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Capítulo 1

Introducción al Sistema Inmune

Scott McComb, Aude Thiriot, Bassel Akache, Lakshmi Krishnan y

Felicity Stark

Resumen

El sistema inmunológico, en un sentido amplio, es un mecanismo que permite a un organismo vivo discriminar entre "lo
propio" y lo "no propio". Ejemplos de sistemas inmunológicos ocurren en organismos multicelulares tan simples y
antiguos como las esponjas marinas. De hecho, la vida multicelular compleja sería imposible sin la capacidad de excluir la
vida externa del entorno interno. Esta introducción al sistema inmunitario explorará los tipos de células y los factores
solubles involucrados en las reacciones inmunitarias, así como su ubicación en el cuerpo durante el desarrollo y el
mantenimiento. Además, se analizará una descripción de los eventos inmunológicos durante una reacción inmunitaria
innata y adaptativa a una infección, así como una breve introducción a la autoinmunidad, la inmunidad al cáncer, las
vacunas y las inmunoterapias.

Palabras claveSistema inmunológico, Inmunidad, Vacunas, Adyuvantes, Checkpoint, CAR-T, Inmunidad adaptativa,
Inmunidad innata, Inflamación

1. Introducción

Los primeros descubrimientos del sistema inmunitario se vieron impulsados en gran

medida por el deseo de prevenir la propagación de enfermedades y desarrollar mejores
tratamientos para los enfermos (Fig.1). Ya en el siglo XVIII, los microbiólogos buscaban
vacunar a las personas sanas contra las enfermedades. De hecho, las vacunas se crearon
para combatir enfermedades antes de que alguien pudiera probar que los microbios
causaban enfermedades o que las células inmunitarias podían matar a los microbios. Más
de 100 años antes de los postulados de Koch en 1890, que identificaron definitivamente a
los microbios como el agente causante de la enfermedad, Edward Jenner había creado
una vacuna cruda a partir del pus de las lesiones de viruela vacuna para inmunizar con
éxito a las personas contra la viruela.1].
A medida que los microbiólogos estaban descubriendo las propiedades
de las bacterias, se creía comúnmente que los glóbulos blancos ayudaban a la
propagación de patógenos al transportarlos por todo el huésped. En 1882, Eli
Metchnikoff reconoció que, en cambio, los glóbulos blancos estaban
destruyendo el patógeno engullido [2]. La palabra fagocito, de

Kelly M. Fulton y Susan M. Twine (eds.),Inmunoproteómica: métodos y protocolos, Métodos en Biología Molecular, vol. 2024, https://
doi.org/10.1007/978-1-4939-9597-4_1, © Springer Science + Business Media, LLC, parte de Springer Nature 2019

1
2 Scott McComb et al.

HIGO. 1El término “inmune” se deriva del latín immunis, que literalmente significa estar exento del servicio público
requerido a las clases bajas. Si bien el imperio romano pudo haber otorgado inmunidad fiscal a unos pocos
elegidos, no hubo una exención especial del flagelo de la enfermedad virulenta.

las palabras griegas “phagein”, comer, y “cyte” célula, se utilizaron para

describir esta acción celular. Metchnikoff había identificado un proceso
importante que es parte de una red más grande de mecanismos de primera
línea de defensa conocida comoinmunidad innata. La inmunidad innata es el
brazo evolutivamente más antiguo del sistema inmunitario, compuesto por
barreras (piel), moléculas pequeñas (complemento) y células como
macrófagos y células dendríticas. El sistema inmunitario innato se llama así
porque brinda protección contra los patógenos sin necesidad de un
preacondicionamiento del medio ambiente. En otras palabras, cuando el
sistema inmunitario innato se encuentra con un patógeno, reaccionará
inmediatamente para matarlo o eliminarlo del huésped.
Además del descubrimiento de Metchnikoff de la inmunidad celular,
otros investigadores estaban examinando la capacidad de los fluidos
corporales (humores) para brindar protección contra las enfermedades.
En 1890, Emil von Behring y ShibasaburoKitasato descubrió anticuerpos
cuando identificaron componentes acelulares de la sangre que conferían
inmunidad cuando se transferían de un animal a otro [3]. Los anticuerpos,
junto con las citoquinas y el complemento, son los componentes de
inmunidad humoral. Curiosamente, el descubrimiento de anticuerpos
 Una introducción al sistema inmunológico 3

provocó acalorados debates que dividieron a los científicos sobre la

importancia de cada tipo de inmunidad en la inmunidad general del huésped.
Esta brecha se salvó en 1903 cuando los científicos Almroth Wright y Steward
Douglas demostraron que las respuestas humorales ayudaban a la respuesta
inmunitaria celular, lo que sugiere que tanto la respuesta inmunitaria celular
como la humoral desempeñaban un papel importante. Observaron que los
anticuerpos y el complemento mejoraron la fagocitosis de las bacterias al
unirse a las bacterias, un evento denominado opsonización.4].
A diferencia de la inmunidad humoral, la fracción celular del sistema
inmunitario se conoce más comúnmente comoinmunidad mediada por células
. La capacidad del sistema inmunológico para generar una respuesta celular
específica a un patógeno se conoció comoInmunidad adaptativa. Cómo el
sistema inmunitario pudo producir receptores inmunitarios tan específicos
siguió siendo un misterio de larga data en inmunología hasta mediados del
siglo XX. En 1965, Dreyer y Bennet publicaron un artículo especulativo que
sugería que la recombinación del ADN de genes inmunitarios podría generar
diversidad inmunitaria.5]. A lo largo de la siguiente década, el trabajo de
muchos investigadores identificó que los elementos genéticos V (D) J de los
receptores de linfocitos podían mezclarse al azar. A través de este
reordenamiento, se crea una biblioteca de linfocitos, cada uno con un gen
único para su receptor inmunitario. El resultado es una gran reserva de
linfocitos muy diversos, cada uno de los cuales es capaz de unirse a una
molécula única asociada a un patógeno. El descubrimiento de la especificidad
del receptor de linfocitos podría explicar Emil von Behring y ShibasaburoLos
hallazgos anteriores de Kitasato de que los sueros de animales vacunados
podrían brindar protección a otros animales desafiados con el mismo
patógeno. Los anticuerpos presentes en los sueros eran en realidad
inmunorreceptores solubles que son producto de un clon de linfocitos B.

Si bien la aplicación práctica de las vacunas puede haber superado

nuestra comprensión del sistema inmunitario en los primeros años de la
medicina moderna, ahora tenemos una idea de la maquinaria detrás de la
inmunidad. Este conocimiento se ha traducido en mejores herramientas para
controlar y gestionar las respuestas inmunitarias y, en última instancia,
mejorar los resultados de los pacientes. En este capítulo, profundizaremos en
los mecanismos que permiten que nuestros cuerpos reconozcan, respondan y
recuerden los patógenos que desafían al cuerpo.

2 Componentes del Sistema Inmune

2.1 Órganos Si bien las células inmunitarias se pueden encontrar en todo el cuerpo, el sistema
del Sistema Inmune inmunitario también tiene una red especializada de órganos inmunitarios (Fig.2). La
organización del sistema inmunitario dentro de los órganos inmunitarios permite
una respuesta inmunitaria regulada capaz de producir rápidamente una gran
cantidad de células que pueden detener la propagación de una infección. A partir
de estos reservorios inmunitarios, las células y moléculas inmunitarias
4 Scott McComb et al.

