2020-2021
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS
Ed. Cont. Lab. Clin 52: 1 - 12
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES CON ORIGEN
EN EL ADN MITOCONDRIAL
Alberto Blázquez Encinar
Facultativo del Laboratorio de Enfermedades Mitocondriales y Neurometabólicas. Servicio de
Bioquímica. Hospital Universitario “12 de Octubre”
Hugo Rocha
Unidade de Rastreio Neonatal, Metabolismo e Genética, Departamento de Genética Huma-
na, Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Porto, Portugal
Comisión de Diagnóstico Perinatal de la SEQCML
INTRODUCCIÓN
Las mitocondrias son orgánulos esenciales presentes en prácticamente todas las células eu-
cariotas. En su interior tienen lugar un gran número de procesos metabólicos fundamenta-
les, que incluyen entre otros la oxidación de ácidos grasos y aminoácidos, el ciclo de Krebs
y algunas etapas de la biosíntesis de aminoácidos y del grupo hemo. En particular, y debido
a su importancia, se ha considerado que su función principal es generar energía en forma
de ATP mediante el sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS), que incluye el transporte
de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) constituida por cuatro comple-
jos multiproteícos (complejos I-IV) y la síntesis de ATP gracias a la ATP Sintasa (complejo V).
Las mitocondrias también desempeñan un papel central en otros procesos celulares tales
cómo, la muerte celular programada (apoptosis) y la señalización celular por calcio y espe-
cies reactivas de oxígeno (ROS).
Dado el amplio número de procesos celulares en los que interviene, no es extraño que los
defectos en la fisiología mitocondrial estén asociados a un número de enfermedades y
síndromes, cada vez mayor, que abarcan prácticamente todas las especialidades médicas.
Las mitocondrias poseen su propio material genético: el ADN mitocondrial (mtDNA), cons-
tituido por 37 genes: 2 ARN ribosómicos (ARNr), 22 ARN de transferencia (ARNt) y 13 subu-
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nidades estructurales del sistema OXPHOS (Figura 1), localizado en complejos ADN-proteí-
na conocidos como nucleoides en zonas próximas a la membrana interna, y con su propia
maquinaria de traducción, basada en unos ARNs de transferencia y ribosómicos específicos
y un código genético diferente al universal. La mayoría de las proteínas mitocondriales es-
tán codificadas por el núcleo. (Ver tema dedicado a alteraciones en genes nucleares)
Figura 1. Esquema del mtDNA, con indicación de la localización de las mutaciones asociadas
a enfermedades mitocondriales (mtDNA morbidity map).
Enfermedades causadas por mutaciones en genes que codifican proteínas en rojo y
las causadas por mutaciones en genes implicados en la síntesis proteica en azul
(tomado de DiMauro Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5643).
Las enfermedades mitocondriales, son un grupo heterogéneo de trastornos genéticos ca-
racterizados mayoritariamente por un defecto en la CRM o sistema OXPHOS (Figura 2).
Se estima en conjunto una prevalencia de 1:5.000-10.000. Los trastornos mitocondriales
afectan fundamentalmente a aquellos tejidos u órganos altamente dependientes del me-
tabolismo aeróbico (cerebro, músculo esquelético y cardiaco, riñón y sistema endocrino). El
inicio de los síntomas ocurre a cualquier edad, aunque típicamente los fenotipos más gra-
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ves aparecen en los primeros momentos de la vida o infancia, y los fenotipos menos graves
ocurren más tarde en la vida.
Figura 2. Esquema de la CRM
(Tomado de Benard et al. Relationships Between Mitochondrial Dynamics and Bioenergetics, in:
Mitochondrial Dynamics and Neurodegeneration Eds: Bingwei Lu; Springer 2011; ISBN: 978-94-007-1290-4).
Las enfermedades mitocondriales pueden tener origen en mutaciones tanto en el mtDNA
como en el ADN nuclear (nDNA) y los modos de herencia presentes en este tipo de enfer-
medades varían en función del genoma afectado:
• Mutaciones del mtDNA se pueden heredar por vía materna o surgir de forma esporádica.
