como mutaciones sensibilizadoras del RFCE, pero ahora se
son opciones de tratamiento; por lo tanto, se categorizan como describen las mutaciones específicas. Estas mutaciones frecuentes del
“útiles en determinadas circunstancias”.176,177,231 Las pautas de RFCE se encuentran en aproximadamente el 10 % de los pacientes
quimioterapia utilizadas para el tratamiento sistémico inicial (p. ej., caucásicos con CPNM y hasta en el 50 % de los pacientes asiáticos. 233
carboplatino/[pemetrexed o Paclitaxel]) también son “útiles en Otras mutaciones menos frecuentes (aproximadamente 10 %) que son
determinadas circunstancias”. En pacientes que padecen CPNM también sensibles a los TKI del RFCE, también incluyen las inserciones
metastásico con mutaciones de BRAF p.V600E, la tasa de respuesta en el exón 19, p.S768I, p.L861Q y/o p.G719X (véase Mutaciones
es de aproximadamente el 24 % a inhibidores de puntos de control p.S768I, p.L861Q y p.G719X de RFCE en esta sección y Principios de
inmunitario como monoterapia (ICI).172 análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el
CPNM).234,235 Los datos sugieren que los pacientes que albergan
Mutaciones del RFCE
tumores sin mutaciones específicas del RFCE no deben tratarse con
El panel de CPNM de NCCN recomienda la realización de pruebas para TKI del RFCE en ninguna línea de tratamiento.
detectar las mutaciones del RFCE, tanto las mutaciones frecuentes como
las infrecuentes, en pacientes elegibles con CPNM metastásico de La mayoría de los pacientes con mutaciones frecuentes del RFCE son
acuerdo con los datos de los ensayos clínicos que se describen en no fumadores o exfumadores leves con histología de adenocarcinoma.
las siguientes secciones. También se recomienda realizar pruebas Los datos sugieren que se pueden producir mutaciones del RFCE en
moleculares para detectar mutaciones del RFCE en pacientes elegibles pacientes con carcinoma adenoescamoso, que es más difícil de
con CPNM resecable en estadio IB a IIIA para determinar si el tratamiento distinguir del carcinoma de células escamosas en muestras
adyuvante con osimertinib es una opción (véase Cirugía seguida de pequeñas.236 Los pacientes con carcinoma puro de células escamosas
tratamiento adyuvante: datos de ensayos y recomendaciones de NCCN tienen menos probabilidades de tener mutaciones frecuentes del RFCE;
en esta Discusión). los pacientes que tienen carcinoma adenoescamoso pueden tener
mutaciones. 126,127,236 Sin embargo, el tabaquismo, la etnia y la histología
Deleciones del exón 19 y mutaciones del exón 21 (L858R) del RFCE no deben usarse para seleccionar a los pacientes para las pruebas.
En pacientes con CPNM, las dos mutaciones del gen del RFCE El Panel de NCCN recomienda que se considere la realización de
encontradas con más frecuencia son las deleciones del exón 19 pruebas moleculares en todos los pacientes con carcinoma de células
(con deleción conservada de la secuencia de LREA) en el 45 % de los escamosas de CPNM metastásico porque estos pacientes también
pacientes con mutaciones del RFCE y una mutación puntual en el exón pueden tener biomarcadores sobre los que puede actuarse, como
21 (L858R en el 40 %). Ambas mutaciones conducen a la activación del mutaciones del RFCE, aunque con una incidencia menor que en
dominio de la tirosina cinasa y ambas se asocian a sensibilidad a los TKI aquellos con adenocarcinoma de CPNM metastásico. 28,126,127,172,173

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Los efectos predictivos de las deleciones del exón 19 y las mutaciones enfermedad después de respuesta inicial a erlotinib, gefitinib o
L858R del RFCE están bien definidos. Los pacientes con estas afatinib.198,253-259 Los estudios sugieren que la mutación T790M puede
mutaciones frecuentes del RFCE tienen una respuesta significativamente producirse rara vez en pacientes que no han recibido previamente
mejor a afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib u osimertinib.232 Los datos erlotinib, gefitinib o afatinib.260 p.T790M de estirpe germinal confiere
demuestran que el tratamiento con TKI del RFCE es eficaz como un alto riesgo para el cáncer de pulmón independientemente del
monoterapia de primera línea en pacientes con CPNM avanzado y tabaquismo.261-263 Por lo tanto, se recomienda el asesoramiento genético
mutaciones frecuentes de RFCE (véase Tratamientos dirigidos en esta para los pacientes en los que se ha identificado la mutación p.T790M
Discusión).237-242 La supervivencia sin progresión (SSP) es más larga con antes del tratamiento. Para la actualización de 2022 (Versión 1), el panel
el uso de monoterapia con TKI del RFCE en pacientes con mutaciones aclaró que T790M es una mutación del exón 20 del RFCE (véase
frecuentes de RFCE en comparación con el tratamiento sistémico Principios de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines
citotóxico, aunque la supervivencia global no es estadísticamente sobre CPNM). La resistencia adquirida a los TKI del RFCE podría
diferente para afatinib, erlotinib o gefitinib.237,238,243,244 La falta de respuesta asociarse también a transformación histológica de CPNM a CMP y a
al tratamiento con TKI del RFCE se asocia a mutaciones de KRAS y transición de epitelial a mesenquimatosa.264-268 El Panel de CPNM de
BRAF y reordenamientos de los genes ALK o ROS1. Los pacientes con NCCN sugiere que puede valorarse una biopsia en caso de progresión
mutaciones de inserción del exón 20 de RFCE habitualmente son para descartar la transformación a CMP y para evaluar los mecanismos
resistentes a erlotinib, gefitinib, afatinib o dacomitinib, aunque hay raras de resistencia.265 La resistencia adquirida también puede estar mediada
excepciones (p. ej., p.A763_Y764insFQEA) (véase Principios de análisis por otros acontecimientos moleculares, como la adquisición de
molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el CPNM).245-250 reordenamiento de ALK amplificación de MET o ERBB2 y otros
Los pacientes típicamente tienen progresión de la enfermedad después biomarcadores.269
de monoterapia de primera línea con TKI del RFCE; las recomendaciones
de tratamientos posteriores se describen en el algoritmo [véase El Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar pruebas para detectar
Tratamiento sistémico de segunda línea y siguientes (posteriores) en esta mutaciones del RFCE (categoría 1) y otros biomarcadores en pacientes
Discusión y NCCN Guidelines sobre el CPNM]. La frase tratamiento con CPNM no escamoso metastásico o CPNM SOE de acuerdo con los
posterior se utiliza en NCCN Guidelines en lugar de tratamiento de datos que muestran la eficacia de afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib
segunda línea o siguientes porque la línea de tratamiento podría variar u osimertinib y las aprobaciones de la FDA (véase Fármacos que
dependiendo del tratamiento previo con fármacos dirigidos. inhiben las mutaciones del RFCE en esta Discusión). 17,237-242 Puede
considerarse la realización de pruebas moleculares para detectar las
La mayoría de los pacientes con mutaciones frecuentes del RFCE se mutaciones del RFCE y otros biomarcadores en pacientes con
hacen resistentes a afatinib, erlotinib o gefitinib; la SSP es de unos 9,7 a carcinoma de células escamosas como se describe con anterioridad.
13 meses.238,244,251-253 RFCE p.Thr790Met (T790M) es una mutación
asociada a resistencia adquirida al tratamiento con TKI del RFCE y se ha El análisis de mutaciones del ADN es el método utilizado para evaluar
notificado en alrededor del 60 % de los pacientes con progresión de la el estado del RFCE; no se recomienda la IHQ para detectar mutaciones

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del RFCE.270-273 La PCR en tiempo real, la secuenciación de Sanger RFCE clásicos) incluyen las inserciones en el exón 19, p.L861Q, p.G719X
(emparejada con enriquecimiento tumoral) y la NGS son los métodos y p.S768I (véase Principios de análisis molecular y de biomarcadores en
usados con más frecuencia para evaluar el estado de mutación del NCCN Guidelines sobre el CPNM).234,235,243,279 Para la actualización de
RFCE (véase Principios de análisis molecular y de biomarcadores en 2022 (Versión 1), el Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar
NCCN Guidelines sobre el CPNM). 171,270 La secuenciación directa del pruebas para detectar las mutaciones S768I, L861Q y G719X del RFCE
ADN correspondiente a los exones 18 a 21 (o simplemente estudiar los en pacientes elegibles con CPNM metastásico según los datos que
exones 19 y 21) es una estrategia razonable; sin embargo, se dispone muestran la eficacia de afatinib u osimertinib para pacientes con CPNM
de métodos más sensibles. 233,272,274-276 Los ensayos de cribado de metastásico con mutación de S768I, L861Q y G719X del RFCE (véase
mutaciones utilizando PCR múltiplex pueden detectar simultáneamente TKI orales que inhiben las alteraciones de S768I, L861Q y G719X del
más de 50 mutaciones puntuales. 277 NGS es el método preferido para RFCE en esta Discusión).243,279 Otras opciones de TKI recomendadas en
detectar variantes del RFCE, dado que los abordajes con PCR dirigida este contexto incluyen erlotinib, gefitinib o dacomitinib.280,281
pueden omitir algunas mutaciones de inserción en el exón 20 de
RFCE.200 Mutaciones de inserción en el exón 20 del RFCE
Las inserciones en el exón 20 son las terceras mutaciones del RFCE
El Panel de NCCN estratificó por preferencia las opciones de terapia de más frecuentes; ocurren en aproximadamente el 2 % de pacientes con
primera línea para los pacientes con CPNM metastásico con mutación CPNM y en entre el 4 % y el 12 % de pacientes con mutaciones del
del RFCE (deleción de exón 19, L858R). Osimertinib es una opción RFCE.167,247,282,283 Aunque hay muchas mutaciones diferentes de
preferida de TKI del RFCE de primera línea para pacientes con CPNM inserción en el exón 20 del RFCE, son tres las más frecuentes (insASV,
metastásico positivo para RFCE (véase Fármacos que inhiben las insSVD e insNPH). 167 La mayoría de los pacientes con mutaciones de
mutaciones del RFCE en esta Discusión). Erlotinib (± bevacizumab o inserción en el exón 20 del RFCE tiene bajas tasas de respuesta (≤9 %)
ramucirumab), afatinib, dacomitinib o gefitinib son “otras opciones a erlotinib, afatinib o gefitinib.166,167 Una excepción es la mutación
recomendadas” de TKI del RFCE para la terapia de primera línea. p.A763_Y764insFQEA; erlotinib, afatinib, o gefitinib son eficaces para
Osimertinib está recomendado (categoría 1) como tratamiento de pacientes con esta inserción en el exón 20 del RFCE.245 Cuando se
segunda línea y posterior en pacientes con CPNM metastásico con utiliza en dosis altas (160 mg/día), osimertinib se asocia con tasas de
mutación T790M de RFCE que han tenido progresión de la enfermedad respuesta de aproximadamente el 25 % en pacientes con mutaciones
con erlotinib, (± bevacizumab o ramucirumab), afatinib, dacomitinib o de inserción en el exón 20 del RFCE, lo que es mucho más bajo que
gefitinib.252,278 en el caso de las deleciones del exón 19 del RFCE o de L858R.284
La quimioterapia con platino de primera línea (± inmunoterapia) es una
Alteraciones de S768I, L861Q y G719X del RFCE opción recomendada para pacientes con mutaciones del exón 20 del
Otras mutaciones del RFCE menos frecuentes (aproximadamente 10 %) RFCE (p. ej., carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). 285-287 Los pacientes
que son también sensibles a los TKI del RFCE de primera, segunda y con mutaciones de inserción en el exón 20 del RFCE que reciben
tercera generación (p. ej. rlotinib, afatinib, gefitinib, osimertinib; TKI del quimioterapia de primera línea con platino tienen una mediana de

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supervivencia global más breve (unos 16 meses) en comparación con parecen tener una supervivencia más corta que los pacientes con KRAS
los pacientes con deleciones del exón 19 del RFCE o mutaciones L858R no mutado; por tanto, las mutaciones de KRAS son biomarcadores
que reciben tratamiento dirigido con erlotinib, afatinib o gefitinib pronósticos.180,182,294 El estado de mutación de KRAS también permite
(aproximadamente 39 meses). 166,288,289 Las tasas de respuesta (0 % a predecir la falta de eficacia terapéutica con los TKI del RFCE (p. ej.,
25 %) a las pautas de inmunoterapia varían en función de la mutación erlotinib, afatinib, gefitinib); no parece afectar a la eficacia de la
de inserción específica en el exón 20 del RFCE.167,290,291 quimioterapia.111,163,181 Las mutaciones de KRAS generalmente no se
solapan con las variantes genéticas de RFCE, ROS1, BRAF y
El Panel de CPNM de NCCN también recomienda realizar pruebas para ALK.173,176-179,295 Por lo tanto, una estrategia escalonada que use las
detectar las mutaciones de inserción en el exón 20 del RFCE en pruebas de KRAS podrían identificar a pacientes que podrían no
pacientes elegibles con CPNM metastásico de acuerdo con los datos que beneficiarse de otras pruebas de biomarcadores moleculares.161,181
muestran la eficacia de amivantamab-vmjw o mobocertinib como opciones En ocasiones poco frecuentes, las mutaciones de KRAS pueden
de tratamiento posterior para pacientes con CPNM metastásico con solaparse con mutaciones del RFCE o reordenamientos de RET.296,297
inserción en el exón 20 de RFCE y las aprobaciones de la FDA (véase En pacientes que padecen CPNM metastásico con mutación de KRAS,
Fármacos que inhiben las mutaciones de inserción en el exón 20 de los datos sugieren que la tasa de respuesta es de aproximadamente el
RFCE en esta Discusión).166,167 Para la actualización de 2022 (Versión 1), 26 % para ICI como monoterapia.172,298 La quimioterapia con platino de
el panel revisó el contenido sobre las mutaciones de inserción en el exón primera línea (± inmunoterapia) es una opción recomendada para
20 del RFCE (véase Resumen de actualizaciones de NCCN Guidelines y pacientes con mutaciones del exón 20 del RFCE (p. ej.,
Principios de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]).
sobre CPNM). Por ejemplo, el panel añadió contenido que establece que
se prefiere NGS para detectar variantes en el exón 20 del RFCE porque El Panel de CPNM de NCCN recomienda estudiar las mutaciones de
las estrategias basadas en PCR pueden omitir algunas variantes. KRAS en pacientes elegibles con CPNM metastásico de acuerdo con los
datos que demuestran la eficacia de sotorasib como una opción de
Mutaciones de KRAS
tratamiento posterior para pacientes con mutaciones de KRAS p.G12C y
KRAS es una proteína G con actividad GTPasa que es parte de la vía con la aprobación de la FDA para sotorasib (véase Fármacos orales que
MAP/ERK; las mutaciones puntuales de KRAS suelen producirse en el inhiben las mutaciones de KRAS en esta Discusión).299 Para la
codón 12. Los datos sugieren que aproximadamente el 25 % de los actualización de 2022 (Versión 1), el panel agregó contenido sobre las
pacientes con adenocarcinoma en una población norteamericana tienen mutaciones de KRAS al algoritmo (véase Resumen de actualizaciones de
mutaciones de KRAS; KRAS es la mutación más frecuente en esta NCCN Guidelines y Principios de análisis molecular y de biomarcadores
población.111,163,182,199,292 La prevalencia de la mutación de KRAS se asocia en NCCN Guidelines sobre CPNM). Por ejemplo, la respuesta a sotorasib
al consumo de cigarrillos, a diferencia de muchas de las demás no ha sido evaluada para otras mutaciones que no sean KRAS G12C.
mutaciones sobre las que puede actuarse (p. ej. mutaciones del RFCE, La NGS, la PCR en tiempo real, la secuenciación de Sanger (idealmente
reordenamientos de ALK).293 Los pacientes con mutaciones de KRAS

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con enriquecimiento tumoral) son los métodos usados con más frecuencia distintos fármacos para pacientes con mutaciones de omisión de
para evaluar las mutaciones de KRAS. METex14 y en las aprobaciones de la FDA para capmatinib y tepotinib
(véase TKI orales que inhiben las mutaciones de omisión de METex14 en
Alteraciones genómicas de MET
esta Discusión).306,307 El Panel de NCCN estratificó por preferencia las
C-MET, el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), opciones de terapia de primera línea para los pacientes que padecen
es un receptor de tirosina cinasa que participa en la supervivencia y la CPNM metastásico con mutación de omisión de METex14. El Panel de
proliferación de las células; entre las alteraciones genómicas oncogénicas NCCN votó que capmatinib o tepotinib sean las opciones preferidas de
de MET se incluyen las mutaciones de omisión de METex14, el aumento monoterapia de primera línea para los pacientes que padecen CPNM
o amplificación del número de copias (GCN) del gen MET y la metastásico con mutación de omisión de METex14. El panel también
sobreexpresión de las proteínas de MET.175 Las alteraciones genómicas votó que crizotinib o las opciones de tratamiento sistémico (como
de MET típicamente no se solapan con las variantes genéticas de RFCE, carboplatino más [pemetrexed o paclitaxel]) son útiles en determinadas
ROS1, BRAF y ALK.300 Sin embargo, las mutaciones de omisión de circunstancias.
METex14 y la amplificación de MET pueden ocurrir juntas. Las
mutaciones de omisión de METex14 ocurren en entre el 3 % y el 4 % de Fusiones génicas de NTRK1/2/3
pacientes con adenocarcinoma de CPNM y en entre el 1 % y el 2 % con Las fusiones génicas de NTRK codifican proteínas de fusión de la cinasa
otras histologías de CPNM.301,302 Las mutaciones de omisión de METex14 del receptor de la tropomiosina (TRK) (p. ej., TRKA, TRKB, TRKC) que
son más frecuentes en mujeres mayores no fumadoras.303 actúan como impulsores oncogénica en tumores sólidos, incluidos los de
pulmón, glándula salival, tiroides y el sarcoma.308-310 Una diversa variedad
Es posible que se den varios tipos distintos de mutaciones de omisión de de tumores sólidos en niños y adultos podría estar causada por fusiones
METex14, como mutaciones, sustituciones de bases y deleciones, lo que génicas de NTRK (p. ej., NTRK1, NTRK2, NTRK3). Se calcula que se
dificulta realizar pruebas para todas las mutaciones. NGS es el método producen fusiones de NTRK1/2/3 en el 0,2 % de los pacientes con CPNM
primario de detección de mutaciones de omisión de METex14; la NGS y típicamente no se solapan con otros impulsores oncogénicos como
mediante ARN podría haber mejorado la detección. No debe usarse la RFCE, ALK o ROS1.309 Pueden utilizarse diversos métodos para detectar
IHQ para detectar las mutaciones de omisión de METex14. En pacientes las fusiones génicas de NTRK1/2/3, como ensayos de NGS, FISH, IHQ y
que padecen CPNM metastásico con mutación de omisión de METex14, PCR (véase Principios de análisis molecular y de biomarcadores en
los datos sugieren que la tasa de respuesta es de aproximadamente el NCCN Guidelines sobre el CPNM). Las pruebas de NGS pueden detectar
16 % con ICI como monoterapia, inclusive con altos niveles de una amplia gama de fusiones génicas de NTRK; sin embargo, la NGS
PD-L1.172,304 Los datos sugieren que los pacientes con amplificación de mediante ARN puede mejorar la detección. La NGS mediante ADN podría
MET responden a la inmunoterapia.305 no detectar algunas fusiones de NTRK1 y NTRK3; podría valorarse la
NGS mediante ARN para evaluar las fusiones.311 En un ensayo clínico, se
El Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar pruebas para detectar
detectaron fusiones génicas de NTRK con NGS (50 pacientes) y FISH
mutaciones de omisión de METex14 a pacientes elegibles con CPNM
(5 pacientes).310 Larotrectinib y entrectinib son TKI orales que inhiben la
metastásico de acuerdo con los datos que muestran la eficacia de

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TRK en una diversa variedad de tumores sólidos en pacientes los datos sugieren que la tasa de respuesta es de aproximadamente el
más jóvenes y mayores con enfermedad positiva para fusión génica 6 % para ICI como monoterapia.172
de NTRK.310,312
El Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar pruebas para
El Panel de CPNM de NCCN recomienda pruebas de fusión génica de reordenamientos de RET a pacientes elegibles con CPNM metastásico
NTRK1/2/3 en pacientes con CPNM metastásico de acuerdo con los basándose en datos que muestran la eficacia de distintos fármacos para
datos de ensayos clínicos que demuestran la eficacia de larotrectinib y pacientes con reordenamientos de RET y en las aprobaciones de la FDA
entrectinib en pacientes con enfermedad con fusión del gen NTRK y en para selpercatinib y pralsetinib.319-322 Para la actualización de 2022
las aprobaciones de la FDA; sin embargo, los datos clínicos son limitados (Versión 1), el panel votó eliminar vandetanib para pacientes con
en el CPNM para respaldar esta recomendación. (véase TKI orales que reordenamientos de RET porque hay mejores opciones terapéuticas.323,324
inhiben las fusiones génicas de NTRK1/2/3 en esta Discusión).310,313 El Panel de NCCN estratificó por preferencia las opciones de tratamiento
para los pacientes con CPNM metastásico con reordenamiento de RET.
Reordenamientos de RET
El Panel de NCCN votó que selpercatinib o pralsetinib sean las opciones
RET es un receptor de tirosina cinasa que afecta a la proliferación y de monoterapia preferidas para los pacientes con CPNM metastásico con
diferenciación de células. En el CPNM, es posible que ocurran reordenamiento de RET; cabozantinib es útil en determinadas
reordenamientos entre el gen RET y otros dominios, especialmente el 5B circunstancias.
de la familia de la kinesina (KIF5B) y el dominio de hélice superenrollada
con la proteína-6 (CCDC6), que provoca la sobreexpresión de la proteína Reordenamientos de ROS1
RET.314,315 Los reordenamientos de RET se producen en alrededor Aunque ROS1 es una tirosina cinasa de los receptores diferenciada, es
del 1 % al 2 % de los pacientes con CPNM y son más frecuentes en muy similar a ALK y a los miembros de la familia de los receptores de la
pacientes con histología de carcinoma.314-318 En pacientes europeos, los insulina.325,326 Se calcula que los reordenamientos génicos de ROS1 se
reordenamientos de RET ocurren tanto en pacientes fumadores como no producen en alrededor del 1 % al 2 % de los pacientes con CPNM. 326-329
fumadores.316 Los reordenamientos de RET típicamente no se solapan El Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar pruebas de ROS1 en
con las variantes genéticas del RFCE, ROS1, BRAF, omisión de pacientes con CPNM no escamoso o CPNM SOE metastásico de
METex14 y ALK.315 Sin embargo, algunos estudios sugieren que los acuerdo con datos que demuestren la eficacia de crizotinib, ceritinib y
reordenamientos de RET en ocasiones poco frecuentes pueden solaparse entrectinib en pacientes con reordenamientos de ROS1.178,326,330,331
con mutaciones en RFCE o KRAS.296,297 Pueden utilizarse pruebas de Se puede considerar la realización de pruebas para ROS1 en pacientes
NGS, FISH y RT-PCR para detectar los reordenamientos de RET, (véase con CPNM de células escamosas metastásico dado que los
Principios de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines reordenamientos de ROS1 también están presentes en el CPNM de
sobre el CPNM).315 La NGS tiene una alta especificidad; sin embargo, células escamosas, aunque a una tasa menor que en el CPNM no
la NGS mediante ARN es preferible a la de ADN para la detección de escamoso.126,127 Pueden utilizarse diversos métodos para detectar los
fusiones. En pacientes que padecen CPNM metastásico con RET, reordenamientos de ROS1, como análisis de NGS, FISH, IHQ y PCR,

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aunque algunos métodos son más eficaces (véase Principios de progresión después del tratamiento con crizotinib, entrectinib o ceritinib
análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el (véase TKI orales que inhiben los reordenamientos de ROS1 en esta
CPNM).210,326,328,331-335 Pueden producirse resultados falsos negativos Discusión).338 Sin embargo, el panel ha aclarado para la actualización de
con los análisis de FISH, IHQ, PCR y NGS mediante ADN. 336 Podría la Versión 1 que entrectinib se recomienda como opción de tratamiento
valorarse la NGS mediante ARN para evaluar las fusiones. posterior para pacientes con metástasis cerebrales y progresión de la
enfermedad con crizotinib o ceritinib. Las opciones de tratamiento
El Panel de CPNM de NCCN recomienda crizotinib, entrectinib o ceritinib sistémico inicial que se utilizan para el adenocarcinoma o el carcinoma
como opciones de monoterapia de primera línea para pacientes con de células escamosas son también una opción en este contexto (p. ej.,
CPNM metastásico con ROS1 de acuerdo con datos de ensayos clínicos carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). En pacientes que padecen CPNM
(véase TKI orales que inhiben los reordenamientos de ROS1 en esta metastásico con ROS1, los datos sugieren que la tasa de respuesta es de
Discusión). El Panel de NCCN estratificó por preferencia las opciones de aproximadamente el 17 % para ICI como monoterapia.172
terapia de primera línea para los pacientes con CPNM metastásico con
ROS1. El Panel de CPNM de NCCN votó que crizotinib y entrectinib son Pruebas de biomarcadores inmunológicos
las opciones de terapia preferidas de primera línea en pacientes con Niveles de expresión de PD-L1
CPNM metastásico con ROS1 porque se toleran mejor, se han evaluado Los anticuerpos ICI humanos inhiben el receptor PD-1 o PD-L1, lo que
en más pacientes y están aprobados por la FDA. 312,330,331,337 Aunque mejora la inmunidad antitumoral; los receptores PD-1 se expresan en
entrectinib tiene mejor penetración en el SNC que crizotinib, es más linfocitos T citotóxicos activados.339-341 Nivolumab, pembrolizumab y
tóxico. El Panel de CPNM de NCCN votó que ceritinib es “otra opción cemiplimab-rwlc inhiben los receptores PD-1.128,342,343 Atezolizumab y
recomendada” como terapia de primera línea en pacientes con CPNM durvalumab inhiben el PD-L1.344,345 El Panel de CPNM de NCCN
metastásico positivo para ROS1. Si se descubren reordenamientos recomienda análisis de IHQ de la expresión de PD-L1 (categoría 1)
de ROS1 durante el tratamiento sistémico de primera línea (p. ej., idealmente antes de la terapia de primera línea (si es clínicamente
carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]), el tratamiento planificado podría posible) en todos los pacientes con CPNM metastásico para evaluar si
terminarse o interrumpirse seguido por crizotinib (preferido), entrectinib las pautas de ICI son una opción basada en los datos clínicos que
(preferido) o ceritinib. demuestran la eficacia de estas pautas (véase Inhibidores de puntos de
control inmunitario en esta Discusión).128,346
Para la actualización de 2022 (Versión 1), el Panel de NCCN añadió
nuevas opciones de tratamiento posterior para pacientes con Aunque no es un biomarcador óptimo, la expresión de PD-L1 es
reordenamientos ROS1 que dependen de síntomas junto con tipo y actualmente el mejor biomarcador disponible para evaluar si los pacientes
ubicación de progresión. Por ejemplo, puede considerarse el tratamiento son candidatos a inhibidores de PD-1 o PD-L1 (ICI; también conocidos
local para lesiones limitadas. El Panel de CPNM de NCCN recomienda como agentes inmunooncológicos, inmunoterapia).347,348 La expresión de
lorlatinib como opción de tratamiento posterior para pacientes PD-L1 es variable de forma continua y es dinámica; por lo tanto, un valor
seleccionados con CPNM metastásico con ROS1 que han tenido de corte para un resultado positivo es artificial. Los pacientes con niveles

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de expresión de PD-L1 justo por debajo y justo por encima del 50 % TMB
probablemente tendrán respuestas similares.347 Se han desarrollado La TMB es una medida aproximada del número total de mutaciones
ensayos de IHQ anti-PD-L1 para cada uno de los diferentes ICI.347,349-351 somáticas.356 En teoría, los altos niveles de la TMB se correlacionan con
La definición de análisis positivo o negativo de PD-L1 depende del altos niveles de neoantígenos que activan una respuesta inmunológica
anticuerpo individual, del clon y de la plataforma, que puede ser única antitumoral.357 Los niveles de la TMB suelen ser altos en pacientes con
para cada ICI.351 Se han hecho amplios esfuerzos para examinar la CPNM que son fumadores o exfumadores. En personas que nunca
comparabilidad cruzada de diferentes clones entre sí para facilitar la fumaron es más frecuente detectar niveles bajos de la TMB.311,358
adopción de los análisis. No son necesarias las pruebas de PD-L1 para Los datos preliminares de la SSP del ensayo aleatorizado de fase 3
prescribir la terapia de primera línea con determinadas pautas de ICI CHECKMATE 227 con un diseño complejo, sugerían que la TMB podría
(como cemiplimab en monoterapia o atezolizumab con o sin ser un biomarcador inmunológico útil para decidir el uso de inmunoterapia
quimioterapia) ni para el tratamiento posterior con nivolumab o en pacientes con CPNM metastásico.359 Sin embargo, los datos
atezolizumab en monoterapia. Para la actualización de 2022 (Versión 1), actualizados de CHECKMATE 227 demostraron que la supervivencia
el Panel de CPNM de NCCN añadió un comentario que si bien algunos global mejoró con nivolumab más ipilimumab independientemente de los
clones para PD-L1 fueron aprobados por la FDA para indicaciones niveles de expresión de PD-L1 y de la TMB.360 Además, combinar la TMB
específicas, no es necesario usar múltiples pruebas de IHQ si la prueba con el nivel de expresión de PD-L1 tampoco se correlaciona con la
de IHQ individual ha sido validada con el clon aprobado por la FDA. supervivencia global. Diversos ensayos han demostrado que los altos
niveles de la TMB no se correlacionan con los niveles de expresión de
El Panel de CPNM de NCCN destaca que los médicos deben obtener los PD-L1 en pacientes con CPNM.359-362 KEYNOTE 158, un ensayo de
resultados de las pruebas moleculares para biomarcadores sobre los que fase 2, evaluó los niveles de la TMB en pacientes con tumores sólidos
puede actuarse antes de administrar el tratamiento de ICI de primera que recibieron pembrolizumab como tratamiento de segunda línea; sin
línea, si es clínicamente posible, entre otros, variantes de ALK, BRAF, embargo, ninguno de los pacientes tenía CPNM.363 La TMB no identifica a
RFCE, omisión de METex14, NTRK1/2/3, RET y ROS1. Si no es factible los pacientes que responderán a la quimioterapia; por lo tanto, la TMB
realizar pruebas moleculares, se trata a los pacientes como si no tuvieran tiene valor limitado para evaluar la inmunoterapia combinada con pautas
oncogenes impulsores. Los pacientes con CPNM metastásico y niveles de quimioterápicas.357 La TMB tampoco es un biomarcador inmunológico
expresión de PD-L1 del 1 % o más, pero que también tienen una variante ideal porque algunos pacientes con niveles bajos de TMB responden a la
molecular de un oncogén impulsor que puede servir de diana, deben inmunoterapia y otros con altos niveles no responden a esa clase de
recibir tratamiento dirigido en primera línea para ese oncogén y no ICI en tratamiento.357
primera línea porque los tratamientos dirigidos dan mayores tasas de
respuesta (p. ej., osimertinib, 80 %) que los ICI (tasas de respuesta Además de la falta de datos clínicos para respaldar el uso de TMB como
inferiores) en el contexto de primera línea, el tratamiento dirigido se tolera un biomarcador inmunológico, hay problemas técnicos para medir la
mejor y es poco probable que estos pacientes respondan a ICI como TMB.356 Estos problemas incluyen: 1) falta de acuerdo sobre la definición
monoterapia.172,352-355 de un valor de corte para designar los niveles altos de TMB; y 2) falta de

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estandarización de las mediciones de TMB entre los laboratorios.356 determinar si los pacientes pueden tolerar la cirugía o si son
El nivel de expresión de PD-L1 es un biomarcador inmunológico más médicamente inoperables; algunos pacientes considerados inoperables
útil que la TMB para decidir cómo usar la inmunoterapia porque los podrían ser capaces de tolerar una cirugía mínimamente invasiva y/o
resultados de las pruebas se obtienen más rápidamente, se necesita resección sublobar.365-369 Aunque la debilidad es un factor predictivo
menos tejido para realizar las pruebas y los datos demuestran una relativa reconocido cada vez más de la morbilidad quirúrgica y por otros
reproducibilidad entre plataformas e individuos. En 2020, el Panel de tratamientos, no se ha establecido ningún sistema de evaluación de la
NCCN eliminó la TMB como biomarcador inmunológico emergente debilidad preferido. 370-372
para pacientes con CPNM metastásico sobre la base de los datos de
ensayos clínicos, la preocupación por las mediciones variables de la TMB, Los Principios de tratamiento quirúrgico se describen en el algoritmo del
y otros aspectos que se describen aquí.159,356,360 NCCN Guidelines no CPNM y se resumen aquí. La determinación de la resecabilidad, la
recomiendan medir los niveles de la TMB antes de decidir si usar pautas estadificación quirúrgica y la resección pulmonar deben realizarlas
de nivolumab más ipilimumab o usar otros ICI, como pembrolizumab.28,159 cirujanos torácicos que deben participar en reuniones multidisciplinarias
y/o comités de tumores para pacientes con cáncer de pulmón. La cirugía
Estrategias de tratamiento podría ser adecuada para pacientes seleccionados con tipos poco
La cirugía, la RT y el tratamiento sistémico son las tres modalidades frecuentes de cáncer de pulmón (p. ej., del surco superior, afectación de
utilizadas con más frecuencia para tratar a pacientes con CPNM. la pared torácica) (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM).373 Los
Pueden utilizarse solas o en combinación dependiendo del estado de la pacientes con estadio patológico II o superior o factores de alto riesgo
enfermedad. En las siguientes secciones, se describen los ensayos pueden ser remitidos a un oncólogo médico para su evaluación. En
clínicos que han conducido a los tratamientos recomendados. Para ver pacientes con CPNM en estadio IIIA que se considere resecable, valore
las herramientas de ayuda en la evaluación y el manejo óptimo de la derivación a un oncólogo radioterápico. Deben evitarse los retrasos en
adultos ancianos, véase NCCN Guidelines sobre oncología en el tratamiento debidos a mala coordinación entre especialistas.
adultos ancianos (disponibles en [Link]). Los adultos ancianos
El procedimiento quirúrgico utilizado depende de la extensión de la
podrían tener riesgo de acontecimientos adversos relacionados con el
enfermedad y de las reservas cardiopulmonares del paciente. Debe
tratamiento.364
establecerse un diagnóstico preoperatorio o intraoperatorio en tejido del
Cirugía cáncer de pulmón antes de realizar una lobectomía, una bilobectomía o
una neumonectomía. Si el diagnóstico preoperatorio o intraoperatorio
En general, la cirugía proporciona la mayor probabilidad de curación en
en tejido parece arriesgado o poco fiable, se recomienda evaluación
pacientes con enfermedad en estadio I o II. 365 La consulta de oncología
multidisciplinaria para determinar la estrategia más segura y eficiente
quirúrgica torácica debe ser parte de la evaluación de cualquier paciente
o para proporcionar consenso de que una biopsia es demasiado
en el que se esté valorando tratamiento local curativo. El plan global de
arriesgada o difícil y que puede realizarse una resección anatómica sin
tratamiento y los estudios de imagen necesarios deben determinarse
confirmación tisular previa de cáncer de pulmón.
antes de que se inicie cualquier tratamiento no urgente. Es esencial

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Se prefiere la resección anatómica conservadora de pulmón (lobectomía tenían ganglios negativos mediante la disección sistemática de ganglios
en manguito [también conocida como resección en manguito]) respecto linfáticos, la disección completa de los ganglios linfáticos no mejoró la
a la neumonectomía, si es anatómicamente adecuado y si puede supervivencia.387,388 Así pues, el muestreo sistemático de los ganglios
alcanzarse una resección con márgenes negativos; la lobectomía linfáticos es adecuado durante la resección pulmonar; deben obtenerse
o la neumonectomía deben realizarse si son fisiológicamente muestras de uno o más ganglios de todas las estaciones mediastínicas.
factibles.365,374,375 La resección sublobular, ya sea la segmentectomía En los cánceres del lado derecho, una linfadenectomía mediastínica
(preferida) o la resección en cuña, es adecuada en pacientes adecuada debe incluir las estaciones 2R, 4R, 7, 8 y 9. En los cánceres
seleccionados: 1) los que no son elegibles para lobectomía; y 2) los del lado izquierdo, deben obtenerse muestras de las estaciones 4L, 5, 6,
que tienen un nódulo periférico de 2 cm o menos con características 7, 8 y 9.387 Los pacientes deben someterse a resección y cartografiado
de muy bajo riesgo (véase Principios de tratamiento quirúrgico en de los ganglios N1 y N2 (mapa de la American Thoracic Society) con un
NCCN Guidelines sobre CPNM). 376-380 La segmentectomía (preferida) mínimo de tres estaciones N2 o muestreadas o una disección completa
o la resección en cuña deben alcanzar márgenes de resección de los ganglios linfáticos. 141 Podría ser útil el mapa de ganglios linfáticos
parenquimatosos que sean: 1) 2 cm o más; o 2) del tamaño del nódulo de la IASLC.389 Está indicada la disección formal de los ganglios
o mayor. Se prefiere la resección (incluida la resección en cuña) linfáticos mediastínicos ipsilaterales en pacientes sometidos a resección
respecto a la ablación. 365,375 La resección en cuña amplia podría por enfermedad en estadio IIIA (N2). En pacientes sometidos a
mejorar los resultados.381 resección sublobular, deben obtenerse muestras de las estaciones
de ganglios linfáticos N1 y N2 adecuadas a menos que no sea
Los pacientes con CPNM en estadio precoz médicamente inoperable técnicamente factible porque el muestreo aumentaría sustancialmente
podrían ser candidatos para RT definitiva, preferentemente SABR, el riesgo quirúrgico.
también conocida como RT estereotáctica corporal (SBRT).382,383 Si se
valora SABR para pacientes de alto riesgo, se recomienda una evaluación Lobectomía toracoscópica
multidisciplinaria (véase Radioterapia ablativa estereotáctica en esta La cirugía torácica con ayuda de vídeo (VATS), que también se
Discusión).382,384-386 conoce como lobectomía toracoscópica, es un tratamiento quirúrgico
mínimamente invasivo (véase Principios de tratamiento quirúrgico en
Linfadenectomía NCCN Guidelines sobre el CPNM). 390,391 Los estudios publicados
En el ensayo aleatorizado ACOSOG Z0030 se compararon el muestreo sugieren que la lobectomía toracoscópica tiene varias ventajas respecto
sistemático de los ganglios linfáticos mediastínicos frente a la a la lobectomía mediante toracotomía. 392-396 El dolor agudo y crónico
linfadenectomía completa durante la resección pulmonar en pacientes asociado a la lobectomía toracoscópica es mínimo; por tanto, este
con CPNM que tenían enfermedad bien N0 (sin metástasis demostrables procedimiento exige una duración de la hospitalización más corta. 397,398
en los ganglios linfáticos regionales) o bien N1 (metástasis en los La lobectomía toracoscópica se asocia también a baja morbilidad y
ganglios linfáticos de la región peribronquial y/o hiliar ipsilateral incluida mortalidad posoperatorias, riesgo mínimo de sangrado intraoperatorio o
la extensión directa). En pacientes con CPNM en estadio precoz que mínimas recidivas locorregionales. 399-403 La lobectomía toracoscópica se

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asocia a menos morbilidad, menos complicaciones y vuelta más rápida a debe incluir un cirujano torácico. 423,424 Los ensayos controlados
la función que la lobectomía por toracotomía.404-407 aleatorizados sugieren que la cirugía no aumenta la supervivencia en
estos pacientes. 425,426 Sin embargo, uno de estos ensayos (EORTC) solo
En pacientes con CPNM en estadio I que se han sometido a una incluyó a pacientes con enfermedad irresecable. 426 La mayoría de los
lobectomía toracoscópica con disección de los ganglios linfáticos, la tasa clínicos están de acuerdo en que la resección es adecuada para los
de supervivencia a los 5 años, la supervivencia a largo plazo y las tasas pacientes con cambios mediastínicos preoperatorios negativos y con un
de recidiva local fueron comparables a las alcanzadas mediante la único ganglio positivo (<3 cm) encontrado en la toracotomía. 427 Se
resección pulmonar abierta habitual. 408-412 Se ha demostrado también recomienda el tratamiento neoadyuvante (también conocido como
que la lobectomía toracoscópica mejora la independencia al alta en preoperatorio o de inducción) en pacientes seleccionados. El momento
poblaciones de edad avanzada y en pacientes de alto riesgo. 413,414 óptimo de la RT en la terapia trimodalidad (preoperatoria con la
Los datos demuestran que la lobectomía toracoscópica mejora la quimioterapia o posoperatoria) no está establecido y es discutido. 428,429
capacidad de los pacientes para realizar las pautas de quimioterapia No hay pruebas de que añadir RT a las pautas de inducción mejore los
posoperatorias.415,416 De acuerdo con sus efectos favorables sobre la resultados en pacientes con enfermedad en estadio IIIA (N2) en
recuperación posoperatoria y la morbilidad, se recomienda la lobectomía comparación con el uso de quimioterapia sola. 429 Es discutido si es
toracoscópica (incluidas las estrategias con ayuda de robot) en el adecuada la neumonectomía después de quimiorradioterapia
algoritmo del CPNM como planteamiento aceptable para pacientes preoperatoria.425,430-436 Los clínicos están también de acuerdo en que la
que son quirúrgicamente resecables (y no tienen contraindicaciones resección no es adecuada en pacientes con múltiples ganglios linfáticos
anatómicas o quirúrgicas) siempre que no se comprometan los malignos demostrados patológicamente mayores de 3 cm; se
principios de la cirugía torácica (véase Principios de tratamiento recomienda la quimiorradioterapia definitiva en estos pacientes. Los
quirúrgico en NCCN Guidelines sobre el CPNM). 417-420 La VATS pacientes con enfermedad resecable en estadio IIIA (N2) no deben ser
robótica parece ser más cara y con tiempos quirúrgicos más largos excluidos de la cirugía, porque algunos de ellos podrían tener
que la VATS convencional. 421,422 supervivencia a largo plazo o podrían curarse. 431,437
Enfermedad en estadio IIIA N2
El Panel de CPNM de NCCN cree que la cirugía podría ser adecuada
El papel de la cirugía en pacientes con enfermedad en estadio IIIA (N2) para pacientes seleccionados con enfermedad N2, especialmente
documentada patológicamente se describe en el algoritmo del CPNM aquellos cuya enfermedad responde a la quimioterapia de
(véase Principios de tratamiento quirúrgico en NCCN Guidelines sobre el inducción.423,431 Se encuestó a las instituciones miembro de NCCN en
CPNM) y se resume aquí. Antes del tratamiento, es esencial evaluar 2021 con respecto a su estrategia en pacientes con enfermedad N2 (ver
cuidadosamente si existe enfermedad N2 utilizando estadificación Principios de tratamiento quirúrgico en NCCN Guidelines sobre CPNM).
radiológica e invasiva (es decir, procedimientos guiados por ecografía Ya se había encuestado a las instituciones miembro de NCCN en 2010;
endobronquial, mediastinoscopia, procedimientos toracoscópicos) y sus estrategias cambiaron en el interín (véase Resumen de
comentar si la cirugía es adecuada en un equipo multidisciplinario, que actualizaciones de NCCN Guidelines en NCCN Guidelines sobre

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CPNM). Por ejemplo, más instituciones ahora usan la quimioterapia Principios generales
neoadyuvante en comparación con la quimiorradiación neoadyuvante Las recomendaciones de tratamiento las debe realizar un equipo
en pacientes con enfermedad N2. Para la actualización de 2022 multidisciplinario. Como la RT tiene un papel potencial en todos los
(Versión 1), el 66 % de las instituciones miembros de NCCN utiliza estadios del CPNM, ya sea como tratamiento definitivo o paliativo, la
quimioterapia de inducción, mientras que el 33 % utiliza quimiorradiación aportación de los oncólogos radioterápicos que realizan la RT del cáncer
de inducción.438,439 Antes de la cirugía, la mayoría de las instituciones de pulmón como parte prominente de su práctica debe ser parte de la
requieren como mínimo enfermedad estable después del tratamiento evaluación multidisciplinaria en todos los pacientes con CPNM. Las
de inducción, pero no requieren respuesta radiológica o patológica. recomendaciones sobre la RT para el CPNM incluyen: 1) tratamiento
Todas las instituciones de NCCN valoran la cirugía como tratamiento definitivo para el CPNM localmente avanzado, generalmente combinado
para la enfermedad N2 sin gran masa tumoral de una sola estación. con quimioterapia; 2) tratamiento definitivo para el CPNM en estadio
Sin embargo, el 50 % valora la cirugía para la enfermedad con gran precoz en pacientes con contraindicaciones para la cirugía; 3) tratamiento
masa tumoral de una sola estación, 39 % para la enfermedad sin gran neoadyuvante o adyuvante (también conocido como tratamiento
masa tumoral en múltiples estaciones y 21 % para la enfermedad con preoperatorio o posoperatorio) para pacientes seleccionados tratados con
gran masa tumoral en múltiples estaciones. cirugía; 4) tratamiento para recidivas y metástasis limitadas; y/o 5)
tratamiento paliativo para pacientes con CPNM incurable.386,451-458 Los
Radioterapia objetivos de la RT son aumentar al máximo el control tumoral y reducir al
Los Principios de radioterapia en el algoritmo del CPNM incluyen lo mínimo la toxicidad del tratamiento. Se ha demostrado que tecnologías
siguiente: 1) principios generales para el CPNM en estadio precoz, avanzadas como una simulación de RT conformada en 4D (CRT), la RT
localmente avanzado y avanzado/metastásico; 2) volúmenes objetivo, de intensidad modulada/el tratamiento con arco modulado volumétrico
dosis de prescripción y limitaciones de dosis a los tejidos normales para (IMRT/VMAT), la RT guiada por imagen (IGRT), las estrategias de gestión
CPNM en estadio precoz, localmente avanzado y avanzado/metastásico; del movimiento y la terapia con protones reducen la toxicidad y aumentan
y 3) simulación, planificación y administración de la RT.440-445 Estos la supervivencia en ensayos no aleatorizados.447,459-465 En un análisis
principios de RT se resumen en esta sección. También se comentan en secundario del ensayo aleatorizado RTOG 0617 se notificó que la
esta sección la RT holocraneal y la SRS para las metástasis cerebrales. supervivencia global a los 2 años, la SSP, el fracaso local y la
Las abreviaturas de RT se definen en el algoritmo del CPNM (véase la supervivencia sin metástasis a distancia no fueron significativamente
Tabla 1 en Principios de radioterapia en NCCN Guidelines sobre el diferentes con la IMRT en comparación con la CRT en 3D. Sin embargo,
CPNM). Para la actualización de 2022 (Versión 1), el Panel de CPNM de la IMRT dio menores tasas de neumonitis grave en comparación con la
NCCN revisó algunas de las recomendaciones de RT en el algoritmo CRT en 3D (3,5 % frente a 7,9 %; P = 0,039).466 La CRT en 3D con
(véase Resumen de actualizaciones de NCCN Guidelines y Principios de planificación en TC se considera ahora como el nivel mínimo.
radioterapia en NCCN Guidelines sobre CPNM). Por ejemplo, se han
revisado las recomendaciones sobre la SABR. Además, se han añadido
referencias nuevas.446-450

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Simulación, planificación y administración de la radiación críticas y limitar las dosis a los órganos en riesgo (como la médula
La simulación debe realizarse utilizando TC obtenidas en la posición de espinal, los pulmones, el corazón, el esófago y el plexo braquial)
tratamiento de RT. Se recomiendan TC con contraste intravenoso, con o para reducir al mínimo la toxicidad en tejidos normales (véase la Tabla 5
sin contraste oral, para definir mejor la diana siempre que sea posible, en Principios de radioterapia).486 En los pacientes que reciben RT
especialmente en pacientes con tumores centrales o afectación posoperatoria (también conocida como PORT), deben valorarse
ganglionar. La FDG-TEP/TC puede mejorar significativamente la exactitud parámetros de DVH más estrictos para los pulmones. La revisión
en la definición de las dianas, especialmente cuando hay atelectasia o QUANTEC proporciona las estimaciones más completas de los datos
contraindicaciones al contraste intravenoso de la TC.467,468 Idealmente, clínicos de relaciones dosis-respuesta para las complicaciones en
la TEP/TC debe obtenerse 4 semanas antes del tratamiento debido a la tejidos normales.487-491
posibilidad de progresión rápida del CPNM.469,470 En el algoritmo del
CPNM, se facilitan recomendaciones acerca de los pacientes que reciben Las limitaciones de dosis en tejidos normales para la RT fraccionada
quimiorradioterapia (incluidos los que tienen compromiso de la función convencionalmente se basan en una encuesta de oncólogos
pulmonar o cardíaca), haces de fotones o IMRT (véase Principios de radioterápicos en las instituciones miembro de NCCN (véase la
radioterapia en los Principios de radioterapia en NCCN Guidelines Tabla 5 en Principios de radioterapia en NCCN Guidelines sobre el
sobre el CPNM).464,471-474 Debe gestionarse el movimiento respiratorio. CPNM).448,492-497 Estas limitaciones son fundamentalmente empíricas y,
El informe del grupo de trabajo 76 de la AAPM es una referencia útil en su mayor parte, no han sido validadas rigurosamente.476,496,498-503
para implementar una amplia variedad de estrategias de gestión del Por tanto, las dosis y limitaciones facilitadas en las tablas no son
movimiento tal y como se describe en el algoritmo del CPNM.475 recomendaciones descriptivas específicas; son dosis de referencia útiles
que se han utilizado con frecuencia o proceden de ensayos clínicos
Volúmenes objetivo, dosis de prescripción y limitaciones de dosis a los previos. Se añadió también una salvedad de que estas limitaciones
tejidos normales
representan dosis que generalmente no deben superarse. Como el riesgo
Las dosis de RT (o SABR) de prescripción y las limitaciones de dosis de toxicidad aumenta progresivamente con la dosis a los tejidos normales,
a tejidos normales se resumen en los Principios de radioterapia en el un principio clave de la planificación de la radioterapia es mantener las
algoritmo del CPNM (véanse las Tablas 2–5 en NCCN Guidelines sobre dosis en tejidos normales “tan bajas como sea razonablemente posible”
el CPNM).441,443,455,476-481 Los informes 50, 62 y 83 de la Comisión mientras se cubre adecuadamente el blanco. Las dosis a cualquier
internacional sobre unidades y mediciones de radiación proporcionan órgano de riesgo determinado típicamente deben ser menores que estas
un formalismo para definir los volúmenes objetivo de RT de acuerdo limitaciones, acercándose a ellas solo cuando existe una proximidad
con la enfermedad visible macroscópicamente, la posible extensión estrecha con el volumen blanco. Después de la cirugía, la tolerancia del
microscópica y los márgenes para la incertidumbre por el movimiento pulmón a la RT es mucho menor que en los pacientes con pulmones
del blanco y el posicionamiento diario;482,483 los parámetros de práctica y intactos; por tanto, deben utilizarse limitaciones más conservadoras para
las normas técnicas del ACR son también una referencia útil.461,484,485 la RT posoperatoria.
Es esencial evaluar el histograma dosis-volumen (DVH) de las estructuras