Anginas

timo
ganglios linfáticos

Bazo
Hígado

Parches de Peyer

Médula ósea

Vaso linfático

HIGO. 2Si bien las células inmunitarias se encuentran en todo el cuerpo, el sistema inmunitario depende

de órganos especializados para generar células inmunitarias, detectar patógenos e iniciar respuestas

inmunitarias. Muchas células inmunitarias surgen de células precursoras ubicadas en la médula ósea. En

el caso de las células T, se someten a una recombinación genética para formar un TCR en el timo. Las

células T y B con receptores maduros luego migran a través de los vasos linfáticos hacia los ganglios

linfáticos donde esperan señales de activación. Los grandes sistemas de órganos también tienen sitios

inmunitarios especializados que albergan células inmunitarias, como el bazo para el sistema circulatorio

o las placas de Peyer para el intestino.

se puede liberar para penetrar casi cualquier tejido en todo el cuerpo.

Si bien todas las células de la sangre se originan a partir de las

mismas células madre hematopoyéticas precursoras en la médula ósea,
sus sitios de maduración y residencia difieren.6]. Muchos tipos diferentes
de células inmunitarias innatas surgen típicamente de la médula ósea y se
instalan en la sangre y los tejidos (se analiza más adelante). Para las
células del sistema inmune adquirido, las células T y B, recombinan sus
receptores inmunes en el timo y la médula ósea, respectivamente; estos
son conocidos comoórganos inmunes primarios. Después de la
maduración en estos sitios primarios, las células T y B residirán en el
tejido linfático y, como tales, a menudo se las denomina linfocitos. Estos
sitios de residencia de los linfocitos se conocen comoórganos inmunes
secundarios, e incluyen los ganglios linfáticos, el bazo, las placas de Peyer,
el apéndice, las amígdalas, las adenoides y otros tejidos linfoides
asociados a la mucosa (MALT).
El transporte de células inmunitarias por todo el cuerpo se produce tanto
en la sangre como en la linfa. La linfa es un líquido transparente formado por
proteínas del líquido intersticial de los tejidos corporales; se acumula en
 Una introducción al sistema inmunológico 5

Capilares linfáticos que son vasos de paredes delgadas dispersos por todos los
tejidos (excepto el sistema nervioso central (SNC)). Los capilares linfáticos se
diferencian de los capilares sanguíneos en que solo permiten el paso de linfa
en una sola dirección y no fuera de ellos. Los capilares conducen a los vasos
linfáticos aferentes que conducen al ganglio linfático. A diferencia del sistema
circulatorio de la sangre, el sistema linfático no es un sistema circulatorio
cerrado y toda la linfa se mueve desde los ganglios linfáticos a los vasos
linfáticos eferentes hacia el corazón, en una sola dirección. El líquido linfoide
se mueve a través de los vasos linfáticos por las acciones pasivas de las
contracciones del músculo esquelético y finalmente regresa a la sangre en la
unión de las venas yugular interna y subclavia en la base del lado derecho del
cuello.7]. Utilizando el torrente sanguíneo y la linfa, las células inmunitarias y
los restos de patógenos pueden entrar en los órganos linfoides para generar
respuestas inmunitarias.
Mientras que algunas células inmunitarias innatas tienen la tarea de
localizar patógenos en todo el cuerpo y matarlos por diversos medios,
otras células inmunitarias innatas, como las células dendríticas, tienen
una tarea más compleja que cumplir. Una vez que una célula dendrítica
ha engullido al patógeno, migrará hacia un sitio linfoide dentro de la
sangre o la linfa. La célula dendrítica migrará a través del tejido linfoide
con el objetivo de encontrarse con un linfocito (célula T o B) y eso iniciará
una respuesta inmunitaria adaptativa que normalmente ocurre en unos
pocos días (Fig.3). Por lo tanto, se puede imaginar que el compartimento
linfoide es el lugar de encuentro entre las células inmunitarias innatas y
adaptativas que inician la activación de la respuesta inmunitaria
adaptativa.

2.2 Células Las células del sistema inmunitario se han clasificado en dos grupos generales; estos son
del Sistema Inmune inmunidad innata o adaptativa (Fig.4). Las células inmunitarias innatas reaccionan
rápidamente, mientras que las células inmunitarias adaptativas tienen una respuesta
tardía que puede tardar días en desarrollarse por completo, pero continúan formando
una memoria inmunológica.
Los tipos de células inmunes innatas de respuesta rápida incluyen
granulocitos (células polimorfonucleares), mastocitos, macrófagos y células
dendríticas.mastocitosson más conocidos por su capacidad para liberar
rápidamente gránulos de histamina y heparina en respuesta a una infección.
Esta respuesta rápida puede ser importante para iniciar la inflamación y la
cicatrización de heridas, pero también está implicada en las respuestas
alérgicas. Granulocitosabarcan un grupo de tres tipos de células diferenciadas
por el contenido de sus gránulos: neutrófilos, basófilos y eosinófilos. Los tres
tienen una vida relativamente corta (~ 5 días), pero son importantes
respondedores tempranos a parásitos, bacterias extracelulares y tumores. La
llegada temprana de granulocitos durante la infección induce una inflamación
aguda de la herida y la dilatación de los vasos sanguíneos circundantes que
permiten la entrada rápida de otras células inmunitarias. neutrófilosson de
particular importancia ya que constituyen aproximadamente la mitad de los
glóbulos blancos circulantes en los seres humanos y tienen una gran
capacidad para fagocitar y destruir microbios invasores. Además de
6 Scott McComb et al.

HIGO. 3Las células inmunes están esperando y observando patógenos invasores en todo el
cuerpo. En la imagen, las células dendríticas (CD11c: verde) dentro de la piel se asientan cerca de
los vasos sanguíneos (CD31: rojo) y las vénulas (DARC: azul). Si estas células dendríticas
centinelas detectan un patógeno, atraparán al invasor y utilizarán una red de vasos linfáticos
(LYVE-1, blanco) para moverse a un ganglio linfático donde se puede activar una respuesta
inmunitaria.

secreción de mediadores inflamatorios tales como citocinas y péptidos

antimicrobianos solubles, recientemente se ha descubierto que los neutrófilos
también experimentan una extrusión suicida de trampas extracelulares de
neutrófilos (NET). Los NET están compuestos principalmente de ADN y
proporcionan una barrera física por la cual el patógeno queda atrapado y evita
que se propague.8].
Al igual que los neutrófilos, los macrófagos son células fagocíticas
expertas, capaces de ingerir y destruir microbios invasores. A diferencia
de los neutrófilos, que residen en la sangre y tienen una vida corta, los
macrófagos se instalan en todos los tejidos del cuerpo y tienen una vida
relativamente larga. También se sabe que los macrófagos inducen
inflamación al producir citocinas y quimiocinas que atraen y activan otras
células inmunitarias en el sitio de la infección.
Células dendríticas(DC) también son capaces de internalizar y destruir
microbios invasores a través de la fagocitosis; sin embargo, son más conocidos
por su importante papel en la activación de las células del sistema inmunitario
adaptativo. Tanto las CD como los macrófagos a menudo se denominan
células presentadoras de antígenos (APC) debido a su capacidad eficiente para
internalizar patógenos y presentar péptidos patógenos en su superficie
celular. El terminoantígenose refiere a una molécula que puede evocar un
 Una introducción al sistema inmunológico 7

INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA

macrófago Célula T CD8
- Altamente fagocítico "Célula T asesina" citolítica
- El centinela del sistema Las células activadas pueden inducir
inmunológico directamente la muerte en células diana
- Productos potentes infectadas
IL-6 citocinas inflamatorias IFN-γ IFN-γ
TNF-α IL-2 granzima
IL-1ß
Célula T CD4
“célula T colaboradora”
Célula dendrítica - Las células activadas producen
- Fagocítico poderosos inflamatorios
- Presentación de antígeno citoquinas
célula activa la inmunidad IL-6 - Ayuda en la activación de las
adquirida
IL-23
respuestas de células B y CD8
granzima IFN-α/ß
IFN-γ IL-4
TNF-α Célula B
"Célula de anticuerpo"

- Activado por citocinas

Células asesinas naturales
producidas a partir de las células
- Realiza un control innato de los
T CD4
tejidos en busca de invasión viral o
- Produce anticuerpos que
tumoral
atacan e inactivan
patógenos anticuerpos

TGF-beta Célula T reguladora

IL-10 “T-registro”
Proteasas
- Esta célula T es específica para
Péptidos antimicrobianos
antígenos contra los que el cuerpo
redes
NO debería formar una respuesta.

- Produce citocinas
antiinflamatorias.

Células NK-T
Uno de los miembros excéntricos de la
IFN-γ familia de células T
neutrófilos, granzima - Se consideran células inmunes
basófilos y adquiridas ya que tienen un repertorio
de TCR producido a través de
Eosinófilos
recombinación (aunque de un
- Células inflamatorias especializadas del
rango restringido).
sistema inmunitario
- También se consideran células
- AKA células polimorfonucleares
inmunitarias innatas ya que pueden
activarse sin la presentación clásica de
antígenos

HIGO. 4Células comunes del sistema inmunológico.

8 Scott McComb et al.

respuesta inmune adaptativa específica, y en este caso, el antígeno son los

fragmentos de péptidos patógenos.
Las células, como las CD y los macrófagos, que son capaces de presentar
antígenos, se pueden subclasificar comoAPC profesionales o no profesionales.
Ambas clases de células procesan y presentan el péptido patógeno en un
receptor denominado complejo principal de histocompatibilidad de clase II
(MHC-II). Más específicamente, tras la internalización por APC del microbio o
los desechos, se generan fragmentos peptídicos por degradación
proteasómica. Los fragmentos peptídicos luego se unen al receptor MHC-II y
se transportan a la superficie de la célula. Dentro de un sitio linfoide, las APC
entrarán en contacto con los linfocitos y los activarán. Esto ocurre mediante la
interacción del MHC-II con el receptor de células T (TCR); esta interacción a
menudo se denomina "señal 1", pero por sí sola no es suficiente para activar
las células T vírgenes.APC profesionalescomo los macrófagos, las CD y las
células B también expresan moléculas coestimuladoras de la superficie celular
como CD80, CD86 y CD40, que pueden proporcionar la "señal 2" a un linfocito
ingenuo. Es importante destacar que un linfocito se activará solo si recibe las
señales 1 y 2; de lo contrario, puede entrar en una estasis conocida como
anergia. AAPC no profesional, como un fibroblasto, una célula epitelial tímica o
una célula endotelial vascular, solo expresa MHC-II en presencia de ciertas
citocinas y no expresa moléculas coestimuladoras. Por lo tanto, no pueden
activar las células T vírgenes, pero pueden desempeñar un papel en la
reactivación de los linfocitos de memoria.

células Tse clasifican generalmente en dos grupos que expresan

receptores CD4 o CD8 en la superficie celular. CD4 y CD8 desempeñan un
papel importante en la formación de la sinapsis inmunitaria entre el TCR y
el MHC de los linfocitos y las células diana, respectivamente.Células T CD8
se conocen más comúnmente como linfocitos T citotóxicos (CTL) porque
una vez que se involucran fuertemente en una célula objetivo, secretan
gránulos citotóxicos y perforina en la sinapsis inmunitaria que penetra en
la célula objetivo e induce la apoptosis.Células T CD4se conocen
comúnmente como células T auxiliares porque desempeñan un papel
importante en la contribución a la respuesta de citocinas que impulsa la
inmunidad mediada por células por macrófagos y células T CD8 o la
inmunidad humoral mediada por células B. Cuando las células T CD4 se
activan en presencia de IL-12 e IFNγ, adquieren el fenotipo Th1 y secretan
interferón-γ (IFNγ) y linfotoxina alfa (LTα) en el medio ambiente, lo que
induce inflamación y apoya la función de los macrófagos y Células T CD8
para matar patógenos. Sin embargo, cuando las células T CD4 se activan
en presencia de IL-4, se vuelven del fenotipo Th2 que respalda la acción
de las células B para producir anticuerpos.

Células Bproporcionan vigilancia al cuerpo en busca de signos de

infección al circular en la sangre y la linfa. Su receptor de reconocimiento de
antígenos conocido como receptor de células B (BCR) es en realidad un
 Una introducción al sistema inmunológico 9

anticuerpo unido. Una vez que la célula B se activa en presencia de su

antígeno objetivo, se convierte en una célula plasmática y comienza a producir
y secretar grandes cantidades de anticuerpos que pueden unirse a la proteína
objetivo y neutralizarla (Fig.5). Las células B también se clasifican en dos
poblaciones principales denominadas linfocitos B1 y B2, según sus
marcadores de superficie celular, ubicación anatómica y función inmunológica.
Las células B1 están enriquecidas en las cavidades pleural y peritoneal y son
las principales productoras de anticuerpos naturales, en particular IgM. Las
células B2 constan de dos subconjuntos, las células B de la zona marginal (MZ
B) y las células B foliculares convencionales (FO B). Las células MZ B residen en
la zona marginal del bazo y están involucradas en la respuesta inmune innata.
La FO B reside en la zona folicular del bazo y está presente en otros órganos
linfoides como los ganglios linfáticos. Las células FO B están involucradas en la
respuesta inmune adaptativa.
Si bien los linfocitos mencionados hasta ahora contribuyen
predominantemente a la respuesta inmunitaria adaptativa, existe otro linfocito
denominadocélulas asesinas naturales(NK) que contribuye a las respuestas
inmunitarias innatas. El linfocito NK realiza una destrucción citolítica dirigida
similar a las células T CD8 al secretar gránulos citotóxicos en la sinapsis
inmunitaria. Sus receptores especializados (NKG2D, KIR, etc.) escanean las
células vecinas en busca de signos de infección al reconocer la ausencia de
MHC en la superficie celular. Un mecanismo por el cual los patógenos a
menudo evaden el sistema inmunitario es evitar la expresión y translocación
de moléculas de péptido MHC a la superficie celular. Las células NK detectan
este ocultamiento y matan cualquier célula que no exprese una cierta cantidad
de molécula MHC. Dado que las células NK hacen

HIGO. 5La recombinación de ADN somático genera diversidad de receptores de linfocitos