• Mutaciones en nDNA siguen una herencia mendeliana. (Ver tema específico en este curso)
La aproximación clásica al diagnóstico de enfermedades mitocondriales se basaba en la
integración de datos clínicos, histopatológicos y bioquímicos y el estudio de unas pocas
alteraciones genéticas abordables (mutaciones más frecuentes en el mtDNA) mediante las
técnicas existentes. La biopsia muscular es el tejido diana por sus características bioenergé-
ticas y accesibilidad, y porque permite realizar estudios histoquímicos mitocondriales como
las tinciones tricrómico de Gomori para detectar la presencia de fibras rojo rotas (FRR),
citocromo c oxidasa (COX) y succinato deshidrogenasa (SDH), entre otras, y estudios enzi-
máticos de CRM.
Con el desarrollo de métodos basados en la secuenciación masiva la identificación de nue-
vos genes y mutaciones etiológicas en enfermedades mitocondriales ha aumentado expo-
nencialmente, por lo que el flujo diagnóstico y guías de consenso han cambiado drástica-
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mente. Actualmente se aconseja como primera línea de actuación el diagnóstico genético
mediante métodos de secuenciación masiva que analicen los genes asociados a patología
mitocondrial antes de plantear otras herramientas diagnósticas más invasivas.
Algunos síndromes clásicos mitocondriales pueden abordarse buscando mutaciones en re-
giones mtDNA “hot spot” con métodos de genotipado o mediante secuenciación Sanger,
en ADN de sangre o de sedimento urinario. Sin embargo, algunas lesiones moleculares
del mtDNA como deleciones, o depleción (pérdida cuantitativa de moléculas de mtDNA)
deben estudiarse en tejido muscular, hepático u otro que presente los síntomas pues es
donde se expresa la lesión, con métodos como Southern-Blot, PCR larga o Real-Time PCR.
La secuenciación convencional Sanger en busca de la causa genética no es coste-efectiva,
únicamente está justificada en el análisis de mutaciones de forma dirigida en familiares
una vez conocida en el probando.
ALTERACIONES GENÉTICAS EN EL GENOMA MITOCONDRIAL
Son varios los aspectos que diferencian la genética mitocondrial de la mendeliana: “hete-
roplasmia”, es la consecuencia de la naturaleza poliploide del mtDNA, presencia de cientos
a miles de copias del genoma mitocondrial por célula, y se define como la coexistencia de
proporciones variables de genomas mutados y normales. La proporción de mtDNA mutan-
te debe superar un valor umbral, dependiente de la mutación y tipo de tejido, antes de
que la célula y/o tejido muestre un fenotipo (el “efecto umbral”). Durante la ovogénesis el
número de mitocondrias se ve drásticamente reducido (“cuello de botella mitocondrial”),
proceso debido al cual la cantidad total de mitocondrias de un organismo proviene de un
pequeño “pool” de genomas maternos (“herencia materna”). Las mujeres con mutaciones
en su mtDNA trasmiten éstas a su descendencia en un nivel de heteroplasmia que es impre-
decible, y aparentemente aleatorio. Dado que la división celular es independiente de la di-
visión mitocondrial, el porcentaje de mutación puede variar entre las distintas células hijas
en divisiones sucesivas (“segregación mitótica”). La “tasa de mutación” es 45 veces mayor
que la del ADN nuclear, debido en parte a su localización en un ambiente rico en ROS, y a
la ausencia de histonas que protejan el mtDNA y mecanismos de reparación.