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En el caso de la RT definitiva, la dosis prescrita con frecuencia es de pulmonar). Se recomienda la resección en pacientes con CPNM en
60 a 70 Gy en fracciones de 2 Gy a lo largo de 6 a 7 semanas (véase estadio precoz que están en buen estado médico (véase Principios de
Principios de radioterapia en NCCN Guidelines sobre el CPNM).504,505 tratamiento quirúrgico en NCCN Guidelines sobre el CPNM).531 Las
El ensayo aleatorizado de fase 3 RTOG 0617, sugiere que la radioterapia indicaciones para el uso de quimiorradioterapia o RT exclusiva de forma
a dosis altas con 74 Gy con quimioterapia concurrente no mejora la preoperatoria o posoperatoria se describen en el algoritmo del CPNM
supervivencia y podría ser dañina, en comparación con una dosis de (véase Principios de radioterapia en NCCN Guidelines sobre el CPNM).
60 Gy.493,506-510 Aunque la intensificación óptima de la dosis de RT sigue En pacientes con CPNM en estadio clínico I o II que aumentan en
siendo una cuestión válida, a dosis de RT más altas, las limitaciones de estadio a N2+ después de la cirugía, puede administrarse quimioterapia
los tejidos normales se hacen incluso más importantes.508 Aunque la posoperatoria seguida por RT posoperatoria dependiendo del estado
dosis de RT en el corazón disminuyó en el ensayo RTOG 0617, la de los márgenes. La RT posoperatoria se ha asociado a aumento de la
supervivencia fue menor; por tanto, podrían ser adecuadas limitaciones mortalidad en pacientes con enfermedad en estadio patológico N0 a 1,
más estrictas. 510-516 El Panel de NCCN no recomienda actualmente una aunque el estudio utilizó técnicas de RT más antiguas.532
dosis alta de 74 Gy para uso rutinario.507,509,510,512-520
Se recomienda la quimiorradioterapia definitiva en pacientes con
Información general de tratamiento enfermedad en estadio II a III que no son candidatos quirúrgicos
Las recomendaciones de RT en los pacientes con estadios I a IV se adecuados.533 En pacientes con CPNM localmente avanzado (estadio
describen en el algoritmo del CPNM (véase Principios de radioterapia III), las dosis fraccionadas convencionalmente prescritas con más
en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Se recomienda RT definitiva, frecuencia para RT definitiva son de 60 a 70 Gy en fracciones de 2 Gy.
preferentemente SABR, en pacientes con CPNM en estadio precoz Deben administrarse dosis de al menos 60 Gy. 534 La escalada de dosis
(esto es, estadio I–II, N0) que son médicamente inoperables o en los que se asocia a mejor supervivencia en comparaciones no aleatorizadas en
rechazan la cirugía (véase Radioterapia ablativa estereotáctica en esta RT sola, quimio/RT secuencial o quimio/RT concurrente. 512,520,535 Un
Discusión).382,383,386,458,521,522 La ablación térmica guiada por imagen (p. ej., metaanálisis demostró mejora de la supervivencia con pautas de RT de
ablación crio/térmica, microondas, ablación por radiofrecuencia [ARF]) fraccionamiento acelerado. 536 El ensayo RTOG 1106 informó que la
es una opción para pacientes seleccionados que son médicamente intensificación de la dosis de RT acelerada individualizada basada en la
inoperables y no recibirán SABR o RT definitiva (véase Principios del TEP mejoró potencialmente el control local pero no la supervivencia
tratamiento de ablación térmica guiada por imagen en NCCN Guidelines global.449 La RT de campo afecto (también conocida como irradiación de
sobre CPNM.365,523-529 Mediante una extrapolación a partir de datos campo afecto o IFI) es una opción para tratar la enfermedad ganglionar
quirúrgicos, puede valorarse la quimioterapia adyuvante después de RT en pacientes con CPNM localmente avanzado; la IFI podría ofrecer
definitiva/SABR en pacientes con factores de riesgo alto de recidiva ventajas respecto a la irradiación ganglionar electiva (ENI). 537-544
(p. ej., tumores grandes >4 cm).384,530 La SABR es también una opción en
pacientes de alto riesgo quirúrgico que no pueden tolerar una lobectomía El manejo óptimo de los pacientes con CPNM en estadio IIIA (N2)
(p. ej., comorbilidad médica importante, limitación grave de la función potencialmente operable es controvertido y se comenta en detalle en el

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algoritmo (véase Principios de tratamiento quirúrgico en NCCN (p. ej., 45 Gy), uno debe estar preparado desde el principio para
Guidelines sobre el CPNM). 423,425,429,435,545 Antes de la resección continuar hasta una dosis definitiva completa de RT sin interrupción si
quirúrgica del CPNM en estadio IIIA, los oncólogos pueden usar el paciente no pasa a cirugía por algún motivo. Por estas razones, al
quimioterapia de inducción o quimiorradioterapia de inducción para valorar la terapia trimodalidad, el plan de tratamiento (incluida la
potencialmente reducir el/los tumor(es). 429 En una encuesta realizada en evaluación de la resecabilidad y el tipo de resección) deben decidirse
2021 en las instituciones miembro de NCCN, descubrimos que el 66 % antes del inicio de cualquier tratamiento. En la RT posoperatoria, el
utiliza quimioterapia de inducción, mientras que el 33 % utiliza volumen blanco clínico (CTV) incluye el muñón bronquial y las
quimiorradiación de inducción antes de la cirugía en pacientes con estaciones de ganglios linfáticos de drenaje de alto riesgo. 548 Las dosis
enfermedad en estadio IIIA N2. 438,439 El Panel de CPNM de NCCN habituales de RT después de resección completa son de 50 a 54 Gy en
recomienda una dosis de RT preoperatoria de 45 a 54 Gy en fracciones fracciones de 1,8 a 2 Gy a lo largo de 5 a 6 semanas, pero podría
de 1,8 a 2 Gy a lo largo de 5 semanas. 428,546 Pueden administrarse dosis considerarse la administración de un refuerzo a las regiones de alto
de RT definitiva como quimio/RT preoperatoria de forma segura y riesgo, incluidas las áreas de extensión extracapsular ganglionar o los
conseguir una eliminación de la enfermedad ganglionar y unas tasas de márgenes positivos microscópicos. 442,549,550 Las limitaciones de la dosis
supervivencia prometedoras; 479-481,547 el riesgo de complicaciones en el pulmón deben ser más conservadoras, porque la tolerancia parece
quirúrgicas después de la RT a dosis altas puede reducirse al mínimo reducirse después de la cirugía. El ensayo europeo LungART
con técnicas expertas de cirugía torácica. Aproximadamente 50 % de las proporciona directrices útiles para la RT posoperatoria. 551
instituciones miembro de NCCN haría una neumonectomía después de
la quimioterapia preoperatoria, mientras que sólo el 25 % haría una En pacientes con cáncer de pulmón avanzado (esto es, estadio IV) con
neumonectomía después de la quimiorradiación de inducción metástasis extensas, se recomienda el tratamiento sistémico; puede
preoperatoria. utilizarse RT paliativa para el alivio de los síntomas y potencialmente
para la profilaxis en una localización primaria o en las localizaciones a
La cirugía se asocia a un riesgo potencialmente mayor de distancia (como dolor, sangrado u obstrucción). 458,552-554 Se prefieren
complicaciones, especialmente fallo del muñón y fístula broncopleural, ciclos de RT paliativa más cortos en los pacientes con enfermedad
en un campo que ha recibido RT a dosis altas (p. ej., 60 Gy). Así pues, torácica sintomática que tienen mal PS y/o una esperanza de vida más
los cirujanos a menudo son reacios a realizar resección en áreas corta (p. ej., 17 Gy en fracciones de 8,5 Gy a lo largo de 1a2 semanas),
que han recibido previamente dosis de RT de más de 45 a 50 Gy, porque proporcionan un alivio similar del dolor que los ciclos más largos,
especialmente en pacientes que han recibido dosis definitivas de aunque hay una mayor necesidad potencial de retratamiento (véase la
quimiorradioterapia concurrente preoperatoria (es decir, ≥60 Gy). Tabla 4 en los Principios de radioterapia en NCCN Guidelines sobre el
La cobertura con colgajos de partes blandas y una reducción de la CPNM).555-558 La RT torácica con dosis más altas y ciclos más largos (p.
administración de líquido intraoperatoria y las presiones del ventilador ej., ≥30 Gy en 10 fracciones) se asocia a una mejora de la supervivencia
pueden reducir los riesgos de estas complicaciones. 479-481 Cuando se y los síntomas modestamente mejorada, especialmente en pacientes
administra RT preoperatoria a dosis menores que las definitivas con buen PS.552,559 Cuando son obligadas dosis más altas (>30 Gy),

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pueden utilizarse tecnologías para reducir la irradiación a tejidos Radioterapia ablativa estereotáctica
normales (al menos, 3D-CRT e incluyendo IMRT o terapia con protones La SABR (también conocida como SBRT) utiliza ciclos cortos de RT a
según proceda). dosis muy altas (ablativas), muy conformada y de dosis intensiva
administrada de forma precisa a blancos de tamaño limitado. 382,567-570
La enfermedad oligometastásica es heterogénea y se refiere a Con la SABR se han alcanzado buenas tasas de control tumoral primario
localizaciones de metástasis limitadas; su tratamiento está en evolución. y supervivencia global que son mayores que con la radioterapia
El tratamiento local definitivo de las oligometástasis (incluidas las fraccionada convencionalmente. 382 Algunos estudios, incluidos ensayos
cerebrales y pulmonares), consigue una supervivencia prolongada en una prospectivos multicéntricos, han demostrado la eficacia de la SABR en
pequeña proporción de pacientes bien seleccionados con PS de 0 a 2 que pacientes con CPNM en estadio I inoperable o en los que rechazan la
también han recibido tratamiento radical a la enfermedad intratorácica.560 cirugía.386,571-575 Con la RT fraccionada convencionalmente, la
La RT a las oligometástasis, especialmente la SABR, es una opción supervivencia a los 3 años es de solo alrededor del 20 % al 35 % en
adecuada en tales casos si puede administrarse de forma segura a las estos pacientes, con tasas de fracaso local de alrededor del 40 % al
localizaciones afectadas.561,562 En dos ensayos de fase II aleatorizados, 60 %.383 En ensayos clínicos prospectivos, el control local y la
se observó una SSP significativamente más larga con terapia supervivencia global parecen aumentar considerablemente con SABR,
consolidativa local (RT o cirugía) a las lesiones primarias u generalmente más del 85 % y alrededor del 60 % a los 3 años (mediana
oligometastásica respecto al tratamientos sistémicos de mantenimiento de supervivencia, 4 años), respectivamente, en pacientes que son
u observación en pacientes que no progresaban con tratamiento médicamente inoperables. 365,383,474,529,531,574,576-581 En un seguimiento a
sistémico.563,564 Los datos actualizados de uno de los ensayos demuestran los 7 años de 65 pacientes con CPNM en estadio I médicamente
también que la mediana de supervivencia global fue más larga en los inoperable, se notificó que las tasas de supervivencia global fueron del
pacientes con CPNM oligometastásico que recibieron terapia 55,7 % a los 5 años y del 47,5 % a los 7 años. 521 En 12 pacientes (18,5
consolidativa local (mediana, 41,2 meses; IC del 95 %, 18,9 meses–no %), se desarrolló un segundo carcinoma pulmonar primario después de
alcanzada) en comparación con los que recibieron terapia de la SABR en una mediana de 35 meses (intervalo, 5–67 meses); el 27 %
mantenimiento u observación (mediana, 17,0 meses; IC del 95 %, (18/65) tuvieron recidiva de la enfermedad en una mediana de 14,5
10,1–39,8 meses; P = 0,017).565 En un ensayo de fase 2 de RT meses (intervalo, 4,3–71,5 meses) después de la SABR. Aunque no se
consolidativa para CPNM oligometastásico (n = 29) se notificó una ha demostrado que la SABR sea equivalente a la lobectomía en los
mediana de supervivencia global de 28,4 meses (IC del 95 %, pacientes con CPNM operable en estadio inicial, algunas series
14,5–45,8 meses).566 NCCN Guidelines recomiendan que se valore prospectivas han demostrado supervivencia global y supervivencia
el tratamiento local (RT, SABR o cirugía) a las lesiones primarias y específica del cáncer similares.446,571,573,582 En un análisis combinado de
oligometastásicas en pacientes sin progresión con tratamiento dos ensayos aleatorizados (que individualmente no completaron el
sistémico.563-565 reclutamiento) se compararon la SABR y la lobectomía. 582 Este análisis
no proporciona suficientes datos para cambiar la práctica habitual en
buenos candidatos quirúrgicos, pero ayuda a confirmar una indicación

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de SABR en pacientes con contraindicaciones relativas a la cirugía o en Este seguimiento cuidadoso es especialmente relevante, porque los
los que rechazan la cirugía. SABR puede utilizarse también en pacientes pacientes seleccionados con recidivas después de la SABR pueden
con metástasis pulmonares limitadas o metástasis limitadas a otras beneficiarse de la cirugía o el retratamiento con SABR. 601,605-609
zonas del cuerpo. 568,575,583-589 Los datos sugieren que los resultados de
supervivencia tras la SABR podrían estar sesgados en pacientes que no Se facilitan pautas de fraccionamiento de la SABR y un subgrupo
reciban confirmación patológica de malignidad; algunos de estos limitado de limitaciones de dosis máximas utilizadas históricamente en
pacientes podrían no haber tenido CPNM. 590 el algoritmo del CPNM; generalmente se utilizan de 1 a 5 fracciones
(véanse las Tablas 2 y 3 en los Principios de radioterapia en NCCN
Se recomienda SABR en el algoritmo del CPNM en pacientes con Guidelines sobre el CPNM). 382,572,574,581,610-620 En Estados Unidos, solo
CPNM en estadio I y II (T1–3,N0,M0) que son médicamente inoperables; las pautas de 5 fracciones o menos cumplen la definición del código de
la SABR es una alternativa razonable a la cirugía en pacientes con facturación arbitraria para SABR; sin embargo, también son adecuadas
enfermedad potencialmente operable que son de alto riesgo, ancianos o pautas ligeramente más prolongadas. 620,621 Las dosis de prescripción
rechazan la cirugía después de una consulta adecuada (véase NCCN no describen completamente las dosis administradas realmente. 622,623
Guidelines sobre el CPNM). 365,575,577,582,591 Si es posible, una biopsia Estas limitaciones de dosis son dosis del punto de referencia y no están
debe confirmar el CPNM antes del uso de SABR. 382,590,592 Si se pensadas para ser prescriptivas; se utilizan con frecuencia o se han
contempla el tratamiento empírico sin confirmación tisular de CPNM, utilizado en ensayos clínicos. Aunque ninguna de estas limitaciones de
entonces se requiere una evaluación multidisciplinaria para proporcionar dosis ha sido validada como dosis máxima tolerada, los resultados de
consenso de que una biopsia es segura o demasiado arriesgada. 593,594 los ensayos clínicos hasta la fecha sugieren que son limitaciones
Mediante una extrapolación a partir de datos quirúrgicos, puede seguras. El árbol bronquial, el esófago y el plexo braquial son
valorarse la quimioterapia adyuvante después de RT definitiva/SABR en estructuras críticas para la SABR. En tumores de localización central
pacientes con factores de riesgo alto de recidiva (p. ej., tumores grandes (los que están dentro del radio de 2 centímetros en todas direcciones
>4 cm).384,530 respecto a cualquier estructura mediastínica crítica, incluido el árbol
bronquial, el esófago, el corazón, el plexo braquial, los vasos
Las recidivas locorregionales son más frecuentes después de la importantes, la médula espinal, el nervio frénico y el nervio laríngeo
SABR.531,573,595-600 Se han notificado recidivas tardías más de 5 años recurrente), pautas de 54 a 60 Gy en 3 fracciones no son seguras y
después de la SABR, lo que destaca la necesidad de una vigilancia deben evitarse; las pautas de SABR de 4 a 10 fracciones parecen ser
cuidadosa.601,602 Después de la SABR, la evaluación de las recidivas eficaces y seguras (véase Principios de radioterapia en NCCN
mediante pruebas de imagen puede ser difícil debido a los cambios Guidelines sobre el CPNM). 384,613,624-626 Los datos del ensayo RTOG
inflamatorios/fibróticos benignos que pueden seguir siendo ávidos de 0813 sugieren que las pautas de 5 fracciones son seguras. 627,628
TEP-FDG durante 2 o más años después de tratamiento, lo que
destaca la importancia del seguimiento por parte de un equipo con Se recomiendan SRS o SABR para oligometástasis limitadas en el
experiencia en la interpretación de dichos efectos postratamiento. 603,604 cerebro u otras localizaciones del cuerpo, respectivamente, en pacientes

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con buen PS si su enfermedad torácica puede tratarse con terapia cognitivo.645,646 Así pues, se recomienda la SRS sola en pacientes con
definitiva (véase Estadio IVA, M1b en NCCN Guidelines sobre el metástasis de volumen limitado. 225 En un ensayo aleatorizado se evaluó
CPNM).373,561,562,575,629-632 Pueden valorarse SRS o SABR en pacientes la función cognitiva en 213 pacientes con 1 a 3 metástasis cerebrales
seleccionados con enfermedad en estadio M1c que tengan un número y que recibieron SRS sola frente a SRS con RT holocraneal; la mayoría de
volumen limitado de lesiones metastásicas que sean susceptibles de los pacientes tenía cáncer de pulmón. 224 A los 3 meses después de la
tratamiento con terapia local definitiva; no está definido el número SRS sola, los pacientes tenían menos deterioro cognitivo (40/63
limitado pero los ensayos clínicos han incluido hasta de 3 a 5 metástasis pacientes [63,5 %]) que los que recibieron SRS más RT holocraneal
pequeñas.629,630 Para los pacientes con progresión de la enfermedad en (44/48 pacientes [91,7 %]; diferencia, -28,2 %; IC del 90 %, -41,9 %
el tratamiento dirigido para los reordenamientos de ALK, loa a -14,4 %; P <0,001). Algunos médicos han sugerido que la resección
reordenamientos de ROS1 o las mutaciones frecuentes del RFCE, se seguida por SRS a la cavidad (en lugar de la resección seguida por RT
recomienda considerar un tratamiento local (p. ej., cirugía o SABR [o holocraneal) disminuirá el riesgo de problemas neurocognitivos. 647,648
SRS]) para lesiones limitadas, dependiendo del tipo de progresión. 633-636 Un estudio sugiere que el uso de IMRT para evitar el hipocampo podría
Las decisiones acerca de si recomendar SABR deben basarse en una ayudar a disminuir el deterioro de la memoria después de la RT
discusión multidisciplinaria. La CRT en 3D convencional hipofraccionada holocraneal.649 En un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó el
o con intensificación de dosis es una opción si no se dispone de un cuidado de soporte óptimo (incluida la dexametasona) con RT
programa de SABR establecido. 637-639 Los datos clínicos no holocraneal frente a los cuidados de apoyo óptimos por sí solos en
aleatorizados indican que el control tumoral local con SABR es mayor pacientes con CPNM y metástasis cerebrales que no eran elegibles para
que con las técnicas de ablación térmica guiada por imágenes. cirugía cerebral o SRS. 650 La supervivencia global fue similar entre los
La ablación térmica guiada por imagen (crioterapia, microondas, grupos (CR, 1,06; IC del 95 %, 0,90–1,26). La calidad de vida global, el
radiofrecuencia) puede ser una opción en pacientes seleccionados uso de dexametasona y los acontecimientos adversos notificados fueron
que no reciben SABR ni RT definitiva. 365,386,529 también similares entre los grupos. En dos análisis retrospectivos se ha
notificado también a aumento de la supervivencia en pacientes con
RT holocraneal y radiocirugía estereotáctica metástasis cerebrales que recibieron SRS y tratamiento concurrente
Muchos pacientes con CPNM tienen metástasis cerebrales (30 %-50 %), con ICI.651,652
que afectan sustancialmente a su calidad de vida. 5,640 La RT holocraneal
se asocia a reducciones medibles de la función neurocognitiva en Las opciones para el tratamiento de las metástasis cerebrales limitadas
ensayos clínicos, especialmente con el aumento de la dosis y la edad en pacientes con CPNM incluyen: 1) SRS sola; y 2) resección quirúrgica
avanzada del paciente. 641-643 Sin embargo, el control de las metástasis en pacientes seleccionados seguida por SRS o RT holocraneal (véase
cerebrales confiere una mejora de la función neurocognitiva. 644,645 En las NCCN Guidelines sobre el CPNM). Los pacientes seleccionados
metástasis limitadas, los ensayos aleatorizados han demostrado que la incluyen aquellos con metástasis sintomáticas o aquellos cuyo tejido
adición de RT holocraneal o SRS reduce las recidivas intracraneales, tumoral es necesario para el diagnóstico. 224,586,640,653-659 Las decisiones
pero no mejora la supervivencia y podría aumentar el riesgo de deterioro acerca de si recomendar SRS sola o cirugía cerebral seguida por RT

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holocraneal o SRS para las metástasis cerebrales limitadas deben quimioterapia posoperatoria y mejor tolerada que ésta (véase
basarse en una discusión multidisciplinaria, ponderando el posible Quimioterapia preoperatoria con o sin inmunoterapia seguida por cirugía
beneficio respecto al riesgo para cada paciente individual. 653,660-662 en esta Discusión). 423,668-674 En un ensayo aleatorizado no se encontró
El tratamiento debe individualizarse en pacientes con lesiones diferencia en la supervivencia con la quimioterapia preoperatoria frente
cerebrales recurrentes o progresivas. 663 Las recomendaciones de a la posoperatoria.675 NCCN Guidelines indican que los pacientes
tratamiento de las metástasis cerebrales limitadas en pacientes con con enfermedad en estadio II o IIIA (T3,N1) pueden tratarse con
CPNM difieren de las recomendaciones en NCCN Guidelines para los quimioterapia de inducción antes de la cirugía si hubieran sido
cánceres del sistema nervioso central, porque los pacientes con CPNM candidatos para quimioterapia adyuvante después de la cirugía. 365,676 La
y metástasis cerebrales a menudo tienen supervivencia a largo plazo; quimiorradioterapia concurrente es más eficaz que la quimiorradioterapia
por tanto, los posibles problemas neurocognitivos que puedan secuencial en pacientes con enfermedad en estadio III irresecable. 677-680
producirse con la RT holocraneal son motivo de preocupación. 223 Los Los agentes quimioterápicos citotóxicos pueden causar pérdida de
clínicos están utilizando la RT holocraneal con menos frecuencia en cabello, que causa sufrimiento a los pacientes. La pérdida de cabello
pacientes con CPNM y metástasis cerebrales limitadas (de 3 a 5). 224 varía según la pauta sistémica y otros factores. Los datos en mujeres
En el caso de las metástasis múltiples, se recomienda la RT con cáncer de mama no metastásico sugieren que un dispositivo de
holocraneal; podría preferirse la SRS en pacientes que tienen buen enfriamiento del cuero cabelludo podría ayudar a reducir la pérdida
PS y baja carga tumoral sistémica (véase NCCN Guidelines sobre de cabello en pacientes que reciben pautas de quimioterapia
los cánceres del sistema nervioso central, disponibles en citotóxica.681-685
[Link]).225-228
En pacientes con enfermedad en estadio IV que tienen un buen PS,
Tratamiento de modalidad combinada la quimioterapia basada en platino es beneficiosa. 686-691 Los datos
Como se ha mencionado previamente, la cirugía proporciona la mayor demuestran que los cuidados paliativos precoces combinados con el
probabilidad de curación en pacientes con enfermedad en estadio I o II tratamiento sistémico mejoraron la calidad de vida, el estado de ánimo y
que están en buen estado médico y pueden tolerar la cirugía. Puede la supervivencia en pacientes con CPNM metastásico, incluso aunque
valorarse la SABR en pacientes con enfermedad en estadio I o II estos pacientes tuvieran una asistencia al final de la vida menos
irresecable (T1–3,N0) o en los que rechacen la cirugía si su enfermedad agresiva, en comparación con los que recibieron tratamiento sistémico
tiene ganglios negativos (véase Radioterapia ablativa estereotáctica en solo.692,693 Los pacientes deben recibir tratamiento para los síntomas
esta Discusión y véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). En pacientes debilitantes.5,694,695 Un estudio sugiere también que el apoyo social,
con CPNM completamente resecado, se ha demostrado que la como por ejemplo estar casado, es tan eficaz como el tratamiento
quimioterapia adyuvante (posoperatoria) mejora la supervivencia en sistémico.696 Los datos sugieren que la monitorización sistemática de los
pacientes con enfermedad en estadio precoz. 664-667 Algunos estudios síntomas durante el tratamiento ambulatorio con quimioterapia aumenta
sugieren que la quimioterapia preoperatoria (también conocida como la supervivencia global en comparación con la asistencia habitual. 697-699
quimioterapia neoadyuvante o de inducción) es tan eficaz como la Rara vez se recomienda la cirugía en pacientes con enfermedad en

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estadio IV. Sin embargo, la resección quirúrgica de las metástasis (T1,N1 o T2,N1) resecado de forma completa fueron aleatorizados bien
cerebrales limitadas podría mejorar la supervivencia en pacientes a vinorelbina/cisplatino o a observación. 666 La quimioterapia
seleccionados con enfermedad en estadio IV y se recomienda en posoperatoria prolongó significativamente la supervivencia global en
pacientes seleccionados en NCCN Guidelines (véase NCCN Guidelines comparación con la observación sola (94 frente a 73 meses; CP para
sobre el CPNM). 700 Se recomienda tratamiento local definitivo con muerte, 0,69; P = 0,04) y la supervivencia sin recaída (no alcanzada
resección quirúrgica o RT en las metástasis limitadas de órganos únicos frente a 47 meses, CP para la recidiva, 0,60; P <0,001). Las tasas de
situadas en localizaciones distintas del cerebro si es factible el supervivencia a los 5 años fueron del 69 % y el 54 %, respectivamente
tratamiento torácico definitivo (véase Estadio IVA, M1b en NCCN (P = 0,03). En comparación con la observación sola, la quimioterapia
Guidelines sobre el CPNM). 373,560,563,565,575,629,630 En las siguientes posoperatoria es beneficiosa en pacientes con enfermedad en estadio II,
secciones se comentan los ensayos que respaldan las recomendaciones pero no para la enfermedad en estadio IB, como demuestran los datos
de tratamiento de modalidad combinada. actualizados del estudio JBR.10 después de 9 años de seguimiento. 702
En pacientes con enfermedad en estadio II que reciben quimioterapia
Cirugía seguida por tratamiento adyuvante: Datos de ensayos y posoperatoria, la mediana de supervivencia es de 6,8 frente a 3,6 años
recomendaciones de NCCN
en los que solo se sometieron a observación. Hay que destacar que los
En el International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) se evaluó la
pacientes que recibieron quimioterapia no tuvieron un aumento de la
terapia posoperatoria basada en platino en pacientes con CPNM en
tasa de mortalidad.
estadio I, II o III resecado de forma completa. 665 El estudio incluyó a
1867 pacientes con cáncer de pulmón resecado quirúrgicamente que En el ensayo ANITA, 840 pacientes con CPNM en estadio IB (T2a,N0), II
fueron aleatorizados al recibir bien quimioterapia posoperatoria basada o IIIA fueron aleatorizados a recibir vinorelbina/cisplatino posoperatorios
en platino u observación, con una mediana de duración del seguimiento o a observación.667 Las toxicidades de grado 3/4 fueron controlables en
de 56 meses. La tasa de supervivencia a los 5 años fue del 45 % con el grupo de quimioterapia; se notificaron 7 muertes por toxicidad.
terapia basada en cisplatino frente al 40 % para la observación (CR de Después de una mediana de seguimiento de 76 meses, la mediana de
muerte, 0,86; IC del 95 %, 0,76-0,98; P <0,03); la tasa de supervivencia supervivencia era de 66 meses en el grupo de quimioterapia y de 44
sin enfermedad fue del 39 % frente al 34 % a los 5 años (CR, 0,83; IC meses en el grupo de observación. 667 La quimioterapia posoperatoria
del 95 %, 0,74-0,94; P <0,003). Sin embargo, después de 7,5 años de mejoró significativamente (8,6 %) la supervivencia global a los 5 años en
seguimiento, hubo más muertes en el grupo de quimioterapia y el los pacientes con enfermedad en estadio II y IIIA resecada de forma
beneficio de la quimioterapia disminuyó con el tiempo. 701 Los datos completa, aunque no se observó ningún efecto beneficioso en el estadio
demuestran que la quimioterapia posoperatoria previene las recidivas. I. Algunos clínicos consideran que vinorelbina/cisplatino es la pauta
preferida en el CPNM en estadio precoz resecado de forma completa de
En el ensayo NCIC CTG JBR.10 y en el ensayo ANITA se comparó la
acuerdo con el número de ensayos y la cantidad de uso; 703 sin embargo,
eficacia de vinorelbina/cisplatino posoperatorios frente a la observación
la mayoría de los clínicos de Estados Unidos prefieren utilizar pautas
en el CPNM en estadio precoz. En el ensayo JBR.10, 482 pacientes
con menos toxicidad. 704,705
(PS del ECOG de 0-1) con CPNM en estadio IB (T2a,N0) o en estadio II
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En un metaanálisis de 4584 pacientes (LACE) se observó que la cisplatino/vinorelbina; además, los pacientes pudieron recibir más ciclos
quimioterapia posoperatoria basada en cisplatino aumentó la de cisplatino/pemetrexed en comparación con cisplatino/vinorelbina.704
supervivencia a lo largo de 5 años (efecto beneficioso absoluto del La supervivencia global a los 3 años fue similar entre los grupos
5,4 %); no hubo diferencia entre las pautas de quimioterapia (75 % frente a 77 %; P = 0,858).713
(vinorelbina, etopósido y otros). 706 En un análisis de subgrupos
se observó que cisplatino/vinorelbina también aumentaba la En el algoritmo del CPNM para la enfermedad en estadio IA resecada, no
supervivencia. 703 El efecto beneficioso fue mayor en los pacientes se recomienda la quimioterapia posoperatoria de acuerdo con los ensayos
con enfermedad en estadio II y III y con buen PS. La quimioterapia descritos en los párrafos anteriores.714 Se recomienda la quimioterapia
posoperatoria benefició a los pacientes ancianos de hasta 80 años. 368,707 posoperatoria en la enfermedad en estadio IB de alto riesgo, con
márgenes negativos. Las pautas quimioterápicas recomendadas para la
En el ensayo CALGB 9633 se evaluó paclitaxel/carboplatino en pacientes quimioterapia preoperatoria y posoperatoria para pacientes con CPNM en
con cáncer de pulmón en estadio IB (T2a,N0,M0).708-710 En este ensayo, estadios IB a III resecados de forma completa se facilitan en NCCN
344 con cuatro pacientes fueron asignados aleatoriamente bien a Guidelines; las pautas también incluyen las dosis específicas (véase
paclitaxel/carboplatino o a observación (dentro de las 4–8 semanas Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante y
después de la resección) con una mediana de duración del seguimiento adyuvante en NCCN Guidelines sobre el CPNM).664,714
de 74 meses. La quimioterapia posoperatoria se toleró bien sin muertes
por toxicidad relacionadas con la quimioterapia. La supervivencia global a El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por preferencia todas las
los 6 años no fue significativamente diferente (sin embargo, un análisis de pautas de tratamiento sistémico y decidió que cisplatino/pemetrexed
subgrupos mostró un efecto beneficioso en tumores de ≥4 cm), aunque es la opción neoadyuvante o adyuvante preferida para el CPNM no
la supervivencia a los 3 años fue significativa (80 % frente a 73 %, escamoso (véase Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento
P = 0,02).709,710 Así pues, la pauta de carboplatino/paclitaxel solo está neoadyuvante y adyuvante en NCCN Guidelines sobre el CPNM). 704,713
recomendada en la enfermedad en estadio precoz si los pacientes no Cisplatino/gemcitabina y cisplatino/docetaxel son las opciones
pueden tolerar el cisplatino (véase Pautas de tratamiento sistémico para neoadyuvantes o adyuvantes preferidas para pacientes con CPNM
tratamiento neoadyuvante y adyuvante en NCCN Guidelines sobre el de células escamosas. 715,716 Otras opciones recomendadas son
CPNM).711 Es importante indicar que el ensayo CALGB no tenía suficiente cisplatino/vinorelbina y cisplatino/etopósido. 665-667 Las pautas de
potencia para pacientes con enfermedad en estadio 1B.712 tratamiento neoadyuvante o adyuvantes en pacientes con
comorbilidades o los que no pueden tolerar el cisplatino se estratificaron
En el estudio TREAT se evaluaron cisplatino/pemetrexed frente a por preferencia como útiles en determinadas circunstancias e
cisplatino/vinorelbina como tratamiento posoperatorio en pacientes con incluyen: 1) carboplatino/paclitaxel; 2) carboplatino/gemcitabina y 3)
CPNM en estadios IB a III resecados de forma completa en un ensayo carboplatino/pemetrexed (pero solo para el CPNM no escamoso). 717-720
aleatorizado de fase 2.704 El ensayo demostró que cisplatino/pemetrexed El tratamiento neoadyuvante y adyuvante se conoce también como
fue una pauta eficaz y menos tóxica en comparación con tratamiento preoperatorio y posoperatorio, respectivamente.

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ADAURA, un ensayo aleatorizado de fase 3, evaluó el tratamiento El Panel de NCCN recomienda osimertinib como opción terapéutica
adyuvante con osimertinib frente a placebo en 682 pacientes con CPNM adyuvante para pacientes elegibles con CPNM completamente
resecado en estadio IB a IIIA con mutación del RFCE.721 A los 24 meses, resecado (R0) en estadio IB a IIIA con mutación del RFCE que hayan
el 89 % (IC del 95 %, 85 %–92 %) del grupo de osimertinib y el 52 % recibido previamente quimioterapia adyuvante o no sean elegibles para
(IC del 95 %, 46 %–58 %) del grupo de placebo estaban vivos y libres de recibir quimioterapia con platino según los datos de los ensayos clínicos
enfermedad (CR global de recidiva de la enfermedad o muerte, 0,20; IC y la aprobación de la FDA. 721 Para la actualización de 2022 (Versión 1),
del 99,12 %, 0,14–0,30; P <0,001). A los 24 meses, el 98 % (IC del 95 %, el Panel de NCCN aclaró que osimertinib se recomienda en este
95 %–99 %) del grupo de osimertinib y el 85 % (IC del 95 %, 80 %–89 %) contexto para deleciones del exón 19 del RFCE o L858R, que son
del grupo de placebo estaban vivos y no presentaban enfermedad del las mutaciones del RFCE más frecuentes. Aunque es técnicamente
sistema nervioso central (CR global de recidiva de la enfermedad o más sencillo usar una muestra resecada para realizar la prueba
muerte, 0,18; IC del 95 %, 0,10–0,33). Para los pacientes con CPNM de molecular, también es aceptable utilizar muestras de biopsia del
estadio IB, el 88 % (IC del 95 %, 78 %–94 %) del grupo de osimertinib y el diagnóstico inicial.
71 % (IC del 95 %, 60 %–80 %) del grupo de placebo estaban vivos y
libres de enfermedad a los 24 meses (CR global de recidiva de la IMpower010, un ensayo aleatorizado de fase 3, evaluó el tratamiento
enfermedad o muerte, 0,39; IC del 95 %, 0,18–0,76). Para los pacientes adyuvante con atezolizumab frente a mejor cuidado paliativo en 1005
con CPNM de estadio II, el 91 % (IC del 95 %, 82 %–95 %) del grupo de pacientes con CPNM en estadio precoz resecado y diversos niveles de
osimertinib y el 56 % (IC del 95 %, 45 %–65 %) del grupo de placebo PD-L1.722 En los pacientes con CPNM resecado en estadio II a IIIA y
estaban vivos y libres de enfermedad a los 24 meses (CR global, 0,17; PD-L1 del 1 % o más, la supervivencia libre de enfermedad mejoró en
IC del 95 %, 0,08–0,31). Para los pacientes con CPNM de estadio IIIA, el los pacientes que recibieron atezolizumab adyuvante en comparación
88 % (IC del 95 %, 79 %–94 %) del grupo de osimertinib y el 32 % (IC del con el mejor cuidado paliativo (CR, 0,66; IC del 95 %, 0,5–0,88;
95 %, 23 %–41 %) del grupo de placebo estaban vivos y libres de P = 0,0039). Se notificaron acontecimientos adversos de grado 3 y 4
enfermedad a los 24 meses (CR global, 0,12; IC del 95 %, 0,07–0,20). relacionados con el tratamiento en el 11 % (53/495) de los pacientes;
También se informaron los datos de los pacientes que recibieron se produjeron 4 muertes (1 %, 4/495). El Panel de NCCN recomienda
quimioterapia adyuvante y de los que no. Los datos de supervivencia atezolizumab como opción terapéutica adyuvante para pacientes
global todavía no están disponibles. Se notificaron acontecimientos elegibles con CPNM completamente resecado en estadio IIB a IIIA o en
adversos graves en el 16 % (54/339) de los pacientes que recibieron estadio IIA de alto riesgo y con PD-L1 de 1 % o más que hayan recibido
osimertinib frente al 12 % (42/343) de los pacientes que recibieron previamente quimioterapia adyuvante según los datos de los ensayos
placebo. Diez pacientes (3 %) que recibieron osimertinib padecían clínicos y la aprobación de la FDA. 722
enfermedad pulmonar intersticial frente a ningún paciente en el grupo que
recibió placebo. No se produjeron muertes en el grupo de osimertinib
frente a una en el grupo de placebo.

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Quimioterapia preoperatoria con o sin inmunoterapia seguida Scagliotti et al. publicaron un ensayo de fase 3 de cisplatino/gemcitabina
por cirugía preoperatorios frente a cirugía sola en 270 pacientes con enfermedad en
estadio IB a IIIA. Aunque el ensayo se cerró prematuramente, se
Datos de ensayos
observó un efecto beneficioso significativo en la supervivencia en los
Los datos de los ensayos clínicos en pacientes con CPNM resecados
pacientes con enfermedad en estadios IIB y IIIA que recibieron
indican que la administración de quimioterapia es un problema
quimioterapia preoperatoria (CR, 0,63). 669 Song et al. publicaron un
importante. En el contexto posoperatorio, las comorbilidades
metaanálisis de 13 ensayos clínicos aleatorizados que evalúa la
significativas y la recuperación incompleta después de la cirugía
quimioterapia preoperatoria seguida por cirugía frente a cirugía sola
a menudo hacen difícil que los pacientes toleren el tratamiento
en el CPNM resecable (supervivencia global: CR, 0,84; IC del 95 %,
sistémico. Este problema se demostró en el estudio NATCH, un
0,77–0,92; P <0,0001).668 Estos resultados son similares a los
ensayo aleatorizado de fase 3 —en el que se comparó cirugía
notificados en otro metaanálisis (CR, 0,89; IC del 95 %, 0,81–0,98;
sola con quimioterapia preoperatoria o posoperatoria con
P = 0,02).669 El beneficio de la quimioterapia preoperatoria es similar al
paclitaxel/carboplatino— porque el 90 % de la cohorte preoperatoria
alcanzado con la quimioterapia posoperatoria. 669,675,706
terminaron 3 ciclos de quimioterapia, pero solo el 61 % de la cohorte
posoperatoria completó la quimioterapia; sin embargo, la supervivencia CheckMate 816, un ensayo aleatorizado de fase 3, evaluó el tratamiento
fue equivalente en los tres grupos. 673 En el ensayo aleatorizado IFCT neoadyuvante con biquimioterapia con nivolumab más platino frente a
0002 no se encontró diferencia en la supervivencia global a los 3 años quimioterapia sola en 358 pacientes con CPNM resecable (tumores de
(67,4 % frente a 67,7 %) con la quimioterapia preoperatoria frente a la ≥4 cm o con ganglios positivos).723 Las pautas quimioterápicas incluyeron
posoperatoria en pacientes con CPNM en estadio precoz; la tasa de paclitaxel/carboplatino, pemetrexed/cisplatino (no escamoso solamente),
respuesta y la calidad de vida fueron similares en ambos grupos. 675 o cisplatino/gemcitabina (escamosos solamente). Los pacientes tuvieron
buen PS (0–1) y no presentaron alteraciones del RFCE o ALK. Los datos
Varios ensayos sugieren que la terapia preoperatoria es beneficiosa en
preliminares mostraron que la respuesta patológica completa fue del 24 %
pacientes con enfermedad N2. 423,429,672 Otros ensayos sugieren que la
(IC del 95 %, 18 %–31 %) con nivolumab/quimioterapia frente al 2,2 % (IC
terapia preoperatoria es beneficiosa en pacientes con enfermedad en
del 95 %, 0,6 %–5,6 %) con quimioterapia sola (cociente de probabilidad
estadio más precoz. 669,670,674 En un ensayo aleatorizado realizado por
13,9; IC del 99 %, 3,49–55,7). La mayor respuesta patológica fue del
varios grupos (SWOG 9900) se evaluó el tratamiento preoperatorio con
36,9 % con nivolumab/quimioterapia frente a 8,9 % con quimioterapia
paclitaxel/carboplatino en 354 pacientes con enfermedad en estadio IB
sola (mayor respuesta patológica, ≤10 % de tumor viable en pulmón y
a IIIA (pero no N2) frente a la cirugía sola. El ensayo se cerró
ganglios linfáticos). La tasa de respuesta general fue del 53,6 % para
prematuramente debido a cambios en las prácticas y, por tanto, no tenía
nivolumab/quimioterapia frente al 37,4 % para quimioterapia sola.
potencia adecuada. Este ensayo SWOG mostró una tendencia hacia
Se realizó cirugía en el 83 % de los pacientes que recibieron
mejora de la SSP (33 frente a 20 meses) y la supervivencia global
nivolumab/quimioterapia frente al 75 % de los que recibieron
(62 frente a 41 meses) con quimioterapia preoperatoria y sin diferencia
quimioterapia sola. Aparecieron acontecimientos adversos relacionados
en las tasas de resección entre los dos grupos. 674

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con el tratamiento de grado 3 a 4 en el 33,5 % de los pacientes que combinada (radioterapia) es más eficaz que la radioterapia
recibieron nivolumab/quimioterapia frente al 36,9 % que recibieron sola.724,725,727-729 La quimiorradioterapia concurrente es más eficaz
quimioterapia sola. que la quimiorradioterapia secuencial.677-680,730 Sin embargo, la
quimiorradioterapia concurrente tiene una mayor tasa de esofagitis de
Recomendaciones de NCCN grado 3 o 4 que la quimiorradioterapia secuencial. La selección de
De acuerdo con los datos de estos ensayos clínicos, el Panel de NCCN pacientes debe basarse no solo en la respuesta esperada al tratamiento
recomienda que los pacientes susceptibles de recibir quimioterapia sino también en lo bien que se espera que el paciente tolere el
adyuvante sean tratados con quimioterapia preoperatoria (también tratamiento. Las pautas de RT acelerada podrían ser útiles si no se
conocida como de inducción o neoadyuvante) o quimioinmunoterapia toleraría la quimiorradioterapia concurrente. 536,731 Se recomienda la
tras la evaluación quirúrgica. Se recomienda la quimioterapia quimiorradioterapia secuencial o la RT sola en pacientes débiles que
posoperatoria (con o sin RT o nueva resección) y se usa típicamente en no pueden tolerar la quimiorradioterapia concurrente. 366,732
la enfermedad en estadio precoz en NCCN Guidelines. 365 Para la
actualización de 2022 (Versión 3), el Panel de NCCN recomienda En el estudio JCOG0301, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó la
nivolumab más biquimioterapia con platino como opción quimioterápica quimio/RT utilizando carboplatino a dosis bajas frente a una RT sola en
neoadyuvante para pacientes elegibles con CPNM resecable (tumores pacientes ancianos (>70 años) con CPNM irresecable. 733 La mediana
de ≥4 cm o con ganglios positivos) de acuerdo con los datos de los de supervivencia global fue de 22,4 meses (IC del 95 %, 16,5–33,6) con
ensayos clínicos y la aprobación de la FDA. 723 El panel añadió una quimiorradioterapia con carboplatino y de 16,9 meses (IC del 95 %,
salvedad importante que, si se utiliza un inhibidor de punto de control 13,4–20,3) con RT sola (CR, 0,68; IC del 95,4 %, 0,47–0,98, P=0,0179).
inmunitario en el contexto preoperatorio, entonces, no se debe utilizar En el grupo de quimio/RT, el 3 % (3/100) de los pacientes fallecieron,
un inhibidor de punto de control en el contexto adyuvante. mientras que en el grupo de RT, falleció el 4 % (4/100) de los pacientes.
Se produjeron efectos hematológicos de grado 3 a 4 con mayor
Quimiorradioterapia: Datos de ensayos y recomendaciones frecuencia en el grupo de quimio/RT que en el grupo de RT sola, e
de NCCN incluyeron leucopenia (61 [63,5 %] frente a ninguna), neutropenia
Las principales controversias en el CPNM están relacionadas con el (55 [57,3 %] frente a ninguna) y trombocitopenia (28 [29,2 %] frente a 2
manejo de los pacientes con enfermedad en estadio IIIA (véase Papel [2,0 %]). En pacientes ancianos que reciben quimio/RT frente a RT sola,
de la cirugía en el CPNM en estadio IIIA (N2) en Principios de los datos de seguimiento a largo plazo para la supervivencia global son
tratamiento quirúrgico en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Pueden los siguientes: CR, 0,743; IC del 95 %, 0,552–0,998; P = 0,0239.734
utilizarse las tres modalidades de tratamiento, resección quirúrgica, En un estudio se notificó que los pacientes con enfermedad N2 y una
quimioterapia y radioterapia, al tratar una enfermedad en estadio III. resección R0 tenían mejora de la supervivencia con quimioterapia
El debate constante se centra en qué modalidades utilizar y en posoperatoria seguida por RT posoperatoria (es decir, quimiorradioterapia
qué secuencia.724-728 En pacientes con enfermedad irresecable secuencial) en comparación con quimiorradioterapia concurrente
en estadio IIIA o estadio IIIB, el tratamiento de modalidad posoperatoria (mediana de supervivencia global, 58,8 frente a

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40,4 meses, respectivamente; P <0,001).735 Sin embargo, no hubo toleran el cisplatino, entre otros, 1) carboplatino/gemcitabina; 2)
diferencia en la supervivencia global cuando los pacientes con carboplatino/paclitaxel; y 3) carboplatino/pemetrexed (no escamoso
enfermedad N2 y márgenes positivos recibieron quimiorradioterapia solamente). Las pautas quimioterápicas utilizadas para la
secuencial posoperatoria en comparación con quimiorradioterapia quimiorradioterapia secuencial también se utilizan para la quimioterapia
concurrente posoperatoria (mediana de supervivencia global, 42,6 frente neoadyuvante o adyuvante.
a 38,5 meses, respectivamente; P = 0,42). Aunque la secuencia óptima
no está establecida, la RT posoperatoria generalmente se administra Durvalumab
después de quimioterapia adyuvante o de forma concurrente en caso Durvalumab es un anticuerpo ICI humano que inhibe el PD-L1 (véase
de márgenes de resección positivos. 441,443,444,736 Niveles de expresión de PD-L1 e Inhibidores de puntos de control
inmunitario en esta Discusión). 339-341,344 En el estudio PACIFIC, un
Las pautas de quimiorradioterapia concurrentes recomendadas ensayo aleatorizado de fase 3, se comparó el tratamiento adyuvante con
para todas las histologías en el tratamiento inicial incluyen durvalumab (también conocido como inmunoterapia de consolidación en
cisplatino/etopósido y carboplatino/paclitaxel (véase Pautas de este contexto) frente a placebo en pacientes elegibles con CPNM en
quimiorradioterapia concurrentes en NCCN Guidelines sobre el estadio III irresecable (PS 0–1) pero sin progresión de la enfermedad
CPNM).507,677,679,737-742 En el CPNM no escamoso, las pautas de después del tratamiento con 2 o más ciclos de quimiorradioterapia
quimiorradioterapia concurrente adicionales incluyen carboplatino/ definitiva concurrente basada en platino. 344,746 Los pacientes elegibles
pemetrexed y cisplatino/pemetrexed. 743-745 Otra opción de recibieron durvalumab adyuvante después del tratamiento con
quimiorradioterapia es una pauta semanal de paclitaxel/carboplatino.507 quimiorradioterapia concurrente (1–42 días). La mayoría de los
Las diferentes opciones para quimioterapia/RT preoperatoria, definitiva y pacientes eran fumadores o exfumadores y no tenían mutaciones del
posoperatoria se describen en detalle en el algoritmo. El Panel de RFCE; su estado de PD-L1 era típicamente de menos del 25 % o
CPNM de NCCN ha estratificado por preferencia todas las pautas de desconocido. Se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o 4
tratamiento sistémico y decidió que se prefieren las siguientes pautas con una frecuencia similar en ambos grupos de pacientes (durvalumab,
de quimiorradioterapia concurrente en pacientes con CPNM: 1) 30,5 % frente a placebo, 26,1 %). La neumonía fue el acontecimiento
carboplatino/pemetrexed y cisplatino/pemetrexed para el CPNM no adverso de grado 3 o 4 más frecuente (durvalumab, 4,4 % frente a
escamoso exclusivamente y 2) carboplatino/paclitaxel y cisplatino/ placebo, 3,8 %). Durvalumab no comprometió los resultados
etopósido para todas las histologías. La pauta concurrente de comunicados por los pacientes. 747 En un análisis actualizado de este
cisplatino/vinblastina rara vez se utiliza en Estados Unidos; por ello, ensayo se notificó que la supervivencia global aumentó después de la
no se recomienda en NCCN Guidelines. Las opciones de consolidación con durvalumab (47,5 meses; IC del 95 %, 38,4–52,6) en
quimiorradioterapia secuencial recomendadas incluyen cisplatino comparación con placebo (29,1 meses; IC del 95 %, 22,1–35,1) (CR
combinado con pemetrexed (no escamoso solamente), docetaxel, estratificado para muerte, 0,71; IC del 95 %, 0,57–0,88).15,746 Tras 4
etopósido, gemcitabina, o vinorelbina. Las pautas con carboplatino se años, el 49,6 % de los pacientes que recibieron durvalumab estaban
recomiendan para pacientes con comorbilidades o para quienes no vivos frente a 36,3 % de quienes recibieron placebo. Además, el 35,3 %

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Cáncer de pulmón no microcítico

de los pacientes estaban vivos sin progresión tras 4 años si habían quimioterapia, lo que se denomina quimioterapia de consolidación
recibido durvalumab en comparación con el 19,5 % de quienes (véase Pautas de quimiorradioterapia concurrente en NCCN Guidelines
recibieron placebo. Los análisis de subgrupos estuvieron limitados por el sobre CPNM). 478,507,738,743 Si los pacientes van a recibir durvalumab, el
pequeño tamaño de la muestra y no tenían potencia para evaluar la Panel de CPNM de NCCN no recomienda quimioterapia de
eficacia. Los pacientes que recibieron durvalumab recibieron menos consolidación por la preocupación de que la adición de quimioterapia
inmunoterapia posterior (11,6 %) en comparación con placebo (28,3 %). de consolidación aumentará el riesgo de neumonitis si los pacientes
están recibiendo también durvalumab. Durvalumab debe suspenderse en
El Panel de CPNM de NCCN recomienda durvalumab (categoría 1) como pacientes con neumonitis grave o potencialmente mortal y debe detenerse
inmunoterapia de consolidación (independientemente del estado de transitoriamente o suspenderse en caso de otros acontecimientos adversos
PD-L1) en pacientes elegibles (PS 0–1) con CPNM en estadio III mediados por el sistema inmunitario graves o potencialmente mortales
irresecable y sin progresión de la enfermedad después del tratamiento cuando esté indicado (véase la ficha técnica). Si los pacientes no van a
con quimiorradioterapia concurrente definitiva con platino según este recibir durvalumab debido a contraindicaciones médicas u otros motivos, la
ensayo y la aprobación de la FDA.344,746 Es importante indicar que no se quimioterapia de consolidación es una opción después de la
recomienda durvalumab adyuvante en pacientes que se han sometido a quimiorradioterapia concurrente, según la pauta inicial.
resección quirúrgica. Además, durvalumab se utiliza como opción de
tratamiento adyuvante en este contexto; no se está utilizando como Quimioterapia: Datos de ensayos y recomendaciones de NCCN
tratamiento de segunda línea. Durvalumab puede utilizarse como Los pacientes con CPNM metastásico (estadio IV) que tienen un buen
opción de inmunoterapia de consolidación después del tratamiento con PS se benefician de la quimioterapia, habitualmente con una pauta
cualquiera de las pautas de quimiorradioterapia concurrente descritas en con platino, que fue la única opción de tratamiento durante muchos
el algoritmo (p. ej., cisplatino/etopósido, carboplatino/paclitaxel) (véase años antes de la llegada del tratamiento dirigido y las pautas de
Pautas de quimiorradioterapia concurrente en NCCN Guidelines sobre el inmunoterapia.688-690 Si los pacientes no son elegibles para las pautas
CPNM). El panel indicó que algunos pacientes con CPNM en estadio II de tratamiento dirigido o inmunoterapia, entonces, se recomiendan las
fueron incluidos en el ensayo PACIFIC, que utilizó los criterios de pautas de quimioterapia. Las pautas de quimioterapia de combinación
estadificación antiguos del AJCC (7.ª edición). Por lo tanto, el Panel de producen tasas de supervivencia a 1 año del 30 % al 40 % y son más
CPNM de NCCN recomienda durvalumab como opción de inmunoterapia eficaces que los agentes únicos. 711,716,748-750 Sin embargo, las tasas de
de consolidación (independientemente del estado de PD-L1) en pacientes supervivencia son mayores en los pacientes con CPNM en estadio IV
elegibles (PS 0–1) con CPNM en estadio II irresecable y sin progresión que sean elegibles para cualquiera de las nuevas pautas de terapia
de la enfermedad después del tratamiento con quimiorradioterapia dirigida o inmunoterapia. 13,17-24 Los ensayos aleatorizados de fase 3 han
concurrente definitiva con platino. demostrado que muchas de las combinaciones de biquimioterapia con
platino proporcionan tasas de respuesta objetiva y supervivencia
Algunas de las pautas de quimiorradioterapia concurrente similares.751,752 Las pautas de biquimioterapia con platino difieren
recomendadas tienen una opción de ciclos adicionales (2 a 4) de ligeramente en cuanto a toxicidad, comodidad y coste; por tanto,

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Cáncer de pulmón no microcítico

los clínicos pueden individualizar el tratamiento para sus Los pacientes con CPNM no escamoso que recibieron cisplatino/
pacientes.716,753-759 Las pautas que no incluyen platino como pemetrexed tuvieron menos toxicidad en comparación con los que
gemcitabina/vinorelbina y gemcitabina/docetaxel son otras recibieron cisplatino/gemcitabina.769 La mediana de supervivencia
opciones.760-763 El pronóstico para el cáncer de pulmón inoperable global fue similar con ambas pautas cuando se combinaron las
en estadio IV sigue siendo malo si los pacientes no son candidatos histologías (8,6 frente a 9,2 meses, respectivamente; CR, 1,08; IC del
para terapia dirigida. 95 %, 0,81–1,45; P = 0,586).

