Receptores La estimulación de 5 TH 1 A reduce la liberación de glutamato en el tallo cerebral

postsinápticos  No se activa la liberación de glutamato en el tallo cerebral

5 TH 1 A en córtex  No se activa la liberación de GABA inhibitorio en las neuronas dopaminérgicas del tallo y se
prefrontal (neuronas desinhiben
piramidales)  Liberación de dopamina en el estriado y reducción de SEP.
Cuando se detecta 5TH en los receptores presinápticos de las dendritas y cuerpo, activa una
función de autorreceptor que causa un enlentecimiento del flujo del impulso neuronal y una
AGONISMO PARCIAL

Receptores reducción de la liberación de serotonina desde su terminal axónico.

presinápticos Cuando la serotonina ocupa uno de éstos autorreceptores, las neuronas serotoninérgicas
quedan desactivadas
5 TH 1 A del rafe
 Las vías serotoninérgicas (rafe  substantia nigra y estriado) quedan apagadas
(neuronas
 La serotonina no es liberada en los 5 TH 2 A postsinápticos de las neuronas nigroestriatales
serotoninérgicas)
(su activación inhibiría la liberación de dopamina)
Autorreceptores  Activación de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales  Liberación de dopamina en el
estriado.
5 TH 1 A
somatodendríticos La regulación a la baja y desensibilización de éstos son determinantes para las acciones
presinápticos antidepresivas de los fármacos que bloquean la recaptación de serotonina (cap. 7 –
antidepresivos).

Hay diversos agentes con acciones antidepresivas conocidas o sospechadas. Esto ha llevado a la especulación de que los
antipsicóticos atípicos con acciones de agonista parcial de 5 HT 1 A que son antidepresivos probados podrían funcionar en
parte a través de este mecanismo y que otros antipsicóticos atípicos con acciones de agonista parcial de 5 HT 1 A también son
antidepresivos potenciales. Esta posible eficacia antidepresiva podría estar relacionada con la liberación de dopamina y
norepinefrina en el córtex prefrontal o con la potenciación de los niveles de serotonina en presencia de un inhibidor de la
recaptación de serotonina.
(Se explica en el capítulo 2)
Los agonistas parciales de dopamina (DPAs) teóricamente se unen al receptor D 2 de una forma que no es ni tan
antagonizante como un antipsicótico convencional, ni demasiado estimulante como un estimulante o la propia
dopamina. Se une de forma intermedia, con acciones antipsicóticas pero sin síntomas extrapiramidales.
La transducción de señal desde el receptor es intermedia entre una producción plena y una falta de producción
absoluta.
Son posibles muchos grados de agonismo parcial entre ambos extremos.
Una característica asombrosa de los D 2 es que solo es necesaria una cantidad mínima de transducción de señal a
través de ellos en el estriado para que un agonista parcial del D 2 evite los SEP.
(DPA)

Los agonistas parciales capaces de tratar la esquizofrenia se sitúan hacia el extremo izquierdo del espectro, pero sin
llegar al antagonismo total. Por el contrario, la propia dopamina, el agonista total natural, se sitúa en el extremo
derecho.
AGONISMO PARCIAL

Esta solución intermedia para un fármaco que es un antipsicótico tolerable a altas dosis sin SEP y un antidepresivo
tolerable a bajas dosis está siendo investigada empíricamente mediante la introducción repetitiva de series de
agonistas parciales (pequeñas formaciones de agonismo parcial en un antagonista D 2).
1) OPC4392: estructuralmente y farmacológicamente relacionado con el aripiprazol y el brexpiprazol, aterrizó
demasiado cerca de la parte agonista, aunque presentó una actividad intrínseca relativamente baja 
mejoraba los síntomas negativos pero activaba los síntomas positivos.
2) Aripiprazol: dardo más cercano a la parte antagonista. Antipsicótico atípico que mejoraba los síntomas
positivos sin activar los negativos a dosis antipsicóticas superiores. También demostró ser antidepresivo a
dosis menores. Sigue dando algo de acatisia.
3) Bifeprunox: dardo hacia la parte superior del espectro, impactando de un modo más agonista que el
aripiprazol pero menos que el OPC4392. Resultó ser un agonista en toda regla: causa náuseas y vómitos y sus
acciones antipsicóticas no son tan sólidas como las de un antipsicótico atípico antagonista total.
4) Brexpiprazol (pip) y caripracina (rip): ambos parecen tener eficacia en la esquizofrenia y están en marcha
ensayos clínicos y pruebas de dosis en manía y depresión, pero parece que ambos tendrán significativas
diferencias clínicas entre sí.
 Autorreceptores terminales (receptores serotoninérgicos presinápticos, situados en los terminales axónicos).
RECEPTORES
La ocupación serotoninérgica (estimulación) de este receptor ocasiona un bloqueo de la liberación de 5HT
(serotonina).