Las anomalías del mtDNA incluyen mutaciones puntuales, grandes deleciones, depleción
y deleciones múltiples del mtDNA. Las mutaciones puntuales pueden afectar a regiones
codificantes de proteínas o a genes de ARNt o ARNr que alteran la síntesis intramitocon-
drial de proteínas, pueden aparecer en homoplasmia o heteroplasmia, y estar presentes
en un tejido/órgano específico o en todos. Las deleciones únicas se deben generalmente
a eventos esporádicos, son heteroplásmicas e involucran grandes regiones del genoma
mitocondrial. Entre todas las deleciones, hay una que aparece con más frecuencia (hasta un
50 %), la llamada deleción común, que elimina un fragmento de mtDNA de 4.977 pb y que
comprende los genes localizados entre MT-ATP8 y MT-ND5. La depleción y las deleciones
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múltiples son efectos secundarios en el mantenimiento del mtDNA debidos a mutaciones
en genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales.
Desde la primera mutación descrita en mtDNA, hace poco más de 30 años, hasta la fecha,
se han descrito más de 300 mutaciones patogénicas diferentes (puntuales y deleciones) en
los 37 genes codificados en el mtDNA. Las mutaciones que afectan a los ARNt son las más
frecuentes y suelen producir déficits enzimáticos múltiples del sistema OXPHOS, en com-
paración con las mutaciones en los genes estructurales, menos frecuentes y que afectan
específicamente a un complejo, y las mutaciones en ARNr que son bastante raras.
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
Una de las características más singulares de las alteraciones del mtDNA es su enorme hete-
rogeneidad genética y clínica, con cuadros que van desde la afectación de un solo tejido u
órgano hasta fenotipos con afectación multisistémica. Una misma mutación puede dar lu-
gar a cuadros clínicos diversos (genocopias) y distintas mutaciones pueden tener la misma
manifestación fenotípica (fenocopias).
Por otra parte, debido al carácter progresivo de estas patologías es posible encontrar pa-
cientes que no han desarrollado, en un momento dado, un síndrome concreto. Incluso,
dentro de una misma familia es posible la existencia de pacientes que cumplen todos los
criterios clínicos requeridos para definir un síndrome, junto con otros que presentan al-
gunas de las características del mismo (oligosintomáticos), e incluso otros, a primera vista,
asintomáticos.
Esta variabilidad en las manifestaciones clínicas puede ser debida a distintos factores, in-
cluyendo el porcentaje de mtDNA mutado, los distintos umbrales de expresión fenotípica
para una mutación dada y tejido afectado y la existencia de elementos moduladores, tan-
to nucleares como mitocondriales. La presencia de distintos órganos o tejidos afectados
debería servir como una señal de indicación de que se puede tratar de una enfermedad
mitocondrial.
Según el tipo de alteración en el mtDNA podemos agrupar las diferentes presentaciones
clínicas en dos grupos:
Deleciones únicas en mtDNA
• Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO), es una de las patologías más fre-
cuentes y características de alteraciones del mtDNA, se caracteriza por presentar oftal-
moplejia, ptosis palpebral bilateral y miopatía. Suele ir acompañada de intolerancia al
ejercicio y debilidad muscular. El cuadro clínico suele comenzar en la adolescencia o en
los primeros años de la vida adulta, y el curso clínico suele ser lentamente progresivo,
permitiendo al paciente una vida relativamente normal. El estudio morfológico de la
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biopsia muscular suele evidenciar proliferación mitocondrial, con FRR/COX negativas.
Aparece de forma esporádica sin historia familiar, El diagnóstico genético requiere el
análisis del mtDNA en ADN extraído de biopsia muscular para demostrar la presencia
de la deleción. Asimismo, se han descrito otras formas de CPEO con mutaciones pun-
tuales en mtDNA.
• Síndrome de Pearson, es una grave enfermedad multisistémica, que se manifiesta du-
rante la infancia como una anemia sideroblástica con vacuolización de precursores de
la médula ósea y/o pancitopenia, asociada a una disfunción pancreática exocrina. Ade-
más, suelen desarrollar fallo hepático progresivo, diarrea crónica, diabetes mellitus y
disfunción tubular renal. Estas manifestaciones clínicas son la expresión de los altos
porcentajes de deleción en esos tejidos. Los niños que sobreviven los primeros años
suelen desarrollar, más tarde, el síndrome de Kearns-Sayre. El análisis genético para
demostrar la presencia de una deleción del mtDNA se lleva a cabo en ADN extraído de
células sanguíneas.
