5.
9 Inhibidores de la ECA y otros antihipertensivos
Jaime Fernando La Rota Hernández
Médico Especialista en Toxicología Clínica Universidad de Antioquia
Médico Toxicólogo Clínica Hospital Santa Clara ESE, Bogotá
Docente programa de postgrado Toxicología Clínica Universidad del Rosario Bogotá
Laura Manuela Jaramillo Builes
Médica Residente Toxicología Clínica Universidad del Rosario
Miembro de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana – ATCC –
Generalidades
La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más común y contribuye de
manera importante a la mortalidad de origen cardiovascular. Los antihipertensivos
actuales se utilizan ampliamente y son de fácil acceso. Dentro de estos
medicamentos se encuentran los de acción central, los simpaticolíticos, los
vasodilatadores y los diuréticos. Su toxicidad es principalmente debida a los
efectos de la hipotensión que producen, con algunas manifestaciones adicionales
particulares de algunos de estos medicamentos1,2. En este capítulo no se incluyen
betabloqueadores y calcioantagonistas que son tratados en capítulos aparte.
De acuerdo al “Annual Report of the American Association of Poison Control
Centers’ National Poison Data System (NPDS): 32nd Annual Report”, año 2014,
en Estados Unidos los medicamentos cardiovasculares se encuentran en el
séptimo lugar dentro de las sustancias más frecuentemente involucradas en
las intoxicaciones humanas y el quinto lugar en cuanto a medicamentos, con
un porcentaje de 3.96% de todas las sustancias involucradas. En la población
pediátrica (menores de 5 años), los medicamentos cardiovasculares ocupan el
puesto 14 en orden de frecuencia, siendo la sexta causa de muerte de origen
tóxico, lo que indica la posible severidad de este tipo de intoxicaciones. En cuanto
a fatalidades en general, los medicamentos cardiovasculares ocupan el segundo
puesto, siendo el 13.3% del número total de sustancias que fueron reportadas
en exposiciones mortales. Los medicamentos antihipertensivos relacionados con
dichas muertes incluyen lisinopril, hidroclorotiazida, clortalidona, furosemida,
clonidina, terazosina, enalapril, losartán, olmesartán y candesartán3.
En Colombia durante todo el año 2015, según datos de la línea Nacional de
Emergencias Toxicológicas del Ministerio de Salud, se reportaron 2669 casos
de intoxicaciones con medicamentos, en 143 de estos (5,4%) estuvieron
involucrados antihipertensivos. La mayoría de estos (83,2%), corresponden a
ingesta voluntaria en intento suicida, el 70.7% correspondió a mujeres y el
29.3% a hombres, el 6.1% presentaron intoxicación severa pero no se reportó
ninguna muerte4.
197
Farmacología
Inhibidores de la ECA
Estos medicamentos bloquean la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
disminuyendo la conversión de angiotensina I hacia angiotensina II inhibiendo
así el eje renina angiotensina aldosterona, adicionalmente se produce un
incremento de bradicinina, y aumento de la secreción de prostanoides, todos
estos efectos producen descenso en la presión arterial por dilatación arteriolar
y disminución de la resistencia vascular periférica.
Las indicaciones mas frecuentes de su uso son hipertensión arterial, insuficiencia
cardíaca congestiva, nefropatía diabética y prevención secundaria luego de infarto
agudo al miocardio o falla cardiaca, con un impacto positivo en la reducción de
la mortalidad5,7.
Los medicamentos disponibles en Colombia son: captopril, enalapril, fosinopril,
lisinopril, perindopril, benazepril, quinapril, ramipril, trandolapril, zofenopril6.
Antagonistas de los receptores de angiotensina II
Los antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II), bloquean dicho
receptor, previniendo la generación de efectos fisiológicos producidos por esta
sustancia, disminuyendo la resistencia vascular periférica y la presión arterial.
Sus indicaciones son hipertensión arterial, falla cardíaca y nefropatía diabética5.
Los medicamentos disponibles en Colombia son: losartán, irbesartán, telmisartán,
valsartán, olmesartán, candesartán6.
Clonidina y alfametildopa
Son antihipertensivos de acción central, presentan agonismo del receptor alfa2
adrenérgico a nivel del sistema nervioso central, disminuyendo las descargas del
sistema noradrenérgico, llevando a disminución de presión arterial, frecuencia
cardiaca y del gasto cardíaco. La alfametildopa tiene menor efecto sobre el
gasto cardíaco y actualmente se usa poco.
