El lugar en terapéutica de...
Tratamiento antioxidante en la
pancreatitis crónica
Gonzalo de las Heras Castaño y maría Teresa Arias loste
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario marqués de Valdecilla. Santander. España.
la pancreatitis crónica (PC) se caracteriza por el desarrollo Mecanismos del dolor
de una serie de cambios inlamatorios que conlleva un daño en la pancreatitis crónica
permanente e irreversible, con ibrosis y destrucción del tejido
pancreático. la incidencia estimada es de 10 casos/105 habitan- los mecanismos del dolor en la PC son multifactoriales y no
tes/año. En España, en un estudio realizado en Cantabria entre del todo bien conocidos, lo que determina que en ocasiones
1981-1990, se obtuvo una incidencia de 14 casos/105 habitan- los tratamientos sean empíricos y muchas veces insuicientes.
tes/año y prevalencia de 18 casos/105 habitantes. El dolor es el Se han postulado diferentes factores isiopatológicos en su de-
problema más frecuente e importante en el 80-90% de estos sarrollo, tales como el aumento de la presión intrapancreática,
enfermos, y condiciona un notable deterioro de su calidad de inlamación y alteraciones en los nervios pancreáticos.
vida pues diiculta la ingesta, lo que conlleva un agravamiento De todos estos mecanismos, es la inlamación del parénquima
de la pérdida de peso y malnutrición, así como el riesgo añadi- pancreático la que desempeña un papel fundamental, y en su
do de adicción a analgésicos narcóticos. génesis, el estrés oxidativo (EO). Esta inlamación conlleva
una invasión perineural por células inlamatorias, lo que supo-
ne una exposición neural a citoquinas y otros mediadores no-
ciceptivos responsables del estímulo doloroso. Como ejemplo
Puntos clave
se puede citar el 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), un producto
Los radicales libres de oxígeno (moléculas con endógeno de la peroxidación de los fosfolípidos de la membra-
un número impar de electrones) reaccionan con na celular producido en respuesta al daño tisular, inlamación
componentes celulares (membranas, ADN), lo que da y EO. Se ha sugerido que el 4-HNE provoca la liberación del
lugar a alteraciones en la función de estos componentes péptido relacionado con la calcitonina y la sustancia P en la
y a lesión celular. Normalmente esto no se produce
porque existe un equilibrio muy preciso en condiciones
médula y en las terminaciones sensitivas periféricas, implicadas
isiológicas entre la producción de radicales libres de en la transmisión del dolor. Esta y otras evidencias sugieren que
oxígeno y su neutralización. la administración de antioxidantes pueda disminuir la inlama-
ción perineural y por tanto la estimulación de los receptores
El estrés oxidativo es la situación que se produce nociceptivos, aliviando el dolor1 (ig. 1).
cuando se generan radicales libres de oxígeno
que no se pueden neutralizar por los mecanismos
antioxidantes que poseen las células, lo que provoca Fibrosis pancreática y etanol
lesiones celulares y tisulares.
los resultados de estudios tanto in vivo como in vitro sugieren
En el suero de las personas con pancreatitis crónica que la ibrosis observada en el páncreas de enfermos con PC
existe un incremento de los radicales libres de oxígeno
y un estímulo de los mecanismos antioxidantes que acaban
es el resultado de un disbalance entre la síntesis y la degrada-
agotando la capacidad antioxidante de las células. ción de la matriz extracelular pancreática2. En este fenómeno se
postula que desempeña un papel fundamental la activación de
Los ensayos clínicos realizados hasta hoy apuntan las células estrelladas pancreáticas, fruto de una cascada inla-
a que los complejos antioxidantes compuestos matoria en cuyo inicio se situaría la lesión de las células acinares,
por selenio, L-metionina, beta-caroteno, vitamina E
y ácido ascórbico tienen un efecto beneicioso en el
motivado, entre otras causas, por la exposición a xenobióticos
control del dolor de la pancreatitis crónica. Ante la como el alcohol y el tabaco.
ausencia de efectos secundarios asociados al uso de Existen tres rutas metabólicas por las cuales el alcohol es de-
antioxidantes, parece razonable su utilización para tratar gradado, que pueden estar implicadas en el inicio de este fenó-
a los pacientes con pancreatitis crónica y dolor. Todavía meno en el páncreas. En primer lugar, el alcohol es oxidado a
queda por establecer qué combinación de antioxidantes
es la más adecuada en estos pacientes.
