Farmacocinética: dinámica de la absorción,

distribución, metabolismo y eliminación de fármacos

Q.F. Iván Olmo

 FARMACOCINÉTICA

❖ Disciplina que estudia la evolución del fármaco en el organismo con el paso del
tiempo.

❖ Conocimiento de los fenómenos que sufre el fármaco en su transito por el organismo,

desde que se administra la forma de dosificación hasta que se elimina por completo
del organismo.

❖ Estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los fármacos, y de

sus metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación
con la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar estos
datos

LO QUE EL ORGANISMO HACE SOBRE EL FÁRMACO

 FASES DEL CONOCIMIENTO
FARMACOLÓGICO

Farmacéutica Farmacocinética Farmacodinamia

 Dinámica de la absorción, distribución,
biotransformación y eliminación de los fármacos

✓ ¿El fármaco alcanzará su sitio de acción? De no ser así, ¿podemos mejorar la

absorción y distribución del fármaco para ayudarlo a alcanzar su objetivo?

✓ Después de la absorción, ¿cuánto tiempo permanece el fármaco en el sistema?

¿Cómo se elimina del sistema?
ADME
 La concentración de un fármaco que se alcanza en su lugar de acción es la consecuencia
de los siguientes procesos:

Absorción

Distribución

Biotransformación

Eliminación

La absorción, distribución, biotransformación

y eliminación de un fármaco requieren su
paso por membranas celulares
 MECANISMOS DE
TRANSPORTE DE FÁRMACOS
DIFUSIÓN SIMPLE

✓Directamente
proporcional a la
magnitud del gradiente
de concentración.
✓Coeficiente de
partición lípido/agua.
✓Área superficie de
membrana
 GRADO DE IONIZACIÓN
Ecuación Henderson-Hasselbalch

✓ Fármacos son ácidos y

bases débiles que están
presentes en solución
tanto en su forma
ionizada y no ionizada.
La liposolubilidad depende del grado de ionización: la
forma ionizada no difunde a través de la membrana,
mientras que la forma no ionizada difundirá hasta que
se equilibre la concentración a ambos lados de ella.
Transporte de membrana
 Glicoproteína-P

Drug Resistance. Membrane

transporters play a critical role in the
development of resistance to
anticancer drugs, antiviral agents, and
anticonvulsants. For example, P-
glycoprotein is overexpressed in
tumor cells after exposure to
cytotoxic anticancer agents

• El gen resistente a multidrogas MDR1, codifica una molécula de superficie celular denominada Glicoproteína-P (PGP).
• pgp transporta una gran variedad de drogas hacia el exterior de la célula.
• Esta proteína tiene dos dominios de unión a ATP, característico de la superfamilia de transportadores ATP-binding cassette
(ABC).
• Se localizan en el epitelio intestinal y entre otros lugares.
Transportadores ABC y la BHE
PLACENTA
 ABSORCIÓN INTESTINAL

VÍA DE
ADMINISTRACIÓN

VÍA ORAL
CIRCULACIÓN PORTAL
The removal of chemicals before entrance into
the systemic circulation is referred to as
presystemic elimination, or first-pass effect.
 Propranolol and the first-pass effect

(4-hydroxypropranolol) Naphthyloxylactate

Efecto de primer paso > 50%

 DEFINICIONES

EFECTO DE PRIMER PASO: metabolización del fármaco absorbido en

el tracto gastrointestinal que llega al hígado a través de la vena porta y que se
metaboliza en él antes de llegar a la circulación sistémica.

BIODISPONIBILIDAD: es un parámetro que cuantifica la disponibilidad

fisiológica de un fármaco. Expresa en que grado accede el fármaco inalterado
al torrente circulatorio y a que velocidad lo hace.
DISTRIBUCIÓN
Proceso por el que un fármaco difunde o es
transportado desde el espacio intravascular
hasta los tejidos y células corporales.
Volumen de
distribución
• El volumen de distribución o
volumen de distribución aparente,
es una constante de
proporcionalidad que relaciona la
concentración plasmática (Cp) y la
masa de fármaco (X) en el
organismo en el tiempo.
• U𝒏𝒊𝒅𝒂𝒅𝒆𝒔 → 𝒎𝑳 𝒐 𝑳 𝒐
𝒆𝒙𝒑𝒓𝒆𝒔𝒂𝒅𝒐 𝒆𝒏 𝒃𝒂𝒔𝒆 𝒂 𝒑𝒆𝒔𝒐
𝒄𝒐𝒓𝒑𝒐𝒓𝒂𝒍 (𝑳 𝒌𝒈−𝟏 )
Volumen aparente de distribución
(Vd): es un parámetro
farmacocinético que permite
relacionar las concentraciones
plasmáticas de fármaco con la
dosis administrada.

