17/4/24, 20:25 Sodium-Glucose Transport Protein 2 (SGLT2) Inhibitors - StatPearls - NCBI Bookshelf

Estantería NCBI. Un servicio de la Biblioteca Nacional de Medicina, Institutos Nacionales de Salud.

StatPearls [Internet]. Isla del Tesoro (FL): StatPearls Publishing; 2024 enero-.

Inhibidores de la proteína transportadora de sodio-glucosa 2 (SGLT2)

Autores

Inderbir S. Padda 1 ; Arun U. Mahtani 2 ; Mayur Parmar 3 .

Afiliaciones
1 Centro médico de la Universidad de Richmond/Mount Sinai
2 Centro médico de la Universidad de Richmond/Mount Sinai
3 Universidad Nova del Sureste

Última actualización: 3 de junio de 2023 .

Actividad de educación continua

Canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina y ertugliflozina están aprobadas por la FDA para el tratamiento de
pacientes adultos con diabetes mellitus (DM) tipo 2 para mejorar el control del azúcar en sangre junto con la dieta y el
ejercicio. Los cuatro agentes son inhibidores de la proteína 2 de transporte de sodio-glucosa (SGLT2) que actúan
sobre las proteínas SGLT-2 expresadas en los túbulos contorneados proximales renales para reducir la reabsorción de
glucosa filtrada, disminuir el umbral renal para la glucosa (RTG) y promover la glucosa en orina. excreción. Esta
actividad resaltará el mecanismo de acción, el perfil de eventos adversos y otros factores vitales pertinentes para los
miembros del equipo interprofesional en el manejo de pacientes adultos con diabetes mellitus (DM) tipo 2 para
mejorar el control glucémico y reducir las complicaciones cardiovasculares y renales.

Objetivos:

Identificar los mecanismos de acción propuestos de los inhibidores de SGLT2 en diabetes mellitus tipo 2,
insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica.

Implementar el seguimiento adecuado para los pacientes que reciben inhibidores de la proteína transportadora
de sodio-glucosa 2 (SGLT2).

Evaluar los posibles efectos adversos de los inhibidores de la proteína 2 transportadora de sodio-glucosa
(SGLT2).

Colaborar con el equipo interprofesional para mejorar la coordinación y comunicación de la atención para
avanzar en el uso de inhibidores de la proteína 2 de transporte de sodio y glucosa (SGLT2) en el tratamiento de
pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 para lograr el control glucémico, mejorar ciertos tipos de
insuficiencia cardíaca y mejorar los resultados. .

Accede gratuitamente a preguntas de opción múltiple sobre este tema.

Indicaciones
Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT-2) son agentes antihiperglucemiantes que actúan sobre
las proteínas SGLT-2 expresadas en los túbulos contorneados proximales. Estos fármacos ejercen su efecto
impidiendo la reabsorción de glucosa filtrada desde la luz tubular. Hasta la fecha, existen cuatro inhibidores de SGLT-
2: canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina y ertugliflozina que están aprobados por la Administración de
Medicamentos y Alimentos (FDA) para su uso en adultos. Las indicaciones de uso varían según el agente, pero los
cuatro agentes están aprobados para su uso en adultos con diabetes mellitus (DM) tipo 2 para mejorar el control del
azúcar en sangre junto con la dieta y el ejercicio. [1]
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Indicaciones aprobadas por la FDA para inhibidores de SGLT-2

Mejora del control glucémico en la diabetes mellitus tipo 2 (complementario de dieta y ejercicio) [2]

Reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores (infarto de miocardio no fatal y accidente

cerebrovascular no fatal, muerte cardiovascular) en pacientes con DM tipo 2 y enfermedad cardiovascular
establecida. [3]

Para disminuir el riesgo de hospitalización cardiovascular y muerte por insuficiencia cardíaca en pacientes con
HFrEF (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida-NYHA clase II-IV) [4]

Reducción del riesgo de disminución de la TFGe y hospitalización en pacientes con enfermedad renal crónica
en riesgo de progresión. [5]

Mejora de los resultados cardiovasculares en pacientes con HFpEF (insuficiencia cardíaca con fracción de
eyección preservada) [6]

La dapagliflozina ahora está aprobada por la FDA para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en todo el
espectro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), incluida la HFrEF, la HFpEF y la HFmrEF
(insuficiencia cardíaca con fracción de eyección levemente reducida: FEVI de 40 a 49%) [ 7]

Uso no autorizado de inhibidores de SGLT2

Manejo de la obesidad en combinación con agonistas del receptor del péptido similar al glucagón -1. [8]

Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD): la AACE recomienda inhibidores de SGLT2 como
terapia complementaria en pacientes con DM tipo 2 y NAFLD. [9]

Canagliflozina fue el primer inhibidor de SGLT-2 aprobado el 29 de marzo de 2013; está indicado en pacientes
adultos con DM tipo 2 para mejorar el control de la glucosa en sangre además de la dieta y el ejercicio. También se ha
demostrado que disminuye el riesgo de eventos adversos cardiovasculares (CV) en sujetos con DM tipo 2 con
enfermedad CV subyacente y minimiza el riesgo de enfermedad renal terminal (ESRD), mortalidad CV,
hospitalización por insuficiencia cardíaca y albuminuria en pacientes. con nefropatía diabética. [1]

Dapagliflozina recibió la aprobación de la FDA en enero de 2014. El medicamento está indicado en pacientes adultos
con DM tipo 2 para mejorar el control de la glucosa en sangre además de la dieta y el ejercicio. Otras indicaciones
incluyen minimizar la hospitalización atribuida a insuficiencia cardíaca en pacientes con DM tipo 2 con enfermedad
CV subyacente o varios factores de riesgo CV, disminuir el riesgo de mortalidad CV y ​hospitalización en sujetos
adultos con insuficiencia cardíaca subyacente y disminuir la fracción de eyección (FE) con nuevas Clasificación II-IV
de la York Heart Association (NYHA). [10] Dapagliflozina también está indicada para minimizar el riesgo de la
disminución continua de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), ESRD, mortalidad cardiovascular y
hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) con riesgo de enfermedad
progresiva. [1]

