El concepto de lo que se considera en la actuali-

dad riesgo con respecto a los lípidos, ha evolucionado

Dislipidemia con el tiempo, ya que en décadas pasadas se hablaba
Alberto Hernández Rodríguez de hiperlipemia con concentraciones plasmáticas de
colesterol total y triglicéridos que excedían las cifras
Desde hace más de 2 décadas, la conducta ante normales (6,2 mmol/L o 240 mg/dL y 1,79 mmol/L o
los lípidos se ha convertido en el punto focal de los 155 mg/dL respectivamente), mientras
esfuerzos para la prevención primaria y secundaria que en los momentos actuales se plantea mantener, no las cifras
de las enfermedades cardiovasculares, ya que duran- normales de colesterol total, sino las deseables (< 5,2
te todo este tiempo, diferentes estudios mmol/L o 200 mg/ dL) y no solo de este, sino funda-
epidemiológicos y ensayos clínicos [Estudio de mentalmente de las LBD y además, las normales o
Framinghan, "Estudio de prevención primaria de las preferiblemente elevadas de las LAD (Tabla 20.1).
enfermedades coronarias" (LRC-CPPT, siglas en in- No todos concuerdan con el papel que desempe-
glés, lipids reserch clinics coronary primary ñan los triglicéridos como factor de riesgo indepen-
prevention trial), "Ensayo de intervención para múl- diente o no, de las enfermedades coronarias, aunque
tiples factores de riesgos" (MRFIT, siglas en inglés, sí coinciden en el papel importante que juegan en las
multiple risk factor interventión trial), "Estudio escan- alteraciones metabólicas del paciente diabético, en la
dinavo de supervivencia por simvastatina" (4S, siglas potenciación de la oxidación de las LBD, entre otros,
en inglés, scandinavian simvastatin survival study), por lo que su control, es un elemento importante den-
entre otros]; han brindado suficientes evidencias de tro de la conducta que se debe realizar de los restan-
que alteraciones en el metabolismo lipídico, tes factores de riesgo que favorecen el desarrollo de
específicamente, cifras elevadas de las LBD o cifras las enfermedades cardiovasculares.
bajas de las lipoproteínas de alta densidad (LAD A pesar de que, el control de ambas lipoproteínas
o HDL), o ambas, incrementan la morbilidad y morta- produce beneficios ostensibles en el aparato
lidad de este tipo de enfermedades, por lo que son un cardiovascular, el mecanismo por el cual se obtienen
factor de riesgo importante de estas. estos, no está aún comprendido con suficiente claridad.

Tabla 20.1. Interpretación de los resultados de las determinaciones lipídicas

Gradación Colesterol Total Lipoproteínas Lipoproteínas Triglicéridos

de baja densidad de alta densidad*
mmol/L mg/dL mmol/L mg/dL mmol/L mg/dL mmol/L mg/dL
Ideal u óptimo < 5,2 < 200 < 2,6 < 100 < 1,73 < 1,50
Cercano a lo óptimo 2,6-3,35 100-129
Limítrofe alto 5,2-6,2 200-239 3,36-4,13 130-159 1,73-2,29 150-199
Alto > 6,2 ≥ 240 4,16-4,91 160-189 ≥1,56 > 60 2,30-5,74 200-499
Muy alto ≥ 4,94 ≥ 190 ≥ 5,74 ≥ 500
Bajo < 1,04 < 40
* Si las lipoproteínas de alta densidad es > de 1,56 mmol/L o 60 mg/dL se convierte en un factor protector.

349
 Datos epidemiológicos revelan que bajas concen- Tabla 20.2. Clasificación de las lipoproteínas según
traciones de LAD y altas de LBD se encuentran aso- Fredrickson, Levy y Lees, modificada por la OMS
ciados a eventos coronarios y cerebrales. Sin embar-
go, 80 % de las personas que desarrollan una Tipo de Características principales
dislipidemia
coronariopatía tiene iguales valores de colesterol que
aquellos que no la desarrollan. De hecho, un evento
I Presencia de quilomicrones en estado de
coronario puede ocurrir de igual manera, en aquellos
ayuno (equivalente quilomicrones)
pacientes que tienen valores altos de LAD y bajos de
IIa Aumento de las beta-lipoproteínas
LBD. Para tratar de explicar esta problemática, los
(equivalentes LDL)
esfuerzos están dirigido en la actualidad hacia los pro-
IIb Aumento de las beta y pre-beta lipoproteínas
cesos oxidativos de los fosfolípidos, inflamatorios e in-
con predominio de las primeras
fecciosos, mecanismos que pudieran explicar esta con-
(equivalentes LDL y VLDL)
troversia y que se abordarán más adelante.
III Presencia de prebeta -lipoproteínas anormales
Para comprender este fenómeno y encontrar la
(bandas anchas) y beta-lipoproteínas con
justificación farmacológica en el uso de los fármacos
predominio de las primeras (equivalentes
hipolipemiantes, se aborda la fisiología de este tipo de
VLDL y LDL)
compuestos (los lípidos y su transportador, y las
IV Aumento de prebeta-lipoproteína
lipoproteínas), así como algunos procesos
(equivalente VLDL)
fisiopatológicos que los involucran en el desarrollo de
V Aumento de quilomicrones y prebeta-
la ateroesclerosis.
lipoproteínas (equivalente quilomicrones
Metabolismo de los lípidos y su transportador, y VLDL)
las lipoproteínas
Los lípidos por ser sustancias insolubles en el plas-
ma, usan como medio de transporte las lipoproteínas. Las lipoproteínas que contienen apoB-100 (las
Estas, son sustancias moleculares complejas, que trans- de LMBD, las lipoproteínas de densidad intermedia
portan a los lípidos más apolares (ésteres de colesterol 'LDI' y LBD), transportan lípidos endógenos desde
y triglicéridos), en el centro de la partícula, mientras el hígado hacia tejidos no hepáticos, mientras que
que los más polares (colesterol libre y fosfolípidos) for- los quilomicrones, transportan lípidos de la dieta,
man una capa simple, que les permite solubilizar las desde el intestino hacia el tejido periférico y hepáti-
partículas y mantenerse en solución estable en el plas- co. Las lipoproteínas que contienen apoA-I de las
ma. Esta capa exterior está formada además, por sus- LAD, ayudan al transporte reverso del colesterol
tancias denominadas apolipoproteínas, las cuales jue- desde la periferia hasta el hígado, y de aquí es eli-
gan un papel funcional o estructural en la lipoproteína. minado del organismo en forma de ácidos biliares
Por ejemplo, la apoB, es el principal componente es-
(Fig. 20.1).
tructural de las lipoproteínas de muy baja densidad
(LMBD o VLDL), pero al mismo tiempo sirve de li- Sistema endógeno
gando para las LBD y sus receptores (R-LBD). Para cubrir las necesidades de colesterol del or-
Las lipoproteínas tienen diferentes formas de ganismo, este se sintetiza por el hígado a partir de la
clasificarse, de acuerdo con su densidad (la más utili- acetil-CoA con la participación de la enzima, HMG
zada se muestra en la tabla 20.2), a su contenido de CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril coenzima A).
apolipoproteína, y a sus patrones electroforéticos.
Una parte de este, junto con otra parte del colesterol
Antes de profundizar en el conocimiento del meta-
almacenado en la célula hepática (colesterol que re-
bolismo lipídico, es necesario recordar, que este cuenta
gresa al hígado desde la circulación), es convertido en
con un sistema endógeno y uno exógeno. Cada
lipoproteína tiene una participación en el transporte de ácidos biliares y con la bilis alcanza el intestino. Cerca
los lípidos sintetizados de manera endógena (vía de 95 % de los ácidos biliares que se secretan, se
endógena) o en el transporte de los lípidos de la dieta reabsorben en el íleo distal, y entran en el ciclo
(vía exógena). enterohepático.

