Ciclo celular

Serie ordenada de acontecimientos macromoleculares (en los que la célula duplica su contenido) que llevan a la
división celular y a la producción de dos células hijas, cada una de las cuales contiene cromosomas idénticos a los
de la madre.

En las especies unicelulares, como bacterias y levaduras, cada división celular genera un nuevo organismo completo.
En las especies pluricelulares, para producir un organismo funcional se requieren secuencias de divisiones celulares
largas y complejas. Incluso en el adulto, la división celular es necesaria para reemplazar las células que mueren.
De hecho, cada uno de nosotros debe fabricar millones de células cada segundo simplemente para sobrevivir.

Citocinesis

☒
Mitosis
M Punto de
G1 restricción

Interfase
• G0

G2

Interfase: (fases G1, S y G2)

La célula crece y se prepara para la división celular.
Se duplica el material celular (incluyendo la duplicación del ADN)
En fase S se duplica la carga de ADN nuclear, pero el número de cromosomas y la ploidía no cambia.

Fase M: (Mitosis y Citocinesis).

La célula se divide en dos células hijas idénticas entre sí e idénticas a la que les dio origen.

La función más, importante del ciclo celular es duplicar con exactitud la gran cantidad de DNA de los cromosomas y
luego segregar las copias con precisión en dos células hijas genéticamente idénticas. Estos procesos definen las dos
fases principales del ciclo celular.
– La duplicación de los cromosomas sucede en la fase S (S de síntesis de ADN).
– Después de la fase S, la segregación de los cromosomas y la división celular ocurren en la fase M (M de mitosis).
La fase M comprende dos acontecimientos principales: la división nuclear, o mitosis, durante la cual los
cromosomas copiados se distribuyen en un par de núcleos hijos; y la división citoplasmática, o citocinesis, cuando
la célula se divide en dos.

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CLASIFICACION DE LAS CÉLULAS EN TERMINOS DE SU PROPIEDADES PROLIFERATIVAS

Tipo I: Renovables:
– Permanecen dentro del ciclo celular la mayor parte del tiempo de la vida del organismo,
– Presentan el sistema de control del ciclo celular (SCCC) montado y regulado
Ej: células madres pluripotenciales de diferentes tejidos: células epiteliales de epidermis o mucosa gastrointestinal,
células madres hematopoyéticas.

Tipo II: Estables:

– Permanecen fuera del ciclo celular en estado quiescente o G0, pero con la posibilidad de retornar al mismo ante
los estímulos mitogénicos adecuados,
– Presentan el SCCC parcialmente desmantelado
Ej: linfocitos T y B, fibroblastos del tejido conectivo, hepatocitos, células pancreáticas, otras glándulas, músculo liso y
células endoteliales de vasos sanguíneas.

Tipo III: Estáticas:

– Permanecen fuera del ciclo celular, en un estado de diferenciación terminal o GTD sin posibilidad de retornarlo
durante toda la vida del organismo.
– Pierden su capacidad proliferativa durante la ontogenia al desmantelar totalmente el SCCC. Pueden responder a
mayores demandas funcionales a través del proceso celular conocido como hipertrofia.
Ej: neuronas, miocitos esqueléticos, cardíacos y adipocitos)

CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DEL SISTEMA DE CONTROL

– Cada proceso inicia en el momento adecuado y dura un tiempo fijo.

– Los procesos deben darse en el orden correcto.
– Cada proceso se desencadena una única vez en cada ciclo.
– Interruptores binarios (encendido y apagado) ponen en marcha los acontecimientos de forma completa e
irreversible.

Robustez: el ciclo funciona correctamente aún cuando algunas partes del sistema funcionen mal
Adaptabilidad: el ciclo tomará características diferentes según las necesidades de cada tipo celular o a las
condiciones ambientales.

El sistema de control del ciclo celular funciona de forma muy parecida a como lo hace un temporizador, que
desencadena los acontecimientos del ciclo celular en una secuencia determinada, que proporciona una cantidad fija
de tiempo para que se realice cada uno de los procesos del ciclo celular.

El sistema de control del ciclo celular se basa en una serie de interruptores bioquímicos interconectados, cada uno
de los cuales inicia un acontecimiento específico del ciclo celular. Este sistema de interruptores posee importantes
características técnicas que aumentan la exactitud y la fiabilidad de la progresión del ciclo celular.
– En primer lugar, por lo general los interruptores son binarios (encendido/apagado) y ponen en marcha los
acontecimientos de forma completa e irreversible.
– En segundo, el sistema de control del ciclo celular es extraordinariamente resistente y fiable, en parte porque
existen mecanismos auxiliares y otras características que permiten que el sistema funcione con eficacia bajo
diversas circunstancias incluso aunque algunos componentes fallen.
– Por último, el sistema de control es muy flexible y se puede modificar adaptándose a tipos celulares específicos o
respondiendo a señales intracelulares o extracelulares específicas.

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El sistema de control del ciclo celular desencadena la progresión del ciclo celular en tres transiciones reguladoras
principales o puntos de control:
– El primer punto de control es el inicio (o el punto de restricción). Si las condiciones extracelulares son favorables
y hay señales para crecer y dividirse, las células en G1 temprana o G0 progresan a través del punto de restricción.
Superado este punto, las células quedan determinadas para replicar el ADN, incluso aunque desaparezcan las
señales extracelulares que estimulan el crecimiento y la división celular.

– El segundo es el punto control G2/M, en el que el sistema de control desencadena los acontecimientos mitóticos
que conducen a la alineación de los cromosomas en el huso mitótico durante la metafase.

– El tercero es la transición de la metafase a la anafase, cuando el sistema de control estimula la separación de

las cromátidas hermanas, conduciendo a la finalización de la mitosis y la citocinesis.

El sistema de control bloquea la progresión a través de cada uno de estos puntos de control si detecta problemas
dentro o fuera de la célula. Por ejemplo, si el sistema de control percibe problemas en la finalización de la replicación
del ADN mantendrá a la célula en el punto de control G2/M hasta que estos problemas se hayan resuelto. Asimismo,
si las condiciones extracelulares no son las apropiadas para la proliferación celular, el sistema de control bloquea la
progresión a través del inicio e impide así la división celular hasta que las condiciones sean favorables.

COMPONENTES DEL SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

Principal regulador de actividad
1) Complejo Cdk/ciclina (serina/treonina quinasas) de Cdks: niveles de las ciclinas
2) Niveles accesorios de regulación :
a) Primario: modifican la actividad Cdk cambiando el estado de fosforilación.
– Quinasas activadoras de Cdk o CAKs
– Quinasas y Fosfatasas .
b) Secundario: modifican la actividad Cdk uniéndose directamente.
– Proteínas inhibidoras de Cdk o CKIs.
3) Otros controles:
a) Regulación del nivel transcripcional.
b) Proteólisis cíclica.

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Los componentes fundamentales del sistema de control del ciclo celular son miembros de familia de proteínas
quinasa denominadas quinasas dependientes de ciclina (Cdk: cyclin dependent kinases). La actividad de estas
quinasas aumenta y disminuye a medida que la célula progresa a través del ciclo, provocando cambios cíclicos en la
fosforilación de proteínas intracelulares que inician o regulan los principales acontecimientos del ciclo celular.

Los reguladores más importantes de las Cdk son las proteínas denominadas ciclinas. Las Cdk, como su nombre
indica, dependen de las ciclinas para realizar su actividad: a no ser que estén unidas a una ciclina, no tienen
actividad proteína quinasa.
CdKs

par
Subunidad Ciclina G1/S (E)
Ciclina S (A) Ciclina M (B)
Ciclina G1 (D)
reguladora

Subunidad
catalítica

Quinasa: fosforila • arma

Fosfatasa: desfosforila
Cdk G1

Los niveles de las proteínas Cdk son constantes.