En Estados Unidos, las pautas citotóxicas utilizadas inicialmente con En el estudio TAX 326, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluaron
frecuencia para el CPNM no escamoso en estadio IV incluyen: docetaxel más cisplatino (o carboplatino) frente a vinorelbina/cisplatino
1) cisplatino (o carboplatino)/pemetrexed o 2) carboplatino/paclitaxel con como terapia de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no
(o sin) bevacizumab.737,764,765 Se utiliza con frecuencia gemcitabina microcítico en estadio IIIB o IV.716 Docetaxel más cisplatino se asoció a
más cisplatino (o carboplatino) en pacientes con CPNM de células una supervivencia global similar (11,3 frente a 10,1 meses P =0,044; CR,
escamosas en estadio IV. 750,755,764,765 Se recomiendan pautas de 1,183 [IC del 97,2 %, 0,989–1,416]) y mejor tasa de respuesta (31,6 %)
quimioterapia en función de ensayos aleatorizados de fase 3 (véase en comparación con cisplatino/vinorelbina (24,5 %; P =0,029); docetaxel/
Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o metastásica en cisplatino se asoció a mejor calidad de vida y se toleró mejor.
NCCN Guidelines sobre el CPNM). 750,766 Un ensayo aleatorizado de
fase 3 sugiere que no debe continuarse con los agentes citotóxicos Muchos oncólogos utilizan pautas basadas en pemetrexed para los
convencionales más allá de 4 a 6 ciclos de tratamiento; sin embargo, adenocarcinomas en estadio IV (si los pacientes no son candidatos para
muchos pacientes a los que se asignó una duración más larga del terapia dirigida o inhibidores de PD-1/PD-L1), porque las pautas basadas
tratamiento no recibieron el número previsto de ciclos (véase Terapia de en taxanos se asocian a más toxicidad (p. ej., neurotoxicidad).750,770
mantenimiento en esta Discusión). 767,768 No existen agentes para la prevención de la neuropatía periférica y pocos
agentes son útiles para el tratamiento.771 El ensayo POINTBREAK
En un ensayo aleatorizado de fase 3 se evaluaron cisplatino/pemetrexed demostró que carboplatino/pemetrexed/bevacizumab es una opción
frente a cisplatino/gemcitabina como terapia de primera línea en pacientes razonable para pacientes con CPNM metastásico y confirmó que las
con CPNM en estadio IIIB o IV.750 En pacientes con adenocarcinoma que pautas basadas en taxanos son más tóxicos que las pautas basadas en
recibieron cisplatino/pemetrexed, la mediana de supervivencia global fue pemetrexed.772 El ensayo POINTBREAK demostró también que ambas
de 12,6 meses en comparación con 10,9 meses en los que recibieron pautas son similares con respecto a las tasas de supervivencia global; por
cisplatino/gemcitabina (CR, 0,84; IC del 95 %, 0,71–0,99; P = 0,03). Por el lo tanto, los oncólogos podrían volver al uso de las pautas basadas en
contrario, en los pacientes con CPNM de células escamosas que taxanos, que están bien establecidas. Un estudio retrospectivo de
recibieron cisplatino/pemetrexed, la mediana de supervivencia global fue cohortes sugiere que la adición de bevacizumab carboplatino/paclitaxel no
de 9,4 meses en comparación con 10,8 meses en los que recibieron aumenta la supervivencia en los pacientes más mayores (≥65 años) con
cisplatino/gemcitabina (CR, 1,23; IC del 95 %, 1,00-1,51; P = 0,05). CPNM no escamoso avanzado.773 Sin embargo, en otro estudio

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Cáncer de pulmón no microcítico

retrospectivo de cohortes se notificó aumento de la supervivencia en todas las pautas de terapias sistémicas de combinación y los agentes
pacientes más mayores.774 En un análisis combinado de los ensayos en monoterapia que se recomiendan para pacientes con CPNM
ECOG 4599 y POINTBREAK se observó un efecto beneficioso en la metastásico de acuerdo con la histología y el PS (véase Tratamiento
supervivencia con la adición de bevacizumab carboplatino/paclitaxel en sistémico de la enfermedad avanzada o metastásica en NCCN
pacientes menores de 75 años, pero ningún efecto beneficioso en los Guidelines sobre el CPNM).
mayores de 75 años.775
En pacientes con CPNM avanzado que tienen un PS de 2, se
Paclitaxel unido a albúmina (también conocido como nabpaclitaxel) recomiendan las combinaciones basadas en platino y algunos
puede utilizarse en vez de paclitaxel o docetaxel en pacientes: 1) que agentes de quimioterapia en monoterapia en NCCN Guidelines; no se
han experimentado reacciones de hipersensibilidad después de recibir recomiendan las pautas basadas en cisplatino en este contexto. 779 En el
paclitaxel o docetaxel a pesar de premedicación o 2) en los que las caso del CPNM no escamoso o CPNM SOE, la quimioterapia con
premedicaciones (esto es, dexametasona, bloqueantes de H2, agente único incluye gemcitabina, pemetrexed o taxanos; las pautas
bloqueantes de H1) para prevenir la hipersensibilidad están de quimioterapia de combinación incluyen carboplatino/paclitaxel o
contraindicadas. 776,777 En un ensayo aleatorizado de fase 3 en pacientes carboplatino/pemetrexed. 780-782 Los pacientes con un PS de 2 a
con CPNM avanzado se notificó que una pauta de paclitaxel unido a menudo solo son tratados con quimioterapia de agente único debido
albúmina/carboplatino se asocia a menos neurotoxicidad y mejor tasa a preocupaciones sobre la toxicidad. 783 El tratamiento con carboplatino/
de respuesta, en comparación con el grupo control de paclitaxel/ pemetrexed aumentó la mediana de supervivencia global en
carboplatino.778 De acuerdo con el ensayo y la aprobación de la FDA, comparación con pemetrexed solo (9,3 frente a 5,3 meses, P = 0,001)
el Panel de CPNM de NCCN recomienda una pauta de paclitaxel unido a en pacientes con un PS de 2; sin embargo, se produjeron 4 muertes
albúmina/carboplatino como tratamiento citotóxico inicial en pacientes relacionadas con el tratamiento en el grupo de carboplatino/
con CPNM avanzado y buen PS. pemetrexed.780,784

Se recomienda la quimioterapia en pacientes con CPNM en estadio IV y El Panel de CPNM de NCCN estratificó por preferencia todas las pautas
resultados negativos para las mutaciones impulsoras sobre las que de tratamiento sistémico en pacientes con CPNM: Se prefieren las
puede actuarse (es decir, ALK, BRAF p.V600E, RFCE, omisión de pautas de quimioterapia/pembrolizumab más nuevas en los pacientes
METex14, NTRK1/2/3, RET y ROS1); expresión de PD-L1 menor del elegibles con CPNM metastásico que no tienen contraindicaciones a la
1 % y contraindicaciones a inhibidores de PD-1 o PD-L1. Las pautas de inmunoterapia y que no son candidatos para terapia dirigida (véase
quimioterapia recomendadas se basan en el PS e incluyen fármacos Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o metastásica en
con platino (p. ej., cisplatino, carboplatino), taxanos (p. ej., paclitaxel, NCCN Guidelines sobre el CPNM e Inhibidores de puntos de control
paclitaxel unido a albúmina [también conocido como nab-paclitaxel], inmunitario en esta Discusión). En pacientes con CPNM no escamoso
docetaxel), vinorelbina, etopósido, pemetrexed y gemcitabina. Para metastásico y PS de 0 a 1 que tienen contraindicaciones a la
aclarar el uso del tratamiento sistémico, NCCN Guidelines enumeran inmunoterapia, el panel decidió que las siguientes pautas de

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quimioterapia son “útiles en determinadas circunstancias,” como 1) con cisplatino/gemcitabina. Un ensayo aleatorizado de fase 3 demostró
carboplatino con paclitaxel (o paclitaxel unido a albúmina), docetaxel, solo una leve mejora de la supervivencia global (11,5 meses; IC del
etopósido, gemcitabina o pemetrexed; todos son de categoría 1; 2) 95 %, 10,4–12,6; frente a 9,9 meses; IC del 95 %, 8,9–11,1).785 El CR
cisplatino con paclitaxel (o paclitaxel unido a albúmina), docetaxel, estratificado fue de 0,84 (IC del 95 %, 0,74–0,96; P = 0,01). Además,
etopósido, gemcitabina o pemetrexed; todos son de categoría 1; 3) hubo más acontecimientos adversos de grado 3 o mayor en los
bevacizumab con carboplatino y bien paclitaxel o pemetrexed y 4) pacientes que recibieron la pauta de necitumumab (388 [72 %] de
gemcitabina con docetaxel o vinorelbina. El panel también estratificó 538 pacientes) que en los pacientes que recibieron solo gemcitabina/
por preferencia las pautas en los pacientes con CPNM no escamoso cisplatino (333 [62 %] de 541). Aunque se ha sugerido que la adición de
metastásico y PS 2; carboplatino/pemetrexed es lo preferido en necitumumab a cisplatino/gemcitabina añade valor y es rentable, el
pacientes con adenocarcinoma. Las pautas para pacientes con CPNM Panel de CPNM de NCCN no está de acuerdo. 786
metastásico de células escamosas también se han estratificado por
preferencia. Terapias dirigidas
Se dispone de terapias dirigidas específicas para el tratamiento de
Las pautas de tratamiento sistémico citotóxico inicial no incluyen las pacientes elegibles con CPNM metastásico.170,787,788 Afatinib, alectinib,
opciones que son menos eficaces, más tóxicas y/o se usan con poca brigatinib, cabozantinib, capmatinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib,
frecuencia en Estados Unidos de acuerdo con la experiencia de cada dacomitinib, entrectinib, erlotinib, gefitinib, larotrectinib, lorlatinib,
miembro del panel y los datos generados preguntando al Panel de osimertinib, pralsetinib, selpercatinib, tepotinib y trametinib son TKI orales.
CPNM de NCCN (véase NCCN Guidelines con Evidence Blocks™ sobre Alectinib inhibe los reordenamientos de ALK y RET.789 Brigatinib inhibe
el CPNM, disponibles en [Link]). En pacientes con CPNM no diversos reordenamientos de ALK y otras dianas.790 Ceritinib inhibe los
escamoso y CPNM SOE metastásico, las siguientes pautas no se reordenamientos de ALK y ROS1. Crizotinib inhibe los reordenamientos
recomiendan en NCCN Guidelines: carboplatino/vinorelbina, de ALK, los reordenamientos de ROS1 y tirosinas cinasas de MET
cisplatino/vinorelbina, etopósido, irinotecán y vinorelbina. En pacientes (es decir, amplificación de alto nivel de MET, mutación de omisión de
con CPNM de células escamosas metastásico, las siguientes pautas no METex14). Erlotinib, gefitinib, afatinib y dacomitinib inhiben las
se recomiendan en NCCN Guidelines: carboplatino/vinorelbina, mutaciones del RFCE (p. ej. deleciones del exón 19, L858R, S768I,
cisplatino/gemcitabina/necitumumab, cisplatino/vinorelbina, etopósido, L861Q, G719X); osimertinib inhibe tanto las mutaciones del RFCE como
irinotecán y vinorelbina. T790M. 238 Lorlatinib inhibe los reordenamientos de ALK y
ROS1.337,338,791,792 Dabrafenib inhibe las mutaciones BRAF p.V600E;
El Panel de CPNM de NCCN votó de forma unánime no recomendar la trametinib inhibe la MEK; ambos agentes inhiben diferentes cinasas de la
pauta de necitumumab/cisplatino/gemcitabina con CPNM metastásico de vía RAS/RAF/MEK/ERK.176,177 Entrectinib y larotrectinib inhiben las
células escamosas. El Panel de CPNM de NCCN considera que la proteínas de fusión TRK.310,313,793 Capmatinib y tepotinib inhiben varias
adición de necitumumab a la pauta no es beneficiosa de acuerdo con la tirosinas cinasas de MET, incluidas las mutaciones de omisión de
toxicidad, el coste y la limitada mejoría de la eficacia en comparación METex14 y amplificación de alto nivel de MET.155,158,306,794 Selpercatinib,

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pralsetinib y cabozantinib inhiben los reordenamientos de RET.319-322 inicio urgente del tratamiento, los médicos deben considerar la posibilidad
Bevacizumab y ramucirumab son anticuerpos monoclonales de suspender la inmunoterapia durante un ciclo (es decir, usar solo
recombinantes que se dirigen al factor de crecimiento endotelial vascular pautas de quimioterapia con platino). Se recomienda realizar un
(VEGF) o al receptor del VEGF, respectivamente. Cetuximab es un seguimiento durante el tratamiento inicial con evaluación de la respuesta
anticuerpo monoclonal que se dirige al RFCE. Se están desarrollando con TC, con o sin contraste, de localizaciones conocidas o de alto riesgo
otras terapias dirigidas (véase Biomarcadores emergentes para identificar de la enfermedad después de 2 ciclos y luego cada 2 a 4 ciclos.
nuevos tratamientos para el CPNM metastásico en NCCN Guidelines Asimismo, también se recomienda el seguimiento durante la terapia
sobre el CPNM). Puede producirse un fenómeno de reagudización en de mantenimiento o posterior con TC, con o sin contraste, cada 6 a
algunos pacientes que abandonan los tratamientos dirigidos a las 12 semanas.
mutaciones impulsoras como ALK, RFCE, omisión de METex14, RET,
o ROS1. Si se produce reagudización de la enfermedad, deben reiniciarse TKI orales que inhiben los reordenamientos de ALK
los tratamientos dirigidos.795-798 Alrededor del 5 % de los pacientes con CPNM tienen reordenamientos del
gen ALK. El Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar pruebas de
Se recomiendan los tratamientos dirigidos para los pacientes con reordenamientos de ALK (categoría 1) en todos los pacientes con CPNM
CPNM metastásico e impulsores oncogénicos específicos, de forma no escamoso o CPNM SOE metastásico de acuerdo con datos que
independiente de los niveles de PD-L1. Los pacientes con CPNM demuestren la eficacia de diversos fármacos para pacientes con
metastásico y niveles de expresión de PD-L1 del 1 % o más, pero que reordenamientos de ALK (véase Principios de análisis molecular y de
también tienen una variante molecular de un oncogén impulsor que puede biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Puede considerarse
servir de diana (p. ej., deleciones del exón 19 de RFCE, RFCE, L858R, la realización de pruebas de ALK para los pacientes con carcinoma de
ALK), deben recibir tratamiento dirigido de primera línea para ese células escamosas metastásico. El Panel de CPNM de NCCN recomienda
oncogén y no ICI en primera línea porque los tratamientos dirigidos dan cinco fármacos para pacientes con CPNM metastásico con ALK (alectinib,
mayores tasas de respuesta (p. ej., osimertinib, 80 %) que los ICI (malas brigatinib, ceritinib, crizotinib y lorlatinib) de acuerdo con los datos de
tasas de respuesta) en el contexto de primera línea, el tratamiento dirigido ensayos clínicos y las aprobaciones de la FDA que se describen en las
se tolera mejor y es poco probable que estos pacientes respondan a siguientes secciones.
ICI.172,353,799 Se deben conocer los resultados de las pruebas moleculares
para detectar las mutaciones oncogénicas sobre las que puede actuarse Alectinib
antes de comenzar el tratamiento sistémico con pautas de ICI en Alectinib es un TKI oral de segunda generación que inhibe los
pacientes elegibles con CPNM avanzado, si es clínicamente posible. Si no reordenamientos de ALK.789
es factible realizar pruebas moleculares, se trata a los pacientes como si
no tuvieran oncogenes impulsores.172,352-354,799 Para la actualización de Terapia de primera línea
2022 (Versión 1), el panel añadió una salvedad que, si los resultados de En el estudio ALEX, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó la
las pruebas moleculares están pendientes y los pacientes requieren un terapia de primera línea con alectinib frente a crizotinib en 303 pacientes

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con CPNM avanzado positivo para ALK incluidos aquellos con ninguno de los grupos. Hubo menos pacientes que dejaron de
enfermedad asintomática del SNC.206 Se produjeron progresión de la tomar alectinib (9 %) por un acontecimiento adverso en comparación
enfermedad o muerte en menos pacientes que recibieron alectinib con crizotinib (20 %).
(41 % [62/152]; mediana de seguimiento de 18,6 meses) en comparación
con crizotinib (68 % [102/151]; mediana de seguimiento de 17,6 meses). El Panel de CPNM de NCCN recomienda alectinib como opción de terapia
La CR fue de 0,47 (IC del 95 %, 0,34–0,65; P <0,001) para progresión de de primera línea en pacientes con CPNM metastásico positivo para ALK
la enfermedad o muerte. La SSP aumentó significativamente con alectinib de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la aprobación de la
(68,4 %; IC del 95 %, 61,0 %–75,9 %) frente a crizotinib (48,7 %; IC del FDA.206,800,801 Los miembros del panel votaron que alectinib es la opción
95 %, 40,4 %–56,9 %). La mediana de SSP no se alcanzó con alectinib de tratamiento preferida en primera línea en pacientes con CPNM
(IC del 95 %, 17,7–no alcanzada) en comparación con crizotinib a los metastásico con mutación de ALK de acuerdo con estos ensayos.
11,1 meses (IC del 95 %, 9,1–13,1). Tuvieron progresión en el SNC Alectinib es una opción de categoría 1 (preferida) si se descubre un
menos pacientes que recibieron alectinib (12 % [18/152]) que con reordenamiento de ALK antes de administrar tratamiento sistémico de
crizotinib (45 % [68/151]). Las tasas de respuesta fueron del 83 % primera línea; alectinib es una opción de monoterapia preferida si se
(126/152) en el grupo de alectinib frente al 75 % (114/151) en el grupo de descubre un reordenamiento de ALK durante el tratamiento sistémico de
crizotinib (P = 0,09). Los pacientes que recibieron alectinib tuvieron primera línea (p. ej. carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). Brigatinib,
menos acontecimientos adversos de grado 3 o 5 en comparación con ceritinib, crizotinib y lorlatinib se recomiendan también como opciones de
crizotinib (41 % [63/152] frente a 50 % [75/151], respectivamente) aunque terapia de primera línea en pacientes con CPNM con mutación de ALK.
los pacientes recibieron alectinib durante más tiempo que crizotinib El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por preferencia las pautas
(mediana, 17,9 frente a 10,7 meses). Se notificaron menos muertes con de terapia de primera línea y decidió que alectinib, brigatinib y lorlatinib
alectinib (3,3 % [5/152]) que con crizotinib (4,6 % [7/151]); se notificaron son las opciones de terapia preferidas de primera línea para pacientes
dos muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de crizotinib y con CPNM metastásico positivo para ALK. Ceritinib es “otra opción
ninguna en el grupo de alectinib. recomendada”, mientras que crizotinib es útil en determinadas
circunstancias.
En el estudio J-ALEX, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó la
terapia de primera línea con alectinib frente a crizotinib en 207 pacientes Tratamiento posterior
japoneses con CPNM avanzado positivo para ALK.800 No se alcanzó la En los ensayos de fase 2, se evaluó alectinib en pacientes con CPNM
mediana de SSP con alectinib (IC del 95 %, 20,3 meses–no alcanzada) metastásico con mutación de ALK y progresión de la enfermedad con
frente a 10,2 meses (IC del 95 %, 8,2–12,0) con crizotinib (CR, 0,34; crizotinib; las tasas de respuesta global fueron del 48 % al 50 %.168,802
IC del 99,7 %, 0,17–0,71; P de orden logarítmico-estratificada <0,0001). En el ensayo más grande (138 pacientes), los pacientes con alectinib
Los acontecimientos adversos de grado 3 o 4 fueron menos frecuentes tuvieron una tasa de respuesta del 50 % (IC del 95 %, 41 %–59 %) y una
con alectinib (26 % [27/103]) en comparación con crizotinib (52 % mediana de duración de la respuesta de 11,2 meses (IC del 95 %, 9,6–no
[54/104]); los acontecimientos adversos no condujeron a la muerte en alcanzada).168 Para la enfermedad del SNC, la tasa de control fue del

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83 % (IC del 95 %, 74 %–91 %) y la mediana de duración de la respuesta siguió mostrando una mejor SSP en comparación con crizotinib (HR 0,43;
fue de 10,3 meses (IC del 95 %, 7,6–11,2). De 84 pacientes con IC del 95 %, 0,31–0,61; mediana, 29,4 frente a 9,2 meses).803
metástasis basales en el SNC, 23 (27 %) tuvieron una respuesta completa
en el SNC con alectinib. De 23 pacientes con metástasis basales en el El Panel de CPNM de NCCN recomienda brigatinib como opción de
SNC y sin RT previa, 10 (43 %) tuvieron una respuesta completa en el terapia de primera línea en pacientes con CPNM positivo para ALK de
SNC con alectinib. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron acuerdo con datos de ensayos clínicos y la aprobación de la FDA.209
solo de grado 1 a 2 (estreñimiento, cansancio y edema periférico); Brigatinib es una opción de categoría 1 (preferida) si se descubre
4 pacientes (3 %) tuvieron disnea de grado 3. Una muerte debida a reordenamiento de ALK antes de administrar el tratamiento sistémico de
perforación intestinal podría haber estado relacionada con alectinib. primera línea. Brigatinib es una opción preferida si se descubre
El Panel de CPNM de NCCN recomienda alectinib como opción de reordenamiento de ALK durante el tratamiento sistémico de primera línea
tratamiento posterior en pacientes con CPNM metastásico positivo para (p. ej. carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). Otras opciones de terapia
ALK que han tenido progresión de la enfermedad después de crizotinib de primera línea incluyen alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib y lorlatinib
de acuerdo con estos ensayos y la aprobación de la FDA.168,801,802 para pacientes con CPNM con mutación de ALK. El Panel de CPNM de
Los pacientes que no toleren crizotinib pueden cambiar a alectinib, NCCN ha estratificado por preferencia las pautas de terapia de primera
brigatinib, ceritinib o lorlatinib. línea y decidió que alectinib, brigatinib y lorlatinib son las opciones de
tratamiento preferidas para pacientes con CPNM metastásico positivo
Brigatinib para ALK; ceritinib es “otra opción recomendada” y crizotinib es útil en
Brigatinib es un TKI oral de segunda generación que inhibe los determinadas circunstancias.803
reordenamientos de ALK.
Tratamiento posterior
Terapia de primera línea ALTA, un estudio de fase 2, evaluó dos dosis diferentes de brigatinib
En el estudio ALTA-1L, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó (90 mg [grupo A] o 180 mg [grupo B] por día), en pacientes con CPNM
brigatinib frente a crizotinib como terapia de primera línea en pacientes metastásico con mutación de ALK y progresión de la enfermedad durante
con CPNM metastásico positivo para ALK.209 En el primer análisis el tratamiento con crizotinib o si eran intolerantes a este último
intermedio, la SSP aumentó en los pacientes que recibieron brigatinib fármaco.804,805 Las tasas de respuesta global fueron del 45 % (IC del
(67 %; IC del 95 %, 56 %–75 %) frente a los que reciben crizotinib 97 %, 34 %–56 %) y del 54 % (IC del 97 %, 43 %–65 %) en los grupos A y
(43 %; IC del 95 %, 32 %–53 %) (CR para progresión de la enfermedad B, respectivamente. Muchos pacientes tenían metástasis cerebrales
o muerte, 0,49; IC del 95 %, 0,33–0,74; P <0,001). La respuesta (71 % y 67 %, respectivamente). Las tasas de respuesta global
intracraneal aumentó también con brigatinib (78 %; IC del 95 %, intracraneal fueron del 42 % (11/26) y el 67 % (12/18), respectivamente,
52 %–94 %) frente a crizotinib (29 %; IC del 95 %, 11 %–52 %). En el en pacientes con metástasis cerebrales medibles. La mediana de SSP
segundo análisis intermedio (24,9 meses de seguimiento), brigatinib fue de 9,2 meses (IC del 95 %, 7,4–15,6) y 12,9 meses (IC del 95 %,
11,1–no alcanzada), respectivamente. Los acontecimientos adversos de

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grado 3 o mayor incluyeron hipertensión (6 % y 6 %, respectivamente) y si se descubre un reordenamiento de ALK antes de administrar el
neumonía (3 % y 5 %, respectivamente). tratamiento sistémico de primera línea; ceritinib es una opción si se
descubre un reordenamiento de ALK durante el tratamiento sistémico de
El Panel de CPNM de NCCN recomienda brigatinib como opción de primera línea (p. ej., carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). Alectinib,
tratamiento posterior en pacientes con CPNM positivo para ALK y brigatinib, crizotinib y lorlatinib se recomiendan también como opciones
progresión de la enfermedad después de crizotinib de acuerdo con datos de terapia de primera línea en pacientes con CPNM con mutación de
de ensayos clínicos y la aprobación de la FDA.804,805 Los pacientes que ALK. El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por preferencia las
reciban brigatinib deben ser vigilados cuidadosamente en cuanto a pautas de terapia de primera línea y decidió que alectinib, brigatinib y
síntomas respiratorios, especialmente durante la primera semana de lorlatinib son las opciones de tratamiento preferidas para pacientes con
tratamiento. Los pacientes que no toleren crizotinib pueden cambiar a CPNM metastásico positivo para ALK; ceritinib es “otra opción
alectinib, brigatinib, ceritinib o lorlatinib. recomendada” y crizotinib es útil en determinadas circunstancias.

Ceritinib Tratamiento posterior

Ceritinib es un TKI oral de segunda generación que inhibe los En el estudio ASCEND-5, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó
reordenamientos de ALK y ROS1.806 el tratamiento posterior con ceritinib frente a quimioterapia (con
pemetrexed o docetaxel) en pacientes con CPNM avanzado positivo
Terapia de primera línea
para ALK que habían recibido previamente al menos dos o más
En el estudio ASCEND-4, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó
tratamientos (incluidos quimioterapia y crizotinib) y tuvieron progresión
ceritinib frente a quimioterapia basada en platino como terapia de primera
de la enfermedad.807 Los pacientes que recibieron ceritinib tuvieron una
línea en pacientes con CPNM metastásico positivo para ALK.208 La
mejoría significativa en la mediana de SSP en comparación con la
mediana de SSP fue de 16,6 meses (IC del 95 %, 12,6–27,2) con ceritinib
quimioterapia (5,4 meses [IC del 95 %, 4,1–6,9] con ceritinib frente a
y de 8,1 meses (IC del 95 %, 5,8–11,1) con quimioterapia (CR, 0,55; IC
1,6 meses [IC del 95 %, 1,4–2,8] con quimioterapia; CR, 0,49; IC del
del 95 %, 0,42–0,73; P <0,00001). Con ceritinib, los acontecimientos
95 %, 0,36–0,67; P <0,0001). Se notificaron acontecimientos adversos
adversos frecuentes incluyeron diarrea (85 % [160/189] de los pacientes),
graves en el 43 % (49/115) de los pacientes que recibieron ceritinib
náuseas (69 % [130/189]), vómitos (66 % [125/189]) y una elevación de la
frente al 32 % (36/113) de los pacientes que recibieron quimioterapia.
ALT (60 % [114/189]). Con la quimioterapia, los acontecimientos adversos
En el ensayo ASCEND-2, un estudio de fase 2, se evaluó ceritinib en
frecuentes incluyeron náuseas (55 % [97/175 pacientes]), vómitos (36 %
pacientes que habían recibido previamente al menos dos o más
[63/175]) y anemia (35 % [62/175]).
tratamientos, con progresión de la enfermedad con crizotinib y con
El Panel de CPNM de NCCN recomienda ceritinib como opción de metástasis cerebrales. 808 La tasa de respuesta global fue del 38 %;
terapia de primera línea en pacientes con CPNM metastásico positivo la duración de la respuesta fue de 9,7 meses (IC del 95 %, 7,1–11,1).808
para ALK de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la aprobación La tasa de respuesta intracraneal global fue del 45,0 % (IC del 95 %,
de la FDA. Ceritinib es una opción de categoría 1 (otras recomendadas) 23,1 %–68,5 %).

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El Panel de CPNM de NCCN recomienda ceritinib como opción de previamente) a menos que se haya producido un efecto secundario
tratamiento posterior en pacientes con CPNM con mutación de ALK y adverso que precise la suspensión (p. ej., neumonitis).
progresión de la enfermedad después de crizotinib de acuerdo con
datos de ensayos clínicos y la aprobación de la FDA. 807 Los pacientes El Panel de CPNM de NCCN recomienda crizotinib como opción de
que no toleren crizotinib pueden cambiar a alectinib, brigatinib, ceritinib terapia de primera línea en pacientes con CPNM metastásico con
o lorlatinib. reordenamiento de ALK de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la
aprobación de la FDA.207 Crizotinib es una opción de categoría 1 (útil en
Crizotinib determinadas circunstancias) si se descubre un reordenamiento de ALK
Crizotinib es un TKI oral de primera generación que inhibe los antes de administrar el tratamiento sistémico de primera línea; crizotinib
reordenamientos de ALK, los reordenamientos de ROS1 y las tirosinas es una opción si se descubre un reordenamiento de ALK durante el
cinasas de MET (es decir, amplificación de alto nivel de MET o mutación tratamiento sistémico de primera línea (p. ej., carboplatino/[pemetrexed o
de omisión de METex14).178,207,300,809-813 paclitaxel]). Alectinib, brigatinib, ceritinib y lorlatinib se recomiendan
también como opciones de terapia de primera línea en pacientes con
Terapia de primera línea CPNM con mutación de ALK. El Panel de CPNM de NCCN ha
Ensayos aleatorizados de fase 3 han comparado crizotinib con estratificado por preferencia las pautas de terapia de primera línea y
quimioterapia en primera línea (PROFILE 1014) y con quimioterapia decidió que alectinib, brigatinib y lorlatinib son las opciones de tratamiento
posterior (PROFILE 1007) en pacientes con CPNM metastásico positivo preferidas para pacientes con CPNM metastásico positivo para ALK,
para ALK.9,207,814 La terapia de primera línea con crizotinib mejoró la en tanto ceritinib es “otra opción recomendada” y crizotinib es útil en
SSP, la tasa de respuestas (74 % frente a 45 %; P <0,001), los síntomas determinadas circunstancias. Los pacientes que no toleren crizotinib
de cáncer de pulmón y la calidad de vida en comparación con la pueden cambiar a alectinib, brigatinib, ceritinib o lorlatinib.
quimioterapia (pemetrexed con cisplatino o carboplatino). 207 Crizotinib
proporciona elevadas tasas de respuesta (>60 %) cuando se utiliza en Tratamiento posterior
pacientes con CPNM avanzado que tienen reordenamientos de ALK, El tratamiento posterior con crizotinib mejoró la SSP (7,7 frente a
incluidos aquellos con metástasis cerebrales. 113,207,815-817 Los pacientes 3,0 meses; P <0,001) y la tasa de respuesta (65 % frente a 20 %;
cuya enfermedad responde a crizotinib pueden tener una mejoría rápida P <0,001) en comparación con docetaxel o pemetrexed en pacientes
de los síntomas, la mediana de tiempo hasta la progresión con crizotinib con CPNM positivo para ALK y progresión de la enfermedad después
es de alrededor de 7 meses a 1 año. 818,819 Crizotinib tiene relativamente de quimioterapia de primera línea y para quienes no habían recibido
pocos efectos secundarios (p. ej., trastornos oculares, edema, cambios previamente inhibidores de ALK.810 Por lo tanto, crizotinib podría
transitorios en la función renal). 816,820,821 Sin embargo, algunos pacientes continuarse también en pacientes con reordenamientos de ALK y
han tenido neumonitis; en estos pacientes debe suspenderse progresión de la enfermedad con crizotinib, dependiendo del tipo de
crizotinib.811 Los pacientes que no toleren crizotinib pueden cambiar a progresión.810 El Panel de CPNM de NCCN no recomienda continuar con
alectinib, brigatinib, ceritinib o lorlatinib (si no se administraron crizotinib en pacientes con metástasis cerebrales y progresión de la

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enfermedad después de tratamiento con crizotinib en primera línea; los acontecimientos adversos fue similar en ambos grupos (7 % para lorlatinib
otros inhibidores de ALK son opciones recomendadas en este contexto y 9 % para crizotinib).
porque tienen mejores tasas de respuesta en el SNC (es decir,
alectinib, brigatinib, ceritinib o lorlatinib).807,808,822,823 El Panel de CPNM de NCCN recomienda lorlatinib como opción de
terapia de primera línea en pacientes con CPNM positivo para ALK de
Lorlatinib acuerdo con datos de ensayos clínicos y la aprobación de la FDA.205 Los
Lorlatinib es un TKI oral de tercera generación que se dirige a las tirosinas miembros del panel votaron que lorlatinib es la opción de terapia preferida
cinasas de ALK y ROS1 y tiene buena penetración en el SNC; inhibe una de primera línea en pacientes con CPNM metastásico positivo para ALK
amplia gama de mutaciones de resistencia de ALK que se desarrollan de acuerdo con los datos de este ensayo.205 - Lorlatinib es una opción de
después de tratamiento con inhibidores de la ALK de primera y segunda categoría 1 (preferida) si se descubre un reordenamiento de ALK antes de
generación.338,791,792 administrar tratamiento sistémico de primera línea; lorlatinib es una opción
preferida si se descubre un reordenamiento de ALK durante el tratamiento
Terapia de primera línea sistémico de primera línea (p. ej. carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]).
En el estudio CROWN, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó Alectinib, brigatinib, ceritinib y crizotinib se recomiendan también como
lorlatinib frente a crizotinib como terapia de primera línea en pacientes opciones de terapia de primera línea en pacientes con CPNM metastásico
con CPNM metastásico positivo para ALK.205 A los 12 meses, 78 %; positivo para ALK. El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por
(IC del 95 %, 70 %–84 %) de los pacientes estaban vivos sin progresión preferencia las pautas de terapia de primera línea y decidió que alectinib,
de la enfermedad en el grupo de lorlatinib frente 39 % (IC del 95 %, brigatinib y lorlatinib son las opciones de tratamiento preferidas para
30 %–48 %) en el grupo de crizotinib (CR para progresión de la pacientes con CPNM metastásico positivo para ALK; ceritinib es “otra
enfermedad o muerte, 0,28; IC del 95 %, 0,19–0,41; P <0,001). La tasa opción recomendada” y crizotinib es útil en determinadas circunstancias.
de respuesta objetivo fue del 76 % (IC del 95 %, 68 %–83 %) para los
pacientes que recibieron lorlatinib y 58 % (IC del 95 %, 49 %–66 %) Tratamiento posterior
para quienes recibieron crizotinib. Para los pacientes con metástasis Los datos demuestran que lorlatinib es eficaz en pacientes seleccionados
cerebrales medibles, 82 % (IC del 95 %, 57 %–96 %) de quienes con progresión de la enfermedad después del tratamiento con inhibidores
recibieron lorlatinib tuvieron respuesta intracraneal y 23 % (IC del 95 %, de la ALK, incluidos aquellos con metástasis en el SNC.791,792 En un
5 %–54 %) de quienes recibieron crizotinib respondieron. De los pacientes ensayo de fase 2, se evaluó lorlatinib en pacientes con CPNM
que recibieron lorlatinib, 71 % tuvo respuesta intracraneal completa. metastásico con mutación de ALK o de ROS1 y progresión de la
Los acontecimientos adversos más frecuentes con lorlatinib fueron enfermedad después de tratamiento con inhibidor de ALK; muchos
hiperlipidemia, edema, aumento de peso, neuropatía periférica y efectos pacientes tenían metástasis asintomáticas en el SNC.791 En pacientes que
cognitivos. Se produjeron más acontecimientos adversos de grado 3 o 4 habían recibido al menos un inhibidor previo de ALK, se alcanzaron
(principalmente alteración de los niveles de lípidos) con lorlatinib que con respuestas objetivas en el 47 % de los pacientes (93/198; IC del 95 %,
crizotinib (72 % frente a 56 %). La suspensión del tratamiento debido a los 39,9 %–54,2 %); hubo 4 respuestas completas y 89 respuestas parciales.

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En los pacientes con lesiones medibles basales en el SNC, se observó mediante una determinación amplia del perfil molecular para los
una respuesta intracraneal objetiva en el 63 % de los pacientes (51/81; mecanismos de resistencia genómica.338 Lorlatinib se recomienda como
IC del 95 %, 51,5 %–73,4 %). Lorlatinib fue eficaz en pacientes que opción de tratamiento posterior en pacientes seleccionados con CPNM
habían recibido hasta 3 inhibidores previos de ALK. Los acontecimientos metastásico positivo para ALK después de la progresión con crizotinib.
adversos de grado 3 o 4 incluyeron hipercolesterolemia e Si no se indicó anteriormente, lorlatinib también se recomienda como una
hipertrigliceridemia (43/275 [16 %] en ambos casos). Se produjeron opción de tratamiento posterior para CPNM metastásico con mutación de
acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento en el ALK después de la progresión con crizotinib seguida por progresión con
7 % de los pacientes (19/275) incluidos efectos cognitivos en el 1 % alectinib, brigatinib o ceritinib.
(2/275); los efectos cognitivos condujeron a suspensión definitiva de
lorlatinib. No se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento. Los Fármacos orales que inhiben las mutaciones de BRAF
datos de este ensayo de fase 2 también demostraron que lorlatinib es La mutación de BRAF p.V600E se produce en el 1 % al 2 % de los
eficaz como tratamiento posterior en pacientes con la mutación de pacientes con adenocarcinoma de pulmón; es la más frecuente de las
resistencia de ALK G1202R, que suele detectarse después de la mutaciones puntuales de BRAF cuando se valora en todos los tipos
progresión durante el tratamiento con TKI de ALK de segunda generación tumorales. Aunque se producen otras mutaciones de BRAF en pacientes
como, brigatinib, alectinib, o ceritinib.338 La tasa de respuesta objetivo con con CPNM con una frecuencia aproximadamente igual a la de p.V600E
lorlatinib fue del 62 % cuando se utilizó ADNtc plasmático (y 69 % cuando (a diferencia de muchos otros tipos tumorales), no se dispone de
se utilizó tejido) para pacientes con mutaciones de resistencia de ALK y tratamiento dirigido específico para estas otras mutaciones. El Panel de
progresión de la enfermedad durante el tratamiento con TKI de ALK de CPNM de NCCN recomienda realizar pruebas para detectar mutaciones
segunda generación en comparación con 32 % (plasma) y 27 % (tejido) de BRAF en todos los pacientes con CPNM metastásico no escamoso o
en pacientes sin mutaciones de ALK. CPNM SOE de acuerdo con los datos que muestran la eficacia de varios
fármacos en pacientes con mutaciones de BRAF (véase Principios de
El Panel de CPNM de NCCN recomienda lorlatinib como opción de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el
tratamiento posterior en pacientes seleccionados con CPNM metastásico CPNM).824-827 Puede considerarse la realización de pruebas para detectar
positivo para ALK y progresión de la enfermedad después del tratamiento mutaciones de BRAF para los pacientes con carcinoma de células
con inhibidores de ALK de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la escamosas metastásico.
aprobación de la FDA.338,792 Para la actualización de 2022 (Versión 1), el
Panel de NCCN aclaró que lorlatinib se recomienda como opción de Dabrafenib y trametinib
tratamiento posterior en pacientes seleccionados con CPNM con Dabrafenib y trametinib inhiben las cinasas de la vía
mutación de ALK G1202R después de la progresión con alectinib, RAS/RAF/MEK/ERK.176,177 Dabrafenib inhibe las mutaciones de BRAF
brigatinib o ceritinib (dependiendo del tipo de progresión) de acuerdo con p.V600E; trametinib inhibe MEK 1/2, que esta corriente abajo de la
los datos de los ensayos clínicos.338 Al momento de la progresión, el panel señalización de BRAF.
recomienda considerar la realización de pruebas en plasma y/o tejido

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Terapia de primera línea carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]l) son útiles en determinadas

En un ensayo de fase 2 se evaluó la terapia de combinación de primera circunstancias.
línea con dabrafenib/trametinib en 36 pacientes con CPNM metastásico
y mutaciones BRAF p.V600E.14,824 La tasa de respuesta global fue del Tratamiento posterior
64 % (23/36; IC del 95 %, 46 %–79 %); hubo 2 respuestas completas. En un estudio de fase 2 se evaluó la pauta de dabrafenib/trametinib
La mediana de SSP fue de 10,9 meses (IC del 95 %, 7,0–16,6). como tratamiento posterior en 57 pacientes con CPNM avanzado y
Muchos pacientes (69 % [25/36]) tuvieron uno o más acontecimientos mutaciones BRAF p.V600E y progresión de la enfermedad con
adversos de grado 3 o 4. Los acontecimientos adversos graves incluyeron quimioterapia.14,176,826 La tasa de respuesta global fue del 68 % (23/36;
elevación de la alanina aminotransferasa (ALT) (14 % [5/36]), elevación IC del 95 %, 55 %–80 %); la SSP fue de 9,7 meses (6,9–19,6). Se
de la aspartato transaminasa (AST) (8 % [3/36]), pirexia (11 % [4/36]) y produjeron acontecimientos adversos graves en el 56 % (32/57) de los
disminución de la fracción de eyección (8 % [3/36]). Un análisis pacientes, e incluyeron pirexia, anemia, estado de confusión, hemoptisis,
actualizado informó que los pacientes que recibieron dabrafenib/trametinib hipercalcemia y carcinoma cutáneo espinocelular. Los acontecimientos
tuvieron una mediana de supervivencia global de 17,3 meses (IC del adversos de grado 3 a 4 incluyeron neutropenia en el 9 % de los
95 %, 12,3–40,2).14 La tasa de supervivencia global tras 5 años fue de pacientes (5/57), hiponatremia en el 7 % (4/57) y anemia en el 5 % (3/57).
aproximadamente el 22 %. Cuatro pacientes fallecieron durante el estudio, pero estas muertes no se
consideraron relacionadas con el tratamiento (las muertes se debieron a
El Panel de CPNM de NCCN recomienda el tratamiento de combinación hemorragia retroperitoneal, hemorragia subaracnoidea, distrés respiratorio
con dabrafenib/trametinib como opción de tratamiento preferida de o progresión grave de la enfermedad). Un análisis actualizado informó
primera línea en pacientes con CPNM metastásico y mutaciones de que la mediana de supervivencia global fue de 18,2 meses (IC del 95 %,
BRAF p.V600E de acuerdo con estos ensayos y la aprobación de la 14,3–28,6).14 La tasa de supervivencia global tras 5 años fue del 19 %.
FDA.824,825,827 La monoterapia con dabrafenib o vemurafenib es también
una opción en pacientes con mutaciones de BRAF p.V600E que no Si los pacientes con mutaciones de BRAF V600E no han recibido
toleran la terapia de combinación con dabrafenib/trametinib.177,825,828 dabrafenib/trametinib como terapia de primera línea y han tenido
Se recomiendan también otras pautas de tratamiento sistémico (útiles progresión después de pautas de tratamiento sistémico de primera línea
en determinadas circunstancias) en pacientes con mutaciones de (p. ej., carboplatino/paclitaxel), el Panel de CPNM de NCCN recomienda
BRAF p.V600E; pueden utilizarse las mismas pautas sistémicas dabrafenib/trametinib como tratamiento posterior.176,826 La monoterapia
iniciales utilizadas en pacientes con CPNM metastásico (p. ej., con dabrafenib o vemurafenib es también una opción en pacientes con
carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). El Panel de CPNM de NCCN mutaciones de BRAF p.V600E que no toleran la terapia de combinación
estratificó por preferencia las opciones de terapia de primera línea para con dabrafenib/trametinib.177,825,828 Los médicos deben ser conscientes de
los pacientes que padecen CPNM metastásico con mutación de BRAF los acontecimientos adversos frecuentes que pueden producirse con
p.V600E y decidió que: 1) dabrafenib/trametinib es la opción preferida; y dabrafenib/trametinib, como pirexia, vómitos y náuseas, junto con
2) dabrafenib, vemurafenib u otras pautas de tratamiento sistémico (p. ej.,

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Cáncer de pulmón no microcítico

acontecimientos adversos menos frecuentes y únicos, como efectos L858R del RFCE antes de administrar el tratamiento sistémico de primera
cutáneos, oculares y hemorrágicos.829 línea. Afatinib es una opción si se descubre deleción del exón 19 o
mutación L858R del RFCE durante el tratamiento sistémico de primera
Fármacos que inhiben las mutaciones del RFCE línea (p. ej. carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]).
TKI orales que inhiben las deleciones del exón 19 y las mutaciones El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por preferencia las pautas
del exón 21 (L868R) del RFCE
de tratamiento sistémico para pacientes con CPNM metastásico y
El Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar pruebas para detectar
deleción del exón 19 o mutaciones L858R del RFCE y decidió que afatinib
mutaciones del RFCE (categoría 1) en todos los pacientes con CPNM no
es “otra opción recomendada”; osimertinib es la opción preferida en este
escamoso o CPNM SOE metastásico de acuerdo con los datos que
contexto. Afatinib puede continuarse también en pacientes con progresión
demuestren la eficacia de diversos fármacos para pacientes con
de la enfermedad si los pacientes no tienen múltiples lesiones
mutaciones del RFCE.238,244 Puede considerarse la realización de pruebas
sintomáticas sistémicas (véase Continuación del tratamiento dirigido
para detectar mutaciones del RFCE en pacientes con carcinoma de
después de la progresión con tratamiento inicial en esta Discusión).232
células escamosas metastásico. El Panel de CPNM de NCCN recomienda
Sin embargo, no se recomienda afatinib como tratamiento posterior en
afatinib, dacomitinib, erlotinib (± bevacizumab o ramucirumab), gefitinib y
pacientes con CPNM de células escamosas metastásico, pero sin
osimertinib en pacientes con CPNM metastásico y deleciones del exón
mutaciones del RFCE de acuerdo con un ensayo aleatorizado de fase
19 o mutaciones del exón 21 (L858R) del RFCE de acuerdo con los datos
3 que demostró bajas tasas de respuesta (11 %); es menos eficaz y
de ensayos clínicos y las aprobaciones de la FDA que se describen en las
seguro en comparación con otras opciones disponibles [véase
siguientes secciones.
Tratamiento sistémico de segunda línea y siguientes (posteriores) en esta
Afatinib Discusión].835 Afatinib también se recomienda en pacientes elegibles con
CPNM metastásico y mutaciones S768I, L861Q y/o G719X del RFCE
Afatinib es un TKI oral de segunda generación que se une de forma
(véase TKI orales que inhiben las alteraciones de S768I, L861Q y G719X
irreversible a la familia de receptores ErbB/HER, incluidos RFCE y
del RFCE en esta Discusión).836
ERBB2.830,831 En el estudio LUX-Lung 3, un ensayo aleatorizado de
fase 3, se notificó que la terapia de primera línea con afatinib mejoró En un ensayo de fase 2B se evaluó afatinib en comparación con gefitinib
la SSP en comparación con cisplatino/pemetrexed en pacientes con para la terapia de primera línea en pacientes con adenocarcinoma
adenocarcinoma metastásico que tenían mutaciones del RFCE metastásico y mutaciones frecuentes de RFCE.837 La mediana de SSP fue
(11,1 frente a 6,9 meses, P = 0,001).237 El Panel de CPNM de NCCN de 11,0 meses (IC del 95 %, 10,6–12,9) con afatinib frente a 10,9 meses
recomienda afatinib como opción de terapia de primera línea en pacientes (IC del 95 %, 9,1–11,5) con gefitinib (CR, 0,73; IC del 95 %, 0,57–0,95;
con CPNM metastásico que presentan deleciones del exón 19 o P <0,017). Estas ligeras diferencias en la SSP no son clínicamente
mutaciones L858R del RFCE de acuerdo con los ensayos clínicos y la relevantes. Los resultados actualizados indican que la supervivencia
aprobación de la FDA.237,830,832-834 Afatinib es una opción de categoría 1 global no fue significativamente diferente entre afatinib y gefitinib
(otras recomendadas) si se descubre deleción del exón 19 o mutación