350
 Cuando las LMBD llegan a través de los capila-
res al tejido adiposo y al muscular, sucede la hidrólisis,
ya que en la superficie endotelial luminal de estos ca-
pilares, se encuentra almacenada la lipasa de la
lipoproteína LPL, quien es activada por la apoC-II que
está formando parte de la superficie de la partícula de
LMBD. Por la hidrólisis de los triglicéridos, se liberan
los ácidos graso libres, quienes son transportados ha-
cia el tejido adiposo y el muscular, donde se esterifican
de nuevo uniéndose al glicerol y se almacenan
intracelularmente como triglicéridos.
Tras la hidrólisis de las LMBD en el tejido adiposo
y el muscular, estas transfieren los componentes ex-
cesivos de su capa superficial a las LAD, y conservan
la apoB y apoE y los ésteres de colesterol, formándose
así, unas pequeñas lipoproteínas pobres en triglicéridos
y ricas en colesterol, denominadas LDI. Estas, siguen 2
caminos, una parte, retorna el colesterol al hígado y se
une a receptores específicos para la apoE e inclusive al
propio receptor de la LBD, mientras que la otra parte
más importante, se transformará en una partícula muy
rica en colesterol, conteniendo además apoB, la LBD.
La apoE en el proceso anteriormente descrito, jue-
ga un importante papel, no solo favoreciendo la elimi-
nación del colesterol, sino participando en la forma-
ción de la LBD a partir del LDI.
Metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad
Fig. 20.1. Metabolismo de las lipoproteínas.
Las LBD formadas transportarán el colesterol
hacia los tejidos (hepáticos o extrahepáticos) según
Metabolismo de las lipoproteínas de muy baja densidad
las necesidades mostradas por estos, y son de hecho
La otra parte del colesterol que se sintetizó, junto las responsables de 66 % del contenido del colesterol
con los triglicéridos, formados a partir de los ácidos del plasma, situación que se justifica por el ritmo rela-
grasos libres, fosfolípidos y apoB-100, forman las mo- tivamente lento de depuración plasmática que presen-
léculas de LMBD en el hepatocito, que garantizará el tan estas (de 2 a 3 días, contra minutos a horas para la
transporte fundamentalmente de triglicéridos (sinteti- LDI y 1 h o menos para las LMBD).
zados en el hígado) al tejido graso, para su almacena- Cuando estos tejidos requieren de colesterol, au-
miento en la etapa de ingesta, o al tejido muscular, menta el número de receptores para la LBD (R-LBD)
para su utilización en estados de ayuno. Cuando las sobre la superficie de estas células y las LBD circu-
partículas de LMBD, abandonan el hígado, se le unen lantes se unen a estos por medio de la apoB, forman-
otras apolipoproteínas, apoC y apoE. El tamaño de do un complejo LBD-receptor, y por un proceso de
estas LMBD va a depender de la disponibilidad de endocitosis pasa el complejo LBD-receptor al cito-
triglicéridos. En una síntesis hepática excesiva de plasma de la célula y aquí, el receptor se separa de la
triglicéridos, como en la obesidad, diabetes no lipoproteína, reciclándose hacia la superficie de la cé-
insulinodependiente, alcoholismo, se liberan LMBD lula para recibir otras nuevas moléculas. Mientras tan-
muy grandes, mientras que cuando disminuye la dis- to, la lipoproteína llega al lisosoma donde se degrada
ponibilidad de triglicéridos hepáticos, estas son muy la apoB a aminoácidos, y por otro lado, el colesterol
pequeñas. esterificado se hidroliza a colesterol libre, quien podrá

351
ser utilizado para diferentes funciones como forma- jamás pasarán a la circulación sanguínea. Esto sin duda
ción de membranas celulares, en la células; síntesis impulsará la investigación farmacológica a fin de en-
de hormonas (en las suprarrenales, ovarios o testícu- contrar un inhibidor específico de la ACAT 2, que dis-
los), ácidos biliares en el hepatocito, o la minuya la absorción del colesterol de la dieta y modi-
reesterificación para almacenarse en forma de goti- fique las concentraciones plasmáticas de este, en los
tas de ésteres de colesterol. Esta es la vía fundamen- pacientes portadores de dislipidemia.
tal de aclaramiento de 75 % del colesterol plasmático. Quilomicrones
Cuando se acumuló suficiente colesterol, se activa
Una vez reesterificados en el enterocito los áci-
una regulación descendente de los R-LBD, así como la
inhibición de la síntesis del colesterol en la propia célu- dos grasos y el colesterol libre, se formarán como
la. De esta forma se garantiza cubrir las necesidades triglicéridos y ésteres de colesterol junto con los
fisiológicas del organismo y se evita la acumulación fosfolípidos y la apoB-48 (denominada así por ser idén-
excesiva de este, que puede resultar tóxica. La posibi- tica en 48 % inicial a la apoB-100, aunque solo sinte-
lidad de regular el número de receptores de las LBD tizada en el intestino) y los quilomicrones, quienes tie-
mediante dieta y fármacos es el fundamento de casi nen como función principal transportar los triglicéridos
todas las técnicas actuales para disminuir las concen- (son más de 95 % del peso de esta lipoproteína) de la
traciones plasmáticas de este tipo de lipoproteínas. dieta hasta el tejido adiposo o muscular. Para llegar
Además de esta vía principal de remoción de las allí, estos van a través del conducto torácico hasta el
LBD y el colesterol, existe una denominada de dese- plasma, pero antes de llegar a este, adquieren las
cho, que se realiza por medio del receptor de ese mis- lipoproteínas C y E, por transferencia de las LAD.
mo nombre, receptor de desecho en los macrófagos y Los quilomicrones una vez en los capilares de los teji-
que tiene un importante papel en la formación de las dos antes referidos, sufren la hidrólisis, por la acción
células espumosas y en la aterogénesis. Los recepto- de la LPL, y de esta forman pasan los ácidos grasos
res de desecho reconocen y se permiten la unión de las hacia estos tejidos, y se almacenan en forma de
LBD químicamente modificadas (LBD oxidadas), pero triglicéridos, tal cual se explicó para el caso de las
no a las originales. LMBD. El resto de la partícula del quilomicrón, que
Existen 2 tipos de LBD, una pequeña densa y una ahora se denomina remanente, transfieren de nuevo a
grande, la primera es la más vinculada al proceso las LAD, las apoproteínas de su superficie y parte del
aterogénico, ya que es captada por la pared arterial colesterol y son captados por las células hepáticas por
50 % más rápido que la grande. medio de receptores específicos que utilizan como li-
gando a la apoE. De esta forma son retirados de for-
Sistema exógeno ma rápida de la circulación.
Los triglicéridos y el colesterol ingeridos por la dieta
se absorben como ácidos grasos libres por las células Consideraciones actuales sobre la absorción de los lípidos
de la dieta. Transportadores dependiente de ATP
intestinales, allí son reesterificados, el colesterol me-
diante la enzima acil-CoA colesterol aciltransferasa Investigaciones recientes han aportado datos in-
(ACAT 2), y de esta forma es que pueden unirse a los teresantes sobre el transporte intracelular de los lípidos
quilomicrones, lipoproteína encargada de transportar- provenientes de la dieta, que permite comprender mejor
los hasta el tejido periférico e hígado (Fig. 20.2) el metabolismo de estos y abre importantes perspecti-
En la actualidad esta enzima es punto de mira de vas para el desarrollo futuro de medicamentos para el
muchos investigadores, ya que en estudios realizados control de las dislipidemias y ateroesclerosis.
en roedores transgénicos carentes de esta, sometidos Uno de los componentes de la dieta, son los
a una dieta hipercolesterolémica, no se elevaron las homólogos vegetales del colesterol (sitosterol,
concentraciones plasmáticas de colesterol. Todo lo estigmasterol y campesterol), los cuales, hasta ahora
contrario de lo ocurrido en el grupo de roedores nor- por razones poco conocidas, se absorben solo en 5 %
males con los que fueron comparados, que sí conta-
del total ingerido en la dieta.
ban con la ACAT 2, y que elevaron de manera signifi-
Está descrita una enfermedad denominada
cativa las cifras de este lípido.
Teniendo en cuenta tales hallazgos, los investiga- sitosterolemia donde hay un paso masivo de estos
dores afirman que sin ACAT 2 los enterocitos no pue- esteroles a la circulación sanguínea, y los pacientes afec-
den incorporar el colesterol en los quilomicrones. De tados desarrollan: hipercolesterolemia, ateroesclerosis
esa manera, los lípidos se acumulan en el intestino y y enfermedad coronaria a temprana edad.