10 Scott McComb et al.

no requieren activación para matar, las células diana, como las tumorales o las
células infectadas por virus, se pueden matar en 3 días en comparación con las
células T CD8 que normalmente requieren de 5 a 7 días para comenzar a matar. No
se cree que las células NK expresen receptores de antígenos reordenados
genéticamente. Sin embargo, hallazgos recientes han revelado que un subconjunto
de células NK residentes en el hígado puede mediar respuestas inmunitarias
adaptativas. De hecho, esta población de células NK hepáticas puede adquirir una
memoria altamente específica y de larga duración de una variedad de antígenos
virales y basados en hapteno.9]. Desentrañar los mecanismos moleculares por los
cuales estas células NK tienen especificidad por los antígenos es un tema candente
en inmunología, ya que no se someten al reordenamiento del gen V (D) J que otorga
especificidad de antígeno a las células B y T. Sin embargo, se ha demostrado que el
hígado alberga células NK de memoria específicas de antígeno que en un momento
expresaron las enzimas RAG que normalmente se usan en el reordenamiento del
gen V (D) J y que esto se correlaciona con una mejor funcionalidad y longevidad de
las células NK específicas de antígeno. Respuestas de células NK [9-12]. Explorar
este brazo de inmunidad adaptativa recién descubierto podría abrir muchas puertas
en el desarrollo de nuevas vacunas.
Varios otros subconjuntos de células inmunitarias desempeñan funciones
importantes en una respuesta inmunitaria; éstos incluyenlinfocitos T reguladoresy
supresor de macrófagosque desempeñan un papel en la supresión de la alergia y
las enfermedades autoinmunes. También existe un subconjunto de celdas único
llamadoCélula NK-T, que tiene receptores de superficie celular pertenecientes a las
células NK y las células T y se cree que está involucrado en la supresión de las
respuestas autoinmunes mediadas por células.13]. losJ-17El subconjunto de células
T CD4 también ha sido de interés para los investigadores ya que su producción de
IL-17 se ha implicado como agente causante de la autoinmunidad; sin embargo, se
ha demostrado que esta misma célula desempeña un papel protector en las
infecciones pulmonares [14]. Si bien las células inmunitarias se han clasificado
generalmente en grupos de acuerdo con sus funciones más destacadas en una
respuesta inmunitaria, el descubrimiento constante de nuevas moléculas pequeñas
y receptores secretados ha complicado el proceso de categorización, pero también
ha abierto nuevas vías de investigación para identificar nuevos objetivos celulares y
moleculares. aprovechar en la prevención de enfermedades.

2.3 Adaptativo La inmunidad adaptativa es uno de los elementos más poderosos del sistema

Receptores Inmunes inmunitario porque selecciona el receptor inmunitario más apropiado para atacar al
patógeno infeccioso. A través de este proceso de selección, el sistema inmunitario
2.3.1 Generación
adaptativo también puede "recordar" patógenos al mantener células de memoria
la inmunidad adaptativa
específicas de patógenos. A diferencia de otras células dentro del cuerpo, las células
Biblioteca de receptores
T y B experimentan cambios a nivel de ADN durante el desarrollo. A través de un
mecanismo de recombinación somática, los elementos génicos se cortan y pegan
dando como resultado. recombinación aleatoria. Esto crea una asombrosa
diversidad de receptores de células T y B.
Las células B, por ejemplo, pueden producir anticuerpos específicos para hasta
~ 1018objetivos únicos, mientras que las células T pueden producir ~ 1013
diferentes receptores [4]. Mientras que las nuevas células T y B se producen a
lo largo de la vida de un organismo, una vez que una célula T se somete a
 Una introducción al sistema inmunológico 11

La recombinación de ADN mantiene este receptor por el resto de su vida.

Por el contrario, las células B activadas sufrirán más alteraciones
genéticas a través de la hipermutación somática, la conversión de genes y
el cambio de clase. Este cambio genético diversifica aún más el receptor
de células B específico que ya es capaz de unirse a un objetivo. A través de
rondas sucesivas de mutación y selección, la afinidad del anticuerpo se
puede mejorar varias veces.

2.4 Citocinas Las citocinas abarcan una amplia variedad de péptidos, proteínas y
glicoproteínas de señalización que se utilizan en la comunicación intercelular
(Tabla1). La categorización de las citoquinas en grupos ordenados ha sido un
desafío ya que constantemente se descubren nuevas propiedades de las
citoquinas existentes. Históricamente, las citoquinas se nombraban por su
origen celular o por su diana celular; es decir, los leucocitos producen
interleucinas y el factor de necrosis tumoral (TNF) inhibe la tumorigénesis.
Desde el descubrimiento de que algunas interleucinas previamente
identificadas también fueron producidas por otros tipos de células, el término
interleucina ha cambiado para definir un conjunto más amplio de citocinas y, a
menudo, se usa para etiquetar las citocinas recién descubiertas. Las citocinas
también se han clasificado según sus diversas funciones y se pueden
encontrar dentro de los siguientes grupos.interleucinasson, con mucho, el
grupo más amplio de citocinas, ya que el término interleucina se deriva del
latín "que se produce entre los leucocitos". Esa definición puede explicar las
acciones de casi todas las citoquinas y es probablemente la razón por la cual
las citoquinas recién descubiertas reciben esa designación.quimioquinas son
pequeños (8 a 10 kDa) y reciben este nombre debido a su capacidad para
atraer otras células.Linfoquinasincluyen aquellas citoquinas producidas por
linfocitos; por lo tanto, algunas citoquinas como IL-2, IL-6 e IL-10 pueden ser
tanto linfoquinas como interleucinas.interferones (IFN) son un subconjunto de
citocinas que comparten una capacidad común para combatir el cáncer y las
infecciones virales. Son glicoproteínas y se segregan en dos grupos, tipo I
(IFNα e IFNβ) y tipo II (IFNγ). El originalfamilia del factor de necrosis tumoral
(TNF)los miembros incluyen TNFα y TNFβ; este último ahora se conoce como
linfotoxina alfa (LTα). Originalmente llamados así por su capacidad para
mediar en la citotoxicidad tumoral, los miembros de la familia TNF (CD40L,
FasL, etc.) ahora se identifican en función de las similitudes estructurales y de
secuencia y median una variedad de funciones, desde la regulación de la
diferenciación celular hasta la supervivencia celular. Mesa1resume las
citoquinas comunes, su fuente celular, función y peso molecular.

El uso de citoquinas para combatir el cáncer y la autoinmunidad se ha

estudiado mucho, ya que muchas citoquinas tienen funciones bien definidas y
se pueden diseñar sintéticamente con relativa facilidad. Las citoquinas han
sido aprobadas para su uso en la terapia del cáncer, ya que se ha demostrado
que respaldan las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas
para combatir el cáncer; estos incluyen IFNα, IL-2 y GM-CSF [15]. Sin embargo,
se ha observado un éxito limitado en general con la terapia de citoquinas del
cáncer debido a la alta toxicidad y al fracaso para alcanzar una concentración
efectiva en el tumor. Actualmente se están investigando las citoquinas.
12 Scott McComb et al.

tabla 1
Citoquinas comunes, su fuente celular, función y tamaño [11]

citocina Producido por Comportamiento Tamaño (kDa)a

IL-2 células T proliferación de células T 16, monómero

IL-4 Células T, mastocitos Activación de células B y células Th2 16 y 18B,

diferenciación monómero

IL-6 células T, macrófagos, crecimiento de células T y B y 24, monómero

células endoteliales diferenciación

IL-7 células del estroma tímico, Proliferación homeostática de T ingenuo 15 y 20B,

endotelial linfático células y linfocitos T CD8 de memoria monómero y
células dímeros