Por otra parte, los medicamentos que bloquean este autorreceptor pueden fomentar la liberación de 5HT y permitir
acciones antidepresivas. Esto sigue sin estar demostrado.
Receptores postsinápticos que regulan la liberación de dopamina y de norepinefrina.
La estimulación de éstos es un acercamiento experimental a un antipsicótico novedoso: suprime la liberación de
dopamina más desde la vía mesolímbica que desde la nigroestriatal (antipsicótico sin SEP).
- Vabicaserina: agonista selectivo de 5 HT 2 C que ha entrado en fase de ensayos clínicos para el tratamiento
de la esquizofrenia.
También es una estrategia experimental para el tratamiento de la obesidad (capítulo 14)
- Lorcaserina: agonista selectivo de 5 HT 2 C , probado para el tratamiento de la obesidad.

El bloqueo estimula la liberación de dopamina y norepinefrina en el córtex prefrontal y tiene acciones procognitivas,
y especialmente antidepresivas. Antidepresivos antagonistas 5 HT 2 C:
RECEPTORES

- Antidepresivos tricíclicos
- Mirtazapina, agomelatina
Antipsicóticos atípicos antagonistas 5 HT 2 C :
- Olanzapina: suele ser combinada con fluoxetina para reforzar las acciones antidepresivas de la olanzapina
resistente al tratamiento y depresión bipolar.
- Fluoxetina: SSRI reconocido y con potentes propiedades de antagonista que podrían contribuir a sus efectos
antidepresivos como monoterapia y también puede añadirse a las acciones de antagonista de olanzapina
(combinación).
- Quetiapina: cierta evidencia de sinergia farmacológica entre sus propiedades de bloqueo de la recaptación
de norepinefrina y sus propiedades de antagonista, lo que potenciaría la liberación de dopamina y
norepinefrina en el córtex prefrontal (acciones antidepresivas).
Receptores postsinápticos que regulan las interneuronas GABA inhibitorias de diversas áreas cerebrales las cuales
regulan la liberación de neurotransmisores (serotonina, acetilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina).
También participan en el vómito de procedencia central y posiblemente en las náuseas. Los periféricos del intestino
regulan la motilidad intestinal.
RECEPTORES

El bloqueo en la zona de activación quimiorreceptora del tallo cerebral sirve para paliar las náuseas y el vómito
provocado por la quimioterapia.
El bloqueo en interneuronas GABA incrementa la liberación de esos neurotransmisores en el córtex y es una
novedosa estrategia para un agente antidepresivo y procognitivo (capítulo 7).
Receptores postsinápticos reguladores clave de la liberación de acetilcolina y de procesos cognitivos.
El bloqueo mejora el aprendizaje y la memoria.
Los antagonistas han sido propuestos como nuevos agentes procognitivos para los síntomas cognitivos de
esquizofrenia cuando se añaden a un antipsicótico atípico.
R.

Sigue sin estar claro cómo contribuye esta acción a cualquiera de sus perfiles clínicos.
Receptores postsinápticos importantes reguladores de la liberación de serotonina.
El bloqueo desinhibe la liberación de serotonina, especialmente cuando el antagonismo es combinado con inhibición
de recaptación de serotonina.
Se cree que los nuevos antagonistas selectivos de este receptor serían reguladores del ritmo circadiano, del sueño y
del humor.
Este antagonismo contribuye a las acciones antidepresivas conocidas de la quetiapina, especialmente en
combinación con SSRIs/SNRIs y en combinación con sus otros mecanismos antidepresivos potenciales, como la
RECEPTORES

inhibición NET, antagonismo 5 HT 2 C y agonismo parcial 5 HT 1 A.

No está demostrado pero es plausible que este antagonismo pueda contribuir a las acciones antidepresivas
conocidas del aripiprazol, especialmente en combinación con SSRIs/SNRIs y en combinación con su agonismo parcial
5 HT 1 A.
 Especulación: lurasidona, asenapina, brexpiprazol y otros podrían tener potencial antidepresivo en unipolar
trastorno depresivo mayor, especialmente en combinación con SSRIs/SNRIs.
 Datos recientes apuntan acciones antidepresivas de la lurasidona en la depresión bipolar.

*SSRIs: refuerzo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

*SNRIs: inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina.