Seminario N° 4

Cátedra de Calidad de Medicamentos

Bibliografía

 FARMACOPEA ARGENTINA

 USP
<1150> Pharmaceutical Stability
<1191> Consideraciones sobre la estabilidad en la
práctica de la dispensación

 EUROPEAN Pharmacopoeia .
 Bibliografia
ICH
http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/qualit
y-guidelines.html
 ICH Q1A R2 Stability testing of New Drug Substances and
Products
 ICH Q1B Stability Testing: Photostability Testing of New Drugs
and Products.

 ICH Q1C Stability Testing for New Dosage Forms
 ICH Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of
Drug Substances and Drug Products
 ICH Q1E Evaluation of Stability Data
 ICH Q1F Stability Data Package for Registration in Climatic Zones
III and IV
 Bibliografia
EMEA (European Medicines Agency)
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
Scientific_guideline/2009/09/WC500003466.pdf Guideline
on stability testing:Stability testing of existing active
substancesAnd related finished products Discussion

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
Scientific_guideline/2011/07/WC500109470.pdf
Guideline on stability testing for applications for variations
to a marketing authorisation

WHO (World Health Organization)

http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/p
harmprep/QAS06_179_StabilityGuidelineSept06.pdf
Stability testing of active substances and
Pharmaceutical products
Bibliografía
 Chemical Stability of Pharmaceuticals;
Connors, K

 Drug Stability; Carstensen, J

 Estabilidad de drogas y medicamentos;

Irma Ercolano, María Teresa Pizzorno,
Marta Vidal
Estudio de estabilidad
Propósito
Evaluar la variación de la calidad del producto
con el tiempo para asegurar
EFICACIA Y SEGURIDAD
 Estudios de estabilidad
(Farmacopea Argentina)

 Se efectúan para determinar el período de

tiempo y las condiciones de almacenamiento
en los cuales las materias primas y los
medicamentos se mantienen dentro de las
especificaciones de identidad, potencia,
calidad y pureza, establecidas en las
monografías de las farmacopeas.
 Vida Util

El intervalo de tiempo en el cual un producto

permanece dentro de las especificaciones de vida
útil cuando ha sido almacenado en el envase
propuesto y bajo las condiciones definidas en el
rótulo.
 Especificaciones

Conjunto de los requisitos físicos,

químicos, biológicos y microbiológicos que
un p.a. debe cumplir hasta la fecha de re-
análisis o un producto terminado durante
todo el periodo de uso.
 PA (API) PERIODO DE RE- FECHA DE RE-
ANALISIS ANALISIS

PRODUCTO PERIODO DE VIDA FECHA DE

TERMINADO (FPP) UTIL VENCIMIENTO
Fecha de vencimiento.

 La fecha indicada en el envase primario y

secundario

 Calculo comienza con la liberación del producto

por aseguramiento de calidad

 Si la fecha no incluye el día, se la considera hasta

el ultimo día del mes estipulado
 Etapas del Desarrollo Farmacéutico

Idea Ensayos de Ensayos con Estabilidad natural Registro Comercialización

preformulación fórmula y acelerada

Investigación clínica Fase 0 o preclínica Fases I, II y III Fase IV

Factores que influyen en la estabilidad de
principios activos y medicamentos

Tipo de estabilidad Condiciones mantenidas a lo largo de la

vida útil del producto
Química Integridad química y potencia
Física Propiedades físicas originales
Microbiológica Esterilidad o resistencia al crecimiento microbiano

Terapéutica Efecto terapéutico

Toxicológica No ocurre incremento significativo en la toxicidad
 Reacciones que afectan la estabilidad
 Hidrólisis (H2O)
Uniones susceptibles: Esteres y amidas. Ej.
Aspirina
Hidrólisis (precauciones)
 Desarrollar formulación con bajo contenido de
agua (incluyendo los excipientes)

 Elaboración y conservación de graneles en

áreas controladas de Tº y humedad

 Envases primarios adecuados (blisters Alu-

Alu)
 •Epimerización (pH / enzimatica)
Carbono quiral de la estructura cambia la orientación de los
grupos. Ej. Tetraciclina
 •Decarboxilación (ϕ)

Pérdida del grupo carboxilo por acción del calentamiento. El

producto resultante tiene menor actividad farmacológica.
Ej. p-aminosalicílico.

Ácido 4-aminosalicílico (PAS)

  Deshidratación (AH)
Catalizada por ácidos. Ej. La Tetraciclina (La
epianhidrotetraciclina carece de actividad farmacología)

Epimerización y
deshidratación

tetraciclina 4-epianhidrotetraciclina
 Oxidación
(O2, UV, trazas iones polivalentes (Cu /Fe), pH>
al óptimo)

 Estructuras moleculares más susceptibles:

- OH directamente unido a un anillo aromático,
- dienos conjugados,
- anillos heterocíclicos aromáticos,
- derivados nitrosos y nitritos,
- aldehídos.
Oxidación
Oxidación (precauciones)

•Prevenir desde la formulación: agregado de antioxidantes

(bisulfito de sodio, acido ascorbico, complejantes)

•Conservación a bajas temperaturas para retardar la cinética

de la degradación

•Mantenimiento en atmosferas sin O2

•Otros ejemplos: vit A, tiamina, cianocobalamina,

cefalosporinas
  Descomposición fotoquímica

Oxidación (fotooxidación) y escisión (fotólisis) de

uniones covalentes.

Ej. Vit B2, Fenotiazinas.

Activos susceptibles: estructuras con muchos

dobles enlaces
Descomposición fotoquímica
 La energía fotoquímica
○ genera radicales libres intermediarios que
inciden en la estabilidad.
○ Reordenamiento molecular
○ Transferencia de energía a otra molécula
○ Conversión en calor (no hay alteración)
○ Emisión de la E absorbida transformada en
fluorescencia o fosforescencia (no hay
alteración)
Descomposicion fotoquimica
Precauciones

 Producción con luz atenuada

 Prevención en áreas de pesadas, toma
de muestra, conservación
 Considerarlo durante el control analítico
Factores que afectan la estabilidad

pH

Tº luz

estabilidad

H2O O2
Variables que afectan la estabilidad de un API o medicamento
ox
epim hidrol

polimeriz
fotol
Tamaño polimorf Estructura
del activo
dimer
lote
unif
elaboración
equip disol

secuencia formulación estabilidad Tamaño de solub

la partícula

biodisp

reactividad
Factores
pH
PA-EX externos
EX-EX
ambientales
T° O2
PA-env
Ex-env hum
PA-EX-env luz
 Cinética química
D+W P

V= -d[D]/dt = -d[W]/dt = d[P]/dt

Molecularidad: número de moléculas cuya colisión

es necesaria para que se produzca la reacción.

Orden de reacción: es la suma de los exponentes de

los términos de concentración
Cinética química
D+W P o D A+B
reacción de orden 2
 la velocidad de reacción es proporcional a la
concentración de dos de sus reactivos

- dD / dt = k2.[D] .[W] o - dD / dt = k2. [D] 2

Cte de proporcionalidad: cc-1 tpo-1

Integrando

1 / D = 1 / D0 + k2t

considerando D (cc a tiempo t) y D0 (cc inicial)

Reacciones de orden dos

1 / D = 1 / D0 + k2t
D+W P

 Si mantengo W constante (ejemplo un

exceso de agua o se fija el pH)
- dD / dt = k2 .[W] .[D]

k1

 - dD / dt = k1 .[D]

t-1 Pseudo primer orden

Reacciones de orden uno

 la velocidad de reacción es proporcional a la concentración

de uno de sus reactivos

-dD / dt = k1 .[D]

 Integrando y considerando D (concentración a tiempo t) y

D0 ( concentración inicial)

ln D = ln D0 – k1t
Reacciones de orden uno
ln D = ln D0 – k1t
D+W P
 - dD / dt = k2 .[W] .[D]

Ko: [ ]/t

- dD / dt = k0

Reaccion de pseudo orden cero

Reacciones de orden cero
 La velocidad de reacción es independiente de la
concentración de los reactivos. V= k

 Integrando y considerando D (concentración a tiempo t) y

D0 ( concentración inicial)

D = D0 – k0 t
Reacciones de orden cero
D0

D = D0 – k0 t
Tiempo de vida media y t90

 T ½ es el tiempo en que la concentración del

activo ha disminuido a la mitad

 T 90 es el tiempo en que la concentración del

activo es el 90% de la concentración inicial.
Reacciones de orden uno
ln

ln D = ln D0 – k1t

Reemplazando D: 0.5D0 t ½ = ln 2 / k1

Reemplazando D: 0.9D0 t 90= 0.105/ k1

 T90 y T1/2
Orden de K (unidades) Formula general T1/2 T90
la
reacción
2 cc-1.tpo-1 1/ D0.K2 0.1/ D0.K2
1 / D = 1 / D0 + k 2t

1 tpo-1 ln D = ln D0 – k1t ln 2 / k1 0.105/ k1

0 cc / tpo D = D0 – k0 t 0.5 D0 / k0 0.1 D0 / k0

Tener en cuenta que...
 Primer orden: tiempo de vida media y t 90 son
independientes de la concentración inicial.