IL-10 Monocitos, células T Th2 Supresión de macrófagos y 21, homodímero

y Treg inhibición de la
diferenciación de células Th1

IL-12 Macrófagos y Activación de células NK Célula Th1 37 y 25B,

células dendríticas diferenciación heterodímero

IL-15 mononuclear Estimulación del crecimiento de células T y NK 15 y 18B,

fagocitos y promoción de la supervivencia de las células T monómero
CD8 de memoria

IL-17 Células T y macrófagos Inducción de epitelio, endotelio 18, homodímero

y fibroblastos para producir
citocinas proinflamatorias

IL-21 Células T Th2 y Th17 Inducción de células T, B y NK 17 y 18B,

proliferación monómero

CD40L Células T y mastocitos Activación de células B y clase 29, monómero,

(CD154) traspuesta dímero y trímero

linfotoxina Células T Th1 y CD8 Activación de macrófagos y 22, 33C, trímero

(LT, TNFβ) neutrófilos e inhibición de
células T y tumores

interferón-α Leucocitos y Antivírico 19, monómero

células dendríticas

interferón-β fibroblastos Antivírico 19, monómero

interferón-γ Th1, células T CD8 y Activación de macrófagos y NK 19, 25B, dímero y

células NK células. Inhibición de la tetrámero
diferenciación Th2

G-CSF fibroblastos y Promoción de neutrófilos 22, monómero

monocitos desarrollo
(continuado)
 Una introducción al sistema inmunológico 13

tabla 1
(continuado)

citocina Producido por Comportamiento Tamaño (kDa)a

GM-CSF Células T y macrófagos Promoción de células dendríticas. 16, 35Cmonómero

diferenciación. Activación de
macrófagos

LCR-M Células T, médula ósea Promoción de macrófagos α: 29

células estromales, desarrollo β: 60
osteoblastos Λ: 60
Homodímero

TGF-β Células T CD4 y Tregs Inhibición del crecimiento de células T pero 1: 44

promoción de la supervivencia. Inhibición de 2: 48, 50B
la activación de macrófagos 3: 47
25D, homosexual y
heterodímero

TNF-α células T Inhibición de la tumorigénesis 26, 17D, trímero

aA menos que se indique lo contrario, los tamaños son para la proteína precursora sin procesar.
Bisoforma

Cglicosilado

DProteína escindida activa

gated en tratamientos combinatorios contra el cáncer que incluyen combinaciones

con inhibidores de puntos de control, terapia viral y anticuerpos monoclonales
contra el cáncer, entre otros.dieciséis]. Las citocinas utilizadas para tratar
enfermedades autoinmunes suelen ser de naturaleza antiinflamatoria e incluyen
IFNβ para la esclerosis múltiple.17] e IL-10 para la psoriasis [18] y la enfermedad de
Crohn [19]. Debido a la naturaleza potente de muchas citoquinas y los informes de
toxicidad relacionados con la administración intravenosa, los nuevos enfoques para
la terapia con citoquinas incluyen la administración dirigida de citoquinas a los
tejidos usando anticuerpos o la liberación lenta de citoquinas encapsuladas dentro
de los liposomas.
Más recientemente, con el avance de la tecnología que aumenta la sensibilidad
de detección y el rendimiento de las muestras biológicas, la medición de la
concentración de citoquinas en suero y tejidos se ha considerado como un criterio
de diagnóstico. Los investigadores clínicos han encontrado perfiles de citoquinas
únicos en estados patológicos como la insuficiencia cardíaca [20] y toxicidad
hepática [21]. Si bien la presencia de una citoquina no puede indicar una
enfermedad específica como se puede hacer con un solo anticuerpo, el entorno de
citoquinas puede proporcionar una huella digital del estado de salud de una
persona que podría usarse para diagnosticar una enfermedad.

3 Inflamación y la respuesta innata

En humanos, la piel y las membranas mucosas constituyen la primera línea de

barreras de defensa contra un patógeno. Cuando se interrumpe por una
infección o lesión, los mecanismos inmunitarios innatos de la piel comienzan a
activarse casi de inmediato.
14 Scott McComb et al.

Uno de los mecanismos de acción más rápida del sistema inmunitario es

lacomplementoreacción. Cuando las proteínas del complemento inactivas
residentes en la sangre se encuentran con un patógeno, se unen rápidamente
a él, ya sea a través de la interacción directa o en cooperación con un
anticuerpo específico del patógeno. Al unirse al patógeno, una serie de
escisiones proteolíticas activarán las proteínas del complemento; esto provoca
la formación de grandes complejos multiméricos que a su vez rompen las
membranas bacterianas, matando directamente a un patógeno invasor.
Los macrófagos, DC y neutrófilos forman la próxima ola de la
respuesta inmune para seguir los mecanismos acelulares como el
complemento. Estas células inmunitarias innatas son capaces de
detectar y albergar señales de peligro asociadas con daños y/o
infecciones. Además, tomarán muestras continuamente de sus
microambientes locales a través de la fagocitosis. Los patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMPS), como el
lipopolisacárido (LPS), la flagelina, el ARN monocatenario y el CpG
no metilado, entre otros, se unen a los receptores tipo Toll (TLR)
de la superficie celular en las células inmunitarias innatas, lo que
hace que las células se activen . Las células inmunitarias innatas
activadas comenzarán la producción de citoquinas e interferones
proinflamatorios, amplificando aún más la respuesta inflamatoria.
Las citocinas inflamatorias también pueden tener el efecto de
interrumpir la propagación de un patógeno; por ejemplo,
Además de unirse a los PAMP para reconocer e iniciar respuestas contra
patógenos, recientemente se ha definido una nueva clase de moléculas de
activación inmunológica conocidas como patrones moleculares asociados al
daño (DAMP). Este grupo de inmunoestimuladores está compuesto
principalmente por moléculas intracelulares que, una vez liberadas al medio
extracelular, pueden activar las células inmunitarias innatas e inducir
inflamación. La función inmunoactivadora de los DAMP puede ser
particularmente importante en el caso del cáncer, ya que estas células
alteradas carecen de patrones moleculares extraños que clásicamente serían
necesarios para inducir una respuesta inmunológica. El daño celular
ocasionado por el crecimiento no regulado de las células cancerosas puede
impulsar el reclutamiento de células inmunitarias innatas, como las células NK,
que pueden atacar y eliminar el cáncer.
En muchos casos, el patógeno infectante muere por las acciones rápidas
de la respuesta inmunitaria innata descrita anteriormente. Sin embargo, en
algunos casos se requiere más acción. Si bien algunas células inmunitarias
innatas están involucradas en el ataque directo de patógenos, los macrófagos
y las DC también transportarán patógenos y/o restos de patógenos a un
ganglio linfático. Las células T y B vírgenes circulan continuamente desde la
sangre hasta los ganglios linfáticos a través de microvasos especializados, las
vénulas endoteliales altas (HEV). Los HEV expresan una variedad de moléculas
de adhesión como selectinas, integrinas, miembros de la superfamilia de las
inmunoglobulinas y algunas moléculas similares a la mucina que median las
interacciones con los linfocitos que les permiten migrar al ganglio linfático (Fig.
6). Linfocitos antígeno-específicos en
 Una introducción al sistema inmunológico 15

HIGO. 6El sistema inmunitario se basa en órganos especializados, como el ganglio linfático que
se muestra arriba, donde se unen las células inmunitarias innatas y adaptativas. Los macrófagos
(CD169 — verde) y las células dendríticas fagocitan los patógenos y los digieren en pequeños
fragmentos. Las células dendríticas presentan entonces pequeños fragmentos peptídicos de los
patógenos en su superficie celular. Las células T (TCRβ — azul) son a su vez activadas por las
células dendríticas presentadoras de antígenos y comienzan a proliferar. Además, las células T
pueden activar las células B (CD19, blanco) y comenzar a producir anticuerpos específicos contra
patógenos. Los vasos sanguíneos se muestran en rojo.
dieciséis Scott McComb et al.

