Enterocolitis por clostridium RESUMEN
difficile: una revisión de la literatura La colitis por Clostridium difficile es una
causa importante de morbilidad y
Clostridium difficile enterocolitis: a review of the mortalidad en el paciente quirúrgico. En los
literature últimos años, las infecciones por
Clostridium difficile han mostrado
aumentos marcados en frecuencia,
gravedad y resistencia al tratamiento
Rosa Paulina Aguilar Ruiz estándar. Con intervenciones quirúrgicas
Médico general, Consultorio particular urgentes y enfoques endoscópicos
[email protected],
https://orcid.org/0000-0002-3336-464X. novedosos, la colitis pseudomembranosa
se observa con mayor frecuencia en las
Carlos Hugo Almeida Vargas prácticas quirúrgicas. En este artículo, se
Médico general, Hospital Liborio
Panchana Sotomayor, revisó una serie de artículos de la
[email protected], literatura. Se discute la epidemiología,
https://orcid.org/0000-0001-9559-2472. evaluación y tratamiento de la infección por
Héctor Fabricio Guerrero Maila Clostridium difficile. La colitis fulminante
Médico general, Qualidental, puede requerir una operación de
[email protected], emergencia. Para el endoscopista
https://orcid.org/0000-0001-6591-9542
quirúrgico, el trasplante de microbiota fecal
restaura la flora gastrointestinal y ha
Guayaquil - Ecuador demostrado ser efectivo en más del 80% de
http://www.jah-
journal.com/index.php/jah los pacientes. Se concluye que la infección
Journal of American health por Clostridium difficile es una de las
Enero - Junio vol. 6. Num. 1 – 2023 principales causas de diarrea relacionada
Esta obra está bajo una Licencia Creative con la atención médica que conduce a una
Commons mayor morbilidad y mortalidad en
Atribución-NoComercial-CompartirIgual pacientes quirúrgicos. Los aumentos en las
4.0 Internacional.
tasas de fracaso y la resistencia a los
RECIBIDO: 23 DE MAYO 2022 tratamientos actuales son desafíos clínicos
ACEPTADO: 18 DE NOVIEMBRE 2022 y económicos en la situación de la atención
PUBLICADO: 4 DE ENERO 2023
médica.
Palabras llave: diarrea asociada a
antibióticos, colitis por clostridium
difficile, infección por clostridium
difficile, trasplante de microbiota fecal,
colitis pseudomembranosa.
ABSTRACT
Clostridium difficile colitis is an important
cause of morbidity and mortality in the
surgical patient. In recent years,
Clostridium difficile infections have shown
marked increases in frequency, severity,
and resistance to standard treatment. With of healthcare-related diarrhea leading to
urgent surgical interventions and novel increased morbidity and mortality in
endoscopic approaches, surgical patients. Increases in failure rates
pseudomembranous colitis is seen more and resistance to current treatments are
frequently in surgical practices. In this clinical and economic challenges in the
article, a number of articles from the health care landscape.
literature were reviewed. The
epidemiology, evaluation, and treatment of Keywords: antibiotic-associated diarrhea,
Clostridium difficile infection are discussed. clostridium difficile colitis, clostridium
Fulminant colitis may require an emergency difficile infection, fecal microbiota
operation. For the surgical endoscopist, transplantation, pseudomembranous
fecal microbiota transplantation restores colitis.
the gastrointestinal flora and has been
shown to be effective in more than 80% of
patients. It is concluded that Clostridium
difficile infection is one of the main causes
INTRODUCCIÓN
La infección por clostridium difficile (ICD) se ha convertido en una de las infecciones nosocomiales
más importantes en todo el mundo. El Clostridium difficile (C. difficile) es un bacilo grampositivo,
anaerobio, formador de esporas y productor de toxinas, que en 2016 pasó a llamarse
oficialmente Clostridioides difficile. El nuevo nombre refleja las diferencias taxonómicas entre
esta especie y otros miembros del género Clostridium (1,2).