 Una reacción puede ser de pseudo primer orden si,

siendo de segundo orden, la concentración de uno de
los reactivos es muy elevada.

 Orden 0 aparente: primer orden en solución saturada.

 Los activos en estado solido son mucho mas estables

que disueltos, cuanto menor es la solubilidad
(manteniendo otros factores constantes) mayor es la
estabilidad.
Método para determinar el orden de
reacción
 Orden de reacción (concepto empírico): estudio
de concentraciones de los reactivos en función del
tiempo.

 Representación de las 3 funciones de

concentración de D en función del tiempo.

 La función que dé la curva más lineal, decidirá el

orden de reacción.
Efecto de la temperatura
 Método de Arrhenius: relación velocidad de
reacción-temperatura
 k= A e -Ea/RT
 ln k = ln A - Ea/RT
T°C+273.16
1.910-3kcal/mol T

Log K=logA – Ea
2.303 R T
ICH (Internactional Conference
Harmonization)
 Estructura: Autoridades regulatorias de Europa,
Japón y EEUU, y expertos de la industria
farmacéutica. (Veedores: OMS y nuestro país
entre otros).

 Objetivo:
Armonizar aspectos científicos y técnicos del
REGISTRO DE UN PRODUCTO a través de
recomendaciones (guidelines).
Zonas climaticas (ICH)
 Análisis de temperaturas medias y el estudio
de las condiciones climáticas anuales

 Los medicamentos estarán expuestos a estas

condiciones ambientales y por lo tanto
formulación, excipientes y envases tendrán
una respuesta diferencial a los factores
externos
Zonas climáticas (ICH)
 Argentina

•I Templada (21oC / 45%HR)

•II Subtropical (25oC / 60%HR con
posible HR mayor)
•III Cálida seca (30oC / 35%HR)
•IV Cálida húmeda
Zona IVa (30°C / 65% HR)
Zona IVb (30°C / 75% HR)
 Tipos de Estudios de Estabilidad

 Degradación forzada (Stress Testing) (nuevo)

 Estabilidad formal (nuevo, similar o genérico)
Estabilidad Acelerada
Estabilidad Intermedia
Estabilidad de Larga Duración (long term)
 Estabilidad En uso (In use)
 Estabilidad del producto posterior al registro y a la
primera comercializacion (FOLLOW UP)
 Estabilidad del producto durante la comercialización
(ON GOING)
DEGRADACIÓN FORZADA

ACCIÓN DE LA
LUZ

ACCION DE LA
ACCIÓN DE LA
HUMEDAD
TEMPERATURA
(>75%)

PRINCIPIO
ACTIVO

ACCIÓN DEL ACCIÓN

OXIGENO HIDROLITICA
Degradación forzada
 Un solo lote de API
- Encontrar productos de degradación
- Validar la técnica analítica (selectividad)
(es la técnica analítica adecuada para
estudios de estabilidad?)
- Conocer la estabilidad de las moléculas a
los diferentes agentes (excursiones)
Condiciones operativas
medio condiciones activo tiempo

oxidante Agua oxigenada 1% 1-3 horas

3%

alcalis OHNa 0,1 N 1% 10 días

acido HCl 0,1 N 1% 10 días

luz UV/natural 1% 30 días

temperatura 60 °C 1% 10 días

Fuente: Estabilidad de drogas y medicamentos.

Autor: Irma Ercolano, María Teresa Pizzorno, Marta Vidal
 Tipos de Estudios de Estabilidad

 Degradación forzada (Stress Testing) (nuevo)

 Estabilidad formal (nuevo, similar o genérico)
Estabilidad Acelerada
Estabilidad Intermedia
Estabilidad de Larga Duración (long term)
 Estabilidad En uso (In use)
 Estabilidad del producto posterior al registro y a la
primera comercializacion (FOLLOW UP)
 Estabilidad del producto durante la comercialización
(ON GOING)
 Condiciones de almacenamiento - general

*cuando en la acelerada se producen cbios significativos

durante los 3 primeros meses
Estabilidad acelerada

 Condiciones exageradas
 Rápida comparación interlotes
 Evalúa desvios térmicos (ej perdida de cadena de frio)
 Impacto de imponderables extremos (falla durante el
transporte)
 Requiere de confirmación con estabilidad natural
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
“CAMBIO SIGNIFICATIVO”
Para API
• cuando no cumple con las especificaciones

Para producto terminado (FPP)