Los cambios cíclicos en los niveles proteicos de las ciclinas producen variaciones cíclicas en el ensamblaje y
activación de los complejos Cdk-ciclina; esta activación sucesiva desencadena los acontecimientos del ciclo celular.

Existen cuatro clases de ciclinas, cada una de las cuales está definida por la etapa del ciclo celular en la que se unen
a las Cdk y actúan. Todas las células eucariotas necesitan tres de estas clases:
1. Las ciclinas G1/S activan las Cdk a mediados-final G1 y así ayudan a desencadenar la progresión a través del
inicio, quedando la célula determinada a entrar en el ciclo celular. Sus niveles descienden en la fase S.
2. Las ciclinas S se unen a las Cdk poco después de la progresión a través del inicio y ayudan a estimular la
duplicación de los cromosomas. Los niveles de las ciclinas S permanecen elevados hasta la mitosis y estas ciclinas
también contribuyen al control de algunos acontecimientos mitóticos iniciales.
3. Las ciclinas M activan las Cdk que estimulan la entrada en la mitosis en el punto de control G2/M. Las ciclinas M
son degradadas hacia la mitad de la mitosis.

En la mayoría de células, una cuarta clase de ciclinas, las ciclinas G1, ayudan a controlar las actividades de las
ciclinas G1/S, Ias cuales regulan la progresión a través del inicio en las postrimerías de G1.

COMPLEJOS Cdk/CICLINA EN MAMÍFEROS

Cdk-G1:
– Actúan en la mayoría de las células y tienen un limitado espectro de
sustratos (prot Rb)
– en “G1 media”. Inicia la transición entre G1 y S.
– la transcripción de la ciclina G1 (D) depende de factores mitogénicos

Actúan en todos los ciclos celulares y tienen un amplio espectro de sustratos: la transcripción de las
Cdk-G1/S: en “G1 tardía”. Es fundamental para superar el punto de restricción (R). ciclinas depende de los
Cdk-S: en “S”. Inicia y mantiene la replicación del ADN. complejos Cdk-ciclina
Cdk-M: al “final de G2”. Estimula los acontecimientos de las mitosis (antiguamente MPF) precedentes
Factor Promotor de la Mitosis

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a) MODIFICACIONES COVALENTES DE Cdk (FOSFORILACIÓN/DESFOSFORILACIÓN)

– CAKs (Quinasas activadoras de Cdk)

La activación total del complejo Cdk-ciclina sucede

cuando una quinasa activadora de Cdk (CAK: Cdk-
activating kinase), fosforila un aminoácido próximo a la
entrada al sitio activo de la Cdk.
Esta fosforilación induce un pequeño cambio
conformacional que aumenta la actividad de la Cdk y
permite que la quinasa fosforile eficazmente sus
proteínas diana desencadenando acontecimientos
específicos del ciclo celular.

– Otras quinasas (Wee1) y Fosfatasas (Cdc25)

La fosforilación de dos aminoácidos situados sobre el sitio activo de la

quinasa inhibe la actividad de los complejos Cdk-ciclina.

La fosforilación de estos residuos por la proteína quinasa denominada

Wee1 inhibe la actividad Cdk, mientras que la desfosforilación de estos
residuos por una fosfatasa llamada Cdc25 aumenta la actividad Cdk.

Estos mecanismos reguladores son particularmente importantes en el

control de la actividad Cdk-M durante el inicio de la mitosis. Regulación de Cdk-M

b) MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD Cdk UNIÉNDOSE DIRECTAMENTE: Unión de proteínas inhibitorias

CKIs (Proteínas inhibidoras de Cdk)

Los complejos Cdk-ciclina también se regulan por la unión de

proteínas inhibidoras de Cdk (CKI: Cdk inhibitor proteins). La unión
de la CKI induce una gran reorganización de la estructura del sitio
activo de la Cdk, volviéndola inactiva.

Las células utilizan fundamentalmente las CKI para ayudar a regular

las actividades de los complejos Cdk-G1/S y Cdk-S en las primeras Regulación de Cdk-G1/S y Cdk-S
etapas del ciclo celular.

Principal regulador de actividad de Cdks: niveles de las ciclinas

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EL SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO CELULAR DEPENDE DE LA PROTEÓLISIS CÍCLICA

La proteólisis de las ciclinas está mediada por Complejos ubiquitina ligasa

Complejos SCF (por las proteínas que lo integran: SKP1 - CUL1 - F-box):
– Regula los niveles de ciclinas: ↓ G1/S (E) y ↑ ciclina S (A)

Complejos promotor de la anafase ó ciclosoma (APC/C)

– Regulador de la transición Metafase-Anafase (Degrada ciclinas M (B) y S (A)

SFC
3h04

– por las proteínas que lo integran: SKP1 - CUL1 - F-box)

– ACTIVO EN LA TRANSICIÓN G1-S
– El SCF ubiquitiniza ciertas proteínas CKI (que mantenían inhibido al complejo Cdk-S) a finales de G1 y facilita en
gran medida el control de la activación de Cdk-S y la replicación del ADN.

1. Permite la activación del complejo Cdk-S 2. Degradación de ciclinas G1/S (E)

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– Complejo promotor de la anafase ó ciclosoma (APC/C) poseen dos subunidades activadoras Cdc20 y Cdh1.

1. Media la escisión de las Cohesinas

La activación del APC/C por Cdc20 conduce a la

ubiquitinización y degradación de la segurina, la cual
por lo general mantiene la separasa en un estado
inactivo.

La degradación de la segurina permite que la separasa

escinda Scc1, una de las subundades del complejo de
cohesinas que mantiene a las cromátidas hermanas
unidas. A continuación, fuerzas opuestas generadas
por el huso mitótico separan las cromátidas hermanas.

2. Ubiquitiniza ciclinas S (A) y M (B)

El APC/C se activa durante la fase de la mitosis al

asociarse con la subunidad activadora Cdc20, que
reconoce secuencias específicas de aminoácidos de la
ciclina M y de otras proteínas diana.

Con la colaboración de dos proteínas adicionales

denominadas E1 y E2, el APC/C transfiere numerosas
moléculas de ubiquitina a la proteína diana. Entonces, la
diana poliubiquitinada es reconocida y degradada en el
proteosoma.

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 Mitógenos ciclina G1
Cdk-G1 ciclinas G1/S y ciclinas S
Cdk-G1 y Cdk G1/S ciclinas S
Cdk S ciclinas M

El sistema de control del ciclo celular funciona como una red de interruptores bioquímicos.

Cuando las condiciones para la proliferación celular son las adecuadas, diversas señales externas e internas
estimulan la activación del complejo Cdk-G1, el cual induce sucesivamente la expresión de los genes que codifican
las ciclinas G1/S y S.

– La activación resultante de Cdk-G1/S posibilita la progresión a través del punto de control del Inicio.

– Cdk-G1/S desencadena una oleada de actividad Cdk-S, Ia cual inicia la duplicación de los cromosomas en la
fase S y también contribuye en algunos de los acontecimientos iniciales de la mitosis.

– Después, la activación de Cdk M desencadena la progresión a través del punto de control G2/M y los
acontecimientos de las primeras etapas de la mitosis, conduciendo a la alineación de las cromátidas hermanas en
el ecuador del huso mitótico.

– Finalmente, el APC/C, junto a su activador Cdc20, induce la degradación de la segurina y de las ciclinas en la
transición de la metafase a la anafase, desencadenando así la segregación de las cromátidas hermanas y la
finalización de la mitosis.