Las esporas de C. difficile se transmiten por vía fecal-oral y el patógeno está ampliamente
presente en el medio ambiente. Reservorios potenciales de C. difficile incluyen portadores
asintomáticos, pacientes infectados, el ambiente contaminado y el tracto intestinal animal
(canino, felino, porcino, aviar) (2). Aproximadamente el 5% de los adultos y el 15-70% de los
niños están colonizados por C. difficile y la prevalencia de colonización es varias veces mayor
en pacientes hospitalizados o residentes de hogares de ancianos (3). El C. difficile fue aislado
por primera vez de las heces de un recién nacido sano en 1935 por Hall y O'Toole (4).
Hasta la década de 1970, se consideraba como un microorganismo raramente presente en el
microbiota intestinal normal. Después de la introducción de los antibióticos, el papel de C.
difficile en la patogenia de las enfermedades del intestino grueso aumentó. En 1974, Tedesco
et al, encontraron que el 21% de los pacientes tratados con clindamicina desarrollaron
diarrea. Se encontraron pseudomembranas en el 50% de los casos, como lo revela un examen
endoscópico adicional (5). A finales del siglo XX, la incidencia de la ICD aumentó
notablemente. Actualmente, se ha convertido en una de las infecciones nosocomiales más
importantes, que afecta a todas las plantas hospitalarias. Esta revisión se centra en la
fisiopatología, cuadro clínico y factores de riesgo de la enfermedad en adultos.
45
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizaron búsquedas en las bases de datos de Pubmed, Medline y Cochrane utilizando
palabras clave relevantes sobre factores de riesgo, manifestaciones clínicas y diagnóstico en
adultos. Los artículos publicados entre enero de 1995 y el 31 de octubre del 2019 se
seleccionaron para su inclusión en función de búsquedas específicas de palabras clave, revisión
manual de bibliografías y si el artículo era una guía, una revisión sistemática o un metanálisis
publicado en los últimos 10 años. Inicialmente se identificaron 56 artículos; 25 fueron
seleccionados para una revisión completa y finalmente se incluyeron los 10 artículos
clínicamente más pertinentes.
RESULTADOS
El Clostridium difficile se identificó por primera vez como la principal causa infecciosa de diarrea
asociada a antibióticos en 1978. Sin embargo, desde la aparición de la cepa epidémica
BI/NAP1/027 de C. difficile en 2000, las infecciones han aumentado en prevalencia y responden
menos al tratamiento (1,2,3). En los Estados Unidos, el número de diagnósticos de altas
hospitalarias por CDI se duplicó con creces desde 2001 (148.900 altas) hasta 2005 (301.200
altas). La incidencia de ha aumentado de 4,5/1000 altas de adultos en 2001 a 8,2/1000 altas en
2010. Los pacientes tienen costos de atención médica más altos que los pacientes sin IDC. Los
costes anuales atribuibles superan los 1500 millones de dólares en EE.UU (4).
La CDI requiere tanto la adquisición de C. difficile como la interrupción del microbiota
intestinal. El mecanismo exacto por el cual C. difficile causa una infección sintomática no está
claro. El C. difficile no es invasivo y la producción de toxinas es la clave de la patogénesis (las
cepas no toxigénicas de C. difficile no causan diarrea) (3,4). La toxina altera la integridad
epitelial a través de los microtúbulos y las uniones estrechas célula-célula, lo que da como
resultado la liberación de citocinas como la IL-8. Estas acciones promueven un infiltrado
inflamatorio en la mucosa del colon, cambios de líquido que conducen a diarrea y necrosis
epitelial. Los antibióticos alteran el microbiota normal, aumentando el riesgo de ICD (5).
Fisiopatología
La infección por C. difficile se produce principalmente como resultado de la transmisión de
esporas. Las esporas son resistentes al calor, al ácido ya los antibióticos. La principal barrera
protectora contra la ICD es la microflora intestinal normal (1,3). Después de llegar al intestino,
los ácidos biliares juegan un papel importante en la inducción de la germinación de esporas
de C. difficile. Los ácidos biliares son derivados del colesterol producidos y transformados en el
hígado. Facilitan la absorción de grasas y vitaminas liposolubles en el intestino (2). Apoyan la
digestión, mejoran la motilidad gastrointestinal y afectan activamente la flora bacteriana.