 Cambio en un 5% del valor inicial de valoración
 Producto de degradación que excede los límites de
especificación
 Falla de algún criterio de aceptación: aspecto, caking,
dureza, separación de fases
 Falla de pH
 Falla en el criterio de aceptación en la disolución de 12
unidades de dosificación.
FRECUENCIA DE MUESTREO

0 1 3 6 9 12 18 24

Larga
X X X X X X X
duración

Intermedios X X X X X X X

Acelerados X X X X
Condiciones de almacenamiento - heladera
Condiciones de almacenamiento - freezer
Selección de lotes (según WHO)
 (API) 3 primeros lotes (a escala piloto)

 (Producto terminado) 2/3 piloto de igual

- formulación
- elaboración
- envase
-preparados con # lotes de API
- Los estudios deben ser hechos en cada
potencia y en cada tamaño de envase salvo que
se use el criterio de Matrixing y Bracketing.
Diseños Reducidos: Bracketing
 Diseño reducido de estabilidad en el cual
solo las muestras de los extremos se
analizan.
Potencia/ 50 mg 75 mg 100 mg
presentacion

Lote 1 2 3 1 2 3 1 2 3

5 ml T T T T T T

100 ml

500 ml T T T T T T
Diseños Reducidos: Matrixing

Se reducen 15/48 (se hacen 33 tests en lugar de 48)

Diseños Reducidos: Matrixing

Se reducen 10/48 (se hacen 38 en lugar de 48)

 Estabilidad en el uso
 Ensayo de estabilidad en el uso:
 Estabilidad cuando el envase fue abierto /reconstituido
/diluido.
 A tiempo intermedio y final del periodo propuesto
 Sobre 2 lotes piloto del producto abierto /reconstituido
/diluido.
 Ejemplo: líquidos que son reconstituidos a partir de
tabletas efervescentes en un envase protegido de la
humedad.
 Ejemplo: Productos oftálmicos (especialmente en lo
referente a la eficacia del preservante).
Estabilidad posterior al registro

Luego un lote por año o

3 primeros lotes CUANDO SE HAGAN
MODIFICACIONES AL
REGISTRO

• ON GOING
• FOLLOW UP (MONITOREO
DE LA
ESTABILIDAD)
 Programa de estabilidad “on going”

Escrito en un protocolo
Indicar: -n° y tamaño de lote a analizar
-tests /métodos y criterios de aceptación
- frecuencia (1/año)
- descripción del envase
- descripción de condición de almacenamiento

Fuera de especificación: monitorear / reportar / evaluar impacto

EVALUACIÓN
 Se trata de determinar el período de re-análisis y la vida
util, basándose en los datos obtenidos del estudio formal
de estabilidad sobre los tres lotes analizados, con el fin de
aplicarlo a los futuros lotes elaborados bajo las mismas
condiciones.
 Datos lineales (lineal, cuadratica, cubica, log o arit)
 Tiempo al cual el límite de confianza al 95% intercepta el
criterio de aceptación (nosotros 90%)
 Estadistica: m y ordenada al origen (curva de cada lote)
p>0.25
 Extrapolación se realiza siguiendo los lineamientos de la
Guia ICH Q1E “Evaluación de datos de estabilidad.”
Regresión lineal (ICH Q1E)
Superimposition of a 95% confidence interval on to the
regression line for stability data
(Este gráfico describe un producto muy inestable)
Curva para producto de degradación
 ENSAYOS ANALITICOS para ESTABILIDAD
•Los mismos ensayos que la rutina de Control de Calidad.

• Puede usarse otra metodología para ensayos de

estabilidad pero debe ser validada.

• Evitar cambios de metodología empleada en los estudios

(salvo corrijan claras deficiencias).

• Cuantificar productos de degradación. Si es dificultoso

por ausencia de estándares de referencia de impurezas y
desconocimiento de factores de respuesta → realizar
estimaciones semicuantitativas.
ENSAYOS PARA SÓLIDOS
Polvo para
Polvo para Polvo para
reconstituir Polvo para
Comprimido Cápsula reconstituir de uso
de uso inhalación
uso oral Tópico
parenteral

Aspecto Sí Sí Sí Sí Sí Sí
Valoración Sí Sí Sí Sí Sí Sí
Desintegración Sí Sí N.A. N.A. N.A. N.A.
Disolución Sí Sí Si N.A. N.A. N.A.
Humedad Sí Sí Sí Sí Sí Sí
pH N.A. N.A. Sí Sí N.A. N.A.
Productos de
degradación o
Sí Sí Sí Sí N.A. Sí
sustancias
relacionadas