✓ Flujo sanguíneo
✓ Capacidad de atravesar
membranas celulares
✓ Afinidad por los diversos
tejidos
UNIÓN A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS

Importancia de la unión a
pp en la intensidad y
duración del efecto de un
fármaco
 FACTORES QUE ALTERAN LA
DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

Los factores que alteran el volumen de distribución influyen sobre la concentración máxima
que se alcanza tras una dosis única o una dosis inicial, por lo que deberá aumentarse ésta
cuando haya factores que aumenten el volumen de distribución y reducirla cuando lo
disminuyan

✓Variaciones de peso
✓Edemas
✓Obesidad
✓Acidosis
 Factores que pueden influir en la unión a proteínas
plasmáticas:

✓Hipoalbuminemia
✓Tercer trimestre
✓Insuficiencia renal
✓Interacciones entre fármacos
✓Ejercicio físico
Example drugs and their uptake and distribution parameters
DOS DEFINICIONES
1. Biodisponibilidad, definida como la
fracción del fármaco absorbido como
tal en la circulación sistémica.

2. Volumen de distribución, una medida del

espacio aparente en el cuerpo disponible para
contener el fármaco en función de cuanto se
administra contra lo que se encuentra en la
circulación sistémica.
BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN
DE FÁRMACOS
 METABOLISMO DE FÁRMACOS

Inactivación y aceleración de
la eliminación de fármacos

Activación de pro fármacos

Formación de metabolitos
activos con similar actividad
o nueva actividad

Detoxificación de
xenobióticos tóxicos

Brunton, L. L. et al. (2005) Goodman and Gilman's The

Toxificación de xenobióticos pharmacological basis of therapeutics (McGraw Hill)
no-tóxicos
METABOLISMO DE FÁRMACOS
 Fase I
Consiste en la introducción o liberación de un grupo polar: -OH, -SH, -NH2, -COOH.

Estas transformaciones son resultado de :

❑ Oxidación
❑ Reducción
❑ Hidrólisis

✓ No se favorece la hidrosolubilidad
✓ Alteración de las propiedades biológicas del fármaco (inactivación o activación)

Fase II
En estas reacciones, sustancias con grupos funcionales como –OH, -SH, -NH2, -COOH, epóxidos y haluros
orgánicos son conjugadas con sustancias endógenas hidrofílicas como ácido glucurónico, glicina, sulfato y
glutatión.
✓ Facilitan la eliminación de los fármacos
✓ Desactivación de los metabolitos electrofílicos
FASES DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
 Paracetamol

Este intermediario generalmente es detoxificado por

glutatión. Sin embargo, con dosis altas (> 100 mg/kg en
adultos y > 150 mg/kg en niños) los niveles endógenos de
glutatión son insuficientes y se une en forma covalente a
macromoléculas.
La administración de metionina y acetilcisteína, previene la
reacción tóxica.
 Citocromo P-450 Superfamilia: CYP

✓ Cytochrome P450 enzymes

are the most important
class of enzymes in phase I
metabolism.

✓ Las enzimas de la Fase I

permiten la introducción
de grupos funcionales: -
OH, -COOH, -SH, -O- o
NH2

✓ La enzimas de la fase II
facilitan la eliminación de
los fármacos y la
desactivación de los
metabolitos electrófilos y
potencialmente nocivos que
Requiere de la presencia de O2 y agentes reductores se producen por oxidación.
DENOMINACIÓN DE CYP-450

✓ 102 genes funcionales y 88

seudogenes en ratón.
✓ 57 genes funcionales y 58
seudogenes en el ser
humano.
✓ Estos genes se agrupan ,
con base en la similitud de
sus secuencias de aa, en
una superfamilia formada
por familias y subfamilias
con similitud de secuencias
cada vez mayor.
✓ 1 al 3 (Fármacos)
✓ Sistema digestivo, pulmón
y SNC.
✓ CYP que catalizan la síntesis de esteroides
y ácidos biliares tienen preferencias muy
específicas en cuanto a sus sustratos.
✓ Distintos CYP metabolizan un solo
compuesto, aunque a una velocidad
diferente.
✓ Los CYP son promiscuos en cuanto a su
potencial de enlazar y metabolizar sustratos
múltiples.
✓ A pesar de que la velocidad catalítica de los
CYP es lenta, sus actividades bastan para
metabolizar Fármacos que se administran a
una concentración alta en el organismo.
✓ Cuando dos fármacos que se administran
de manera simultánea son metabolizados
por un solo CYP, compiten por el enlace
con el sitio activo de la enzima.
EJEMPLOS:
 Mecanismos y consecuencias de la
inhibición selectiva de isoformas de CYP

se une al sitio catalítico de una enzima

metabolizadora, como por ejemplo CYP450,
inhibiendo el metabolismo de otros fármacos que sean
sustrato para la enzima inhibida
 INDUCCIÓN DEL METABOLISMO DE UN
FÁRMACO
❖ Los productos xenobióticos repercuten en el metabolismo de los fármacos al activar la
transcripción e inducir la expresión de genes que codifican enzimas metabolizadoras de
fármacos.
❖ Un compuesto extraño al organismo puede inducir su propio metabolismo, al igual que
algunos fármacos.