En hipertensión arterial generalmente son tercera línea de tratamiento5. Otros
usos de la clonidina son: tratamiento de la diarrea en pacientes diabéticos con
neuropatía autonómica, el síndrome de abstinencia a opioides y alcohol, para
disminuir el consumo de cigarrillo el flushing en la menopausia7.
198
Antagonistas adrenérgicos alfa 1
Estos medicamentos generan un bloqueo reversible de los receptores adrenérgicos
alfa 1 en arteriolas y vénulas, esto conlleva a una disminución de la resistencia
vascular y una disminución del retorno venoso, generando disminución de la
precarga, del gasto cardíaco y de la presión arterial. Al no bloquear la actividad
beta, producen también taquicardia refleja5,7.
Su indicación principal es la hipertensión arterial, también se usan en hiperplasia
e hipertrofia prostática y en el vasoespasmo periférico como en el fenómeno
de Raynaud5,7. Puede desarrollarse taquifilaxia por el uso continuo de estos
medicamentos.
De este grupo en Colombia están disponibles: prazosina, terazosina, tamsulosina
y doxazosina6,7.
Vasodilatadores directos
Todos los vasodilatadores generan relajación del músculo liso de las arteriolas,
disminuyendo la resistencia vascular periférica, sin modificación de la respuesta
simpática.
La hidralazina produce relajación del músculo arteriolar provocando hipotensión
y como mecanismo reflejo produce taquicardia. Sus indicaciones son como
tercera línea de tratamiento en la hipertensión arterial y como hipotensor en las
urgencias hipertensivas, incluso las que se encuentran asociadas a la gestación,
actualmente se usa poco.
El nitroprusiato produce relajación tanto del músculo arteriolar como venoso y
genera óxido nítrico, el cual tiene un rol vasodilatador, resultando en disminución
de la resistencia vascular periférica y el retorno venoso. Sus indicaciones
son también en urgencias hipertensivas y además en falla cardíaca asociada
a isquemia miocárdica con hipertensión, así como para los casos de ataques
cerebrovasculares.
El minoxidil actúa sobre los canales de K dependientes de ATP en la membrana
de la célula de músculo liso por su metabolito activo, el sulfato de minoxidil, los
cuales son responsables de mantener el tono vascular, abriéndolos y provocando
una hiperpolarización por entrada de potasio a la célula, relajando la fibra vascular
a nivel arteriolar, generando hipotensión con taquicardia refleja y aumento del
gasto cardíaco. Se utiliza en hipertensiones malignas o refractarias5,7.
199
Diuréticos
Todos los diuréticos como producto final, generan pérdida de sodio y agua,
disminuyendo el volumen plasmático y disminuyen la resistencia vascular
periférica y por ende la presión arterial.
Las tiazidas, como la hidroclorotiazida, actúan a nivel del segmento cortical
de la nefrona, disminuyendo la absorción de sodio. Tiene además una función
dilatadora arteriolar debido a la disminución de sodio en la célula, llevando a
una disminución de la excitabilidad, generando finalmente una disminución de
la resistencia vascular periférica.
Los diuréticos de asa, como la furosemida, inhiben la reabsorción de sodio en el
segmento grueso ascendente del asa de Henle.
Ambos son usados en el manejo de la hipertensión arterial. La hidroclorotiazida
especialmente cuando no hay compromiso renal o falla cardíaca, contrario a la
furosemida la cual es mas útil en presencia de insuficiencia renal, falla cardíaca
o cirrosis, donde la retención de sodio es mayor5,7 . La furosemida está indicada
además en estados edematosos, hipercalcemia e hiperkalemia; y a su vez, la
hidroclorotiazida se utiliza también en casos de cálculos renales por hipercalciuria7.