Los tejidos linfoides son activados por APC, lo que marca el comienzo de
una respuesta inmunitaria adaptativa más lenta pero mucho más
específica.

4 Activación Inmune y la Respuesta Adquirida

En contraste con la amplia especificidad de las células inmunitarias innatas

hacia los patógenos, las células inmunitarias adaptativas son específicas de
antígeno, lo que significa que de los mil millones de células T y B en el cuerpo
humano, solo unas pocas (~ 10–100) son específicas para cualquier patógeno
dado. proteína. Para agilizar la interacción de una APC con su célula T
específica de antígeno, las células T circularán continuamente a través de los
órganos linfoides aumentando su oportunidad de encontrar finalmente su
objetivo.
Como se describió anteriormente, las APC utilizan una vía
de degradación para descomponer los desechos fagocitados
en fragmentos de péptidos. Estos péptidos se unen a las
moléculas del MHC y luego se transportan a la superficie
celular donde pueden encontrarse con el TCR de las células T
adyacentes. Hay dos tipos de receptores MHC: MHC clase I y
MHC clase II. Generalmente, las proteínas derivadas de un
patógeno intracelular (virus y bacterias) se unirán al MHC-I,
mientras que las proteínas derivadas del entorno extracelular
(bacterias y parásitos) se unirán al MHC-II. Si bien todas las
células nucleadas expresan MHC de clase I, solo unas pocas
células son capaces de expresar MHC de clase II. De todas las
células capaces de expresar moléculas MHC,

La gran mayoría de las interacciones TCR/MHC-péptido

serán de baja afinidad, durarán poco tiempo y no conducirán a
la activación de las células T. Sin embargo, cuando una célula T
se encuentra con una APC y su TCR tiene una alta afinidad por
el complejo MHC-péptido, la interacción célula-célula se
refuerza con interacciones receptor/ligando de adhesión
(correceptores), y las células permanecen en contacto durante
un período más largo de tiempo. hora. Es importante señalar
que la APC expresará estos co-receptores solo si ha recibido
señales de activación adecuadas de citocinas inflamatorias y/o
si recibe señales de activación directamente a través de la
estimulación de sus propios TLR. Además de esto, las
citoquinas inflamatorias liberadas por la APC u otras células
inflamatorias pueden tener un impacto directo en las células T.
Por lo tanto,7).
El punto de interacción entre la célula T y la célula presentadora de
antígeno se conoce como sinapsis inmunológica. Tras la activación de las
células T, muchos complejos bioquímicos de señalización provocan la
 Una introducción al sistema inmunológico 17

HIGO. 7Una respuesta inmunitaria adaptativa se basa en la activación secuencial de diferentes tipos de células inmunitarias. Las células

presentadoras de antígenos (verde) se activan cuando se encuentran con un patógeno. Los péptidos derivados de patógenos se unen a las

moléculas MHC en las células presentadoras de antígenos y se acoplan al receptor de células T en las células T. Solo las interacciones fuertes

del ligando del receptor provocarán la activación de las células T.

rápida proliferación clonal de la célula T, así como la secreción de IL-2 por

parte de las células T que apoyan su proliferación. Durante esta rápida
expansión, las células T activadas se diferencian para convertirse en
células "activas" capaces de ejercer una destrucción citolítica directa o una
producción rápida de citoquinas en 7 días.
Dependiendo del subtipo al que pertenezcan las células T, se realizan
diferentes funciones "activas". En el caso deCélulas T CD8, se mueven
hacia la periferia donde buscan su ligando afín, a saber, el receptor MHC-I
unido al péptido. El receptor MHC-I está presente en todas las células
nucleadas; por lo tanto, casi cualquier tipo de célula está sujeta a la
exploración de células T CD8. Si la célula T CD8 activada se une
fuertemente a una célula diana, liberará gránulos citolíticos en la sinapsis
celular que penetran en la célula diana causando su muerte. Esto permite
la eliminación de patógenos intracelulares al matar las células infectadas.
En el caso de “ayudante”Células T CD4, pueden tener efectos divergentes
según el tipo de activación que recibieron. Si se activan en presencia de
IL-12 e IFNγ, las células T CD4 ayudarán en la eliminación de un patógeno
a través de la activación de las células T CD8. Este tipo de respuesta
específica de la célula se conoce como T-helper tipo I (Th1) y
generalmente es causada por infecciones intracelulares causadas por
virus, bacterias y protozoos. Cuando se activan las células T CD4
18 Scott McComb et al.

HIGO. 8Los subconjuntos de células T tienen diferentes funciones. Las células T CD8 activadas (izquierda) se mueven hacia los
órganos periféricos y escanean los complejos peptídicos MHC-I presentados por todas las células. Si la célula CD8 detecta su
antígeno objetivo, formará un fuerte vínculo con la célula y transmitirá una señal de muerte que matará a la célula infectada. En el
caso de las células T Th2 CD4 activadas (derecha), estas células se unirán a los complejos MHC-II-antígeno presentados por las
células B en el ganglio linfático. Si la célula T CD4 detecta su antígeno objetivo, se unirá fuertemente y transmitirá una señal de
activación a la célula B. Las células B activadas comenzarán a producir anticuerpos.

en presencia de IL-4, provocan la activación de una respuesta de

anticuerpos mediada por células B. Este tipo de respuesta de células T
CD4 se conoce como T-helper tipo II (Th2) respuesta (Fig.8).
IngenuoCélulas Ben el ganglio linfático mostrará un anticuerpo unido
a la célula en su superficie celular, conocido como BCR. Al mostrar su BCR
al entorno extracelular, las células están constantemente escaneando,
esperando que algo se una a su receptor. Una vez que se activa el BCR, la
célula B internalizará el complejo receptor/ligando. En algunos casos, un
patógeno completo se internaliza con el complejo receptor. Luego, la
célula B digiere los antígenos del patógeno y presenta los péptidos
antigénicos en un receptor MHC-II. Si la célula B luego encuentra una
célula T CD4 activada con su TCR afín, formará una sinapsis con la célula T
CD4. A través de la liberación de varias citocinas (como la IL-4), la célula B
se activará. Después de la activación, las células B experimentarán una
expansión y diferenciación masiva, similar a lo que ocurre en la activación
de las células T. Sin embargo, a diferencia de las células T, las células B
cambiarán la forma en que se expresa su receptor específico. En lugar de
mostrar su BCR en la superficie celular, la célula B liberará su receptor
como un anticuerpo. En este punto, la célula B se conoce como célula de
plasmay producirá una gran cantidad de anticuerpos que
 Una introducción al sistema inmunológico 19

Tabla 2
Las diversas formas de anticuerpos y sus funciones.