• Síndrome de Kearns-Sayre (KSS), engloba una triada clínica característica formada por
oftalmoplejia externa progresiva, retinitis pigmentosa y una edad de comienzo ante-
rior a los 20 años. Además, han de manifestar, al menos, uno de los siguientes síntomas:
bloqueo de la conducción cardiaca, síndrome cerebeloso o aumento de las proteínas
en líquido cefalorraquideo (>100 mg/dL). Otros rasgos clínicos frecuentes, pero ines-
pecíficos, son: deterioro cognitivo, sordera neurosensorial, ataxia, debilidad muscular
y alteraciones endocrinas. La biopsia muscular suele presentar FRR/COX negativas, en
proporción variable. Se suele tratar de casos esporádicos, en los que el diagnóstico es
grave, no superando en la mayoría de los casos la tercera o cuarta década de la vida.
Mutaciones puntuales en mtDNA
• Síndrome de MERRF (Myoclonus, Epilepsy with Ragged Red Fibers), se caracteriza por
la presencia de mioclonías, convulsiones generalizadas, ataxia y FRR/COX negativas en
la biopsia muscular. Otros síntomas clínicos que pueden acompañar a los anteriores
son: demencia, sordera, atrofia óptica, neuropatía periférica, miopatía e intolerancia
al ejercicio y con una menor frecuencia, cardiomiopatía, oftalmoparesis y lipomato-
sis múltiple. La edad de comienzo es variable, desde la infancia a la vida adulta, y
es de curso progresivo. Está asociado a la presencia de mutaciones en el gen MT-TK
(ARNtLys). En más de un 80 % de los casos se debe a la mutación m.8344A>G, pero
también existen otras minoritarias en este ARNt, como la m.8356T>C, y en otros genes
mitocondriales.
• Síndrome MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like
episodes), se trata de una encefalopatía mitocondrial de herencia materna, caracteri-
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Enfermedades mitocondriales con origen en el ADN mitocondrial A. Blázquez Encinar, H. Rocha
zada por accidentes cerebrovasculares agudos antes de los 40 años, normalmente en el
cortex parieto-occipital, con evidencia neuroradiológica, y por acidosis láctica y/o FRR
en biopsia muscular. Estos hallazgos suelen ir acompañados de crisis generalizadas,
demencia, episodios recurrentes de cefaleas y vómitos. Se trata, probablemente, del
cuadro clínico más frecuente dentro de las encefalomiopatías mitocondriales. La coe-
xistencia de diabetes y sordera neurosensorial es un rasgo bastante frecuente en las
familias con MELAS. El cambio patogénico m.3243A>G en el ARNtLeu(UUR) (MT-TL1) es
el más frecuentemente encontrado en pacientes con MELAS, más del 80 %, pero tam-
bién se han encontrado otros con menor incidencia, tanto en el propio MT-TL1 como
en otros ARNts y genes codificantes de proteínas.
• Síndrome de Leigh, es una encefalomiopatía infantil progresiva, de curso fatal, con
debut generalmente en los primeros meses de vida. Es el trastorno mitocondrial más
frecuente en población infantil. Suele manifestarse en el contexto de otra enferme-
dad o infección en niños con un desarrollo normal. Los pacientes presentan regresión
psicomotora, hipotonía, crisis, retraso en el desarrollo, nistagmus, y/o atrofia óptica.