Tamaño de partícula N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. Sí

Límite microbiano Sí Sí Sí N.A. Sí Sí

Esterilidad N.A. N.A. N.A. Sí N.A. N.A.
Pirógenos o
endotoxinas
N.A. N.A. N.A Sí N.A. N.A.
bacterianas (inicio y
final)
 ENSAYOS PARA SEMISÓLIDOS
Supositorio y Gel, Crema y Gel, Crema y
Ovulo Ungüento Ungüento ótico u
Tópico oftálmico

Aspecto Sí Sí Sí

Valoración Sí Sí Sí

pH N.A. Sí Sí

Material particulado N.A. N.A. Sí

Esterilidad (inicial y final) N.A. N.A. Sí

Desintegración y/o temperatura

Sí N.A. N.A.
de fusión (Inicio y final)

Límite microbiano (inicio y

Sí Sí N.A.
final)
 ENSAYOS PARA LÍQUIDOS
Solución
Solución Emulsión Suspensión Suspensión
oftálmica, Emulsión
oral, tópica y oral y oral, tópica y oftálmica y
ótica y parenteral
Nasal tópica nasal parenteral
parenteral
Aspecto Sí Sí Sí Sí Sí Sí
pH Sí Sí Sí Sí Sí Sí
Valoración Sí Sí Sí Sí Sí Sí
Partículas
extrañas (Inicio y N.A. Sí N.A Sí N.A Sí
final)
Productos de
degradación o
Sí Sí Sí Sí Sí Sí
sustancias
relacionadas
Límite microbiano
Sí N.A. Sí N.A. Sí N.A.
(inicio y final)
Esterilidad (inicio
N.A. Sí N.A. Sí N.A Sí
y final)
Pirógenos o
endotoxinas
N.A. Sí N.A. Sí N.A. Sí
bacterianas
(inicial y final)
 OTRAS FORMAS FARMACÉUTICAS

Implantes de aplicación
Spray
Aerosol subcutánea,
nasal:
para Aerosol tópico Transdérmicos dispositivos vaginales e
solución o
inhalación intrauterinos que
suspensión
liberan fármaco

Aspecto Sí Sí Sí Sí Sí

pH Sí Sí Sí N.A. N.A.

Valoración Sí Sí Sí Sí Sí

Adhesividad N.A. N.A. N.A. Sí N.A.

Velocidad de
N.A. N.A. N.A. Sí Sí
liberación

Tamaño de partícula
Sí Sí Sí N.A. N.A.
(Inicio y final)

Productos de
degradación o
Sí Sí Sí Sí Sí
sustancias
relacionadas

Límite microbiano
Sí Sí Sí Sí N.A.
(inicial y final)

Esterilidad (Inicial y
N.A. N.A. N.A. N.A. Sí
final)
 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
ENVASE IMPERMEABLE

 La sensibilidad a la humedad o pérdida potencial

del solvente, no es concerniente a un
medicamento con un envase impermeable que
provee una barrera. Por lo tanto puede
emplearse cualquier condición controlada o en
condiciones ambientales.
 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
ENVASE SEMIPERMEABLE

 productos acuosos deben ser evaluados por su

potencial pérdida de agua y el efecto sobre la
estabilidad física, química, biológica y
microbiológica.
 Testear perdida de agua a baja HR (a 25°C a
40%HR en 3 meses)
 Pérdida significativa >5%
 Pequeños envases (<1mL) esa pérdida puede ser
aceptable
Conversión de cálculo de
pérdida de agua
Rotulado para API
Rotulado para producto
terminado (FPP= Finished Pharmaceutical Product)
Rotulado para producto
terminado con limitaciones
 ESTABILIDAD EN EL TRANSPORTE:

 Las condiciones de almacenamiento y las

condiciones de transporte deben cumplir con las
instrucciones del rótulo.

 Los vehículos empleados deben ser adecuados para

la distribución de medicamentos
Analizar SI Reportar x riesgo
c/parametro Cbios en de excursiones
a c/tpo acelerada a
3meses? NO EXTRAPOLAR
Estab en
heladera
Cbios sig en SI SI
acelerada a SI
6 meses? Destinado a NO Cbios sig en
heladera? intermedia?
NO
Long term NO
s/cbios NO
s/? Cbios sig en SI
long term? Y= X+ 3 meses
SI Estadistica
NO
Acelerada NO
s/cbios NO
s/?
P>0.25 Y=1.5 X (s/ex X+6 meses)
SI
Si refrigerado
Estadistica Y= X+ 3 meses

Y=2X (s/ex X+12 meses) Y= retesteo /vida util

X=tpo real del long term
Si refrigerado
Y=1.5X (s/ex X+6)