SEXTA GUÍA DE ESTUDIO

SEÑALIZACIÓN CELULAR

Objetivos
1. Identificar la glucólisis como la vía metabólica de entrada para la producción de energía
en la célula eucariota.
2. Reconocer las principales reacciones del ciclo de Krebs implicadas en la producción de
moléculas trasnpoortadoras de electrones.
4. Identificar las características propias del potencial de reposo y del potencial de acción
de la membrana celular.
5. Relacionar las reacciones de oxidoreducción que ocurren el el ciclo de Krebs con la
cadena respiratoria y su importancia para la reducción total del oxígeno en la matriz
mitocondrial.
6. Reconocer el papel de los componentes de la cadena transportadora de electrones
para la producción de ATP en la mitocondria.
7. Reconocer la importancia de la mitocondria como organelo de la célula encargado de la
producción de energía.

Introducción
Todas las células tienen la habilidad de explorar el medio y responder frente a señales
químicas específicas. Por ejemplo, los procariotas tienen en la superficie celular
moléculas de receptores unidos a membrana, que les permiten responder a sustancias
presentes en el medio. El cuerpo humano tiene receptores en la lengua y en la nariz que
detectan sustancias en la comida y en el medio.
Las células se comunican también entre ellas. Una forma de hacerlo es expresando
moléculas en sus superficies, que son reconocidas por receptores en la superficie de
otras células. Esta forma de comunicación célula a célula requiere que las células entren
en contacto directo. De forma alternativa, una célula puede liberar señales químicas que
son reconocidas por otra célula, bien en la vecindad o en una localización distante.
En organismos multicelulares más complejos, el problema de regular y coordinar las
diversas actividades en las células o de los tejidos es particularmente importante, ya que
todo el organismo se organiza en distintos tejidos compuestos por células
especializadas.Además, las funciones específicas de esas células pueden ser críticas
únicamente en determinadas ocasiones, o un tejido puede necesitar desempeñar
funciones diferentes en circunstancias diferentes.
Los organismos multicelulares a menudo controlan la actividad de células especializadas
a través de la liberación de mensajeros químicos, que son el objeto de esta guía.

159
Principios básicos de señalización celular

Figura 1. Solo las células con los receptores apropiados responden al estímulo del
ligando
Como puede observarse en la figura 1; no todas las células pueden "oir" un mensaje
químico específico. Para detectar una señal (esto es, para ser una célula diana), la célula
debe tener el receptor adecuado para esa señal. Cuando una molécula señalizadora se
une a su receptor, altera la forma o actividad del receptor, lo que desencadena un cambio
dentro de la célula. Debido a que funcionan uniéndose a receptores específicos, estas
moléculas señalizadoras se conocen como ligandos, un término general para las
moléculas que se unen de manera específica a otras moléculas.
El mensaje que lleva el ligando con frecuencia pasa a través de una cadena de
mensajeros químicos dentro de la célula y conduce finalmente a un cambio en la misma,
como una modificación en la actividad de un gen o incluso la inducción de todo un
proceso como la división celular. Así, la señal intercelular (entre células) se convierte en
una señal intracelular (dentro de la célula) que dispara una respuesta.

Figura 2. El ligando activa las señales y los mensajeros químicos las transmiten en
el interior celular

160
Puedes aprender más acerca de cómo funcionan estos procesos en los artículos sobre
ligandos y receptores, transmisión de señales, y respuesta celular que se encuentran en
las diversas bases de datos con las que cuenta la universidad.

Formas de señalización
La señalización intercelular implica la transmisión de una señal de una célula emisora a
una receptora. Sin embargo, no todas células emisoras y receptoras son vecinas
cercanas ni todos los pares de células que intercambian señales lo hacen del mismo
modo.
Existen cuatro categorías básicas de señalización química en los organismos
multicelulares: señalización paracrina, autocrina, endocrina y por contacto directo. La
principal diferencia entre las distintas categorías es la distancia que viaja la señal a través
del organismo para alcanzar a su célula diana.
Señalización paracrina
Con frecuencia, las células que están cerca unas de otras se comunican mediante la
liberación de mensajeros químicos (ligandos que pueden difundirse a través del espacio
entre las células). Este tipo de señalización, en el que las células se comunican a corta
distancia se conoce como señalización paracrina.
La señalización paracrina le permite a las células coordinar sus actividades de manera
local con sus vecinas. Aunque se usan en muchos contextos y tejidos, las señales
paracrina son especialmente importantes durante el desarrollo, cuando permiten que un
un grupo de células le diga a un conjunto vecino qué identidad celular debe adoptar.
(Ejemplo: desarrollo de la médula espinal)
Señalización sináptica
Un ejemplo único de señalización paracrina es la señalización sináptica química (Déjà vu:
esto ya fue abordado en la cuarta guía, sin embargo se explicará brevemente) ,
mediante la cual las células nerviosas transmiten señales. Este proceso se llama así
debido a la sinapsis, la unión entre dos neuronas donde ocurre la transmisión de señales
(figura 3).
Cuando la neurona emisora dispara, un impulso eléctrico se mueve rápidamente a través
de la célula, a lo largo de una extensión similar a una fibra llamada axón.
Cuando el impulso llega a la sinapsis, provoca la liberación de ligandos conocidos como
neurotransmisores, los cuales cruzan con rapidez la pequeña brecha que hay entre las
neuronas. Cuando los neurotransmisores llegan a la célula receptora, se unen a
receptores y producen un cambio químico dentro de ella (con frecuencia, la apertura de
los canales iónicos y el cambio en el potencial eléctrico a lo largo de la membrana).

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 Figura 3. Señalización sináptica

Figura 4. Señalización paracrina y autocrina

Señalización autocrina
En la señalización autocrina una célula se manda señales a sí misma, liberando un
ligando que se une a un receptor en su propia superficie (o, dependiendo del tipo de
señal, a receptores dentro de la célula). Esto puede parecer algo extraño para una célula,
pero la señalización autocrina juega un papel importante en muchos procesos.
Por ejemplo, la señalización autocrina es importante durante el desarrollo, ya que ayuda a
que las células tomen su identidad correcta y a reforzarla. Desde un punto de vista
médico, la señalización autocrina es importante en el cáncer y se piensa que tiene una

162
función esencial en la metástasis (la diseminación del cáncer desde su sitio de origen
hacia otras partes del cuerpo).
En muchos casos, una señal puede tener tanto efectos autocrinos como paracrinos, al
unirse a la propia célula emisora y a otras células semejantes en el área.
Señalización endócrina

Cuando las células necesitan transmitir señales a través de largas distancias, a menudo
usan el sistema circulatorio como red de distribución para los mensajes que envían. En la
señalización endócrina a larga distancia, las señales son producidas por células
especializadas y liberadas en el torrente sanguíneo, que las lleva hasta sus células diana
en partes distantes del cuerpo. Las señales se producen en una parte del cuerpo y viajan
por medio de la circulación para alcanzar a sus objetivos lejanos se llaman hormonas.

En los humanos, las glándulas endócrinas que liberan hormonas son la tiroides, el
hipotálamo y la pituitaria, así como las gónadas (testículos y ovarios) y el páncreas. Cada
glándula endócrina libera uno o más tipos de hormonas, muchos de los cuales son
reguladores maestros del desarrollo y la fisiología.

Por ejemplo, la glándula pituitaria libera hormona del crecimiento (GH), la cual promueve
el crecimiento, especialmente del esqueleto y el cartílago. Como la mayoría de las
hormonas, la GH afecta muchos tipos diferentes de células en el cuerpo. Sin embargo, las
células del cartílago proporcionan un ejemplo de cómo funciona la GH: se une a
receptores en la superficie de estas células y las impulsa a dividirse.

Señalización por contacto directo entre células

Las uniones de hendidura en animales (Déjà vu: fue abordado en la tercera guía) y los
plasmodesmos en plantas son canales pequeños que interconectan células vecinas de
manera directa. Estos canales llenos de agua permiten que las pequeñas moléculas
señalizadoras, llamadas mediadores intracelulares se difundan entre dos células. Las
moléculas pequeñas, como los iones calcio Ca2+ pueden moverse entre las células, pero
las moléculas grandes, como las proteínas y el ADN, no pueden pasar a través de los
canales sin ayuda especial.
La transferencia de moléculas señalizadoras comunica el estado actual de una célula a
sus vecinas. Esto permite que un grupo de células coordine su respuesta a una señal que
solo fue recibida por una de ellas. En las plantas, hay plasmodesmos entre casi todas las
células, lo que convierte a la planta en una red gigantesca.
En otra forma de señalización directa, dos células se pueden unir entre ellas porque
tienen proteínas complementarias en sus superficies. Cuando las células se unen, la
interacción cambia la forma de una o de ambas proteínas, lo que transmite una señal.
Este tipo de señalización es especialmente importante en el sistema inmunitario, en el que
las células inmunitarias usan marcadores de superficie celular para reconocer a las
células "propias" (las células que pertenecen al cuerpo) y a las infectadas por patógenos.

163
Figura 5. Señalización endocrina

Figura 5. Señalización por contacto

Figura 6. Señalización por contacto. "Respuesta inmunitaria adaptativa”

164
Ejercicio 1
Con base en los aspectos tratados anterioremnte, responda las siguientes
preguntas utilizando buenos argumentos.

1. Todas las células responden a una misma señal?

__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________

2. En el último párrafo... sobre la señalización por contacto entre células, la célula

NK traspasa su "marca" a través de la proteína complementaria hacia la célula
sana?
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
__________________________________________________________________
Ligandos y receptores
Así como un viaje de miles de millas comienza con un solo paso, la compleja vía de
señalización dentro de una célula empieza con solo suceso clave: la unión de una
molécula señalizadora, o ligando, a la molécula que lo recibe o receptor. Los receptores y
ligandos son de muchas formas, pero todos tienen algo en común: vienen en pares
combinados en los que un receptor solo reconoce uno (o algunos) ligandos específicos y
un ligando que solo se une a uno (o algunos) receptores diana. La unión del ligando al
receptor cambia su forma o actividad, lo que les permite transmitir una señal o producir
directamente un cambio dentro de la célula.
En esta sección veremos diferentes tipos de receptores y ligandos, y examinaremos cómo
interactúan entre ellos para convertir la información proveniente del exterior celular en un
cambio dentro de la célula.

Figura 7. Unión Ligando-receptor genera una

respuesta

165
En esta guía veremos diferentes tipos de receptores y ligandos, y examinaremos cómo
interactúan entre ellos para convertir la información proveniente del exterior celular en un
cambio dentro de la célula.

Tipos de receptores
Los receptores son de muchos tipos, pero pueden dividirse en dos categorías principales:
receptores intracelulares, que se encuentran dentro de la célula (en el citoplasma o en el
núcleo) y receptores de la superficie celular, que se localizan en la membrana plasmática.

Receptores intracelulares
Los receptores intracelulares son proteínas receptoras que se encuentran al interior de la
célula, generalmente en el citoplasma o en el núcleo. En la mayoría de los casos, los
ligandos de los receptores intracelulares son moléculas pequeñas e hidrofóbicas (que
odian el agua), ya que deben poder cruzar la membrana plasmática para alcanzar a sus
receptores. Por ejemplo, los receptores principales de las hormonas esteroideas
hidrofóbicas, como las hormonas sexuales estradiol (un estrógeno) y testosterona, son
intracelulares.
Cuando una hormona entra a una célula y se une a su receptor, hace que este cambie de
forma, lo que permite que el complejo receptor-hormona entre al núcleo (si no se
encontraba ahí) y regule la actividad génica. La unión de la hormona expone regiones del
receptor que pueden unirse a secuencias específicas del ADN. Estas secuencias se
encuentran junto a ciertos genes en el ADN celular y, cuando el receptor se une ellas,
altera sus niveles de transcripción.

Figura 8. Receptores
citoplasmáticos

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Muchas vías de señalización, que involucran tanto receptores intracelulares como de
superficie celular, producen cambios en la transcripción de los genes. Sin embargo, los
receptores intracelulares son únicos porque provocan dichos cambios de manera directa,
al unirse al ADN y alterar la transcripción por sí mismos.

Receptores de superficie celular

Los receptores de superficie celular son proteínas ancladas a la membrana que se unen
al ligando en la parte exterior de la célula. En este tipo de señalización, el ligando no
necesita cruzar la membrana plasmática. De este modo, muchos tipos de moléculas
(incluyendo a las grandes moléculas hidrofílicas "que aman el agua") pueden actuar como
ligandos.

Un receptor de superficie celular típico tiene tres diferentes dominios o regiones protéicas:
un dominio extracelular ("fuera de la célula") que se puede unir al ligando, un dominio
hidrofóbico que se extiende a través de la membrana y un dominio intracelular ("dentro de
la célula") que transmite la señal. El tamaño y la estructura de estas regiones puede variar
mucho de acuerdo al tipo de receptor y la región hidrofóbica puede consistir de varios
tramos de aminoácidos que entrecruzan la membrana.

Existen muchos tipos de receptores de superficie celular, pero aquí solo veremos tres
tipos comunes: canales de iones activados por ligando, receptores acoplados a proteínas
G y receptores tirosina-quinasa.

Canales iónicos activados por ligando

Los canales de iones activados por ligando son canales de iones que abren en respuesta
a la unión de un ligando (figura 9). Para formar un canal, este tipo de receptores de
superficie celular tiene una región que atraviesa la mebrana con un canal hidrofílico (que
ama el agua) en medio. El canal permite que los iones crucen la membrana sin tener que
tocar el centro hidrofóbico de la bicapa de fosfolípidos.
Cuando un ligando se une a la región extracelular del canal, la estructura de la proteína
cambia de tal manera que los iones de un tipo en particular, como el Ca2+ pueden pasar
a través de él. En algunos casos sucede al contrario: el canal generalmente está abierto y
la
unión del ligando hace que se cierre. Los cambios en los niveles de iones dentro de la
célula pueden cambiar la actividad de otras moléculas, como las enzimas que unen iones
y los canales sensibles a voltaje, para generar una respuesta. Las células nerviosas, o
neuronas, tienen canales activados por ligando que se unen a neurotransmisores

Receptores acoplados a proteína G

Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son una gran familia de receptores de
superficie celular que comparten una estructura y métodos de señalización similares
(figura 10). Todos los miembros de la familia GPCR tienen siete segmentos de proteína
diferentes que cruzan la membrana y transmiten señales dentro de la célula mediante un
tipo de proteína llamada proteína G (ve más adelante para más detalles).
Los GPCR son diversos y se unen a muchos tipos de ligandos diferentes. Una clase
particularmente interesante de GPCR son los receptores olfativos (de olor).
Hay alrededor de 800800800 de ellos en los humanos y cada uno se une a su propia
"molécula de olor", como un químico particular en un perfume o cierto compuesto

167
producido por el pescado en descomposición, y produce una señal que se envía al
cerebro, ¡lo que nos hace percibir los olores.

Cuando su ligando no está presente, el receptor acoplado a proteína G espera inactivo en

la membrana plasmática. En algunos tipos de GPCR el receptor inactivo ya se encuentra
unido a su blanco señalizador, una proteína G.
Las proteínas G son de diferentes tipos pero todas se unen al nucleótido trifosfato de
guanosina (GTP), el cual se puede degradar (hidrolizar) para formar GDP. Una proteína G
unida a GTP está activa o "encendida", mientras que si está unida a un GDP, estará
inactiva o "apagada". Las proteínas G que se asocian a GPCR son de un tipo compuesto
por tres subunidades y se conocen como proteínas G heterotriméricas. Cuando se
encuentran unidas a un receptor inactivo, se encuentran "apagadas" (tienen unido un
GDP).
Sin embargo, la unión con un ligando cambia el panorama: el GPCR se activa y hace que
la proteína G cambie el GDP por GTP. La proteína G activada se divide en dos piezas
(una de ellas se denomina subunidad α, la otra consiste de las subunidades β y γ), que se
separan del GPCR. Las subunidades pueden interactuar con otras proteínas, lo que
desencadena una vía de señalización que conduce a una respuesta.
Finalmente a subunidad α hidroliza el GTP a GDP, lo que inactiva la proteína G. Luego la
proteína G inactiva se reensambla como una unidad de tres piezas asociada al GPCR. La
señalización celular que utiliza receptores asociados a proteína G es cíclica y puede
repetirse una y otra vez en respuesta a la unión con el ligando.
Los receptores acoplados a proteína G tienen diferentes funciones en el cuerpo humano y
la alteración de la señalización por GPCR puede provocar enfermedades.

Figura 9. Receptor canal iónico

168
 Figura 10. Receptor
acoplado a proteína G.
Receptores tirosina-quinasa
Los recptores ligados a enzimas son receptores de superficie celular con dominios
intracelulares asociados a una enzima. En algunos casos, el dominio intracelular del
receptor es realmente una enzima que puede catalizar una reacción. Otros receptores
asociados a enzimas tienen un dominio intracelular que interactúa con una enzima.
Los receptores tirosina quinasa (RTK) son una clase de receptores ligados a enzimas que
se encuentran en humanos y muchas otras especies. Una quinasa es una enzima que
transfiere grupos fosfato a una proteína o molécula diana, y un receptor de tirosina cinasa
transfiere grupos fosfato específicamente al aminoácido tirosina.
¿Cómo funciona la señalización por RTK?
En un ejemplo típico, las moléculas señalizadoras se unen primero a los dominios
extracelulares de dos receptores tirosina cinasa vecinos. Los dos receptores se unen o
dimerizan. Entonces los receptores pegan fosfatos a sus tirosinas en los dominios
intracelulares de cada uno de ellos. La tirosina fosforilada puede transmitir la señal a otras
moléculas en la célula.
En muchos casos, los receptores fosforilados sirven como una plataforma de
acoplamiento para otras proteínas que tienen dominios de unión específca. Varias
proteínas tienen este tipo de dominios y, cuando una de ellas se une al receptor, puede
iniciar una cascada de señalización corriente abajo que genera una respuesta celular.
Los receptores tirosina-cinasa son cruciales para muchos procesos de señalización en
seres humanos. Por ejemplo, se unen a factores de crecimiento, moléculas señalizadoras
que promueven la división y supervivencia celulares.
Entre los factores de crecimiento se encuentran el factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF), que participa en la sanación de heridas, y el factor de crecimiento
nervioso (NGF), cuya provisión regular es necesaria para mantener vivos a ciertos tipos
de neuronas.
Debido a su función en la señalización por factor de crecimiento, los receptores tirosina-
cinasa son esenciales en el cuerpo, pero su actividad debe mantenerse en equilibrio: los

169
receptores de factor de crecimiento demasiado activos se asocian son algunos tipos de
cáncer.

Figura 11.
Receptor Tirosin-
kinasa

170
Tipos de ligandos

Los ligandos, que son producidos por células señalizadoras e interactúan con los
receptores al interior o exterior de las células diana, son de muchos tipos diferentes.
Algunos son proteínas, otros son moléculas hidrofóbicas como los esteroides y otros
incluso son moléculas gaseosas pequeñas como el óxido nítrico. En esta sección
veremos algunos ejemplos de los diferentes tipos de ligandos.