A medida que la enfermedad progresa, aparece ataxia, debilidad, ptosis con oftalmo-
paresis, distonía, problemas respiratorios y gastrointestinales. Es una enfermedad muy
heterogénea que puede presentar diferentes tipos de herencia, autosómica recesiva,
ligada al cromosoma X o materna según el gen que esté afectado. El diagnóstico se
confirma por la presencia a nivel neuropatológico de lesiones necróticas, simétricas
y bilaterales, con proliferación vascular, gliosis y desmielinización, en el tálamo, tallo
cerebral y núcleo dentado. Los criterios seguidos para su diagnóstico son: 1) enfer-
medad neurológica que se manifiesta con retraso motor y/o intelectual; 2) o sínto-
mas de afectación a nivel de tronco cerebral o ganglios basales; 3) concentración de
ácido láctico elevada en sangre y/o LCR; y 4) hallazgos característicos en el examen
neuropatológico, o bien, si este no se ha realizado, lesiones simétricas bilaterales en
los ganglios de la base, a nivel neuroradiológico (RMN). La forma heredada por vía
materna está producida, con mayor frecuencia, por la variante patogénica m.8993T>G
en el gen ATPasa 6 del mtDNA (MT-ATP6) en un porcentaje de heteroplasmia supe-
rior al 90 %.
• Síndrome NARP (Neuropathy, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa), se caracteriza por
debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa. La RMN no muestra
alteraciones a nivel del tronco cerebral y/o ganglios basales. Puede ir acompañado de
defectos de la conducción cardiaca y de síntomas también presentes en el síndrome de
Leigh, como demencia, crisis, oftalmoplejía, dificultades de aprendizaje y sordera neu-
rosensorial, presenta herencia materna y se asocia a las variantes patogénicas hetero-
plásmicas m.8993T>G/C en el gen MT-ATP6. El porcentaje de mtDNA mutado correla-
ciona con la gravedad del cuadro clínico. Así, un paciente con la mutación m.8993T>G
desarrolla un síndrome de NARP si el porcentaje es del 60-90 % y un síndrome de Leigh
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si es >90 %. Si el paciente tuviera la variante m.8993T>C requeriría un 100 % de muta-
ción para producir Leigh y un porcentaje mayor del 90 % para tener NARP.
• Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, Leber Hereditary Optic Neuropathy).
Síndrome caracterizado por la pérdida bilateral aguda o subaguda de la visión central,
originada por atrofia del nervio óptico. Aparece en la segunda o cuarta década de la
vida, afecta a más hombres que a mujeres y su penetrancia es incompleta. En el estu-
dio oftalmológico, se detecta la presencia de microangiopatías teleangiectásicas cir-
cumpapilares, acompañadas de pseudoedema del disco óptico. Aunque normalmente
sólo la visión está afectada, hay casos en los que también aparecen trastornos de la
conducción cardiaca, neuropatía periférica y ataxia cerebelar. A nivel morfológico, la
biopsia muscular no suele presentar alteraciones.
Esta fue la primera enfermedad humana de herencia materna que se asoció a una
mutación en el mtDNA. A día de hoy se han descrito numerosas mutaciones puntua-
les, localizadas en genes codificantes de proteínas, y que se clasifican como prima-
rias, secundarias o intermedias según su relación con la aparición de la enfermedad.
Sin embargo, sólo tres, m.3460G>A (MT-ND1), m.11778G>A (MT-ND4) y m.14484T>C
(MT-ND6), se consideran mutaciones “primarias” o verdaderas, explican el 90-95 % de
los casos de LHON y aparecen en homoplasmia. La variante m.11778G>A es la respon-
sable del 50 % de los casos y la que provoca la forma más severa de la enfermedad. La
presencia de la mutación primaria es necesaria pero no suficiente para que el paciente
desarrolle la enfermedad, deben existir mecanismos epigenéticos necesarios para su
expresión. La detección de estas mutaciones se suele hacer en células sanguíneas.