Distinguimos entre ácidos biliares primarios y secundarios. Los ácidos biliares primarios, ácido
cólico y ácido quenodesoxicólico, se sintetizan en el hígado a partir del colesterol y se secretan
en el intestino después de comer (4). Luego, como resultado del transporte activo, alrededor
del 95% de los ácidos biliares primarios se reabsorben en la parte final del intestino. Los ácidos
biliares restantes, no reabsorbidos, pueden sufrir una deshidroxilación 7a por parte de las
bacterias intestinales, transformándose en ácidos biliares secundarios, ácido desoxicólico y
ácido litocólico (4,5,6).
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In vitro, los ácidos biliares primarios generalmente estimulan la germinación de las esporas
de C. difficile; las bacterias secundarias inhiben este proceso (2). Además, en pacientes con CDI,
hay cambios en el contenido fecal de ácidos biliares (4). Allegretti et al, mostró una mayor
concentración de ácidos biliares secundarios en las heces de personas sanas en comparación
con CDI, mientras que la concentración de ácidos biliares primarios fue mayor en pacientes con
CDI recurrente en comparación con pacientes con su primer episodio de infección (5). Sin
embargo, debe reforzarse que la influencia de los ácidos biliares es probablemente más
compleja que el modelo simple en el que los ácidos biliares primarios promueven
estrictamente y los ácidos biliares secundarios inhiben la germinación y la vegetación de C.
difficile, como se describe en la excelente revisión de Baktash et al (6).
Cuando se altera el equilibrio de los microorganismos intestinales, C. difficile comienza a
dominar y colonizar el intestino grueso, lo que podría ser el primer paso de la infección. Como
se mencionó anteriormente, solo una parte de los pacientes colonizados desarrollarán
síntomas de CDI (1,4,5). El patógeno no es invasivo y la virulencia se debe principalmente a
enzimas, como la colagenasa, la hialuronidasa, la condroitina-sulfatasa, así como a las toxinas,
que dañan el citoesqueleto de las células epiteliales, lo que provoca la interrupción de las
uniones estrechas, la secreción de líquidos, la adhesión de neutrófilos e inflamación local (7). El
resultado es una ruptura de la integridad de la barrera intestinal y la pérdida de funcionalidad.
El C. difficile produce dos tipos de toxinas importantes en la patogénesis de la enfermedad, A y
B, que son tanto enterotóxicas como citotóxicas; sin embargo, tradicionalmente, la toxina A se
denomina “enterotoxina A” y la toxina B, “citotoxina B”. La transferasa de C. difficile (CDT, o
toxina binaria) es una tercera toxina producida por algunas cepas de C. difficile , incluidos los
ribotipos epidémicos PCR 027 (5,7). Probablemente puede formar protuberancias basadas en
microtúbulos en las células epiteliales, lo que teóricamente podría tener un impacto
clínico. Hay informes de desarrollo de CDI grave causado por la cepa TcdA - TcdB - CDT + (8).
Las toxinas son transportadas al citoplasma celular, donde inactivan la familia Rho de
GTPasas. La proteína Rho participa en la polimerización de actina y, por lo tanto, estabiliza el
citoesqueleto celular. Como resultado de la inactivación de la proteína Rho, el proceso
inflamatorio se intensifica (1). En los casos más graves, comienzan a aparecer
microulceraciones cubiertas de pseudomembranas (compuestas por células intestinales
destruidas, neutrófilos y fibrina) en la superficie de la mucosa intestinal. Los estudios iniciales
en modelos animales sugirieron que la toxina A juega un papel dominante, y la acción de la
toxina B puede ocurrir solo a través del daño tisular causado por la toxina A. Sin embargo, en
estudios que involucraron tejido colónico humano, TcdB fue una toxina inflamatoria potente,
mientras que TcdA fue aún más débil, y ambas toxinas pudieron provocar síntomas de CDI de
forma independiente (6,7,8).