Ligandos que pueden entrar a la célula

Los pequeños ligandos hidrofóbicos pueden atravesar la membrana plasmática y unirse a
receptores intracelulares en el núcleo o en el citoplasma. En el cuerpo humano, algunos
de los ligandos mas importantes de este tipo son las hormonas esteoides.

Entre las hormonas esteroides familiares están la hormona femenina estradiol, que es un
tipo de estrógeno, y la hormona masculina testosterona. La vitamina D, una molécula que
se sintetiza en la piel usando energía luminosa, es otro ejemplo de hormona esteroide.
Debido a que son hidrofóbicas, estas hormonas no tienen problema para atravesar la
membrana plasmática, pero deben unirse a proteínas acarreadoras para viajar por el
torrente sanguíneo acuoso.

El óxido nítrico (NO, por la nomenclatura química de la molécula) es un gas que actúa
como ligando. Al igual que las hormonas esteroides, puede atravesar la membrana
plasmática de manera directa por difusión gracias a su pequeño tamaño. Una de sus
funciones principales es activar una vía de señalización en el músculo liso que rodea los
vasos sanguíneos, haciendo que los músculos se relajen y permitiendo que los vasos
sanguíneos se expandan (dilaten). De hecho, el medicamento nitroglicerina trata las
enfermedades cardíacas mediante la liberación de NO, lo que dilata los vasos sanguíneos
para restablecer el flujo de sangre hacia el corazón.

El NO se ha vuelto más conocido en tiempos recientes debido a que la vía que afecta es
uno de los objetivos de los medicamentos de prescripción para tratar la disfunción eréctil,
como el Viagra.

Figura 12. Ligandos esteroides

171
Ligandos que se unen al exterior de la célula
Los ligandos solubles en agua son polares o cargados y no pueden atravesar la
membrana plasmática con facilidad, así que la mayoría de ellos se unen a los dominios
extracelulares de los receptores de superficie celular y permanecen en la superficie
exterior de la célula.

Los ligandos peptídicos (proteínas) son la clase más grande y diversa de ligandos
solubles en agua. Por ejemplo, los factores de crecimiento, las hormonas como la insulina
y ciertos neurotransmisores entran en esta categoría. Los ligandos peptídicos pueden
tener desde unos pocos aminoácidos de largo, como las encefalinas analgésicas, hasta
cien o más aminoácidos de longitud.

Figura 13. Ligandos que se unen al exterior de la célula (Encefalina)

Vías de transmisión de señal

Como se mencionó anteriormente, algunos neurotransmisores son proteínas. Muchos
otros, sin embargo, son moléculas orgánicas pequeñas e hidrofílicas (que aman el agua).
Algunos neurotransmisores son aminoácidos estándar, como el glutamato y la glicina, y
otros son aminoácidos modificados o no estándar.
Una vez que la molécula señalizadora (ligando) de una célula se une al receptor de otra,
¿está completo el proceso de señalización?

Si hablamos de receptores intracelulares que se unen a su ligando en el interior de la

célula y activan los genes de manera directa, la respuesta podría ser sí. En la mayoría de
los casos, sin embargo, la respuesta es no, ¡para nada! En el caso de los receptores
ubicados en la membrana celular, la señal debe ser transmitida por otras moléculas
dentro de la célula, en una especie de juego del "teléfono".

La unión inicia una vía de señalización

Cuando un ligando se une a un receptor de superficie celular, el dominio intracelular del
receptor (la región que se encuentra al interior de la célula) cambia de algún modo. En
general adopta una forma nueva que puede activarlo como una enzima o que le permite
unirse a otras moléculas.
Los cambios en el receptor ponen en marcha una serie de pasos en la señalización. Por
ejemplo, el receptor puede activar a otra molécula señalizadora dentro de la célula, la cual
a su vez activa a su propio objetivo. Esta reacción en cadena puede conducir finalmente a
un cambio en las características o elcomportamiento de la célula, como se muestra en la
figura 2.

172
Las cadenas de moléculas que transmiten las señales dentro de una célula se conocen
como vías de transducción intracelular de señales. Aquí veremos las características
generales de las vías de transducción intracelular de señales, así como algunos
mecanismos de transmisión usados comúnmente en estas vías.

Los cambios en el receptor ponen en marcha una serie de pasos en la señalización.

Por ejemplo, el receptor puede activar a otra molécula señalizadora dentro de la célula, la
cual a su vez activa a su propio objetivo. Esta reacción en cadena puede conducir
finalmente a un cambio en las características o el comportamiento de la célula, como se
muestra en la figura 14.