352
Fig. 20.2. Esterificación del colesterol libre de la dieta por la acetil CoA colesterol acetiltransferasa y su unión a los quilomicrones.

Investigaciones recientes demostraron que exis- Los esteroles vegetales procedentes de la dieta
ten 2 genes que intervienen en el transporte de pasan por difusión pasiva a los enterocitos. En pre-
esteroles y que se expresan en el enterocito y las cé- sencia de estos, ambos péptidos, ABCG5 y ABCG8,
lulas hepáticas, mediante proteínas que actúan como se unen, y producen la excreción de los esteroles.
bombas de pendiente de ATP, y que se le han denomi- La mutación en los genes correspondientes, produ-
nado, ABCG5 y ABCG8 y se han incluido por su es- ce la ausencia de tales péptidos, la absorción des-
tructura y función en la familia de los transportadores medida de estos lípidos, y por tanto la sitosterolemia
ligados a ATP. (Fig. 20.3).

Fig. 20.3. Proteínas transportadoras ligadas al ATP, ABCG5 y ABCG 8, que impiden la absorción de los esteroles (tipo de colesterol vegetal) en
el intestino.

353
 Los investigadores opinan, que cambios sutiles en lipoproteínas como la LMBD, LDI o LBD por acción de
estos transportadores o en proteínas de membrana si- la proteína de transferencia para éster de colesterol
milares, podrían explicar en parte, por qué algunas (PTEC). Finalmente estas lipoproteínas como ya se
personas toleran dietas altas de colesterol sin elevar explicadó, depositan el colesterol esterificado en el hígado
las cantidades plasmáticas de los lípidos, mientras que mediante uniones a receptores específicos, para su remo-
en otras, dicha variable se eleva considerablemente. ción del plasma y excreción por medio de la bilis.
Acciones farmacológicas en este sentido podrían be- Cuando por diferentes causas existen alteracio-
neficiar en un futuro, a los pacientes portadores de nes del metabolismo de una o varias de estas
hipercolesterolemia. lipoproteínas, que se traducen por alteraciones fun-
cionales, estructurales o ambas, y se producen aumen-
Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad
to de las concentraciones plasmáticas de una de ellas
Las LAD se sintetizan en el hígado e intestino, e o varias, con incremento del colesterol, los triglicéridos
inicialmente están formadas de fosfolípidos, de apo o ambos, se está en presencia de una dislipidemia o
A-I y A-II. Posteriormente, ellas reciben tanto de las también denominada dislipoproteinemia.
LMBD y de los quilomicrones una vez que estos son
hidrolizados, su capa de colesterol no esterificado, Clasificación de las dislipidemias
fosfolípidos y varias apoproteínas de las cuales son Estas alteraciones pueden ser clasificadas de di-
necesarias desprenderse y las LAD le sirven de re- ferentes maneras, pero la más útil hasta ahora en clí-
ceptor o "vertedero". La lecitina-colesterol acil nica es la clasificación de Fredrickson, Levis y Lees,
transferasa (LCAT) esterifica ese colesterol captado, modificada por la OMS, y está fundamentada en el
y es transportado hacia el interior de la molécula, y de patrón electroforético (como se mostró en la tabla
esa forma, la superficie queda libre para aceptar más 20.2). Además también pueden ser clasificadas según
colesterol libre o no esterificado. En estas condicio- su patogenia en primarias, que son de origen genético
nes, los ésteres de colesterol son transportados de y secundarias, que son debidas a diferentes causas,
nuevo al hígado (transporte inverso del colesterol) o endocrinometabólicas, hepatopatías, nefropatías,
bien de manera directa o por transferencia a otras medicamentosas (Tablas 20.3 y 20.4), tóxicas y otras.

Tabla 20.3. Tabla resumen de los efectos de algunas drogas hipotensoras sobre los lípidos

Drogas Lipoproteínas Triglicéridos Lipoproteínas Lipoproteína a

de baja densidad de alta densidad
Diuréticos + + -
Tiazidas + + - NA
Del asa ± ± ±
Indapamida
Betabloqueadores ± + -
Propranolol ± + -
Atenolol y metoprolol ± + - NA
Nadolol ± ± ±
Labetalol ± ± ± o +
IECA ± o - ± ± -*
Bloquedores alfa - - + NA
(prazosina y doxazosina)
Bloqueadores de los ± ± ±o+ NA
canales del calcio
Alfa adrenérgicos ± o - ± o+ ±o- NA
centrales (metildopa,
clonidina y guanabenz)

* Clave: + = aumento; ± = no cambio; - = disminución; NDI = No se dispone de información.

354
Tabla 20.4. Resumen de los efectos de diferentes medicamentos sobre los lípidos

Medicamentos Lipoproteínas Triglicéridos Lipoproteínas Lipoproteína (a)

de baja densidad de alta densidad
Esteroides
anabólicos + ± - NDI
Estrógenos - + + NDI
Antineoplásico
Tamoxifén - NDI + NDI
Raloxifene - NDI ± NDI

Anticonvulsivantes
Fenobarbital NDI NDI + NDI
Fenitoína NDI NDI + NDI
Carbamacepina NDI NDI + NDI
Retinoides NDI + - NDI

Ciclosporina + + NDI +

Timolol en gotas NDI + - NDI

Cimetidina ± ± + solo en mujeres ±

Adrenomiméticos beta ± ± + ±
Terbutalina

Clave: + = aumento; ± = no cambio; - = disminución; NDI = No se dispone de información.