Cuando la mitosis finaliza, numerosos mecanismos colaboran para inhibir la actividad Cdk después de la mitosis, lo
que resulta en un periodo G1 estable.

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– No hay actividad de Cdk (las ciclinas fueron degradadas por la activación de APC/C)
– CKIs activas (p27)
– Frenos del ciclo celular activos (proteína del retinoblastoma hipofosforilada)
– Se organizan los complejos de pre-replicación en los orígenes de replicación
– La célula crece

FACTORES QUE ESTIMULAN EL CRECIMIENTO DE UN ORGANO O DE UN ORGANISMO

– Mitógenos: estimulan la división celular: activan Cdk-G1 y eliminan controles intracelulares negativos que
bloquean la progresión del ciclo celular.
– Factores de crecimiento: estimulan el crecimiento celular induciendo la síntesis de proteínas y de otras
macromoléculas e inhibiendo su degradación.
– Factores de supervivencia: estimulan la supervivencia celular inhibiendo la apoptosis.

Punto de restricción:
Los mitógenos promueven la entrada al ciclo celular.

– Quitan frenos impuestos por proteínas que impiden su progresión: los factores
supresores de tumores
– Activan la cascada MAPK que resulta en el aumento de proteínas reguladoras
de la expresión génica como Myc
– Aumenta la expresión de genes de Rta tardía y activa al complejo Cdk-G1 que
fosforila Rb (proteína del retinoblastoma - supresor de tumores).
– Rb fosforilada libera E2F y dispara la transcripción de genes de ciclinas G1/S
(E) y S (A), conduciendo a la entrada de la fase S

Durante la fase G1 actúan mecanismos que inhiben la actividad Cdk y bloquean

la entrada en la fase S. Los mitógenos quitan estos frenos que inhiben la
actividad Cdk y permiten así que comience la fase S.

Los mitógenos se unen a receptores de la superficie celular iniciando vías de

señalización Intracelulares
Una de las principales vías supone la activación de la
pequeña GTPasa Ras, la cual activa una cascada de
MAP-quínasas que provoca el aumento de la expresión de
numerosos genes tempranos inmediatos, incluido el gen
que codifica la proteína reguladora de genes Myc. Myc
aumenta la expresión de muchos genes de respuesta
tardía, incluyendo algunos que aumentan la actividad del
complejo Cdk-G1, el cual fosforila miembros de la familia
de proteínas Rb.

La fosforilación inactiva las proteínas Rb, liberándose la proteína reguladora de genes E2F que activa la transcripción de
los genes de la transición G1/S, incluidos los genes de la ciclina G1/S y de la ciclina S.

La aparición resultante de las actividades Cdk-G1/S y Cdk-S aumenta aún más la fosforilación de la proteína Rb y se
origina un bucle de retroalimentación positiva. Además, las proteínas E2F también estimula la transcnpción de sus propios
genes, lo que origina otro bucle de retroalimentación positiva.

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El daño en el ADN y la activación de otro factor supresor de tumores: p53

El daño del ADN activa kinasas (primero las quinasas ATM y ATR y luego las Chk) que fosforilan p53, el cual activa la
expresión de una CKI (p21) que inhibe Cdk- G1/S y Cdk-S, evitando el pasaje por el punto de restricción del CC.
p53 es otro de los llamados factores supresores de tumores (como la proteína Rb), p53 puede promover la
detención del CC o la entrada a apoptosis.

De qué forma el daño en el DNA detiene el ciclo celular en G1

Cuando el DNA está dañado, varias proteínas quinasa son reclutadas en el lugar del
daño e inician una vía de señalización que provoca la detención del ciclo celular.

La primera quinasa se localiza en el lugar dañado es o bien

ATM o bien ATR, dependiendo del tipo de daño.
A continuación, se reclutan y se activan proteínas quinasa
adicionales, denominadas Chk1 y Chk2 dando lugar a la
fosforilación de la proteína reguladora de genes p53.

Normalmente, Mdm2 se une a p53 e induce su ubiquitinización

y posterior degradación en los proteosomas. La fosforilación
de p53 bloquea su unión a Mdm2; en consecuencia, p53 se
acumula en grandes cantidades y estimula la transcripción
del gen que codifica la proteína CKI, p21. La p21 se une e
inactiva a los complejos Cdk-G1/S y Cdk-S, deteniendo a la
célula en G1.

Excesiva estimulación por mitógenos también activa p53

Detención del ciclo celular o inducción de la apoptosis como

consecuencia de una estimulación excesiva de las vías
mitogénicas.
Los niveles demasiado elevados de Myc originan la activación
de Arf, la cual se une e inhibe Mdm2, generando así un
aumento de la concentración de p53.
En función del tipo celular y de las condiciones extracelulares,
p53 inducirá a continuación la detención del ciclo celular o la
apoptosis

Muchos de los componentes de las vías de señalización mitogénicas están codificados por que inicialmente fueron
identificados como genes inductores de cáncer, u oncogenes, porque sus mutaciones contribuyen al desarrollo de
cáncer. Así, la mutación de un solo aminoácido de la pequeña GTPasa Ras provoca la hiperactivación de la proteína,
conduciendo la estimulación constante de las vías de señalización dependientes de Ras, incluso en ausencia de
estimulación mitogénica. Asimismo, las mutaciones que dan lugar a la sobreexpresión de Myc provocan un excesivo
crecimiento y proliferación celular, favoreciendo el cáncer.
Sin embargo, en la mayoría de células, cuando de forma experimental se sobreexpresa una forma hiperactiva de
Ras o de Myc, el resultado no es una proliferación excesiva sino, sorprendemente, lo contrario: las células detienen
el ciclo celular o llevan a cabo apoptosis. La célula normal parece poder detectar estímulos mitogénicos anómalos y
responde impidiendo que haya más divisiones. Respuestas como éstas contribuyen a dificultar la supervivencia y la
proliferación de las células que contienen mutaciones inductoras de cáncer.
Se desconoce cómo la célula detecta una estimulación mitogénica excesiva.

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CÉLULAS CANCEROSAS

Rompen las reglas básicas del comportamiento celular (en su formación y mantenimiento), alteran los mecanismos
de señalización celular, del ciclo y crecimiento celular, la muerte celular y la citoarquitectura.
Las células cancerosas se caracterizan por:
– Reproducirse eludiendo las restricciones del ciclo celular
– Invadir y colonizar territorios reservados a otras células

Genes críticos del cáncer

– Genes supresores de tumores (anti-oncogenes): mutaciones que disminuyen el producto de expresión de estos
genes dispara la aparición del cáncer (Rb, p53).

–Proto-oncogenes: genes normales que al sufrir mutaciones que llevan al aumento del producto de su expresión,
desencadena el cáncer. (El gen mutado pasa a denominarse oncogen). Ej: Genes Ras, Myc

Los genes que fomentan el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas se denominan oncogenes, y
los genes celulares no mutados correspondientes, protooncogenes.
Los oncogenes se generan por mutaciones de los protooncogenes y codifican proteínas, denominadas
oncoproteínas, que inducen el crecimiento celular sin que exista la señal normal correspondiente.
Las oncoproteínas se parecen a los productos normales de los protooncogenes, pero portan mutaciones que, a
menudo, inactivas los elementos reguladores internos; por este motivo, su actividad celular no depende de señales
externas. Las células que expresan oncoproteínas se saltean así los puntos habituales de regulación y los controles
que limitan el crecimiento, y, por este motivo, proliferan en exceso.

Así como los oncogenes impulsan la proliferación celular, los productos de los genes supresores de tumores
aplican frenos a la proliferación celular. Las anomalías de estos genes determinan un fallo en la inhibición del
crecimiento.