Tabla Nº 31. Características
farmacocinéticas de antihipertensivos 7, 9
Absorción
Volumen de Vida media Dosis
- biodisponi- Metabolismo Eliminación
distribución (horas) terapéutica13
bilidad
Captopril: 50-
Enalapril: 2 Enalapril:
Enalapril: 100 mg/12h;
biotransforma Renal
55-75% max 150mg/8h
Inhibidores Lisinopril:12 ción hepática (60-95%),
0.7 L/kg Enalapril:
de la ECA Lisinopril: no es
Captopril: 2.5-20mg/12h
Captopril: metabolizado Fecal
60-75% Lisinopril: 10-
1.9 - 2.2 Captopril: 50%
40 mg/día
Losartán: Losartán:
34 L 1-2 Losartán: Losartan:
Antagonistas Valsartán: Valsartan: CYP2C9, 3A4 25-50mg/12h
Rápida y Renal,
de los 17L 6 Telmisartán Valsartán: 80-
completa por
receptores Irbesartán: Telmisartan: e Irbesartán: 320mg/día
vía oral Fecal
ARA II 53-93 L 24 conjugación Irbesartán:
Telmisartán: Irbesartan: hepática 150-300mg/día
500L 12-15
200
Absorción
Volumen de Vida media Dosis
- biodisponi- Metabolismo Eliminación
distribución (horas) terapéutica13
bilidad
0.1-0.2
Clonidina Buena 2.9 L/kg 8-12 Hepático Urinaria mg/12h; max
2.4 mg/día
Oral
(incompleta
Intestinal y 250mg/8-12h;
Alfametildopa por 0.23 L/Kg 2 Urinaria
hepático max 3gr/día
metabolismo
intestinal)
Demetilación 6-15mg/día
Buena Fecal y
Prazosin 0.5 L/kg 3-4 y conjugación dividido en 2-3
absorción urinaria
hepática dosis
Cefalea, 3–4
Glucoronida 10-40mg/día;
hipotensión, Duración de
Minoxidil 8
2.8-3.3 L/Kg ción Urinaria max 100mg/
edema, acción 24
Sulfatación día
taquicardia horas
Cada molécula
de nitropru-
siato libera 1
Medicamen molécula de
to paren- óxido nítrico y 0.3-0.5mcg/kg/
teral: <10 5 moléculas de min, titulando
Nitroprusiato Uso
minutos cianuro, el cual Urinaria a 0.5mcg/
de sodio parenteral
se combina kg/min; max
Tiociana- con tiosulfato 10mcg/kg/min
to:2.7-7 días para generar
tiocianato que
se elimina por
la orina
Incremento
30 a 50%, paulatino
Hidralazina aumenta con 2-4 Acetilación Urinaria hasta
comida 50mg/6h; max
300mg/día
12.5-25mg/día;
Hidroclorotia 3.6 – 7.8 L/ No es
50 a 80% 12 Renal max 50mg/día
zida kg metabolizada
en 1-2 dosis
Mínimamente
Furosemida 47 a 64% 0,11 L/Kg 2-3 Renal, fecal 40mg/12h
hepático
Fuente: autores
201
Tabla Nº 32. Efectos adversos y toxicidad de antihipertensivos 1,11
Efectos adversos Manifestaciones clínicas
Hipotensión, nefrotxicidad
Tos, angioedema
Inhibidores de la ECA Hiperkalemia
Hiperkalemia
Coma
Antagonistas de los Tos, angioedema (menos
Hipotensión, hiperkalemia, nefrotoxicidad
receptores ARA II que los IECA)
Bradicardia, bloqueos AV, hipotensión, shock.
En intoxicación con clonidina puede haber
Clonidina y
Bradicardia, hipotensión crisis hipertensivas en la intoxicación aguda por
alfametildopa
agonismo alfa adrenérgico periférico, sin embargo
lo más común es la hipotensió
Antagonistas Cefalea, síncope,
Hipotensión, taquicardia refleja.
adrenérgicos alfa 1 hipotensión
Hipotensión, toxicidad por tiocianato (dolor
Cefalea, hipotensión, abdominal, vómito, tinitus, debilidad y agitación,
Nitroprusiato de sodio
metahemoglobinemia en casos graves encefalopatía, alucinaciones,
letargo y coma)8
Cefalea, hipotensión,
hipertricosis,
Minoxidil trombocitopenia, Hipotensión, shock, taquicardia refleja
leucopenia, Stevens-
Johnson
Cefalea, hipotensión.
Otros vasodilatadores La hidralazina produce
Hipotensión, shock
directos fenómenos autoinmunes
como el lupus like
Fuente: autores
Diagnóstico
Es indispensable realizar una anamnesis y examen físico completos que
permitan obtener una sospecha diagnóstica aproximada. El diagnóstico de la
intoxicación se hace mediante sospecha clínica, no hay disponibilidad de pruebas
de laboratorio específicas para detectar estos medicamentos1.
En casos de intoxicación con este tipo de medicamentos deben realizarse los
siguientes laboratorios: hemograma, glicemia, función renal, gases arteriales,
lactato, electrolitos con calcio y magnesio, transaminasas, electrocardiograma;
otros exámenes pueden ser necesarios según la condición del paciente y el
juicio clínico del médico tratante.