Dislipoproteinemia y aterosclerosis torios a este nivel, y una expresión de esto es el

Como ya se explicó antes, son muchos los estudios incremento de la proteína C reactiva (PCR),
que relacionan las alteraciones del metabolismo de las marcador importante de la inflamación.
LBD colesterol con el proceso aterosclerótico, lo que Involucrado también están los procesos
ha permitido que este sea mejor entendido, y por tanto autoinmunes generados por los procesos infec-
mejor tratado, no obstante, aún persisten algunos ele- ciosos y el concepto más novedoso en este
mentos oscuros, y en otros, se ha incrementado la con- contexto, es el de "cantidad de patógeno", o sea,
troversia, como es la relación de la infección y la la relación aterosclerosis/infección parece ir
aterosclerosis. Y aunque no se pretende profundizar en más allá de los mecanismos relacionados con
la patogenia de este proceso, se abordará el mecanis- la infección directa de la pared vascular por un
mo de su producción, por la repercusión que tiene en su único patógeno, sino que la cantidad de
tratamiento el conocimiento de este. La aterogénesis patógenos debe ser considerada como un con-
envuelve los procesos siguientes: cepto que relaciona la infección crónica con la
1. Daño endotelial: permite la migración de las molécu- aterogénesis, apoyados por estudios
epidemiológicos que demuestran que, infeccio-
las de LBD colesterol hacia la región subendotelial.
nes dentarias, respiratoria crónica, del sistema
Se invocan diferentes causas que pueden provocar
urinario y otras, incrementaron el riesgo de de-
este daño endotelial, que inicialmente no tiene una
sarrollo de aterosclerosis. En la actualidad no
expresión morfológica, pero sí funcional, como es la
está aún claro la participación de patógenos
alteración de la síntesis de la prostaglandina I 2 y el
individuales en estos procesos, diferentes es-
óxido nítrico (NO). Estas causas son:
tudios relacionan fundamentalmente a 3 virus,
a) Trauma físico (hipertensión arterial).
el citomegalovirus, el virus de la hepatis A y el
b) Toxinas (nicotina, entre otras).
virus del herpes simple 1 y 2, y menos relacio-
c) Estrés oxidativo.
nados están Chlamydia neumoniae
d) Infecciones: actualmente se invoca que la in-
y Helicobacter pylori. En realidad este pun-
fección puede desencadenar procesos inflama-
to aún es muy controversial.

355
 2. Las partículas de LBD: que alcanzaron el cional de Educación del Colesterol (NCEP, siglas en
subendotelio son oxidadas por los radicales libres inglés, National Cholesterol Education Program),
que se encuentran a ese nivel (diferentes autores de institutos de salud de los EE.UU., la principal meta
plantean este paso, como crucial en el proceso en el tratamiento de las dislipidemias, es disminuir los
aterogénico de las LBD, de allí el tratamiento con valores de las LBD lo suficiente, de manera que se
agentes antioxidantes). Una vez oxidada, libera reduzca el riesgo de desarrollar una enfermedad car-
factores quimiotácticos que atraen a los monocitos, díaca o de sufrir un infarto del miocardio. Paralela-
los cuales cruzan el endotelio y se convierten en mente a ello, también se persigue incrementar los ni-
macrófagos fijos. veles de las LAD y disminuir la de los triglicéridos.
3. Los macrófagos mediante los receptores específi- Existen 2 maneras para alcanzar esta meta, cam-
cos: denominados de desecho, captan a la LBD bios terapéuticos en el estilo de vida (TLC, siglas en
oxidada y se convierten entonces en células es- inglés therapeutic lifestyle changes), y si no se logra
pumosas ricas en colesterol. el objetivo, después de 12 semanas de cumplir con
4. El cúmulo de células espumosas: junto a linfocitos esta indicación médica, se comenzaría con el trata-
T forman la estría adiposa, lesión precursora de la miento farmacológico.
ateroesclerosis. Los cambios terapéuticos en el estilo de vida, no
5. La agregación plaquetaria: favorecida por oxida- solo conlleva a una modificación dietética, disminu-
ción lipídica, junto a los macrófagos y las células ción del consumo de grasas saturadas, entre otras, ,
endoteliales liberan citoquinas y factor de creci- sino que también se debe modificar el peso corporal
miento, que causan la proliferación de fibras lisas hasta tener su peso ideal y lograr medidas de
muscular y la formación de tejido conectivo. circunsferencia abdominal por debajo de los valores
6. Respuesta fibroproliferativa inflamatoria excesi- de riesgo (40 pulgadas para el hombre y 35 pulgadas
va: conlleva a la formación de la placa de ateroma. para la mujer) y realizar una actividad física regular
En los últimos años se ha reconocido que el tama- (30 min diariamente o en la mayoría de los días de la
ño de la placa no es lo más importante, es decir, semana.
que la causa más probable de una complicación Todo lo anterior produce una disminución de las
cardiovascular, coronaria o cerebral, no se deba a cantidades de las LBD y triglicéridos y un aumento de
la LAD. Si estas modificaciones, en 12 semanas, no
la lenta oclusión de un vaso por una placa grande
alcanzan los valores establecidos, para la categoría de
y en crecimiento, sino a la ruptura súbita de lesio-
riesgo a la que el paciente pertenece, entonces se debe
nes inestables y a menudo más pequeñas, hecho
comenzar con tratamiento medicamentoso, el cual debe
que ha dado pie al término de placa vulnerable.
ser elegido de los diferentes fármacos hipolipemiantes
registrados por las agencias regulatorias sanitarias.
Un elemento muy vinculado en la actualidad a todo
este proceso aterosclerótico, y fundamentalmente a Clasificación de los medicamentos hipolipemiantes
sus complicaciones vasculares, es la lipoproteína a Los medicamentos hipolipemiantes que en la ac-
[Lp(a)]. Una especie de LDB, pero que tiene como tualidad están disponibles en el mundo, aprobados por
principal componente la apoA. Esta partícula que se las diferentes agencias regulatorias, se pueden agru-
encuentra en la lesión arterosclerótica, es par de la forma siguiente:
estructuralmente similar al plasminógeno, y por tanto, 1. Inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril
compite con este, e impide la formación de la plasmina coenzima A (HMG-CoA) reductasa o "estatinas".
y por tanto la trombolisis. Un hecho a destacar es que 2. Alcoholes naturales.
en la actualidad no existe un tratamiento farmacológico 3. Secuestradores de ácidos biliares o resinas de in-
eficaz para reducir las concentraciones de Lp(a). tercambio iónicos.
4. Derivados de ácido fíbrico o fibratos.
Meta o finalidad en el tratamiento de la dislipidemia 5. Vitaminas.
De acuerdo con los lineamientos del Tercer Panel 6. Otros.
para el Tratamiento del Adulto (ATPIII, siglas en in- Los diferentes medicamentos de cada grupo pue-
glés, Adult Treatment Panel III), del Programa Na- den observase en la tabla 20.5.

