Mutaciones
génicas, daño
y Reparación
del DNA
Mutación: Cambio hereditario estable del material genético,
no causado por segregación o recombinación. Es transmitida a
los descendientes y se produce espontáneamente o por inducción.
En general sus efectos son dañinos para la célula. (de Vries, 1901).
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La vida y la biodiversidad dependen del
Equilibrio entre mutación y reparación
En 1961, en asociación con severas anormalidades en recién nacidos
cuyas madres habían tomado Talidomía durante los tres primeros
meses de su embarazo. Con un saldo final de 10.000 niños dañados
por esta droga.
La Talidomía fue una droga con un poderoso efecto teratogénico
que fue masivamente usada en Europa entre los años 1958 y 1962,
como tranquilizante.
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Ribosa
Pentosa (RNA)
Desoxirribosa
(DNA)
Ácido Fosfórico
Ácidos
Nucleicos
Puricas
Bases (A, G,)
Nitrogenadas
Pirimidicas
(C, T / U)
Bases Nitrogenadas
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“El daño en el DNA puede ser definido como modificaciones en la
estructura o en la secuencia de nucleótidos que lo constituyen”.
Bases mal complementadas :
Daño Endógeno a) Desaminación de bases
(errores producidos durante
b) Cambios tautoméricos
la replicación, reparación y
recombinación del DNA) Alteraciones estructurales de bases.
Agentes Genes saltarines.
Lesionantes
del DNA Alteraciones estructurales de bases o
nucleósidos.
Remoción de bases.
Daño Exógeno Incorporación de bases incorrectas.
(lesiones en el DNA Deleción o adición de bases.
producto del efecto de
Formación de dímeros de pirimidina.
diversos agentes físicos
y químicos) Fracturas de cadena.
Puentes inter o intracatenarios.
Unión de proteínas no histónicas al DNA.
Productos generados por DESAMINACIÓN de bases citocina, adenina y guanina
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Efecto de la TAUTOMERIZACIÓN de adenina y timina y la producción de mala
complementación de bases durante la replicación del DNA
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Vías de producción de ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO
Efectos del ataque del radical hidroxilo (•OH) a una base pirimídica (timina) y
una púrica (adenina), para generar : A) timilglicol; B) metil tartronilurea; C) urea;
D) 5-hidroximetil uracilo; E) 4-6 diamino 5-formamida pirimidina.
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“De acuerdo a estudios realizados en células de mamíferos,
la tasa de daño en las bases es de aproximadamente 16.800
eventos diarios por célula, siendo las púricas las más
afectadas”.
Tipos de Mutaciones
Puntual Trancisión:
(A⇔G o C⇔T)
Transversión:
(A o G ⇔ T o C)
Mutaciones
Inserción
génicas
Deleción
Inverción
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Mutación génica
Tipos de
Mutaciones
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Mutaciones Silentes
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Mutaciones Nonsense
Mutación Reversa
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Mutación por supresión
Mecanismos de Reparación del DNA
Reparación post-replicativa:
a) Reparación de bases mal complementadas.
b) Mecanismos de reparación por recombinación.
Reparación con escisión del daño:
a) Mecanismos de reparación por escisión de bases dañadas.
b) Mecanismos de reparación por escisión de nucleótidos.
Reparación por reversión del daño:
a) Fotorreactivación
b) Eliminación del grupo alquilo de O6 alquil guanina.
c) Reposición de purinas en sitios apúricos.
d) Restablecimiento de enlaces fosfodiester
Reparación de fracturas bicatenarias:
a) Reparación por recombinación entre DNAs homólogos.
b) Reparación con participación de DNA-PK.
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En E. Coli, un dímero de la proteína del sistema
de reparación (MutS) detecta los apareamientos
incorrectos.
MutS busca en todo el DNA y reconoce los
apareamientos incorrectos por distorción.
MutS abraza el DNA y autogenera un cambio de
conformación.
El complejo MutS + DNA con mal apareamiento
recluta un segundo componente proteico del sistema
de raparación (MutL).
MutL a su vez activa a MutH, una enzima que produce
un corte en la cadena mal apareada.