acetaldehído por la enzima ADH; en segundo lugar, es oxidado
por el citocromo CyP2E1, y por último, es esteriicado con áci-
dos grasos. Estos productos estimularían las células estrelladas,
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Déicit de sustancias antioxidantes Antioxidantes
Dolor
4-HNE
Xenobióticos Peroxidación
VLDL Célula lipídica
Etanol acinar y proteica
Otros EO
Fibrosis
Células estrelladas
Células inlamatorias
Figura 1. Hipótesis sobre la generación de estrés oxidativo (EO) pancreático en la pancreatitis crónica y sus consecuencias en el desarrollo de
fibrosis pancreática y dolor. La exposición pancreática a xenobióticos como el alcohol y el tabaco en el páncreas supone una lesión a nivel de la
célula acinar que genera toda una cascada de reacciones proinflamatorias. Así, la exposición perineural a diversas citoquinas, entre las que cabría
destacar el 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), es probablemente en parte la responsable de la génesis del estímulo doloroso. La exposición a estos
xenobióticos se cree que es también responsable de la activación de las células estrelladas, elementos clave en la fibrogénesis pancreática.
generando con ello la síntesis por parte de éstas de colágeno Deinición de estrés oxidativo
tipo I y II, ibronectinas y metaloproteínas. En presencia de li-
poproteínas de muy baja densidad (VlDl), el etanol induce El EO es la situación que se produce cuando se genera una can-
EO en las células acinares, lo que conllevaría necrosis o apopto- tidad de RlO que no puede ser neutralizada por los mecanis-
sis de dichas células y ibrosis3. mos antioxidantes celulares, lo que conlleva el riesgo de daño
Es posible, por tanto, que los agentes antioxidantes puedan in- de los componentes celulares, incluyendo lípidos, proteínas y
hibir la lesión mediada por el alcohol y la grasa y verse reducida ácidos nucleicos.
con ello la ibrosis pancreática, lo cual deberá ser demostrado en
futuros estudios (ig. 1). ¿Cuándo y por qué se genera estrés oxidativo?
Estrés oxidativo El predominio de la fuerzas celulares prooxidativas puede de-
berse a: a) un incremento absoluto de la carga oxidativa celular,
bien de origen endógeno, bien de origen exógeno procedente
¿Qué son los radicales libres de oxígeno?
del humo de los cigarrillos, la polución atmosférica, productos
las moléculas de la mayor parte de las sustancias orgánicas de la combustión de combustibles fósiles, etc. (xenobióticos), o
poseen un número par de electrones que les otorga la estabili- b) a un déicit celular de sustancias antioxidantes, bien por un
dad requerida para su existencia. En cambio, los radicales libres aporte dietético insuiciente, bien por una producción endóge-
son moléculas con un número impar de electrones, lo que les na inadecuada o por un consumo excesivo.
coniere una gran reactividad, y las hace muy inestables y fu-
gaces. los radicales libres de oxígeno (RlO) se forman conti- Estrés oxidativo en la pancreatitis crónica
nuamente durante el metabolismo celular, y pueden reaccionar
con componentes de la célula alterando su función y lesionando la importancia clínica del EO en las pancreatitis fue sugerida
los tejidos. En condiciones isiológicas estas sustancias no se por primera vez por Braganza et al al observar que aquel des-
acumulan en la célula debido a que existe un equilibrio muy empeña un importante papel en la patogenia de estas, indepen-
preciso entre su producción y neutralización. la célula posee dientemente de su etiología5.
una serie de mecanismos antioxidantes que la deiende contra la disminución de compuestos sulfhidrilos (glutatión, cisteína,
la acumulación de radicales libres, entre los cuales encontramos cisteinilglicina), encargados de detoxiicar por conjugación los
las vitaminas E y C, beta-caroteno, selenio y metionina, sustan- xenobióticos a través de la enzima glutatión-S-transferasa, pue-
cias conocidas como secuestradores de radicales4. de producir EO6.
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Algunos estudios han observado que los pacientes con PC tie- colágeno en la PC experimental14. En un estudio realizado en
nen un incremento de marcadores de peroxidación lipídica en ratas con ibrosis pancreática inducida químicamente, mas et
el suero. Estos enfermos muestran también un déicit de sus- al demostraron que la administración del aminoácido taurina
tancias antioxidantes, como vitaminas C y E, selenio y metio- incrementa la actividad de la GPx y protege contra la peroxi-
nina, que podría ser explicado por modiicaciones en la dieta dación lipídica, disminuyendo la ibrosis pancreática y el EO15.
provocadas por el dolor y la maldigestión7,8. Por otra parte, la Tasci et al también han descrito una disminución de la ibrosis
exposición continuada a xenobióticos (alcohol, tabaco) puede pancreática en ratas tratadas con alopurinol16.
agotar la capacidad antioxidante del páncreas. la consecuencia
inal es el desequilibrio entre la generación de RlO y la reserva Antioxidantes en el tratamiento del dolor
antioxidante, que conllevará el inicio y la perpetuación de la en pacientes con pancreatitis crónica
lesión pancreática.