356
Tabla 20.5. Clasificación de los medicamentos hipolipemiantes

No. Clase Medicamentos

1 Inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) Atorvastatina
reductasa o "estatinas" Fluvastatina
Lovastatina
Pravastatina
Simvastatina
2 Alcoholes naturales Policosanol
3 Secuestradores de ácidos biliares o resinas de intercambio iónicos Colestiramina
Colestipol
Colesevelam
4 Derivados de ácido fíbrico o "fibratos" Fenofibrato
Besafibrato
Etofibrato
Clofibrato
5 Vitaminas Ácido nicotínico
6 Otros Probucol

Inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril marcada eficacia sobre las LBD, y al mismo tiempo,
coenzima A (HMG-CoA) reductasa estatinas incrementos importantes de LAD.
Como clase, estos fármacos son en la actualidad Acciones farmacológicas. Las estatinas actúan
los más toleradas y los más eficaces en la disminución sobre diferentes lipoproteínas, pero son los agentes más
de las cantidades de LBD, por esta razón, son amplia- efectivos en la reducción de los valores sanguíneos de
mente utilizadas en el mundo para el tratamiento de las las LBD, acción que es dosis dependiente.
anormalidades lipídicas. No sin razón, se le denominó a Adicionalmente actúan de forma débil sobre el incre-
la década de los 90, el "decenio de las estatinas", en la mento de las cantidades de las LAD, y además tienen
historia de la prevención de las enfermedades de las efecto sobre los triglicéridos, los cuales son más pronun-
arterias coronarias ciados en los pacientes con hipertrigliceridemia. No se ha
demostrado que estas tengan acción sobre la Lp (a).
Historia
Existen pacientes en los que no se observa una
El primer inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3- adecuada respuesta farmacológica después de la ad-
metilglutaril coenzima A reductasa o primera estatina ministración de las estatinas, a estos pacientes se les
descrita en la literatura, fue la mevastatina, aislada a ha denominado pobres respondedores, mientras, en
partir de cultivos de la especie del penicillium por los que se observa una adecuada respuesta se les de-
Endo y otros en 1976. Posteriormente en 1978, se nomina buenos respondedores. Esta diferencia se
demostró por Brown y colaboradores, que inhibía a la aduce, a que en estudios realizados con ambos tipos
HMG CoA reductasa. Más tarde, de cultivos de de pacientes, se ha encontrado que los primeros, tie-
aspergillus se aisló otro producto muy similar, desde nen una velocidad baja en la biosíntesis de colesterol,
el punto de vista estructural, denominada, lovastatina. y es precisamente esta el área donde se localiza el
Definitivamente este último medicamento fue apro- mecanismo de acción de dichos medicamentos.
bado para su uso clínico en los EE.UU. en 1987. A Cuando se administra una dosis diaria única de
partir de aquí, se obtuvieron por semisíntesis, la estatina (excepto la atorvastatina) se produce una
simvastatina y la pravastatina. Ya en la actualidad to- importante reducción en las LBD, si esta dosis es dada
dos los productos obtenidos después de estos, son sin- antes de acostarse (la mayor síntesis de colesterol
téticos, fluvastatina, y atorvastatina. En marzo de 2001, ocurre, entre la medianoche y las 3 a.m.). La eficacia
en Orlando, Florida, se presentaron los resultados de de la atorvastatina no se ve influenciada por el mo-
un ensayo clínico con una nueva estatina, de la cual se mento del día en que se administra una única dosis.
han referido los autores, de forma eufemística, como Un resumen entre la relación de las dosis al día y sus
perteneciente a la posible clase de nuevas super efectos sobre las diferentes lipoproteínas se exponen
estatinas, la rosuvastatina (aún no registrada), por su en la tabla 20.6.

357
Tabla 20.6. Eficacia de las diferentes estatinas

Medicamento Dosis (mg/d) Lipoproteínas Lipoproteínas Triglicéridos (%)

de baja densidad (%) de alta dnsidad (%)
Atorvastatina 5 -29 +8 -25
10 -36 +7 -13
20 -46 +6 -22
40 -50 +3 -30
80 -58 +2 -26

Fluvastatin 20 -21 +3 -8
40 -26 +3 -12
80 -32 -- --

Lovastatina 20 -24 +7 -10

40 -34 +9 -16
80 -40 +10 -19
Pravastatina 10 -18 +5 -5
20 -25 +16 -13
40 -28 +7 -11

Simvastatina 5 -23 +8 -10

10 -28 +6 -9

Clave: + aumento en las concentraciones,-disminución en las concentraciones

Los distintos medicamentos de este grupo provo- vasodilatadores, antitrombóticos y fibrinolíticos sobre
can, a sus dosis terapéuticas máximas, diferentes re- los protrombóticos. Al mismo tiempo, inhiben la agre-
ducciones en las cantidades sanguíneas de LBD, la gación plaquetaria, bloqueando de manera adicional la
mayor reducción, 58 %, se obtiene con la atorvastatina oclusión vascular aguda.
(80 mg/día). Esta acción tan importante de la Estos efectos se combinan con la acción
atorvastatina parece estar relacionada, con su prolon- antiinfalmatoria de estos medicamentos descrita tras
gado t ½. Esta diferencia en la magnitud de la acción los resultados del ensayo, "Evaluación de la función
farmacológica de cada uno de estos medicamentos, de la pravastatina en la inflamación/proteína C
se convierte en importante cuando se necesita obte- reactiva" (PRINCE) que encontró que la pravastatina
ner una máxima reducción de los valores de LBD en disminuía de manera significativa, la proteína C
el paciente, ya que la mayoría de los pacientes que reactiva (PCR), marcador antiinflamatorio importan-
necesitan reducir las concentraciones sanguíneas de te, comparada con el grupo control.
esta lipoproteína, alcanzan su meta de tratamiento, con Este efecto antiinflamatorio se expresa en que
reducciones mucho menores que 60 %.
estos fármacos impiden la migración de los monociotos
A esta clase de medicamentos se le plantean al-
hacia la matriz subendotelial, y por tanto su conver-
gunas otras acciones farmacológicas paralelamente a
sión en macrófagos. Además, simultáneamente se re-
la acción sobre el metabolismo de los lípidos descrita
antes, como son acción antitrombótica, antiinflamatoria duce la producción de metaloproteinasas por parte de
y neuroprotectora, que resultan de importancia en la las células espumosas que en condiciones normales
modificación del proceso aterosclerótico y sus conse- debilitan la cubierta del ateroma y causan erosiones
cuencias. en la superficie, y de esa manera, las estatinas estabilizan
Varias líneas de evidencias revelan como las la placa ateromatosa. Es por esto, que diferentes inves-
estatinas revierten la disfunción endotelial propia de tigadores vinculan la eficacia terapéutica de las estatinas
lesiones ateroscleróticas. Los trabajos experimenta- sobre la reducción de la mortalidad y de otras complica-
les demuestran cómo la exposición del endotelio a ta- ciones de la enfermedad coronaria, con su acción sobre
les fármacos aumenta las concentraciones de óxido las placas vulnerables de ateromas, y plantean que,
nítrico, PgI2 y factor activador del plasminógeno reducciones de 20 a 30 % de LBD parecen ser sufi-
hístico. En consecuencia, predominan los fenómenos cientes para estabilizar estas placas.