Debido a que el flujo de información es direccional, el término corriente arriba con

frecuencia se usa para describir las moléculas y los sucesos que se presentan primero en
la cadena de transmisión, mientras que corriente abajo se usa para describir los que
vienen después (en realción a una molécula específica de nuestro interés). Por ejemplo,
en el diagrama, el recpetor está corriente abajo del ligando pero corriente arriba de las
proteínas en el citosol. Muchas vías de transducción de señales amplifican la señal inicial,
de manera que una molécula de ligando puede producir la activación de muchas
moléculas diana corriente abajo.
Las moléculas que transmiten una señal por lo general son proteínas. Sin embargo, las
moléculas no protéicas, como los iones y los fosfolípidos, también pueden jugar papeles
importantes.

Fosforilación
La ilustración de arriba presenta varios globos (moléculas señalizadoras) etiquetadas
como "encedida" o "apagada". ¿Qué significa en realidad que un globo esté encendido o
apagado? Las proteínas pueden activarse o desactivarse de varias maneras. Una de las
formas más comunes para alterar la actividad de una proteína es la adición de un grupo
fosfato a uno o más sitios de la proteína, un proceso llamado fosforilación.

Los grupos fosfato no se pueden pegar a cualquier parte de una proteína; usualmente se
unen a alguno de los tres aminoácidos que tienen grupos hidroxilo (-OH) en sus cadenas
laterales: tirosina, treonina y serina. La transferencia de un grupo fosfato es catalizada por
una enzima llamada quinasa y las células tienen muchas quinasas diferentes que
fosforilan a diferentes moléculas diana.
La fosforilación a menudo actúa como un interruptor, pero sus efectos varían dependiendo
de las proteínas. A veces, la fosforilación hace que la proteína sea más activa
(aumentando la catálisis o permitiéndole que se una a otra molécula, por ejemplo). En
otros casos, la fosforilación puede desactivar la proteína o hacer que se descomponga.

Ejercicio 2:
¿Cómo puede hacer todo esto un grupo fosfato?
Para responder esta pregunta, puede volver a revisar la quinta guía
________________________________________________________________________
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________________________________________________________________________

173
________________________________________________________________________
En general, la fosforilación no es permanente. Las células tienen enzimas llamadas
fosfatasas que devuelven a las proteínas a su estado no fosforilado al quitarles un grupo
fosfato.

Figura 14. Acción de las

Fosfatasas y Quinasas

Ejemplo de fosforilación: la cascada de señalización del MAPK

Para tener una mejor idea de cómo funciona la fosforilación, examinemos un ejemplo real
de una vía de señalización que usa esta técnica: la señalización del factor de crecimiento.
Específicamente, veremos una parte de la vía del factor de crecimiento epidérmico (EGF)
que actúa mediante una serie de quinasas para producir una respuesta celular.

Figura 15. parte de

la vía de
señalización del
factor de
crecimiento
epidérmico.

La fosforilación (marcada como P) es importante en muchas etapas de esta vía. Cuando

los ligandos del factor de crecimiento se unen a sus receptores, los receptores forman
parejas y actúan como quinasas: unen grupos fosfato en las colas intracelulares de cada
uno. Lee más al respecto en el artículo sobre receptores y ligandos.

174
Los receptores activados disparan una serie de pasos (omitidos aquí porque no involucran
fosforilación) que activan la cinasa Raf. La Raf activa fosforila y activa la MEK, que a su
vez fosforila y activa las ERK. Las ERK fosforilan y activan varias moléculas diana que
incluyen factores de transcripción como c-Myc y objetivos citoplásmicos. Las moléculas
diana activadas promueven el crecimiento y la división celular.
Juntas, Raf, MEK y las ERK forman una vía de señalización de tres niveles de quinasas
llamada cascada de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). (Un mitógeno
es una señal que hace que las células sufran mitosis, es decir, que se dividan). Debido a
que juegan un papel central en la promoción de la división celular, los genes que codifican
para el receptor de factor de crecimiento, Raf y c-Myc , son protooncogenes, lo que
significa que las formas demasiado activas de estas proteínas se asocian al cáncer.

Las vías de señalización de las quinasas MAP están muy extendidas en biología:

se encuentran en una gran variedad de organismos, de los humanos, a las levaduras, a

las plantas. La similitud de las cascadas MAPK en diversos organismos sugiere que esta
vía apareció temprano en la historia evolutiva de la vida y ya estaba presente en un
ancestro común de las plantas, los animales y los hongos modernos.

Segundos mensajeros
Aunque las proteínas son importantes en las vías de transducción de señales, otros tipos
de moléculas pueden participar también. Muchas vías involucran segundos mensajeros,
moléculas no protéicas que pasan la señal iniciada por la unión de un ligando (el "primer
mensajero") a su receptor.
Entre los segundos mensajeros se inluyen los iones Ca2+ El AMP cíclico (AMPc), un
derivado del ATP; y el inositol fosfato, que está compuesto de fosfolípidos.