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(27,9 frente a 24,5 meses; CR, 0,86; IC del 95 %, 0,66‒1,12; menos efectos secundarios (p. ej., neutropenia) en comparación con
P = 0,2580).838 Los pacientes que recibieron afatinib tuvieron efectos carboplatino/paclitaxel. 244 Los resultados actualizados del ensayo IPASS
secundarios relacionados con el tratamiento más graves en comparación demostraron que la supervivencia global fue similar en los pacientes que
con los que recibieron gefitinib (11 % [17/160] con afatinib frente a 4 % recibieron gefitinib o quimioterapia independientemente del estado de
[7/159] con gefitinib). Un paciente que recibió gefitinib falleció por mutación del RFCE.840 Estos resultados probablemente se produjeron
insuficiencia hepática y renal relacionada con el tratamiento; otras porque los pacientes a los que se había asignado a quimioterapia de
muertes no se consideraron relacionadas con el tratamiento (9 % frente a primera línea pudieron recibir TKI como tratamiento posterior si se
6 % [15/160 frente a 10/159]). Hubo más pacientes que recibieron afatinib observaba que tenían mutaciones del RFCE.
y tuvieron diarrea (13 % frente a 1 %), mientras que hubo más pacientes
que recibieron gefitinib y tuvieron elevaciones de los niveles de enzimas En el estudio EURTAC, un ensayo aleatorizado de fase 3, se valoró la
hepáticas (0 % frente a 9 %). NCCN Guidelines no indican que afatinib terapia de primera línea con erlotinib frente a la quimioterapia en
sea más eficaz que gefitinib (véase NCCN Guidelines con Evidence pacientes europeos con CPNM metastásico y mutaciones del RFCE.238
Blocks™ sobre el CPNM, disponibles en [Link]).839 Afatinib está La SSP fue más larga y la tasa de respuesta fue mayor en los que
calificado como ligeramente menos seguro que erlotinib o gefitinib recibieron erlotinib en comparación con quimioterapia. 238 Con erlotinib,
(es decir, una calificación de 3 para afatinib frente a 4 para erlotinib la mediana de SSP fue de 9,7 meses (IC del 95 %, 8,4–12,3) en
y gefitinib). comparación con 5,2 meses (IC del 95 %, 4,5–5,8) con quimioterapia
(CR, 0,37; IC del 95 %, 0,25–0,54; P <0,0001). Hubo menos pacientes
Erlotinib y gefitinib que recibieron erlotinib que tuvieron acontecimientos adversos graves o
Erlotinib y gefitinib son TKI orales de primera generación que inhiben las fallecieron en comparación con los que recibieron quimioterapia. La FDA
deleciones del exón 19 y las mutaciones de L858R del RFCE (ambas ha aprobado el uso de erlotinib como terapia de primera línea en
son mutaciones frecuentes) como también las mutaciones S768I, L861Q pacientes con mutaciones del RFCE.841 Previamente, erlotinib se
y/o G719X del RFCE (mutaciones menos frecuentes) (véase TKI orales utilizaba con frecuencia en Estados Unidos en pacientes con mutaciones
que inhiben las alteraciones de S768I, L861Q y G719X del RFCE en frecuentes de RFCE debido a restricciones sobre el uso de gefitinib. Sin
esta Discusión). embargo, gefitinib fue aprobado de nuevo por la FDA de acuerdo con un
estudio de fase 4 y está disponible en Estados Unidos. 169,842
Datos de ensayos clínicos
En el estudio CALGB 30406, un ensayo aleatorizado de fase 3, se
En el estudio IPASS, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó la comparó erlotinib en monoterapia de primera línea frente a erlotinib
terapia de primera línea con gefitinib solo frente a carboplatino/paclitaxel más carboplatino más paclitaxel en pacientes (fundamentalmente
en pacientes asiáticos con CPNM metastásico positivo para RFCE.244 caucásicos) con CPNM avanzado y mutaciones del RFCE.843 La
Los pacientes con mutaciones del RFCE que recibieron gefitinib tuvieron monoterapia con erlotinib se asoció a menos efectos secundarios
SSP más largas (24,9 % frente a 6,7 %), aumento de la tasa de en pacientes con mutaciones del RFCE en comparación con
respuesta (71,2 % frente a 47,3 %) y mejora de la calidad de vida con

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erlotinib/quimioterapia. Por tanto, es adecuado interrumpir o completar la a 8,7 meses). En el ensayo OPTIMAL se notificó que la SSP aumentó en
quimioterapia planificada y cambiar al tratamiento con TKI del RFCE en los pacientes con mutaciones del RFCE que recibieron erlotinib. 241,242 Se
pacientes que se observe que tienen mutaciones del RFCE durante la recomiendan los TKI del RFCE en pacientes con CPNM metastásico y
quimioterapia de primera línea. 844 NCCN Guidelines no recomiendan mutaciones del RFCE, porque la calidad de vida mejora en comparación
añadir TKI del RFCE a la quimioterapia actual de acuerdo con este con la quimioterapia. Erlotinib y gefitinib son TKI activos por vía oral que
estudio del CALGB. 843 Los TKI del RFCE pueden continuarse en son muy bien tolerados por la mayoría de los pacientes. 847,848
pacientes con progresión de la enfermedad si no tienen múltiples
lesiones sintomáticas sistémicas (véase Continuación de la terapia En el estudio RELAY, un ensayo aleatorizado de fase 3, se comparó la
dirigida después de la progresión con tratamiento inicial en esta terapia de primera línea con erlotinib/ramucirumab frente a erlotinib en
Discusión). monoterapia en pacientes con CPNM avanzado y mutaciones del
RFCE.849 La SSP fue de 19,4 meses (IC del 95 %, 15,4–21,6) con
En el estudio WJOG 5108L, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó erlotinib/ramucirumab frente a 12,4 meses (IC del 95 %, 11,0–13,5) con
gefitinib frente a erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón avanzado erlotinib solo (CR, 0,59; IC del 95 %, 0,46–0,76; P <0,0001). La tasa de
que habían sido tratados previamente con quimioterapia; la mayoría de respuesta general fue similar (erlotinib/ramucirumab: 76 % frente a
los pacientes (72 %) eran positivos para mutaciones del RFCE.839 La erlotinib solo: 75 %). Se produjeron acontecimientos adversos graves
mediana de SSP fue de 8,3 meses con gefitinib frente a 10,0 meses con (grado 3–4) en el 72 % (159/221) de los pacientes que recibieron
erlotinib en pacientes positivos para mutaciones del RFCE (CR, 1,093; erlotinib/ramucirumab (incluida hipertensión) frente al 54 % (121/225) en
IC del 95 %, 0,879–1,358; P = 0,424). Las principales toxicidades de los que recibieron erlotinib en monoterapia (incluida elevación de la
grado 3 o 4 fueron erupción (gefitinib: 2,2 % frente a erlotinib: 18,1 %) y ALT). Se produjo una muerte relacionada con el tratamiento en un
elevaciones de los niveles de ALT/AST (gefitinib: 6,1 %/13,0 % frente a paciente que recibió erlotinib/ramucirumab.
erlotinib: 2,2 %/3,3 %).
En el estudio NEJ026, un ensayo aleatorizado de fase 3, se
En un análisis de 5 ensayos clínicos en pacientes (n = 223), comparó el tratamiento de primera línea de erlotinib más bevacizumab
fundamentalmente del hemisferio occidental, con CPNM (estadio frente a erlotinib en monoterapia en 228 pacientes con CPNM no
IIIB o IV) se observó que los que tenían mutaciones del RFCE que escamoso avanzado con mutaciones del RFCE.850,851 En el análisis
recibieron TKI tuvieron una tasa de respuesta del 67 % y una intermedio, la SSP fue de 16,9 meses (IC del 95 %, 14,2–21,0) con
supervivencia global de alrededor de 24 meses. 845 El ensayo TORCH erlotinib/bevacizumab frente a 13,3 meses (IC del 95 %, 11,1–15,3)
sugirió que deben realizarse pruebas de mutaciones del RFCE en con erlotinib en monoterapia (CR, 0,605; IC del 95 %, 0,417–0,877;
pacientes con CPNM no escamoso avanzado. 846 La supervivencia fue P = 0,016).851 Se presentaron acontecimientos de grado 3 o más graves
más larga en los pacientes con RFCE no mutado que recibieron en el 88 % (98/112) de los pacientes que recibieron
quimioterapia en primera línea en comparación con los que recibieron erlotinib/bevacizumab frente al 46 % (53/114) de los pacientes que
erlotinib en primer lugar seguido por quimioterapia posterior (11,6 frente recibieron erlotinib como monoterapia. Se produjeron acontecimientos

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adversos de grado 4 en el 8 % (9/112) de los pacientes que recibieron recomienda que se utilicen biosimilares de bevacizumab en cualquiera de
erlotinib/bevacizumab (incluyendo neutropenia, disfunción hepática) las pautas que contengan bevacizumab que se utilicen en pacientes
frente al 4 % (5/114) de los pacientes que recibieron erlotinib en elegibles con CPNM metastásico.854-858 Erlotinib (± bevacizumab o
monoterapia (disfunción hepática); no se notificaron muertes ramucirumab) o gefitinib pueden continuarse también en pacientes con
relacionadas con el tratamiento. 851 Los datos actualizados muestran que progresión de la enfermedad si los pacientes no tienen múltiples lesiones
la mediana de supervivencia global fue de 50,7 meses (IC del 95 %, sintomáticas sistémicas (véase Tratamiento sistémico de segunda línea y
37,3–no estimable) en pacientes que recibieron erlotinib/bevacizumab siguientes (posteriores) en esta Discusión).232 Sin embargo, no se
frente a 46,2 meses (38,2–no estimable) en quienes recibieron erlotinib recomienda erlotinib como tratamiento posterior en pacientes con CPNM
solo (CR, 1,007; IC del 95 %, 0,681–1,490; P = 0,97).850 de células escamosas metastásico, pero sin mutaciones del RFCE de
acuerdo con un ensayo aleatorizado de fase 3 que demostró bajas tasas
Recomendaciones de NCCN de respuesta (3 %); es menos eficaz y seguro en comparación con otras
El Panel de CPNM de NCCN recomienda erlotinib y gefitinib como opciones disponibles.835
opciones de terapia de primera línea en pacientes con CPNM no
El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por preferencia las pautas
escamoso metastásico con deleciones del exón 19 y mutaciones L858R
de tratamiento sistémico y decidió que erlotinib (± bevacizumab o
del RFCE (independientemente de su PS) de acuerdo con estos
ramucirumab) y gefitinib son “otros tratamientos recomendados” como
ensayos y las aprobaciones de la FDA. 111,244,852,853 Erlotinib y gefitinib
opciones de primera línea para pacientes con CPNM metastásico y
son opciones de categoría 1 (otros tratamientos recomendados) si se
deleciones del exón 19 o mutaciones L858R del RFCE; osimertinib es
descubren deleciones del exón 19 y mutaciones L858R de RFCE antes
la opción preferida en este contexto. Erlotinib y gefitinib también se
de administrar tratamiento sistémico de primera línea; erlotinib y gefitinib
recomiendan en pacientes elegibles con CPNM metastásico y mutaciones
también son opciones si se descubren deleciones del exón 19 y
S768I, L861Q y/o G719X del RFCE (véase TKI orales que inhiben las
mutaciones L858R del RFCE durante el tratamiento sistémico de
alteraciones de S768I, L861Q y G719X del RFCE en esta Discusión).
primera línea (p. ej. carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]).
Dacomitinib
El Panel de CPNM de NCCN recomienda erlotinib/ramucirumab como
Dacomitinib es un TKI oral de segunda generación que se une
opción de terapia de primera línea en pacientes con CPNM metastásico
irreversiblemente a los receptores ErbB/HER, incluidos RFCE, HER1,
y deleciones del exón 19 y mutaciones L858R del RFCE (otras
HER2 y HER4.
intervenciones recomendadas) de acuerdo con los datos clínicos.849
El Panel también recomienda erlotinib/bevacizumab como opción de Datos de ensayos clínicos
terapia de primera línea en pacientes elegibles con CPNM no escamoso
metastásico que presentan mutaciones frecuentes del RFCE y sin En el estudio ARCHER 1050, un ensayo aleatorizado de fase 3,
contraindicaciones para bevacizumab (otros tratamientos recomendados) se compararon dacomitinib frente a gefitinib como terapia de primera línea
de acuerdo con los datos clínicos.850,851 El Panel de CPNM de NCCN en pacientes con CPNM metastásico con mutaciones del RFCE.859,860

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Los pacientes con metástasis cerebrales no fueron elegibles para el metastásico y mutaciones S768I, L861Q y/o G719X del RFCE (véase TKI
reclutamiento. La SSP aumentó en los pacientes que recibieron orales que inhiben las alteraciones de S768I, L861Q y G719X del RFCE
dacomitinib (14,7 meses; IC del 95 %, 11,1–16,6) en comparación con los en esta Discusión).
que recibieron gefitinib (9,2 meses; IC del 95 %, 9,1–11,0). Se notificaron
acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento en 21 Osimertinib
(9 %) pacientes que recibieron dacomitinib y en 10 (4 %) pacientes que Osimertinib es un TKI oral de tercera generación que inhibe las
recibieron gefitinib. Las muertes relacionadas con el tratamiento mutaciones frecuentes e infrecuentes del RFCE y T790M. Las mutaciones
incluyeron dos pacientes en el grupo de dacomitinib (uno relacionado con frecuentes del RFCE incluyen deleción del exón 19 y L858R; las
diarrea no tratada y uno por colelitiasis/enfermedad hepática no tratada) y mutaciones menos frecuentes incluyen S768I, L861Q y/o G719X (véase
un paciente en el grupo de gefitinib (relacionada con diverticulitis/rotura Mutaciones del RFCE en esta Discusión). Los pacientes con estas
del colon sigmoide complicada con neumonía). En un análisis actualizado, mutaciones son sensibles a los TKI orales del RFCE de pequeña
se notificó que la mediana de supervivencia global fue de 34,1 meses molécula, como osimertinib, erlotinib, gefitinib, afatinib y dacomitinib.232
(IC del 95 %, 29,5–39,8) en pacientes que recibieron dacomitinib en RFCE T790M es una mutación asociada a resistencia adquirida a la
comparación con 27,0 meses (IC del 95 %, 24,4–31,6) en los que terapia de primera línea con TKI del RFCE y se ha notificado en alrededor
recibieron gefitinib (CR, 0,748; IC del 95 %, 0,591–0,947; P bilateral = del 60 % de los pacientes con progresión de la enfermedad después de
0,0155).859,861 respuesta inicial a TKI del RFCE de primera línea (p. ej. erlotinib,
gefitinib).198,253-259 La mayoría de los pacientes con mutaciones del RFCE
Recomendaciones de NCCN y CPNM metastásico normalmente muestran progresión de la enfermedad
después de unos 9,7 a 13 meses de tratamiento con erlotinib, gefitinib o
El Panel de CPNM de NCCN recomienda dacomitinib como opción de
afatinib.238,244,252,253 Los datos demuestran que los pacientes que reciben
tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM metastásico que
osimertinib como terapia de primera línea tienen una SSP de unos 19
presentan deleción del exón 19 o mutaciones L858R del RFCE de
meses.352,863 El fenómeno de reagudización puede producirse en algunos
acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la aprobación de la
pacientes que suspenden los TKI del RFCE. Si se produce reagudización
FDA.859,862 Dacomitinib es una opción de categoría 1 (otros tratamientos
de la enfermedad, deben reiniciarse los TKI del RFCE.795-798
recomendados) si se descubren deleciones del exón 19 y mutaciones
L858R de RFCE antes de administrar tratamiento sistémico de primera Terapia de primera línea
línea; dacomitinib también es una opción si se descubren deleciones del
exón 19 o mutación L858R del RFCE durante el tratamiento sistémico de Datos de ensayos clínicos
primera línea (p. ej. carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). El Panel de En el estudio FLAURA, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó la
CPNM de NCCN ha estratificado por preferencia las pautas de terapia de primera línea con osimertinib en comparación con erlotinib o
tratamiento sistémico y decidió que dacomitinib es “otra opción gefitinib en pacientes con CPNM metastásico y mutaciones del RFCE
recomendada”; osimertinib es la opción preferida en este contexto. independientemente del estado de T790M.17,352,863,864 La SSP fue más
Dacomitinib también se recomienda en pacientes elegibles con CPNM larga con osimertinib (18,9 meses; IC del 95 %, 15,2–21,4) en

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comparación con erlotinib o gefitinib (10,2 meses; IC del 95 %, 9,6–11,1; posibilidad de suspender las pautas de inmunoterapia y solo usar pautas
CR, 0,46; IC del 95 %, 0,37–0,57; P <0,001]). La mediana de duración de quimioterápicas durante el primer ciclo.
la respuesta fue mayor con osimertinib en comparación con erlotinib o
gefitinib (mediana de la respuesta, 17,2 frente a 8,5 meses). Solo el 6 % Osimertinib también se recomienda como opción terapéutica adyuvante
(17/279) de los pacientes que recibieron osimertinib tuvieron episodios de en pacientes elegibles con CPNM completamente resecado en estadio IB
progresión en el SNC en comparación con el 15 % (42/277) de los que a IIIA y deleciones del exón 19 y mutaciones L858R del RFCE que hayan
recibieron erlotinib o gefitinib. Se notificaron acontecimientos adversos de recibido previamente quimioterapia adyuvante o no sean elegibles para
grado 3 o superiores en el 34 % (94/279) de los pacientes que recibieron recibir quimioterapia con platino (véase Cirugía seguida por tratamiento
osimertinib y el 45 % (124/277) de los pacientes que recibieron erlotinib o adyuvante: datos de ensayos y recomendaciones de NCCN en esta
gefitinib. Un análisis actualizado demostró que la mediana de Discusión).721 Además, osimertinib también se recomienda en pacientes
supervivencia global fue de 38,6 meses con osimertinib (IC del 95 %, elegibles con CPNM metastásico y mutaciones S768I, L861Q y/o G719X
34,5–41,8) en comparación con 31,8 meses (IC del 95 %, 26,6–36,0) del RFCE (véase TKI orales que inhiben las alteraciones de S768I, L861Q
con erlotinib o gefitinib (CR, 0,8; IC del 95 %, 0,64–1,0; P = 0,046).17 y G719X del RFCE en esta Discusión).279

Recomendaciones de NCCN Tratamiento posterior

El Panel de CPNM de NCCN recomienda osimertinib como opción de Datos de ensayos clínicos
terapia de primera línea preferido en pacientes con CPNM metastásico En el estudio AURA3, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó
que presentan deleción del exón 19 o mutaciones L858R del RFCE de osimertinib frente a quimioterapia de platino-pemetrexed en pacientes con
acuerdo con los datos clínicos y la aprobación de la FDA.17,352 Osimertinib CPNM metastásico positivo para RFCE T790M y progresión de la
es una opción recomendada de categoría 1 (preferida) si se descubre enfermedad con tratamiento en primera línea con erlotinib, gefitinib o
deleción del exón 19 y mutaciones L858R del RFCE antes de administrar afatinib. La SSP fue mayor con osimertinib en comparación con la
el tratamiento sistémico de primera línea y osimertinib es una opción quimioterapia (10,1 frente a 4,4 meses; CR, 0,30; IC del 95 %, 0,23–0,41;
preferida si se descubre una mutación del RFCE durante el tratamiento P <0,001).252 La SSP fue también más larga en los pacientes con
sistémico de primera línea (p. ej., carboplatino/[pemetrexed o metástasis en el SNC que recibieron osimertinib frente a quimioterapia
paclitaxel]).17 En los pacientes que reciben ICI de primera línea con o sin (8,5 frente a los 4,2 meses; CR, 0,32; IC del 95 %, 0,21–0,49). Además,
quimioterapia, los oncólogos deben ser conscientes de la larga semivida la tasa de respuestas objetivas aumentó con osimertinib (71 %; IC del
de los ICI y los posibles efectos adversos al usar osimertinib en 95 %, 65 %–76 %) en comparación con quimioterapia (31 %; IC del 95 %,
combinación con los ICI o después de ellos.865,866 Para la actualización de 24 %–40 %) (cociente de probabilidad para la respuesta objetiva, 5,39;
2022 (Versión 1), el panel de NCCN añadió una salvedad que, si los IC del 95 %, 3,47–8,48; P <0,001). La tasa de control de la enfermedad
resultados de las pruebas moleculares están pendientes en pacientes que fue de alrededor del 93 % con osimertinib (IC del 95 %, 90 %–96 %) y en
requieren un inicio urgente de la terapia de primera línea, considere la alrededor del 74 % con quimioterapia (IC del 95 %, 66 %–81 %). Los
pacientes que recibieron osimertinib tuvieron menos acontecimientos

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adversos de grado 3 o mayor en comparación con los que recibieron En los pacientes con mutaciones del RFCE que tengan progresión de
quimioterapia (23 % frente a 47 % [63/279 frente a 64/136]). Hubo cuatro la enfermedad durante o después de la terapia de primera línea con
acontecimientos mortales con osimertinib (insuficiencia respiratoria osimertinib, el tratamiento posterior recomendado depende de si la
[2 pacientes], neumonitis e ictus isquémico) y uno con quimioterapia progresión es asintomática o sintomática e incluye: 1) valorar el
(shock hipovolémico). tratamiento local (p. ej., SABR o cirugía); 2) continuar con osimertinib o
3) una pauta de tratamiento sistémico de primera línea para el CPNM
Los datos actualizados del estudio BLOOM sugieren que osimertinib es metastásico (como carboplatino/paclitaxel). No hay datos que respalden el
beneficioso en pacientes con mutaciones del RFCE (independientemente uso de erlotinib (con o sin ramucirumab o bevacizumab), gefitinib, afatinib
del estado de T790M) que tienen enfermedad leptomeníngea o dacomitinib después de la progresión con terapia de primera línea con
progresiva.867 En el estudio BLOOM (n = 32), 23 pacientes que recibieron osimertinib. Puede evaluarse T790M utilizando una prueba aprobada por
osimertinib (160 mg una vez al día) se sometieron a evaluación por la FDA u otra prueba de laboratorio validada realizada en un laboratorio
pruebas de imagen cerebrales; 10 tuvieron mejoría radiológica y aprobado por el CLIA. Los datos sugieren que la genotipificación del
13 tuvieron enfermedad estable. En una evaluación neurológica a las plasma (también conocida como pruebas de plasma o biopsia líquida)
12 semanas, el 88 % (7/8) de los pacientes sintomáticos había mejorado y puede valorarse en el momento de la progresión en lugar de una biopsia
uno tuvo enfermedad estable. De 15 pacientes asintomáticos, el 87 % tisular para detectar si los pacientes tienen T790M; sin embargo, si las
(13/15) permanecieron asintomáticos.867 pruebas plasmáticas son negativas, se recomienda la biopsia tisular.868-870

Recomendaciones de NCCN El Panel de CPNM de NCCN también recomienda osimertinib

El Panel de CPNM de NCCN recomienda la realización de perfiles (categoría 1) en pacientes con T790M que tengan metástasis cerebrales
moleculares amplios para T790M y otras mutaciones de resistencia sintomáticas después de la progresión con erlotinib (con o sin
genómica para pacientes elegibles con CPNM y mutación del RFCE y ramucirumab o bevacizumab), gefitinib, afatinib o dacomitinib de acuerdo
progresión de la enfermedad con determinados TKI del RFCE basándose con los datos que muestran una mejoría.252,862,871-873 El Panel de CPNM de
en la eficacia de osimertinib; para la actualización de 2022 (Versión 1), el NCCN recomienda que osimertinib (independientemente del estado de
panel modificó la recomendación de realización de pruebas de T790M de T790M) pueda valorarse en pacientes con mutaciones del RFCE que
la categoría 2A a la 1 de acuerdo con los datos de los ensayos clínicos.252 tienen enfermedad del SNC o enfermedad leptomeníngea progresivas de
El Panel de CPNM de NCCN recomienda osimertinib (categoría 1) como acuerdo con los datos de los ensayos clínicos.
opción de tratamiento posterior para los pacientes con CPNM metastásico
con RFCET790M y progresión de la enfermedad con determinados TKI TKI orales que inhiben las alteraciones de S768I, L861Q y G719X
del RFCE (incluido erlotinib [± ramucirumab o bevacizumab]; pero sin del RFCE
incluir osimertinib) de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la Las mutaciones L861Q, G719X y S768I del RFCE son mutaciones del
aprobación de la FDA [véase Tratamiento sistémico de segunda línea y RFCE menos frecuentes (10 %) que también son sensibles a los TKI del
siguientes (posteriores) en esta Discusión].252 RFCE de primera, segunda y tercera generación, como erlotinib, gefitinib,

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afatinib, dacomitinib y osimertinib.234,235,279-281,836 Para la actualización de Recomendaciones de NCCN

2022 (Versión 1), el Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar Para la actualización de 2022 (Versión 1), el Panel de CPNM de
pruebas para detectar las mutaciones S768I, L861Q y G719X del RFCE NCCN recomienda realizar pruebas para detectar las mutaciones S768I,
en todos los pacientes con CPNM no escamoso metastásico o CPNM L861Q y G719X del RFCE en pacientes elegibles con CPNM
SOE según los datos que muestran la eficacia de los TKI del RFCE metastásico según los datos que muestran la eficacia de los TKI del
como opciones de terapia de primera línea para pacientes con estas RFCE como opciones de terapia de primera línea para pacientes con
mutaciones.279,281,836 Debe considerarse la realización de pruebas de las estas mutaciones. 279,281,836 El panel recomienda afatinib u osimertinib
mutaciones S768I, L861Q y G719X del RFCE para los pacientes con como opciones de terapia de primera línea (preferidas) en pacientes con
carcinoma de células escamosas metastásico. CPNM metastásico que tienen estas mutaciones del RFCE menos
frecuentes de acuerdo con los datos de los ensayos clínicos. 279,836
Datos de ensayos clínicos El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por preferencia las pautas
KCSG-LU15-09, un ensayo de fase 2, evaluó la terapia de primera línea de tratamiento sistémico y decidió que afatinib u osimertinib son las
con osimertinib en 37 pacientes con CPNM metastásico y las mutaciones opciones preferidas para pacientes con CPNM metastásico y las
del RFCE menos frecuentes, inclusive S768I, L861Q y G719X.279 La mutaciones L861Q, G719X y S768I del RFCE; otras opciones
mediana de SSP fue de 8,2 meses (IC del 95 %, 5,9-10,5 meses). La tasa recomendadas incluyen erlotinib, gefitinib, o dacomitinib.
de respuesta objetiva fue del 50 % (18/36; IC del 95 %, 33 %–67 %).
Los efectos adversos tratables incluyeron erupción cutánea, prurito, Fármacos que inhiben las mutaciones de inserción en el exón
disminución del apetito, diarrea y disnea.279 20 del RFCE
Las mutaciones del exón 20 del RFCE son un grupo heterogéneo; la
Un análisis post-hoc de varios ensayos LUX-Lung (LUX-Lung 2, 3 y 6) mayoría de las variantes no responden a los TKI del RFCE de primera,
evaluó afatinib en algunos pacientes con CPNM metastásico con las segunda o tercera generación. Sin embargo, algunas alteraciones del
mutaciones L861Q, G719X y S768I del RFCE.836 La mediana de exón 20 del RFCE, como p.A763_Y764insFQEA, son sensibles a los TKI
supervivencia global fue de 19,4 meses (IC del 95 %, 16,4–26,9). De los del RFCE; p.A763_Y764insLQEA puede ser sensible a TKI de primera y
pacientes con las mutaciones G719X del RFCE, 77,8 % (IC del 95 %, tercera generación. La quimioterapia con platino de primera línea suele
52,4 %–93,6 %) presentaron respuesta objetiva al afatinib. De los recomendarse para la mayoría de los pacientes con CPNM metastásico
pacientes con las mutaciones S768I del RFCE, 100 % (IC del 95 %, con inserción en el exón 20 del RFCE (p. ej., carboplatino/[pemetrexed o
63,1 %–100 %) respondieron al afatinib. De los pacientes con las paclitaxel]).285,287 Las tasas de respuesta (0 % a 25 %) a las pautas de
mutaciones L861Q del RFCE, 56 % (IC del 95 %, 29,9 %–80,2 %) inmunoterapia varían en función de la mutación de inserción específica
respondieron al afatinib. en el exón 20 del RFCE.167,290 Las tasas de respuesta a las pautas
terapéuticas posteriores clásicas, como el docetaxel, son bajas (14 %) en
pacientes con CPNM metastásico y progresión de la enfermedad tras la
terapia de primera línea.

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El Panel de CPNM de NCCN recomienda realizar pruebas para detectar los datos de ensayos clínicos y la aprobación de la FDA.166 Si los
mutaciones de inserción en el exón 20 del RFCE en todos los pacientes pacientes presentan progresión de la enfermedad con amivantamab,
con CPNM no escamoso o CPNM SOE metastásico de acuerdo con los entonces el panel recomienda mobocertinib u opciones de tratamiento
datos que demuestren la eficacia de diversos fármacos como opciones de sistémico posterior ([Link]., paclitaxel unido a albúmina).
tratamiento posterior para pacientes con CPNM metastásico con inserción
en el exón 20 del RFCE.166,167 Puede considerarse la realización de Mobocertinib
pruebas para detectar mutaciones de inserción en el exón 20 del RFCE Mobocertinib es un TKI oral que inhibe selectivamente diversas
para los pacientes con carcinoma de células escamosas metastásico. mutaciones de inserción del exón 20 de RFCE y ERBB2 (HER2).167,283

Amivantamab Tratamiento posterior

Amivantamab-vmjw es un anticuerpo humano biespecífico para los Los ensayos de fases 1/2 (n=114) evaluaron el tratamiento posterior con
receptores de RFCE y MET que sortea la resistencia a los TKI del RFCE y mobocertinib en pacientes con CPNM metastásico con inserción del
tiene una actividad de direccionamiento hacia las células inmunitarias.166 exón 20 del RFCE que habían recibido quimioterapia con platino como
tratamiento de primera línea.167,283 La tasa de respuesta objetiva fue del
Tratamiento posterior
28 % (IC del 95 %, 20 %–37 %). La mediana de supervivencia global fue
CHRYSALIS, un estudio de fase 1, evaluó el tratamiento posterior de 24 meses (IC del 95 %, 14,6–28,8). Los pacientes con metástasis
con amivantamab-vmjw en 81 pacientes con CPNM metastásico con cerebrales tuvieron una tasa de respuesta global inferior (18 %; IC del
inserción del exón 20 del RFCE que habían recibido una o más líneas de 95 %, 7 %–33 %) al mobocertinib en comparación con los pacientes
tratamiento previo.166 La tasa de respuesta global informada fue del 40 % sin metástasis cerebrales (34 %; IC del 95 %, 23 %–46 %). Los
(IC del 95 %, 29 %–51 %); hubo 3 respuestas completas. La mediana de acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento
SSP fue de 8,3 meses (IC del 95 %, 6,5–10,9). Los acontecimientos fueron diarrea y erupción cutánea. Se registraron acontecimientos
adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 en el 47 % de los
reacciones cutáneas, reacciones relacionadas con la infusión y pacientes (54/114); la diarrea fue el acontecimiento adverso de grado 3 o
paroniquia. Los acontecimientos adversos de grado 3 a 4 más frecuentes 4 más común (21 % [24/114]).283 Se notificó una muerte (insuficiencia
fueron la hipopotasemia (5 % [6/114]), así como la embolia pulmonar, la cardíaca) relacionada con el tratamiento con mobocertinib.
neutropenia, la diarrea y la erupción cutánea (4 % para cada uno [4/114]).
Se notificaron ocho muertes en la evaluación de seguridad (7 % [8/114]). El Panel de CPNM de NCCN recomienda mobocertinib como opción de
tratamiento posterior en pacientes con CPNM metastásico con inserción
El Panel de CPNM de NCCN recomienda amivantamab como opción de en el axón 20 del RFCE y progresión de la enfermedad durante el
tratamiento posterior en pacientes con CPNM metastásico con mutación tratamiento sistémico inicial o después de él, de acuerdo con los datos de
de inserción en el axón 20 del RFCE y progresión de la enfermedad ensayos clínicos y la aprobación de la FDA.167 Si los pacientes presentan
durante el tratamiento sistémico inicial o después de él, de acuerdo con progresión de la enfermedad con mobocertinib, entonces el panel

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recomienda amivantamab u opciones de tratamiento sistémico posterior los pacientes tienen neutropenia de grado 4.686 Los pacientes pueden
([Link]., paclitaxel unido a albúmina). tener también problemas comórbidos que les impiden recibir cisplatino,
como una mala función renal. Cisplatino/vinorelbina con (o sin) cetuximab
Anticuerpo monoclonal que inhibe el RFCE no se utiliza generalmente en Estados Unidos debido a preocupaciones
por la toxicidad.686,704,875 Aunque se notificó que los resultados del
Cetuximab
ensayo FLEX eran estadísticamente significativos, los miembros del panel
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal que se dirige al RFCE. Los
sienten que no fueron clínicamente significativos.686 El Panel de CPNM
datos sugieren que una pauta de afatinib/cetuximab podría ser útil en
de NCCN no recomienda las pautas de cisplatino/vinorelbina y
pacientes que han tenido progresión después de recibir erlotinib, afatinib
carboplatino/vinorelbina para pacientes con CPNM metastásico de
o gefitinib y después de la quimioterapia. 874 Los pacientes con tumores
todas las histologías.
T790M-positivos y T790M-negativos tuvieron una tasa de respuesta
similar a la de una pauta de afatinib/cetuximab (32 % frente a 25 %; TKI orales que inhiben las mutaciones de KRAS
P = 0,341). El Panel de CPNM de NCCN recomienda valorar
KRAS es una proteína G con actividad GTPasa que es parte de la vía
afatinib/cetuximab como opción en pacientes que han tenido progresión
MAP/ERK; las mutaciones puntuales de KRAS suelen producirse en el
de la enfermedad después de recibir afatinib, dacomitinib, erlotinib
codón 12. Los datos sugieren que aproximadamente el 25 % de los
(± bevacizumab o ramucirumab), o gefitinib y quimioterapia de acuerdo
pacientes con adenocarcinoma en una población norteamericana tienen
con estos datos.
mutaciones de KRAS; KRAS es la mutación más frecuente en esta
En el estudio FLEX, un gran ensayo aleatorizado de fase 3, se población.111,163,182,199,292 La prevalencia de la mutación de KRAS se asocia
evaluaron cisplatino/vinorelbina con (o sin) cetuximab en pacientes con al consumo de cigarrillos, a diferencia de muchas de las demás
CPNM avanzado; la mayoría de los pacientes tenían enfermedad en mutaciones sobre las que puede actuarse (p. ej. mutaciones del RFCE,
estadio IV.875 La adición de cetuximab aumentó ligeramente la reordenamientos de ALK).293 El Panel de CPNM de NCCN recomienda
supervivencia global (11,3 frente a 10,1 meses; CR de muerte, 0,87; realizar pruebas para detectar mutaciones de KRAS en todos los
IC del 95 %, 0,762–0,996; P = 0,044). Los pacientes que recibieron pacientes con CPNM no escamoso o CPNM SOE metastásico de acuerdo
cetuximab tuvieron un aumento de los acontecimientos de grado con los datos que demuestren la eficacia de sotorasib como opción
4 respecto al control (62 % frente a 52 %, P <0,01); cetuximab se terapéutica posterior para pacientes con CPNM metastásico con mutación
asoció también a erupción parecida al acné de grado 2. de KRAS p.G12C. Puede considerarse la realización de pruebas para
detectar mutaciones de KRAS para los pacientes con carcinoma de
El Panel de CPNM de NCCN no recomienda la pauta de cetuximab más células escamosas metastásico.
cisplatino más vinorelbina de acuerdo con los datos clínicos.875 Los
efectos beneficiosos de la pauta basada en cetuximab son muy leves, Sotorasib
es una pauta difícil de administrar y los pacientes tienen peor tolerancia a Sotorasib es un TKI oral que inhibe las mutaciones de KRAS p.G12C en
esta pauta en comparación con otras pautas; por ejemplo, casi el 40 % de pacientes con CPNM metastásico que han sido tratados previamente con

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pautas de quimioterapia combinada (± inmunoterapia). Un estudio de utilizado. Cuando se utiliza NGS, un número de copias superior a 10 es
fase 2 evaluó sotorasib como tratamiento posterior en 126 pacientes congruente con la amplificación de MET de alto nivel.
que habían recibido anteriormente quimioterapia con platino
(± inmunoterapia).299 La mediana de supervivencia global fue de Capmatinib
12,5 meses (IC del 95 %, 10,0–no se pudo evaluar). La tasa de respuesta Capmatinib es un TKI oral que inhibe de forma selectiva las alteraciones
fue del 37,1 % (IC del 95 %, 28,6 %–46,2 %). Los acontecimientos genómicas de MET. Se ha evaluado el capmatinib en estudios en fase 1 y
adversos de grado 3 se produjeron en el 19,8 % de los pacientes 2 en pacientes con CPNM avanzado.158,306,876,877 El estudio de fase 2
(25/126); se produjo un acontecimiento de grado 4. GEOMETRY evaluó el capmatinib en distintas cohortes de pacientes con
alteraciones genómicas de MET, incluidos aquellos con mutaciones de
El Panel de CPNM de NCCN recomienda sotorasib como opción de omisión de METex14; los pacientes tenían CPNM en estadio IIIB o IV y no
tratamiento posterior en pacientes seleccionados con CPNM metastásico presentaban mutación en cuanto a alteraciones genómicas de RFCE y
y mutaciones de KRAS p.G12C que han presentado progresión de la ALK.158,306 Los resultados actualizados del estudio GEOMETRY muestran
enfermedad después del tratamiento con quimioterapia con platino que la terapia de primera línea con capmatinib arrojó una tasa de
(± inmunoterapia) de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la respuesta general del 68 % (IC del 95 %, 48 % – 84 %) en 28 pacientes
aprobación de la FDA.299 Sin embargo, la respuesta a sotorasib no ha sido con mutaciones de omisión de METex14; la mediana de la SSP fue de
evaluada para otras mutaciones que no sean KRAS G12C. 9,13 meses (5,52 – 13,9 meses) para la terapia de primera línea.158 El
tratamiento posterior con capmatinib arrojó una tasa de respuesta general
TKI orales que inhiben las mutaciones de omisión de METex14 del 41 % (IC del 95 %, 29 % – 53 %) en 69 pacientes con mutaciones de
Entre las alteraciones genómicas oncogénicas del MET se incluyen las omisión de METex14; la mediana de la SSP fue de 5,42 meses (IC del
mutaciones de omisión de METex14, el aumento o amplificación del GCN 95 %, 4,17 – 6,97 meses) para el tratamiento posterior.158 Los resultados
del gen MET y la sobreexpresión de las proteínas de MET (véase actualizados de GEOMETRY sugieren que el capmatinib es efectivo para
Alteraciones genómicas del MET en esta Discusión). El panel de NCCN los pacientes con metástasis cerebrales.158,876 De los pacientes con
recomienda la realización de pruebas para detectar las mutaciones de metástasis cerebrales, un 54 % (7/13) respondió al capmatinib; 4
omisión de METex14 en pacientes elegibles con CPNM metastásico de pacientes tuvieron una respuesta completa en el cerebro. Sin embargo, el
acuerdo con los datos de los ensayos clínicos y las aprobaciones de la 43 % [3/7] de los pacientes que respondieron habían recibido RT
FDA para diversos fármacos.158,307,794 Si bien la amplificación de alto nivel anteriormente.158 Los acontecimientos adversos frecuentes para los
de MET es un biomarcador emergente en NCCN Guidelines, el panel pacientes con mutaciones de omisión de METex14 entre todas las
considera que la realización de pruebas de biomarcadores óptimas cohortes incluían edema periférico (65 %), náuseas (46 %), y vómitos
incluirá este biomarcador de acuerdo con los datos de los ensayos (26 %), pero la mayoría de estos acontecimientos fueron de grado 1 a
clínicos.153-155,158 Tenga en cuenta que la definición de amplificación de 2.158 Se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 y 4 en el 75 %
MET de alto nivel está en evolución y puede diferir según el análisis de los pacientes. Se produjo una muerte relacionada con el tratamiento.

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Hubo menos acontecimientos gastrointestinales adversos cuando se capmatinib, crizotinib y tepotinib para pacientes con CPNM metastásico
administró capmatinib sin ayuno. con amplificación de MET de alto nivel (GCN de ≥10) de acuerdo con los
datos de los ensayos clínicos.153-155,158
El Panel de CPNM de NCCN recomienda capmatinib ya sea como terapia
de primera línea o como opción de tratamiento posterior (preferido) para Crizotinib
pacientes con CPNM metastásico con mutaciones de omisión de Crizotinib es un TKI oral que inhibe algunas tirosinas cinasas de MET
METex14 de acuerdo con los datos de los ensayos clínicos y la (amplificación de alto nivel de MET o mutación de omisión de METex14),
aprobación de la FDA.158,306,876 Capmatinib puede utilizarse como opción reordenamientos de ALK y reordenamientos de ROS1; está aprobado
de tratamiento posterior si éste, tepotinib o crizotinib no se administraron por la FDA para pacientes con CPNM metastásico que tienen
anteriormente como terapia de primera línea. El Panel estratificó por reordenamientos de ALK o ROS1. En un estudio de fase 2, se evaluó
preferencia las pautas recomendadas para pacientes con CPNM crizotinib en 69 pacientes con CPNM avanzado que eran positivos para
metastásico con mutación de omisión de METex14 y decidió que mutaciones de omisión de METex14.307 La tasa de respuesta objetiva
capmatinib y tepotinib sean las opciones preferidas de terapia de primera fue del 32 % (IC del 95 %, 21 %–45 %). La mediana de SSP fue de
línea o posterior. El panel también estratificó por preferencia el crizotinib 7,3 meses (IC del 95 %, 5,4-9,1 meses).
como útil en determinadas circunstancias como opción de terapia de
primera línea o posterior.307 Las pautas de tratamiento sistémico también El Panel de CPNM de NCCN recomienda crizotinib como terapia de
se estratificaron por preferencia como útiles en determinadas primera línea o como opción de tratamiento posterior (útil en
circunstancias como opciones de terapia de primera línea (p. ej., determinadas circunstancias) para pacientes con CPNM metastásico
carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). Estas biquimioterapias con platino con mutaciones de omisión de METex14 de acuerdo con estos datos.307
pueden utilizarse como tratamiento posterior en pacientes con progresión Crizotinib pueden utilizarse como tratamiento posterior si este, tepotinib o
de la enfermedad con capmatinib, tepotinib o crizotinib. capmatinib no se administraron anteriormente como terapia de primera
línea para CPNM metastásico positivo para mutación de omisión de
El estudio GEOMETRY también evaluó capmatinib en pacientes con METex14. El Panel estratificó por preferencia las pautas recomendadas
CPNM metastásico y amplificación de MET de alto nivel.158 Para la terapia para pacientes con CPNM metastásico con mutación de omisión de
de primera línea con capmatinib, las tasas de respuesta fueron del 40 % METex14 y decidió que capmatinib y tepotinib sean las opciones
(IC del 95 %: de 16 %– 68 %); para el tratamiento de segunda línea, las preferidas de terapia de primera línea o posterior de acuerdo con los
tasas de respuesta fueron del 29 % (IC del 95 %: 19 %-41 %). Los datos de los ensayos clínicos.306 - El panel decidió que crizotinib es útil en
acontecimientos adversos para los pacientes con amplificación de MET determinadas circunstancias, ya sea como terapia de primera línea o
entre todas las cohortes incluían edema periférico (49 %), vómitos (30 %) como opción de tratamiento posterior.307 Las pautas de tratamiento
y náuseas (48 %), pero la mayoría de estos acontecimientos fueron de sistémico también se recomiendan como útiles en determinadas
grado 1 o 2. Se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 y 4 en el circunstancias como terapia de primera línea (p. ej., carboplatino/
68 % de los pacientes. El Panel de CPNM de NCCN recomienda [pemetrexed o paclitaxel]). Estas biquimioterapias con platino pueden

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utilizarse como opciones de tratamiento posterior en pacientes con aprobación de la FDA.794 Tepotinib puede utilizarse como opción de
progresión de la enfermedad con capmatinib, tepotinib o crizotinib. tratamiento posterior para CPNM metastásico con mutación de omisión
El Panel de CPNM de NCCN también recomienda capmatinib, crizotinib y de METex14 si tepotinib, capmatinib o crizotinib no se administraron
tepotinib para pacientes con CPNM metastásico con amplificación de anteriormente como terapia de primera línea. El Panel de CPNM de
MET de alto nivel (GCN de ≥10) de acuerdo con los datos de los ensayos NCCN estratificó por preferencia las pautas recomendadas para pacientes
clínicos.153-155,158 Como se mencionó anteriormente la amplificación de alto con CPNM metastásico con mutación de omisión de METex14 y decidió
nivel de MET es un biomarcador emergente en NCCN Guidelines. que tepotinib y capmatinib sean las opciones preferidas de terapia de
primera línea o tratamiento posterior de acuerdo con los datos de los
Tepotinib ensayos clínicos.158,794 - Para la actualización de 2022 (Versión 1), el
Tepotinib es un TKI oral que inhibe de forma selectiva las mutaciones Panel de CPNM de NCCN añadió tepotinib para pacientes con CPNM y
de omisión de METex14 y la amplificación de MET de alto nivel (véase amplificación de MET de alto nivel de acuerdo con los datos preliminares;
Alteraciones genómicas de MET en esta Discusión). En VISION, un capmatinib y crizotinib también son opciones recomendadas en este
estudio de fase 2, se evaluó tepotinib en pacientes con mutaciones contexto.153-155,158 Como se mencionó anteriormente la amplificación de
genómicas de omisión de METex14; los pacientes tenían principalmente alto nivel de MET es un biomarcador emergente en NCCN Guidelines.
CPNM en estadio IV y no presentaban mutación en cuanto a alteraciones
genómicas de RFCE y ALK.794 La tasa de respuesta a tepotinib fue del TKI orales que inhiben las fusiones génicas de NTRK1/2/3
46 % (IC del 95 %, 36 %–57 %); la SSP fue de 8,5 meses (IC del 95 %, Las fusiones génicas de NTRK1/2/3 codifican proteínas de fusión TRK
6,7–11) en el grupo de biopsia combinada (biopsia de tejido más ADNtc que actúan como impulsores oncogénicos en diversos tumores sólidos,
plasmático). Se produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o incluidos los de pulmón, la glándula salivar, el tiroides y el sarcoma (véase
superior en el 28 % de los pacientes que recibieron tepotinib, como Fusiones génicas de NTRK1/2/3 en esta Discusión).310 El Panel de
edema periférico (7 %); el 11 % de los pacientes tuvieron que suspender NCCN recomienda realizar pruebas para detectar fusiones génicas de
permanentemente el tepotinib debido a edema periférico, derrame pleural NTRK1/2/3 en todos los pacientes con CPNM no escamoso o CPNM SOE
o disnea. Se produjo una muerte relacionada con el tratamiento. Otra metastásico de acuerdo con los datos de los ensayos clínicos. Puede
cohorte del ensayo VISION evaluó tepotinib en 24 pacientes con CPNM considerarse la realización de pruebas para detectar la fusión génica de
avanzado y amplificación de MET pero sin mutaciones de omisión de NTRK1/2/3 para los pacientes con carcinoma de células escamosas
METex14.155 Los datos preliminares sugieren que la tasa de respuesta metastásico.
global es de aproximadamente el 42 % (10/24).
Entrectinib
El Panel de CPNM de NCCN recomienda tepotinib ya sea como terapia Entrectinib inhibe las proteínas de fusión TRK en una diversa gama de
de primera línea o como opción de tratamiento posterior (preferido) para tumores sólidos en pacientes más jóvenes y mayores con enfermedad
pacientes elegibles con CPNM metastásico con mutaciones de omisión de irresecable o metastásica; por tanto, entrectinib es un tratamiento
METex14 de acuerdo con los datos de los ensayos clínicos y la agnóstico en cuanto a edad y tumor. Entrectinib se ha evaluado en varios

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ensayos de fase 1 y 2 en pacientes con CPNM metastásico positivo para NTRK1/2/3; pueden utilizarse las mismas pautas sistémicas
función génica de NTRK (ensayo de fase 2 STARTRK-2, ensayo de fase iniciales utilizadas en pacientes con CPNM metastásico (p. ej.,
1 STARTRK-1 y ensayo de fase 1 ALKA-372-001).313,330,878 Los datos carboplatino//[pemetrexed o paclitaxel]).
agrupados de estos 3 ensayos en 10 pacientes con CPNM positivo para
fusión del gen NTRK demostraron que entrectinib proporcionó una tasa de Larotrectinib
respuesta global del 70 % (IC del 95 %, 35 %–93 %; 7/10: 7/7 CPNM Larotrectinib es un TKI oral que inhibe las proteínas de fusión TRK en una
adenocarcinoma, 0/3 carcinoma de células escamosas, CPNM no diversa gama de tumores sólidos en pacientes más jóvenes y mayores
clasificado o indiferenciado); hubo una respuesta completa.313 La mayoría con enfermedad irresecable o metastásica; por tanto, larotrectinib se
de los pacientes (70 %) con CPNM positivo para fusión del gen NTRK conoce como tratamiento agnóstico en cuanto a edad y tumor.310 En un
habían recibido una o más líneas de tratamiento previo. En 6 pacientes estudio de 55 pacientes con enfermedad positiva para fusión del gen
con enfermedad del SNC, entrectinib aportó una tasa de respuesta NTRK en una amplia variedad de tumores sólidos se demostró que
intracraneal del 67 % (4/6; 2 respuestas completas y 2 respuestas larotrectinib proporcionó una tasa de respuesta global del 75 % (IC del
parciales). Los acontecimientos adversos de grado 3 con entrectinib en 95 %, 61 %–85 %).310 Un análisis actualizado demostró que el 90 % de
una variedad de tumores sólidos incluyeron anemia y aumento del peso. los pacientes seguían vivos después de 1 año, el 18 % de los pacientes
Se produjeron acontecimientos adversos de grado 4 en 3 pacientes tenía una respuesta completa, el 69 % de los pacientes seguían con
(esto es, elevación de AST, elevación de ALT, ácido úrico en sangre, respuesta y el 58 % de los pacientes no habían tenido progresión de la
hiperuricemia). Los trastornos del sistema nervioso fueron el enfermedad.793 Otros 35 pacientes con enfermedad positiva para fusión
acontecimiento adverso grave relacionado con el tratamiento más del gen NTRK tuvieron una tasa de respuesta global del 74 %.793 Menos
frecuente (4 % [3/68] y 3 % [10/355]). No se notificaron muertes del 3 % de los pacientes tuvieron acontecimientos adversos de grado 3 o
relacionadas con el tratamiento. 4. Un análisis combinado de pacientes adultos y pediátricos informó una
tasa de respuesta global del 79 % (IC del 95 %, 72 %–85 %).
El Panel de CPNM de NCCN recomienda entrectinib como opción de
terapia de primera línea o tratamiento posterior en pacientes con CPNM El Panel de CPNM de NCCN recomienda larotrectinib como opción de
metastásico con fusión génica de NTRK1/2/3 de acuerdo con estos terapia de primera línea o tratamiento posterior en pacientes con CPNM
datos.313 Entrectinib puede utilizarse como opción de tratamiento posterior metastásico con fusión del gen NTRK1/2/3 de acuerdo con estos
si larotrectinib o entrectinib no se administraron anteriormente como datos.310,793 Larotrectinib puede utilizarse como opción de tratamiento
terapia de primera línea. El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por posterior para pacientes con CPNM metastásico con fusión del gen
preferencia las pautas recomendadas para pacientes con CPNM NTRK1/2/3 si larotrectinib o entrectinib no se administraron anteriormente
metastásico con fusión génica de NTRK1/2/3 y decidió que entrectinib y como terapia de primera línea. El Panel de CPNM de NCCN estratificó por
larotrectinib son opciones de terapia de primera línea preferidas. Se preferencia las opciones de tratamiento sistémico para pacientes con
recomiendan también pautas de tratamiento sistémico (útiles en CPNM metastásico con fusión del gen NTRK1/2/3 y decidió que
determinadas circunstancias) en pacientes con fusiones génicas de larotrectinib y entrectinib son opciones de terapia de primera línea