358
 En los astrocitos inhiben la isoprenilación de pro- nas que regulan determinadas señales intracelulares.
teínas intracelulares y de esa forma, disminuyen las Así, la administración de inhibidores de HMG CoA
cantidades de IL 1, FNT a, entre otros, necesarios reductasa al disminuir la formación de mevalonato,
para perpetuar la cascada inflamatoria en el SNC. Por disminuyen los isoprenoides y se evita la isoprenilación,
mecanismos similares, reducen la proliferación y pro- lo cual altera diferentes procesos biológicos no solo
mueven la apoptosis de fibroblastos y células muscu- en el hepatocito sino también en macrófagos, miocitos,
lares lisas, evitando de esa manera la formación de células endoteliales y astrocitos.
ateromas avanzados. El mecanismo dual de las estatinas, disminución
Por último, experimentos efectuados en modelos en la cantidad de LDL oxidadas y bloqueo de la
animales muestran como la exposición previa a isoprenilación, garantizan la efectividad terapéutica que
inhibidores de HMG CoA reductasa disminuye el ta- se ha demostrado mediante múltiples ensayos clínicos
maño de los infartos cerebrales, debido a un aumento (Fig. 20.4).
en la producción de óxido nítrico endotelial. Esto les
confiere propiedades neuroprotectoras inesperadas.
Como ya se explicó antes, el estrés oxidativo es
un factor importante en el proceso aterosclerótico, ya
que provoca la oxidación de las LBD. Resultados de
investigaciones han demostrado que las estatinas
incrementan la resistencia de las LBD a la oxidación,
acción que se suma a su eficacia terapéutica sobre la
mortalidad de pacientes con enfermedades
cardiovasculares y con alto riesgo de enfermedad
coronaria.
Mecanismo de acción. Estos medicamentos pre-
sentan 2 mecanismos de acción, uno vinculado a su
acción hipolipemiante y otro, por bloqueo de la
isoprenilación, vinculado a sus efectos antiinflamatorios,
antitrombóticos y neuroprotector.
Con respecto al primero, los inhibidores de la HMG
CoA reductasa bloquean la síntesis de colesterol he-
pático, ya que inhiben de forma competitiva y de ma-
nera reversible la actividad de esta enzima. Estos sir-
Fig. 20.4. Metabolismo del colesterol y el mecanismo de acción dual
ven de sustrato natural de dicha enzima, por tener una de las estatinas: inhibición de la síntesis de colesterol, aumento de la
parte de su estructura similar a la coenzima A, por captación de las lipoproteínas de baja densidad y la disminución de la
isoprenilación de proteínas.
tanto bloquean la formación de mevalonato, paso ini-
cial y limitante de la síntesis del colesterol.
Esta disminución del colesterol intrahepático, oca- Farmacocinética. De forma general, las estatinas,
siona un incremento de la expresión de los receptores se administran en una sola dosis, o en las comidas
hepáticos para la LBD, lo cual proporciona un aumento (lovastatina), o antes de acostarse, el resto. La fre-
del aclaramiento de las concentraciones sanguíneas cuencia pudiera incrementarse según tipo de pacien-
de dicha lipoproteína. De la misma manera, se te. La simvastatina y la lovastatina se administran en
incrementa la excreción de las proteínas de muy baja forma de lactona, inactiva, y deben convertirse en el
densidad, lo cual refuerza su acción reductora sobre organismo en ácido betahidroxi, que es la forma acti-
las LBD, y justifica su efecto sobre los triglicéridos. va. Por eso se le denominan a estos fármacos,
Con relación al segundo, la isoprenilación de pro- prodroga. El resto se administran en su forma activa.
teínas intracelulares, ocurre lo siguiente: los Una vez administrado por v.o., presentan una ab-
isoprenoides son intermediarios de la vía de sorción gastrointestinal, que varía desde 31 %
mevalonato, que incluyen isopentil pirofosfato, 3,3- (lovastatina), hasta más de 90 % (fluvastatina) (Tabla
dimetilpirofosfato, geranilpirofostato y 20.7). Además todas sufren un importante efecto de
farnesilpirofosfato. Tales compuestos producen mo- primer paso en el hígado, mecanismo que las beneficia,
dificaciones no covalentes (isoprenilación) de proteí- por ser este, el órgano diana del mecanismo de acción.

359
Tabla 20.7. Parámetros metabólicos de las estatinas

Medicamento Absorción Unión a proteínas Efecto del primer Excreción Tiempo de vida
plasmáticas paso por renal media plasmática (h)
el hígado (%) (%)
Atorvastatina NA NA NA < 17 11-24
Fluvastatina > 90 > 99 > 68 6 0,5-0,8
Lovastatina 31 > 95 > 69 30 3
Pravastatina 34 43-48 46 60 3
Simvastatina 61-85 98 > 79 13 NA

Estos medicamentos se transportan en el organis- La hepatoxicidad se manifiesta por una elevación

mo, se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas, de las transaminasas hepáticas, usualmente sin sínto-
más de 90 %, excepto la pravastatina, que su unión mas asociados, y que es reversible cuando se suspen-
está por debajo de 50 %. Esta amplia unión a las pro- de el tratamiento. La frecuencia de este efecto ad-
teínas plasmáticas, puede ser la responsable de su verso es del orden de 1 %. Esta reacción parece estar
pobre efecto en tejidos diferentes al hígado, pero a su relacionada con el mecanismo de acción de estos
vez esto pudiera favorecer a sus reducidos efectos fármacos. Solo se justifica suspender el tratamiento
adversos. cuando las transaminasas están elevadas en magnitu-
Su excreción se produce principalmente a través des de 3 veces los límites de los valores normales.
de hígado, excepto para la pravastatina, quien sufre Por esta razón está justificado el monitoreo de las
una mayor excreción renal, aunque también en esta la transaminasas hepáticas a las 6 y a las 12 semanas de
excreción hepática es importante. La insuficiencia renal iniciado el tratamiento y después, realizarlo 2 veces al
no produce elevadas concentraciones de pravastatina año.
en sangre. Para el caso de la lovastatina, la uremia La hepatotoxicidad se ve con más frecuencia en
puede incrementar la actividad de esta. Pero no es personas que consumen alcohol regularmente o que
necesario modificar las dosis por v.o. de fluvastatina han presentado hepatotocixidad a otros fármacos.
en la insuficiencia, pues dosis i.v. de esta, solo produ- La miopatía puede caracterizarse por debilidad
ce concentraciones en orina de 6 %. extrema, dolores musculares y marcada elevación de
Reacciones adversas. Dentro de este grupo de la creatinafosfokinasa. Rabdomiolisis con insuficien-
medicamentos utilizados para reducir las cifras de cia renal se ha reportado pero con muy poca frecuen-
lípidos en el organismo, las estatinas son una de las cia. El ensayo clínico, "Estudio de la evaluación clíni-
mejor toleradas y de las más seguras. Sus reacciones ca extendida de la lovastaina" (EXCEl), encontró una
se pueden dividir en dos grupos, las más frecuente y frecuencia de miopatía de 0,24 %, con una dosis de
leves, y las más severas y raras. lovastatina de 40 mg 2 veces al día.
Más frecuentes. Los trastornos gastrointestinales, La miopatía se ha reportado con más frecuencia
dispepsia, ardor y dolor abdominal, se presenta aproxi-
cuando se asocia con la lovastatina a la ciclosporina A
madamente en 4 % de los pacientes que reciben esta
(30 %), gemfibrozil (5 %), ácido nicotínico (3 %) y
clase de medicamento. La cefalea, el rash de la piel y
con eritromicina. El incremento del riesgo de la
cierta somnolencia o vértigos, pudieran presentarse
pero son raros. Una reacción de idiosincrasia, se ha miopatía de la lovastatina con el gemfibrozil pudiera
descrito en algunos pacientes que han tomado las ser explicado, debido a que ambos presentan esa mis-
estatinas entre 6 meses y 6 años, que se ha caracteri- ma reacción adversa de forma independiente.
zado por: dolor muscular, hinchazón y urticaria. La teratogénesis ha sido demostrada para la
Inmunólogos que han tratado estos casos, manifiestan lovastatina y la fluvastatina en animales de experimen-
de una prevalencia de 1 por 1 000. tación, pero no para la pravastatina o simvastatina.
Se han hecho reportes esporádicos de náuseas, Pero si se tiene en cuenta el papel crucial que juega la
constipación, disfunción sexual y neuropatía periférica síntesis del colesterol en las células proliferativas, en-
(entumecimiento y hormigueos en pies y manos). tonces se debe considerar el daño potencial que se
Menos frecuentes. La hepatoxicidad, la miopatía puede provocar en el embarazo. La evaluación de 134
y la teratogénesis. reportes de la exposición de la lovastatina o simvastatina