• Además de las enfermedades descritas anteriormente, hay otras que se han relaciona-
do con otras mutaciones puntuales. Entre ellas, la sordera neurosensorial, en algunos
casos asociada a una sensibilidad patológica a ciertos aminoglucósidos y producida
por la variante m.1555A>G en el RNA ribosómico 12S, y en otros casos asociada a dia-
betes; LHON y distonía, causada por la mutación m.14459G>A en MT-ND6; miopatías
de herencia materna, asociadas a variantes patogénicas en ARNtLeu, ARNtPro, y ARNt Asn;
cardiomiopatías de herencia materna relacionadas principalmente con variantes en el
ARNtIle; CPEO; y la intolerancia al ejercicio, relacionada con mutaciones en citocromo b.
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Cuadro Alteración Cuadro Alteración
Gen Gen
clínico genética clínico genética
KSS Deleción Única Diabetes,
m.3243A>G MT-TL1
Sordera
Síndrome
Deleción Única
Pearson m.3302A>G MT-TL1
Deleción Única m.5650G>A MT-TA
Miopatía/IE
Deleciones m.7497G>A MT-TS1
Múltiples
m.15150G>A MT-CYB
CPEO m.3243A>G MT-TL1
m.3260A>G MT-TL1
m.4298G>A MT-TI Cardiomio -
m.3303C>T MT-TL1
patía
m.4308G>A MT-TI
m.4300A>G MT-TI
m.5703G>A MT-TN
m.5537insT MT-TW
m.3243A>G MT-TL1
m.8993T>C/G MT-ATP6
m.3256C>T MT-TL1 Síndrome
m.9176T>C/G MT-ATP6
de Leigh
m.3271T>C MT-TL1
MELAS m.10158T>C MT-ND3
m.4332G>A MT-TQ
m.11777C>A MT-ND4
m.13513G>A MT-ND5
NARP m.8993T>C/G MT-ATP6
m.13514A>G MT-ND5
Leigh +
m.14459G>A MT-ND6
m.8344A>G MT-TK Distonía
MERRF
m.8356T>C MT-TK m.1494C>T MT-RNR1
Sordera
m.3460G>A MT-ND1 no m.1555A>G MT-RNR1
sindrómica
LHON m.11778G>A MT-ND4 m.7511T>C MT-TS1
m.14484T>C MT-ND6
Tabla 1. Fenotipos asociados a alteraciones del mtDNA.
TRATAMIENTO
La mayoría de los tratamientos son sintomáticos y consisten en cócteles de vitaminas, co-
factores y otros suplementos.
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Enfermedades mitocondriales con origen en el ADN mitocondrial A. Blázquez Encinar, H. Rocha
BIBLIOGRAFÍA
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COMISIÓN DE GENÉTICA
Pilar Carrasco Salas, Ana María Cuesta Peredo, Orland Díez Gibert, Emiliano González Vioque,
Hada Macher Manzano, Josep Oriola Ambrós, Carmen Palma Milla, Carmen Prior de Castro,
Raquel Rodríguez López, María Santamaría González, Cristina Torreira Banzas (Presidenta),
Mónica Viejo Díaz.
COMISIÓN DE DIAGNÓSTICO PERINATAL
Daisy Castiñeiras Ramos, Carmen Delgado Pecellin, José María Egea Mellado, Vanesa
Escribano Hernández, Yolanda González Irazábal, Rosa Mª López Galera, Lola Rausell Félix,
Juan Robles Bauza, Hugo Rocha (Presidente), Olaia Rodríguez Fraga, Teresa Rodríguez Nieto,
Raquel Yahyaoui Macías.
ACTIVIDADES FORMATIVAS DEL COMITÉ DE EDUCACIÓN
Dolors Balsells Roselló, Fernando Calvo Boyero, Anita Dayaldasani Khialani, Aleix Fabregat
Bolufer, Nuria Giménez Gómez, Anna Merino González, Manuel Rodríguez Espinosa, Teresa
Rodríguez Nieto, Nayra Rico Santana (Presidenta), Pastora Rodríguez Vázquez, Maite Se-
rrando Querol, Maria Carme Villà Blasco, Jhonatan Alexander Wong Arteta.
ISBN: 978-84-09-21183-8 Octubre 2020 (Recibido para publicación Junio 2020)
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