La cepa C. difficile BI/NAP1/027 es hipervirulenta y resistente a las fluoroquinolonas, exhibe
una producción intensiva de esporas y es responsable de los casos más graves de CDI. La cepa
epidémica BI/NAP1/027 de C. difficile se caracteriza por dos mutaciones en el gen regulador de
toxinas tcdC, una deleción de 18 pares de bases (pb) y una deleción en la posición 117, lo que
conduce a una mayor producción de toxinas A y B (9). Se aisló por primera vez a principios del
siglo XXI en América del Norte y Europa. BI/NAP1/027 era extremadamente raro antes de
2000; en las dos primeras grandes epidemias de CDI en América del Norte a principios de la
última década, el porcentaje de ICD causado por BI/NAP1/027 fue del 51 % en EE. UU. y del 84
47
% en Canadá. Al analizar los datos de 6000 casos de ICD antes de 2001, solo se identificaron 14
casos atribuidos a BI/NAP1/027, lo que representa solo el 0,2% de todos los casos. Además,
numerosas citoquinas juegan un papel en la patogénesis de la IDC, incluyendo IL-8, IL-1β, IL-6,
TNFα, INFγ y leucotrieno B4 (10).
Factores de riesgo
Los factores de riesgo significativos relacionados con el paciente para ICD son la exposición a
antibióticos, la edad avanzada y la hospitalización. Casi todos los antibióticos se han asociado
con el desarrollo de la enfermedad, incluidos los medicamentos utilizados para el tratamiento:
metronidazol y vancomicina. Las penicilinas y cefalosporinas de amplio espectro, la
clindamicina y las fluoroquinolonas presentan un mayor riesgo de inducción de ICD que otros
antibióticos (1).
El riesgo de desarrollo es de 8 a 10 veces mayor durante la terapia antimicrobiana y 4 semanas
después, y 3 veces mayor en los próximos 2 meses. La edad del paciente > 65 años aumenta el
riesgo de 5 a 10 veces, en comparación con los pacientes < 65 años. No obstante, una
proporción significativa de ocurre en una población más joven (2,5,6). La edad > 65 años es un
factor de riesgo significativo no solo para la CDI en sí misma, sino también para un resultado
clínico deficiente, incluida la gravedad y la mortalidad. Aunque la mayoría de los casos de están
relacionados con la exposición a la atención médica, ya sea hospitalización o estancia en un
hogar de ancianos, estudios recientes sugieren que la incidencia de ICD adquirida en la
comunidad está aumentando y podría haber alcanzado recientemente hasta el 30 % de todos
los casos (7,8).
El porcentaje de pacientes hospitalizados con C. difficile la colonización difiere según el país, el
grupo de edad del paciente y la duración de la hospitalización. Durante los primeros días de
hospitalización, la incidencia de colonización por C. difficile oscila entre el 2,1 y el 20 % y
aumenta con la estancia hospitalaria más prolongada, p. ej., entre el 20 y el 45,4 % en un
estudio de Huang et al (2), de del 2,1 al 50% tras 1 mes de hospitalización en un estudio de
Clabots et al (4), y del 1 al 50% tras > 1 mes de hospitalización en un estudio de Johnson et al
(5).
Cabe señalar que la colonización no significa necesariamente una infección sintomática; se
sugiere que solo 25 a 30% de los pacientes colonizados asintomáticos desarrollan diarrea por
C. difficile las esporas sobreviven en el medio ambiente durante varios meses. Los inodoros, el
mobiliario de las clínicas, los teléfonos y los dispositivos médicos (termómetros, estetoscopios)
pueden servir como reservorios de las esporas de C. difficile (7). Las esporas pueden
transferirse a los pacientes a través de las manos del personal sanitario; por lo tanto, una buena
higiene de manos con agua y jabón y el uso regular de guantes de vinilo es crucial para
interrumpir la transmisión, como lo demostraron Johnson et al (5).
Los residentes de hogares de ancianos tienen un mayor riesgo de ICD que la población general,
pero menor que los pacientes hospitalizados (15%). Esto se debe principalmente a la mayor
edad, las comorbilidades, las hospitalizaciones más frecuentes y la terapia antibiótica más
frecuente en este grupo en comparación con la población no institucionalizada. El C. difficile es
la causa más común de diarrea nosocomial (4,,9). Se ha postulado que la supresión del ácido
gástrico puede tener una influencia en el desarrollo de ICD, pero el análisis posterior ajustado
por otras comorbilidades no confirmó esta hipótesis. Esto concuerda con las observaciones de
48
que el ácido gástrico no eliminó las esporas de C. difficile. No obstante, este tema sigue siendo
controvertido, ya que varios estudios y metanálisis han encontrado una asociación significativa,
mientras que otros no han podido asociar el uso de inhibidores de la bomba de protones con
el riesgo de desarrollo de Ia infección.