360
en la evolución del embarazo, arrojó una incidencia de si se administra la simvastatina. También se han pro-
4 % de anomalías congénitas. Esto no puede ser con- ducido pequeños incrementos de la concentración de
cluyente, por el número limitado de reportes. Sin em- digoxina en pacientes que han consumido simvastatina.
bargo, es una precaución que se debe tener con el uso
Eficacia terapéutica de las estatinas
de estos fármacos.
Las preocupaciones iniciales de que estos medi- Ensayos clínicos, "Estudio para la prevención de
camentos como clase, incrementaban el riesgo de cán- la enfermedad coronaria con pravastatina en el oeste
cer, catarata y toxicidad del SNC, no han podido ser de Escocia" (WOSCOPS siglas en inglés, west
sustentados después de múltiples ensayos clínicos, ta- Scotland coronary prevention study) y el "Estudio
les como, 4 S, el "Intervención a largo plazo con para la prevención de la aterosclerosis coronaria, con
pravastatina y enfermedad isquéminca" (LIPID, si- lovastatina" (AFCAPS/Tex CAPS siglas en inglés,
glas en inglés, long term intervention with Texas coronary atherosclerosis prevention study),
pravastatin in ischemic disease) y el "Colesterol y demostraron claramente una reducción de 31 y 37 %
eventos recurrentes" (CARE, siglas en ingles, respectivamente del riesgo de morir por una enferme-
cholesterol and recurrent events). dad coronaria o de sufrir un infarto del miocardio no
Por último, recientemente se retiró del mercado la fatal, cuando se aplica una prevención primaria con
estatina conocida comercialmente como Lipobay o estas 2 estatinas, en pacientes sin antecedente de en-
Baycol (cerivastatina), después que se obtuvieran los fermedad coronaria.
resultados de un estudio donde se investigó la vincula- Los ensayos 4S, CARE y el LIPID, también de-
ción de este medicamento con más de 50 muertes, en mostraron una eficacia terapéutica importante en la
pacientes que se encontraban consumiendola. reducción de los eventos cardiovasculares en pacien-
Interacción medicamentosa. La interacción tes con antecedentes de infarto del miocardio. Estos
farmacológica de las estatinas con otros productos, estudios mostraron, que con una reducción de 25 a 35
están relacionadas con la disminución de la biodisponi- % de los valores de las LBD, se redujeron las compli-
bilidad que le producen a estas, por ejemplo: las resi- caciones coronarias entre 24 y 42 %.
nas secuestradoras de ácidos biliares (colestiramina, Estudios de costo/efectividad para la reducción del
colestipol, etc.). colesterol, con tratamientos no estatinas (resinas de
Existe un grupo de medicamentos que son sustrato unión a los ácidos biliares, fibratos y niacina) mostra-
de las mismas enzimas microsomales hepáticas ron que solamente pacientes con riesgo extremo de-
bían ser tratados con terapia hipolipemiante, para que
(citocromo P3A4 y citocromo P2C9, ambas del siste-
esta tuviera una adecuada relación costo/efectividad.
ma microsomal hepático CYP450) que biotransforman
Sin embargo, resultados de costo/efectividad del estu-
a las diferentes estatinas, y que cuando son suminis- dio 4S, y análisis faramacoeconómicos de ensayos con
trados conjuntamente, inhiben a estas enzimas, y au- diferentes estatinas, así como metaánalisis, demues-
mentan las concentraciones de estatinas en sangre, lo tran que las estatinas presentan un amplio perfil cos-
cual aumenta su toxicidad, principalmente, la miopatía. to/efectividad, tanto para la prevención primaria como
Se ha reportado rabdomiolisis e insuficiencia renal con secundaria de las enfermedades coronarias y sus com-
la administración conjunta de lovastatina y eritromicina. plicaciones. Estos mismos estudios demostraron que
Rabdomiolisis, por simvastatina junto con itraconazol el agente con mejor perfil costo/efectividad fue la
o con el bloqueador anticálcico, mibefradil, o con atorvastatina y le siguió en orden la fluvastatina.
ciclosporina. En las tablas 8 y 9, se relacionan los di-
Otros posibles beneficios de las estatinas
ferentes medicamentos que pueden interactuar en el
Los resultados del WOSCOPS mostraron que la
sistema microsomal hepático con la estatinas.
pravastatina parece reducir el riesgo de desarrollar
El jugo de toronja inhibe el sistema de la CYP3A4,
diabetes tipo II en hombres con valores elevados de
por lo que aumenta las concentraciones de la colesterol y los investigadores sugieren que estos pue-
simvastatina, lovastatina y atorvastatina, por lo que den producirse por la reducción que producen las
debe evitarse la ingestión de este tipo de jugo en pa- estatinas del estrés oxidativo en las arterias.
cientes que tengan indicada estatinas. Estudios retrospectivos en hombres y mujeres de
En pacientes tratados con warfarina, puede pro- 65 años y más, plantean que el uso de estatinas está
ducirse un incremento leve del tiempo de protrombina asociado a 22 % de reducción del riesgo relativo de