202
Tratamiento
Los pacientes intoxicados con medicamentos hipotensores deben estar bajo
monitorización continua de signos vitales y del estado neurológico, con medición
horaria del gasto urinario y deben ser valorados periódicamente pues el estado
hemodinámico puede variar en pocas horas1.
El principal tratamiento en casos de hipotensión son los líquidos endovenosos,
sin embargo, éstos deben reponerse de manera prudente ya que en la mayoría
de los casos no hay hipovolemia real sino que se trata de una reducción del
tono vascular por vasodilatación directa o por alteración del funcionamiento del
sistema nervioso autónomo1,2.
Recomendaciones de tratamiento:
• Descontaminación gastrointestinal si aplica, preferiblemente dosis única de
carbón activado en intoxicaciones por vía oral (verificar contraindicaciones
y precauciones de estas medidas).
• Líquidos endovenosos tipo cristaloides.
• Monitorización continua de signos vitales, estado neurológico y gasto
urinario.
• Soporte hemodinámico y ventilatorio si el paciente lo requiere.
• Corrección de desequilibrio hidroelectrolítico (con precaución en la
corrección de la hiponatremia a una velocidad adecuada para reducir el
riesgo de desmielinización osmótica).
• Para hipotensión refractaria usar agentes vasoactivos directos, de
preferencia norepinefrina en infusión por catéter venoso central a dosis
titulable de 0,01 mcg/Kg/min hasta 2 mcg/Kg/min, si no hay respuesta a
la norepinefrina también puede considerarse la vasopresina en infusión a
dosis de 0,01 a 0,1 U/min.
• Seguimiento paraclínico.
• No existe antídoto específico para ninguno de estos medicamentos.
• Valoración por Toxicología Clínica para continuar manejo especializado y
consideración de otras medidas terapéuticas útiles en situación clínica grave.
• Si se trata de un caso de intento suicida siempre se debe solicitar
valoración psiquiátrica.
Consideraciones especiales
En caso de sobredosis de clonidina es posible que se presenten crisis hipertensivas
que alternen con hipotensión, por lo tanto, los medicamentos utilizados para
la estabilización hemodinámica deben ser de corta acción, se puede tolerar
hipertensión leve si no tiene manifestaciones sistémicas ya que suele ser
transitoria9.
203
En sobredosis de furosemida por vía intravenosa o luego de su administración
rápida se puede presentar alteración del nervio auditivo, por lo que se debe
explorar la audición en estos pacientes, estas alteraciones auditivas suelen ser
reversibles2.
En casos de hipotensión profunda y refractaria con captopril reportes de caso
sugieren la utilidad de naloxona10, y se puede considerar su uso, sin embargo,
no hay evidencia de calidad que soporte su efectividad para esta indicación (ver
capítulo de Antídotos).
El nitroprusiato de sodio tiene la capacidad de producir metahemoglobinemia
(oxidación del hierro de la hemoglobina al estado férrico), en estos casos se
presenta cianosis, reducción de la saturación de oxígeno y en casos graves
compromiso cardiovascular y neurológico severo, se diagnostica con la medición
de metahemoglobinemia en muestra de gases arteriales, y su tratamiento es
el azul de metileno a dosis de 1 mg/Kg. El nitroprusiato de sodio contiene
propilenglicol que, en infusiones rápidas de nitroprusiato o en pacientes con
falla renal concomitante, se puede acumular produciendo toxicidad manifestada
por hiperosmolaridad y acidosis láctica2. De igual manera debe estarse atento a
la toxicidad por tiocianato ya descrita (ver capítulo de Antídotos).
Indicaciones de remisión
Estos pacientes deben ser manejados en centros de mediano a alto nivel
de complejidad, si hay requerimiento de ayudas diagnósticas o terapéuticas
especializadas debe considerarse remisión a nivel superior, se debe solicitar
valoración por Toxicología Clínica.
Indicaciones de UCI
Los pacientes que presenten, alteración profunda del estado de consciencia,
acidosis metabólica, hipotensión que no responde a líquidos endovenosos,
convulsiones, requerimiento de medicamentos vasoactivos, requerimiento de
soporte ventilatorio, disfunción renal o de cualquier otro órgano, deben ser
trasladados de inmediato a una Unidad de Cuidado Intensivo12.
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205