Se ha observado que los neutróilos no activados de la sangre Existen evidencias clínicas cada vez más numerosas sobre el
periférica de los pacientes con PC alcohólica muestran un in- efecto beneicioso de la administración de antioxidantes en pa-
cremento de RlO, un aumento de las defensas antioxidantes cientes con PC. ya en la década de los noventa se comenzó a
y una disminución de la glutatión-peroxidasa respecto a los barajar la efectividad del empleo de antioxidantes en pacientes
neutróilos de individuos sanos, lo cual sugiere una situación de con PC17, que quedó demostrada posteriormente en un estudio
EO continuado que podría explicar el desarrollo de la peroxida- aleatorizado y doble ciego de Uden et al mediante el empleo de
ción lipídica presente en estos pacientes9. Esa idea es reairmada micronutrientes con potencial antioxidante como el selenio, el
por otro estudio que describe una disminución de la capacidad beta-caroteno, la metionina y las vitaminas C y E18.
antioxidante del suero en pacientes con PC y un aumento de También de forma experimental en ratas, aunque en casos de
productos derivados de la peroxidación lipídica y proteica10. pancreatitis aguda inducidos farmacológicamente, Abdo et al,
utilizando un potente antioxidante (N2-mercaptopropionilgli-
Evidencias experimentales sobre el papel cina), observaron un potente efecto protector y preventivo de
de los antioxidantes en la ibrosis pancreática las lesiones pancreáticas19.
Un ensayo clínico antes-después no aleatorizado en 10 pacien-
Diversas evidencias experimentales demuestran que el EO des- tes con PC observó una disminución signiicativa de la intensidad
empeña un papel importante en el desarrollo de la ibrosis en la del dolor medido con una escala analógica visual, y una dismi-
PC11. En un modelo experimental de ibrosis pancreática en nución en el número de ingresos hospitalarios al administrar
ratas provocado por la administración de ceruleína y ciclospo- un complejo antioxidante compuesto por selenio, l-metionina,
rina12, de las Heras et al observaron que las ratas a las que se les beta-caroteno, vitamina E y ácido ascórbico20.
administró un compuesto antioxidante tuvieron un desarrollo la eicacia del tratamiento con antioxidantes respecto a la ca-
de ibrosis signiicativamente menor y un incremento en la lidad de vida de los pacientes con PC, así como el dolor, fueron
capacidad antioxidante total con respecto a los grupos que no evaluados en 35 casos de PC mediante un ensayo clínico alea-
recibieron antioxidantes13. En un trabajo previo, Gómez et al torizado, doble ciego, en el que se constató una reducción en la
comunicaron que la vitamina E reduce el EO y el depósito de intensidad del dolor y una mejora en la calidad de vida median-
Tabla 1. Trabajos de investigación clínica que analizan la utilidad del tratamiento antioxidante en el tratamiento del dolor en pacientes con
pancreatitis crónica
Año Autor Tipo de estudio Sustancia utilizada Enfermedad Resultado
1990 Sandilands et al17 Casos clínicos Complejo antioxidante Pancreatitis crónica Previno los brotes de
idiopática dolor
1990 Uden et al18 EC aleatorizado Complejo antioxidante Pancreatitis crónica Disminución del dolor
doble ciego y aguda y de los brotes
1997 Banks et al23 EC aleatorizado Alopurinol Pancreatitis crónica No disminución del
doble ciego dolor
2000 De las Heras EC no aleatorizado Complejo antioxidante: Pancreatitis crónica Disminución del dolor
Castaño et al 20 antes-después selenio, L-metionina, y de la necesidad de
beta-caroteno, vitamina ingresos hospitalarios
E y ácido ascórbico
2006 Kirk et al21 Aleatorizado doble Complejo antioxidante: Pancreatitis crónica Disminución del dolor
ciego selenio, beta-caroteno,
L-metionina y vitaminas C y E
2009 Bhardwaj et al22 Aleatorizado doble Complejo antioxidante: Pancreatitis crónica Disminución del dolor/
ciego selenio, ácido ascórbico, mejora de la calidad
alfa-tocoferol, metionina de vida
y beta-caroteno
EC: ensayo clínico.