Los factores de crecimiento aumentan la síntesis proteica y el crecimiento celular

Como los mitógenos, los factores de crecimiento extracelulares que estimulan el crecimiento de las células
animales se unen a receptores de la superficie celular y activan vías de señalización intracelulares.

Estas vías provocan la acumulación de

factor de crecimiento
proteínas y de otras macromoléculas, Receptor del factor
\ ,
ya que aumentan la velocidad de su arrea de crecimiento

síntesis y reducen la velocidad de su

degradación.
Estas vías también inducen un
PI 3-quinasa
aumento del consumo de nutrientes y
la producción del ATP necesario para
impulsar el aumento de la síntesis Activación de proteínas quinasa

proteica.

eIF4E Quinasa 6S
activo fosforilada
activa

Aumento de la traducción del ARNm

ESTIMULACIÓN DEL CRECIMIENTO CELULAR

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Factores tróficos (o de supervivencia), mitógenos y factores de crecimiento.
La respuesta celular depende de la combinación de señales extracelulares que reciba.

Factores de supervivencia B • mmmmm

SOBREVIVE MMMMM .

A |

Factores de crecimiento
Factores mitogénicos
B . mmmm
CRECE Y SE DIVIDE
Morag |
C E
D
A
Factores que inducen un
cambio en la expresión génica B . mmmm
SE DIFERENCIA MMMMM -

C G
F

Ausencia de señales
. m
MUERE Baar
Lwt Célula
apoptótica

– Cuando la célula supera el Punto de Restricción (R) se vuelve independiente de mitógenos.

– Cdk-G1 y Cdk-G1/S activan Cdk-S.

– El complejo SCF ubiquitiniza proteínas CKI a finales de G1, permitiendo la activación del complejo Cdk-S.
Además participa en la degradación de ciclinas G1/S (E)
Su actividad es regulada por unión a la “proteína con caja F” que fosforila las proteínas CKI que serán degradas en
proteosomas.

l
Ciclina G1/S (E)
Ciclina S (A) Ciclina M (B)
Ciclina G1 (D)

*
ama
Ene
Cdk G1

El principal acontecimiento de la duplicación de los cromosomas es la replicación del ADN. Cada célula tiene que
resolver dos problemas al iniciar y al finalizar la replicación del ADN.
– Primero, la replicación debe producirse con una precisión extrema, minimizando así el riesgo de mutaciones en la
siguiente generación de células.
– Segundo, cada nucleótido del genoma debe copiarse una vez y sólo una, para evitar los efectos perjudiciales de
una amplificación génica.

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 - Activa la transcripción de genes que codifican:
/

– Enzimas responsables de la biosíntesis de dNTPs,

– Maquinaria de la replicación del ADN,
– Proteínas propias del SCCC (Ciclinas M entre otras)
- Bloquea la doble replicación

¡
- Inicia la duplicación del centrosoma
- Activa orígenes de replicación
hmm

Control de la iniciación de la replicación y la re-replicación

ORC: Complejo de reconocimiento de origen

Cdk-S y otras kinasas (DKK):

– Fosforilan subunidades de helicasa y proteínas accesorias
permitiendo su activación y el reclutamiento de la ADN polimerasa
– Fosforilan otros componentes que inactivan el ORC e impiden la
formación de nuevos complejos pre replicativos.

Las proteínas Cdc6 y Cdt1 se unen al ORC en los orígenes y colaboran en

la carga de un grupo de seis proteínas homólogas denominadas proteínas
Mcm. El gran complejo resultante es el pre-RC (complejo pre-replicativo)
ahora el origen está licenciado para la replicación.

Las seis proteínas Mcm del pre-RC forman un anillo alrededor del ADN que
al parecer actúa como la principal ADN helicasa que desenrolla el ADN en el
origen cuando comienza la síntesis del ADN y cuando las horquillas de
replicación se desplazan en sentidos opuestos desde el origen. Así, el
principal propósito del pre-RC es cargar la helicasa que desempeñará un
papel fundamental en el siguiente proceso de replicación del DNA.

Una vez que el pre-RC se ha ensamblado en G1, el origen de replicación

puede activarse. La activación de Cdk-S al final de G1 induce el ensamblaje
de varios complejos proteicos adicionales en el origen, conduciendo a la
formación de un complejo de preiniciación gigante que desenrolla la hélice y
comienza la síntesis del ADN. A la vez que inicia la replicación del DNA,
Cdk-S induce el desensamblaje de algunos componentes del pre-RC en el
origen. Las Cdk fosforilan tanto el ORC como Cdc6, provocando su
inhibición mediante diferentes mecanismos. Además, la inactivación
del APC/C al final de G1 también ayuda a impedir el ensamblaje del
pre-RC.

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– La célula posee 2 copias del genoma (cromosomas formados por dos cromátidas hermanas unidas
por cohesinas)
– Se duplicó el centrosoma (dos centrosomas maduros con dos centríolos cada uno en un único
centro organizador de los microtúbulos)
– Se acumuló ciclina M: hacia finales e G2 la célula tiene abundantes reservas de complejos Cdk-M
inactivos por la presencia de dos grupos fosfato que bloquean el sitio activo de la quinasa.

La desfosforilación activa Cdk-M al principio de la mitosis.

Eventos mitóticos tempranos promovidos por Cdk-M activada:

– Activación y separación de los centrosomas.
– Formación del huso mitótico a expensas de los microtúbulos citoplasmáticos
– Condensación de los cromosomas
– Desorganización y disgregación de la envoltura nuclear, aparato de Golgi y RE
– Interacción cromosomas – huso mitótico

La activación de Cdk M comienza con la acumulación de la ciclina M

Aunque la Cdk de estos complejos es fosforilada en un lugar activador por la quinasa activadora de Cdk (CAK), la
proteína quinasa Wee1 la mantiene inactiva mediante fosforilaciones inhibidoras en dos sitios contiguos. Así, para
cuando haya alcanzado el final de G2, la célula contiene abundantes reservas de complejos Cdk-M preparados para
actuar pero que están inhibidos por fosfatos que bloquean el sitio activo de la quinasa

¿Qué es lo que provoca la activación de las reservas de Cdk M?

El acontecimiento decisivo es la activación de la proteína fosfatasa Cdc25, la cual elimina los fosfatos inhibidores que
inactivan Cdk-M. Al mismo tiempo, la actividad inhibidora de la quinasa Wee 1 también está inhibida, asegurando aún
más que la actividad Cdk-M aumente. Se desconocen los mecanismos que activan Cdc25 (e inhiben Wee 1) al
comienzo de la mitosis. Una posibilidad es que los complejos Cdk-S que están activos en G2 y en el comienzo de la
profase activen Cdc25.

Resulta interesante que Cdc25 también puede activarse, al menos en parte, por su diana, Cdk-M. Cdk-M también
puede inhibir la quinasa inhibidora Wee1. La capacidad de Cdk-M para activar su propio activador (Cdc25) e inhibir
su propio inhibidor (Wee1) inclica que la activación de Cdk-M en la mitosis supone bucles de retroalimentación
positiva

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 APC/C comienza su actividad a la mitad de la mitosis y sigue activo durante
toda la mitosis y la fase G1 del siguiente ciclo celular.

TRANSICION METAFASE-ANAFASE SALIDA DE FASE M

APC/C - Cdc20 APC/C - Cdh1

Sin la actividad Cdk presente, se activan fosfatasas (Cdc14) que eliminan fosfatos mitóticos de muchas proteínas
diferentes, lo que permite el desmontaje del huso mitótico, la descondensación de los cromosomas y el
reensamblaje de la envoltura nuclear.