Anticuerpo función(es) ubicación(es)

IgM • BCR ingenuo Atado a la membrana,

• Producción temprana de anticuerpos lanzado como un
• Activa el sistema del complemento pentámero

IgD • BCR ingenuo Atado a la membrana

IgG • Neutralizar directamente las proteínas diana Más común

• Marcar objetivos para la fagocitosis anticuerpo en el
• Marcar objetivos para la desgranulación fluidos corporales

de neutrófilos Encontrado en monomérico

• Ayuda en la activación del complemento formulario

Niveles bajos en la mucosa

sitios

IgA Especializado para la neutralización de El principal anticuerpo

objetivos: induce débilmente la encontrado en la mucosa
fagocitosis o el complemento sitios (por ejemplo, intestino

y pulmón) en un
forma dimérica

IgE Especializado para activar los mastocitos Unido a la superficie

que pueden inducir respuestas receptores sobre
rápidas, como en las alergias. mastocitos

anticuerposLas proteínas, las glicoproteínas y los polisacáridos de la superficie de los patógenos

son objetivos potenciales de los anticuerpos. El área específica de la macromolécula a la que se
dirige el anticuerpo se conoce como epítopo. Las células B que nunca se han encontrado con el
antígeno expresan inicialmente exclusivamente isotipos IgM e IgD en forma de membrana. Una
vez que la célula se ha activado a través de su interacción con una célula T CD4 (descrita
anteriormente), inicialmente liberará anticuerpos IgM en el suero en forma pentamérica. Con el
tiempo, la célula B puede sufrir cambios genéticos adicionales en un proceso conocido como
cambio de claseocambio de isotipo. Mediante el cambio, la región variable producida por la
recombinación VDJ se empareja con una nueva región constante, alterando la función del
anticuerpo. Dependiendo de la combinación específica de citocinas que recibe la célula B
durante la activación, puede producirIgG,IgA, oIgEtipos de anticuerpos

liberarse en la sangre donde puede unirse específicamente e

inactivar patógenos (Tabla2).
A diferencia de las células T, las células B activadas pueden mejorar aún más la
afinidad de sus receptores inmunitarios a través de una mayor mutación y
selección. Las células B que tengan un receptor mejorado podrán unirse mejor a su
patógeno objetivo, reclutar mejor las células T asociadas y, en última instancia,
recibirán más señales de activación. Por lo tanto, a través de rondas sucesivas de
unión, activación y mutación del objetivo, se puede seleccionar una célula B con una
afinidad significativamente mayor.
Después de que los linfocitos se activan y el patógeno infeccioso se
neutraliza, la mayoría de los linfocitos perecerán y alrededor del 5% se
formarán.memoria inmunologica. Estos linfocitos de memoria se instalan
dentro de los compartimentos de los ganglios linfáticos.
20 Scott McComb et al.

y puede sobrevivir allí durante décadas. En el caso de reinfección con el mismo

patógeno o uno similar, las células de memoria reaccionan mucho más rápido,
en comparación con los linfocitos vírgenes, y pueden producir respuestas
protectoras en 2 a 3 días en lugar de los 7 o más días que se tarda en generar
una respuesta primaria. .
Las células de la respuesta inmunitaria adaptativa poseen receptores
capaces de unirse a un número casi infinito de moléculas patógenas, pero
también pueden dar lugar a respuestas inmunitarias mal dirigidas y dañinas,
como se ve enautoinmunidad. En algunos casos, las células T pueden activarse
para responder contra los antígenos expresados por las células huésped.
Naturalmente, una respuesta inmunitaria dirigida contra antígenos propios es
muy indeseable; por lo tanto, el sistema inmunitario ha desarrollado
mecanismos para evitar que esto suceda. Un ejemplo de esto es la selección
negativa de células T que interactúan consigo mismas que se produce en el
timo a medida que se desarrollan las células T. A pesar de este y otros
mecanismos de protección, la respuesta inmunitaria a veces puede desviarse.
En el caso de la fiebre reumática, por ejemplo, se desarrollaron anticuerpos
contra una cepa deEstreptococoLas bacterias pueden reaccionar de forma
cruzada con los antígenos en el corazón, lo que puede provocar un daño
cardíaco grave.

5 Armando el Sistema Inmune para Combatir Enfermedades

A medida que ha crecido nuestra comprensión del sistema inmunitario,

también lo ha hecho nuestra capacidad de usarlo para generar terapias contra
el cáncer y adyuvantes de vacunas más eficaces. Las primeras vacunas
consistían en patógenos atenuados o muertos capaces de estimular nuestro
sistema inmunológico de manera efectiva para resistir futuras infecciones,
pero con una capacidad disminuida para causar infecciones por sí mismos.
Más recientemente, las vacunas de subunidades, que consisten en fracciones
específicas de carbohidratos/proteínas del patógeno, se usan más
comúnmente a medida que la industria avanza hacia vacunas mejor
caracterizadas y más seguras. Sin embargo, estas subunidades son menos
inmunogénicas que sus contrapartes de células completas y requieren la
adición de un adyuvante para estimular el sistema inmunitario para generar
una respuesta inmunitaria lo suficientemente fuerte al antígeno de la vacuna.
Las sales de aluminio (alumbre) son el adyuvante original,C. tetani yC. difteria[
22]. Se demostró que su inclusión en las formulaciones de vacunas inducía
respuestas de anticuerpos más altas a los antígenos de vacunas in vivo. En ese
momento, había una falta de comprensión profunda del mecanismo de acción
del alumbre, pero ahora se cree que tiene cierta actividad inmunomoduladora.
Más recientemente, guiados por la activación inmunitaria que se produce
cuando los PAMP se unen a los receptores de reconocimiento de patrones, los
científicos diseñaron análogos de PAMP sintéticos, como el monofosforil lípido
A (MPLA) y CpG, para que actúen como adyuvantes de vacunas más potentes [
23,24]. Adyuvantes (marMesa3) han permitido el desarrollo de nuevas vacunas
que protegen
 Una introducción al sistema inmunológico 21

Tabla 3
Adyuvantes actualmente en uso para vacunas humanas

primer año

Auxiliar Escribe Vacuna Patógeno aprobado en EE. UU.

Alumbre Sales de aluminio como el aluminio. Múltiple Hepatitis A y B 1930

hidróxido y fosfato de aluminio papiloma humano
virus
Meningococo
Neumococo
tos ferina
Tétanos
Difteria

AS04 Agonista de TLR4 MPLA adsorbido en Cervarix® papiloma humano 2009

alumbre virus

MF59 Escualeno aceite en agua Fluad® Influenza 2015

1018 agonista de TLR9; ADN CpG clase B Heplisav-B® Hepatitis B 2017
EEI nucleótido

AS01 Saponina QS-21 y agonista de TLR4 con Shingrix® Infección de herpes 2017
liposomas (herpes)

contra nuevos patógenos y que son más eficaces en ciertas poblaciones de

pacientes con sistemas inmunitarios debilitados (p. ej., diabéticos).
Durante la última década, la terapia del cáncer ha experimentado una rápida
revolución en la atención con el rápido crecimiento de la inmunooncología.
Consideradas ahora como un cuarto pilar del tratamiento del cáncer (que se une a
la quimioterapia, la cirugía y la radioterapia), las inmunoterapias que reactivan las
respuestas inmunitarias contra el cáncer han llevado a una mejora significativa en
las tasas de supervivencia para muchos tipos de cáncer. El ejemplo más utilizado de
inmunoterapias contra el cáncer son los llamados inhibidores de puntos de control,
que funcionan bloqueando las señales inhibidoras que a menudo evitan que las
células T ataquen los tumores. En 2010, se aprobó el primer anticuerpo inhibidor de
puntos de control que bloquea CTLA4 (ipilimumab) para el tratamiento del
melanoma en etapa tardía; cuando se demostró que las tasas de supervivencia
podían casi duplicarse, se agregó al tratamiento estándar [25]. Esto fue seguido en
2014 por la aprobación de la FDA de un anticuerpo dirigido al receptor del punto de
control PD-1 para el tratamiento del melanoma avanzado.26]. El uso de la terapia
dirigida a PD-1 y CTLA4 ahora se ha convertido en el estándar de atención para el
melanoma en etapa avanzada y se está implementando con éxito para el
tratamiento de otros tipos de cáncer difíciles de tratar, incluidos, entre otros, el
carcinoma de células renales, el cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello,
cáncer de vejiga y linfoma de Hodgkin [27].