Una vez realizado el corte una Helicasa (UvrD)
desenrolla el DNA y avanza en dirección al sitio de
apareamiento incorrecto.
Finalmente una DNA polimerasa III rellena y la DNA
ligasa sella.
Pero… ¿cómo sabe el sistema de reparación
cual de los nucleótidos desapareados hay
que reemplazar?
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Enfermedades Monogénicas:
Enfermedades autosómicas dominante.
Enfermedades autosómicas recesiva.
Enfermedades ligadas al X
Enfermedades monogénicas con más de una forma de herencia.
Enfermedades mitocondriales
Enfermedades causadas por expansión de tripletes.
Enfermedades Cromosónicas:
1) Cambios en la estructura de los cromosomas:
Deleciones.
Duplicaciones.
Inversiones.
Traslocaciones.
2) Cambios en el número de los cromosomas:
Aneuploidías : Monosomías y Trisomías.
Poliploidías.
Enfermedades autosómicas dominante:
Retinoblastoma
Acondroplasia
Porfiria aguda intermitente
Síndrome de Cilles de la Tourette
Hipercolesterolemia familiar
Síndrome de Marfan
Enfermedad de Willebrand
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Rasgos autosómicos dominantes
Retinoblastoma:
Es el más frecuente tumor en el ojo de
niños (1 de 15.000 a 18.000),
presentándose en uno o ambos ojos.
El tumor resulta de la pérdida de la
función de ambos alelos del gen RB1,
locus 13q14.2, con una deleción intersticial
visible citogenéticamente.
60% de los retinoblastomas estudiados
son originados por mutaciones somáticas
(forma no hereditaria). El 40% restante es
de origen germinal, transmitiéndose como
rasgo autosómico dominante.
Entre las formas hereditarias, el 10-15%
son provocados por la herencia de uno de
los padres. Un 25-30% sin embargo son
producidos por mutaciones de novo.
Es posible detectar precozmente la
mutación molecular o citogenéticamente.
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Retinoblastoma:
Acondroplasia:
Causado por mutación del gen para el
receptor EGF en el cromosoma 3.
Produce un menor crecimiento del hueso
cartilaginoso.
1 de cada 10.000 nacidos.
Un 80% de los casos se origina por una
mutación de novo que no se hereda.
Cabeza grande, frente olímpica,
extremidades cortas, tamaño normal del
tronco y lordosis lumbar.
Expectativas de vida y CI normales.
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Enfermedades autosómicas recesivas:
Enfermedad de Gaucher
Hemocromatosis
Fenilcetonuria
Anemia Falciforme
Enfermedad de Tay-Sachs
Hiperplasia suprarrenal congénita
Fibrosis quística
Talasemia α
Talasemia β
Fenilcetonuria:
Causado por una mutación en el gen para
fenilalanina hidroxilasa codificada en el
cromosoma 12.
Se observa un CI bajo, orina con olor a
ratón.
Mujeres afectadas no tratadas, tienen
descendencia con malformaciones.
Como tratamiento se suministra una dieta
baja en fenilalanina, con suplementos de
tirosina durante toda la vida.
Como diagnóstico puede evaluarse los
niveles de fenilalanina en orina o sangre.
Hoy es un análisis obligatorio en todos los
recién nacidos por la prueba de Guthrie,
de punción del talón.
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Enfermedades ligadas al cromosoma X:
Déficit de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Hemofilia Tipo A
Hemofilia Tipo B
Síndrome de Lesch-Nyhan
Adrenoleucodistrofia.
Distrofia muscular de Duchenne
Distrofia muscular de Becker
Enfermedad de Fabry
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Rasgos ligados al sexo
Rasgos autosómicos recesivos:
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Endogamia y enfermedades genéticas
Hemofilia Tipo A:
Es el clásico ejemplo de hemofilia en
las familias reales de Europa.
Resulta del deficiente funcionamiento
del Factor de Coagulación VIII. A
diferencia de la Hemofilia Tipo B que
resulta de deficiencias en el Factor IX.
El factor VIII es una proteína de 5
subunidades (A1, A2, A3, C1 y C2)
unidas por Ca+2.
