FARMACOCINÉTICA: ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS
PRINCIPIOS GENERALES
RELACIÓN ENTRE LA DOSIS, LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA Y EL EFECTO: para que un
fármaco produzca sus efectos terapéuticos o tóxicos, debe alcanzar un intervalo preciso de
concentraciones en la BIOFASE, es decir, el medio en que interactúa con sus receptores o
dianas. La concentración de un fármaco alcanzada en su lugar de acción es la consecuencia de
los siguientes procesos:
a) Absorción o entrada del fármaco en el organismo, que incluye los procesos de
liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha.
b) Distribución del fármaco para que llegue del lugar de absorción a la circulación
sistémica y a los tejidos. El paso de la sangre a los tejidos depende de la fijación del
fármaco a las proteínas del plasma, ya que solo el fármaco libre se difunde libremente
a los tejidos.
c) Eliminación, sea por metabolismo principalmente hepático o por excreción del
fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. El metabolismo puede producir metabolitos
activos cuya presencia también deberá tenerse en cuenta.
d) Concentración mínima eficaz (CME): aquella por encima de la cual se observa el efecto
terapéutico. Esta concentración puede variar en intensidad y puede tener un «techo».
La intensidad de los procesos de absorción, distribución y eliminación varía con el tiempo; por
este motivo, la cantidad de fármaco que hay en el organismo no permanece estática, sino que
fluctúa. Su curso temporal en el organismo depende de la influencia conjunta de los tres
procesos y, el de los metabolitos, de sus procesos de formación y eliminación. Por ejemplo, tras
la administración de un fármaco por vía oral aumenta su concentración plasmática, mientras la
absorción predomina sobre la eliminación, alcanza un punto máximo cuando la entrada iguala
a la salida y desciende cuando la absorción disminuye por debajo de la eliminación.
Cuando el efecto de un fármaco depende directamente de la concentración alcanzada en el
lugar de acción y su concentración en la biofase está en equilibrio con la concentración
plasmática, se establece una relación entre el curso temporal de la concentración plasmática y
el de sus efectos mediante unos parámetros que conviene definir:
a) Concentración mínima eficaz (CME): aquella por encima de la cual se observa el efecto
terapéutico. Esta concentración puede variar en intensidad y puede tener un «techo».
b) Concentración mínima tóxica (CMT): aquella por encima de la cual se observan efectos
tóxicos. El cociente entre la CMT y la CME define el índice terapéutico del fármaco:
cuanto mayor sea este índice, más fácil será conseguir efectos terapéuticos sin producir
efectos tóxicos.
c) Período de latencia (PL): tiempo que transcurre desde la administración del fármaco
hasta el comienzo del efecto farmacológico, es decir, hasta que la concentración
plasmática alcanza la CME.
d) Intensidad del efecto (IE): para muchos fármacos guarda relación con la concentración
plasmática máxima que se alcance. La intensidad de los efectos tóxicos también
dependerá de la concentración máxima alcanzada.
e) tiempo eficaz (TE): también llamado duración de la acción, es el tiempo transcurrido
entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por
debajo de esta. La duración dependerá de la CME y de la velocidad con la que se
elimine el fármaco.
VARIABILIDAD INDIVIDUAL: la administración de la misma dosis de un fármaco a un grupo de
pacientes produce el efecto esperado en la mayoría de ellos, pero en algunos resulta ineficaz y
en otros produce efectos tóxicos. Esta variabilidad en la respuesta a los fármacos depende,
principalmente, de factores farmacocinéticos que alteran los procesos de absorción,
distribución y eliminación y, por lo tanto, la relación entre la dosis que se administra y las
concentraciones plasmáticas que se alcanzan. Pero la variabilidad en la respuesta depende
también de factores farmacodinámicos que alteran la sensibilidad del organismo al fármaco y,
por lo tanto, la relación entre las concentraciones plasmáticas y los efectos. Los factores más
importantes son los siguientes:
a) Factores genéticos y ambientales, como el patrón genético, los hábitos dietéticos, la
ingesta de alcohol o el hábito de fumar
b) Factores fisiológicos, como la edad y el embarazo. Son particularmente importantes las
diferencias entre el niño, el adulto y el anciano.
c) Factores patológicos, como la existencia de alteraciones de la función renal, hepática o
cardíaca.
d) Factores iatrogénicos, es decir, las interacciones entre fármacos administrados de
forma simultánea que puedan alterar la respuesta.
CONCEPTO DE FARMACOCINÉTICA: la farmacocinética estudia el curso temporal de las
concentraciones y cantidades de los fármacos y de sus metabolitos en los líquidos biológicos,
tejidos y excretas, así como su relación con la respuesta farmacológica, y construye modelos
adecuados para interpretar estos datos. La farmacocinética clínica tiene como objetivo alcanzar
y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el efecto terapéutico sin
llegar a producir efectos tóxicos.
MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS: los procesos farmacocinéticos de absorción,
distribución y eliminación requieren el paso de las moléculas del fármaco a través de
membranas biológicas formadas por una doble capa de lípidos en la que se intercalan proteína
La velocidad de difusión a través de la bicapa lipídica depende del tamaño de la molécula, de
su liposolubilidad y de su grado de ionización: las moléculas pequeñas y no polares son las que
se difunden con mayor rapidez; las moléculas polares sin carga eléctrica se difunden con
rapidez si son pequeñas y con lentitud si son mayores; las moléculas ionizadas, por pequeñas
que sean, no atraviesan la barrera lipídica. Las moléculas que pasan mal a través de la bicapa
lipídica utilizan proteínas específicas que actúan como canales o como sistemas
transportadores: los canales dejan pasar moléculas de un tamaño y una carga determinados a
favor de un gradiente electroquímico; las proteínas transportadoras fijan la molécula y la
transfieren a través de la membrana. Cuando este transporte es a favor del gradiente
electroquímico, no requiere energía y se denomina difusión facilitada; cuando se realiza contra
un gradiente electroquímico, consume energía y se denomina transporte activo
Difusión pasiva: a molécula pasa a través de la bicapa lipídica a favor de un gradiente de
concentración sin la ayuda de ningún transportador Es el mecanismo de transporte más
habitual, ya que la mayoría de los fármacos tiene un tamaño pequeño o mediano (menor de
500-650 Da) que permite su paso a través de las membranas por difusión pasiva, a favor de un
gradiente de concentración cuando no están ionizados. La velocidad, según la ley de Fick, será
tanto mayor cuanto mayor sea el gradiente de concentración, menor sea el tamaño de la
molécula y mayor sea su liposolubilidad. A su vez, la liposolubilidad depende del grado de
ionización: la forma ionizada no se difunde a través de la membrana, mientras que la forma no
ionizada se difundirá hasta que se equilibre la concentración a ambos lados de esta.
Transporte mediante proteínas de la membrana:
a) Transporte sin gasto de energía: se realiza a favor de un gradiente de concentración.
Incluye la difusión facilitada y el transporte mediante un transportador sin gasto de
energía, que se diferencian en la especificidad. La difusión facilitada se realiza a través
de una proteína que forma un canal de forma no selectiva, ya que solo depende del
diámetro del poro y del tamaño de la molécula.
b) Transporte con gasto de energía o transporte activo: de esta forma se transportan los
fármacos contra un gradiente electroquímico. Requiere consumo de energía
procedente del metabolismo celular, por lo que está íntimamente acoplado a una
fuente de energía, como la hidrólisis de trifosfato de adenosina (ATP). El transporte
activo de la molécula puede ser primario o secundario al transporte primario de otra
molécula.
Transporte primario: utiliza la energía directa de la HIDROLISIS y crea una energía. Ej:
bomba Na/K/ATP asa.
Transporte secundario: utiliza la energía residual cuando por el transporte primario.
Otros sistemas de transporte: la filtración a favor de hendiduras intercelulares se observa en la
pared de algunos capilares sanguíneos, donde los fármacos pasan del intersticio a los capilares,
de los capilares al intersticio o de los capilares al túbulo proximal renal a través de hendiduras
existentes entre las células. La velocidad de filtración depende del tamaño de las hendiduras y
de las partículas (por ello no pasa el fármaco unido a proteínas), del gradiente de
concentración y de las presiones hidrostática, en la parte arterial del capilar, y coloidosmótica,
en su parte venosa.
Las macromoléculas se transportan mediante exocitosis o endocitosis. En la exocitosis, las
vesículas intracelulares se fusionan con la membrana, expulsando su contenido al exterior. En
la endocitosis, se forma una invaginación, pequeña en la pinocitosis y grande en la fagocitosis,
que engloba las macromoléculas del exterior de la membrana; estas invaginaciones se rompen
en el interior de la célula, formando vesículas que contienen las macromoléculas.
Proteínas transportadoras en las membranas celulares: Las proteínas de membrana
implicadas en el transporte de sustancias endógenas y exógenas permiten que los fármacos se
trasladen de un medio a otro de acuerdo con la dirección del transporte, de modo que el
fármaco penetre en la célula o sea expulsado de esta.
ABSORCIÓN
Concepto de absorción: La absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su
forma farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde el lugar
de administración, los mecanismos de transporte y la eliminación presistémica, así como las
características de cada vía de administración, la velocidad y la cantidad con la que el fármaco
accede a la circulación sistémica y los factores que pueden alterarla.
La absorción de un fármaco, entendida en el sentido estricto del paso de una membrana que
separa el exterior del interior del organismo, depende de las siguientes características:
a) Características fisicoquímicas del fármaco: comprenden el peso molecular
condicionado por el tamaño de la molécula, la liposolubilidad y su carácter ácido o
alcalino, que, junto con su pK, condicionan el grado de ionización. De estos factores
depende el mecanismo por el cual se produce la absorción y la velocidad a la que se
realiza.
b) Características de la preparación farmacéutica: para que el fármaco se absorba, debe
estar disuelto. La preparación farmacéutica condiciona la velocidad con que el fármaco
se libera, se disgrega y se disuelve. Algunas características son: la formulación
(solución, polvo, cápsulas o comprimidos), el tamaño de las partículas, la presencia de
aditivos y excipientes, y el propio proceso de fabricación.
c) Características del lugar de absorción: dependen de la vía de administración. En
general, la absorción será tanto más rápida cuanto mayor y más prolongado sea el
contacto con la superficie de absorción. Algunas características son: la superficie y el
espesor de la membrana, el flujo sanguíneo que mantiene el gradiente de
concentración; en la administración oral, el pH del medio y la motilidad
gastrointestinal, y en la administración intramuscular o subcutánea, los espacios
intercelulares.
Sin embargo, desde el punto de vista de los efectos de los fármacos, es más importante la
biodisponibilidad, entendida como la velocidad y cantidad del fármaco que llega a la circulación
sistémica. La absorción en sentido estricto no es más que un elemento de esa
biodisponibilidad, pero deben tenerse en cuenta otros, como la eliminación presistémica que
se produce en el llamado fenómeno primer paso. Se entiende por fenómeno primer paso la
metabolización del fármaco, tanto en la pared del tracto gastrointestinal como en el hígado a
donde llega a través de la vena porta, de modo que una fracción de fármaco queda
metabolizada antes de llegar a la circulación sistémica. La eliminación presistémica explica la
baja biodisponibilidad de algunos fármacos, a pesar de que su absorción gastrointestinal sea
completa; por ejemplo, la biodisponibilidad oral del propranolol y del verapamilo puede ser del
10%, a pesar de que su absorción intestinal es superior al 90%. También explica que la dosis de
estos fármacos por vía oral deba ser notablemente mayor que la administrada por vía
intravenosa.
Por cualquier vía que no sea la intravenosa puede haber absorción incompleta, porque parte
del fármaco administrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la circulación sistémica.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
a) Vías enterales: a absorción del fármaco por vía oral depende de forma muy importante
de la preparación farmacéutica que condiciona los procesos de disgregación y
disolución. La vía oral es cómoda, barata y unipersonal, adecuada para el tratamiento
crónico. Requiere voluntariedad y capacidad de deglución, y no debe utilizarse cuando
el fármaco irrite la mucosa o el paciente esté inconsciente, se halla sometido a una
intervención quirúrgica o presente vómitos.
En la vía sublingual, el fármaco depositado debajo de la lengua se absorbe por la
mucosa sublingual, accediendo por la vena cava a la aurícula derecha. Al evitar su paso
intestinal y hepático, se consigue un efecto más rápido e intenso, que es útil en
situaciones agudas.
La vía rectal se utiliza para administrar fármacos que producen irritación
gastrointestinal, son destruidos por el pH ácido del estómago o las enzimas digestivas,
tienen un olor o sabor desagradables, o para evitar parcialmente el primer paso
hepático. También se utiliza como una alternativa a la vía oral en pacientes con
vómitos, inconscientes o quirúrgicos.
b) Vías parenterales: a vía intravenosa es de elección en situaciones agudas. Sus ventajas
son la rapidez de la acción y la precisión de las concentraciones plasmáticas que se
alcanzan, al no depender de los procesos de absorción ni de los factores que pueden
alterarlos.
La vía intraarterial se utiliza para realizar arteriografías y para alcanzar altas
concentraciones locales.
La vía intramuscular se emplea para la administración de fármacos que por vía oral se
absorben mal o son degradados. También puede utilizarse para asegurar el
cumplimiento terapéutico o como una opción a la vía oral y/o rectal en parientes
quirúrgicos o con vómitos, así como para conseguir un efecto más rápido, ya que la rica
vascularización del músculo permite una rápida absorción en 10-30 min.
En la vía subcutánea, el flujo sanguíneo es menor que en la vía intramuscular, por lo
que la absorción es más lenta. Disminuye cuando hay hipotensión, vasoconstricción
por frío o administración simultánea de vasoconstrictores, y aumenta cuando hay
vasodilatación producida por el calor o se administran junto con hialuronidasa.
c) La vía dérmica se utiliza en forma de cremas y pomadas para el tratamiento local de
afecciones de la piel.
CINÉTICA DE ABSORCIÓN
La cinética de absorción cuantifica la entrada de fármaco en la circulación sistémica y engloba
los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, disolución, absorción
propiamente dicha y eliminación presistémica.
a) Concepto de biodisponibilidad: La biodisponibilidad de un fármaco indica la velocidad
y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que llega a la circulación sistémica y,
por lo tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.
b) Factores que alteran la absorción:
- Factores fisiológicos: recién nacido, en especial en el prematuro, durante el
embarazo y en el anciano.
- Factores patológicos: la absorción oral puede alterarse cuando hay vómitos,
diarrea y enfermedades digestivas que alteren el vaciado gástrico, el tránsito
intestinal o la superficie de absorción.
- Factores iatrogénicos.
DISTRIBUCIÓN
La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar y a los
órganos que los van a eliminar, y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido.
Tiene especial importancia en la elección del fármaco más adecuado para tratar enfermedades
localizadas en áreas especiales, como el SNC, y en la valoración del riesgo de los fármacos
durante el embarazo y la lactancia.
a) Transporte en la sangre y unión a proteínas plasmáticas: las moléculas de un fármaco
son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas
plasmáticas o unidas a las células sanguíneas.
b) Distribución en los tejidos: un fármaco muy liposoluble accederá con mayor facilidad a
los órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón, el hígado o los riñones, más
despacio al músculo y con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados,
como las válvulas cardíacas.
c) Distribución a áreas especiales: el acceso a áreas especiales, como el SNC y el ojo, el
paso a la circulación fetal y el acceso a secreciones exocrinas, como lágrimas, saliva,
leche o líquido prostático, presentan características peculiares, ya que la filtración a
través de hendiduras intercelulares en estas áreas está muy limitada. Por ello, el
transporte de fármacos en estas áreas ha de realizarse por difusión pasiva, por
transporte activo o transcitosis.
CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN
La distribución de un fármaco se considera mocompartimental cuando se distribuye rápida y
uniformemente por todo el organismo. En el modelo de distribución bicompartimental, los
fármacos administrados por vía intravenosa se difunden con rapidez al compartimento central
y con más lentitud al compartimento periférico. Los fármacos con distribución
tricompartimental se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y de los
que se liberan con lentitud.
ELIMINACIÓN
La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como consecuencia de
los dos mecanismos que conforman su eliminación; la metabolización y la excreción.
METABOLISMO
La mayoría de los fármacos se metabolizan en el organismo humano a metabolitos que pueden
ser activos o inactivos. La velocidad con la que se metaboliza cada fármaco, la variedad de sus
metabolitos y su concentración dependen del patrón metabólico genéticamente establecido de
cada individuo y de la influencia de numerosos factores fisiológicos, patológicos e iatrogénicos
que condicionan notables diferencias de unos individuos a otros.
EXCRECIÓN
Los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por vía urinaria, vía biliar-
entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados. La excreción tiene interés no solo por ser
uno de los mecanismos de eliminación, sino también por la posibilidad de tratar enfermedades
localizadas en dichos órganos de excreción (p. ej., infecciones urinarias).
a) Excreción renal: Es la vía más importante de excreción, y es particularmente relevante
cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta vía, en forma inalterada o
como metabolitos activos. La cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina
es la resultante de la filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la
reabsorción tubular.
b) Excreción biliar e intestinal (circulación enterohepática):
Excreción biliar: sigue en importancia a la excreción urinaria y está muy relacionada
con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción
activa, con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras.
Excreción intestinal: Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz
intestinal, por difusión pasiva, en partes distales en las que el gradiente de
concentración y la diferencia de pH lo favorezcan.
c) Otras vías de excreción: La excreción a la leche puede hacer que los fármacos lleguen
al lactante y originen reacciones idiosincrásicas y tóxicas. Los fármacos pasan a la leche
principalmente por difusión pasiva.
CINÉTICA DE ELIMINACIÓN: la cinética de eliminación cuantifica la velocidad con que los
fármacos se eliminan del organismo.