Durante la metafase, las cohesinas mantienen las cromátidas hermanas juntas al resistir las fuerzas dirigidas hacia los
polos que separan a las cromátidas hermanas. La anafase comienza con la súbita ruptura de la cohesión entre las
cromátidas hermanas, lo cual les permite separarse y dirigirse hacia los polos opuestos del huso mitótico. El APC/C inicia el
proceso al inducir la degradación de la proteína inhibidora segurina. Antes de la anafase, la segurina se une e inhibe la
proteasa llamada separasa. La degradación de la segurina al final metafase libera la separasa, la cual ahora puede escindir
una de las subunidades de la cohesina. Las cohesinas se desprenden y las cromátides hermanas se separan de forma
súbita y sincronizada.

Además de la segurina, el APC/C también promueve la degradación de las ciclinas S y M provocando la pérdida de la
mayoría de la actividad Cdk en la anafase. La inhibición de la actividad Cdk permite que las fosfatasas defosforilen la
mayoría de sustratos diana de las de la célula, como se requiere para finalizar la mitotis y la citocinesis.

Si APC/C desencadena la anafase, ¿qué es lo que lo activa? La respuesta se conoce en parte. La activación del APC/C es
dependiente de la proteína Cdc20, la cual se une y activa el APC/C durante la mitosis. Al menos dos procesos regulan
Cdc20 y su asociación con el APC/C. Primero, la síntesis de Cdc20 aumenta a medida que la célula se aproxima a la
mitosis, debido a un aumento de la transcripción de su gen. Segundo, la fosforilación del APC/C ayuda a que Cdc20 se una
al APC/C contribuyendo así a la creación de un complejo activo. Entre las quinasas que fosforilan y así activan el APC/C se
encuentra Cdk-M. Por lo tanto, Cdk-M no sólo desencadena los acontecimientos mitóticos iniciales que conducen a la
metafase, sino que también prepara la etapa para la progresión a la anafase. La capacidad de Cdk-M de activar el APC/C-
Cdc20 genera un bucle de retroalimemación negativo: Cdk-M pone en funcionamiento un proceso regulador que conduce a
la degradación de la ciclina y a su propia inactivación.

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El término hace referencia al número de juegos de cromosomas de una célula, tejido u organismo.

En el hombre, las células somáticas son diploides, es decir que presentan dos juegos idénticos de cromosomas;
se representa por 2n. Las gametas, en cambio, son haploides por poseer un solo juego de cromosomas, lo que se
simboliza con la letra n.
El número de juegos característico de la especie se denomina euploidía, para células somáticas y gametas
humanas son 2 y 1 respectivamente.
Existen alteraciones en la cantidad de cromosomas de una célula:
Se habla de poliploidía cuando se presenta un aumento del número de juegos completos de cromosomas
característicos de esa célula, designándose a las células o los organismos como triploides (3n), tetraploides (4n),
pentaploides (5n), etc.
Se habla de aneuploidía cuando hay un aumento o disminución parcial del número de cromosomas característicos
de esa célula, designándose trisomías (un par cromosómico posee un cromosoma de más) o monosomías (falta uno
de los cromosomas de un par).

Es el contenido de ácido desoxirribonucleico del núcleo de una célula.

Se mide en picogramos (1pg= 10^-12 g).

Se utiliza una expresión universal que nos independiza del valor de pg de ADN de cada especie.
– Se expresa en valores relativos al contenido de ADN del núcleo de una gameta al que representamos con la
letra “c”.
– Las gametas presentan un único juego completo de cromosomas: son HAPLOIDES

El contenido de ADN del núcleo de una gameta (haploide) representa “c”, mientras en células somáticas diploides la
carga será el doble en G1 y se designa con el valor 2c. Esta muestra una constancia cuantitativa notable en
prácticamente todos los tejidos diploides de un organismo y de una especie. Sin embargo, una célula a lo largo de
su ciclo vital muestra cambios en su carga de ADN. Así, tras la replicación del ADN la carga de ADN de una célula en
G2 tiene un valor de 4c.

Duplicación Homólogos
Núcleo del
Homólogos del ADN
espermatozoide
n=2 S

HA (haploide)

☒
C
Fecundación
Mai G1 G2
Fai
r.gg Núcleo del óvulo
n=2 Homólogos Cigoto
2n=4
Hermanas
(haploide) 2n=4
(diploide) (diploide)
C 4C
2C Cada cromosoma tiene
2 cromatides hermanas

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 Gameta Ploidía: Haploide (1 juego de cromosomas simples)

i j EF.HN?A7
.
n = 23
Haploide
C
Carga: 1c (c representa los pg de ADN de una gameta de
la especie de la cual estamos hablando
Ejemplo: Especie A, 1n= 23 cromosomas y c vale 100 pg
Especie B, 1n= 11 cromosomas y c vale 45 pg

:ÜHÜÉAiiüEüoÜ
Célula somática en G1 Ploidía: Diploide (2 juegos de cromosomas simples)
2n = 46 Carga: 2c. Si peso el ADN de esta célula, pesará el doble
Diploide que lo que pesó el ADN de la gameta.
2C Ejemplo: En A, 2n= 46 cromosomas y 2c= 200 pg
"
,
En B, 2n= 22 cromosomas y 2c= 90 pg

.↳i::Jg
ie?A:AHTEEaoji
Célula somática en G2 Ploidía: Diploide (2 juegos de cromosomas duplicados)
2n = 46 Carga: 4c. Si peso el ADN de esta célula, pesará el doble
Diploide que lo que pesó el ADN de la célula en G1 y 4 veces lo
4C que pesó el de la gameta.
Ejemplo: En A, 2n= 46 cromosomas y 4c= 400 pg
En B, 2n= 22 cromosomas y 4c= 180 pg

EVOLUCIÓN DE LA PLOIDÍA Y LA CARGA DE ADN A LO LARGO DEL CICLO CELULAR

Diploide: 2 juegos completos de 23 cromosomas (22 autosomas y uno sexual c/u)

xi.OETTaa.az
) ) )
Carga de ADN (pg)

4C

M ☒ 3C
qq.zooz.aa.ae

ioga ☒
2C

G2 G1
Era
1C
G1 S G2 M G1

iri o.ae#asaaarYq 0 4 8 12
Tiempo (h)
16 20 24

S
i .AE?EAEAxEF:iKio?
Diploide

i 9.i EAIA.AE?iEKio? q .iqa .ie?:.AE:o?:g;ij

2n=46
S M
Diploide
Diploide Diploide 2n=46
2n=46 2n=46
G2
HAHAHAHA
G1

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 Apoptosis y Necrosis
(del griego “caer” como las hojas de un árbol)

La muerte celular NO es un proceso aleatorio, se produce a través de una secuencia ordenada de procesos
moleculares por los que se destruye a sí misma desde su interior en forma sistemática, siendo posteriormente
ingerida por otras células.
Las células de los organismos plurucelulares son miembros de una comunidad altamente organizada. El número de
células de esta comunidad está regulado con precisión -no solo controlando la velocidad de la división celular, sino
también regulando el ritmo de la muerte celular-. Aquellas células que ya no son necesarias, se autoeliminan
activando un programa intracelular de muerte. La muerte celular programada también actúa como un sistema de
control de calidad en el desarrollo, eliminando las células que son anormales, inapropiadas, no funcionales o
peligrosas en potencia para el animal.

• Embriogénesis y desarrollo fetal

• Homeostasis tisular (mantenimiento de las poblaciones celulares)
• Reacciones inmunitarias como mecanismo de defensa
• Respuesta a lesiones por enfermedad o agentes lesivos subletales
• Envejecimiento
• Como consecuencia del estrés del RE
• Como consecuencia de procesos autofágicos exacerbados

Moldeamiento de los dedos mediante apoptosis durante el desarrollo de las patas del ratón
A) La pata de este feto de ratón se ha teñido con un colorante que marca específicamente
las células que han experimentado apoptosis. Las células apoptóticas aparecen como
puntos de color verde claro entre los dedos en desarrollo.
B) La muerte celular ha eliminado el tejido que hay entre los dedos en desarrollo, come se
aprecia un día después, cuando quedan muy pocas células apoptóticas.