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preferidas. Otras pautas de tratamiento sistémico (p. ej., tuvieron una respuesta completa. El tratamiento de segunda línea con
carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]) también se recomiendan pralsetinib arrojó una tasa de respuesta general del 61 % (53/87; IC del
como opciones de terapia de primera línea o tratamiento posterior y 95 %, 50 %–71 %); 5 pacientes (6 %) tuvieron una respuesta completa.
se categorizan como útiles en determinadas circunstancias. Nueve pacientes tuvieron metástasis cerebrales medibles y 56 % de ellos
respondió al pralsetinib; 3 pacientes tuvieron una respuesta intracraneal
TKI orales que inhiben los reordenamientos del RET completa. Los acontecimientos adversos de grado 3 o superior con
Para la actualización de 2022 (Versión 1), el panel eliminó vandetanib pralsetinib fueron anemia (10 %), neutropenia (18 %) e hipertensión
porque hay mejores opciones terapéuticas.323,324 (11 %). Los acontecimientos adversos frecuentes con pralsetinib
incluyeron aumento de los niveles de AST (31 %), aumento de los niveles
Cabozantinib
de ALT (21 %), anemia (22 %), hipertensión (20 %), constipación (21 %) y
Cabozantinib es un TKI oral que inhibe los reordenamientos de RET pero neutropenia (19 %). Solo el 4 % de los pacientes (5/132) tuvieron que
también inhibe otras cinasas. Un estudio de fase 2 evaluó el cabozantinib dejar de tomar pralsetinib por los efectos secundarios. No se notificaron
en 26 pacientes.321,322,879 La tasa de respuesta global fue del 28 % muertes relacionadas con el tratamiento. El Panel de CPNM de NCCN
(IC del 95 %, 12 %–49 %). Muchos pacientes (19 [73 %]) necesitaron recomienda pralsetinib como terapia de primera línea o como opción de
reducciones de la dosis debido a acontecimientos adversos. Los tratamiento posterior (preferido) para pacientes con CPNM metastásico
acontecimientos adversos de grado 3 más frecuentes fueron elevación de con reordenamientos de RET de acuerdo con los datos de ensayos
la lipasa (4 pacientes [15 %]), elevación de la ALT (2 [8 %]), disminución clínicos y la aprobación de la FDA.319 Pralsetinib puede utilizarse como
del recuento de plaquetas (2 [8 %]) e hipofosfatemia (2 [8 %]). El Panel de opción de tratamiento posterior para pacientes con CPNM metastásico
CPNM de NCCN recomienda cabozantinib como terapia de primera con reordenamiento de RET si pralsetinib, selpercatinib o cabozantinib no
línea o una opción de tratamiento posterior (útil en determinadas se administraron anteriormente como terapia de primera línea.
circunstancias) para el CPNM metastásico con reordenamiento de RET
de acuerdo con estos datos.321,322 Cabozantinib puede utilizarse como Selpercatinib
opción de tratamiento posterior si pralsetinib, selpercatinib o cabozantinib Selpercatinib es un TKI oral que inhibe selectivamente los
no se administraron anteriormente como terapia de primera línea para reordenamientos de RET. Libretto-001, un estudio de fase 1/2, valoró el
CPNM metastásico con reordenamiento de RET. selpercatinib en pacientes con CPNM y reordenamientos de RET.320,880
Los datos actualizados de Libretto-001 muestran que la terapia de primera
Pralsetinib
línea con selpercatinib arrojó una tasa de respuesta general del 85 %
Pralsetinib es un TKI oral que inhibe selectivamente los reordenamientos (33/39; IC del 95 %, 70 %–94 %).320 La terapia de segunda línea con
de RET. ARROW, un estudio de fase 1/2, valoró el pralsetinib en selpercatinib arrojó una tasa de respuesta general del 64 % (67/105; IC
pacientes con CPNM metastásico y reordenamientos de RET.319 La del 95 %, 54 %–73 %); la mediana de la SSP fue de 18,4 meses (IC del
terapia de primera línea con pralsetinib arrojó una tasa de respuesta 95 %, 16,4–24,8). De los pacientes con metástasis cerebrales, el 91 %
general del 70 % (19/27; IC del 95 %, 50 %–86 %); 3 pacientes (11 %) (10/11) respondieron al selpercatinib. Los acontecimientos adversos

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frecuentes de grado 3 o superior con selpercatinib incluyen hipertensión TKI orales que inhiben los reordenamientos de ROS1
(14 %), aumento en los niveles de enzimas hepáticas (12 %), Aunque ROS1 es una tirosina cinasa de los receptores diferenciada, es
hiponatremia (6 %) y linfopenia (6 %). Solo el 2 % de los pacientes muy similar a ALK y a los miembros de la familia de los receptores de la
(12/531) tuvieron que dejar de tomar selpercatinib por los efectos insulina.325,326 Se calcula que los reordenamientos génicos de ROS1 se
secundarios. producen en alrededor del 1 % al 2 % de los pacientes con CPNM.326-329
El Panel de NCCN recomienda realizar pruebas para detectar
El Panel de CPNM de NCCN recomienda selpercatinib como terapia de
reordenamientos de ROS1 en todos los pacientes con CPNM no
primera línea o como opción de tratamiento posterior (preferido) para
escamoso o CPNM SOE metastásico de acuerdo con los datos de los
pacientes con CPNM metastásico con reordenamientos de RET de
ensayos clínicos y las aprobaciones de la FDA de diversos
acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la aprobación de la
fármacos.310,312,330,337,793,878 Puede considerarse la realización de pruebas
FDA.876-880 Selpercatinib puede utilizarse como opción de tratamiento
para detectar reordenamiento de ROS1 para los pacientes con carcinoma
posterior para pacientes con CPNM metastásico con reordenamiento de
de células escamosas metastásico. El panel recomienda cuatro fármacos
RET si selpercatinib, pralsetinib o cabozantinib no se administraron
para pacientes con CPNM metastásico con ROS1 (ceritinib, crizotinib,
anteriormente como terapia de primera línea.
entrectinib y lorlatinib) de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y las
aprobaciones de la FDA que se describen en las siguientes secciones.
Estratificación por preferencia
El Panel de CPNM de NCCN estratificó por preferencia las pautas que se Ceritinib
recomiendan para el CPNM metastásico con reordenamientos de RET y
Ceritinib es un TKI oral de segunda generación que inhibe los
decidió que selpercatinib y pralsetinib son las opciones de terapia de
reordenamientos de ALK y ROS1.806 En un ensayo de fase 2 se evaluó
primera línea o una opción de tratamiento posterior preferido de acuerdo
ceritinib como terapia de primera línea en pacientes (n = 28 evaluables)
con los datos de ensayos clínicos.319,320 El panel decidió que cabozantinib
con CPNM y reordenamientos de ROS1.806 Se notificaron una respuesta
es útil en determinadas circunstancias.321,322,879 Selpercatinib, pralsetinib o
completa y 19 respuestas parciales (tasa de respuesta global, 62 %
cabozantinib pueden utilizarse como opciones de tratamiento posterior si
[IC del 95 %, 45 %–77 %]) en los pacientes que recibieron ceritinib.
no se administraron anteriormente como terapia de primera línea para
La SSP fue de 19,3 meses (IC del 95 %, 1–37) en los pacientes que no
CPNM metastásico con reordenamiento de RET. Otras pautas de
habían recibido crizotinib y de 9,3 meses (IC del 95 %, 0–22) en el total de
tratamiento sistémico (otras pautas recomendadas) también se
pacientes. La mediana de supervivencia global fue de 24 meses (IC del
recomiendan como opciones de terapia de primera línea para pacientes
95 %, 5–43).
con CPNM con reordenamientos de RET; estas pautas sistémicas
incluyen biquimioterapia con platino (p. ej. carboplatino más [pemetrexed El Panel de CPNM de NCCN recomienda ceritinib como opción de terapia
o paclitaxel]). Estas biquimioterapias con platino pueden utilizarse como de primera línea en pacientes con CPNM metastásico con ROS1 de
opciones de tratamiento posterior en pacientes con progresión de la acuerdo con los datos de ensayos clínicos.806 Ceritinib es una opción si se
enfermedad con pralsetinib, selpercatinib, o cabozantinib. descubre reordenamiento de ROS1 antes o durante el tratamiento

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sistémico de primera línea (p. ej. carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). 95 %, 58 %–84 %); hubo 3 respuestas completas y 33 respuestas
El Panel de CPNM de NCCN estratificó por preferencia las opciones de parciales.326 La mediana de duración de la respuesta fue de 17,6 meses
terapia de primera línea para los pacientes con CPNM metastásico con (IC del 95 %, 14,5–no alcanzada) y la mediana de SSP fue de 19,2 meses
ROS1. El panel decidió que crizotinib y entrectinib son las opciones de (IC del 95 %, 14,4–no alcanzada). En los resultados actualizados del
terapia de primera línea preferidas en pacientes con CPNM metastásico ensayo PROFILE 1001 se notificó una tasa de respuesta global del 72 %
con ROS1 porque se toleran mejor, se han evaluado en más pacientes y (IC del 95 %, 58 %–83 %) con crizotinib, incluidas 6 respuestas completas
están aprobados por la FDA. Ceritinib es “otra opción recomendada” para confirmadas en 53 pacientes con CPNM avanzado positivo para ROS1.21
pacientes con CPNM metastásico con mutación de ROS1. Lorlatinib está La mediana de supervivencia global fue de 51,4 meses (IC del 95 %,
recomendado como opción de tratamiento posterior en pacientes con 29,3–no alcanzada). No se notificaron acontecimientos adversos
CPNM metastásico con mutación de ROS1 cuya enfermedad se hace relacionados con el tratamiento de grado 4 o mayor.
resistente a ceritinib, crizotinib o entrectinib.338 Sin embargo, entrectinib se
recomienda como opción de tratamiento posterior para pacientes con En el estudio EUCROSS se notificó que crizotinib dio una tasa de
progresión en el SNC después de crizotinib o ceritinib. respuesta global del 70 % (21/30; IC del 95 %, 51 %–85 %) en 30
pacientes con CPNM avanzado positivo para ROS1.881 Se produjeron
Crizotinib acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en el 97 %
Crizotinib es un TKI oral de primera generación que inhibe los (33/34) de los pacientes. También se evaluó crizotinib en un estudio
reordenamientos de ALK, los reordenamientos de ROS1 y las tirosinas europeo retrospectivo en pacientes (n = 30 evaluables) con CPNM en
cinasas de MET (es decir, amplificación de alto nivel de MET o mutación estadio IV y reordenamientos de ROS1.178 Hubo 5 respuestas completas
de omisión de METex14).178,207,300,809-813 Crizotinib es muy eficaz en (tasa de respuesta global, 80 %; tasa de control de la enfermedad,
pacientes con reordenamientos de ROS1, con tasas de respuesta de 86,7 %). La mediana de SSP fue de 9,1 meses. Muchos pacientes
alrededor del 70 % al 80 % incluidas respuestas completas.178,326,331,881,882 (n = 26) recibieron pemetrexed (ya fuera solo o en combinación con
En un ensayo de fase 2 se evaluó crizotinib en 127 pacientes del este platino y antes o después de crizotinib) y tuvieron una tasa de respuesta
asiático con CPNM avanzado positivo para ROS1 que habían recibido 3 o del 57,7 % y una mediana de SSP de 7,2 meses.
menos líneas de tratamiento. La tasa de respuesta global fue del 72 %
El Panel de CPNM de NCCN recomienda las pruebas de ROS1 en
(IC del 95 %, 63 %–79 %) con 17 respuestas completas; la mediana de
determinados pacientes con CPNM metastásico de acuerdo con datos
duración de la respuesta fue de 19,7 meses (IC del 95 %, 14,1–no
que demuestran la eficacia de varios agentes para pacientes con
alcanzada). La mediana de SSP fue de 15,9 meses (IC del 95 %,
reordenamientos de ROS1 y con las aprobaciones de la FDA (véase
12,9–24,0).882
Principios de análisis molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines
En el ensayo PROFILE 1001, un estudio de fase 2, se evaluó crizotinib sobre el CPNM).178,326,331 El panel recomienda crizotinib como opción de
en 50 pacientes con CPNM avanzado con reordenamientos de ROS1.326 terapia de primera línea en pacientes con CPNM metastásico con
Crizotinib proporcionó una tasa de respuestas objetivas del 72 % (IC del ROS1de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la aprobación de

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la FDA.21,326,881,882 Crizotinib es una opción preferida si se descubre El Panel de CPNM de NCCN recomienda entrectinib como opción de
reordenamiento de ROS1 antes o durante el tratamiento sistémico de terapia de primera línea en pacientes con CPNM metastásico con
primera línea (p. ej. carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). El Panel de mutación de ROS1 (preferido) de acuerdo con estos datos y la aprobación
CPNM de NCCN decidió que crizotinib y entrectinib son los agentes de la FDA.312,330,337,878 Para la actualización de 2022 (Versión 1), el Panel
preferidos para la terapia de primera línea en pacientes con CPNM de NCCN ha aclarado que entrectinib se recomienda como opción de
metastásico con mutaciones de ROS1-, en comparación con ceritinib, tratamiento posterior para pacientes con CPNM metastásico con
porque se toleran mejor, han sido evaluados en más pacientes y están mutaciones de ROS1y progresión de la enfermedad con metástasis
aprobados por la FDA. Lorlatinib está recomendado en pacientes con cerebrales con crizotinib o ceritinib.884 También se recomienda el
CPNM metastásico con ROS1 cuya enfermedad se hace resistente a tratamiento posterior con lorlatinib en pacientes seleccionados con CPNM
crizotinib, ceritinib o entrectinib. Sin embargo, entrectinib se recomienda metastásico con mutación de ROS1 y progresión de la enfermedad
como tratamiento posterior para pacientes con progresión en el SNC después del tratamiento con crizotinib, ceritinib o entrectinib. El panel ha
después de crizotinib o ceritinib.338 estratificado por preferencia las pautas recomendadas para pacientes con
CPNM metastásico con mutaciones de ROS1 y decidió que entrectinib y
Entrectinib crizotinib son opciones de terapia de primera línea preferidas; ceritinib se
Entrectinib es un TKI oral que inhibe varias tirosinas cinasas incluidas estratificó como “otra opción recomendada”.
ROS1 y TRK (véase Reordenamientos de ROS1 y Reordenamientos
génicos de NTRK1/2/3 en esta Discusión).312,883 Entrectinib se ha Lorlatinib
evaluado en varios ensayos de fase 1 y 2 en pacientes con CPNM Lorlatinib es un TKI oral de tercera generación que se dirige a las tirosinas
metastásico positivo para ROS1 (es decir, ensayo de fase 2 STARTRK-2, cinasas de ALK y ROS1 y tiene buena penetración en el SNC; inhibe una
ensayo de fase 1 STARTRK-1, ensayo de fase 1 ALKA-372-001).330,878 amplia gama de mutaciones de resistencia de ALK que se desarrollan
Los datos agrupados de estos 3 ensayos en 53 pacientes con CPNM después de tratamiento con inhibidores de la ALK de primera y segunda
metastásico positivo para ROS1 que recibieron entrectinib en primera generación.338,791,792 En un ensayo de fase 1 a 2 se evaluó lorlatinib en
línea mostraron una tasa de respuesta global del 77 % (41/53; IC del pacientes con CPNM metastásico positivo para ROS1.338 Muchos
95 %, 64 %–88 %; 3 respuestas completas).330,884 La tasa de respuesta pacientes (58 % [40/69]) habían recibido previamente crizotinib; algunos
global intracraneal fue del 55 % (IC del 95 %, 32 %–77 %; 4 respuestas pacientes no habían recibido nunca TKI (30 % [21/69]). Se alcanzaron
completas, 7 respuestas parciales).330,878 En la población más grande con respuestas objetivas en el 35 % (14/40) de los pacientes que habían
ROS1 (n = 134), se observaron acontecimientos adversos de grado 3 a 4 recibido previamente crizotinib y en el 62 % (13/21) de los pacientes que
en el 34 % de los pacientes. Quince pacientes tuvieron acontecimientos nunca habían recibido TKI. Se observó una respuesta intracraneal en el
adversos graves tales como trastornos del sistema nervioso (4 pacientes 50 % (12/24) de los pacientes que habían recibido previamente crizotinib
[3 %]) trastornos cardíacos (3 pacientes [2 %]). No se notificaron muertes y en el 64 % (7/11) de los pacientes que nunca habían recibido TKI.
relacionadas con el tratamiento. Aunque entrectinib tiene mejor Se produjeron acontecimientos adversos graves relacionados con el
penetración en el SNC que crizotinib, es más tóxico.884

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tratamiento en el 7 % (5/69) de los pacientes; no se notificaron muertes CPNM SOE con PS 0 a 1, resultados negativos en las pruebas para
relacionadas con el tratamiento. detectar mutaciones impulsoras sobre las que puede actuarse, expresión
de PD-L1 menor del 1 % y/o contraindicaciones a los inhibidores de PD-1
El Panel de CPNM de NCCN recomienda lorlatinib como opción de o PD-L1.
tratamiento posterior para pacientes seleccionados con CPNM
metastásico con mutación de ROS1 y progresión de la enfermedad Bevacizumab en combinación con un inhibidor de PD-L1 más
después del tratamiento con ceritinib, crizotinib o entrectinib de acuerdo quimioterapia (p. ej., ABCP) es una opción de terapia de primera línea
con el tipo de progresión.338 Sin embargo, entrectinib se recomienda como (categoría 1, otros tratamientos recomendados) independientemente de la
tratamiento posterior para pacientes con progresión en el SNC después expresión de PD-L1 en pacientes con PS 0 a 1; CPNM no escamoso o
de crizotinib o ceritinib. CPNM SOE; resultados negativos en las pruebas de mutaciones
impulsoras sobre las que puede actuarse, y sin contraindicaciones a los
Fármacos que inhiben VEGF o los receptores de VEGF inhibidores de PD-1 o PD-L1 o bevacizumab (véase Inhibidores de puntos
de control inmunitario en esta Discusión). Para recibir tratamiento con
Bevacizumab
bevacizumab y quimioterapia, los pacientes deben cumplir los siguientes
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante que se dirige
criterios: CPNM no escamoso y no tener historia reciente de hemoptisis.
al VEGF. En el estudio ECOG 4599, un ensayo aleatorizado de fase 3,
Cualquier pauta con un riesgo elevado de trombocitopenia (y, por tanto,
se evaluó bevacizumab añadido a paclitaxel/carboplatino frente a
posible sangrado) debe utilizarse con precaución cuando se combina con
quimioterapia sola en pacientes con CPNM no escamoso recidivante o
bevacizumab. No se recomienda bevacizumab en pacientes con CPNM
avanzado (estadio IIIB–IV).766 En el grupo de bevacizumab/quimioterapia,
de células escamosas. El Panel de CPNM de NCCN recomienda que se
la mediana de supervivencia fue de 12,3 meses frente a 10,3 meses
utilicen biosimilares de bevacizumab en cualquiera de las pautas que
con quimioterapia sola (CR para muerte, 0,79; P=0,003). Se produjo
contengan bevacizumab que se utilicen en pacientes elegibles con CPNM
sangrado clínicamente significativo con más frecuencia con
metastásico.854-858
bevacizumab/quimioterapia frente a quimioterapia sola (4,4 % frente a
0,7 %, respectivamente; P <0,001). Se notificaron quince muertes En el estudio NEJ026, un ensayo aleatorizado de fase 3, se comparó el
relacionadas con el tratamiento con bevacizumab/quimioterapia. tratamiento de primera línea de bevacizumab más erlotinib frente a
erlotinib en monoterapia en 228 pacientes con CPNM no escamoso
Se podía añadir bevacizumab a carboplatino/paclitaxel (categoría 1),
avanzado con mutaciones del RFCE.850,851 En el análisis intermedio, la
carboplatino/pemetrexed o cisplatino/pemetrexed. El Panel de CPNM
SSP fue de 16,9 meses (IC del 95 %, 14,2–21,0) con erlotinib/
de NCCN ha estratificado por preferencia las pautas de tratamiento
bevacizumab frente a 13,3 meses (IC del 95 %, 11,1–15,3) con erlotinib
sistémico y decidió que estas opciones específicas de bevacizumab más
en monoterapia (CR, 0,605; IC del 95 %, 0,417–0,877; P = 0,016).851
quimioterapia son “útiles en determinadas circunstancias” en los pacientes
Se presentaron acontecimientos de grado 3 o más graves en el 88 %
elegibles con CPNM metastásico.766,885 Estas pautas de bevacizumab más
(98/112) de los pacientes que recibieron erlotinib/bevacizumab frente
quimioterapia son opciones en pacientes con CPNM no escamoso o

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al 46 % (53/114) de los pacientes que recibían erlotinib como hipertensión) frente al 54 % (121/225) en los que recibieron erlotinib
monoterapia. Se produjeron acontecimientos adversos de grado 4 en el en monoterapia (incluida elevación de la ALT). Se produjo una
8 % (9/112) de los pacientes que recibieron erlotinib/bevacizumab muerte relacionada con el tratamiento en un paciente que recibió
(inclusive neutropenia, disfunción hepática) frente al 4 % (5/114) de los erlotinib/ramucirumab. El Panel de CPNM de NCCN recomienda
pacientes que recibieron erlotinib en monoterapia (disfunción hepática). erlotinib/ramucirumab como opción de terapia de primera línea en
No se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento.850,851 Los datos pacientes con CPNM metastásico y deleciones del exón 19 y
actualizados muestran que la mediana de supervivencia global fue de mutaciones L858R del RFCE (otras intervenciones recomendadas) de
50,7 meses (IC del 95 %, 37,3–no estimable) en pacientes que recibieron acuerdo con los datos clínicos. 849 El panel recomienda osimertinib como
erlotinib/bevacizumab frente a 46,2 meses (IC del 95 %, 38,2–no opción de terapia de primera línea preferido en pacientes con CPNM
estimable) en quienes recibieron erlotinib solo (CR, 1,007; IC del 95 %, metastásico con mutaciones del RFCE.
0,681–1,490; P = 0,97).850 El Panel de CPNM de NCCN recomienda
erlotinib/bevacizumab como opción de terapia de primera línea en Tratamiento posterior
pacientes elegibles con CPNM no escamoso metastásico que En el estudio REVEL, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó
presentan deleciones del exón 19 o mutaciones L858R del RFCE y sin ramucirumab/docetaxel frente a docetaxel solo en pacientes con
contraindicaciones para bevacizumab (otros tratamientos recomendados) CPNM metastásico y progresión de la enfermedad. 886 La mediana de
de acuerdo con los datos clínicos.850,851 El panel recomienda osimertinib supervivencia global fue de 10,5 meses con ramucirumab/docetaxel
como opción de terapia de primera línea preferido en pacientes con frente a 9,1 meses con docetaxel solo (CR, 0,86; IC del 95 %,
CPNM metastásico con mutaciones del RFCE. 0,75–0,98; P <0,023). Más del 70 % de los pacientes tuvieron
acontecimientos adversos de grado 3 o mayores en ambos grupos
Ramucirumab (79 % con ramucirumab/docetaxel frente a 71 % con docetaxel solo).
Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal recombinante que se dirige a Los acontecimientos adversos de preocupación especial con
los receptores del VEGF. ramucirumab/docetaxel incluyen riesgo de hemorragia grave, sangrado
gastrointestinal de grado 3 a 4, perforación o fístula gastrointestinal,
Terapia de primera línea deterioro de la cicatrización de las heridas e hipertensión mal controlada.
En el estudio RELAY, un ensayo aleatorizado de fase 3, se comparó la Hubo 16 muertes por hemorragia pulmonar de grado 3 o peor y otros
terapia de primera línea con ramucirumab/erlotinib frente a erlotinib en acontecimientos adversos en el ensayo REVEL: hubo 8 muertes en el
monoterapia en pacientes con CPNM avanzado y mutaciones frecuentes grupo de ramucirumab/docetaxel y 8 muertes en el grupo de docetaxel
del RFCE.849 La SSP fue de 19,4 meses (IC del 95 %, 15,4–21,6) con como monoterapia. El Panel de CPNM de NCCN recomienda
ramucirumab/erlotinib frente a 12,4 meses (IC del 95 %, 11,0–13,5) con ramucirumab/docetaxel como opción de tratamiento posterior en
erlotinib solo (CR, 0,59; IC del 95 %, 0,46–0,76; P < 0,0001). Se pacientes con CPNM metastásico, independientemente de la histología,
produjeron acontecimientos adversos graves (grado 3–4) en el 72 % de acuerdo con los datos clínicos y la aprobación de la FDA. 886,887
(159/221) de los pacientes que recibieron erlotinib/ramucirumab (incluida

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Se dispone de fármacos que inhiben las mutaciones de ERBB2 (HER2) Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki
y amplificaciones de MET de alto nivel. En DESTINY-Lung01, un estudio de fase 2, se evaluó fam-trastuzumab
Las mutaciones de ERBB2 (HER2) y las mutaciones de amplificaciones deruxtecan-nxki en 91 pacientes con CPNM no escamoso metastásico y
de MET de alto nivel se designan como biomarcadores emergentes en mutaciones en ERBB2.157,889,890 Los resultados actualizados muestran
NCCN Guidelines, porque hay menos evidencia para usar fármacos que la tasa de respuesta general con fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
dirigidos para estos biomarcadores. Además, los fármacos recomendados fue del 55 % (IC del 95 %, 44 %–65 %); la mayoría de los pacientes
no han sido aprobados por la FDA para estas mutaciones en pacientes había recibido tratamiento anterior. 157 La mediana de supervivencia
con CPNM, aunque están aprobados para otros cánceres. Para la global fue de 17,8 meses (IC del 95 %, 13,8 –22,1).157 Se produjeron
actualización de 2022 (Versión 1), el panel considera que las pruebas de
acontecimientos adversos de grado 3 o superior en el 46 % de los
biomarcadores óptimas deben incluir pruebas para detectar mutaciones
pacientes inclusive neutropenia (19 %). Dos pacientes murieron
de ERBB2 (HER2) y amplificaciones de MET de alto nivel en todos los
debido a enfermedad pulmonar intersticial relacionada con el
pacientes con CPNM no escamoso o CPNM SOE metastásico de acuerdo
fármaco. El Panel de CPNM de NCCN recomienda fam-trastuzumab
con los datos de los ensayos clínicos. Puede considerarse la realización
deruxtecan-nxki como opción de tratamiento en pacientes con CPNM
de pruebas para detectar estos biomarcadores en pacientes con
metastásico y mutaciones de ERBB2 de acuerdo con los datos de
carcinoma de células escamosas.
ensayos clínicos. 157,889,890 El Panel de CPNM de NCCN no recomienda
Mutaciones de ERBB2 (HER2) monoterapia con trastuzumab o afatinib en pacientes con mutaciones de
ERBB2, porque las tasas de respuesta son más bajas y el tratamiento
Ado-trastuzumab emtansina es menos eficaz con estos fármacos. 891,892
Un ensayo en “cesta” de fase 2 evaluó ado-trastuzumab emtansina en
pacientes con CPNM metastásico y mutaciones de ERBB2 (HER2).156,888 Amplificación de MET de alto nivel
La tasa de respuesta parcial fue del 44 % (IC del 95 %, 22 %–69 %). La La definición de amplificación de MET de alto nivel está en evolución y
mediana de SSP fue de 5 meses (IC del 95 %, 3–9). Las toxicidades puede diferir según el análisis utilizado. Cuando se utiliza NGS, un
menores (grado 1–2) incluyeron reacciones a la infusión, trombocitopenia número de copias superior a 10 es congruente con la amplificación de
y transaminitis; no se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento. MET de alto nivel.158
Los pacientes (n = 18) eran fundamentalmente mujeres (72 %), no
fumadores y todos tenían adenocarcinomas. El Panel de CPNM de NCCN Capmatinib
recomienda ado-trastuzumab emtansina como opción de tratamiento en Capmatinib es un TKI oral que inhibe de forma selectiva las alteraciones
pacientes con CPNM metastásico y mutaciones de ERBB2 (HER2) de genómicas de MET. En el estudio GEOMETRY se evaluó capmatinib en
acuerdo con este estudio.156 pacientes con CPNM metastásico y amplificación de MET de alto nivel.158
Para la terapia de primera línea con capmatinib, las tasas de respuesta
fueron del 40 % (IC del 95 %: de 16 %– 68 %); para el tratamiento de
segunda línea, las tasas de respuesta fueron del 29 % (IC del 95 %:

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19 %-41 %). Los acontecimientos adversos para los pacientes con amplificación de MET de alto nivel (relación entre MET/CEPT >5,0) y no
amplificación de MET entre todas las cohortes incluían edema periférico presentaba reordenamientos de ALK. La paciente tuvo una respuesta
(49 %), vómitos (30 %) y náuseas (48 %), pero la mayoría de estos rápida y duradera a la monoterapia con crizotinib (reducción del 54,8 % en
acontecimientos fueron de grado 1 o 2. Se produjeron acontecimientos la medida general del tumor). Tuvo efectos secundarios leves, de grado 1,
adversos de grado 3 y 4 en el 68 % de los pacientes. El Panel de CPNM entre otros, bradicardia sinusal asintomática y alteraciones visuales
de NCCN recomienda capmatinib para pacientes con CPNM avanzado y transitorias.
amplificación de MET de alto nivel de acuerdo con los datos de los
ensayos clínicos; tepotinib y crizotinib también son opciones El Panel de CPNM de NCCN recomienda crizotinib para pacientes con
recomendadas en este contexto.153-155,158,893 CPNM avanzado y amplificación de MET de alto nivel de acuerdo con los
datos de los ensayos clínicos; tepotinib y capmatinib también son
Crizotinib opciones recomendadas en este contexto.153-155,158,893
Crizotinib es un TKI oral que inhibe algunas tirosinas cinasas de MET
(amplificación de MET de alto nivel o mutación de omisión deMETex14 ), Tepotinib
reordenamientos de ALK y reordenamientos de ROS1. En un análisis de Tepotinib es un TKI oral que inhibe selectivamente mutaciones de omisión
subgrupos del ensayo PROFILE 1001 se evaluó crizotinib en pacientes de METex14 y amplificación de MET de alto nivel; está aprobado por la
con CPNM avanzado y diferentes niveles de amplificación de MET; el FDA para pacientes con CPNM metastásico que tienen mutaciones de
40 % (6/15) de los pacientes respondieron a crizotinib que tenían omisión de METex14. Otra cohorte del ensayo VISION evaluó tepotinib en
amplificación de MET con GCN de 6 o más por NGS.893 Dos de estos 24 pacientes con CPNM avanzado y amplificación de MET pero sin
pacientes que respondieron presentaban mutaciones de omisión de mutaciones de omisión de METex14.155 Los datos preliminares sugieren
METex14 de manera simultánea. La tasa de respuesta general a crizotinib que la tasa de respuesta global es de aproximadamente el 42 % (10/24).
fue del 29 % en pacientes con GCN de 10 o más. Los pacientes que Para la actualización de 2022 (Versión 1), el Panel de CPNM de NCCN
presentaban mutaciones de KRAS, BRAF o RFCE de manera simultánea ahora recomienda tepotinib para pacientes con CPNM avanzada y
no respondieron a crizotinib. La mayoría de los pacientes tenían amplificación de MET de alto nivel de acuerdo con los datos preliminares;
adenocarcinoma y habían recibido al menos una línea de tratamiento. capmatinib y crizotinib también son opciones recomendadas en este
La mediana de supervivencia global fue de 11,4 meses (IC del 95 %, contexto.153-155,158
7,2–19,3) en el grupo con mayor amplificación de MET. Se produjo una
Inhibidores de puntos de control inmunitario
muerte relacionada con el tratamiento.
Los anticuerpos ICI humanos inhiben el receptor PD-1 o PD-L1, lo que
Una paciente con adenocarcinoma moderadamente diferenciado en mejora la inmunidad antitumoral; los receptores PD-1 se expresan en
estadio IV tuvo una respuesta parcial en la terapia de primera línea con linfocitos T citotóxicos activados. 339-341 Cemiplimab-rwlc, nivolumab y
carboplatino más gemcitabina más bevacizumab; recibió terapia de pembrolizumab inhiben los receptores PD-1;342,343,128 atezolizumab y
mantenimiento con bevacizumab.153 Se descubrió que su tumor tenía durvalumab inhiben PD-L1.344,345 No se recomiendan las pautas de
inmunoterapia como monoterapia o las pautas de combinación de
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inmunoterapia/quimioterapia si los pacientes tienen contraindicaciones a independiente de los niveles de PD-L1. Los pacientes con CPNM
la inmunoterapia, lo que puede incluir enfermedad autoinmunitaria activa metastásico y niveles de expresión de PD-L1 del 1 % o más, pero que
o documentada previamente, uso actual de agentes inmunosupresores o también tienen una variante molecular de un oncogén impulsor que
presencia de un oncogén que predeciría falta de efecto beneficioso (p. puede servir de diana (p. ej., RFCE, ALK, ROS1), deben recibir
ej. deleciones del exón 19 del RFCE, L858R, reordenamientos de ALK). tratamiento dirigido en primera línea para ese oncogén y no ICI en
Se recomienda realizar un seguimiento durante el tratamiento inicial primera línea porque los tratamientos dirigidos dan mayores tasas de
con evaluación de la respuesta con TC, con o sin contraste, de respuesta (p. ej., osimertinib, 80 %) que los ICI (tasas de respuesta
localizaciones conocidas o de alto riesgo de la enfermedad después de inferiores) en el contexto de primera línea, el tratamiento dirigido se
2 ciclos y luego cada 2 a 4 ciclos. Asimismo, también se recomienda el tolera mejor y es menos probable que estos pacientes respondan a ICI
seguimiento durante la terapia de mantenimiento o posterior con TC, con como monoterapia.172,352-354,799 En los pacientes que reciben ICI de
o sin contraste, cada 6 a 12 semanas. Los ICI (también conocidos como primera línea con o sin quimioterapia, los oncólogos deben ser
fármacos de inmunoterapia o inmunooncológicos [IO]) se asocian a un conscientes de la larga semivida de los ICI y los posibles efectos
retraso en el beneficio en comparación con la terapia dirigida o la adversos al usar osimertinib en combinación con los ICI o después
quimioterapia citotóxica. de ellos.865,866

El Panel de CPNM de NCCN recomienda análisis de IHQ de la En 2020, el Panel de NCCN eliminó la TMB como biomarcador
expresión de PD-L1 (categoría 1) antes del tratamiento de primera línea inmunológico emergente para pacientes con CPNM metastásico sobre
en todos los pacientes con CPNM metastásico, independientemente de la base de los datos de ensayos clínicos, la preocupación por las
la histología, de acuerdo con la eficacia de pembrolizumab con o sin mediciones variables de la TMB, y otros aspectos ya descritos aquí
quimioterapia. 346 Idealmente, los niveles de expresión de PD-L1 se (véase TMB en esta Discusión). 159,356,360 NCCN Guidelines no
evalúan antes de la terapia de primera línea en pacientes con CPNM recomiendan medir los niveles de la TMB antes de decidir si usar
metastásico, si es clínicamente posible. También es necesario realizar pautas de nivolumab más ipilimumab u otros ICI, como
todo el esfuerzo posible por evaluar las variantes de impulsores pembrolizumab.28,159
oncogénicos para las que se dispone de terapias dirigidas (p. ej.,
mutaciones del RFCE, reordenamientos de ALK). Las pruebas de ADNlc El contenido siguiente resume brevemente el uso de ICI como terapia de
plasmático pueden utilizarse para evaluar las alteraciones genómicas si primera línea o tratamiento posterior en pacientes elegibles con CPNM
el análisis ha sido validado y si el paciente no está en condiciones para metastásico; se proporciona información detallada, incluidos datos de
la toma de muestras de tejido invasivas o si no hay suficiente tejido para ensayos clínicos en las secciones siguientes.28,849 No se recomienda
los análisis moleculares; sin embargo, las pruebas plasmáticas son durvalumab en pacientes con CPNM metastásico. El Panel de CPNM de
menos sensibles que los análisis de tejido. Es importante indicar que se NCCN recomienda durvalumab como opción de inmunoterapia de
recomiendan los tratamientos dirigidos para los pacientes con CPNM consolidación en pacientes elegibles con CPNM irresecable en estadio II
metastásico e impulsores oncogénicos específicos, de forma o III y sin progresión de la enfermedad después del tratamiento con

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quimiorradioterapia concurrente definitiva; los datos de los ensayos Si los pacientes tienen progresión de la enfermedad con los tratamientos
clínicos y el uso adecuado de durvalumab se describen en mayor detalle inhibidores de PD-1/PD-L1 (±quimioterapia), no se recomienda usar un
en otra parte (véase Quimiorradioterapia: datos de ensayos y inhibidor diferente de PD-1/PD-L1 como tratamiento posterior.855 Se
recomendaciones de NCCN en esta Discusión).344 recomienda pembrolizumab en monoterapia (categoría 1; preferido) como
opción de tratamiento posterior en pacientes seleccionados con CPNM
Se recomienda pembrolizumab en monoterapia, atezolizumab o metastásico y niveles de PD-L1 mayores del 1 %; se recomienda
cemiplimab (categoría 1; preferido) como terapia de primera línea en nivolumab o atezolizumab (categoría 1; preferido) como opción de
pacientes elegibles con CPNM metastásico independientemente de la monoterapia posterior en pacientes seleccionados con CPNM metastásico
histología, niveles de expresión de PD-L1 del 50 % o más y con independientemente de los niveles de PD-L1. De acuerdo con los datos
resultados negativos en las pruebas para detectar las mutaciones del contexto de segunda línea, la monoterapia con inhibidores de PD-1 o
impulsoras sobre las que puede actuarse que tienen terapias de primera PD-L1 parece ser menos eficaz en los pacientes con deleciones del exón
línea recomendados (p. ej. ALK, BRAF p.V600E, RFCE, omisión de 19 del RFCE o mutaciones L858R de RFCE o reordenamientos de ALK,
METex14, NTRK1/2/3, RET, ROS1). El Panel de CPNM de NCCN independientemente de los niveles de expresión de PD-L1.339,343,799,896,897
recomienda pembrolizumab en monoterapia como opción de terapia Un estudio pequeño sugiere que pembrolizumab en monoterapia no es
de primera línea en pacientes elegibles con CPNM metastásico eficaz como terapia de primera línea en pacientes con CPNM metastásico
independientemente de su histología, niveles de PD-L1 del 1 % al 49 % y mutaciones del RFCE, incluso en aquellos con niveles de PD-L1
(categoría 2B; útil en determinadas circunstancias) y resultados negativos mayores del 50 %.353 Los pacientes con CPNM positivo para ALK y
en las pruebas para detectar mutaciones impulsoras sobre las que puede niveles de expresión muy altos de PD-L1 no responden al
actuarse.895 Se recomienda el tratamiento de combinación con pembrolizumab.172,799 En los ensayos que evalúan la eficacia de la terapia
pembrolizumab más quimioterapia (categoría 1; preferido) como opción de primera línea con pembrolizumab con (o sin) quimioterapia, la mayoría
de terapia de primera línea en pacientes elegibles con CPNM metastásico de los pacientes tenían variantes no multadas de RFCE o ALK. Se
y resultados negativos en las pruebas para detectar mutaciones recomienda la inmunoterapia de mantenimiento, si se tolera, hasta la
impulsoras sobre las que puede actuarse, independientemente de los progresión en todos los tratamientos posteriores.
niveles de expresión de PD-L1. Se recomienda el tratamiento de
combinación con la pauta ABCP (categoría 1; otra intervención Los ICI se asocian a acontecimientos adversos únicos mediados por el
recomendada) como opción de terapia de primera línea en pacientes sistema inmunitario, tales como trastornos endocrinos, que no se ven con
elegibles con CPNM metastásico y resultados negativos en las pruebas la quimioterapia citotóxica tradicional; por tanto, los profesionales
para detectar mutaciones impulsoras sobre las que puede actuarse, sanitarios deben ser conscientes del espectro de posibles
independientemente de los niveles de expresión de PD-L1. Se acontecimientos adversos mediados por el sistema inmunitario, saber
recomienda la continuación de la inmunoterapia de mantenimiento, si se cómo tratar los acontecimientos adversos y educar a los pacientes sobre
tolera, durante 2 años en todas las pautas de inmunoterapia de primera los posibles efectos secundarios (véase NCCN Guidelines para el manejo
línea (± quimioterapia). de las toxicidades relacionadas con la inmunoterapia, disponibles en

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[Link]).898,899 Atezolizumab, cemiplimab-rwlc, durvalumab, PD-L1 (PD-L1 con tinción ≥50 % de las células tumorales [CT ≥50 %] o
nivolumab, o pembrolizumab deben suspenderse en pacientes con células inmunitarias [CI] infiltrantes tumorales con tinción de PD-L1
neumonitis grave o potencialmente mortal y debe detenerse que cubran ≥10 % del área del tumor [CI ≥10 %]); los pacientes no
transitoriamente o suspenderse en caso de otros acontecimientos presentaron mutaciones para las variantes de RFCE o ALK, y la
adversos mediados por el sistema inmunitario graves o potencialmente mayoría eran exfumadores o fumadores.902,903 Los pacientes que
mortales cuando esté indicado (véase la ficha técnica). Se ha notificado recibieron monoterapia de atezolizumab en primera línea también
pseudoprogresión; por tanto, los criterios tradicionales de RECIST podrían recibieron terapia de mantenimiento con atezolizumab. Las pautas de
no ser aplicables.900 quimioterapia para pacientes con CPNM no escamoso incluían cisplatino
(o carboplatino)/pemetrexed y terapia de mantenimiento con pemetrexed;
Atezolizumab los pacientes con CPNM con células escamosas recibieron
Atezolizumab es un anticuerpo ICI humano que inhibe PD-L1, lo que cisplatino/gemcitabina y el mejor tratamiento de apoyo como terapia
mejora la inmunidad antitumoral.345 Pueden producirse acontecimientos de mantenimiento. La monoterapia con atezolizumab se asoció con
adversos mediados por el sistema inmunitario con los ICI, inclusive con reacciones adversas mortales en el 3,8 % de todos los pacientes (11/286,
atezolizumab.896,901 En pacientes con acontecimientos adversos mediados en los 3 grupos) entre las que se incluyeron aspiración, EPOC, embolismo
por el sistema inmunitario, deben administrarse corticosteroides pulmonar, infarto agudo de miocardio, paro cardíaco, íleo mecánico,
intravenosos a dosis altas de acuerdo con la gravedad de la reacción sepsis, infarto cerebral y oclusión de dispositivos; el 4,2 % de los
(véase NCCN Guidelines sobre el manejo de las toxicidades relacionadas pacientes (11/263) que recibía quimioterapia también murió. Aparecieron
con la inmunoterapia, disponibles en [Link]). Atezolizumab debe acontecimientos adversos del tratamiento de grado 3 a 4 en el 12,9 % de
suspenderse definitivamente también en pacientes con neumonitis grave los pacientes que recibieron monoterapia de atezolizumab frente al
o potencialmente mortal y debe suspenderse definitivamente en caso de 44,1 % que recibieron quimioterapia. Las reacciones adversas graves
otros acontecimientos adversos mediados por el sistema inmunitario más frecuentes observadas en la monoterapia con atezolizumab fueron
graves o potencialmente mortales cuando esté indicado (véase la ficha neumonía (2,8 %), EPOC (2,1 %) y neumonitis (2,1 %); el 28 % de los
técnica). Se recomienda realizar un seguimiento durante el mantenimiento pacientes tuvo reacciones adversas graves.
o el tratamiento posterior con evaluación de la respuesta con TC, con o
sin contraste, de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la Es importante tener en cuenta que se utilizó un análisis de IHQ distinto
enfermedad cada 6 a 12 semanas. para las pruebas de los niveles de PD-L1 en IMpower110 (análisis de IHQ
PD-L1 de SP142) en comparación con los ensayos de IHQ utilizados para
Terapia de primera línea la monoterapia con pembrolizumab en KEYNOTE-024 (análisis de IHQ
En IMpower110, un ensayo aleatorizado de fase 3, se comparó la PD-L1 de pharmDx 22C3); sin embargo, se hallaron resultados similares
terapia de primera línea con monoterapia de atezolizumab frente a la independientemente del análisis de IHQ PD-L1 que se utilizase.902,904 Los
quimioterapia con platino en tres subgrupos distintos de pacientes con datos sugieren que los distintos métodos de prueba para los niveles de
CPNM metastásico, incluidos aquellos con una expresión elevada de PD-L1 no son equivalentes.349,350 Según un análisis utilizando el análisis

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IHQ PD-L1 SP142, la mediana de SG fue de 20,2 meses (IC del 17,0–23,8) en el grupo de ABCP frente a 14,7 meses (IC del 95 %,
95 %,16,5–no estimable) con monoterapia de atezolizumab (n = 107) 13,3–16,9) en el grupo de carboplatino/paclitaxel/bevacizumab; el CR
frente a 13,1 meses (IC del 95 %, 7,4–16,5 meses) con quimioterapia para muerte fue 0,78 (IC del 95 %, 0,64–0,96; P = 0,02). La SSP fue
(n = 98) (CR, 0,59; IC del 95 %, 0,40–0,89; P=0,0106) en pacientes con mayor en el grupo de ABCP frente a quimioterapia/bevacizumab
expresión de PD-L1 elevada. Según un análisis utilizando el análisis de (8,3 frente a 6,8 meses; CR, 0,62; IC del 95 %, 0,52–0,74; P <0,001).
pharmDx 22C3, la mediana de SG fue de 20,2 meses con monoterapia de Algunos pacientes con mutaciones del RFCE o reordenamientos de
atezolizumab (n = 134) frente a 11,0 meses con quimioterapia (n = 126) ALK (n = 108) y progresión de la enfermedad con TKI previo (o si eran
(CR, 0,60; IC del 95 %, 0,41–0,86).902,904 No hubo ninguna ventaja en la intolerantes a este fármaco) fueron incluidos en este ensayo, aunque la
supervivencia en los otros dos subgrupos de pacientes con expresión de mayoría de los pacientes (87 %) no tenían estas variantes genéticas.
PD-L1 más baja (es decir, TC ≥5 % o CI ≥5 %; TC ≥1 % o CI ≥1 %). En estos pacientes con mutaciones del RFCE o reordenamientos de
ALK, la SSP aumentó también con ABCP en comparación con
El Panel de CPNM de NCCN recomienda monoterapia con atezolizumab quimioterapia/bevacizumab (9,7 frente a 6,1 meses; CR, 0,59; IC del
(categoría 1; preferido) como opción de terapia de primera línea en 95 %, 0,37–0,94). En un análisis de subgrupos del estudio IMpower150
pacientes elegibles con CPNM metastásico de acuerdo con los datos se notificó que el tratamiento posterior con la pauta ABCP aumentó la
de ensayos clínicos y la aprobación de la FDA. 902,903 Se recomienda mediana de supervivencia global en algunos pacientes con CPNM
monoterapia de atezolizumab como opción de terapia de primera línea en metastásico positivo para mutación del RFCE (n = 34) en comparación
pacientes con CPNM metastásico con niveles de PD-L1 del 50 % o más y con los que recibieron carboplatino más paclitaxel más bevacizumab
resultados negativos en las pruebas para detectar mutaciones impulsoras (n = 45).905 Por tanto, la pauta ABCP podría ser una opción para
sobre las que puede actuarse, independientemente de la histología; se pacientes con mutaciones del RFCE o reordenamientos de ALK y
recomienda también la terapia de mantenimiento con atezolizumab en progresión de la enfermedad después del tratamiento inicial con TKI.
este contexto. Cemiplimab-rwlc y pembrolizumab también se recomiendan
como opciones de terapia de primera línea en este contexto (categoría 1; El Panel de CPNM de NCCN recomienda la pauta ABCP (categoría 1;
preferido). El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por preferencia otra intervención recomendada) como opción de terapia de primera línea
las pautas de ICI y decidió que atezolizumab, cemiplimab y en pacientes elegibles con CPNM no escamoso metastásico (incluido el
pembrolizumab (todos son de categoría 1) como opciones de terapia de adenocarcinoma), de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la
primera línea en pacientes elegibles con CPNM metastásico de acuerdo aprobación de la FDA.901 La pauta ABCP (también conocida como pauta
con los datos de ensayos clínicos.128,342,895,902 cuadruplicada) se recomienda como opción de terapia de primera línea en
pacientes con resultados negativos de las pruebas para detectar
En el estudio IMpower150, un ensayo aleatorizado de fase 3, se comparó mutaciones impulsoras sobre las que puede actuarse (p. ej. ALK, BRAF
la terapia de primera línea con la pauta ABCP frente a bevacizumab más p.V600E, RFCE, omisión de METex14, NTRK1/2/3, RET y ROS1)
quimioterapia en pacientes con CPNM no escamoso metastásico.901 independientemente de los niveles de expresión de PD-L1. También se
La mediana de supervivencia global fue de 19,2 meses (IC del 95 %, recomienda la terapia de mantenimiento con atezolizumab y bevacizumab

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Cáncer de pulmón no microcítico

en este contexto (categoría 1) (véase Terapia de mantenimiento en esta impulsoras sobre las que puede actuarse, independientemente de los
Discusión). El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por preferencias niveles de PD-L1. Se recomienda también la terapia de mantenimiento
las pautas de tratamiento sistémico y decidió que la pauta ABCP es otra con atezolizumab en este contexto.
intervención recomendada, porque el Panel de CPNM de NCCN prefiere
las pautas de pembrolizumab más quimioterapia de acuerdo con la Tratamiento posterior
tolerabilidad y la experiencia con estas pautas. El Panel de CPNM de En el estudio OAK, un ensayo aleatorizado de fase 3, se comparó
NCCN recomienda que se utilicen biosimilares de bevacizumab en atezolizumab frente a docetaxel en pacientes con CPNM metastásico y
cualquiera de las pautas de tratamiento sistémico que contengan progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento
bevacizumab, como ABCP, que se utilicen en pacientes elegibles con sistémico.896,907 La mayoría de los pacientes eran fumadores o
CPNM metastásico de acuerdo con los datos clínicos y las aprobaciones exfumadores y habían recibido quimioterapia basada en platino; el 10 %
de la FDA.854-858 de los pacientes no se notificaron porque tenían mutaciones del RFCE y
reordenamientos de ALK.896,907 Los pacientes con CPNM no escamoso
En el estudio IMpower130, un ensayo aleatorizado de fase 3, se que recibieron atezolizumab tuvieron una supervivencia global mayor
compararon atezolizumab más carboplatino más paclitaxel unido a (15,6 meses; IC del 95 %, 13,3–17,6) en comparación con los que
albúmina frente a quimioterapia sola como terapia de primera línea en recibieron docetaxel (11,2 meses; IC del 95 %, 9,3–12,6; CR, 0,73;
pacientes con CPNM no escamoso metastásico sin mutaciones del RFCE 0,6–0,89; P = 0,0015). En pacientes con CPNM de células escamosas,
ni reordenamientos de ALK.906 La mediana de supervivencia global fue de la supervivencia global fue de 8,9 meses (IC del 95 %, 7,4–12,8) en
18,6 meses (IC del 95 %, 16,0–21,2) en el grupo de atezolizumab más pacientes que recibieron atezolizumab frente a 7,7 meses (IC del 95 %,
quimioterapia frente a 13,9 meses (IC del 95 %, 12,0–18,7) con 6,3–8,9) con docetaxel (CR, 0,73; 0,54–0,98; P = 0,038). Hubo menos
carboplatino/paclitaxel unido a albúmina (CR, 0,79; IC del 95 %, pacientes en el grupo escamoso en comparación con el grupo no
0,64–0,98; P = 0,033). Se notificaron muertes relacionadas con el escamoso (222 frente a 628). Se notificaron menos acontecimientos
tratamiento en el 2 % (8/473) de los pacientes en el grupo de adversos graves relacionados con el tratamiento (grados 3–4) con
atezolizumab más quimioterapia y en menos del 1 % (1/232) de los atezolizumab frente a docetaxel (15 % frente a 43 % [90/609 frente
pacientes en el grupo de quimioterapia sola. a 247/578]).