En mayo de 2023, la FDA amplió la indicación de dapagliflozina para incluir la insuficiencia cardíaca en todo el
espectro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Esto incluye IC con fracción de eyección
levemente reducida (HFmrEF) y fracción de eyección preservada (HFpEF). [11] La FDA aprobó previamente la
dapagliflozina para la HFrEF. La indicación ampliada de dapagliflozina se basa en datos clínicos del ensayo
DELIVER, que demostró los beneficios clínicos de dapagliflozina para pacientes con insuficiencia cardíaca
independientemente de la función ventricular izquierda. En el ensayo DELIVER en el que participaron más de 6200
pacientes, dapagliflozina demostró una reducción clínicamente significativa en el criterio de valoración compuesto
primario de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en pacientes con HFmrEF e HFpEF.
[7] Además, dapagliflozina demostró el beneficio en todo el rango de fracciones de eyección en estudios posteriores.
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El metanálisis conjunto de 11.007 participantes en DAPA-HF y DELIVER indicó que dapagliflozina 10 mg una vez al
día disminuyó el riesgo de muerte por causas cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas. También redujo
las hospitalizaciones recurrentes por insuficiencia cardíaca, la combinación de muerte por causas cardiovasculares,
infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. [12]

Poco después de la aprobación de dapagliflozina, la empagliflozina fue el tercer inhibidor de SGLT en recibir la
aprobación de la FDA en agosto de 2014. [13] La empagliflozina está indicada en pacientes adultos con DM tipo 2
para mejorar el control de la glucosa en sangre, además de la dieta y el ejercicio. disminuir el riesgo de eventos
adversos CV en sujetos con DM tipo 2 con ASCVD subyacente y minimizar el riesgo de mortalidad CV y ​
hospitalización por insuficiencia cardíaca en sujetos adultos con insuficiencia cardíaca subyacente y disminución de la
FE. En pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y diabetes tipo 2, se prefiere la empagliflozina porque
mejora los resultados CV y ​reduce la mortalidad por todas las causas. [14] La empagliflozina también está aprobada
por la FDA para la HFpEF. El ensayo EMPEROR-Preserved indicó que la empagliflozina disminuyó
significativamente el riesgo de hospitalización, independientemente del estado diabético de los pacientes. [15] [16]

El último inhibidor de SGLT que recibió la aprobación de la FDA fue ertugliflozina en 2017 y está indicado en sujetos
adultos con DM tipo 2 para mejorar el control de la glucosa en sangre además de la dieta y el ejercicio. [17]

Según las directrices de la AHA/ACC/HFSA, en pacientes con HFrEF (fracción de eyección ≤ 40%), los inhibidores
de SGLT2 disminuyen las hospitalizaciones relacionadas con la insuficiencia cardíaca y la mortalidad cardiovascular,
independientemente de la diabetes tipo 2. En pacientes con DM tipo 2 y ECV establecida o con alto riesgo
cardiovascular, se sugiere que los inhibidores de SGLT2 reduzcan las hospitalizaciones por IC. En consecuencia, la
terapia médica dirigida por guías (GDMT) para (HFrEF) ahora incluye inhibidores de SGLT-2. La dapagliflozina y la
empagliflozina están incluidas en el GDMT para la HFrEF en estadio C (enfermedad cardíaca estructural con
síntomas de insuficiencia cardíaca). [18] Además, los inhibidores de SGLT2 pueden ser la primera clase de fármacos
que mejoran los resultados cardiovasculares en pacientes con HFpEF. [19]

Según las directrices de KDIGO, se recomiendan los inhibidores de SGLT2 a los pacientes para prevenir la progresión
de la ERC. Los médicos deben reconocer que la recomendación no se aplica a pacientes inmunodeprimidos con
trasplante de riñón. Los inhibidores de SGLT2 también son beneficiosos para pacientes con ERC que no tienen
diabetes; sin embargo, la evidencia es sólida para los pacientes con diabetes tipo 2. Los inhibidores de SGLT2 con
beneficios clínicos establecidos en la enfermedad renal diabética incluyen canagliflozina, dapagliflozina y
empagliflozina. [5]

Mecanismo de acción
SGLT-2 son proteínas expresadas en los túbulos contorneados proximales de los riñones que ejercen su función
fisiológica reabsorbiendo glucosa filtrada de la luz tubular. Los cuatro inhibidores de SGLT-2 reducen la reabsorción
de glucosa filtrada, disminuyen el umbral renal de glucosa (RTG) y promueven la excreción urinaria de glucosa. Los
inhibidores de SGLT2 reducen la HbA1c en un 0,7%. [20]

Al inhibir la reabsorción de glucosa y sodio dependiente de SGLT-2, hay un aumento en la carga de sodio en el túbulo
distal; la inhibición resultante del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la reducción de la poscarga y la precarga
tienen un efecto cardioprotector. [21] En un estudio, la empagliflozina disminuyó la presión arterial media y redujo el
índice de rigidez arterial ambulatoria. [22] La vasodilatación inducida por dapagliflozina es evidente en estudios
preclínicos. Además, el tratamiento con dapagliflozina mejoró la función endotelial y la rigidez arterial y tuvo un
efecto global favorable sobre la vasculatura debido a la reducción del estrés oxidativo. [23] [24]

Los inhibidores de SGLT2 reducen la poscarga por vasodilatación arterial y la precarga por natriuresis y diuresis y
disminuyen los niveles de ácido úrico. Canagliflozina ralentizó el avance de los niveles séricos de NT-proBNP y
troponina-I en pacientes con DM tipo 2. Los inhibidores de SGLT2 también alteran el metabolismo del combustible