En humanos los genes para el Factor
VIII han sido ubicados en la banda 8
de la región 2 del brazo largo del
crom. X (Xq2.8).
Con 26 exones (186 Kb). Muchos
puntos de mutación ocurren en la
secuencia de DNA involucrando TCGA
(TCGA → TTGA), creando codones de
término (TGA).
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Hemofilia Tipo A:
Distrofia muscular de Duchenne:
Causado por una mutación en Xp21, que codifica
para una proteína del citoesqueleto: DISTROFINA.
1 de cada 3.500 varones nacidos vivos.
30% de los afectados tiene un CI bajo, ceguera
nocturna, aumento de la fosfofructoquinasa.
Recién nacido normal, pero a los 3 o 4 años
presenta dificultad para levantarse desde la
posición sentada.
Pseudohipertrofia de los músculos de la
pantorrilla, deltoides, cintura escapular y
cuadriceps.
A los 6 años de edad la desambulación es difícil.
A los 12 años la mayoría esta confinado a una silla
de ruedas y tienen esclerosis.
Mueren a los 17 a 20 años por insuficiencia
respiratoria.
Puede ser diagnosticado por creatina cinasa
elevada, análisis de DNA.
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Enfermedades monogénicas con más de
una forma de herencia:
Síndrome de Alport
Síndrome de Chaecot-Marie-Tooth
Síndrome de Ehlers-Danlos
Mucopolisacaridosis
Poliquistosis renal
Retinitis pigmentosa
Inmunodeficiencia combinada severa
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Síndrome de Alport:
Glucomerulogenesis ligada al cromosoma X o
autosómica recesiva.
Cada uno de los genes afectados codifican
diferentes cadenas de α de colágeno tipo IV
Asociada con sordera neurosensorial y lesiones
oculares.
1 de cada 5.000
Antes de los 5 años de edad: hematuria
microscópica.
Hacia los 10 años: sordera a sonidos de alta
frecuencia e hipertensión arterial.
Antes de los 20 años: aumento de la creatinina.
Hacia los 25 años: insuficiencia renal terminal.
El diagnóstico principal es la falla renal.
Enfermedades mitocondriales:
Neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Enfermedad de Leigh, NARP.
Encefalopatía mitocondrial, MELAS.
Epilepsia miotónica, MERRF.
Sordera neurosensorial progresiva.
Oftalmoplejía externa progresiva crónica.
Síndrome de Pearson.
Síndrome de Kearns-Sayre.
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Enfermedades por expansión de tripletes:
Síndrome X frágil
Enfermedad de Huntington
Distrofia miotónica
Enfermedad de Kennedy
Ataxia de Friedreich
7 units
243/243
GTACCATTGGTGTGTGTGTGTGTCCATTGAGATT
4 units 237/257
GTACCATTGGTGTGTGTCCATTGAGATT
229/241
6 units
GTACCATTGGTGTGTGTGTGTCCATTGAGATT 241/257
Síndrome X frágil:
Causado por expansión inestable de CGG en la
región 5´ no traducida del gen FMR1 de Xq27.3.
Se observa un desflecado visible de la cromatina
en cromosomas metafásicos con ciertas
condiciones de cultivo.
Se produciría por hipermetilación del gen FMR1
(regulador del sistema nervioso).
1 de cada 2.250 varones. Pero un tercio de la
portadoras femeninas presentan dificultades de
aprendizaje.
Macrocefalia
Características feciales alargadas, mandíbula
prominente, frente despejada, orejas grandes y
evertidas.
Su diagnóstico puede realizarse por PCR o
Southern.
Tienen una esperanza de vida normal, pero con
calidad de vida restringida.
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Síndromes de Inestabilidad Genómica:
Visibles con microscopio de luz como quiebres y
rearreglos en diferentes cromosomas, en una
variable proporción de células metafásicas.
Este desorden genético predispone a los pacientes
a diferentes tipos de cáncer.
Tres importantes ejemplos de estos síndromes son
el Síndrome de Bloom (BS), Anemia de Fanconi
(FA) y la Ataxia Telangiectasica.
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