Además de la emocionante introducción de los inhibidores de puntos de

control, una terapia de células modificadas genéticamente de vanguardia ahora ha
curado a miles de pacientes con formas previamente intratables de leucemia de
células B. Conocidas como terapias de células T con receptor de antígeno quimérico
22 Scott McComb et al.

(CAR-T), estas terapias funcionan eliminando las células

inmunitarias del paciente y realizando modificaciones genéticas
que les permiten atacar y eliminar las células cancerosas antes de
reinfundir las células en el paciente [28]. La base de la terapia
CAR-T es crear un nuevo receptor que incluya la combinación de
un anticuerpo que se dirige específicamente a los cánceres (CD19,
en el caso de la leucemia de células B) y los dominios de
señalización de los receptores de células T, CD3 y CD28. o 4-1BB.
Cuando la porción de anticuerpo del CAR se une a su antígeno,
esto inducirá una señal a la célula T para activar tanto la
proliferación de células T como la liberación de proteínas
citotóxicas de la célula T, lo que provocará la muerte de la célula
objetivo. Las terapias CAR-T representan la culminación de
muchos hilos de investigación básica durante la última década,
incluida la investigación sobre el VIH y los lentivirus, la terapia
génica, las terapias con células T autólogas y la inmunoterapia
contra el cáncer, e inicialmente se consideró poco probable que
funcionaran.29]. Por el contrario, la terapia con células CAR-T no
ha tenido éxito en el tratamiento de tumores sólidos agresivos,
pero los investigadores de todo el mundo están aprovechando
tecnologías avanzadas adicionales como la edición del genoma
CRISPR para tratar de mejorar el éxito de estas terapias. En el
futuro, también será posible diseñar células similares a CAR-T
para tratar una amplia variedad de enfermedades, como
enfermedades autoinmunes o degenerativas.

6. Conclusión

A pesar de la abundancia de investigación científica básica en el campo de la

inmunología, sigue siendo una ciencia íntimamente ligada al beneficio médico
práctico. El desarrollo de vacunas se considera el mayor éxito de la
inmunología, como lo demuestran los millones de vidas salvadas. Sin
embargo, de las 500 enfermedades infecciosas humanas estimadas conocidas,
estamos vacunando activamente contra solo 26.30, 31]. Si bien los
inmunólogos han tenido grandes éxitos en el pasado, como la eliminación de
la viruela y la casi erradicación de la poliomielitis, muchas enfermedades más
complejas continúan desafiándonos (Fig.9). Para competir con los patógenos
que evolucionan rápidamente, como la influenza y la tuberculosis resistente a
los medicamentos, necesitamos tecnologías de punta para identificar
rápidamente los cambios moleculares en los patógenos y las respuestas
inmunitarias. Con técnicas modernas de proteómica, como la espectrometría
de masas, se ha hecho posible identificar rápidamente moléculas inmunitarias
en el laboratorio y en la clínica.32]. Esta técnica genera rápidamente
resultados de proteoma completo, proporcionando a los científicos los datos
para comprender mejor los mecanismos detrás de la respuesta inmune
exitosa para que puedan traducirse en vacunas exitosas. También proporciona
un medio para mejorar los diagnósticos en la clínica mediante la generación
de un completo
 Una introducción al sistema inmunológico 23

El estudio de las interacciones entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo ha

supuesto importantes descubrimientos en inmunología. Un ejemplo importante es el
descubrimiento de las células dendríticas como fuente principal de activación de las
células T y B. Con una comprensión más clara de cómo funcionan las células dendríticas,
se pueden diseñar nuevas terapias para atacar estas células, lo que hace posible
estimular respuestas inmunitarias sólidas frente a enfermedades que antes eran difíciles
de tratar y prevenir, como las causadas por virus, bacterias intracelulares y cáncer.

© Pascal Disdier
En 2011, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina se repartió entre el Dr. Bruce A.
Fototeca del CNRS
Beutler, MD y los Dres. Jules A. Hoffmann, Ph.D., por su descubrimiento del
receptor tipo toll responsable de la activación celular innata y al Dr. Ralph M.
Steinman, MD, por su descubrimiento de la célula que une la inmunidad innata y
adaptativa, la célula dendrítica. Dr. Steinman pasó su vida trazando un camino
para el uso de células dendríticas en la lucha contra infecciones crónicas como la
tuberculosis, el VIH y el cáncer. Cuando Dr. Hoffmann y Beutler descubrieron que
los receptores tipo toll de la superficie celular eran responsables de unirse a los
desechos patógenos y activar las células dendríticas, impulsando la producción de
citocinas que guiaban la activación de las células T y B, fue posible crear vacunas
de diseño inmunomoduladoras.
© Brian Abrigos
Centro médico del sudoeste de UT

Estos descubrimientos también han dado lugar a un enfoque novedoso para la terapia del
cáncer, denominado inmunoterapia con células dendríticas. Cuando la Dra. Steinman fue
diagnosticado con cáncer de páncreas en marzo de 2007. Se asoció con colaboradores de todo
el mundo para diseñar una terapia basada en células dendríticas para combatir su propio
cáncer. Las propias células dendríticas del Dr. Steinman se cultivaron con citoquinas.ex-vivo, y
expuesto a extractos de su tumor. Las células dendríticas preparadas con citoquinas, decoradas
con péptidos antigénicos de su tumor, fueron devueltas en forma de una vacuna
personalizada.
© Zach Veilleux
La Universidad Rockefeller
Idealmente, esto habría estimulado una respuesta robusta de células T antitumorales.
Desafortunadamente, la Dra. Steinman falleció en octubre de 2011, solo 3 días antes de que se
Dr. Jules A. Hoffmann anunciara que había ganado el Premio Nobel. Si bien no se sabe si la terapia con células
(arriba), Dra. Bruce A.
dendríticas prolongó la vida del Dr. La vida de Steinman, sus contribuciones a la ciencia sin
Beutler (centro) y
duda han hecho avanzar el campo de la inmunoterapia contra el cáncer. En 2010, se aprobó la
Dr. rafael m
Steinman (abajo) primera inmunoterapia con células dendríticas, Sipuleucel-T, para tratar el cáncer de próstata.
dividir el Premio Nobel Continuarán nuevas investigaciones sobre vacunas contra el cáncer, basándose en el Dr.
de Fisiología o Contribuciones de Steinman, en el centro Ralph Steinman para vacunas contra el cáncer en
Medicina en 2011. Baylor en Dallas, Texas.

HIGO. 9Ganadores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011

imagen proteómica del estado de salud de una persona. Cuanto más rápido
podamos refinar nuestros métodos de investigación y descubrir mecanismos
inmunitarios protectores en humanos, más posibilidades tendremos de
desarrollar terapias y vacunas exitosas para el futuro.

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