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te el empleo de una combinación de antioxidantes constituida 3. •• Bachem MG, Zhou Z, Zhou S, Siech M. Role of stellate cells in pancreat-
ic ibrogenesis associated with acute and chronic pancreatitis. J Gastroenterol
por selenio, beta-caroteno, l-metionina y vitaminas C y E du- Hepatol. 2006;21 Suppl 3:S92-6.
rante un total de 20 semanas21. 4. Ballester m. Radicales libres de oxígeno. Un enfoque químico-orgánico-físico.
Una publicación más reciente parece conirmar los hallazgos an- med Clin. 1996;107:509-15.
5. Braganza jm, Scott P, Bilton D, Schoield D, Chaloner C, Shiel N, et al. Evidence
teriores, al demostrar, en un total de 147 pacientes con PC, una for early oxidative stress in acute pancreatitis. Clues for correction. Int j Pancre-
menor necesidad de analgésicos, una menor frecuencia de dolor, atol. 1995;17:69-81.
6. Houston jB. Cytochromes P450 in chronic pancreatitis. En: Braganza jm, editor.
y una mayor proporción de pacientes que se vieron totalmente he pathogenesis of pancreatitis. manchester University Press; 1991.
libres de dolor entre aquellos que recibieron un complejo an- 7. Van Gossum A, Closset P, Noel E, Cremer m, Neve j. Deiciency in antioxi-
dant factors in patients with alcohol-related chronic pancreatitis.Dig Dis Sci.
tioxidante compuesto por selenio, ácido ascórbico, alfa-tocofe- 1996;41:1225-31.
rol, metionina y beta-caroteno durante 6 meses frente a placebo. 8. Bhardwaj P, hareja S, Prakash S, Saraya A. micronutrient antioxidant intake in
patients with chronic pancreatitis. Trop Gastroenterol. 2004;25:69-72.
Además, se observó una disminución del EO y una mejoría en la 9. Szuster-Ciesielska A, Daniluk j, Kandefer-Szerszen m. Oxidative stress in blood
capacidad antioxidante en el grupo tratado con antioxidantes22. of patients with alcohol-related pancreatitis. Pancreas. 2001;22:261-6.
10. Verlaan m, Roelofs Hm, van-Schaik A, Wanten Gj, jansen jB, Peters WH, et al.
El alopurinol, una molécula con capacidad antioxidante por in- Assessment of oxidative stress in chronic pancreatitis patients. World j Gastroen-
hibir la xantino-oxidasa, fue utilizado sin éxito en un grupo de terol. 2006;12:5705-10.
13 pacientes con PC, al no conseguir una mejora en el dolor ni
11. •• Vaquero-Raya EC, Molero-Richard X. Especies reactivas de oxígeno en
las enfermedades inlamatorias del páncreas: ¿una posible diana terapéutica?
en la calidad de vida comparado con placebo23. la ineicacia de Gastroenterol Hepatol. 2005;28:473-84.
12. Vaquero E, molero X, Salas A, malagelada jR. myoi myoibroblast
broblast proliferation, i
ibro-
bro-
este estudio, sin embargo, debería ser analizada conjuntamen- sis, and defective pancreatic repair by cyclosporine in rats. Gut. 1999;45:269-77.
te con la eicacia del alopurinol como fármaco antioxidante en 13. De las Heras-Castaño G, García-Unzueta mT, Domínguez-Diez A, Fernández-
González mD, García-de la Paz Am, mayorga-Fernández m, et al. Pancreatic
estos pacientes. ibrosis in rats and its response to antioxidant treatment. jOP. 2005;6:316-24.
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo europeo multi- 14. Gómez jA, molero X, Vaquero E, Alonso A, Salas A, malagelada jR. Vitamin E
attenuates biochemical and morphological features associated with development of
céntrico para evaluar la utilidad de los antioxidantes en el trata- chronic pancreatitis. Am j Physiol Gastrointest liver Physiol. 2004;287:G162-9.
miento del dolor de la PC. 15. mas mR, Isik AT, yamanel l, Inal V, Tasci I, Deveci S, et al. Antioxidant treat-
ment with taurine ameliorates chronic pancreatitis in an experimental rat model.