Consecuencias:

✓ Reducción de la concentración plasmática

del fármaco.
 Polimorfismo
CYP2D6
Los polimorfismos en
los CYP repercuten
en las diferencias
individuales del
metabolismo
farmacológico.

variación en la secuencia de un lugar

determinado del ADN en los
cromosomas (locus) entre los
individuos de una población
 REACCIONES DE FASE II
(Enzimas conjugadoras)

❖Enzimas con naturaleza sintética.

❖Interrumpen la actividad biológica del fármaco.
❖Productos más hidrofílicos.
❖Las reacciones de fase II se llevan a cabo en el citosol de la célula, con excepción
de la glucuronidación.
❖La velocidad de las reacciones de fase II son mayores que las de los CYP.

¿Qué características presentan los fármacos metabolizados por fase II?

Hidrosolubles e Inactivos
 REACCIONES DE FASE II
Glucuronidación
The endogenous glucuronic acid can be conjugated to a phenolic group or a carboxylic acid group (O-
glucuronides) or to an amino group (N-glucuronides) of a substrate.

Las reacciones ocurren en la

membrana del REL

Se favorece la formación de
metabolitos inactivos e
hidrosolubles

Los glucuronidos formados se

pueden excretar vía biliar-heces o
vía renal
 REACCIONES DE FASE II
Sulfatación
Las sulfotransferasas (SULT) unen sulfatos citosólicos que derivan del 3’-fosfoadenosín-5´-fosfosulfato
(PAPS) con grupos hidroxilos y con menos frecuencia, grupos amino de compuestos aromáticos y
alifáticos.
 ELIMINACIÓN
Los fármacos se excretan, por
orden decreciente de
importancia, por vía urinaria,
vía biliar-entérica, sudor,
saliva y leche.

IMPORTANCIA:
• Eliminación de Fármacos y
metabolitos
• Tratamientos de
enfermedades localizadas
• Riesgo (lactancia)
• Estudio de cinética (saliva)
ELIMINACIÓN RENAL

➢ FILTRACIÓN GLOMERULAR
➢ SECRECIÓN TUBULAR ACTIVA
➢ REABSORCIÓN TUBULAR
PASIVA
 Filtración glomerular

✓ Capilares del glomérulo

renal (poros
intercelulares).

✓ La filtración glomerular,
expresada por el
aclaramiento de inulina,
es de 10 ml/min en el
niño de un mes y medio
y de 130 ml/min en el
adulto.
 La secreción tubular

Hay un sistema de transporte

activo para Aniones orgánicos (p.
ej., penicilina, probenecid,
salicilatos o ácido úrico) y otro
para cationes orgánicos.

Transportadores expresados en el
lado basolateral de las células del
túbulo renal en humanos que
contribuye a la secreción son
OATs, OCTs y OATP.
La reabsorción tubular
 EXCRECIÓN BILIAR-ENTÉRICA O FECAL

❖ Eliminación directa de fármaco no absorbido

❖ Entrega del Fármaco a través de la bilis
❖ Secreción desde los enterocitos.
Biliary excretion is regulated
predominantly by xenobiotic
transporters present on the canalicular
membrane, which include MRP2,
BCRP, MDR1, MATE1, and BSEP.

MRP2 (organic anions including

glucuronide and glutathione conjugates)
BCRP has particular affinity for sulfated
conjugates of toxicants.
MDR1 primarily transports a variety of
substrates into bile.
MATE1 is specifically involved in
biliary excretion of organic cations
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

Los fármacos eliminados a la luz

intestinal en forma activa a través
de la bilis o del epitelio intestinal
pueden reabsorberse pasivamente
en el intestino a favor de un
gradiente de concentración.

Glucuronidasas

Carbón activado
DOS DEFINICIONES
1. Aclaramiento o depuración, una medida
de la eficiencia del cuerpo para eliminar el
fármaco de la circulación sistémica.

2. Tiempo de vida media de eliminación

(t1/2), una medida de la velocidad de
eliminación del fármaco de la circulación
sistémica.
 SELECTIVIDAD
FARMACOLÓGICA
 Farmacocinética: dinámica de la absorción,
distribución, metabolismo y eliminación de fármacos