Apoptosis durante la metamorfosis de un renacuajo en rana.

Cuando un renacuajo se transforma en rana, las células de la cola del
renacuajo son inducidas a sufrir apoptosis; como consecuencia de ello, se
pierde la cola.

Las células que mueren por apoptosis experimentan cambios morfológicos característicos. Se encogen y se
condensan, el citoesqueleto se colapsa, la envoltura nuclear se desensambla y la cromatina nuclear se condensa y
se fragmenta. La superficie celular a menudo emite protrusiones y, si la célula es grande, con frecuencia se rompe
en fragmentos rodeados de membrana denominados cuerpos apoptóticos. Además, la superficie de la célula o de
los cuerpos apoptóticos se altera químicamente, de modo que una célula adyacente o un macrófago los fagocita con
rapidez antes de que puedan liberar su contenido. De esta manera, la célula muere limpiamente y es eliminada en
muy poco tiempo, sin provocar una respuesta inflamatoria perjudicial.

Dos formas diferentes de muerte celular.

Estas electromicrografías muestran células que han
muerto por apoptosis (A y B) o por un tipo de muerte
celular accidental llamada necrosis (C). Las células en
(A) y (C) murieron en una placa de cultivo, mientras
que la célula en (B) murió en un tejido en desarrollo y
ha sido fagocitada por una célula fagocitlca. Nótese
que las células en (A) y (B) se han condensado pero
parecen relativamente Intactas, mientras que la célula
en (C) parece que ha explotado. Las grandes vacuolas
que se ven en el citoplasma de la célula en (A) son
una característica variable de la apoptosis.

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La necrosis (muerte accidental/lisis celular) se evita sólo mediante la eliminación del estímulo de muerte
(detergentes, oxidantes, ionóforos o insulto patológico).
Células con edema (hinchazón de organelas) sin burbujas. La célula se lisa y libera su contenido al medio
extracelular. La morfología del tejido necrótico es debido a la respuesta inflamatoria que ocurren después de la lisis
de la membrana plasmática.

Apoptosis: muerte celular programada (MCP) dependiente de caspasas.

Cambios morfológicos en el núcleo (cromatina condensada y compacta en formas globulares y de medialuna),
exposición de fosfatidilserina (que habitualmente se encuentra en la cara citosólica), contracción citoplasmática,
zeiosis (formación de burbujas) y la formación de cuerpos apoptóticos. Que son fagocitados por células vecinas
sin desencadenar una respuesta inflamatoria.

Muerte celular controlada (no dependiente de caspasas) que

puede resultar en la rotura de la membrana y la consecuente
pérdida de material citosólico al intersticio. Se caracteriza por
presentar un citoplasma granulado y las organelas hinchadas
(oncosis).

Microscopía electrónica de trasmisión

Fig 1: Célula necrótica
Fig 2: Célula normal y célula apoptótica

Necrosis:
Muerte celular en respuesta a una lesión aguda. Las
células se hinchan y se lisan, liberando todo su contenido
al intersticio y provocando una respuesta inflamatoria

Microscopía electrónica de barrido

Fig 3: Célula necrótica
Fig 4: Célula normal

Apoptosis:
Las células se encogen y se condensan, el citoesqueleto
colapsa, la cromatina se condensa y fragmenta, el núcleo
también se fragmenta
La superficie celular emite protrusiones y la célula
desprende fragmentos rodeados de membrana llamados
Criofractura cuerpos apoptóticos.
Fig 5: Célula normal Las células y cuerpos apoptóticos son fagocitados por
Fig 6: Célula apoptótica células vecinas.

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 – Pérdida de la integridad de membrana – Deformación de la membrana, sin pérdida de integridad
– Floculación de la cromatina – Agregación de la cromatina en la memb nuclear interna
– Dilatación de la célula y lisis – Condensación y/o reducción celular
– No hay formación de vesículas, lisis completa – Fragmentación celular: formación de vesículas limitadas
– Desintegración (dilatación) de organelas por membrana (cuerpos apoptóticos)
– La liberación del contenido citoplasmático – No hay desintegración de organelas y permanecen
desencadena una rta inflamatoria significativa intactas
– Los cuerpos apoptóticos son rápidamente fagocitados
por células adyacentes o macrófagos.

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS

– Pérdida de la regulación de la homeostasis iónica – Proceso muy regulado, que implica pasos enzimáticos y
– No requiere energía de activación
(proceso pasivo, también sucede a 4ºC) – Requiere energía (ATP)
– Digestión del DNA al azar (patrón en mancha del (proceso activo, no sucede a 4ºC)
ADN después de electroforesis en gel de agarosa) – Fragmentación del DNA en mono- y oligonucleosomas,
– Fragmentación postlítica del DNA no al azar (patrón en escalera después de electroforesis
(último evento de muerte celular) en gel de agarosa)
– Fragmentación prelítica del ADN (primer evento de
muerte celular)

SIGNIFICADO FISIOLÓGICO

– Muerte de grupos de células – Muerte de células individuales Inducida por estímulos

– Originada por estímulos no fisiológicos fisiológicos
– Fagocitosis por macrófagos – Fagocitosis por células adyacentes o macrófagos
– Respuesta inflamatoria significativa

ESPACIO EXTRACELULAR
Fosfatidilserina: Es un fosfolípido que se encuentra
normalmente en la cara citosólica de la bicapa lipídica, • • •• • • •• • aotearoa ahorre @ • • • • ahorre
IIRNIIIKNINIANININIANIANIII
cuando se presenta en la monocapa externa actúa como
un marcador que es reconocido por células fagocitarias. j INVVININUVVVVVVWINVVVVV
arañarme arañarme arañarme .ae .ee .ee

CITOSOL

Además de actuar como una señal que indica “cómeme”,

también bloquea la inflamación a menudo asociada a la
fagocitosis: la fagocitosis de las células apoptóticas
dependiente de la fosfatidilserina inhibe la producción de
proteínas de señalización proinflamatorias (citoquinas) por
la célula fagocítica.

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La apoptosis depende de una cascada proteolítica intracelular mediada por caspasas

La maquinaria intracelular responsable de la apoptosis es similar en todas las células animales. Depende de una
familia de proteasas que contienen una cisteína en sitio activo y que escinden sus proteínas diana sobre residuos
específicos de ácido aspártico. Por ese motivo, reciben el nombre de caspasas (C de cisteína y asp de ácido
aspártico).
Éstas se sintetizan en la célula como precursores inactivos o procaspasas, los cuales son activados por lo
general por escisión proteolítica.

La escisión de las procaspasas se produce en uno o dos residuos de

ácido aspártico específicos y es catalizada por otras caspasas (ya
activas); la procaspasa es escindida en dos subunidades, una grande y
otra pequeña, que forman un heterodímero, y dos de estos dímeros se
ensamblan formando el tetrámero activo. Una vez activadas, las
caspasas escinden y activan otras procaspasas, generando una cascada
proteolítica amplificadora.

Algunas de las procaspasas que intervienen en la apoptosis actúan al inicio

de la cascada proteolítica y se llaman procaspasas iniciadoras; cuando se
activan, escinden y activan procaspasas ejecutoras, que escinden y
activan otras procaspasas ejecutoras así como proteínas diana específicas
de la célula.