Otros factores de riesgo bien definidos para la incluyen enfermedad inflamatoria intestinal,
cirugías gastrointestinales, incompetencia inmunológica causada por neoplasias malignas,
trasplantes, enfermedades renales crónicas o uso de inmunosupresores (10).
Características clínicas
El cuadro clínico de puede variar desde el estado de portador asintomático hasta la colitis
potencialmente mortal que resulta en la muerte. El cuadro clínico es muy heterogéneo, y va
desde el estado de portador asintomático, diarrea leve o moderada, hasta la colitis fulminante
potencialmente mortal (1,3,4,5). Aunque el período de incubación no está definido con
precisión, y algunos informes sugieren de 2 a 3 días, estudios más recientes demuestran que el
período de incubación podría ser incluso más largo que 3 días y depende mucho de la
persona. La CDI puede afectar todas las partes del colon, pero el segmento distal se infiltra con
mayor frecuencia (8).
La mayoría de los pacientes presentan diarrea leve y experimentan una recuperación
espontánea después de 5 a 10 días de suspender la terapia con antibióticos (6). La diarrea
ocurre en la mayoría de los casos durante o inmediatamente después de la terapia
antimicrobiana, aunque el inicio de la infección también puede ocurrir un par de semanas
después. Las características clínicas, además de la diarrea acuosa, incluyen dolor abdominal,
fiebre, náuseas y vómitos, debilidad y pérdida del apetito (8). La prueba de sangre oculta en
heces suele ser positiva, aunque rara vez hay sangrado activo (9).
En la presentación clínica más grave, los síntomas son potencialmente mortales e incluyen
deshidratación significativa, distensión abdominal, hipoalbuminemia con edema periférico y
shock circulatorio posterior. Otras complicaciones graves incluyen megacolon tóxico,
perforación de colon, parálisis intestinal, insuficiencia renal, síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica, septicemia y muerte (10).
Las manifestaciones extracolónicas de la ICD son raras y con mayor frecuencia, involucran
infiltración del intestino delgado, artritis reactiva y bacteriemia. La tasa de mortalidad debida
directamente a la ICD se estima en un 5%, mientras que la mortalidad asociada a las
complicaciones alcanza el 15-25%, y hasta el 34% en las unidades de cuidados intensivos (UCI)
(1,10). La mortalidad se duplica en pacientes de la UCI con ICD, en comparación con los
pacientes de la UCI sin la infección. Los malos resultados se asocian con la edad avanzada, la
leucocitosis alta, la hipoalbuminemia y el nivel alto de creatinina (8). También se ha
demostrado que el primer episodio aumenta el riesgo general de muerte.
La recaída de los síntomas ocurre más comúnmente durante la primera semana después del
episodio inicial cuando se completa el tratamiento (5). Después del tratamiento efectivo del
primer episodio, ocurre al menos un nuevo episodio recurrente en el 10-25 % de los pacientes,
y hasta en el 65 % de los pacientes que ya experimentaron > 1 ICD recurrente. Hay evidencia
que muestra que la mitad de los casos recurrentes se deben a recaídas de la infección con la
cepa original, mientras que la otra mitad se debe a la reinfección con diferentes cepas (8). Se
cree que la alteración de la respuesta inmunitaria a las toxinas de C. difficile, así como la nueva
49
exposición a las esporas, contribuyen a las recurrencias. La resistencia a los antibióticos no
parece influir en el riesgo de recurrencias (10).
DISCUSIÓN
Las manifestaciones de C. difficile varían desde una colonización asintomática hasta una
enfermedad fulminante. Las pruebas de laboratorio no distinguen entre colonización
asintomática versus IDC, por lo que las pruebas deben limitarse a individuos
sintomáticos. Existen muchas estrategias de prueba para el diagnóstico de la infección.