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cardíaco, pasando de la utilización de carbohidratos a la cetogénesis. Los efectos hemodinámicos favorables y la

reducción de los biomarcadores cardíacos pueden explicar el efecto beneficioso de los inhibidores de SGLT-2 en
pacientes con insuficiencia cardíaca. [25] Los ensayos DAPA-HF y EMPEROR-Reduced demostraron el beneficio de
los inhibidores de SGLT2. [26] [27] El tratamiento con inhibidores de SGLT2 se asoció con una disminución de la
mortalidad por todas las causas y de la muerte cardiovascular. Los beneficios CV en ambos ensayos clínicos se
observaron independientemente del estado inicial de la diabetes. [18]

Según la hipótesis del "sustrato ahorrativo", en caso de hipercetonemia leve y persistente, durante el tratamiento con
inhibidores de SGLT2, el corazón transporta y absorbe activamente el β-hidroxibutirato a través de transportadores
específicos, como el sistema transportador de monocarboxilato (MCT). Luego se oxida el β-hidroxibutirato en lugar
de los ácidos grasos y la glucosa. [28] El tratamiento con inhibidores de SGLT2 disminuye los niveles de glucosa y
aumenta la producción de glucagón, estimulando la cetogénesis. Los cuerpos cetónicos sirven como una fuente
alternativa y menos costosa de combustible para el miocardio. En consecuencia, los inhibidores de SGLT2 pueden
mejorar la función cardíaca y mejorar la eficiencia cardíaca. Además, el beta-hidroxibutirato tiene efectos
antiarrítmicos al estabilizar el potencial de la membrana celular. [29]

El mecanismo por el cual los inhibidores de SGLT2 pueden ser nefroprotectores es aumentar el suministro distal de
sodio e inhibir la retroalimentación túbuloglomerular, lo que conduce a vasoconstricción aferente y disminución de la
presión intraglomerular. La reducción de la presión intraglomerular conduce a una disminución de la albuminuria. La
interferencia con la reabsorción proximal de glucosa y la reabsorción proximal de sodio produce natriuresis. Los
inhibidores de SGLT2 disminuyen el volumen circulante efectivo, disminuyen la presión arterial e inducen cierta
pérdida de peso. Además, los inhibidores de SGLT2 alteran los factores que promueven la inflamación y la fibrosis,
reducen la hipoxia renal y alteran el metabolismo mitocondrial en el tejido renal. [30] [31]

Farmacocinética

Absorción: Los inhibidores de SGLT se absorben bien en el tracto gastrointestinal. El efecto de los alimentos sobre la
farmacocinética de SGLT2 no es estadísticamente significativo; ertugliflozina, dapagliflozina y empagliflozina se
pueden administrar con o sin alimentos. Sin embargo, para reducir la elevación de la glucosa plasmática posprandial
debido al retraso en la absorción intestinal de glucosa, se recomienda tomar inhibidores de SGLT2 antes de las
comidas.

Distribución: Los inhibidores de SGLT2 tienen una alta unión a proteínas plasmáticas (PPB). La dapagliflozina tiene
91% de PPB; empagliflozina tiene 86% de PPB y ertugliflozina tiene 93% de PPB. Canagliflozina tiene el nivel más
alto con 99% PPB. La unión a proteínas plasmáticas no cambia significativamente en pacientes con insuficiencia renal
o hepática. El volumen de distribución de canagliflozina (83,5 l), dapagliflozina (118 l), ertugliflozina (85,5 l) y
empagliflozina (74 l) sugiere una distribución tisular extensa.

Metabolismo: los inhibidores de SGLT2 se someten a biotransformación mediante glucuronidación mediada por
UGT (uridina 5'-difosfato-glucuronosiltransferasas). El metabolismo de los inhibidores de SGLT2 mediado por el
citocromo P450 es mínimo. UGT1A9 juega un papel esencial en el metabolismo de los inhibidores de SGLT2. La
canagliflozina se metaboliza principalmente por UGT1A9 y UGT2B4; ertugliflozina por UGT1A9 y UGT2B;
dapagliflozina por UGT1A9 y empagliflozina se metaboliza ampliamente por UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y
UGT1A9. [32]

Excreción: los inhibidores de SGLT2 se filtran del plasma en el glomérulo y se adhieren a la membrana luminal del
túbulo contorneado proximal. Los inhibidores de SGLT2 se unen a SGLT2 en la membrana luminal de los primeros
segmentos de la nefrona y previenen hasta un 60% de la reabsorción de glucosa. Los inhibidores de SGLT2 tienen una
vida media de eliminación prolongada que permite su administración una vez al día. [33]

Administración

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Los inhibidores de SGLT2 se administran en formulaciones orales. La dosis varía según las indicaciones. Se debe
evaluar la función renal antes de iniciar dapagliflozina. A los pacientes en estado de depleción de volumen se les debe
corregir esto antes de comenzar el tratamiento. El consejo actual es suspender los inhibidores de SGLT2 antes de una
cirugía, un ayuno prolongado o una enfermedad médica crítica (cuando los pacientes tienen un mayor riesgo de
desarrollar cetoacidosis). [5] Todos los demás inhibidores de SGLT2, excepto canagliflozina, se pueden tomar con o
sin alimentos.