Entre las numerosas proteínas diana escindidas por las caspasas ejecutoras
se encuentran las laminas nucleares, cuya escisión provoca la
desorganización irreversible de la lámina nuclear. Otra diana es una proteína
que por lo general mantiene inhibida la enzima que degrada el ADN (una
endonucleasa); su proteólisis libera la endonucleasa que fragmentará el ADN
del núcleo de la célula. Otras proteínas diana incluyen componentes del
citoesqueleto y proteínas de adhesión célula-célula que unen las células a
sus vecinas; la escisión de estas proteínas contribuye a que la célula
apoptótitica se redondee y se separe de las células vecinas, facilitando que
una célula adyacente sana la endocite.

La cascada de caspasas no sólo es destructiva y autoamplificante sino irreversible,

de modo que una vez que la célula ha alcanzado un punto crítico de la vía de
destrucción ya no puede volver atrás.

Pérdida ó ganancia de función de la proteína diana

Las caspasas pueden actuar de dos formas principalmente:
– Inactivando sustratos por clivaje proteolítico (Cadenas polipeptídicas simples o
estructuras complejas).
– Activando sustratos (Eliminando secciones inhibitorias o reguladoras)

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 t señal
apoptótica

Algunas de las procaspasas I.

ah
que intervienen en la apoptosis
actúan al inicio de la cascada dominio de
Caspasa iniciadora
(caspasas 8, 9) qq.iq
rz.E.E.rs?.
unión a

Brag Brag
proteínas adaptadoras
proteolítica y se llaman proteínas
adaptadoras subunidad
procaspasas iniciadoras; sitios de
dirásvoila
grande
dominio escisión
DIMERIZACIÓN, CASPASAS
cuando se activan, escinden y proteasa
ACTIVACIÓN Y
ESCISIÓN subunidad INICIADORAS
activan procaspasas monómeros inactivos
caspasa pequeña
activa
ejecutoras, que escinden y
activan otras procaspasas
ejecutoras así como proteínas
diana específicas de la célula.
PEGPEG
,,
ACTIVACIÓN
POR ESCISIÓN
Bhagavata CASPASAS
EFECTORAS
caspasa activa
Caspasa ejecutora
(caspasas 3, 6, 7)
ESCISIÓN DE
NUMEROSOS
SUSTRATOS

APOPTOSIS

DIANAS DE LAS CASPASAS EFECTORAS

CAD: endonucleasa
iCAD: inhibidor de CAD
CAD
inactivo Eráis iCAD

Athanasios ira .

caspasa ejecutora µ iCAD

fragmentada

CAD
activa z.ro

No • •
fragmentación del ADN

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 MECANISMO GENERAL DE ACTIVACIÓN

Estímulos extracelulares Desencadenan la vía extrínseca

: Estímulos intracelulares Desencadenan la vía intrínseca

– Activación de receptores en la superficie de la célula.

– Daños en el ADN causados por defectos en sus mecanismos de
reparación.
– Tratamiento con drogas citotóxicas o radiación.
– Ausencia de señales de supervivencia.

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La unión de proteínas de señalización extracelulares a receptores de muerte de la superficie celular activa la vía
extrínseca de la apoptosis. Los receptores de muerte son proteínas transmembrana que contienen un dominio de
unión al ligando, un único dominio transmembrana y un dominio de muerte intracelular, necesario para que los
receptores activen el programa apoptótico.
Los receptores pertenecen a la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF: tumor necrosis factor), que
incluye el receptor del propio TNF y el receptor de muerte Fas.

Un ejemplo bien conocido de cómo los receptores de muerte desencadenan la vía extrinseca de la apoptosis, es la
activación de Fas en la superficie de la célula diana por el ligando Fas de la superficie de un linfocito citotóxico.
Cuando Fas se activa por la unión del ligando fas, los dominios de muerte de las colas citosólicas de los receptores
de muerte Fas reclutan proteínas adaptadoras intracelulares, las cuales a su vez reclutan procaspasas
iniciadoras (procaspasa 8, procaspasa 10, o ambas), formado el complejo de señalización inductor de muerte
(DISC: death inducing signaling complex). Las caspasas iniciadoras, una vez activadas en el DISC, activan las
siguientes procaspasas ejecutoras de la cascada induciendo la apoptosis. En algunas células la vía extrínseca
tiene que reclutar a la vía intrínseca de la apoptosis para amplificar la cascada de caspasas con el objeto de matar a
la célula.

Ligando externo La transducción de la señal apoptótica depende de la presencia

de un dominio de muerte citoplasmático (DD [Death Domain])

Receptor de muerte Se asocia con moléculas adaptadoras que poseen

un dominio efector de muerte (DED)

Adaptadores
Se forma DISC
(Death Inducing Signaling Complex)
DISC

Caspasa iniciadora

Caspasas efectoras
A - - - _ -
ya

Muerte Se activa la caspasa 8 (iniciadora) y luego las efectoras (3, 6, 7): APOPTOSIS

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Estímulos no mediados por receptores de membrana, atacan blancos directamente dentro de la célula y son
ejecutados por las mitocondrias.
– Daños del ADN – Hipoxia – Un defecto del ciclo celular
– Otros tipos graves de estrés celular (radiación) – La pérdida de factores de supervivencia celular
– Desprendimiento de la matriz extracelular

Estímulos pueden ser:

– Negativos: Ausencias (factores de crecimiento, hormonas o factores tróficos)
– Positivos: Presencia de factores (radiación, toxinas, hipertermia...)

Estos mecanismos producen cambios en la membrana mitocondrial (poros) y se liberan al citosol prot proapoptóticas

Las células también pueden activar su programa de apoptosis desde dentro de la célula, normalmente en respuesta
a una lesión u otras formas de estrés, como el daño en el ADN o la falta de oxígeno, de nutrientes o de señales de
supervivencia extracelulares.
En las células de los vertebrados, esta forma de activación intracelular del programa apoptótico de muerte, se
produce a través de la vía intrínseca de la apoptosis, la cual depende de la liberación en el citosol de proteínas
mitocondriales que por lo general residen en espacio intermembrana de estos orgánulos. Algunas de las proteínas
liberadas activan una cascada proteolítica de caspasas en el citoplasma que desencadena la apoptosis.

Una proteína crucial que se libera de las mitocondrias en la vía intrínseca es el citocromo C un componente de la
cadena de transporte de electrones mítocondrial soluble en agua. Cuando es liberado al citosol, desempeña una
función totalmente diferente, se une a una proteína adaptadora, activadora de procaspasas denominada Apaf1
(apoptotic protease activating factor 1; factor activador de proteasas apoptóticas 1), provocando la oligomerización
de Apaf1 en una estructura heptamérica semejante a una rueda recibe el nombre de apoptosoma.

En el apoptosoma, las proteínas Apaf1 reclutan moléculas de procaspasa iniciadora (procaspasa-9), que se
activan por su estrecha cercanía en el apoptosoma, del mismo modo que se activan las moléculas de procaspasa 8
y 10 en el DISC. Después, las moléculas de caspasa-9 activadas proceden a activar las siguientes procaspasas
ejecutoras de la cadena induciendo la apoptosis.

Como se ha señalado, en algunas células, la vía extrínseca tiene que reclutar a la vía intríeseca para amplificar la
señal apoptótica que mate a la cel; este proceso requiere la activación de un miembro de la familia de proteínas Bcl2

El citocromo c se une a la proteína adaptadora Apaf-1

• que, a través de su dominio de reclutamiento de
Daño en el ADN caspasas [CARD], oligomeriza formando el apoptosoma
al que se unen varias caspasas 9 y se activan

p53

Proteínas Bcl2

Citocromo C

Apoptosoma

Caspasas efectoras

Muerte

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Las proteínas Bcl2 regulan la vía intrínseca de la apoptosis
La vía intrínseca de la apoptosis está estrechamente regulada asegurando que la célula se autoelimina sólo cuando
es apropiado. Una clase importante de reguladores intracelulares de la apoptosis es la familia de proteínas Bcl2, que
regulan la vía intrínseca de la apoptosis controlando la liberación del citocromo c y de otras proteínas mitocondriales
intermembrana al citosol.
Algunas proteínas Bcl2 son proapoptóticas y estimulan la apoptosis aumentando la liberación, mientras que otras
son antiapoptóticas e inhiben la apoptosis bloqueando la liberación. Las proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas
Bcl2 se pueden unir entre sí en varias combinaciones y formar heterodímeros en los que las dos proteínas se inhiben
mutuamente. El equilibrio entre las actividades de estas dos clases funcionales de proteínas Bcl2 determina en gran
parte si una célula de mamífero vive o muere por la vía intrínseca de la apoptosis.

Cuando un estímulo apoptótico desencadena la vía intrínseca, las

proteínas BH123 proapoptóticas se activan y se agregan formando
oligómeros en la membrana mitocondrial externa e induciendo la
liberación del citocromo c y de otras proteínas intermembrana
mediante un mecanismo desconocido.

En células de mamífero, Bax y Bak son las principales proteínas BH123 y al menos una de ellas es necesaria para
que la vía intrínseca de la apoptosis funcione.
– Bak está fuertemente unida a la MME, incluso en ausencia de una señal apoptótica.
– Bax se localiza en el citosol y sólo se transloca a la mitocondria si una señal apoptótica la activa.
La activación de Bax y de Bak depende de las proteínas proapoptóticas "sólo BH3" activadas. Se une a proteínas
antiapoptóticas y mediante un mecanismo no del todo conocido, esta unión e inhibición permite la agregación de
Bax y Bak a la superficie de la mitocondria, lo cual desencadena la liberación de las proteínas mitocondriales.

Bcl2 Impiden la liberación

Antiapoptóticas
Bcl X del citocromo C

Proteínas Bcl2
BH123 Permiten la liberación
Tienen dominios
llamados BH (Bax y Bak) del citocromo C
Proapoptóticas
“Solo BH3” Inhiben las
(Bad, Bim, Bid y Noxa) antiapoptóticas

La regulación mediante las proteínas proapoptóticas "sólo BH3"

y antiapoptóticas Bcl2 de la vía intrínseca de la apoptosis.
A) En ausencia de un estímulo apoptótico, las proteínas
antiapoptótica se unen e inhiben las proteínas BH123 en la
membrana mitocondrial externa (y en el citosol).
B) En presencia de estimulo apoptótico, las llamadas proteínas "sólo
BH3" se activan y se unen a las antiapoptóticas Bcl2 de manera que
ya no pueden Inhibir a las proteínas BH123, que se activan y se
agregan en la membrana mitocondrial externa y estimulan la
liberación de las proteínas intermembrana mitocondriales al citosol.

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 I
Ante el daño en ADN, la proteína supresora de tumores p53 se
Bax Apoptosis
acumula y activa la expresión de genes de proteínas “sólo BH3”
p53
Puma
En respuesta al daño en el ADN que no puede ser reparado, la Bcl-2
Noxa
Myc
proteína represora de tumores p53 se acumula y activa la
transcripción genes que codifican las proteínas "sólo BH3" Puma y
Bim
Noxa; estas proteínas “sólo BH3” inducen la vía intrínseca, eliminando Umbral
así una célula potencialmente peligrosa que en caso contrario pudiera apoptótico

convenirse en cancerosa.
El daño en el ADN y la activación de otro factor supresor de tumores: p53

El daño del ADN activa kinasas (ATM y ATR) que fosforilan p53, el cual activa la
expresión de una CKI (p21) que evita el pasaje por el punto de restricción del CC.
p53 es otro de los llamados factores supresores de tumores (como la proteína Rb),
p53 puede promover la detención del CC o la entrada a apoptosis.

Excesiva estimulación por

mitógenos activa p53

Proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP) y anti-IAP regulan la vía intrínseca

Se unen a las caspasas activadas inhibiéndolas. Algunos lAP también poliubiquitinizan caspasas, marcándolas para
su destrucción en los proteosomas. De esta manera, los IAP establecen un umbral inhibidor que las caspasas
activadas tienen que superar para desencadenar la apoptosis.

También hay proteínas anti-IAP que se liberan desde el espacio intermembrana mitocondrial cuando se activa la
vía intrínseca de la apoptosis, bloqueando los lAP en el citosol y estimulando así la apoptosis.

IAPs (c-IAP1, c-IAP2, XIAP, Survivina)

Se unen a las caspasas, las inhiben y marcan para su ubiquitinación
En ausencia de un estímulo apoptótico, los IAP impiden la apoptosis
accidental causada por la activación espontanea de las procaspasas. Los
IAP se localizan en el citosol y se unen e inhiben cualquier caspasa que se
haya activado espontáneamente. Algunos IAP también son ubiquitinas
ligasa que ubiquitinizan las caspasas a las que se unen, marcándolas para
que sean degradadas en los proteosomas

Anti-IAPs (Smac/DIABLO y Omi)

Son liberadas desde el espacio intermembrana mitocondrial cuando
se activa la vía intrínseca, se unen a las IAP y las bloquean
Cuando un estímulo apoptótlco activa la vía intrlnseca, entre las proteínas que
son liberadas del espacio intermembrana mltocondrlal se encuentran las
proteínas anti-IAP.Ias cuales se unen y bloquean la actividad lnhibidora de los
IAP. Al mismo tiempo, el citocromo e liberado desencadena el ensamblaje del
apoptosoma, el cual puede activar una cascada de caspasas e Inducir la
apoptosis.

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La proteína “sólo BH3” Bid vincula las vías extrínseca e intrínseca

Como se ha mencionado, en algunas

células la vía apoptótica extrínseca recluta
a la vía intrínseca amplificando la cascada
de caspasas que mata a la célula.
La proteína "sólo BH3” Bid es el vínculo
entre las dos vías.
Cuando los receptores de muerte activan la
vía extrínseca en estas células, la caspasa
iniciadora, caspasa-8, escinde Bid y
produce una forma truncada de Bid llamada
tBid. tBid se transloca a la mitocondria,
donde inhibe proteínas antiapoptóticas Bcl2
e induce la agregación de proteínas
proapoptóticas BH 123 liberando el
citocromo c y otras proteínas
intermembrana, amplificando de este modo
la señal de muerte.

Tres maneras mediante las que los factores de supervivencia extracelulares pueden inhibir la apoptosis.

A) Algunos factores de supervivencia

inhiben la apoptosis estimulando la
transcripción de genes que codifican
proteínas antiapoptóticas Bcl2 como la
propia Bcl2 o Bci-XL.

B) Muchos otros activan la proteína

serina/treonina quinasa Akt, la cual,
entre muchas otras dianas, fosforila e
inactiva la proteína Bcl2 proapoptótica
“sólo BH3” Bad. Cuando no está
fosforilada, Bad induce apoptosis
uniéndose e inhibiendo Bcl2; una vez
fosforilada, Bad se disocia y libera Bcl2
que inhibe la apoptosís.

C) Algunos factores inhiben la apoptosis estimulando la fosforilación de la proteína anti-IAP Hid. Cuando no está
fosforilada, Hid induce la muerte celular inhibiendo los IAP. Una vez fosforilada, Hid ya no Inhibe los IAP, que se
activan y bloquean la apoptosis.

Durante el desarrollo del sistema nervioso, se genera

un exceso de neuronas que mueren por falta de
señales de supervivencia liberadas por la célula diana

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