Iones calcio
Los iones calcio son un tipo de segundo mensajero ampliamente utilizado. En la mayoría
de las células, la concentración de iones calcio Ca2+en el citosol es muy baja, ya que las
bombas de iones en la membrana plasmática trabajanm continuamente para sacarlos de
la célula. Para propósitos de señalización, los Ca2+ pueden almacenarse en
compartimientos como el retículo endoplásmico.
En las vías que usan iones calcio como segundos mensajeros, los pasos de señalización
corriente arriba liberan un ligando que se une a los canales de iones calcio activados por
ligando y los abre. Estos canales se abren y permiten que los niveles altos de Ca2+
presentes al exterior de la célula (o dentro de los compatimientos de almacenamiento
intracelulares) entren hacia el citoplasma, elevando la concentración de Ca2+

¿Cómo ayuda a transmitir la señal el Ca2+?

Los iones liberados se unen a dichas proteínas, lo que cambia su forma (y con ello, su
actividad). Las proteínas presentes y la respuesta producida son diferentes en distintos
tipos de células. Por ejemplo, la señalización por Ca2+ en las células β del páncreas

175
produce la liberación de insulina, mientras que en las células musculares, el
Ca2+.produce la contracción muscular .

AMP cíclico (AMPc)

Otro segundo mensajero utilizado en muchos tipos de células diferentes es el
adenosin monofosfato cíclico (AMP cíclico o AMPc), una pequeña molécula
derivada del ATP. En respuesta a las señales, una enzima llamada adenilato
ciclasa convierte el ATP en AMPc, quitándole dos fosfatos y uniendo el fosfato
restante al azúcar para formar un anillo. (reacción que convierte ATP en AMPc)
Una vez generado, el AMPc puede activar una enzima llamada proteína cinasa A
(PKA), lo que le permite fosforilar a sus objetivos y transmitir así la señal. La proteína
cinasa A se encuentra en varios tipos de células y tiene diferentes proteínas diana en
cada una. De este modo, el mismo segundo mensajero AMPc puede generar respuestas
diferentes en contextos distintos.

La señalización por AMPc se apaga con la acción de unas enzimas llamadas

fosfodiesterasas, las cuales rompen el anillo del AMPc convirtiéndolo en monofosfato de
adenosina (AMP).

Figura 16. Síntesis de

AMPc

176
Figura 17. Síntesis de AMPc y AMP

Inositol fosfatos
Generalmente pensamos en los fosfolípidos de la membrana plasmática como
componentes estructurales de la célula, sin embargo, también pueden ser participantes
importantes en la señalización. Los fosfolípidos llamados fosfatidilinositoles, pueden
fosforilarse y dividirse por la mitad, liberando dos fragmentos que actúan como segundos
mensajeros.
Un lípido en este grupo que es particularmente importante en la señalización es el P, I, P.
En respuesta a una señal, una enzima llamada fosfolipasa C divide (corta) el 2PIP2 en
dos fragmentos, DAG e 3IP3. Ambos fragmentos pueden actuar como segundos
mensajeros. (Ver las estructuras químicas y la reacción). El DAG permanece en la
membrana plasmática y activa una molécula diana llamada proteína cinasa C (PKC),
permitiéndole a esta fosforilar a sus propios objetivos. El 3IP3 se difunde hacia el
citoplasma y se une a los canales de calcio activados por ligando del retículo
endoplásmico, lo que libera Ca2+ que continúa la cascada de señales.
Otra fuente sde complejidad en la señalización es que la misma molécula seañalizadora
puede producir diferentes resultados dependiendo de qué moléculas están presentes en
la célulal.
Por ejemplo, el ligando acetilcolina produce efectos opuestos en el músculo esquelético y
en el músculo cardíaco porque estos tipos de células producen diferentes tipos de
receptores de acetilcolina que desencadenan distintas vías.

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Figura 18. Vía de señallización donde intervienen varios segundos
mensajeros.

Y...es aún más complicado que eso!

Las vías de señalización pueden complicarse con rapidez. Por ejemplo, la versión
completa de la vía de señalización del factor de crecimiento epidérmico que vimos
anteriormente parece una enorme bola de pelos ¡y llenaría todo un póster si
intentaras dibujarla! Puedes verlo por tí mismo en un video de Sal sobre la vía MAPK.

Esta complejidad surge porque las vías pueden interactuar unas con otras y, en muchas
ocasiones, lo hacen. Cuando las vías interactúan, permiten a la célula realizar
operaciones lógicas y "calcular" la mejor respuesta a múltiples fuentes de información. Por
ejemplo, es posible que se requieran señales de dos diferentes vías para activar una
respuesta, lo que es semejante a la operación lógica "AND" ("Y"). De manera alternativa,
si cualquiera de la dos vías puede disparar la misma respuesta, será como realizar la
operación lógica "OR" ("O").

Otra fuente sde complejidad en la señalización es que la misma molécula señalizadora

puede producir diferentes resultados dependiendo de qué moléculas están presentes en
la célula. Por ejemplo, el ligando acetilcolina produce efectos opuestos en el músculo
esquelético y en el músculo cardíaco porque estos tipos de células producen diferentes
tipos de receptores de acetilcolina que desencadenan distintas vías.