Canagliflozina está disponible en comprimidos de 100 mg y 300 mg. Canagliflozina se administra antes de la
primera comida del día. [34]

Dapagliflozina está disponible en comprimidos de 5 mg y 10 mg. [35]

Empagliflozina está disponible en comprimidos de 10 mg y 25 mg. Empagliflozina se toma una vez al día por
la mañana. [36]

Ertugliflozina está disponible en comprimidos de 5 mg y 15 mg. Ertugliflozina se administra una vez al día por
la mañana. [37]

Los inhibidores de SGLT2 también están disponibles como FDC: canagliflozina y metformina, canagliflozina y
metformina de liberación prolongada, dapagliflozina y metformina de liberación prolongada, dapagliflozina y
saxagliptina, empagliflozina y linagliptina, empagliflozina y metformina, empagliflozina y metformina ER,
ertugliflozina y metformina, ertugliflozina y sitagliptina. [38] [37] [39]

Diabetes mellitus tipo 2: según las pautas de la Asociación Estadounidense de Diabéticos (2022), la terapia inicial es
metformina más modificaciones integrales del estilo de vida. En función de los factores de riesgo adicionales, como
ASCVD, insuficiencia cardíaca y ERC, se pueden seleccionar inhibidores de SGLT2. La dosis máxima recomendada,
según la ADA, se detalla a continuación. [2]

Canagliflozina: la dosis inicial es de 100 mg una vez al día y puede aumentarse a 300 mg al día. (No
recomendado si eGFR < 30 ml/min/1,73 m² para mejorar el control glucémico)

Dapagliflozina: la dosis inicial es de 5 mg una vez al día; aumentar a 10 mg una vez al día para lograr el
objetivo glucémico objetivo (no recomendado si eGFR < 45 ml/min/1,73 m² para mejorar el control glucémico)

Empagliflozina: la dosis inicial es de 10 mg una vez al día; la dosis se puede aumentar a 25 mg al día para
lograr el objetivo glucémico objetivo. (No recomendado si eGFR < 30 ml/min/1,73 m² para mejorar el control
glucémico)

Ertugliflozina: la dosis inicial es de 5 mg una vez al día, que se aumenta a 15 mg al día para alcanzar el
objetivo glucémico. (No se recomienda si eGFR <45 ml/min/1,73 m² para mejorar el control glucémico).

HFrEF (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida): según las pautas de AHA/ACC/HFSA (2022),
la terapia médica dirigida por guías (GDMT) para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida
(HFrEF) incluye inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa. En pacientes con HFrEF crónica sintomática, se
sugiere que los inhibidores de SGLT2 disminuyan las hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardíaca y
mortalidad cardiovascular, independientemente de la diabetes tipo 2. Se prefieren los siguientes agentes. [18]

Dapagliflozina 10 mg una vez al día

Empagliflozina 10 mg una vez al día

HFpEF (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada): según el consenso de expertos del ACC de
2023, los inhibidores de SGLT2 están indicados en todos los pacientes con HFpEF. Los agentes recomendados, según

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las directrices, se detallan a continuación. [40]

Dapagliflozina 10 mg una vez al día.

Empagliflozina 10 mg una vez al día.

Enfermedad renal crónica: según un consenso conjunto de KDIGO y ADA (2022), los inhibidores de SGLT2 con
beneficios renales establecidos se sugieren para pacientes con diabetes mellitus tipo 2, ERC y eGFR >20 ml/min/1,73
m². Una vez iniciados, los inhibidores de SGLT2 se pueden continuar con niveles más bajos de eGFR. Puede
producirse una disminución reversible de la TFGe con el inicio del tratamiento con SGLT2 y normalmente no es una
indicación para suspender el tratamiento. Se recomienda el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con albúmina
urinaria >200 mg/g de creatinina para reducir la progresión de la ERC y los eventos cardiovasculares. [26] Sin
embargo, los pacientes con hipovolemia corren el riesgo de desarrollar una lesión renal aguda. Optimice el estado del
volumen antes de iniciar la terapia. [41] Se prefieren los siguientes agentes.

Canagliflozina 100 mg una vez al día

Dapagliflozina 10 mg una vez al día

Uso en poblaciones de pacientes específicas

Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis de los inhibidores de SGLT2 en pacientes con
insuficiencia hepática leve o moderada. En insuficiencia hepática grave, no se han estudiado canagliflozina y
ertugliflozina; en consecuencia no recomendado. La empagliflozina suele ser bien tolerada en pacientes con
insuficiencia hepática leve, moderada o grave. [42]

Sin embargo, los pacientes con cirrosis tienen un mayor riesgo de infección, lo que aumenta aún más el riesgo de
infecciones genitourinarias debido a los inhibidores de SGLT2. La sobrecarga de líquidos es común en pacientes con
cirrosis; los pacientes tienen un agotamiento relativo del volumen circulatorio efectivo y pueden desarrollar
rápidamente una lesión renal aguda (IRA) secundaria a cambios en el estado de los líquidos (agotamiento del
volumen) inducidos por los inhibidores de SGLT2. Es necesaria una evaluación riesgo-beneficio antes de su uso en
pacientes con cirrosis. [43]

Pacientes con insuficiencia renal: según la guía de consenso de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y
Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), se sugieren inhibidores de SGLT2 con beneficio renal o
cardiovascular establecido para pacientes con diabetes mellitus tipo 2, ERC y eGFR > 20 ml/min/1,73 m². Una vez
iniciados, los inhibidores de SGLT2 se pueden continuar con niveles más bajos de eGFR. En caso de discrepancia, se
deben considerar los factores individuales del paciente antes de comenzar la terapia. Para pacientes con enfermedad
renal diabética, se recomienda el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con albúmina urinaria >200 mg/g de
creatinina para reducir la progresión de la ERC y los eventos cardiovasculares. [26] Sin embargo, los pacientes con
hipovolemia corren el riesgo de desarrollar una lesión renal aguda. Optimice el estado del volumen antes de iniciar la
terapia. [41]

Consideraciones sobre el embarazo: los inhibidores de SGLT2 están contraindicados durante el embarazo debido a
la evidencia de toxicidad reproductiva en estudios con animales. El riesgo es especialmente mayor durante el segundo
y tercer trimestre. [44] Según las pautas del ACOG para la diabetes mellitus gestacional, la insulina es el tratamiento
preferido. Los médicos pueden considerar la metformina (y, con poca frecuencia, la glibenclamida) como una
alternativa práctica para las mujeres que rechazan la insulina o donde existen problemas de seguridad con respecto a
la administración de insulina. [45]

Consideraciones sobre la lactancia materna: como se analizó anteriormente, los inhibidores de SGLT2 tienen una
alta unión a proteínas plasmáticas; es poco probable que se secreten a la leche materna en cantidades clínicamente

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significativas. Sin embargo, no se recomienda el uso de inhibidores de SGLT2 durante la lactancia debido al riesgo
potencial para el riñón en desarrollo del bebé. [46] [47] [48] [49]

Consideraciones geriátricas: todos los inhibidores de SGLT2 pueden aumentar la incidencia de reacciones adversas
relacionadas con la disminución del volumen intravascular y la hipotensión. Según un estudio SOLD reciente
(inhibidores de SGLT2 en pacientes diabéticos mayores), los inhibidores de SGLT2 son seguros y eficaces para los
pacientes mayores. [50]

Efectos adversos
Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia con los inhibidores de SGLT-2 son infecciones micóticas
genitales femeninas, infecciones del tracto urinario, aumento de la micción, náuseas y estreñimiento. [51] A
continuación se detallan las reacciones adversas importantes de los inhibidores de SGLT2.

Infecciones micóticas genitales: Las infecciones micóticas genitales incluyen infecciones micóticas vulvovaginales,
que incluyen candidiasis, vulvovaginitis, absceso vulvar y vaginitis bacteriana. El sexo femenino y una historia previa
de infecciones micóticas genitales recurrentes (3 o más por año) se asocian con el riesgo más significativo. Las
estrategias de prevención incluyen reducir los factores de riesgo modificables, como optimizar la atención de la
diabetes y mantener la higiene personal. Las infecciones suelen ser leves y se resuelven rápidamente con el
tratamiento adecuado; por lo tanto, en la mayoría de los casos no es necesario suspender los inhibidores de SGLT2. La
infección se puede controlar mediante el tratamiento con medicamentos antimicóticos orales, como fluconazol, o la
aplicación de una crema antimicótica tópica (miconazol o clotrimazol), durante 1 a 3 días. [52]

Urosepsis y pielonefritis: las infecciones graves del tracto urinario (ITU), incluidas la urosepsis y la pielonefritis,
están asociadas con los inhibidores de SGLT2. Los inhibidores de SGLT2 inhiben la reabsorción de glucosa en los
túbulos proximales, lo que provoca glucosuria y un mayor riesgo de ITU. El metanálisis de 52 ECA mostró que
dapagliflozina tenía una relación dosis-respuesta con la ITU. [53] En un gran estudio de cohorte, el riesgo de
desarrollar inhibidores de SGLT2 de urosepsis fue similar al de los inhibidores de DPP4 en un entorno del mundo
real. [54]

Una posible razón para la ausencia de evidencia de un aumento de la ITU, a pesar de la glucosuria y las condiciones
favorables para el crecimiento bacteriano, es el aumento del flujo urinario debido a la diuresis osmótica y la
natriuresis inducidas por los inhibidores de SGLT2. Los médicos deben tener precaución al prescribir inhibidores de
SGLT2 en pacientes con flujo urinario anormal u obstrucción de la salida de la vejiga. Un informe de caso describe
pielonefritis aguda asociada con el uso de dapagliflozina en un paciente con obstrucción de la salida de la vejiga.
Evaluar y tratar según lo indicado. [55]

Amputación de miembros inferiores: los factores que aumentan el riesgo de amputación son la enfermedad vascular
periférica, la neuropatía, los antecedentes de úlcera del pie diabético y los antecedentes de amputaciones. Suspender
los inhibidores de SGLT2 en caso de úlceras e infección del miembro inferior. La canagliflozina se asocia
especialmente con un mayor riesgo de amputación de miembros inferiores que la empagliflozina. Dapagliflozina tiene
un alto riesgo de amputación de un dedo del pie. [56]

El análisis conjunto de los ECA de fase 3 demostró que ertugliflozina también se asoció con un ligero aumento en la
amputación de dedos del pie. Sin embargo, todos los pacientes tenían antecedentes de neuropatía periférica y
enfermedad arterial periférica. [57] Significativamente, la FDA eliminó el recuadro de advertencia para amputación
(canagliflozina) en 2020. El riesgo de amputación es menor que los datos anteriores según la comunicación de
seguridad de la FDA; sin embargo, se requiere un seguimiento adecuado.

Cetoacidosis diabética: los inhibidores de SGLT-2 se asocian con un riesgo casi tres veces mayor de cetoacidosis
diabética. Evaluar a los pacientes con características clínicas de cetoacidosis. Si se sospecha, suspenda el inhibidor de
SGLT2 y evalúe y trate de inmediato. Antes de iniciar un inhibidor de SGLT2, considere los factores de riesgo de
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cetoacidosis. Los médicos deben considerar la interrupción temporal de los inhibidores de SGLT2 en situaciones
clínicas que puedan predisponer a los pacientes a la CAD. El riesgo de cetoacidosis diabética es mayor con
canagliflozina, seguida de empagliflozina y dapagliflozina. [58]

CAD euglucémica: la CAD euglucémica es una tríada de acidosis con brecha aniónica aumentada, presencia de
cetosis y glucosa sérica <250 mg/dL. Los inhibidores de SGLT-2 parecen estar asociados con CAD euglucémica,
posiblemente debido a su eliminación de glucosa no dependiente de insulina, hiperglucagonemia y depleción de
volumen. Ertugliflozina y canagliflozina se han asociado con CAD euglucémica. Sin embargo, otros inhibidores de
SGLT-2 también tienen riesgo de CAD euglucémica. [59] [60]

Lesión renal aguda: puede ocurrir IRA con el inicio de la terapia con SGLT2 debido a la contracción del volumen
intravascular. Antes de iniciar un inhibidor de SGLT2, evalúe y corrija el estado del volumen, especialmente en
pacientes de edad avanzada que reciben diuréticos y aquellos con insuficiencia renal. Un estudio reciente de
farmacovigilancia realizado en la base de datos del Sistema de notificación de eventos adversos (FAERS) de la FDA
reveló que la canagliflozina tenía una asociación significativa entre los inhibidores de SGLT2 con la lesión renal
aguda. Los pacientes mayores de 65 años también fueron identificados como de alto riesgo de desarrollar IRA. [61]

Hipoglucemia: el riesgo de hipoglucemia aumenta con la administración concomitante de secretagogos de insulina

como sulfonilureas o insulina por SGLT2. Los médicos deben reducir la dosis del secretagogo de insulina o de la
insulina cuando se combina con inhibidores de SGLT2. Un estudio indica que el riesgo de hipoglucemia es mayor en
pacientes de edad avanzada que toman inhibidores de SGLT2. Úselo con precaución. [62]

Gangrena de Fournier: La gangrena de Fournier es una fascitis necrotizante del perineo poco común pero
potencialmente mortal que requiere una intervención quirúrgica urgente. Se han notificado casos en hombres y
mujeres. Las características clínicas incluyen fiebre, dolor, sensibilidad e hinchazón en la región genital o perineal.
Los resultados graves son hospitalización, cirugías y muerte. Los factores de riesgo incluyen diabetes preexistente,
consumo de alcohol, hipertensión, edad avanzada, obesidad, tabaquismo, insuficiencia hepática, enfermedades
inmunocomprometidas (VIH, enfermedad inflamatoria intestinal, tumores malignos), enfermedad renal terminal y
radioterapia. Los procedimientos iatrogénicos en el área genital, las perforaciones, los implantes y el uso de drogas
intravenosas pueden ser puertas de entrada para microorganismos.

La mayoría de las infecciones por FG son polimicrobianas; por lo tanto, un cóctel de antibióticos debe cubrir
estreptococos, MRSA, pseudomonas, coliformes, Bacteroides y Clostridium . La sobreinfección por hongos requiere
una cobertura adecuada con anfotericina B y otros agentes antimicóticos. Las piedras angulares del tratamiento son el
desbridamiento quirúrgico urgente, los antibióticos de amplio espectro y la reanimación con líquidos intravenosos y
vasopresores. [63]

Reacciones de hipersensibilidad: Se han informado eritema, erupción cutánea, prurito y angioedema. Suspenda el
inhibidor de SGLT2 y controle hasta que los signos y síntomas desaparezcan. [64]

Fractura ósea: los inhibidores de SGLT2 se asocian con un aumento de la fractura ósea. Se ha observado un mayor
riesgo de fracturas con canagliflozina, que se produce después de 12 semanas de inicio del tratamiento. [65] Sin
embargo, en otro estudio, el uso de canagliflozina no se asoció con un mayor riesgo de fractura ósea en comparación
con el tratamiento con agonistas de GLP-1. Sin embargo, este estudio tuvo errores de medición y confusión no
medidos. [66] Los posibles mecanismos de fractura incluyen la contracción del volumen que provoca mareos y
caídas y posibles efectos sobre la homeostasis del calcio, el fosfato y la vitamina D que conducen a una reducción de
la densidad mineral ósea. [66]

Cáncer de vejiga: el análisis estadístico de 22 ECA indica que la dapagliflozina está asociada con el cáncer de vejiga.
No se recomienda el uso de dapagliflozina en pacientes con cáncer de vejiga activo. Sin embargo, el metanálisis
reveló que los inhibidores de SGLT2 no se asociaron significativamente con un riesgo elevado de cáncer en

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comparación con sus comparadores. [67] Los inhibidores de SGLT2, especialmente dapagliflozina, no se
recomiendan en pacientes con hematuria o antecedentes de cáncer de vejiga. [68]

Hiperpotasemia: la canfliglozina se asocia con un mayor riesgo de hiperpotasemia, especialmente cuando se

combina con inhibidores de la ECA o BRA en pacientes con insuficiencia renal. [69] [70]

Dislipidemia: puede ocurrir un pequeño aumento en los niveles de LDL-C y HDL con los inhibidores de SGLT2;
monitorear el perfil lipídico. [71]

Interacciones entre medicamentos e interferencia entre medicamentos y pruebas de laboratorio

El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando los inhibidores de SGLT2 se combinan con un secretagogo de
insulina (p. ej., sulfonilurea) o insulina. Por lo tanto, los médicos deben reducir la dosis de insulina/secretagogo
de insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia. [62]

Los inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina, disminuyen la reabsorción de sodio-glucosa y litio-

glucosa en los túbulos conectores proximales, aumentando así la excreción renal de sodio, glucosa y litio. El
uso concomitante de un inhibidor de SGLT2 con litio puede reducir las concentraciones séricas de litio. [72]

Canagliflozina aumenta la concentración plasmática máxima (Cmax: 36%) y el área bajo la curva (AUC: 20%)
de digoxina. Dado el estrecho índice terapéutico de la digoxina, se recomienda la monitorización terapéutica de
la digoxina. [73]

Los inductores de la enzima UGT, como rifampicina, fenitoína, ritonavir y fenobarbital, reducen la exposición a
canagliflozina (AUC), lo que puede reducir la eficacia de canagliflozina. Considere aumentar la dosis de
canagliflozina cuando se usa con inductores de la enzima UGT. [74]

Prueba de glucosa en orina falsa positiva: el cotransportador de sodio-glucosa SGLT2 en el túbulo proximal es
la vía para la reabsorción renal de glucosa. La inhibición de SGLT2 aumenta la glucosa en orina. No se
recomienda controlar el control glucémico en pacientes con diabetes que toman inhibidores de SGLT2 mediante
análisis de orina. [75]

El 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) estructuralmente se parece a la glucosa. La monitorización del control

glucémico mediante la medición del ensayo de 1,5-AG no es confiable para evaluar el control glucémico en
pacientes que toman inhibidores de SGLT2. [76]

Los betabloqueantes no selectivos pueden enmascarar los síntomas de la hipoglucemia y se sabe que los
inhibidores de SGLT2 causan hipoglucemia, como se analizó anteriormente. La administración concomitante de
betabloqueantes con inhibidores de SGLT2 requiere precaución. [77]

Contraindicaciones
Los pacientes que reciben tratamiento de diálisis están contraindicados para la terapia con cualquiera de los cuatro
inhibidores de SGLT-2. Las reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia o angioedema a cualquiera de los cuatro
agentes también son una contraindicación absoluta. [64]

Supervisión
El estado del volumen y la función renal deben evaluarse al inicio del estudio antes de iniciar el tratamiento con
inhibidores de SGLT-2, ya que los cuatro agentes pueden provocar una contracción del volumen intravascular, lo que
podría provocar una disminución sintomática de la presión arterial y una alteración transitoria a corto plazo de la
creatinina sérica. Por lo tanto, la función renal y la presión arterial deben controlarse de forma rutinaria después de

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iniciar el tratamiento con inhibidores de SGLT-2. Además, los pacientes con antecedentes de disfunción renal, que
reciben diuréticos de asa y los pacientes de edad avanzada que reciben terapia con un inhibidor de SGLT-2 deben ser
monitoreados aún más cuidadosamente ya que existe un mayor riesgo de depleción de volumen.

La monitorización de laboratorio del hemograma completo (CBC), el panel metabólico básico (BMP), el panel de
lípidos y las pruebas de función renal deben realizarse de forma rutinaria, ya que los cambios en la creatinina sérica,
eGFR, hematocrito, hemoglobina, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), suero. Puede haber
bicarbonato, fosfato sérico y potasio. [78] Los pacientes también deben ser monitoreados para detectar signos y
síntomas de la "gangrena de Fournier". [78]

La glucosa en sangre y la hemoglobina A1c (HbA1c) deben evaluarse al inicio del estudio y controlarse de forma
rutinaria durante todo el tratamiento. Los pacientes con implicaciones clínicas y manifestaciones de acidosis
metabólica deben ser investigados minuciosamente para detectar cetoacidosis, ya que la CAD puede presentarse
incluso si el rango de glucosa sérica es inferior a 250 mg/dL.

En caso de cetoacidosis, se debe suspender de inmediato el inhibidor de SGLT-2 y se debe iniciar un tratamiento
adecuado para las cetoacidosis, como insulina, líquidos interveninos y reemplazo de carbohidratos. Aunque el riesgo
de cetoacidosis es significativamente mayor en pacientes con DM tipo 1 en comparación con pacientes con DM tipo 2
que reciben tratamiento con un inhibidor de SGLT-2, en ambos grupos se ha informado cetoacidosis grave que
requiere hospitalización urgente. La terapia con un inhibidor de SGLT-2 no está indicada para pacientes con DM tipo
1. [64]

Los pacientes que reciben tratamiento con insulina y secretagogos de insulina, además de inhibidores de SGLT-2,
deben ser monitorizados para detectar síntomas de hipoglucemia. [62] Los pacientes con antecedentes de infecciones
micóticas genitales deben ser monitoreados regularmente, ya que los inhibidores de SGLT-2 aumentan el riesgo de
infecciones micóticas genitales en hombres y mujeres. [52] Vigile las características clínicas de la ITU, como disuria,
frecuencia urinaria, urgencia y malestar suprapúbico. Obtenga un análisis de orina en caso de sospecha de ITU. [55]
Como se explicó anteriormente, se requiere monitoreo terapéutico de los medicamentos de litio y digoxina cuando
estos medicamentos se usan simultáneamente con inhibidores de SGLT2. [72] [73]

Antes de iniciar canagliflozina y ertugliflozina, se debe evaluar a los pacientes para detectar factores de riesgo de
amputaciones de miembros inferiores, como enfermedad vascular periférica, antecedentes de amputaciones,
neuropatía, HbA1C alta al inicio del estudio y úlceras del pie diabético. Los pacientes que reciben canagliflozina y
ertugliflozina deben ser monitorizados de forma rutinaria para detectar infecciones o formaciones de úlceras en las
extremidades inferiores, ya que se han informado amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores. Las
infecciones de las extremidades inferiores, la gangrena y las úlceras del pie son las etiologías más comúnmente
reportadas que requieren amputación. [78]

Monitoreo de enfermedades

Diabetes Mellitus: Monitorear los objetivos glucémicos en pacientes con diabetes. Según ADA 2022, los objetivos
para adultos no embarazadas son hbA1c <7% sin hipoglucemia significativa. Glucosa plasmática capilar preprandial
80 a 130 mg/dl y glucosa plasmática capilar posprandial máxima <180 mg/dl. [79]

Insuficiencia cardíaca: el seguimiento del tratamiento de la insuficiencia cardíaca incluye la medición adecuada de
la ingesta y producción de líquidos, los signos vitales y el peso corporal (a la misma hora todos los días). También se
deben controlar los signos y síntomas clínicos de hipoperfusión y congestión. Durante el ajuste de la medicación, se
deben medir los electrolitos séricos, la creatinina sérica y el BUN. (ACC/AHA/HFSA 2022) [80]