En resumen, dados los buenos resultados de los estudios clínicos Pancreas. 2006;33:73-81.
con antioxidantes hasta ahora disponibles (tabla 1), y la escasez 16. Tasci I, Deveci S, Isik AT, Comert B, Akay C, mas N, et al. Allopurinol in rat
chronic pancreatitis. Efects on pancreatic stellate cell activation. Pancreas.
de efectos secundarios, parece razonable intentar su utilización 2007;35:366-71.
para tratar el dolor de la PC. El tema más controvertido y que 17. Sandilands D, jefrey Ij, Haboubi Ny, mclennan IAm, Braganza jm. Abnormal
drug metabolism in chronic pancreatitis. Treatment with antioxidants. Gastroen-
todavía está por deinir es qué combinación de antioxidantes es terology. 1990;98:766-72.
la más beneiciosa en estos pacientes. n•
18. Uden S, Bilton D, Nathan L, Hunt LP, Main C, Braganza JM. Antioxidant
therapy for recurrent pancreatitis: placebo-controlled trial. Aliment Pharma-
col herap. 1990;4:357-71.
19. Abdo EE, machado mC, Coelho Am, Sampietre SN, molan NA, Pinotti HW.
Bibliografía Antioxidative efect of N2-mercaptopropionylglycine (N2 mPG) in experimental
acute pancreatitis. Rev Hosp Clin Fac med Sao Paulo. 1998;53:169-73.
n20.. De las Heras Castaño G, García de la Paz A, Fernández mD, Fernández Force-
lledo jl. Utilización de antioxidantes en el tratamiento del dolor de la pancreatitis
crónica. Rev Esp Enferm Dig. 2000;92:375-85.
n21. Kirk GR, White jS, Stevenson m, young y, Clements WD, Rowlands Bj. Com-
bined antioxidant therapy reduces pain and improves quality of life in chronic
pancreatitis. j Gastrointest Surg. 2006;10:499-503.
• Importante •• Muy importante n•
22. Bhardwaj P, Garg PK, Maulik SK, Saraya A, Tandon RK, Acharya SK. A
randomized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief in
patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology. 2009;136:149-59.
n Ensayo clínico controlado
n23. Banks PA, Hughes m, Ferrante m, Noordhoek EC, Ramagopal V, Slivka A. Does
••
allopurinol reduce pain of chronic pancreatitis? Int j Pancreatol. 1997;22:171-6.
1. Lieb JG 2nd, Forsmark E. Review article: pain and chronic pancreatitis. Ali-
ment Pharmacol her. 2009;29:706-19.
2. Haber PS, Keogh GW, Apte mV, moran CS, Stewart Nl, Crawford DH, et al.
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Bibliografía recomendada Szuster-Ciesielska A, Daniluk J, Kandefer-Szerszen M. Oxidative stress
in blood of patients with alcohol-related pancreatitis. Pancreas.
2001;22:261-6.
Bhardwaj P, Garg PK, Maulik SK, Saraya A, Tandon RK, Acharya SK. En este trabajo los autores hallaron que las células polimorfonu-
A randomized controlled trial of antioxidant supplementation for cleares no activadas de pacientes con pancreatitis aguda y crónica
pain relief in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology.
2009;136:149-59.
producen una mayor cantidad de radicales libres de oxígeno. Ade-
más hallaron un incremento de la actividad antioxidante como
En un ensayo controlado y doble ciego bien diseñado, se analiza- indicador indirecto de estrés oxidativo en estas situaciones.
ron 147 pacientes con pancreatitis crónica de diferente etiología
tratados con placebo o con un compuesto antioxidante. Se halló Vaquero-Raya EC, Molero-Richard X. Especies reactivas de oxígeno en las
una disminución en la intensidad del dolor, la necesidad de enfermedades inlamatorias del páncreas: ¿una posible diana terapéuti-
analgésicos y el número de ingresos, así como un incremento en la ca? Gastroenterol Hepatol. 2005;28:473-84.
capacidad antioxidante y una disminución del estrés oxidativo. Excelente revisión sobre el estrés oxidativo en la pancreati-
tis aguda y crónica. Los autores exponen la producción y el
Lieb JG 2nd, Forsmark E. Review article: pain and chronic pancreatitis. metabolismo de los radicales libres de oxígeno y aportan diversos
Aliment Pharmacol her. 2009;29:706-19.
argumentos sobre la posible contribución de estos en el desarrollo
Revisión exhaustiva de los mecanismos del dolor implicados en la del dolor y de la fibrosis pancreática en la pancreatitis crónica.
pancreatitis crónica y de las diferentes estrategias disponibles para Por último dedica un apartado a la utilidad terapéutica de los
su control. antioxidantes.
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