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Estos son solo algunos ejemplos de la complejidad que hace que las vías de señalización
sean tan desafiantes, pero fascinantes, de estudiar. Las vías de señalización intercelular,
en especial la del factor de crecimiento epidérmico que vimos anteriormente, son un foco
de estudio para los investigadores que desarrollan nuevos medicamentos contra el
cáncer.

Figura 19. Diferentes ligandos, generan diferentes respuestas

Figura 20. Acción de la Acetilcolina sobre músculo Esquelético y cardiaco

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Respuesta a la señal
Las vías de señalización celular son muy variadas. Las señales (ligandos) y los receptores
son de muchos tipos y su unión puede desencadenar una amplia variedad de cascadas
de transmisión dentro de la célula, de las cortas y sencillas, a las largas y complejas. A
pesar de estas diferencias, las vías de señalización comparten una meta común: producir
algún tipo de respuesta celular. Esto es, la célula emisora libera algún tipo de señal para
hacer que la célula receptora cambie de una forma en particular.
La figura 7 muestra un diagrama generalizado de la unión entre ligando y receptor, la
transmisión intracelular de la señal y la respuesta celular. La respuesta celular se
encuentra dentro del recuadro.
En algunos casos, podemos describir una respuesta celular tanto a nivel molecular
como macroscópico (a gran escala o visible).
• A nivel molecular podemos ver los cambios como un incremento en la transcripción de
ciertos genes o la actividad de enzimas específicas.
• A nivel macroscópico, los cambios moleculares producen cambios en el comportamiento
exterior o la apariencia de la célula, tales como el crecimiento o la muerte celular.

Expresión génica
Muchas vías de señalización producen una respuesta celular que implica un cambio en la
expresión génica. La expresión génica es el proceso mediante el cual la célula usa la
información de un gen para sintetizar un producto funcional, generalmente una proteína.
Involucra dos pasos importantes: transcripción y traducción.
1. Durante la transcripción se hace un transcrito (copia) de una secuencia de
ADN.
2. Durante la traducción se lee la información del ARN y se usa para producir
una proteína.
Las vías de señalización pueden afectar cualquiera de los dos pasos para alterar la
cantidad de una proteína específica producida por la célula.
Ejemplo: Podemos usar como ejemplo la vía de señalización del factor de crecimiento
para ver cómo las vías de señalización alteran la transcripción y la traducción.

Figura 21. Señalización del

factor de crecimiento

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La vía del factor de crecimiento tiene muchas moléculas diana, a las que activa
mediante cascadas de señalización que involucran la fosforilación (adición de
grupos fosfato) de las moléculas. Algunos de los objetivos de la vía son factores
de transcripción, proteínas que aumentan o disminuyen la transcripción de ciertos
genes. En el caso de la señalización por factor de crecimiento, los genes tienen
efectos que conducen al crecimiento y la división celulares.
Un factor de transcripción afectado por esta vía es c-Myc, una proteína que puede
provocar cáncer cuando está demasiado activa (cuando es "demasiado buena"
promoviendo la división celular).
La vía del factor de crecimiento también afecta la expresión de genes a nivel de la
traducción. Por ejemplo, uno de sus objetivos es el regulador de la traducción
llamado MNK1. El MNK1 activo aumenta la tasa de traducción del ARNm,
especialmente de ciertos ARNm que se pliegan sobre sí mismos para formar
estructuras con forma de horquilla (que normalmente bloquean la traducción).
Muchos genes esenciales que regulan la division y la supervivencia celular tienen
ARNm que forman horquillas y el MNK1 permite que se expresen en grandes
cantidades, promoviendo el crecimiento y la división.
Es importante destacar que ni c-Myc ni MNK1 son "intervinientes finales" en la vía
del factor de crecimiento. Estos factores de regulación y otros similares,
promueven o reprimen la producción de otras proteínas (las figuras anaranjadas
de la ilustración anterior) que están implicadas de manera más directa en el
crecimiento y la división celular.

Metabolismo celular
Algunas vías de señalización producen una respuesta metabólica en la que las
enzimas metabólicas en la célula se vuelven más o menos activas. Podemos ver
cómo funciona esto en la señalización de la adrenalina en las células musculares.
La adrenalina, también conocida como epinefrina, es una hormona (producida por
la glándula adrenal) que prepara al cuerpo para urgencias a corto plazo. Si estás
nervioso antes de un examen o competencia, lo más probable es que tu glándula
adrenal esté produciendo epinefrina.
Cuando la epinefrina se une a su receptor en una célula muscular (un tipo de
receptor acoplado a proteína G), dispara una cascada de transducción de señales
que involucra la producción de un segundo mensajero: la molécula de AMP cícliclo
(AMPc). Esta cascada conduce a la fosforilación —la adición de un grupo
fosfato— de dos enzimas metabólicas, lo que induce un cambio en su activdad.

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