La decisión de tratar C. difficile y cómo hacerlo debe basarse en la gravedad de la enfermedad
y el riesgo de recaída. La vancomicina oral se recomienda para la CDI grave, complicada o
recurrente, mientras que el metronidazol oral se recomienda para la enfermedad leve a
moderada, aunque las recomendaciones pueden cambiar si estudios posteriores demuestran
que el metronidazol es inferior a la vancomicina (7). La fidaxomicina se puede usar cuando el
riesgo de recurrencia es alto, sin embargo, el costo puede ser prohibitivo. Los datos que
respaldan el uso de Transplante de microbiota fecal (TMF) para IDC recurrente están
creciendo, sin embargo, la regulación y estandarización de TMF está evolucionando (9). Se
están realizando estudios para desarrollar heces sintéticas para el tratamiento o cápsulas para
administrar TMF.
CONCLUSIONES
En la última década, la infección por clostridium difficile se convirtió en una de las infecciones
nosocomiales más perjudiciales. Es de suma importancia recordar que la prevención comienza
con la educación de los profesionales de la salud con respecto a tales medidas preventivas,
como el lavado de manos, uso de guantes, descontaminación adecuada de los dispositivos
médicos y el entorno del paciente, así como el manejo óptimo de los antibióticos. Los pacientes
ancianos hospitalizados tratados con antibióticos tienen el mayor riesgo de ICD. El Transplante
de microbiota fecal es un tratamiento muy prometedor de la enfermedad.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Ong GK, Reidy TJ, Huk MD, Lane FR. Clostridium difficile colitis: A clinical review. Am J Surg.
2017 Mar;213(3):565-571. doi: 10.1016/j.amjsurg.2016.10.035. Epub 2017 Jan 3. PMID:
28131326.
2. Gravito-Soares M, Gravito-Soares E, Portela F, Ferreira M, Sofia C. Fecal microbiota
transplantation in recurrent Clostridium difficile infection in a patient with concomitant
inflammatory bowel disease. Rev Esp Enferm Dig. 2017 Jun;109(6):473-476. doi:
10.17235/reed.2017.4819/2016. PMID: 28506071.
3. Moudgal V, Sobel JD. Clostridium difficile colitis: a review. Hosp Pract (1995). 2012
Feb;40(1):139-48. doi: 10.3810/hp.2012.02.954. PMID: 22406889.
4. Kee VR. Clostridium difficile infection in older adults: a review and update on its
management. Am J Geriatr Pharmacother. 2012 Feb;10(1):14-24. doi:
10.1016/j.amjopharm.2011.12.004. Epub 2012 Jan 20. PMID: 22260856.
5. Khan FY, Elzouki AN. Clostridium difficile infection: a review of the literature. Asian Pac J
Trop Med. 2014 Sep;7S1:S6-S13. doi: 10.1016/S1995-7645(14)60197-8. PMID: 25312190.
50
6. Czepiel J, Dróżdż M, Pituch H, Kuijper EJ, Perucki W, Mielimonka A, Goldman S, Wultańska
D, Garlicki A, Biesiada G. Clostridium difficile infection: review. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis. 2019 Jul;38(7):1211-1221. doi: 10.1007/s10096-019-03539-6. Epub 2019 Apr 3. PMID:
30945014; PMCID: PMC6570665.
7. Goyal H, Perisetti A, Rehman MR, Singla U. New and emerging therapies in treatment of
Clostridium difficile infection. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun;30(6):589-597. doi:
10.1097/MEG.0000000000001103. PMID: 29521664.
8. Eliakim-Raz N, Bishara J. Prevention and treatment of Clostridium difficile associated
diarrhea by reconstitution of the microbiota. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(6):1453-
1456. doi: 10.1080/21645515.2018.1472184. Epub 2018 Jun 21. PMID: 29781761; PMCID:
PMC6663127.
9. Kılıç A. Clostridium difficile enfeksiyonu: Epidemiyoloji, risk faktörleri, patogenez, klinik
özellikler, tanı ve tedavi [Clostridium difficile infection: epidemiology, risk factors,
pathogenesis, clinical features, diagnosis and therapy]. Mikrobiyol Bul. 2013 Jul;47(3):556-
66. Turkish. doi: 10.5578/mb.5208. PMID: 23971935.
10. McFarland LV, Ozen M, Dinleyici EC, Goh S. Comparison of pediatric and adult antibiotic-
associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol. 2016 Mar
21;22(11):3078-104. doi: 10.3748/wjg.v22.i11.3078. PMID: 27003987; PMCID:
PMC4789985.
51