Enfermedad renal crónica: controle la ACR (relación albúmina-creatinina) y la eGFR en pacientes tratados con
inhibidores de SGLT2. Los médicos deben reconocer que iniciar la terapia con SGLT2 conduce a una reducción aguda
de la TFGe. En consecuencia, se debe anticipar una caída en la TFGe al iniciar el tratamiento y no es una indicación

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para suspender el fármaco si la disminución de la TFGe es <30% debido a mejores resultados en la enfermedad renal
crónica. [5] [81]

Toxicidad
No existe ningún antídoto para los inhibidores de SGLT-2; Además, los inhibidores de SGLT2 no se eliminan
mediante diálisis. Una revisión retrospectiva de las sobredosis de inhibidores de SGLT2 notificadas en 13 centros
toxicológicos de Estados Unidos reveló que la mayoría de los casos con exposición leve no desarrollaron
hipoglucemia, excepto en los pacientes pediátricos. En cambio, los pacientes presentaron predominantemente
náuseas, vómitos o mareos. Sin embargo, una sobredosis intencionada de inhibidores de SGLT2 puede provocar
hipoglucemia, vómitos, confusión, hipertensión, taquicardia e incontinencia urinaria. [82] Un informe de caso
describe la euglucemia a pesar de una sobredosis de ertugliflozina. El paciente había ingerido accidentalmente
ertugliflozina 150 mg; la dosis máxima recomendada es de 15 mg. [83]

Según el protocolo estándar de hipoglucemia, el tratamiento requiere la reversión inmediata de los niveles bajos de
glucosa proporcionando glucosa oral si el paciente puede comer; en el caso de pacientes con problemas de conciencia,
se administra dextrosa intravenosa (25 g) para tratar la hipoglucemia. Si no se ha establecido un acceso intravenoso,
proporcione tratamiento inmediato con glucagón (0,5 a 1 mg SC/IM). Para la hipoglucemia refractaria, se ha utilizado
octreotida subcutánea/intravenosa. Comuníquese con el centro de control de intoxicaciones en caso de una sobredosis
complicada. [83]

Mejora de los resultados del equipo de atención médica

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) actúan sobre las proteínas SGLT expresadas en los
túbulos contorneados renales proximales. Cuatro agentes (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina,
ertugliflozina) están aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus (DM) tipo 2
para mejorar el control del azúcar en sangre junto con la dieta y el ejercicio. La incidencia de eventos adversos
asociados con la disminución del volumen intravascular y el uso de inhibidores de SGLT-2 es mayor en la población
geriátrica. Por lo tanto, el control rutinario de la glucosa en sangre y la presión arterial en pacientes de edad avanzada
es vital para prevenir daños.

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos potenciales para el feto, especialmente durante el
segundo y tercer trimestre con el uso de inhibidores de SGLT-2. El control de la glucemia en pacientes con DM tipo 2
y los efectos adversos renales y cardiovasculares asociados requiere la coordinación de la atención por parte de un
equipo de profesionales de la salud. El equipo debe estar compuesto por un médico de atención primaria (MAP), un
endocrinólogo, un cardiólogo, un nefrólogo, enfermeras y un farmacéutico.

Se debe realizar una evaluación y evaluación clínica exhaustiva para determinar si el tratamiento con un SGLT-2 es
adecuado para el paciente. Antes de iniciar el tratamiento, el equipo debe evaluar la glucemia inicial del paciente, la
HbA1c, la función renal y el estado del volumen. El PCP y el resto del equipo de atención médica deben estar
actualizados con las últimas pautas sobre el manejo de pacientes con DM tipo 2 y el uso de inhibidores de SGLT-2. La
función renal del paciente debe evaluarse de forma rutinaria, y el PCP y el nefrólogo deben analizar los beneficios del
tratamiento en pacientes con ERC y elegir el agente apropiado con beneficio demostrado. [84]

Los pacientes con DM tipo 2 con insuficiencia cardíaca subyacente (clasificación II-IV de la NYHA) y disminución
de la FE deben ser evaluados minuciosamente por el PCP y el cardiólogo para determinar el tratamiento con
inhibidores de SGLT2. [35]

Los endocrinólogos desempeñan un papel crucial para lograr los objetivos glucémicos, controlar complicaciones
como la CAD euglucémica y prevenir las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes. Los
farmacéuticos deben educar a los pacientes sobre los posibles efectos adversos de los inhibidores de SGLT-2. El

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equipo sanitario interprofesional debe aconsejar a los pacientes que no tomen insulina ni secretagogos de insulina
mientras toman inhibidores de SGLT-2. La enfermería debe controlar el cumplimiento y educar a los pacientes sobre
los signos y síntomas de la hipoglucemia, alertando al médico sobre cualquier inquietud que observe que pueda
requerir intervenciones alternativas. Dependiendo de las comorbilidades, los dietistas pueden asesorar a los pacientes
sobre el cumplimiento de la dieta recomendada por la ADA o la AHA. Los médicos especialistas en enfermedades
infecciosas pueden ser fundamentales en el tratamiento de pacientes con ITU o infecciones micóticas recurrentes.

La consulta quirúrgica temprana es crucial en el caso de gangrena de Fournier. En caso de sobredosis, los médicos de
urgencias deben estabilizar rápidamente al paciente. Es necesaria la consulta con un médico toxicólogo para obtener
la información más reciente. Se debe consultar a un psiquiatra y psicólogo clínico si una sobredosis es intencional.

Un equipo interprofesional de médicos prescriptores (MD, DO, NP, PA), incluidos especialistas (endocrinólogo,
cardiólogo, nefrólogo), farmacéuticos, enfermeras especializadas y dietistas que colaboran en todas las disciplinas,
puede lograr resultados óptimos para los pacientes relacionados con la terapia con inhibidores de SGLT2. [Nivel 5]

Preguntas de revisión

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Referencias
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