El Panel de CPNM de NCCN recomienda atezolizumab más carboplatino Si los pacientes no habían recibido previamente un inhibidor de
más paclitaxel unido a albúmina (otras intervenciones recomendadas) PD-1/PD-L1, el Panel de CPNM de NCCN recomienda atezolizumab
como opción de terapia de primera línea en pacientes elegibles con (categoría 1; preferido) como opción de tratamiento posterior en pacientes
CPNM no escamoso metastásico de acuerdo con los datos de ensayos con CPNM no escamoso o escamoso metastásico de acuerdo con los
clínicos.906 Se recomienda atezolizumab/carboplatino/paclitaxel unido a datos de ensayos clínicos y la aprobación de la FDA.345,896,907 Nivolumab y
albúmina como opción de terapia de primera línea en pacientes con pembrolizumab también se recomiendan como opciones de tratamiento
CPNM metastásico y resultados negativos en las pruebas de mutaciones posterior en este contexto (categoría 1; preferido). No son necesarias

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pruebas de niveles de expresión de PD-L1 para prescribir tratamiento con 39 % (135/342) para los pacientes tratados con quimioterapia. Se
posterior con atezolizumab o nivolumab, pero pueden aportar produjeron muertes relacionadas con el tratamiento en el 2,5 % (9/355) de
información útil. los pacientes que recibieron cemiplimab frente al 2,0 % (7/342) de los
pacientes que recibieron quimioterapia. Las muertes relacionadas con
Cemiplimab-rwlc cemiplimab se debieron a miocarditis autoinmunitaria, insuficiencia
Cemiplimab-rwlc es un anticuerpo ICI humano que inhibe los receptores cardíaca, insuficiencia cardiopulmonar, parada cardiorrespiratoria, nefritis,
de PD-1, lo que mejora la inmunidad antitumoral.342 Pueden producirse insuficiencia respiratoria, choque séptico, hiperprogresión tumoral y
acontecimientos adversos mediados por el sistema inmunitario con los causas desconocidas.
ICI, inclusive con cemiplimab.342 En pacientes con acontecimientos
adversos mediados por el sistema inmunitario, deben administrarse El Panel de CPNM de NCCN recomienda monoterapia con
corticosteroides intravenosos a dosis altas de acuerdo con la gravedad de cemiplimab-rwlc (categoría 1; preferido) como opción de terapia de
la reacción. Cemiplimab debe suspenderse definitivamente también en primera línea en pacientes elegibles con CPNM metastásico
pacientes con miocarditis de grado 2, 3 o 4 y debe suspenderse independientemente de la histología, los niveles de PD-L1 de 50 % o
definitivamente en caso de otros acontecimientos adversos mediados por más y resultados negativos en las pruebas para detectar mutaciones
el sistema inmunitario graves o potencialmente mortales cuando esté impulsoras sobre las que puede actuarse de acuerdo con los datos de
indicado (véase la ficha técnica). ensayos clínicos y la aprobación de la FDA: también se recomienda
la terapia de mantenimiento con cemiplimab.342 Atezolizumab y
En el estudio EMPOWER-Lung 1, un ensayo aleatorizado de fase 3, se pembrolizumab también se recomiendan como opciones de terapia de
comparó cemiplimab en monoterapia frente a quimioterapia con platino primera línea en este contexto (categoría 1; preferido).El Panel de CPNM
como terapia de primera línea en pacientes con CPNM no escamoso o de NCCN ha estratificado por preferencia las pautas de ICI y decidió que
escamoso metastásico y niveles de expresión de PD-L1 del 50 % o más, atezolizumab, cemiplimab y pembrolizumab (todos son de categoría 1)
y resultados negativos en las pruebas para detectar mutaciones del como opciones de terapia de primera línea en pacientes elegibles con
RFCE, reordenamientos de ALK o reordenamientos de ROS1.342 Los CPNM metastásico de acuerdo con los datos de ensayos
pacientes que recibieron monoterapia de cemiplimab en primera línea clínicos.128,342,895,902
también recibieron terapia de mantenimiento con cemiplimab. La mediana
de supervivencia global en pacientes que recibieron cemiplimab (IC del Nivolumab con o sin ipilimumab
95 %, 17,9–no evaluable) frente a 14,2 meses (IC del 95 %, 11,2–17,5) Nivolumab e ipilimumab son ICI que tienen mecanismos de acción
con quimioterapia (CR, 0,57; IC del 95 %, 0,42–0,77; P <0,002). La tasa complementarios sobre los linfocitos T; nivolumab se utiliza con o sin
de respuesta fue del 39 % (IC del 95 %, 34 %–45 %) para quienes ipilimumab, de acuerdo con el contexto. Nivolumab inhibe los receptores
recibían cemiplimab frente a 20 % (IC del 95 %, 16 %–26 %) para la PD-1, lo que mejora la inmunidad antitumoral.339,343,128 Los receptores
quimioterapia. De los pacientes tratados con cemiplimab, 28 % (98/355) PD-1 se expresan en linfocitos T citotóxicos activados.339-341 Ipilimumab es
tuvieron acontecimientos adversos de grade 3 o 4 en comparación un anticuerpo que bloquea el antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos

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humanos (CTLA-4) que se une a CTLA-4 y previene las interacciones con sugerían que la TMB podría ser un biomarcador inmunológico útil para
CD80/CD86, lo que induce respuestas de novo de los linfocitos T contra decidir el uso de inmunoterapia en pacientes con CPNM metastásico.359
los tumores; CTLA-4 inhibe la activación de los linfocitos T.908 Pueden Sin embargo, los datos actualizados de CHECKMATE 227 demostraron
producirse acontecimientos adversos mediados por el sistema que la supervivencia global mejoró con nivolumab más ipilimumab
inmunitario con los ICI, entre otros, nivolumab o nivolumab/ipilimumab.360 independientemente de los niveles de expresión de PD-L1 y de la TMB.360
En pacientes con acontecimientos adversos mediados por el sistema
inmunitario, deben administrarse corticosteroides intravenosos a dosis La tasa de SSP a 1 año fue del 42,6 % con nivolumab/ipilimumab
altas de acuerdo con la gravedad de la reacción (véase NCCN Guidelines frente al 13,2 % con quimioterapia sola. La mediana de SSP con
sobre el manejo de las toxicidades relacionadas con la inmunoterapia, nivolumab/ipilimumab fue de 7,2 meses (IC del 95 %, 5,5–13,2) en
disponibles en [Link]). Nivolumab ya sea con o sin ipilimumab comparación con 5,5 meses con quimioterapia sola (IC del 95 %, 4,4–5,8)
debe suspenderse definitivamente también en pacientes con neumonitis (CR para progresión de la enfermedad o muerte, 0,58; IC del 97,5 %,
grave o potencialmente mortal y debe suspenderse definitivamente en 0,41–0,81; P <0,001). La tasa de respuestas objetivas con
caso de otros acontecimientos adversos mediados por el sistema nivolumab/ipilimumab fue del 45,3 % frente al 26,9 % con quimioterapia
inmunitario graves o potencialmente mortales cuando esté indicado sola; nivolumab/ipilimumab fue beneficioso independientemente de los
(véase la ficha técnica). Si los pacientes están recibiendo nivolumab más niveles de expresión de PD-L1 o la histología. La tasa de acontecimientos
ipilimumab y tienen acontecimientos adversos relacionados con el adversos de grado 3 o 4 fue similar con nivolumab/ipilimumab frente a
tratamiento, puede ser razonable suspender el ipilimumab y continuar quimioterapia sola (31 % frente a 36 %). La mediana de SSP no fue
con nivolumab.360 significativamente diferente al comparar nivolumab en monoterapia
(N = 71) (4,2 meses; IC del 95 %, 2,7–8,3) frente a quimioterapia (N = 79)
Terapia de primera línea (5,6 meses; IC del 95 %, 4,5–7,0). Los resultados actualizados del ensayo
En el estudio CheckMate 227, un ensayo aleatorizado de fase 3 con CheckMate 227 en pacientes con expresión de PD-L1 del 1 % más,
un diseño complejo, se comparó la terapia de primera línea con indicaron que la mediana experiencia global fue de 17,1 meses (IC del
nivolumab/ipilimumab, nivolumab en monoterapia o quimioterapia en 95 %, 15,0–20,1) con nivolumab más ipilimumab frente a 14,9 meses
pacientes con CPNM no escamoso o escamoso metastásico que tenían (IC del 95 %, 12,7–16,7) con quimioterapia (CR = 0,79; IC del 95 %,
niveles de expresión de PD-L1 de 1 % o más, PS 0 a 1 y sin mutaciones 0,65–0,96; P = 0,007).360
del RFCE o reordenamientos de ALK. También se comparó la terapia de
El Panel de CPNM de NCCN recomienda nivolumab más ipilimumab
primera línea con nivolumab/ipilimumab, nivolumab/quimioterapia o
como opción de terapia de primera línea en pacientes elegibles con
quimioterapia sola para pacientes con niveles de expresión de PD-L1
CPNM metastásico de acuerdo con los datos de ensayos clínicos.359,360,362
inferiores a 1 %. Además, se comparó la terapia de primera línea con
Se recomienda nivolumab/ipilimumab para pacientes con CPNM
nivolumab/ipilimumab, y quimioterapia como uno de los análisis
metastásico, independientemente de los niveles de PD-L1 o la histología;
coprimarios en pacientes que tenían niveles elevados de TMB (≥10
los resultados negativos en las pruebas de mutaciones impulsoras sobre
mutaciones/megabase).359 Los datos preliminares de CHECKMATE 227

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las que puede actuarse (p. ej., ALK, BRAF p.V600E, RFCE, omisión de con la histología o los niveles de PD-1, la supervivencia global también
METex14, NTRK1/2/3, RET, ROS1); y sin contraindicaciones a la fue significativamente diferente en los pacientes que recibían nivolumab
inmunoterapia. Para pacientes con niveles de PD-L1 de 1 % o más, la más quimioterapia en comparación con quimioterapia sola. La tasa de
recomendación de NCCN es de categoría 1 para nivolumab más respuesta general fue del 38 % con nivolumab más ipilimumab más
ipilimumab. Nivolumab/ipilimumab también es una opción recomendada quimioterapia frente al 25 % con quimioterapia sola. El 25,4 % de los
para pacientes con niveles de PD-L1 inferiores a 1 %. También se pacientes que recibieron nivolumab/ipilimumab/quimioterapia sufrieron
recomienda la terapia de mantenimiento con nivolumab/ipilimumab. acontecimientos adversos graves de grado 3 o 4, frente al 15 % de los
El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por preferencias las pautas que recibieron quimioterapia sola. La tasa de mortalidad fue del 2 % en
de tratamiento sistémico y decidió que la terapia de primera línea con cada grupo (nivolumab/ipilimumab/quimioterapia: 7/358; quimioterapia
nivolumab/ipilimumab es “útil en determinadas circunstancias” (p. ej., sola: 6/349). En el grupo con nivolumab/ipilimumab/quimioterapia, las
insuficiencia renal) en pacientes con niveles de PD-L1 del 1 % o más y es muertes relacionadas con el tratamiento fueron por fallo renal agudo
“otra opción recomendada” de terapia de primera línea en pacientes con debido a la quimioterapia, trombocitopenia, neumonitis, toxicidad
niveles de PD-L1 menores del 1 %. Anteriormente, el Panel de NCCN hepática, hepatitis, diarrea, sepsis e insuficiencia renal aguda; las muertes
eliminó la TMB como biomarcador inmunológico emergente sobre la base relacionadas con el tratamiento en el grupo de la quimioterapia fueron por
de los datos de ensayos clínicos y otros aspectos (véase TMB en esta anemia, pancitopenia, neutropenia febril, fallo respiratorio, sepsis
Discusión).159 NCCN Guidelines no recomiendan medir los niveles de la pulmonar y sepsis. Los acontecimientos adversos más frecuentes
TMB antes de decidir si usar pautas de nivolumab más ipilimumab o usar relacionados con el tratamiento (≥15 %) fueron náuseas, anemia, astenia
otros ICI, como pembrolizumab.28,159 y diarrea.

CheckMate 9LA, un estudio aleatorizado de fase 3, comparó la terapia de El Panel de CPNM de NCCN recomienda nivolumab más ipilimumab
primera línea con nivolumab/ipilimumab y 2 ciclos de biquimioterapia con (categoría 1; otras intervenciones recomendadas) como opciones de
platino frente a 4 ciclos de quimioterapia sola en pacientes con CPNM no terapia de primera línea en pacientes elegibles con CPNM metastásico
escamoso o escamoso metastásico, independientemente de los niveles de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la aprobación de la
de expresión de PD-L1, con PS de 0 a 1 y sin mutaciones del RFCE o FDA.909,910 Para el CPNM no escamoso metastásico, la quimioterapia
reordenamientos de ALK.909 Para el CPNM no escamoso metastásico, la recomendada es pemetrexed con cisplatino o carboplatino; para el CPNM
quimioterapia fue pemetrexed con cisplatino o carboplatino; para el CPNM escamoso, la quimioterapia recomendada es paclitaxel con carboplatino.
escamoso, la quimioterapia fue paclitaxel con carboplatino. Los datos Se recomienda nivolumab más ipilimumab más quimioterapia para
actualizados muestran que la mediana de supervivencia global con pacientes con CPNM metastásico, independientemente de los niveles de
nivolumab/ipilimumab más quimioterapia fue de 15,6 meses (IC del 95 %, PD-L1; los resultados negativos en las pruebas para detectar mutaciones
13,9–20,0 meses) frente a 10,9 meses (IC del 95 %, 9,5–12,5 meses) con impulsoras sobre las que pueda actuarse, y sin contraindicaciones a los
quimioterapia sola independientemente de la histología o los niveles de inhibidores de PD-1/PD-L1. También se recomienda la terapia de
expresión de PD-L1 (CR, 0,66; IC del 95 %, 0,55–0,80).910 De acuerdo mantenimiento con nivolumab/ipilimumab. El panel ha estratificado por

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preferencia las pautas de tratamiento sistémico y votó que la terapia de la enfermedad durante la quimioterapia de primera línea o después de
primera línea con nivolumab más ipilimumab más quimioterapia es “otra ella.343 La mediana de supervivencia global fue de 9,2 meses (IC del
opción recomendada” de terapia de primera línea para pacientes elegibles 95 %, 7,3–13,3) para nivolumab en comparación con 6,0 meses (IC del
con CPNM metastásico independientemente de los niveles de expresión 95 %, 5,1–7,3) con docetaxel (CR, 0,59; IC del 95 %, 0,44–0,79;
de PD-L1 o la histología. P <0,001).343 Los pacientes tuvieron una tasa de respuesta del 20 % con
nivolumab en comparación con 9 % con docetaxel (P = 0,008). La
Tratamiento posterior expresión de PD-L1 no se asoció a respuesta a nivolumab en pacientes
En el estudio CheckMate-057, un ensayo aleatorizado de fase 3, se con CPNM de células escamosas. Se notificaron menos acontecimientos
comparó nivolumab con docetaxel como tratamiento posterior en adversos de grado 3 a 4 con nivolumab (7 %) en comparación con
pacientes con CPNM no escamoso metastásico con progresión de la docetaxel (55 %). Ningún paciente falleció en el grupo de nivolumab frente
enfermedad durante o después de la quimioterapia de primera línea.339 a 3 muertes en el grupo de docetaxel.
La mediana de supervivencia global fue de 12,2 meses (IC del 95 %,
9,7–15,0) en los pacientes que recibieron nivolumab en comparación con En el análisis a largo plazo de los ensayos CheckMate-057 y
9,4 meses (IC del 95 %, 8,1–10,7) con docetaxel (CR, 0,73; IC del 95 %, CheckMate-017, la supervivencia a los 2 años y las respuestas
0,59–0,89; P = 0,002).339 La mediana de duración de la respuesta fue de duraderas aumentaron en los pacientes con CPNM avanzado que
17,2 meses con nivolumab en comparación con 5,6 meses para recibieron nivolumab en comparación con docetaxel. 911 En los pacientes
docetaxel. A los 18 meses, la tasa de supervivencia global fue del 39 % con CPNM no escamoso, la supervivencia a los 2 años fue del 29 %
(IC del 95 %, 34 %–45 %) con nivolumab en comparación con 23 % (IC del 95 %, 24 %-34 %) con nivolumab frente al 16 % (IC del 95 %,
(IC del 95 %, 19 %–28 %) para docetaxel. Se notificaron menos 12 %-20 %) con docetaxel. En los pacientes con CPNM escamoso, la
acontecimientos adversos de grado 3 a 5 con nivolumab (10 %) en supervivencia a los 2 años fue del 23 % (IC del 95 %, 16 %-30 %) con
comparación con docetaxel (54 %). Aunque muchos pacientes con CPNM nivolumab frente al 8 % (IC del 95 %, 4 %-13 %) con docetaxel. Se
no escamoso metastásico se benefician del nivolumab, aquellos cuyos notificaron menos acontecimientos adversos relacionados con el
tumores tienen una tinción de PD-L1 del 1 % al 10 % o más tienen una tratamiento con nivolumab en comparación con docetaxel (grado 3-4,
supervivencia global de 17 a 19 meses en comparación con 8 a 9 meses 10 % frente al 55 %). A los 5 años, la supervivencia global fue del
con docetaxel. En pacientes que no tenían expresión de PD-L1, no hubo 13,4 % que recibieron nivolumab frente al 2,6 % para quienes
diferencia en la supervivencia global con nivolumab frente a docetaxel; sin recibieron docetaxel.16
embargo, nivolumab se asoció a una duración más larga de la respuesta y
Si los pacientes no habían recibido previamente un inhibidor de
menos efectos secundarios.
PD-1/PD-L1, el Panel de CPNM de NCCN recomienda nivolumab en
En el estudio CheckMate-017, un ensayo aleatorizado de fase 3, se monoterapia (categoría 1; preferido) como opción de tratamiento
comparó nivolumab con docetaxel como tratamiento posterior en posterior en pacientes con CPNM no escamoso o escamoso
pacientes con CPNM de células escamosas metastásico y progresión de metastásico que con progresión de la enfermedad durante o después

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de la quimioterapia de primera línea de acuerdo con los datos de aprobado una prueba diagnóstica de biomarcadores acompañante para
ensayos clínicos y la aprobación de la FDA. 339,343,911,912 El Panel de evaluar la expresión de PD-L1 y determinar qué pacientes son elegibles
CPNM de NCCN recomienda nivolumab, atezolizumab o pembrolizumab para el tratamiento con pembrolizumab. Aunque no es un biomarcador
como opciones de tratamiento posterior preferidas (categoría 1 en todos óptimo, la expresión de PD-L1 es actualmente el mejor biomarcador
los casos) de acuerdo con una mejora de las tasas de supervivencia disponible para evaluar si los pacientes son candidatos a
global, duración más larga de la respuesta y menos acontecimientos pembrolizumab.347,348 La expresión de PD-L1 es variable de forma
adversos en comparación con la quimioterapia citotóxica. 339,343,897,913 continua y es dinámica; por lo tanto, un valor de corte para un resultado
positivo es artificial. Los pacientes con niveles de expresión de PD-L1
Para ayudar a los clínicos a determinar qué pacientes con CPNM no justo por debajo y justo por encima del 50 % probablemente tendrán
escamoso podrían beneficiarse más del tratamiento con nivolumab, respuestas similares. 347 Se han desarrollado ensayos de IHQ anti-PD-L1
la FDA ha aprobado una prueba de biomarcador diagnóstico únicos para cada uno de los diferentes ICI disponibles actualmente. 347,351
complementaria para evaluar la expresión de la proteína PD-L1.914 La definición de un resultado positivo en una prueba de PD-L1 varía
No son necesarias pruebas de PD-L1 para prescribir nivolumab, pero dependiendo de qué ensayo de biomarcador se utiliza. 351
pueden aportar información útil. 351 El estado de fumador actual se
correlacionó con la tasa de respuesta a los ICI. 339,915 Los datos sugieren Pueden producirse acontecimientos adversos mediados por el sistema
que el déficit de reparación de discordancias se asocia a respuesta a inmunitario con los ICI, inclusive con pembrolizumab.918,920,925
los ICI.916,917 En pacientes con acontecimientos adversos mediados por el sistema
inmunitario, deben administrarse corticosteroides intravenosos a dosis
Pueden producirse acontecimientos adversos relacionados con el altas de acuerdo con la gravedad de la reacción (véase NCCN Guidelines
sistema inmunitario, como neumonitis, con nivolumab.341,918-924 Deben sobre el manejo de las toxicidades relacionadas con la inmunoterapia,
administrarse corticosteroides intravenosos a dosis altas a los pacientes disponibles en [Link]). Pembrolizumab debe suspenderse
con acontecimientos adversos mediados por el sistema inmunitario de también en pacientes con neumonitis grave o potencialmente mortal y
acuerdo con la gravedad de la reacción (véase NCCN Guidelines sobre el debe detenerse transitoriamente o suspenderse en caso de otros
manejo de las toxicidades relacionadas con la inmunoterapia, disponibles acontecimientos adversos mediados por el sistema inmunitario graves o
en [Link]). Nivolumab debe suspenderse en pacientes con potencialmente mortales cuando esté indicado (véase la ficha técnica).
neumonitis grave o potencialmente mortal y debe detenerse
transitoriamente o suspenderse en caso de otros acontecimientos Monoterapia de primera línea
adversos mediados por el sistema inmunitario graves o potencialmente En el estudio KEYNOTE-024, un ensayo aleatorizado de fase 3, se
mortales cuando esté indicado (véase la ficha técnica). comparó pembrolizumab en monoterapia frente a quimioterapia basada
en platino como terapia de primera línea en pacientes con CPNM no
Pembrolizumab escamoso o escamoso avanzado y niveles de expresión de PD-L1
Pembrolizumab es un anticuerpo ICI humano que inhibe los receptores del 50 % o más, pero sin mutaciones del RFCE o reordenamientos
de PD-1, lo que mejora la inmunidad antitumoral. 343,128 La FDA ha
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de ALK.11,128 A los 6 meses, la tasa de supervivencia global fue del Los datos a largo plazo del ensayo KEYNOTE-001 demuestran que la
80,2 % con pembrolizumab en monoterapia frente al 72,4 % con supervivencia a los 5 años para pacientes con CPNM metastásico
quimioterapia (CR para muerte, 0,60; IC del 95 %, 0,41–0,89; es de aproximadamente el 23 % en los pacientes que recibieron
P = 0,005). Las respuestas fueron mayores con pembrolizumab que con pembrolizumab en monoterapia como tratamiento de primera línea y
quimioterapia (44,8 % frente a 27,8 %). 128 Un análisis actualizado de 15,5 % en los pacientes que recibieron pembrolizumab posterior en
KEYNOTE-024 demostró que la mediana de supervivencia global monoterapia; en los pacientes con niveles de PD-L1 del 50 % o más, la
aumentó con pembrolizumab en monoterapia (30,0 meses; IC del 95 %, supervivencia global a los 5 años es de alrededor del 29,6 % y del 25 %,
18,3 meses–no alcanzada) en comparación con quimioterapia respectivamente.18 La mediana de supervivencia global fue de
(14,2 meses; IC del 95 %, 9,8–19,0 meses; CR, 0,63; IC del 95 %, 22,3 meses (IC del 95 %, 17,1–32,3) en los pacientes sin tratamiento
0,47–0,86).11 Se notificaron menos acontecimientos adversos previo y de 10,5 meses (IC del 95 %, 8,6–13,2) en los pacientes tratados
(grados 3–5) graves relacionados con el tratamiento en los pacientes previamente con pembrolizumab en monoterapia. En los pacientes con
que recibieron pembrolizumab en monoterapia en comparación con los CPNM metastásico que reciben quimioterapia sola, la supervivencia
que recibieron quimioterapia (31,2 % frente a 53,3 %). Se produjeron global a los 5 años es de aproximadamente el 6 %. 18
muertes relacionadas con el tratamiento en el 1,3 % (2/154) de los
pacientes que recibieron pembrolizumab en monoterapia frente al 2 % El Panel de CPNM de NCCN recomienda análisis de IHQ de la
(3/150) de los pacientes que recibieron quimioterapia sola. expresión de PD-L1 (categoría 1) antes del tratamiento de primera
línea en pacientes con CPNM metastásico de acuerdo con la eficacia
En el estudio KEYNOTE-042, un ensayo aleatorizado de fase 3, se de pembrolizumab (véase Principios de análisis molecular y de
comparó pembrolizumab en monoterapia frente a quimioterapia basada biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el CPNM). 346 El panel
en platino como terapia de primera línea en pacientes con CPNM no recomienda pembrolizumab como monoterapia (categoría 1; preferido)
escamoso o escamoso avanzado y niveles de expresión de PD-L1 del como opción de terapia de primera línea en pacientes elegibles con
1 % o más, pero sin mutaciones del RFCE o reordenamientos de ALK.895 CPNM no escamoso o escamoso avanzado, niveles de expresión de
La supervivencia global fue mayor en los pacientes con niveles de PD-L1 del 50 % o más, sin contraindicaciones para los inhibidores de
PD-L1 del 50 % o más que recibieron pembrolizumab en monoterapia PD-1 o PD-L1 y resultados negativos en la prueba para detectar
(20,0 meses; IC del 95 %, 15,4–24,9) en comparación con quimioterapia mutaciones impulsoras sobre las que puede actuarse de acuerdo con los
(12,2 meses; IC del 95 %, 10,4–14,2; CR, 0,69; IC del 95 %, 0,56–0,85; datos de ensayos clínicos y la aprobación de la FDA. 128,895,926 La terapia
P = 0,0003). En un análisis de subgrupos, la supervivencia global fue de mantenimiento con pembrolizumab es también una opción
similar en los pacientes con niveles de PD-L1 de 1 % a 49 % que recomendada en este contexto (categoría 1). El Panel de CPNM de
recibieron pembrolizumab en monoterapia (13,4 meses; IC del 95 %, NCCN ha estratificado por preferencia las pautas de ICI y decidió que
10,7–18,2) en comparación con quimioterapia (12,1 meses; IC del 95 %, pembrolizumab, atezolizumab y cemiplimab (todos son de categoría 1)
11,0–14,0) (CR, 0,92; IC del 95 %, 0,77–1,11). como pautas preferidas en pacientes elegibles con CPNM
metastásico.128,342,895,902 En los pacientes que tienen progresión de

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la enfermedad con terapia de primera línea con pembrolizumab en recibieron pembrolizumab más cisplatino más pemetrexed (28 %
monoterapia, el Panel de CPNM de NCCN recomienda el tratamiento [171/616]); los pacientes no tenían mutaciones del RFCE ni
posterior con las pautas de tratamiento sistémico citotóxico iniciales reordenamientos de ALK. La tasa estimada de supervivencia global a un
(p. ej., carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]). Se recomienda realizar año fue del 69,2 % (IC del 95 %, 64,1 %–73,8 %) en los pacientes que
un seguimiento durante el mantenimiento y el tratamiento posterior recibieron pembrolizumab/quimioterapia frente al 49,4 % (IC del 95 %,
con evaluación de la respuesta con TC, con o sin contraste, de 42,1 %–56,2 %) con quimioterapia sola (CR para muerte, 0,49; IC del
localizaciones conocidas o de alto riesgo de la enfermedad cada 95 %, 0,38–0,64; P <0,001) después de una mediana de seguimiento de
6 a 12 semanas. 10,5 meses. La supervivencia global mejoró independientemente de los
niveles de expresión de PD-L1; la TMB no predecía la respuesta.928 En el
El Panel de CPNM de NCCN recomienda también pembrolizumab en grupo de pembrolizumab más quimioterapia, la mediana de SSP fue de
monoterapia como opción de terapia de primera línea (categoría 2B; útil 8,8 meses (IC del 95 %, 7,6–9,2) en comparación con 4,9 meses (IC del
en determinadas circunstancias) para pacientes elegibles con CPNM 95 %, 4,7–5,5) con quimioterapia sola (CR para progresión de la
metastásico, niveles de expresión de PD-L1 del 1 % al 49 %, sin enfermedad o muerte, 0,52; IC del 95 %, 0,43–0,64; P <0,001). Se
contraindicaciones a inhibidores de PD-1 o PD-L1 y resultados negativos produjeron acontecimientos adversos de grado 3 o mayor con una
en las pruebas para detectar mutaciones impulsoras sobre las que frecuencia similar en ambos grupos (pembrolizumab/quimioterapia,
puede actuarse de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la 67,2 % frente a quimioterapia, 65,8 %).
aprobación de la FDA. 895,926 El Panel de CPNM de NCCN decidió que
pembrolizumab en monoterapia es una intervención útil en pacientes El Panel de CPNM de NCCN recomienda pembrolizumab más
con niveles de PD-L1 del 1 % al 49 % que no pueden tolerar o rechazan pemetrexed y carboplatino o cisplatino (categoría 1; preferido) como
la quimioterapia basada en platino (categoría 2B; útil en determinadas opción de terapia de primera línea en pacientes elegibles con CPNM no
circunstancias). En pacientes con niveles de PD-L1 del 1 % al 49 %, escamoso metastásico (es decir, adenocarcinoma, carcinoma de células
el CR de 0,92 no es estadística ni clínicamente significativo para grandes) o CPNM SOE de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la
pembrolizumab en monoterapia frente a quimioterapia; por tanto, se aprobación de la FDA.927,929 El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado
recomienda pembrolizumab más quimioterapia (categoría 1; preferido) por preferencia las pautas de tratamiento sistémico y decidió que estas
si los pacientes pueden tolerar el tratamiento. pautas de pembrolizumab/quimioterapia son las opciones de primera línea
preferidas en pacientes elegibles con CPNM no escamoso metastásico.
Terapia de combinación de primera línea Se recomiendan estas pautas de pembrolizumab/quimioterapia
En el ensayo KEYNOTE-189, un estudio aleatorizado de fase 3, se (categoría 1; preferido) como opciones de terapia de primera línea en
comparó pembrolizumab añadido a carboplatino (o cisplatino)/pemetrexed pacientes con CPNM no escamoso metastásico, sin contraindicaciones a
frente a quimioterapia en pacientes con CPNM no escamoso inhibidores de PD-1 o PD-L1 y con resultados negativos en las pruebas
metastásico.927 La mayoría de los pacientes recibieron pembrolizumab/ para detectar mutaciones impulsoras sobre las que puede actuarse,
carboplatino/pemetrexed (72 % [445/616]) en este ensayo, pero algunos independientemente de los niveles de expresión de PD-L1. La terapia de

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mantenimiento con pembrolizumab/pemetrexed es también una opción en pacientes con CPNM metastásico y niveles de PD-L1 inferiores al
recomendada (categoría 1) en este contexto. En pacientes con CPNM 1 % mostró que la supervivencia global mejoró en los pacientes que
metastásico con progresión de la enfermedad con el tratamiento de recibieron pembrolizumab más quimioterapia frente a la quimioterapia
combinación con inhibidores de PD-1/PD-L1 /quimioterapia, se sola (CR, 0,63; IC del 95 %, 0,50–0,79).931
recomienda el tratamiento posterior con docetaxel (con o sin
ramucirumab), pemetrexed (solo en el no escamoso), paclitaxel unido a El Panel de CPNM de NCCN recomienda pembrolizumab más
albúmina o gemcitabina si no se administró previamente. Se recomienda carboplatino y bien paclitaxel o paclitaxel unido a la albúmina
realizar un seguimiento durante el mantenimiento o el tratamiento (categoría 1; preferido) como opción de terapia de primera línea en
posterior con evaluación de la respuesta con TC, con o sin contraste, pacientes con CPNM de células escamosas metastásico de acuerdo con
de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la enfermedad cada los datos de ensayos clínicos y la aprobación de la FDA. 930,932 La terapia
6 a 12 semanas. Comience aquí de mantenimiento con pembrolizumab es también una opción
recomendada en este contexto (categoría 1). El Panel de CPNM de
En el ensayo KEYNOTE-407, un estudio aleatorizado de fase 3, se NCCN ha estratificado por preferencia las pautas de tratamiento
comparó pembrolizumab añadido a carboplatino y bien paclitaxel o sistémico y decidió que estas pautas de pembrolizumab/quimioterapia
paclitaxel unido a la albúmina en pacientes con CPNM metastásico de en pacientes elegibles con CPNM de células escamosas metastásico.
células escamosas; el 32 % de los pacientes recibieron paclitaxel unido Se recomiendan estas pautas de pembrolizumab más quimioterapia
a albúmina (también conocido como nab-paclitaxel).930 La mediana de (categoría 1; preferido) como opciones de terapia de primera línea en
supervivencia global fue de 15,9 meses (IC del 95 %, 13,2–no pacientes con CPNM de células escamosas metastásico, sin
alcanzada) con pembrolizumab más quimioterapia frente a 11,3 meses contraindicaciones a inhibidores de PD-1 o PD-L1 y con resultados
(IC del 95 %, 9,5–14,8) con quimioterapia sola (CR para muerte, 0,64; negativos en las pruebas para detectar mutaciones impulsoras sobre las
IC del 95 %, 0,49–0,85; P <0,001). Los pacientes que recibieron que puede actuarse, independientemente de los niveles de expresión
pembrolizumab/quimioterapia tuvieron una tasa de respuesta global de PD-L1. El Panel no recomienda pembrolizumab/cisplatino con
del 57,9 % en comparación con el 38,4 % en los que recibieron paclitaxel o paclitaxel unido a la albúmina, porque hay menos datos
quimioterapia sola. Solo el 38 % de los pacientes tenían una puntuación para esta pauta.
de proporción tumoral (TPS) del PD-L1 menor del 1 %. Los
acontecimientos adversos de grado 3 o mayor fueron similares en Tratamiento posterior
ambos grupos (pembrolizumab/quimioterapia, 69,8 % frente a En el estudio KEYNOTE-010, un ensayo aleatorizado de fase 3, se
quimioterapia sola, 68,2 %). Debido a los acontecimientos adversos, comparó pembrolizumab como agente único en pacientes con CPNM
hubo más pacientes que abandonaron el tratamiento con no escamoso y escamoso avanzado tratados previamente que eran
pembrolizumab/quimioterapia que con quimioterapia (13,3 % frente a positivos para PD-L1 (≥1 %); la mayoría de los pacientes eran
6,4 %, respectivamente). Un análisis combinado de tres ensayos fumadores actuales o exfumadores. 897 Hubo tres grupos en este ensayo:
aleatorios (es decir, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407, KEYNOTE-021) pembrolizumab a dosis de 2 mg/kg, pembrolizumab a dosis de 10 mg/kg

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y docetaxel a dosis de 75 mg/m² cada 3 semanas. La mediana de pembrolizumab en monoterapia (véase Principios de análisis molecular y
supervivencia global fue de 10,4 meses con la dosis más baja de de biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el CPNM).
pembrolizumab, 12,7 meses con la dosis más alta y 8,5 meses con
docetaxel. La supervivencia global fue significativamente más larga con Terapia de mantenimiento
ambas dosis de pembrolizumab frente a docetaxel (pembrolizumab Terapia de mantenimiento se refiere al tratamiento que se administra a
2 mg/kg: CR, 0,71; IC del 95 %, 0,58–0,88; P = 0,0008) (pembrolizumab pacientes con CPNM avanzado después de 4 a 6 ciclos de terapia de
10 mg/kg: CR, 0,61; IC, 0,49–0,75; P <0,0001). En los pacientes con una primera línea.935 Los pacientes son solo candidatos a terapia de
expresión de al menos el 50 % de PD-L1 en las células tumorales, la mantenimiento si sus tumores han respondido a su terapia previa o
supervivencia global fue también significativamente más larga con tienen enfermedad estable y sus tumores no han progresado. La terapia
cualquiera de las dosis de pembrolizumab en comparación con de mantenimiento de continuación se refiere al uso de al menos uno de
docetaxel (pembrolizumab 2 mg/kg: 14,9 frente a 8,2 meses; CR, 0,54; los agentes que se administraron en la pauta de primera línea. La
IC del 95 %, 0,38–0,77; P = 0,0002) (pembrolizumab 10 mg/kg: terapia de mantenimiento con cambio se refiere al inicio de un agente
17,3 frente a 8,2 meses; CR, 0,50; IC del 95 %, 0,36–0,70; P <0,0001). diferente que no estaba incluido como parte de la pauta de primera
En comparación con docetaxel, hubo menos acontecimientos adversos línea. La selección de una terapia de mantenimiento adecuada depende
de grado 3 a 5 relacionados con el tratamiento con cualquiera de las de varios factores como tipo histológico, presencia de mutaciones o
dosis de pembrolizumab (pembrolizumab 2 mg/kg: 13 % [43/339] de los fusiones génicas y PS. Se recomienda la terapia de mantenimiento en
pacientes, pembrolizumab 10 mg/kg: 16 % [55/343] de los pacientes; y NCCN Guidelines para pacientes seleccionados con respuesta tumoral o
docetaxel: 35 % [109/309] de los pacientes). Se produjo un total de seis enfermedad estable y no se recomienda en todos los pacientes; no se
muertes relacionadas con el tratamiento en los pacientes que recibieron recomienda para pacientes con PS de 3 o 4 o para aquellos pacientes
pembrolizumab (tres a cada dosis) y se produjeron cinco muertes con progresión (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). 936 Se
relacionadas con el tratamiento en el grupo de docetaxel. recomienda realizar un seguimiento durante la terapia de mantenimiento
o el tratamiento posterior con evaluación de la respuesta con TC, con o
Si los pacientes no habían recibido previamente un inhibidor de sin contraste, de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la
PD-1/PD-L1, el Panel de CPNM de NCCN recomienda pembrolizumab en enfermedad cada 6 a 12 semanas.
monoterapia (categoría 1; preferido) como opción de tratamiento posterior
en pacientes con CPNM no escamoso o escamoso metastásico y niveles Terapia de mantenimiento de continuación
de expresión de PD-L1 del 1 % o más de acuerdo con los datos de Para la terapia de mantenimiento de continuación, los agentes
ensayos clínicos y la aprobación de la FDA.897,933,934 Nivolumab y seleccionados (que se administraron inicialmente con la terapia de
atezolizumab también se recomiendan como opciones de tratamiento primera línea) pueden continuarse hasta pruebas de progresión de la
posterior en este contexto (categoría 1; preferido). Se recomiendan las enfermedad o toxicidad inaceptable de acuerdo con el diseño de los
pruebas de los niveles de expresión de PD-L1 antes de prescribir ensayos clínicos que condujeron a su aprobación. Esta sección comenta
principalmente el mantenimiento de continuación con quimioterapia,

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el mantenimiento de continuación con ICI se comenta en otra sección En el estudio POINTBREAK, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó
(véase Inhibidores de puntos de control inmunitario en esta Discusión). bevacizumab más carboplatino/pemetrexed o bevacizumab más
El uso de terapia de mantenimiento de continuación depende de varios carboplatino/paclitaxel en pacientes con CPNM metastásico; los pacientes
factores, como por ejemplo si el paciente tuvo una toxicidad mínima recibieron terapia de mantenimiento con bevacizumab/pemetrexed o
durante el tratamiento. En algunos pacientes podría ser más adecuado bevacizumab solo.772 La SSP fue de 6 meses con pemetrexed más
un descanso de los medicamentos. 770 Algunos clínicos consideran que carboplatino/bevacizumab frente a 5,6 meses con paclitaxel más
la terapia de mantenimiento de continuación solo es adecuada en carboplatino/bevacizumab.772 Es importante indicar que el grupo basado
pacientes seleccionados, porque solo se ha demostrado que mejora la en pemetrexed se asoció a menos toxicidad (p. ej., menos neurotoxicidad,
supervivencia global o la calidad de vida con unos pocos agentes y no menos neutropenia, menos pérdida de cabello) que el grupo basado
todos los agentes, aunque se ha demostrado que mejora la SSP. 768,770 en paclitaxel.
Además, la terapia de mantenimiento no ha demostrado ser superior al
tratamiento posterior, que se inicia en el momento de la progresión de la En el estudio AVAPERL, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó
enfermedad. Un ensayo aleatorizado de fase 3 sugiere que no debe la terapia de mantenimiento con bevacizumab/pemetrexed frente a
continuarse con los agentes citotóxicos convencionales más allá de 4 a bevacizumab solo en pacientes con CPNM no escamoso avanzado; la
6 ciclos de tratamiento; sin embargo, muchos pacientes a los que se pauta inicial era bevacizumab/cisplatino/pemetrexed. 940,941 En un análisis
asignó una duración más larga del tratamiento no recibieron el número actualizado se notificó que la supervivencia global fue de 17,1 meses
previsto de ciclos (véase Terapia de mantenimiento en esta con mantenimiento de bevacizumab/pemetrexed frente a 13,2 meses
Discusión).767,768 con bevacizumab solo (CR, 0,87; IC del 95 %, 0,63–1,21; P = 0,29).940
El Panel de CPNM de NCCN recomienda terapia de mantenimiento de
En el estudio PARAMOUNT, un ensayo aleatorizado de fase 3, continuación con bevacizumab/pemetrexed en pacientes con CPNM no
se notificó que la terapia de mantenimiento de continuación con escamoso que inicialmente recibieron una pauta de bevacizumab/
pemetrexed aumentó ligeramente la SSP en comparación con placebo pemetrexed/platino de acuerdo con los datos de ensayos clínicos. 940,941
(4,1 frente a 2,8 meses).937 Los resultados actualizados del ensayo
PARAMOUNT indicaron que la terapia de mantenimiento de Bevacizumab como agente único (categoría 1) puede continuarse más
continuación con pemetrexed también mejora la supervivencia global allá de 4 a 6 ciclos de terapia inicial (esto es, biquimioterapia con platino
(13,9 frente a 11,0 meses). 938 El Panel de CPNM de NCCN recomienda administrada con bevacizumab) en pacientes con CPNM no
pemetrexed como agente único para la terapia de mantenimiento de escamoso.766,939,942 El Panel de CPNM de NCCN recomienda que se
continuación (categoría 1) en pacientes con CPNM no escamoso de utilicen biosimilares de bevacizumab en cualquiera de las pautas de
acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la aprobación de la tratamiento sistémico que contengan bevacizumab (p. ej.,
FDA.937-939 carboplatino/paclitaxel/bevacizumab) que se utilicen en pacientes
elegibles con CPNM metastásico de acuerdo con los datos clínicos y las
aprobaciones de la FDA. 854-858 Por tanto, si se utilizó un biosimilar de

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bevacizumab inicialmente como parte de la terapia de combinación pemetrexed en pacientes con carcinoma de células no escamosas;
de primera línea, el biosimilar debe continuarse como terapia de resultados negativos en las pruebas para detectar mutaciones
mantenimiento en los pacientes elegibles. impulsoras sobre las que puede actuarse y expresión de PD-L1 menor
del 1 % de acuerdo con los datos de ensayos clínicos y la aprobación de
En el estudio IFCT-GFPC 0502, un ensayo aleatorizado de fase 3, se la FDA.947,948
comparó el uso de terapia de mantenimiento con gemcitabina o erlotinib
después de terapia de primera línea con cisplatino-gemcitabina en El Panel de CPNM de NCCN no recomienda erlotinib como terapia de
pacientes con CPNM avanzado. Se notificó que la terapia de mantenimiento de cambio (ni como tratamiento posterior) en pacientes
mantenimiento de continuación con gemcitabina como agente único con CPNM no escamoso, buen PS y resultados negativos de las
aumenta la SSP en mayor medida (3,8 meses) que la terapia de pruebas para detectar mutaciones impulsoras sobre las que puede
mantenimiento de cambio con erlotinib (2,9 meses) en comparación con actuarse de acuerdo con los resultados del estudio IUNO, un ensayo
observación (1,9 meses). 715,943 En un ensayo aleatorizado de fase 3 del aleatorizado y una indicación modificada de la FDA.949 El Panel de
CECOG se evaluó la terapia de mantenimiento de continuación con CPNM de NCCN tampoco recomienda la terapia de mantenimiento de
gemcitabina frente a los mejores cuidados de soporte después de una cambio con erlotinib en pacientes con CPNM de células escamosas,
pauta inicial de cisplatino/gemcitabina. 944 Los datos mostraron una ligera porque no mejoraron la supervivencia global ni la calidad de vida. 715,950
diferencia en la SSP, pero sin diferencia en la supervivencia global En un ensayo de fase 3 se evaluó la terapia de mantenimiento de
(13 frente a 11 meses, respectivamente; P = 0,195). El Panel de CPNM cambio con docetaxel administrado inmediatamente después de
de NCCN recomienda gemcitabina (categoría 2B) como terapia de gemcitabina/carboplatino o retrasado hasta la progresión en pacientes
mantenimiento de continuación independientemente de la histología en con CPNM avanzado; sin embargo, muchos pacientes del grupo de
pacientes con CPNM metastásico, resultados negativos en las pruebas quimioterapia diferida y no recibieron docetaxel. 951 Para la actualización
para detectar mutaciones impulsoras sobre las que puede actuarse y de 2022 (Versión 1), el panel eliminó la recomendación de la terapia de
expresión de PD-L1 menor del 1 %. mantenimiento de cambio con docetaxel para pacientes con CPNM con
células escamosas porque hay mejores opciones. 951,952
Terapia de mantenimiento de cambio
Se han planteado dudas sobre la terapia de mantenimiento de cambio, Evaluación clínica
incluido el diseño de los ensayos, beneficios modestos de la El estudio y la evaluación de los nódulos pulmonares incidentales que se
supervivencia, calidad de vida y toxicidad. 770,945 En dos ensayos detectan en pruebas de imagen para otras enfermedades se describen
aleatorizados de fase 3 se notificó un efecto beneficioso en la SSP y en el algoritmo del CPNM (véase Nódulos pulmonares incidentales en
la supervivencia global con el inicio de pemetrexed después de esta Discusión y NCCN Guidelines sobre el CPNM). Los umbrales de
quimioterapia de primera línea (4–6 ciclos) en pacientes con CPNM no corte son 6 mm para un resultado positivo del estudio para nódulos
escamoso y sin progresión aparente de la enfermedad. 946,947 El Panel de pulmonares sólidos y subsólidos incidentales detectados en TC de tórax
CPNM de NCCN recomienda terapia de mantenimiento de cambio con de acuerdo con los criterios de Fleischner (véase NCCN Guidelines

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sobre el CPNM). 85-89 Como se ha descrito previamente, se recomienda evaluación de la extensión de la afectación de los ganglios linfáticos en
el cribado con TC a dosis bajas para pacientes seleccionados el cáncer de pulmón. 102,956-958 En comparación con los métodos de
asintomáticos que tienen alto riesgo de cáncer de pulmón y el manejo de estadificación no invasivos (ECOEB, ECOE), la estadificación quirúrgica
cualquier nódulo detectado en estos pacientes se describe en otro lugar con mediastinoscopia es más adecuada en determinados contextos
(véase NCCN Guidelines sobre el cribado del cáncer de pulmón, cuando se evalúan los ganglios mediastínicos; sin embargo, los clínicos
disponible en [Link]). utilizan ambos métodos al estadificar a los pacientes.102 Así pues, se
anima a realizar mediastinoscopia como parte de la evaluación inicial,
Después de que se confirme que los pacientes tienen CPNM de acuerdo especialmente si los resultados de las pruebas de imagen no son
con el diagnóstico anatomopatológico, es necesario realizar una concluyentes y la probabilidad de la afectación mediastínica es elevada
evaluación clínica (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). En (de acuerdo con el tamaño y la localización del tumor). Por tanto, la
pacientes con síntomas, el estadio clínico se determina inicialmente a mediastinoscopia es adecuada en pacientes con lesiones T2 a T3
partir de la historia de la enfermedad (esto es, tos, disnea, dolor incluso si el estudio FDG-TEP/TC no sugiere afectación de los ganglios
torácico, pérdida de peso) y la exploración física junto con una batería mediastínicos.
limitada de pruebas (véase Evaluación inicial y estadio clínico en NCCN
Guidelines sobre el CPNM). El Panel de CPNM de NCCN recomienda La mediastinoscopia podría ser también adecuada para confirmar la
también que se facilite a los pacientes consejos, asesoría y afectación de ganglios mediastínicos en pacientes con un estudio
farmacoterapia para el abandono del tabaco. 48,953-955 Después de que se positivo de FDG-TEP/TC. En pacientes con tumores sólidos menores de
determine el estadio clínico, al paciente se le asigna una de las vías que 1 cm o en los que tienen tumores puramente no sólidos (esto es, OVE)
se definen por el estadio, subdivisión específica en el estadio concreto y de menos de 3 cm, la evaluación de los ganglios linfáticos mediastínicos
localización del tumor. Tenga en cuenta que, en algunos pacientes, el patológicos es opcional si los ganglios son negativos en FDG-TEP/TC
diagnóstico, la estadificación y la resección quirúrgica se realizan porque hay una baja probabilidad de ganglios linfáticos mediastínicos
durante el mismo procedimiento operatorio. Debe realizarse una positivos.959 Puede valorarse la evaluación mediastínica en pacientes
evaluación multidisciplinaria antes del tratamiento. con estadio clínico IA (T1ab,N0). En pacientes con lesiones T2a
periféricas, T1ab centrales o T2a con estudios de imagen de FDG-
Evaluación adicional pretratamiento TEP/TC, el riesgo de afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos
Como se ha indicado previamente, la evaluación de los ganglios es mayor y se recomiendan la mediastinoscopia y/o AAF-ECOE y
mediastínicos es un paso fundamental en la estadificación en más AATB-ECOEB. Dillemans et al. han notificado una estrategia de
detalle del paciente. Pueden utilizarse estudios FDG-TEP/TC como mediastinoscopia selectiva, procediendo de forma directa a la
evaluación inicial de los ganglios hiliares y mediastínicos (es decir, para toracotomía sin mediastinoscopia en tumores periféricos T1 sin
determinar si los ganglios N1, N2 o N3 son positivos para cáncer, lo que aumento de tamaño de los ganglios linfáticos mediastínicos en la TC
es un determinante clave de la enfermedad en estadio II y estadio III); preoperatoria.960 Esta estrategia condujo a una incidencia del 16 %
sin embargo, los estudios de TC tienen limitaciones conocidas para la

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de ganglios N2 positivos descubiertos solo en el momento de clínica, se notificaron una sensibilidad del 40 % al 65 % y una
la toracotomía. especificidad del 45 % al 90 %. 963 Como detectan la fisiología tumoral,
a diferencia de la anatomía, los estudios de TEP podrían ser más
Para identificar la enfermedad N2, los estudios de TC torácica tienen sensibles que los estudios de TC. Además, si existe una neumonitis
tasas de sensibilidad y especificidad del 69 % y el 71 %, posobstructiva, existe poca correlación entre el tamaño de los ganglios
respectivamente. El uso de TC de tórax más mediastinoscopia fue linfáticos mediastínicos y la afectación tumoral. 964 Chin et al. observaron
significativamente más exacto (89 % frente a 71 %) que el uso de TC que la TEP, cuando se utiliza para estadificar los ganglios mediastínicos,
de tórax para identificar la enfermedad N2. Al utilizar estudios TC, fue sensible en un 78 % y específica en un 81 % con un valor predictivo
la positividad de los ganglios se basa en el tamaño de los ganglios negativo del 89 %. 965 Kernstine et al. compararon los estudios TEP a los
linfáticos. Por tanto, el estudio TC pasará por alto las metástasis estudios de TC para identificar la enfermedad N2 y N3 en el CPNM. 966
pequeñas que no conduzcan a aumento de tamaño del ganglio. Para Se observó que el estudio TEP era más sensible que el estudio TC para
abordar este problema, Arita et al. examinaron específicamente las identificar enfermedad ganglionar mediastínica (70 % frente al 65 %).
metástasis de cáncer de pulmón en ganglios linfáticos mediastínicos de Se ha demostrado que la FDG-TEP/TC es útil para reestadificar a los
tamaño normal en 90 pacientes y observaron una incidencia del 16 % pacientes después de tratamiento adyuvante. 967,968 Cuando a los
(14/90) de estudios de TC de tórax falsos negativos con identificación pacientes con enfermedad en estadio precoz se les estadifica con
histológica de enfermedad oculta N2 o N3.961 Se utiliza la broncoscopia exactitud utilizando FDG-TEP/TC, se evita cirugía inadecuada. 969
en el diagnóstico y la estadificación local de las lesiones pulmonares
tanto centrales como periféricas y se recomienda para la evaluación El Panel de CPNM de NCCN cree que los estudios TEP pueden
pretratamiento de los tumores en estadio I a IIIA. En pacientes que desempeñar un papel en la evaluación y la estadificación más exacta
presentan un nódulo pulmonar solitario en el que la sospecha de del CPNM, por ejemplo, para identificar las enfermedades en estadio I
malignidad es elevada, la resección quirúrgica sin pruebas invasivas (T1–2,N0 periférico y central), estadio II, estadio III y estadio IV. 102,970,971
previas podría ser razonable. Sin embargo, la FDG-TEP/TC es incluso más sensible y es la
recomendada por el panel. 969,972,973 La TEP/TC se realiza típicamente
Como se ha mencionado previamente, los estudios TC tienen desde la base del cráneo hasta las rodillas; también puede realizarse
limitaciones conocidas para evaluar la extensión de la afectación de los una TEP/TC de cuerpo entero.
ganglios linfáticos en el cáncer de pulmón. 956 Se han utilizado los
estudios TEP para ayudar a evaluar la extensión de la enfermedad y Los hallazgos de los estudios FDG-TEP/TC positivos para enfermedad a
proporcionar una estadificación más exacta. El Panel de CPNM de distancia necesitan confirmación anatomopatológica u otra confirmación
NCCN revisó el rendimiento diagnóstico de los estudios de TC y TEP. radiológica (p. ej., IRM de hueso). Si el estudio de FDG-TEP/TC es
El Panel evaluó los estudios que examinaban la sensibilidad y la positivo en el mediastino, el estado de los ganglios linfáticos exige
especificidad de los estudios de TC torácicos para la estadificación de confirmación anatomopatológica.102,974 Se ha demostrado que la
los ganglios linfáticos mediastínicos. 962 Dependiendo de la situación AAF-ECOE y AATB-ECOEB son útiles para estadificar a los pacientes

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o para diagnosticar lesiones mediastínicas; estas técnicas pueden cirugía del cáncer de pulmón como una parte prominente de su práctica
utilizarse en lugar de procedimientos de estadificación invasivos en (véase Principios de tratamiento quirúrgico en NCCN Guidelines sobre el
pacientes seleccionados. 975-978 En comparación con la TC y la TEP, la CPNM). También se proporcionan las dosis RT en el algoritmo (véase
AATB-ECOEB tiene una alta sensibilidad y especificidad para estadificar Principios de radioterapia en NCCN Guidelines sobre el CPNM).
los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares en pacientes con cáncer Además, NCCN Guidelines recomiendan también pautas para
de pulmón.979 En pacientes con ganglios positivos en TC o TEP, la tratamiento dirigido, inmunoterapia, quimioterapia y quimiorradioterapia
AATB-ECOEB puede utilizarse para aclarar los resultados. 980,981 En (véase Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante
pacientes con hallazgos negativos en la AATB-ECOEB, puede realizarse y adyuvante, Pautas de quimiorradioterapia concurrente, Tratamiento
mediastinoscopia convencional para confirmar los resultados. 976,981-983 dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica y
Tenga en cuenta que la ECOEB se conoce también, endoecografía. Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o metastásica en
NCCN Guidelines sobre el CPNM). Se recomienda tratamiento dirigido
No se recomienda el uso habitual de gammagrafías óseas (para de primera línea para pacientes eligibles con CPNM metastásico y
descartar las metástasis óseas). Se recomienda la IRM cerebral con resultados positivos en las pruebas de mutaciones impulsoras sobre las
contraste para descartar metástasis cerebrales asintomáticas en que puede actuarse como ALK, BRAF p.V600E, RFCE, omisión de
pacientes con enfermedad en estadio II, III y IV si se está valorando METex14, NTRK1/2/3, RET y ROS1. Se recomienda el tratamiento
tratamiento agresivo de modalidad combinada. 984 Los pacientes con dirigido de segunda línea en pacientes elegibles con CPNM metastásico
CPNM en estadio IB tienen menos probabilidad de tener metástasis y resultados positivos de las pruebas para detectar inserciones del exón
cerebrales; por tanto, la IRM cerebral es opcional en este contexto y 20 del RFCE, o mutaciones de KRAS p.G12C. Se recomiendan pautas
puede valorarse en pacientes seleccionados de alto riesgo (p. ej., de inmunoterapia en pacientes elegibles con CPNM metastásico y
tumores >5 cm, localización central). Si no puede realizarse IRM resultados negativos en las pruebas de mutaciones impulsoras sobre
cerebral, la TC cerebral es una opción. Tenga en cuenta que no se las que puede actuarse.
recomiendan los estudios TEP para evaluar si hay metástasis cerebrales
presentes (véase NCCN Guidelines sobre cánceres del sistema nervioso Enfermedad en estadio I, estadio II y estadio IIIA
central, disponibles en [Link]). Dependiendo de la extensión y del tipo de comorbilidad presente, los
pacientes con tumores en estadio I o un subgrupo de tumores en estadio
Terapia inicial
II (T1-2,N1) son generalmente candidatos a resección quirúrgica y
Como se ha mencionado previamente, la evaluación y estadificación disección de los ganglios linfáticos mediastínicos. Se recomienda RT
patológicas exactas son esenciales antes del tratamiento del CPNM definitiva, preferentemente SABR, en pacientes con CPNM en estadio
porque el manejo varía dependiendo del estadio, la histología, la precoz que son médicamente inoperables o rechazan la cirugía; la RT
presencia de variantes genéticas y el PS. Antes de tratamiento, se puede considerarse una alternativa a la cirugía en pacientes de alto
recomienda encarecidamente que se realice determinación de la riesgo de complicaciones (véase Radioterapia ablativa estereotáctica en
resecabilidad del tumor por parte de cirujanos torácicos que realicen esta Discusión y véase Tratamiento inicial para el estadio I y II en NCCN

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Guidelines sobre el CPNM). 365,383,386,458,522,985 La ablación térmica guiada resecables (invasión T3,N0–1) en el surco superior, el Panel de CPNM
por imagen (p. ej., ablación crio/térmica, ARF es una opción para de NCCN recomienda quimiorradioterapia concurrente preoperatoria
pacientes seleccionados que son médicamente inoperables y no seguida por resección quirúrgica y quimioterapia más atezolizumab u
recibirán SABR o RT definitiva (véase Principios del tratamiento de osimertinib, si los pacientes tienen determinadas mutaciones del RFCE
ablación térmica guiada por imagen en NCCN Guidelines sobre o niveles de PD-L1 de 1 % o más (véase Tratamiento inicial de los
CPNM).365,523-529 En algunos casos, los ganglios mediastínicos positivos tumores del surco superior en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Los
(N2) se descubren en la cirugía; en este contexto, debe realizarse una pacientes con tumores del surco superior posiblemente resecables
evaluación adicional de la estadificación y la resecabilidad tumoral y el deben someterse a quimiorradioterapia concurrente preoperatoria antes
tratamiento (esto es, inclusión de disección sistemática de los ganglios de la reevaluación quirúrgica (inclusive TC con sin contraste ± TEP/TC).
linfáticos mediastínicos) debe modificarse en consecuencia. Por tanto, En pacientes con tumores irresecables (extensión T4,N0–1) en el surco
NCCN Guidelines incluyen dos recorridos diferentes para la enfermedad superior, se recomienda la quimiorradioterapia concurrente definitiva
T1–2,N2 (esto es, enfermedad en estadio IIIA): 1) enfermedad T1–2,N2 seguida por durvalumab (categoría 1). 741,990
descubierta inesperadamente en la exploración quirúrgica y 2)
enfermedad T1–2,N2 confirmada antes de la toracotomía. En el segundo Se recomienda quimiorradioterapia concurrente en pacientes con CPNM
caso, se recomienda una IRM cerebral inicial con contraste y estudio en estadio II o III médicamente inoperables. El Panel de CPNM de
FDG-TEP/TC (si no se realizó previamente) para descartar la NCCN recomienda durvalumab (categoría 1) como inmunoterapia de
enfermedad metastásica. consolidación en pacientes elegibles con CPNM en estadio III
irresecable y sin progresión de la enfermedad después del tratamiento
En pacientes con tumores en estadio clínico IIB (T3,N0) y estadio con quimiorradioterapia concurrente definitiva de acuerdo con los
IIIA que tienen diferentes opciones de tratamiento (cirugía, RT o datos de los ensayos clínicos y la aprobación de la FDA (véase
quimioterapia), se recomienda una evaluación multidisciplinaria antes Quimiorradioterapia: datos de ensayos y Recomendaciones de NCCN
del tratamiento. En los subgrupos de tumores en estadio IIB (T3,N0) y en esta Discusión y NCCN Guidelines sobre el CPNM). 15,344,746 El panel
estadio IIIA (T4,N0–1), las opciones de tratamiento se organizan de también recomienda durvalumab como opción de inmunoterapia de
acuerdo con la localización del tumor como, por ejemplo, el surco consolidación (independientemente del estado de PD-L1) en pacientes
superior, la pared torácica, las vías aéreas proximales o el mediastino. 373 elegibles (PS 0–1) con CPNM en estadio II irresecable y sin progresión
En cada localización, un cirujano torácico tiene que determinar si el de la enfermedad después del tratamiento con quimiorradioterapia
tumor es resecable (véase Principios de tratamiento quirúrgico en NCCN concurrente definitiva con platino. La recomendación de inmunoterapia
Guidelines sobre el CPNM). La quimiorradioterapia concurrente de consolidación con durvalumab se produce en múltiples lugares en
preoperatoria seguida por resección quirúrgica de un tumor del surco NCCN Guidelines. Sin embargo, no se recomienda durvalumab en
superior ha demostrado una supervivencia a los 2 años en el rango del pacientes después de resección quirúrgica definitiva.
50 % al 70 %.373,478,480,986-988 La tasa de supervivencia global a los 5 años
es de aproximadamente el 40 %. 478,989 En pacientes con tumores

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La resección quirúrgica es la opción de tratamiento preferida para enfermedad metastásica depende de si la enfermedad es una
pacientes con tumores de la pared torácica, la vía aérea proximal o el localización solitaria o está extendida.
mediastino (T3–4,N0–1). Otras opciones de tratamiento son la
quimioterapia o quimiorradioterapia concurrente preoperatorias antes de Cuando está presente una metástasis pulmonar, suele producirse en un
la resección quirúrgica. En tumores irresecables (T4,N0–1) sin derrame paciente con otras metástasis sistémicas; el pronóstico es malo. Por
pleural, se recomienda quimiorradioterapia definitiva (categoría 1) tanto, muchos de estos pacientes no son candidatos para la cirugía;
seguida por inmunoterapia de consolidación con durvalumab sin embargo, se recomienda el tratamiento sistémico. Aunque es poco
(categoría 1).15,425,677,746 Dos ciclos adicionales de quimioterapia (p. ej. frecuente, los pacientes con metástasis pulmonares, pero sin metástasis
quimioterapia de consolidación) es una opción si los pacientes no van sistémicas tienen un mejor pronóstico y son candidatos para la cirugía
a recibir durvalumab. 507,738 Sin embargo, no se recomienda la (véase Múltiples cánceres de pulmón en esta Discusión).991 Los
quimioterapia de consolidación si los pacientes van a recibir durvalumab pacientes con nódulos pulmonares separados en el mismo lóbulo
por la preocupación de que la quimioterapia de consolidación aumentará (T3,N0–1) o en el lóbulo no primario ipsilateral (T4,N0–1) sin otras
el riesgo de neumonitis si los pacientes están recibiendo también metástasis sistémicas son potencialmente curables con cirugía; las
durvalumab. tasas de supervivencia a los 5 años son de alrededor del 30 %. 992 En los
pacientes con ganglios N2 después de la cirugía, se recomienda la
Se recomienda la terapia multimodalidad para la mayoría de los quimiorradioterapia concurrente en aquellos con márgenes positivos y
pacientes con CPNM en estadio III. 732 En pacientes con enfermedad en una resección R2; se recomienda quimiorradioterapia ya sea secuencial
estadio IIIA y ganglios mediastínicos positivos (T1–2,N2), el tratamiento o concurrente después de una resección R1. La mayoría de las
se basa en los hallazgos de la evaluación patológica de los ganglios instituciones miembro de NCCN prefieren la quimiorradioterapia
linfáticos mediastínicos (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). concurrente para los márgenes positivos, pero la quimiorradioterapia
Los pacientes con hallazgos negativos en la biopsia mediastínica son secuencial es razonable en pacientes más débiles. 736 En aquellos con
candidatos para cirugía. En los pacientes con lesiones resecables, debe ganglios N2 y márgenes negativos, se recomienda la quimioterapia
realizarse disección de los ganglios linfáticos mediastínicos o muestreo secuencial (categoría 1) con RT. Se recomienda la quimioterapia sola en
de los ganglios linfáticos durante la operación. Las personas que sean las personas con ganglios N0–1 (véase NCCN Guidelines sobre el
médicamente inoperables deben tratarse de acuerdo con su estadio CPNM). En pacientes con nódulos solitarios sincrónicos (pulmón
clínico. En pacientes con enfermedad (T1–2) con ganglios positivos N2, contralateral), el Panel de CPNM de NCCN recomienda tratarlos como
se recomienda una IRM cerebral con contraste y FDG-TEP/TC (si no se dos tumores pulmonares primarios si ambos son curables, incluso si la
realizaron previamente) para buscar las metástasis a distancia. Cuando histología de los dos tumores es similar. 993
no haya metástasis a distancia presentes, el Panel de CPNM de NCCN
recomienda que el paciente sea tratado con quimiorradioterapia Múltiples cánceres de pulmón
concurrente definitiva. 457,678 El tratamiento recomendado para la En los pacientes con antecedentes de cáncer pulmonar o aquellos con
lesiones sincrónicas demostradas por biopsia puede sospecharse la

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presencia de múltiples cánceres de pulmón. 994,995 Es importante los pacientes están asintomáticos, sintomáticos o con alto o bajo riesgo
determinar si los múltiples cánceres de pulmón son metástasis o de hacerse sintomáticos. 996,1006-1008 Los pacientes deben ser evaluados
primarios pulmonares separados (sincrónicos o metacrónicos); la en un contexto multidisciplinario por cirujanos, oncólogos radioterápicos
mayoría de los múltiples tumores pulmonares son metástasis. 80,373,996,997 y oncólogos médicos. En los pacientes candidatos para terapia local
Las lesiones con diferentes tipos celulares, como células escamosas o definitiva, se prefiere una resección que conserve el parénquima
adenocarcinoma suelen ser diferentes tumores primarios. Sin embargo, (véanse los Principios de tratamiento quirúrgico en NCCN Guidelines
las lesiones del mismo tipo celular pueden no ser metástasis. Por tanto, sobre el CPNM). 995,996 La VATS o la SABR son opciones razonables
es esencial determinar la histología del tumor pulmonar (véase dependiendo del número y la distribución de los tumores que precisan
Principios de revisión patológica en NCCN Guidelines sobre el CPNM). tratamiento local. 1009 Podrían detectarse también múltiples nódulos
También es necesario descartar la infección y otras enfermedades pulmonares (p. ej., nódulos sólidos, subsólidos) en las TC; algunos de
benignas (p. ej., granulomas inflamatorios). 998,999 Aunque se han estos nódulos pueden seguirse mediante pruebas de imagen, mientras
establecido criterios para diagnosticar múltiples cánceres de pulmón, no que otros tienen que biopsiarse o extirparse (véase Nódulos pulmonares
se ha establecido ningún método definitivo antes del tratamiento. 999-1002 incidentales en esta Discusión y NCCN Guidelines para el cribado del
A menudo se utilizan los criterios de Martini y Melamed para cáncer de pulmón, disponibles en [Link]).1010
diagnosticar múltiples cánceres de pulmón, como sigue: 1) las
histologías son diferentes o 2) las histologías son las mismas, CPNM en estadio IIIB y IIIC
pero no hay afectación de los ganglios linfáticos y no hay metástasis El CPNM en estadio IIIB comprende dos grupos irresecables, incluidos:
extratorácicas.1002 Los datos sugieren que las pruebas de NGS pueden 1) tumores T1–2,N3 y 2) tumores T3–4,N2; el CPNM en estadio IIIC
ayudar a determinar si los nódulos pulmonares independientes están incluye ganglios mediastínicos contralaterales (T4,N3), que son también
relacionados clónicamente.1003-1005 irresecables. No se recomienda la resección quirúrgica en pacientes con
enfermedad T1-2,N3. Sin embargo, en pacientes con sospecha de
Para la actualización de 2022 (Versión 1), el Panel de CPNM de NCCN enfermedad N3, NCCN Guidelines recomiendan la confirmación
añadió contenido sobre determinación amplia del perfil molecular patológica del estado ganglionar (véase Evaluación pretratamiento en
para evaluar lesiones pulmonares múltiples (véase Resumen de NCCN Guidelines sobre el CPNM). 1011,1012 Además, deben incluirse
actualizaciones de NCCN Guidelines en NCCN Guidelines sobre también FDG-TEP/TC (si no se realizó previamente) y IRM cerebral con
CPNM). Por ejemplo, los tumores con mutaciones únicas que no contraste en la evaluación pretratamiento. Si estas pruebas de imagen
se superponen se consideran cánceres de pulmón primarios son negativas, deben seguirse las opciones de tratamiento para el
independientes y no relacionados clonalmente, aunque sean estado ganglionar adecuado (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM).
histológicamente similares. Por lo tanto, estos tumores se pueden tratar Si se confirma enfermedad N3, se recomienda la quimiorradioterapia
con tratamiento local (véase Múltiples cánceres de pulmón en NCCN concurrente definitiva (categoría 1) seguida por durvalumab
Guidelines sobre el CPNM). El tratamiento de múltiples cánceres de (categoría 1).425,677,741,746,1013-1015
pulmón depende del estado de los ganglios linfáticos (p. ej., N0–1) y si

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Se recomienda durvalumab (categoría 1) como opción de elegibles.507,738 Sin embargo, no se recomienda la quimioterapia de
inmunoterapia de consolidación en pacientes elegibles con CPNM en consolidación si los pacientes van a recibir durvalumab.
estadio III irresecable y sin progresión de la enfermedad después del
tratamiento con quimiorradioterapia concurrente definitiva (véase Enfermedad metastásica limitada
Quimiorradioterapia: datos de ensayos y Recomendaciones de NCCN En general, se recomienda el tratamiento sistémico en pacientes con
en esta Discusión y NCCN Guidelines sobre el CPNM). 15,344,746 No se enfermedad metastásica (véase Tratamiento sistémico para enfermedad
recomienda durvalumab en pacientes que se han sometido a una avanzada o metastásica en NCCN Guidelines sobre el CPNM). 844
resección quirúrgica definitiva. Si los pacientes van a recibir durvalumab, Además, podría ser necesario tratamiento paliativo, incluida RT, durante
no se recomienda realizar 2 ciclos de quimioterapia (p. ej. quimioterapia la evolución de la enfermedad para tratar los síntomas localizados, las
de consolidación) por la preocupación de que la quimioterapia de metástasis cerebrales difusas o las metástasis óseas (véase Terapia
consolidación aumentará el riesgo de neumonitis si los pacientes están para recidiva y metástasis en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Esta
recibiendo también durvalumab. Si los pacientes no van a recibir sección se centra en pacientes con enfermedad metastásica limitada; el
durvalumab debido a contraindicaciones médicas u otros motivos, tratamiento de las metástasis a distancia diseminadas se describe en
la quimioterapia de consolidación es una opción después de la otra sección (véase Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada
quimiorradioterapia concurrente.507,738 En el caso de enfermedad o metastásica en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Se recomienda
metastásica que se confirme mediante FDG-TEP/TC y IRM cerebral con realizar pruebas de biomarcadores para pacientes con enfermedad
contraste, el tratamiento se describe en NCCN Guidelines para en estadio IVA (véase Biomarcadores predictivos y pronósticos en
enfermedad limitada o metastásica. esta Discusión).

En pacientes con enfermedad T4,N2–3 (estadios IIIB y IIIC), no se El derrame pleural o pericárdico es un criterio para enfermedad en
recomienda la resección quirúrgica. El estudio inicial incluye biopsias de estadio IV, M1a. T4 con derrame pleural se clasifica como estadio IV,
los ganglios N3 y N2. Si estas biopsias son negativas, pueden utilizarse M1a (véase la Tabla 3 en Estadificación en NCCN Guidelines sobre el
las mismas opciones de tratamiento que para la enfermedad en estadio CPNM).147 Los derrames pleurales o pericárdicos son malignos en el
IIIA (T4,N0–1) (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). Si el ganglio 90 % al 95 % de los pacientes; sin embargo, en esta relacionados con
mediastínico contralateral o ipsilateral es positivo, se recomienda la neumonitis obstructiva, atelectasia, obstrucción linfática o venosa o un
quimiorradioterapia concurrente (categoría 1) seguido por durvalumab émbolo pulmonar. Por tanto, se recomienda la confirmación patológica
(véase NCCN Guidelines sobre el CPNM).425,677,741,746,1013-1016 de un derrame maligno utilizando toracocentesis o pericardiocentesis.
Nuevamente, se recomienda durvalumab (categoría 1) como opción de En determinados casos en los que la toracocentesis no es concluyente,
inmunoterapia de consolidación en pacientes elegibles con CPNM en podría realizarse toracoscopia. En ausencia de casos no malignos
estadio III irresecable y sin progresión de la enfermedad después del (p. ej., neumonía obstructiva), un exudado o un derrame sanguíneos se
tratamiento con quimiorradioterapia concurrente definitiva.15,344,746 considera maligno independientemente de los resultados del examen
La quimioterapia de consolidación es una opción para pacientes citológico. Si el derrame pleural o pericárdico se considera negativo para

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malignidad (M0), el tratamiento recomendado se basa en el estadio quimioterapia. Después de la progresión con TKI, los pacientes con
T y N confirmado (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). Todos los CPNM metastásico positivo para mutación del RFCE podrían ser
derrames pleurales o pericárdicos sean malignos o no, se asocian a capaces de continuar con sus TKI actuales; puede valorarse el
enfermedad irresecable en el 95 % de los casos.1017 En pacientes con tratamiento local para tratar sus metástasis limitadas (p. ej., SRS a las
derrames que son positivos para malignidad, se define el tumor como metástasis cerebrales u otras localizaciones, SABR para enfermedad
M1a y se trata con terapia local (esto es, drenaje ambulatorio con catéter torácica).1021,1022
pequeño, pleurodesis y ventana pericárdica) además del tratamiento
según la enfermedad en estadio IV. 1018,1019 Tratamiento neoadyuvante o adyuvante
Quimioterapia, Quimiorradioterapia, Inmunoterapia, y Tratamiento
El manejo de los pacientes con metástasis a distancia en localizaciones dirigido
limitadas (es decir, estadio IVA,M1b) y buen PS depende de la
De acuerdo con los estudios clínicos,665-667 el Panel de CPNM de NCCN
localización y el número de las metástasis; el diagnóstico puede
recomienda cisplatino combinado con docetaxel, etopósido, gemcitabina
ayudarse de mediastinoscopia, broncoscopia, estudio FDG-TEP/TC y
o vinorelbina como opciones de tratamiento neoadyuvante o adyuvante
IRM cerebral con contraste. El aumento de la sensibilidad de la FDG-
(también conocido como tratamiento preoperatorio o posoperatorio) para
TEP/TC, en comparación con otros métodos de imagen, podría
todas las histologías en pacientes elegibles con enfermedad localmente
identificar metástasis adicionales y, de esta manera, ahorrar a los
avanzada. El Panel de CPNM de NCCN ha estratificado por preferencia
pacientes una cirugía inútil e innecesaria. Los hallazgos de los estudios
todas las pautas de tratamiento sistémico y decidió que cisplatino más
FDG-TEP/TC positivos para enfermedad a distancia necesitan
pemetrexed es una opción de tratamiento neoadyuvante o adyuvante
confirmación anatomopatológica u otra confirmación radiológica. Si el
preferida para el CPNM no escamoso, en tanto se prefiere cisplatino
estudio de FDG-TEP/TC es positivo en el mediastino, el estado de los
más gemcitabina o docetaxel para el CPNM de células escamosas
ganglios linfáticos exige confirmación anatomopatológica. Los pacientes
(véase Pautas de tratamiento sistémico para tratamiento neoadyuvante
con enfermedad oligometastásica limitada (p. ej., metástasis cerebrales)
y adyuvante en NCCN Guidelines sobre el CPNM). 711,716,750 Cisplatino
y enfermedad, por otro lado, limitada en el tórax podrían beneficiarse de
combinado con vinorelbina o etopósido son “otras opciones
una terapia local agresiva tanto para la localización torácica primaria
recomendadas”. En pacientes con comorbilidades o que no pueden
como para las metastásicas. 560,1020 Los clínicos no están utilizando la RT
tolerar el cisplatino, puede combinarse carboplatino con pemetrexed
holocraneal con tanta frecuencia en pacientes con metástasis cerebrales
(solo no escamoso), paclitaxel o gemcitabina; así pues, estas pautas
limitadas debido a preocupaciones por problemas neurocognitivos. 224
son útiles en determinadas circunstancias. 711,1023 Estas pautas
Por tanto, el Panel de CPNM de NCCN ha disminuido las
neoadyuvantes o adyuvantes podrían utilizarse también para la
recomendaciones de RT holocraneal para tratar metástasis cerebrales
quimiorradioterapia secuencial. 717-720
limitadas (véase RT holocraneal y radiocirugía estereotáctica en esta
Discusión). La terapia local agresiva puede comprender cirugía y/o RT Como los pacientes con enfermedad en estadio III tienen fracasos tanto
definitiva, incluidas SRS y SABR y podría ir precedida o seguida por locales como a distancia, en teoría, el uso de la quimioterapia podría

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erradicar la enfermedad micrometastásica obviamente presente pero sobre el CPNM). 710,1030 Si los márgenes quirúrgicos son positivos en
indetectable al diagnóstico. El momento adecuado de esta quimioterapia pacientes con tumores T2ab,N0, las opciones incluyen: 1) nueva
varía (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). Dicha quimioterapia resección (preferido) con (o sin) quimioterapia o 2) RT con (o sin)
puede administrarse sola, secuencialmente o de forma concurrente con la quimioterapia (la quimioterapia es una opción en T2b,N0). 442,710
RT. Además, la quimioterapia podría administrarse de forma preoperatoria
o posoperatoria en pacientes adecuados. En tres ensayos de fase 3 se El Panel de CPNM de NCCN recomienda atezolizumab como
ha evaluado la quimioterapia preoperatoria seguida por cirugía en opción terapéutica adyuvante para pacientes elegibles con CPNM
comparación con la cirugía sola en el tratamiento del CPNM en completamente resecado (R0) en estadio IIB a IIIA o en estadio IIA de
estadio III.672,1024-1026 Los tres estudios mostraron una ventaja en alto riesgo y PD-L1 de 1 % o más que hayan recibido previamente
supervivencia en los pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria. quimioterapia adyuvante según los datos de los ensayos clínicos y
En el estudio SWOG S9900 (uno de los mayores ensayos aleatorizados la aprobación de la FDA (véase Cirugía seguida por tratamiento
que examinan la quimioterapia preoperatoria en el CPNM en estadio adyuvante: datos de ensayos y recomendaciones de NCCN en esta
precoz) se evaluó la cirugía sola en comparación con la cirugía más Discusión).722 El panel recomienda osimertinib como opción terapéutica
paclitaxel/carboplatino preoperatorios en pacientes con CPNM en estadio adyuvante para pacientes elegibles con CPNM completamente resecado
IB/IIA y en estadio IIB/IIIA (excepto los tumores del surco superior). (R0) en estadio IB a IIIA con mutación del RFCE que hayan recibido
La SSP y la supervivencia global mejoraron con quimioterapia previamente quimioterapia adyuvante o no sean elegibles para recibir
preoperatoria.1025,1026 Los dos estudios anteriores de fase 3 tuvieron un quimioterapia con platino según los datos de los ensayos clínicos y la
pequeño número de pacientes, mientras que el estudio SWOG se detuvo aprobación de la FDA. 721 Para la actualización de 2022 (Versión 1),
prematuramente debido a los resultados positivos del estudio IALT. En el Panel de NCCN aclaró que osimertinib se recomienda en estos
varios estudios de fase 2 se ha evaluado la quimioterapia preoperatoria contextos para deleciones del exón 19 del RFCE o mutaciones de
para el CPNM en estadio III, con (o sin) RT, seguido por cirugía.1027-1029 L858R, que son las mutaciones del RFCE más frecuentes.

Las opciones de tratamiento tras la cirugía en los pacientes con tumores El Panel de CPNM de NCCN recomienda quimioterapia (categoría 1)
en estadio IA (T1abc,N0) y con márgenes quirúrgicos positivos (R1, R2) seguida de atezolizumab u osimertinib en pacientes elegibles con
incluye la nueva resección (preferida) o la RT (categoría 2B); se márgenes quirúrgicos negativos y enfermedad en estadio IIB, incluida
recomienda la observación en pacientes con márgenes quirúrgicos enfermedad 1) T1abc–T2a,N1; 2) T2b,N1; o 3) T3,N0. 706,1031 Si los
negativos (R0). La quimioterapia posoperatoria es una opción márgenes quirúrgicos son positivos en estos pacientes, las opciones
recomendada en pacientes con tumores T2ab,N0 y márgenes después de una resección R1 incluyen: 1) nueva resección y
quirúrgicos negativos que tienen características de alto riesgo, incluidos quimioterapia o 2) quimiorradioterapia (ya sea secuencial o
los tumores poco diferenciados, invasión vascular, resección en cuña, concurrente). Las opciones después de una resección R2 incluyen: 1)
tumores mayores de 4 cm, afectación de la pleura visceral y estado nueva resección y quimioterapia o 2) quimiorradioterapia concurrente.
desconocido de los ganglios linfáticos (Nx) (véase NCCN Guidelines La mayoría de las instituciones miembro de NCCN prefieren la

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quimiorradioterapia concurrente para los márgenes positivos, pero la quimioterapia. Como se ha mencionado previamente, la mayoría de
quimiorradioterapia secuencial es razonable en pacientes más las instituciones miembro de NCCN prefieren la quimiorradioterapia
débiles.736 También puede utilizarse quimioterapia o quimiorradiación concurrente para los márgenes positivos, pero la secuencial es
en pacientes con CPNM en estadio III que se han sometido a cirugía razonable en pacientes más débiles. 736 Se recomiendan planes de
(véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). Los pacientes con tratamiento similares para tumores irresecables de las vías aéreas
enfermedad T1–3,N2 o T3,N1 (descubierta solo en la exploración proximales o del mediastino (T3–4,N0–1).
quirúrgica y la disección de los ganglios linfáticos mediastínicos) y
márgenes positivos podrían tratarse con quimiorradioterapia; se En pacientes con enfermedad en estadio III y ganglios mediastínicos
recomienda quimiorradioterapia ya sea secuencial o concurrente para positivos (T1–3,N2) y sin progresión aparente de la enfermedad después
una resección R1, mientras que se recomienda la quimiorradioterapia del tratamiento inicial, las opciones de tratamiento recomendadas
concurrente para una resección R2. Para los pacientes con márgenes incluyen cirugía con y valoración de la RT (véase NCCN Guidelines
negativos (R0), las opciones de tratamiento incluyen: 1) quimioterapia sobre el CPNM). De forma alternativa, si la enfermedad progresa,
(categoría 1) seguida de atezolizumab u osimertinib para pacientes las opciones de tratamiento incluyen 1) tratamiento local utilizando RT
elegibles con los biomarcadores adecuados; o 2) quimioterapia (si es factible) con (o sin) quimioterapia o 2) tratamiento sistémico.
secuencial y considerar la RT. 706 En pacientes con nódulos pulmonares separados en el mismo lóbulo
(T3,N0–1) o un lóbulo no primario ipsilateral (T4,N0–1), se recomienda
En los tumores del surco superior en estadio IIIA (extensión T4,N0–1) la cirugía. En pacientes con enfermedad N2 y márgenes negativos, las
que pasan a ser resecables después de quimiorradioterapia concurrente opciones incluyen 1) quimioterapia (categoría 1) o 2) quimioterapia con
preoperatoria, se recomienda la resección seguida por quimioterapia y radioterapia secuenciales. Si los márgenes de resección son positivos
luego atezolizumab u osimertinib, según el estado de los biomarcadores en pacientes con enfermedad N2, se recomienda la quimiorradioterapia
(véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). Se realiza reevaluación concurrente para una resección R2, mientras que se recomienda la
quirúrgica (incluida TC de tórax con o sin contraste y con o sin TEP/TC) quimiorradioterapia concurrente o secuencial para una resección R1.
para determinar si el tumor es resecable después del tratamiento. Si la La quimiorradioterapia concurrente se utiliza a menudo para los
lesión sigue siendo irresecable después de la quimiorradioterapia márgenes positivos, pero la secuencial es razonable en pacientes
concurrente preoperatoria, se recomienda inmunoterapia de más débiles.
consolidación con durvalumab (categoría 1) en pacientes elegibles.
Entre los pacientes con lesiones de la pared torácica con enfermedad Radioterapia
con invasión T3 –extensión T4, enfermedad N0–1, los que se tratan Después de la resección completa del CPNM en estadio clínico precoz,
inicialmente con cirugía (preferida) pueden recibir quimioterapia con se ha observado que la RT posoperatoria es perjudicial en caso de
atezolizumab u osimertinib, si los márgenes quirúrgicos son negativos. enfermedad en estadio N0 o N1 patológico en un metaanálisis (análisis
Para pacientes con márgenes positivos, las opciones incluyen 1) basado en la población de datos del SEER) de pequeños ensayos
quimiorradioterapia secuencial o concurrente; o 2) nueva resección y aleatorizados utilizando técnicas y pautas posológicas anteriores. 1032

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Hubo un efecto beneficioso aparente en la supervivencia de la RT cisplatino/etopósido, que pueden utilizarse independientemente de la
posoperatoria en pacientes con estadio ganglionar N2 diagnosticado histología.507,740 El Panel de CPNM de NCCN eliminó la pauta de
quirúrgicamente.550 En el análisis del ensayo ANITA se observó también consolidación de cisplatino/etopósido basada en el ensayo PROCLAIM.738
que la RT posoperatoria aumentó la supervivencia en pacientes con Otras pautas de quimioterapia de consolidación son una opción para
enfermedad N2 que recibieron quimioterapia. 442 En una revisión de la pacientes elegibles que reciben quimiorradiación; sin embargo, no se
National Cancer Database se concluyó que la RT y la quimioterapia recomienda la quimioterapia de consolidación si el paciente va a recibir
posoperatoria aportaron una ventaja en supervivencia para los pacientes durvalumab.
con enfermedad N2 resecados completamente en comparación con la
quimioterapia sola. 1033 En un metaanálisis se concluyó también que la Se recomienda la quimioterapia secuencial posoperatoria, con
RT posoperatoria mejora la supervivencia en pacientes con enfermedad valoración de la RT, en pacientes con enfermedad T1–3, N2 y márgenes
N2.1034 En un metaanálisis se evaluó la quimioterapia posoperatoria negativos (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). Puede utilizarse
con (o sin) RT posoperatoria en pacientes con enfermedad quimiorradioterapia ya sea concurrente o secuencial como terapia
fundamentalmente en estadio III. 1031 En este metaanálisis, el 70 % de los posoperatoria, dependiendo del tipo de resección y del contexto (p. ej.,
ensayos elegibles utilizaron quimioterapia secuencial antes de la RT; enfermedad N2). Se recomienda la quimio/RT concurrente en las
el 30 % utilizaron quimiorradioterapia concurrente. Las pautas incluyeron resecciones R2, mientras que se recomienda quimio/RT secuencial o
cisplatino/vinorelbina seguidos por RT o cisplatino/etopósido concurrente en las resecciones R1. La quimiorradioterapia concurrente
concurrente. Los Criterios de adecuación del ACR aportan se utiliza a menudo para los márgenes positivos, pero la secuencial
recomendaciones específicas para la terapia posoperatoria. 1035,1036 es razonable en pacientes más débiles.736 Cisplatino/etopósido y
carboplatino/paclitaxel son pautas de quimiorradioterapia recomendadas
En el estudio PROCLAIM, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó por el Panel de CPNM de NCCN en todas las histologías (véase Pautas
la RT torácica concurrente con cisplatino/pemetrexed frente a de quimiorradioterapia concurrente en NCCN Guidelines sobre el
cisplatino/etopósido seguido por quimioterapia de consolidación en CPNM).740 Cuando se recomienda la quimiorradioterapia en NCCN
pacientes con CPNM no escamoso irresecable en estadio III.738 +Ambas Guidelines, estas pautas podrían utilizarse para enfermedad en
pautas fueron equivalentes en términos de supervivencia, pero la pauta estadio II a III.443,444,677,678,741,744,745
de cisplatino/pemetrexed se asoció a menos neutropenia (24,4 % frente
a 44,5 %; P <0,001) y menos acontecimientos adversos de grado 3 a 4 Vigilancia
(64,0 % frente a 76,8 %; P = 0,001). El Panel de CPNM de NCCN ha Como la recidiva es frecuente después del tratamiento para CPNM,
estratificado por preferencia las pautas de quimiorradioterapia concurrente se recomienda la vigilancia en NCCN Guidelines. No se dispone de
y decidió que pemetrexed con carboplatino o cisplatino son las pautas de datos de ensayos de fase 3 aleatorizados para aclarar las
quimiorradioterapia concurrente preferidas en pacientes elegibles con recomendaciones de vigilancia; por tanto, las pautas más adecuadas
CPNM no escamoso.743,1037,1038 Otros regímenes preferidos de son controvertidas. 1039-1043 Las recomendaciones de vigilancia fueron
quimiorradioterapia concurrente son paclitaxel/carboplatino y compiladas preguntando al Panel de CPNM de NCCN con respecto a

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sus patrones de práctica. Los detalles en relación con los calendarios (véase Vigilancia después de la finalización del tratamiento definitivo en
de vigilancia específicos para los pacientes sin pruebas clínicas o NCCN Guidelines sobre el CPNM). 1041,1042,1044-1047 Los pacientes tratados
radiológicas de enfermedad después de la terminación de la terapia con quimioterapia con (o sin) RT que tengan anomalías residuales
definitiva se indican en el algoritmo basado en el estadio (véase pueden precisar pruebas de imagen más frecuentes. No se recomienda
Vigilancia después de la finalización del tratamiento definitivo en NCCN la FDG-TEP/TC o RM cerebral de forma rutinaria en la vigilancia de
Guidelines sobre el CPNM). Los calendarios de vigilancia para la pacientes sin síntomas. Sin embargo, la TEP puede ser útil para evaluar
mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica son estudios de TC que parecen mostrar neoplasias malignas, pero podrían
individualizados para cada paciente, aunque NCCN Guidelines ser fibrosis por radiación, atelectasia u otros problemas benignos. Las
proporcionan un calendario de vigilancia para determinados pacientes áreas tratadas previamente con RT podrían permanecer ávidas de FDG
con enfermedad oligometastásica en estadio IV. hasta 2 años; por tanto, es necesaria la confirmación histológica de
zonas sospechosas con enfermedad “recurrente” aparente. 1048 El Panel
En el estudio NLST, un gran ensayo aleatorizado, se evaluó el cribado de CPNM de NCCN recomienda ahora evaluar a los pacientes con
pulmonar con TC a dosis bajas frente a radiografía de tórax en personas recidivas utilizando TEP/TC y IRM cerebral con contraste; si no es
con alto riesgo de cáncer de pulmón.72 El cribado con TC a dosis bajas posible realizar una IRM cerebral, entonces se recomienda TC cerebral
disminuyó la mortalidad por cáncer de pulmón (fundamentalmente con contraste. Debe proporcionarse información sobre el abandono del
adenocarcinoma) en comparación con la radiografía de tórax (247 frente tabaquismo (p. ej., consejo, asesoría, tratamiento) en pacientes que se
a 309 muertes, respectivamente; reducción relativa de la mortalidad del someten a vigilancia para mejorar su calidad de vida.
20 %; IC del 95 %, 6,8–26,7; P = 0,004).72 Se recomienda la TC a dosis
bajas para cribar a personas con alto riesgo de cáncer de pulmón (véase NCCN Guidelines incluyen información sobre la asistencia de
NCCN Guidelines sobre el cribado del cáncer de pulmón, disponible en seguimiento a largo plazo de los supervivientes de CPNM (véase
[Link]). El Panel de CPNM de NCCN considera que la TC a Asistencia a los supervivientes del cáncer en NCCN Guidelines sobre el
dosis bajas es beneficiosa para identificar las recidivas en pacientes CPNM). Estas recomendaciones incluyen directrices para la vigilancia
tratados previamente por CPNM. Es importante indicar que las rutinaria del cáncer, inmunizaciones, monitorización de la salud,
recomendaciones de vigilancia para los pacientes que han sido tratados consejos sobre bienestar y promoción de la salud y cribado del cáncer
por CPNM son diferentes de las recomendaciones de cribado en (véase NCCN Guidelines sobre Cribado del cáncer colorrectal, NCCN
personas con alto riesgo de cáncer de pulmón (véase NCCN Guidelines Guidelines sobre Cribado y diagnóstico del cáncer de mama y NCCN
sobre el cribado del cáncer de pulmón). Guidelines sobre Detección temprana del cáncer de próstata,
disponibles en [Link]) Un análisis sugiere que los pacientes
NCCN Guidelines recomiendan una TC torácica con (o sin) contraste y que sobreviven al cáncer de pulmón tienen una elevada carga
una historia clínica y exploración física para el calendario de vigilancia sintomática 1 año después del diagnóstico y, por tanto, necesitan
inicial (2–5 años después del tratamiento definitivo) seguido por una TC manejo después del tratamiento. 1049
anual a dosis bajas sin contraste e historia clínica y exploración física

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Tratamiento de las recidivas y las metástasis a distancia tratamiento con bisfosfonatos o denosumab). 455,555,1054 En pacientes con
Las recidivas se subdividen en recidivas locorregionales y metástasis a riesgo de fractura en hueso que soporta peso, se recomiendan la
distancia. El manejo de las recidivas locorregionales o enfermedad local estabilización ortopédica y la RT paliativa.
sintomática (obstrucción endobronquial, recidiva en ganglios linfáticos
Hay que destacar que la enfermedad recidivante y metastásica se ha
mediastínicos, obstrucciones de la vena cava superior [VCS] y
considerado históricamente como incurable. Sin embargo, algunas
hemoptisis grave) se describen en NCCN Guidelines (véase Terapia
recidivas locorregionales limitadas seleccionadas pueden tratarse con
para recidiva y metástasis en NCCN Guidelines sobre el CPNM). 5 Podría
tratamiento de intención curativa (cirugía o RT con [o sin] quimioterapia)
utilizarse un stent en la VCS con quimiorradioterapia concurrente o RT
(véase Terapia para recidiva y metástasis en NCCN Guidelines sobre el
para tratar la obstrucción de la VCS. En pacientes con obstrucción
CPNM). De forma similar, los pacientes con enfermedad
endobronquial, el alivio de la obstrucción de las vías aéreas podría
oligometastásica en localizaciones limitadas y buen PS podrían
aumentar la supervivencia, especialmente en pacientes que están
beneficiarse de tratamientos locales agresivos a las localizaciones
gravemente comprometidos y podría mejorar su calidad de vida. 1050
metastásicas y primarias y los datos clínicos sugieren la posibilidad de
Después del tratamiento para la recidiva locorregional, se recomienda
supervivencia a largo plazo (véase Tratamiento inicial para el estadio
observación o tratamiento sistémico (categoría 2B para tratamiento
IVA, M1b en NCCN Guidelines sobre el CPNM). 583,584,587,630,1055-1058
sistémico) si la enfermedad diseminada no es evidente. Se recomienda
Además, datos clínicos emergentes sugieren la posibilidad de
el tratamiento sistémico para enfermedad diseminada. El tipo de
reirradiación definitiva de recidivas locales dentro de campos de RT
tratamiento sistémico depende del tipo histológico, si hay alteraciones
previos usando técnicas muy conformadas, aunque esto debe limitarse a
genómicas somáticas presentes que puedan tratarse con tratamiento
casos muy seleccionados en centros especializados con experiencia
dirigido y del PS (véase Tratamiento sistémico para enfermedad
adecuada debido al potencial de toxicidad grave con dosis acumuladas
avanzada o metastásica en NCCN Guidelines sobre el CPNM). El Panel
elevadas de radiación a estructuras críticas. 452,607-609,1059-1062
de CPNM de NCCN recomienda evaluación de la respuesta después de
2 ciclos de tratamiento sistémico, posteriormente cada 2 a 4 ciclos de En pacientes con CPNM que tienen metástasis óseas, los datos
tratamiento; la evaluación se realiza utilizando TC con (o sin) contraste sugieren que denosumab aumenta la mediana de supervivencia global
de localizaciones conocidas o de alto riesgo de la enfermedad. 251,1051-1053 en comparación con el ácido zoledrónico (9,5 frente a 8 meses).1063
La FDA ha aprobado el uso del ácido zoledrónico y denosumab
El tratamiento de las metástasis a distancia (síntomas localizados;
en pacientes con metástasis óseas por tumores sólidos. 1064,1065
metástasis óseas y cerebrales limitadas, difusas o diseminadas) se
El tratamiento con denosumab y bisfosfonatos puede asociarse a
describe en NCCN Guidelines (véase Terapia para recidiva y metástasis
hipocalcemia grave; los pacientes con hipoparatiroidismo y déficit de
en NCCN Guidelines sobre el CPNM). Puede alcanzarse la paliación de
vitamina D tienen un aumento del riesgo de hipocalcemia. El tratamiento
los síntomas a lo largo de la evolución de la enfermedad mediante RT
con denosumab o bisfosfonatos intravenosos puede valorarse en
externa para las metástasis a distancia con síntomas localizados, las
pacientes con metástasis óseas para disminuir las complicaciones óseas
metástasis cerebrales difusas o las metástasis óseas (puede valorarse

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(p. ej., disminuir el dolor, retrasar los acontecimientos esqueléticos) de Se recomiendan también otras terapias dirigidas en pacientes con otras
acuerdo con datos de ensayos clínicos. 170,1063,1066-1069 alteraciones genómicas somáticas, aunque hay menos pruebas respecto
a estos agentes y podrían no haber sido aprobados por la FDA para el
En pacientes con enfermedad recidivante y metastásica, NCCN cáncer de pulmón (véase Biomarcadores emergentes para identificar
Guidelines recomiendan que se determine el subtipo histológico antes nuevos tratamientos para el CPNM metastásico en NCCN Guidelines
del tratamiento, de manera que pueda seleccionarse el mejor sobre el CPNM). Se recomiendan los siguientes fármacos dirigidos como
tratamiento (véase Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o opciones monoterápicas en pacientes con CPNM metastásico y
metastásica en NCCN Guidelines sobre CPNM). 750 Se recomienda variantes genéticas emergentes: 1) capmatinib, crizotinib o tepotinib
realizar pruebas de biomarcadores para detectar variantes/mutaciones para amplificación de MET de alto nivel; y 2) ado-trastuzumab emtansina
somáticas asociadas a la enfermedad (es decir, acontecimientos o fam-trastuzumab deruxtecan-nxki para mutaciones de ERBB2 (HER2)
oncogénicos impulsores) antes de iniciar el tratamiento, si es posible, en [véase Fármacos que inhiben las mutaciones de ERBB2 (HER2) y
pacientes elegibles con CPNM metastásico, porque se ha demostrado amplificaciones de MET de alto nivel en esta Discusión].7155-158,889,890
que el tratamiento dirigido disminuye la carga tumoral, disminuye los Determinadas terapias dirigidas (como ceritinib, alectinib, brigatinib,
síntomas y mejora espectacularmente la calidad de vida en pacientes lorlatinib y osimertinib) se recomiendan como terapias posteriores (si no
con variantes específicas. Para la actualización de 2022 (Versión 1), el se administraron previamente) para pacientes con las alteraciones
panel añade una salvedad que, si los resultados de las pruebas genómicas somáticas indicadas cuya enfermedad se hace resistente a
moleculares están pendientes y los pacientes requieren un inicio urgente las terapias dirigidas de primera línea; se están investigando otras
del tratamiento, los médicos pueden considerar la posibilidad de terapias dirigidas para los casos de resistencia.
suspender la inmunoterapia durante un ciclo (es decir, usar solo pautas
de quimioterapia con platino). En NCCN Guidelines, muchos fármacos Se recomiendan los análisis de biomarcadores para mutaciones
dirigidos están recomendados para terapia de primera línea en impulsoras oncogénicas en NCCN Guidelines de acuerdo con la mejora
pacientes con mutaciones específicas sobre las que puede actuarse de los resultados asociada al uso de terapia dirigida en pacientes
como afatinib, alectinib, brigatinib, capmatinib, ceritinib, crizotinib, elegibles con CPNM metastásico (véase Principios de análisis
dacomitinib (± trametinib), entrectinib, erlotinib, gefitinib, lorlatinib, molecular y de biomarcadores en NCCN Guidelines sobre el CPNM y
osimertinib, pralsetinib, selpercatinib y tepotinib (véase Tratamiento Biomarcadores predictivos y pronósticos en esta Discusión). Es
dirigido o inmunoterapia para enfermedad avanzada o metastásica en importante indicar que 1) pueden utilizarse varias pruebas diferentes
NCCN Guidelines sobre el CPNM). 844 El número de agentes dirigidos para identificar el mismo biomarcador, incluidos análisis de
disponible está creciendo. Por ejemplo, los fármacos más nuevos se biomarcadores aprobados por la FDA y pruebas de laboratorio validadas
recomiendan ahora como opciones de tratamiento de segunda línea y realizadas en laboratorios aprobados por el CLIA y 2) los análisis de
siguientes (posteriores)—como amivantamab, mobocertinib y biomarcadores están cambiando y mejorando rápidamente. Se
sotorasib—en pacientes con mutaciones impulsoras específicas sobre recomiendan las pruebas de mutación del RFCE (categoría 1) en
las que puede actuarse. pacientes con CPNM no escamoso (es decir, adenocarcinoma,

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carcinoma de células grandes) o CPNM SOE, porque se recomiendan mixta.28 Las recomendaciones de tratamiento y los criterios de
los TKI del RFCE en pacientes con ciertas mutaciones del elegibilidad para los pacientes con CPNM, CPNM SOE y carcinoma de
RFCE.111,232,240,244,1070 Se recomiendan también las pruebas de células escamosas se describen en NCCN Guidelines. Estas
reordenamientos de ALK (categoría 1) en pacientes con CPNM no recomendaciones se resumen brevemente en los párrafos siguientes.
escamoso, porque los inhibidores de ALK son eficaces en pacientes con Los datos que respaldan estas opciones de quimioterapia combinadas
CPNM metastásico con reordenamientos de ALK.171,1071 El Panel de con platino se describen en las secciones siguientes (véase Datos de
CPNM de NCCN recomienda también realizar pruebas para otros ensayos en esta Discusión).
biomarcadores como reordenamientos de ROS1 (véase Biomarcadores
predictivos y pronósticos en esta Discusión). El Panel de CPNM de Se recomienda el tratamiento dirigido con un solo fármaco en pacientes
NCCN recomienda también pruebas desde el principio de la expresión con mutaciones impulsoras sobre las que puede actuarse (es decir,
de PD-L1 (categoría 1) antes de la terapia de primera línea en pacientes reordenamientos de- ALK, mutaciones activadoras del RFCE, mutaciones
con CPNM metastásico para evaluar si los pacientes son candidatos a de KRAS p.G12C, omisión de METex14, fusiones de NTRK1/2/3,
ICI. En 2020, el Panel de NCCN eliminó la TMB como biomarcador reordenamientos de RET, reordenamientos de ROS1) o en pacientes con
inmunológico emergente para pacientes con CPNM metastásico sobre la otras mutaciones impulsoras emergentes (véase Tratamiento dirigido para
base de los datos de ensayos clínicos y otros aspectos (véase TMB en enfermedad avanzada o metastásica y Biomarcadores emergentes para
esta Discusión). identificar nuevos tratamientos para el CPNM metastásico en NCCN
Guidelines sobre el CPNM). Se recomiendan pautas de quimioterapia
Se recomienda realizar pruebas moleculares en todos los pacientes con más inmunoterapia en pacientes sin alteraciones genómicas somáticas
CPNM no escamoso y CPNM SOE. En comparación con los pacientes que pueden servir de diana (véase Tratamiento sistémico para
con CPNM no escamoso, aquellos con carcinoma de células escamosas enfermedad avanzada o metastásica en NCCN Guidelines sobre el
tienen menos mutaciones sobre las que puede actuarse (p. ej., CPNM). Se recomiendan pautas de quimioterapia/inmunoterapia—como
reordenamientos de ALK, las mutaciones frecuentes de RFCE) cuando pembrolizumab/carboplatino (o cisplatino)/pemetrexed— en pacientes con
se consideran como mutaciones individuales. Sin embargo, la incidencia CPNM no escamoso metastásico y resultados negativos en las pruebas
acumulada de las alteraciones moleculares que puede servir de diana para detectar mutaciones impulsoras sobre las que puede actuarse
en el carcinoma de células escamosas a través de todas las alteraciones (también conocidas como sin mutaciones), independientemente de la
oscila entre el 2 % y el 10 %; por lo tanto, se debe considerar la expresión de PD-L1 (véase Tratamiento sistémico para enfermedad
realización de pruebas moleculares en estos pacientes, especialmente si avanzada o metastásica en NCCN Guidelines sobre el CPNM, NCCN
el diagnóstico se basa en un muestreo pequeño. 126,127,172,173 El Panel de Drugs & Biologics Compendium [NCCN Compendium®] sobre el CPNM y
NCCN recomienda que se considere la realización de pruebas NCCN Guidelines con Evidence Blocks™ sobre el CPNM).750
moleculares para todos los pacientes con carcinoma de células
escamosas de CPNM metastásico y no solo para los pacientes con En pacientes con CPNM metastásico y contraindicaciones para
determinadas características, como no haber fumado nunca e histología pembrolizumab u otros ICI, se recomiendan las opciones de

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quimioterapia (como carboplatino/paclitaxel), aunque algunas pautas con paclitaxel o paclitaxel unido a la albúmina) (categoría 1; preferido).
podrían ser más adecuadas para determinados pacientes, dependiendo En pacientes con CPNM metastásico de células escamosas que tienen
de la histología, el PS y otros factores (véase Datos de ensayos en esta contraindicaciones a los ICI, las opciones recomendadas incluyen
Discusión, y Tratamiento sistémico para enfermedad avanzada o cisplatino/gemcitabina (categoría 1). 750 Se recomiendan también
metastásica en NCCN Guidelines sobre el CPNM, NCCN Compendium ® carboplatino/paclitaxel, carboplatino/gemcitabina (categoría 1 en ambos
sobre el CPNM y NCCN Guidelines con Evidence Blocks™ sobre el casos) y otras pautas enumeradas en el algoritmo del CPNM (véase
CPNM).844,1072 La quimioterapia con o sin bevacizumab es una opción si Tratamiento sistémico para enfermedad avanzada o metastásica en
se cumplen los criterios de elegibilidad en pacientes con CPNM no NCCN Guidelines sobre el CPNM, NCCN Compendium ® sobre el CPNM
escamoso y resultados negativos en las pruebas para detectar y NCCN Guidelines % Evidence Blocks™ sobre el CPNM). Los datos
mutaciones impulsoras sobre las que puede actuarse y con expresión de que respaldan estas opciones de quimioterapia combinadas con platino
PD-L1 menor del 1 %. 1073 Previamente, los pacientes con metástasis se describen en las secciones siguientes (véase Datos de ensayos
cerebrales eran excluidos del tratamiento con bevacizumab debido a clínicos en esta Discusión). El Panel de CPNM de NCCN no recomienda
preocupaciones sobre la hemorragia en el SNC; sin embargo, los datos carboplatino/etopósido, carboplatino/vinorelbina, cisplatino/vinorelbina,
sugieren que de bevacizumab puede utilizarse en pacientes con cisplatino/gemcitabina/necitumumab, etopósido, irinotecán y vinorelbina
metástasis tratadas del SNC.1074 En un ensayo aleatorizado de fase 3 en en pacientes con CPNM de células escamosas metastásico y resultados
pacientes ancianos (70–89 años) con CPNM avanzado, se notificó que negativos en las pruebas para detectar mutaciones impulsoras sobre las
el tratamiento combinado con paclitaxel semanal y carboplatino mensual que puede actuarse, porque estas pautas suelen no utilizarse en
mejoró la supervivencia en comparación con monoterapia utilizando Estados Unidos, aunque puede usarse en otros países. No se
gemcitabina o vinorelbina (10,3 frente a 6,2 meses). 1075 El tratamiento recomiendan las pautas que contienen pemetrexed o bevacizumab para
sistémico en pacientes ancianos con CPNM avanzado tiene que el carcinoma de células escamosas. Actualmente, se dispone de menos
seleccionarse cuidadosamente para evitar las reacciones adversas.1076 opciones de tratamiento para los pacientes con carcinoma de células
El Panel de CPNM de NCCN no recomienda carboplatino/vinorelbina, escamosas en comparación con el CPNM no escamoso.
cisplatino/vinorelbina, etopósido, irinotecán y vinorelbina en pacientes
con CPNM no escamoso y CPNM SOE metastásico y resultados Datos de ensayos clínicos
negativos en las pruebas para detectar mutaciones impulsoras sobre las Los datos demuestran que la terapia de combinación basada en platino
que puede actuarse, porque estas pautas suelen no utilizarse en es superior al mejor tratamiento de apoyo en pacientes con enfermedad
Estados Unidos. avanzada, incurable que no son elegibles para terapia dirigida o
inmunoterapia. Cisplatino o carboplatino han demostrado ser eficaces
En pacientes con CPNM metastásico de células escamosas y en combinación con muchos de los siguientes agentes: docetaxel,
resultados negativos en las pruebas para detectar mutaciones etopósido, gemcitabina, paclitaxel (y paclitaxel unido a albúmina),
impulsoras sobre las que puede actuarse se recomiendan opciones de pemetrexed y vinorelbina (véase Tratamiento sistémico para enfermedad
quimioterapia/inmunoterapia (tales como pembrolizumab/carboplatino avanzada o metastásica en NCCN Guidelines sobre el

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CPNM).711,716,748-750,757,758,778 Las pautas basadas en carboplatino se utilicen biosimilares de bevacizumab en cualquiera de las pautas de
utilizan a menudo en pacientes con comorbilidades o en los que no tratamiento sistémico que contengan bevacizumab (p. ej., carboplatino
pueden tolerar el cisplatino. 1077 Las pautas sin platino (p. ej., más paclitaxel más bevacizumab) que se utilicen en pacientes elegibles
gemcitabina/docetaxel, gemcitabina/vinorelbina) son alternativas con CPNM metastásico de acuerdo con los datos clínicos y las
razonables, porque los datos demuestran que son activas y menos aprobaciones de la FDA. 854-858
tóxicas que las pautas basadas en platino. 760-763,1078
En un ensayo de no inferioridad en 1725 pacientes con CPNM avanzado
En el estudio ECOG 4599, un ensayo de fase 2/3, se asignó (de estadio IIIB o IV; la mayoría eran de estadio IV) se evaluó
aleatoriamente a 878 pacientes a 1) bevacizumab en combinación cisplatino/gemcitabina en comparación con cisplatino/pemetrexed.750
con paclitaxel/carboplatino; o 2) paclitaxel/carboplatino solos. 766,1079 Los pacientes con adenocarcinoma o carcinoma de células grandes
Ambas pautas se toleraron bien con toxicidades seleccionadas. (es decir, CPNM no escamoso) tuvieron mejora de la supervivencia con
Los pacientes que recibieron bevacizumab/paclitaxel/carboplatino cisplatino/pemetrexed (adenocarcinoma: 12,6 frente a 10,9 meses). Los
mostraron una mejora de la mediana de supervivencia (12,3 frente pacientes con carcinoma de células escamosas tuvieron una mejora de
a 10,3 meses, P = 0,003) en comparación con los pacientes que la supervivencia con la pauta de cisplatino/gemcitabina (10,8 frente a
recibieron paclitaxel/carboplatino solos. 766 La supervivencia global 9,4 meses). En comparación con la pauta de cisplatino/gemcitabina, la
a 1 año fue del 51 % frente a 44 %; la supervivencia a 2 años fue pauta de cisplatino/pemetrexed tuvo tasas significativamente menores
del 23 % frente al 15 %, respectivamente, a favor del grupo de de neutropenia de grado 3 o 4, anemia y trombocitopenia (P ≤0,001);
bevacizumab/paclitaxel/carboplatino. 766 Se observaron toxicidades neutropenia febril (P = 0,002) y alopecia (P <0,001). Las muertes
más significativas con bevacizumab/paclitaxel/carboplatino en relacionadas con el tratamiento fueron similares en ambas pautas
comparación con paclitaxel/carboplatino (neutropenia de grado 4: (cisplatino/pemetrexed, 9 pacientes [1,0 %]; cisplatino/gemcitabina,
25,5 % frente a 16,8 %; hemoptisis de grado 5: 1,2 % frente a 0 %; 6 pacientes [0,7 %]). En un análisis de tres ensayos de fase 3 se
e hipertensión de grado 3: 6,8 % frente a 0,5 %). Las muertes confirmó que pemetrexed mejora la supervivencia en pacientes con
relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes con CPNM no escamoso en terapia de primera línea, posterior y de
bevacizumab/paclitaxel/carboplatino (15 pacientes) que con mantenimiento.1082
paclitaxel/carboplatino (2 pacientes) (P = 0,001). En un análisis del
estudio ECOG 4599 se observó que los pacientes con histología de Número de ciclos de terapia sistémica de primera línea
adenocarcinoma que recibieron bevacizumab/paclitaxel/carboplatino Los datos del ensayo PARAMOUNT sugieren que 4 ciclos de terapia
tuvieron mejora de la supervivencia en comparación con la quimioterapia basada en platino no son óptimos; 937 los tumores pueden reducirse entre
sola (14,2 frente a 10,3 meses). 1073 En el estudio AVAiL, un ensayo 4 y 6 ciclos de quimioterapia. Sin embargo, los pacientes podrían no ser
aleatorizado de fase 3, se comparó cisplatino/gemcitabina con (o sin) capaces de tolerar más de 4 ciclos de quimioterapia y la mayor parte
bevacizumab; la supervivencia no aumentó con la adición de de los ensayos de mantenimiento utilizaron solo 4 ciclos de
bevacizumab.1080,1081 El Panel de CPNM de NCCN recomienda que se quimioterapia. 770 Un metaanálisis sugiere que continuar la pauta inicial

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pasados los 4 a 6 ciclos se asocia a aumento de la SSP; sin embargo, quimioterapia sistémica inicial (p. ej., carboplatino/pemetrexed/
los pacientes tienen más acontecimientos adversos. 1083 Un ensayo pembrolizumab para el CPNM no escamoso) antes de comenzar la
aleatorizado de fase 3 sugirió que continuar con la quimioterapia terapia de mantenimiento. Sin embargo, si los pacientes están tolerando
pasados los 4 a 6 ciclos no es beneficioso; sin embargo, muchos el tratamiento, pueden valorarse 6 ciclos de tratamiento sistémico.
pacientes a los que se asignó una duración más larga el tratamiento Aproximadamente el 25 % de los pacientes muestran progresión de la
no recibieron el número programado de ciclos. 767,768 En este ensayo de enfermedad después del ciclo inicial de quimioterapia; se recomienda
fase 3, se usaron pautas basadas en taxanos y los pacientes tuvieron tratamiento posterior en estos pacientes (véase NCCN Guidelines sobre
mayor neurotoxicidad a medida que se utilizaban más ciclos. 767 el CPNM).

Muchos pacientes con adenocarcinoma reciben pautas basadas en Terapia de mantenimiento

pemetrexed y no basadas en taxanos. Las pautas basadas en La terapia de mantenimiento es una opción en pacientes con CPNM no
pemetrexed son menos tóxicas que las pautas basadas en taxanos. Así escamoso metastásico, con respuesta o enfermedad estable después de
pues, los datos que sugieren que más de 6 ciclos de quimioterapia de quimioterapia o inmunoterapia sistémicas de primera línea con o sin
primera línea no son adecuados podrían aplicarse solo a las pautas quimioterapia (véase NCCN Guidelines sobre el CPNM).
basadas en taxanos. 770 Algunos estudios indican que el 60 % de los
pacientes pudieron recibir 6 ciclos de quimioterapia pasada en En un ensayo aleatorizado de fase 3 en 663 pacientes con CPNM
pemetrexed (y tuvieron una baja incidencia de toxicidad), mientras que avanzado, se evaluó el efecto del mejor tratamiento de apoyo con (o sin)
solo el 42 % pudieron recibir más de 5 ciclos de quimioterapia basada pemetrexed de mantenimiento con cambio en pacientes que habían
en taxanos y a menudo detuvieron el tratamiento a causa de recibido quimioterapia basada con platino, pero cuyos tumores no
neurotoxicidad.767,939 habían tenido progresión. 947 La supervivencia global fue de 13,4 meses
(IC del 95 %, 11,9–15,9) con pemetrexed en comparación con
NCCN Guidelines recomiendan que los pacientes que reciben 10,6 meses (IC del 95 %, 8,7–12,0) con placebo (CR, 0,50; IC del 95 %,
tratamiento sistémico de primera línea por enfermedad avanzada sean 0,42–0,61; P <0,0001).
evaluados en cuanto a respuesta tumoral con una TC. Debe realizarse
evaluación de la respuesta después de 2 ciclos del tratamiento inicial y En el estudio IUNO, un ensayo aleatorizado de fase 3, se evaluó
luego cada 2 a 4 ciclos utilizando TC de localizaciones conocidas o de erlotinib como terapia de mantenimiento de cambio (y como tratamiento
alto riesgo de la enfermedad (con o sin contraste) o cuando esté posterior) en pacientes con CPNM no escamoso y PS 0 a 2 pero sin
clínicamente indicado. 251,1051-1053 Los pacientes con enfermedad que mutaciones del RFCE.949 La supervivencia global y la SSP no mejoraron
responde o está estable pueden continuar recibiendo un total de 4 a 6 en los pacientes que recibieron erlotinib en comparación con placebo.
ciclos de tratamiento sistémico.687,767,1084 NCCN Guidelines no El Panel de CPNM de NCCN no recomienda erlotinib como terapia de
recomiendan continuar con la quimioterapia pasados 4 a 6 ciclos. mantenimiento de cambio (y como tratamiento posterior) en pacientes
Generalmente, los pacientes con CPNM metastásico reciben 4 ciclos de con CPNM no escamoso y PS de 0 a 2 pero sin mutaciones del RFCE

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de acuerdo con los resultados de estos ensayos y una indicación fueron muy leves; por tanto, la recomendación es solo de categoría
revisada por la FDA. 949 2B.715 Para los pacientes con CPNM de células escamosas y de acuerdo
con la terapia de primera línea, el panel recomienda la terapia de
Para pacientes con CPNM de células escamosas, se utilizó mantenimiento de continuación con atezolizumab, cemiplimab
pembrolizumab como terapia de mantenimiento de continuación si los (categoría 1), gemcitabina (categoría 2B), nivolumab/ipilimumab o
pacientes recibieron pembrolizumab/carboplatino/(paclitaxel o paclitaxel pembrolizumab. Para la actualización de 2022 (Versión 1), el Panel de
unido a albúmina) o pembrolizumab solo (véase Inhibidores de puntos NCCN eliminó la recomendación de docetaxel (categoría 2B) como
de control inmunitario en esta Discusión). En el estudio IFCT-GFPC terapia de mantenimiento de cambio para pacientes con CPNM con
0502, un ensayo aleatorizado de fase 3, se comparó la terapia de células escamosas porque hay mejores opciones. 952
mantenimiento con gemcitabina o erlotinib después de la terapia
citotóxica inicial con cisplatino-gemcitabina en pacientes con CPNM Continuación del tratamiento dirigido después de progresión con
avanzado.715,943 La terapia de mantenimiento de continuación con la terapia inicial
gemcitabina como agente único aumentó la SSP en mayor medida Los pacientes pueden seguir obteniendo beneficio de los TKI del RFCE,
(3,8 meses) que la terapia de mantenimiento de cambio con erlotinib inhibidores de ALK o inhibidores de ROS1 después de progresión de la
(2,9 meses) en comparación con observación (1,9 meses). 715,943 En un enfermedad con terapia de primera línea; la suspensión de estos TKI
ensayo de fase 3 se evaluó la terapia de mantenimiento de cambio con conduce a una progresión más rápida de la enfermedad (síntomas,
docetaxel administrado inmediatamente después de la quimioterapia o tamaño tumoral, avidez por FDG en el estudio TEP) que se llama
retrasado hasta la progresión en pacientes con CPNM avanzado. 951 fenómeno de reagudización.795-798 Esta estrategia se parece a la
Muchos pacientes del grupo de quimioterapia diferida no recibieron experiencia en otros cánceres adictos a oncogenes. 796 El erlotinib, el
docetaxel.952 gefitinib, el afatinib, el dacomitinib o el osimertinib pueden continuarse
tras el desarrollo de una resistencia adquirida en pacientes con
De acuerdo con la terapia de primera línea, el Panel de CPNM de
adenocarcinoma de pulmón y deleciones del exón 19 del RFCE o
NCCN recomienda opciones de terapia de mantenimiento de
mutaciones L858R, pero osimertinib como tratamiento posterior con
continuación para pacientes con CPNM no escamoso con atezolizumab,
osimertinib es también una opción en pacientes seleccionados con
atezolizumab/bevacizumab (categoría 1), bevacizumab (categoría 1)
RFCET790M; debe valorarse el tratamiento local (p. ej., SRS para
cemiplimab (categoría 1), bevacizumab/pemetrexed, gemcitabina
las metástasis cerebrales u otras localizaciones, SABR para la
(categoría 2B), nivolumab/ipilimumab, pembrolizumab (categoría 1),
enfermedad torácica). 635,1021,1022,1085,1086
pembrolizumab/pemetrexed (categoría 1), o pemetrexed (categoría 1)
(véase NCCN Guidelines sobre el CPNM). 715,766,772,875,937,941,943 La terapia Los datos que se están acumulando sugieren cómo pueden hacerse los
de mantenimiento de cambio con pemetrexed es una opción cánceres resistentes a los inhibidores de RFCE. 1087 El mecanismo
recomendada para estos pacientes con CPNM no escamoso. 715,943,946,947 conocido más frecuente es la adquisición de T790M (que es una
Los efectos beneficiosos de la terapia de mantenimiento de continuación mutación secundaria en RFCE), que hace que la cinasa sea resistente

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a erlotinib, gefitinib, dacomitinib o afatinib. 1088,1089 Por tanto, si los pacientes con deleciones del exón 19 del RFCE o mutaciones del L858R
pacientes son positivos para T790M, se recomienda osimertinib del RFCE pueden seguir obteniendo beneficio de osimertinib; se
(categoría 1) y se suspenden erlotinib, gefitinib, dacomitinib o afatinib. recomiendan también otras opciones [véase Tratamiento sistémico de
La amplificación del oncogén MET es otro mecanismo de resistencia segunda línea y siguientes (posteriores) en esta Discusión]. Después de
validado. Para superar la resistencia, aun así, debe inhibirse el RFCE. la progresión con alectinib, brigatinib, crizotinib o ceritinib, los pacientes
En el caso de la amplificación de MET, deben añadirse nuevos con reordenamientos de ALK pueden seguir obteniendo beneficio de
inhibidores al inhibidor del RFCE; sigue siendo necesaria la inhibición de estos fármacos; se recomiendan también otras opciones.
RFCE para inducir la remisión. Además, los datos demuestran que
cuando los cánceres comienzan a progresar, que en algún momento Tratamiento sistémico de segunda línea y siguientes (posteriores)
eran sensibles a los inhibidores del RFCE, la suspensión del TKI del La frase tratamiento posterior se sustituyó por los términos tratamiento
RFCE puede conducir a una progresión mucho más acelerada del sistémico de segunda línea, de tercera línea o siguientes porque la línea
cáncer.795,797 Así pues, continuar con TKI del RFCE es beneficioso en de tratamiento podría variar dependiendo del tratamiento previo con
muchos pacientes incluso después de que sus cánceres desarrollen fármacos dirigidos. Las pautas de tratamiento sistémico posteriores para
resistencia a los TKI del RFCE.1086 los pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de
la terapia de primera línea se describen en el algoritmo del CPNM y
El Panel de CPNM de NCCN recomienda continuar con erlotinib, dependen de la variante genética específica, el subtipo histológico y
(± bevacizumab o ramucirumab), afatinib, dacomitinib, gefitinib, u si el paciente tiene síntomas (véase NCCN Guidelines sobre el
osimertinib y valorar la terapia local en pacientes con progresión CPNM).1094-1103 El Panel de CPNM de NCCN recomienda evaluación de
asintomática; sin embargo, el tratamiento varía en los pacientes con la respuesta de las localizaciones conocidas o de alto riesgo de la
progresión sintomática (véase NCCN Guidelines para CPNM). 1085,1090-1093 enfermedad con TC con o sin contraste cada 6 a 12 semanas en los
Se recomienda osimertinib (categoría 1) en pacientes con metástasis pacientes que reciben tratamiento posterior o terapia de mantenimiento.
cerebrales sintomáticas y con mutación T790M, que han tenido Tenga en cuenta que se utilizan los criterios de respuesta tradicionales
progresión con erlotinib, gefitinib, dacomitinib o afatinib. 252 Erlotinib RECIST (1.1) para evaluar la respuesta en la mayoría de los tipos de
(± bevacizumab o ramucirumab), gefitinib, dacomitinib o afatinib pueden tratamiento sistémico, pero podrían ser útiles diferentes criterios de
continuarse en estos pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas respuesta para evaluar la respuesta en pacientes que reciben
sin mutación T790M; se puede añadir o sustituir un tratamiento adicional inhibidores de PD-1 o PD-L1.251,1051,1053,1104-1106 Para la actualización de
(por ejemplo, tratamiento local, tratamiento sistémico). Se recomiendan 2022 (Versión 1), el Panel de NCCN aclaró que si los pacientes han
opciones de tratamiento sistémico de primera línea en pacientes con recibido y completado el tratamiento sistémico de primera línea (como
múltiples lesiones sintomáticas sin mutación T790M. Se recomienda carboplatino/paclitaxel) antes de recibir el tratamiento dirigido para una
osimertinib (categoría 1) como tratamiento posterior en pacientes con mutación sobre la que puede actuarse, pero tienen una progresión de la
mutación T790M y progresión de la enfermedad con erlotinib, gefitinib, enfermedad con el tratamiento dirigido, entonces se recomiendan
dacomitinib o afatinib. Después de la progresión con osimertinib, los determinadas opciones de tratamiento posterior, como el docetaxel.

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Tenga en cuenta que las tasas de respuesta a los ICI como monoterapia En los pacientes con deleciones del exón 19 del RFCE o mutaciones de
varían entre los pacientes con distintas mutaciones sobre las que puede L858R y progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento
actuarse.172 Por ejemplo, los pacientes con CPNM metastásico con de primera línea con erlotinib (± bevacizumab o ramucirumab), afatinib,
mutaciones de ALK no responden a los ICI como monoterapia. 172 gefitinib, dacomitinib o osimertinib, las opciones de tratamiento posterior
recomendadas dependen de si la progresión es asintomática o
Si los pacientes no han recibido previamente un ICI, el Panel de CPNM sintomática e incluyen: 1) valorar el tratamiento local; 2) continuar con
de NCCN recomienda (categoría 1) pembrolizumab, nivolumab o erlotinib (± bevacizumab o ramucirumab), afatinib, gefitinib, dacomitinib, o
atezolizumab como agentes preferidos para las opciones de tratamiento osimertinib; 3) cambiar a osimertinib si no se administró previamente y
posterior en pacientes con CPNM metastásico de acuerdo con la mejora tiene mutaciones de T790M o 4) tomar una pauta de tratamiento
de las tasas de supervivencia, la mayor duración de la respuesta y sistémico de primera línea para el CPNM metastásico, como
menos acontecimientos adversos en comparación con la quimioterapia carboplatino/paclitaxel.232,1091-1093 El Panel de CPNM de NCCN
citotóxica (véase Inhibidores de puntos de control inmunitario en esta recomienda osimertinib (categoría 1) como opción de tratamiento
Discusión).339,343,907 Los anticuerpos ICI humanos inhiben el receptor posterior en pacientes con CPNM metastásico con mutación T790M,
PD-1 o PD-L1, lo que mejora la inmunidad antitumoral; los receptores metástasis cerebrales y progresión de la enfermedad con afatinib,
PD-1 se expresan en linfocitos T citotóxicos activados. 339-341 El Panel de dacomitinib, erlotinib (± bevacizumab o ramucirumab) o
CPNM de NCCN recomienda nivolumab (categoría 1, preferido) como gefitinib.252,862,871,872 Los datos sugieren que una pauta de
opción de tratamiento posterior en pacientes con CPNM no escamoso o afatinib/cetuximab podría ser útil en pacientes que han tenido progresión
escamoso metastásico de acuerdo con los datos de los ensayos clínicos después de recibir erlotinib, afatinib o gefitinib y después de la
y la aprobación de la FDA. 339,911 El Panel de CPNM de NCCN quimioterapia.874 Los pacientes con tumores T790M-positivos y
recomienda pembrolizumab (categoría 1, preferido) como opción de T790M-negativos tuvieron una tasa de respuesta similar a la de una
tratamiento posterior en pacientes con CPNM no escamoso o escamoso pauta de afatinib/cetuximab (32 % frente a 25 %; P = 0,341). El Panel
metastásico y expresión de PD-L1 mayor a 1 % de acuerdo con los de CPNM de NCCN recomienda valorar afatinib/cetuximab como opción
datos de los ensayos clínicos y la aprobación de la FDA. 897,933 El Panel en pacientes que han tenido progresión de la enfermedad después de
de CPNM de NCCN recomienda también atezolizumab (categoría 1, recibir afatinib, dacomitinib, erlotinib (± bevacizumab o ramucirumab), o
preferido) como tratamiento posterior en pacientes con CPNM no gefitinib y quimioterapia de acuerdo con estos datos.
escamoso o escamoso metastásico de acuerdo con los datos ensayos
clínicos y la aprobación de la FDA. 345,896,907 El Panel de CPNM de NCCN Se recomienda tratamiento posterior en pacientes con CPNM avanzado
recomienda osimertinib (categoría 1) como tratamiento posterior en y deleciones del exón 19 del RFCE o mutaciones L858R y progresión de
pacientes con CPNM metastásico con mutación T790M de RFCE y la enfermedad durante o después de la terapia de primera línea con
progresión de la enfermedad con erlotinib, (± bevacizumab o osimertinib. Las opciones de tratamiento posterior recomendadas
ramucirumab), afatinib, dacomitinib o gefitinib de acuerdo con los datos dependen de si la progresión es asintomática o sintomática e incluyen:
de los ensayos clínicos y la aprobación de la FDA. 252,278 1) valorar el tratamiento local; 2) continuar con osimertinib o 3) cambiar

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a una pauta de tratamiento sistémico de primera línea para el CPNM con pembrolizumab (CR, 1,79; IC, 0,94–3,42) o nivolumab (CR, 1,46; IC,
metastásico (p. ej. carboplatino más [paclitaxel o pemetrexed]). No hay 0,90–2,37). Pero, de nuevo, los IC fueron anchos. Las pruebas son
datos que respalden el uso de (± bevacizumab o ramucirumab), gefitinib, débiles para recomendar docetaxel, pembrolizumab, nivolumab o
dacomitinib o afatinib después de la progresión con osimertinib. Las atezolizumab como tratamiento posterior en pacientes con mutaciones
opciones de biquimioterapia como carboplatino/paclitaxel se del RFCE. Un reciente metaanálisis sugiere que docetaxel mejora la
recomiendan en pacientes con CPNM metastásico, variantes genéticas y supervivencia global en comparación con pembrolizumab, nivolumab o
progresión de la enfermedad después de tratamiento dirigido de primera atezolizumab.1108
línea.766 Puede producirse un fenómeno de reagudización en algunos
pacientes que suspenden los inhibidores del ALK, RFCE, METex14, Los datos sugieren que los pacientes con mutaciones del RFCE o
RET o ROS1. Si se produce reagudización de la enfermedad, deben reordenamientos de ALK tienen una baja tasa de respuesta a los
reiniciarse los TKI adecuados.795-798 El ensayo IMPRESS indicó que la ICI como monoterapia cuando se compara con los pacientes sin
quimioterapia debe utilizarse sola y no combinarse con inhibidores de estas mutaciones (tasa de respuesta, 3,6 % frente a 23 %,
RFCE, como gefitinib, en pacientes que han tenido progresión de la respectivamente).172,799,1108 Por tanto, no se recomienda el tratamiento
enfermedad con gefitinib.1107 posterior con pembrolizumab, nivolumab o atezolizumab en pacientes con
mutaciones del RFCE o reordenamientos de ALK. Los pacientes con
Entre los pacientes con deleciones del exón 19 o mutaciones de L858R CPNM positivo para ALK y expresión muy alta de PD-L1 no responden al
del RFCE, no se ha observado mejora de la supervivencia global en los pembrolizumab.799 En pacientes que padecen CPNM metastásico con
ensayos de fase 3 que evalúan el tratamiento posterior con mutación de omisión de METex14, la tasa de respuesta es de
pembrolizumab, nivolumab o atezolizumab en comparación con aproximadamente el 16 % con ICI como monoterapia, inclusive con altos
docetaxel, pero no hubo suficientes pacientes con estas mutaciones para niveles de expresión de PD-L1.172,304
determinar si hay diferencias estadísticamente significativas.339,799,897,907
Los inhibidores de PD-1 o PD-L1 no fueron peores que la quimioterapia y Para los pacientes con CPNM metastásico con mutaciones de ALK y
se toleraron mejor. En los ensayos de fase 3 con pembrolizumab, progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento dirigido
nivolumab o atezolizumab frente a docetaxel como tratamiento posterior de primera línea con alectinib, brigatinib, ceritinib o lorlatinib, las opciones
en pacientes con CPNM metastásico, se realizarán análisis de subgrupos de tratamiento posterior recomendadas dependen de si la progresión es
en pacientes con mutaciones del RFCE para determinar el mejor asintomática o sintomática e incluyen: 1) valorar el tratamiento local
tratamiento posterior.339,897,907 Los CR para supervivencia global no van a (p. ej., SABR, SRS o cirugía); 2) continuar con alectinib, brigatinib,
favor del docetaxel respecto a nivolumab (CR, 1,18; IC, 0,69–2,0), ceritinib, o lorlatinib; 3) cambiar a lorlatinib para mutación G1202R de
pembrolizumab (CR, 0,88; IC, 0,45–1,7) o atezolizumab (CR, 1,24; IC, ALK; o 4) cambiar a una pauta de tratamiento sistémico de primera línea
0,7–2,2); los IC para los CR probablemente son anchos porque hubo muy para el CPNM metastásico, como carboplatino/paclitaxel. El Panel de
pocos pacientes con mutaciones del RFCE. Los CR para SSP van a favor CPNM de NCCN recomienda lorlatinib como opción de tratamiento
de docetaxel en los pacientes con mutaciones del RFCE en comparación posterior en pacientes seleccionados con CPNM metastásico con

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mutación de G1202R de ALK y progresión de la enfermedad después del opciones de tratamiento recomendadas para pacientes con mutaciones
tratamiento con alectinib, brigatinib o ceritinib de acuerdo con los datos de de omisión de METex14 y votó que tepotinib y capmatinib sean las
ensayos clínicos.338 Después de más progresión con tratamiento dirigido opciones preferidas, en tanto crizotinib es útil en determinadas
posterior, las opciones incluyen: 1) lorlatinib (si no se ha administrado circunstancias. El panel recomienda selpercatinib, pralsetinib o
previamente); o 2) opciones de quimioterapia combinada de primera línea cabozantinib como opciones de tratamiento posterior para pacientes
para el CPNM (p. ej., carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]) (véase seleccionados con CPNM metastásico con reordenamiento de RET que
Tratamiento sistémico para enfermedad avanzada o metastásica en anteriormente no hayan recibido estos fármacos (véase TKI orales que
NCCN Guidelines sobre el CPNM).170,1109 Las opciones terapéuticas inhiben los reordenamientos de RET en esta Discusión). El panel
posteriores recomendadas son ligeramente diferentes si los pacientes estratificó por preferencia las opciones de tratamiento posterior
presentan una progresión de la enfermedad tras el tratamiento dirigido recomendadas para pacientes con CPNM metastásico con mutaciones
inicial con crizotinib. RET y votó que selpercatinib y pralsetinib sean las opciones preferidas,
en tanto cabozantinib es útil en determinadas circunstancias.
Para los pacientes con CPNM metastásico con mutaciones de ROS1 y
progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento dirigido El panel recomienda dabrafenib más trametinib como opción de
de primera línea con entrectinib, crizotinib, o ceritinib, las opciones de tratamiento posterior para pacientes seleccionados con CPNM
tratamiento posterior recomendadas dependen de si la progresión es metastásico con mutación de BRAF p.V600E que anteriormente no hayan
asintomática o sintomática e incluyen: 1) valorar el tratamiento local recibido esta pauta (véase TKI orales que inhiben las mutaciones de
(p. ej., SABR, SRS o cirugía); 2) continuar con entrectinib, crizotinib, o BRAF en esta Discusión). Vemurafenib o dabrafenib en monoterapia son
ceritinib; 3) cambiar a lorlatinib; o 4) cambiar a una pauta de tratamiento opciones de tratamiento si no se tolera la combinación de dabrafenib más
sistémico de primera línea para el CPNM metastásico, como trametinib. El Panel recomienda larotrectinib o entrectinib como opciones
carboplatino/paclitaxel. Para la actualización de 2022 (Versión 1), el Panel de tratamiento posterior para pacientes seleccionados con CPNM
de CPNM de NCCN añadió un conjunto más detallado de opciones de metastásico con fusión de NTRK1/2/3 que anteriormente no hayan
tratamiento posterior para pacientes con CPNM metastásico con recibido estos fármacos (véase TKI orales que inhiben las fusiones
mutaciones de ROS1 y progresión de la enfermedad durante el génicas de NTRK1/2/3 en esta Discusión). Si los pacientes con CPNM
tratamiento dirigido de primera línea o después de éste. metastásico con mutaciones de BRAF p.V600E, omisión de METex14,
NTRK1/2/3 o RET tienen una progresión de la enfermedad con el
El Panel de CPNM de NCCN recomienda tepotinib, capmatinib o crizotinib tratamiento dirigido de primera línea, se recomiendan las opciones de
como opciones de tratamiento posterior para pacientes seleccionados con quimioterapia combinada de primera línea para el CPNM (p. ej.,
CPNM metastásico y mutaciones de omisión de METex14 que no hayan carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]) como opciones de tratamiento
recibido anteriormente ninguno de estos fármacos (véase TKI orales que posterior.766
inhiben las mutaciones de omisión de METex14 y amplificación de MET
de alto nivel en esta Discusión). El panel estratificó por preferencia las

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La mayoría de los pacientes con CPNM no tienen mutaciones supervivencia y la calidad de vida. 1100,1101 En comparación con
impulsoras sobre las que puede actuarse (p. ej., ALK, BRAF p.V600E, docetaxel, pemetrexed tiene una mediana de supervivencia similar
RFCE, omisión de METex14, NTRK1/2/3, RET, ROS1). Se recomienda pero menos toxicidad.1102,1110 Se recomienda pemetrexed en pacientes
la biterapia con platino (p. ej., carboplatino/[pemetrexed o paclitaxel]) en con CPNM no escamoso. 947 Se recomienda docetaxel en pacientes
pacientes con CPNM metastásico (pero sin estas variantes genéticas), con tumores sin mutación del RFCE de acuerdo con dos ensayos
con niveles de PD-L1 (≥1 %) y progresión de le enfermedad después de aleatorizados que comparan erlotinib frente a docetaxel. 1111,1112 Los
la terapia de primera línea con ICI en monoterapia. Para los pacientes pacientes a menudo tienen una respuesta limitada al tratamiento
con CPNM metastásico y progresión de la enfermedad tras una terapia posterior distinto de los ICI, aunque la quimioterapia puede tener un
de primera línea con ICI/quimioterapia, las opciones terapéuticas útil papel paliativo. 1113
posteriores incluyen docetaxel (± ramucirumab), paclitaxel unido a
albúmina, gemcitabina o pemetrexed (solo para el no escamoso), EN ABOUND, un ensayo de fase 2, se evaluó el paclitaxel unido a
dependiendo de qué fármaco no se haya administrado previamente. albúmina con o sin 5-azacitidina oral como tratamiento posterior en
En los pacientes con todos los subtipos histológicos y PS de 0 a 2 pero 161 pacientes con CPNM no escamoso avanzado.1114 La mediana de
sin estas variantes genéticas, que tienen progresión de la enfermedad supervivencia global fue de 8,1 meses con el tratamiento combinado y
durante o después del tratamiento combinado de primera línea con de 17 meses con el paclitaxel unido a albúmina (CR 1,7 %, IC del 95 %,
platino, las opciones recomendadas de tratamiento sistémico posterior 1,08–2,57). Se registraron acontecimientos adversos de grado 3 o
incluyen ICI como monoterapia o quimioterapia. Si no se han superior en el 41 % de los pacientes que recibieron tratamiento de
administrado previamente ICI, el panel recomienda (categoría 1) combinación y en 32 % de quienes recibieron paclitaxel unido a
nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab como opciones preferidas albúmina como monoterapia.
para el tratamiento posterior en todos los subtipos histológicos de
El panel de CPNM recomienda las siguientes opciones de tratamiento
acuerdo con las mejoras de las tasas de supervivencia, la mayor
posterior para los pacientes con CPNM metastásico, en función de los
duración de la respuesta y menos acontecimientos adversos en
fármacos que no se hayan administrado anteriormente: 1) nivolumab,
comparación con la quimioterapia citotóxica (véase Inhibidores de
pembrolizumab o atezolizumab si no se ha administrado ninguno
puntos de control inmunitario en esta Discusión).339,343,907
previamente (todos son de categoría 1, preferidos); 2) docetaxel
Los inhibidores de PD-1 o PD-L1 son superiores a docetaxel; sin (± ramucirumab); 3) gemcitabina; 4) paclitaxel unido a albúmina; o 5)
embargo, algunos pacientes no pueden tolerar la inmunoterapia o tienen pemetrexed (solo no escamoso). Para la actualización de 2022
progresión de la enfermedad con la inmunoterapia. (Versión 1), el Panel de CPNM agregó paclitaxel unido a albúmina como
Ramucirumab/docetaxel es una opción de tratamiento posterior para opción de tratamiento posterior para todos los subtipos histológicos de
todos los subtipos histológicos de acuerdo con un ensayo aleatorizado acuerdo con los datos de ensayos clínicos.1114 En pacientes con PS de
de fase 3.886 Se ha demostrado que docetaxel es superior al mejor 3 a 4, se recomienda el mejor tratamiento de apoyo (véase NCCN
tratamiento de apoyo, a vinorelbina y a ifosfamida con mejora de la Guidelines sobre el CPNM).5,694,695 Después de la segunda progresión

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de la enfermedad, se recomienda tratamiento posterior en determinados demostró bajas tasas de respuesta; son menos eficaces y seguros en
pacientes si los siguientes fármacos todavía no se han administrado: comparación con otras opciones disponibles. 835
1) nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab si no se ha administrado
ninguno previamente; 2) docetaxel (± ramucirumab; categoría 2B en Resumen
ambos casos); 3) gemcitabina (categoría 2B); 4) paclitaxel unido a NCCN Guidelines sobre el CPNM han sido actualizadas al menos una vez
albúmina (categoría 2B); o 5) pemetrexed (solo no escamoso) al año por el Panel de CPNM de NCCN; hubo 7 actualizaciones en las
(categoría 2B).1095,1112,1115,1116 Estos pacientes incluyen aquellos con directrices de 2021. El Resumen de las Actualizaciones de las Directrices
CPNM avanzado y un PS de 0 a 2. describe las revisiones más recientes de los algoritmos, que se han
incorporado a este texto de Discusión actualizado (véase NCCN
El Panel de CPNM de NCCN no recomienda erlotinib como opción de Guidelines sobre el CPNM). A continuación, presentamos un breve
tratamiento posterior (o como terapia de mantenimiento de cambio) en resumen de las actualizaciones recientes de 2022 (Versión 1). El Panel de
pacientes con CPNM no escamoso y PS de 0 a 2 pero sin mutaciones CPNM de NCCN ahora recomienda realizar pruebas moleculares en
del RFCE de acuerdo con los resultados de un ensayo aleatorizado pacientes elegibles con CPNM metastásico para detectar mutaciones del
(IUNO) y la indicación modificada por la FDA. 949 Los datos demostraron RFCE menos frecuentes (S768I, L861Q y G719X del RFCE,) según los
que la supervivencia global y la SSP no mejoraron en los pacientes que datos que muestran la eficacia de determinados TKI del RFCE para
recibieron erlotinib en comparación con placebo. El Panel de CPNM de pacientes con estas mutaciones. El panel recomienda afatinib u
NCCN eliminó erlotinib como opción de tratamiento posterior en osimertinib como opción de terapia de primera línea preferido en
pacientes con CPNM de células escamosas de acuerdo con un estudio pacientes con CPNM metastásico y las mutaciones S768I, L861Q y/o
que comparó afatinib con erlotinib; este estudio fue estadísticamente G719X del RFCE.243,279 Otras opciones recomendadas en este contexto
significativo, pero no clínicamente significativo. 835 La supervivencia incluyen erlotinib, gefitinib o dacomitinib. Se añadieron nuevas páginas de
global fue de 7,9 meses (IC del 95 %, 7,2–8,7) con afatinib frente a algoritmos con recomendaciones de tratamiento para estas mutaciones
6,8 meses (IC del 95 %, 5,9–7,8) con erlotinib (CR, 0,81; IC del 95 %, del RFCE menos frecuentes.
0,69–0,95; P = 0,0077); sin embargo, casi el 60 % de los pacientes de
cada grupo tuvieron acontecimientos adversos de grado 3 o mayor. Por Para la actualización de 2022 (Versión 1), el Panel de NCCN añadió
el contrario, la mediana de supervivencia global fue de 9,2 meses con nuevo contenido sobre pruebas de biomarcadores en pacientes elegibles
nivolumab en comparación con 6,0 meses con docetaxel en pacientes con CPNM. Por ejemplo, la determinación de perfiles moleculares amplia
con CPNM de células escamosas. 343 Además, solo el 7 % de los se define como la prueba que identifica todas las mutaciones impulsoras
pacientes que recibieron nivolumab tuvieron acontecimientos adversos sobre las que puede actuarse descritas en el algoritmo (p. ej., ALK, BRAF,
de grado 3 o mayor. Erlotinib y afatinib no se recomiendan como RFCE, KRAS, omisión de METex14, NTRK1/2/3, RET, ROS1) –utilizando
opciones de tratamiento posterior en pacientes con CPNM de células un único análisis o una combinación de un número limitado de análisis– y
escamosas de acuerdo con un ensayo aleatorizado de fase 3 que también identifica de forma óptima los biomarcadores moleculares
emergentes sobre los que puede actuarse, entre otros amplificación de

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MET de alto nivel y mutaciones de ERBB2. Las estrategias de pruebas con ceritinib, crizotinib o entrectinib. Las diferentes opciones de
escalonadas, basadas en la baja prevalencia de biomarcadores tratamiento dependen de si la progresión es asintomática o sintomática
coincidentes, son aceptables. Puede utilizarse la determinación de perfiles y del lugar de la progresión. El panel eliminó vandetanib como
genómicos amplia para evaluar los mecanismos de resistencia en monofármaco (categoría 2B) como opción de terapia de primera línea en
pacientes que progresión de la enfermedad durante el tratamiento pacientes con CPNM metastásico con reordenamientos de RET porque
dirigido. Además, la determinación de perfiles moleculares amplia puede otras opciones de tratamiento son mejores.323,324 El Panel de NCCN
usarse para distinguir los cánceres de pulmón primarios de las metástasis eliminó la recomendación de docetaxel (categoría 2B) como terapia de
intrapulmonares. El panel añadió una salvedad que, si los resultados de mantenimiento de cambio para pacientes con CPNM de células
las pruebas moleculares están pendientes y los pacientes requieren un escamosas metastásico porque hay mejores opciones.952 Para la
inicio urgente del tratamiento, los médicos deben considerar la posibilidad actualización de 2022 (Versión 3), el Panel de NCCN recomienda
de suspender la inmunoterapia durante un ciclo. Las variantes pueden nivolumab más biquimioterapia con platino como opción quimioterápica
clasificarse de acuerdo con su patogenicidad. Un sistema de clasificación neoadyuvante para pacientes elegibles con CPNM resecable (tumores de
utiliza 1) variantes con importancia clínica fuerte (Nivel I); 2) variantes con ≥4 cm o con ganglios positivos) de acuerdo con los datos de los ensayos
importancia clínica potencial (Nivel II); 3) variantes de importancia clínica clínicos y la aprobación de la FDA.723 El panel añadió una salvedad
desconocida (Nivel III); y 4) variantes que son benignas o probablemente importante que, si se utiliza un inhibidor de punto de control inmunitario en
benignas (Nivel IV).104 NCCN Guidelines ahora aclaran que cualquier el contexto preoperatorio, entonces, no se debe utilizar un inhibidor de
variante que se clasifique como VSI no se debe utilizar para seleccionar el punto de control en el contexto adyuvante.
tratamiento dirigido incluso si la VSI se presenta en un gen en el que hay
otras variantes sobre las que puede actuarse clínicamente. Para la actualización de 2022 (Versión 1), se encuestó a las instituciones
miembro de NCCN con respecto a su estrategia en pacientes con
Para la actualización de 2022 (Versión 1), el panel de NCCN añadió enfermedad N2, que es un problema clínico difícil. Algunos de los
la monoterapia con dabrafenib como opción de tratamiento para resultados de la encuesta son los siguientes: 66 % de las instituciones
determinados pacientes con CPNM metastásico con mutación de miembro de NCCN utiliza quimiorradioterapia neoadyuvante antes de
BRAF p.V600E. Si no se tolera el tratamiento de combinación con la cirugía para pacientes elegibles, mientras que el 33 % utilizan
dabrafenib/trametinib, la monoterapia con dabrafenib o vemurafenib es quimiorradioterapia neoadyuvante. Todas las instituciones miembro de
una opción. El Panel de NCCN agregó paclitaxel unido a albúmina como NCCN valoran la cirugía como tratamiento para la enfermedad N2 sin
opción de tratamiento posterior para pacientes elegibles con CPNM gran masa tumoral de una sola estación. Sin embargo, el 50 % valora la
metastásico, independientemente del subtipo histológico, de acuerdo con cirugía para la enfermedad con gran masa tumoral de una sola estación,
los datos de ensayos clínicos.1114 El panel añadió recomendaciones más 39 % para la enfermedad sin gran masa tumoral en múltiples estaciones y
detalladas para las opciones de tratamiento posterior en pacientes con 21 % para la enfermedad con gran masa tumoral en múltiples estaciones.
CPNM metastásico con mutaciones de ROS1 y progresión de la
enfermedad durante o después del tratamiento dirigido de primera línea

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