361
padecer de una trombosis venosa profunda. Además Tabla 20.9. Substratos, inhibidores e inductores del
también plantean una disminución de 67 % del riesgo CYP 3A4
de sufrir fracturas óseas y de cadera comparado con
los sujetos que no tomaron este tipo de medicamen- Sustratos Inhibidores Inductores
tos. A esto hay que agregarle, que algunos investiga- Antiinflamatorios Fluconazol Rifampicina
dores están estudiando evidencias de que las estatinas no esteroideos
pueden prevenir la EA y otras demencias. Por supuesto, Fenitoína Itraconazol
Warfarina Ketoconazol
todos estos son resultados de estudios, que solo per-
Torsemida Metronidazol
miten en estos momentos continuar profundizando Ritonavir
sobre la posible eficacia terapéutica de esta impor-
tante clase de hipolipidémicos, lo que de corroborar-
se, permitirá en un futuro incrementar su diapasón Preparados, vías de administración y dosis. Se
terapéutico. muestran en la tabla 20.10
Indicaciones y contraindicaciones. Las Policosanol
estatinas están indicadas en pacientes con hiperlipopro-
El policosanol, conocido por su nombre comercial
teínemas tipo IIa, IIb, para la prevención primaria y
de ateromixol (PPG), es una mezcla de alcoholes
secundaria de coronariopatías y sus complicaciones.
alifáticos primarios aislados y purificados de la caña
Así como en pacientes con dislipidemia de las ante-
de azúcar (Saccharum officinarum L).
riormente planteadas asociadas a otros factores de Acciones farmacológicas. Estudios realizados en
riesgos, tales como, diabetes y uremia. Además tam- diferentes modelos animales y en ensayos clínicos con-
bién tiene indicación para prevenir la hipercoles- trolados y enmascarados han demostrado que este
terolemia que se produce por el tratamiento antirretro- medicamento produce reducciones de las LBD que
viral de los pacientes portadores de SIDA. varían entre 13 y 28 %, de las LBD, con dosis entre 5 y
Se encuentran contraindicadas de manera abso- 20 mg/día de tratamiento, comportándose este, como
luta en las hepatopatías activas o crónicas y en las un efecto de dosis dependiente. También se han obteni-
mujeres embarazadas. Y lo están de manera relativa do disminuciones del colesterol total e incrementos de
cuando se administran de forma concomitante con cier- las LAD con promedios de alrededor de 15 %. Su ac-
tos medicamentos como son, los inhibidores de los ción sobre los triglicéridos ha resultado ser inconstante
microsomas hepáticos (Tablas 20.8 y 20.9), ya que y moderado. Ensayos de larga duración han demostra-
pueden incrementar reacciones adversas, como es la do que su eficacia sobre los lípidos es mantenida.
miositis entre otras. Otros efectos farmacológicos. Estudios experi-
Tabla 20.8. Substratos, inhibidores e inductores del mentales y resultados clínicos han mostrado que el
CYP 3A4 policosanol inhibe significativamente la agregación
plaquetaria, sin afectar parámetros de la coagulación.
Sustratos Inhibidores Inductores Estos efectos están relacionados con la disminución
Amlodipina Amiodarona Carbamacepina
que produce sobre el tromboxano B2 y los incremen-
Astemizole Cimetidina Penobarbital tos de las cantidades de prostaglandinas F1alfa. Se ha
Atorvastsatina Claritomicina Fenitoína demostrado un efecto sinérgico con el ASA.
Clindamicina Diltiazén Rifampicina Estudios en animales han mostrado que este pro-
Ciclosporina Eritromicina Rifapentina ducto produce una prevención de la proliferación de
Eritromicina Fluconazol las células musculares lisa. Otros en el área preclínica
Indiravir Grapefruit y en ensayos con voluntarios sanos, se ha detectado
Lovastatina Itraconazol una inhibición de la peroxidación lipídica y una dismi-
Nelfinavir Ketoconazol nución en la susceptibilidad para la oxidación de las
Verapamil Mibefradil LBD. Estas investigaciones, junto con un estudio clí-
Ritonavir Nefazodona
nico piloto, revelan una posible acción preventiva del
Saquinavir
policosanol sobre el desarrollo de las lesiones
Simvastatina
aterosclerótica.

362
Tabla 20.10. Estatinas. Preparados y regímenes de dosis

Medicamento Forma de presentación Dosis de inicio Régimen de dosis

Atorvastatina (lipitor) 80, 20, y 40 mg tabletas 80 mg al acostarse 80 mg/día al acostarse
Fluvastatina (lescol) 20 y 40 mg cápsulas 20-40 mg al acostarse 20-40 mg al acostarse, 40 mg
2 veces al día
Lovastatina (mevacor) 80, 20, y 40 mg tabletas 20 mg con la comida 20 -40 mg con la comida,
40 mg 2 veces al día
Pravastatina (pravacol) 80, 20 y 40 mg tabletas 20 mg al acostarse 20-40 mg al acostarse
Simvastatina (zocor) 5, 10, 20 y 40 mg tabletas 90 mg al acostarse 90-40 mg al acostarse

Ensayos clínicos de larga duración con muestras Indicaciones y contraindicaciones. Está indi-
suficientes de sujetos, deben ser desarrollados para cado en las dislipidemias tipo II, tanto en las subtipo
corroborar estos hallazgos y demostrar la prevención IIa (hipercolesterolemia e incremento de las LBD)
de eventos cardiovasculares importantes. como en las IIb (colesterol total, LBD y triglicéridos
Mecanismo de acción. Estudios in vitro y en mo- elevados). También ha sido eficaz en poblaciones es-
delos animales han mostrado que el posible mecanis- peciales con dislipidemia, como son diabéticos tipo II,
mo de acción hipolipidémico está relacionado con la síndrome nefrótico, pacientes ancianos y con trastor-
inhibición de la síntesis de colesterol, aunque no por la nos de la función hepática, etc.
vía de la inhibición de la HMG CoA reductasa, aun- Contraindicaciones. Tiene como absoluta a pa-
que se ha visto una modulación de la actividad de la cientes alérgicos a cualquiera de los componentes del
enzima. Además, se reporta un incremento de la acti- policosanol. Independientemente de que estudios
vidad del receptor de las LBD, lo que incrementa la teratogénico y de fertilidad y reproducción en rata, no
velocidad catabólica de estas. han mostrado ninguna reacción adversa en ese senti-
Farmacocinética. Después de una dosis por v.o., do, no se recomienda su uso en embarazada, por la
se produce una rápida absorción encontrándose los pi- importancia que tiene el colesterol y sus productos
cos máximos en sangre entre 30 y 120 min. Este medi- metabólicos asociados en el desarrollo fetal.
camento sufre un efecto de primer paso, y se ha podido Aunque no es conocido que el medicamento o uno
demostrar en diferentes estudios que, independiente- de sus metabolitos se excreten por la leche materna,
mente de que tienen una distribución extrahepática, la este debe ser suspendido durante el período de
mayor distribución del medicamento ocurre en el híga- lactación.
do, y esto podría ser una ventaja, si se tiene en cuenta el Tampoco se recomienda su uso en pediatría, ya que
mecanismo de acción propuesto. Su excreción es fun- su eficacia y seguridad en niños no se han estudiado.
damentalmente por medio de las heces fecales, y en Preparados, vías de administración y dosis.
pequeñas cantidades por vía renal. Este medicamento se presenta en tabletas de 5 y 10 mg.
Reacciones adversas. Estudios de seguridad Se recomienda comenzar con dosis de 5 mg/día con
y tolerancia, así como de farmacovigilancia han mos- las comidas, y en dependencia a la efectividad obteni-
trado que este medicamento es bastante seguro y bien da, duplicar esta. La dosis puede incrementarse hasta
tolerado. Se reportan reacciones adversas en el orden 20 mg/día si fuera necesario y como dosis máxima. Las
de alrededor de 0,3 a 1,7 %, fundamentalmente, in- modificaciones de dosis deben hacerse cada 8 semanas.
somnio, mareos, pérdida de peso, poliuria y polifagia, En pacientes con dislipidemia severa, pueden comen-
aunque estas reacciones no son diferentes a las obte- zarse con dosis de 10 mg/día.
nidas en los grupos placebos de comparación.
Interacción medicamentosa. Estudios en anima- Terapia combinada
les así como diferentes evaluaciones clínicas han de- Estudios realizados con policosanol 5 mg/día
mostrado hasta la actualidad, que el policosanol, pare- y gemfibrozil 600 mg/día han mostrado resultados su-
ce no presentar interacción medicamentosa con nin- periores con respecto a la monoterapia de ambos pro-
gún tipo de medicamento, excepto, el sinergismo que ductos, fundamentalmente los relacionados con los
se presenta con el ASA, en relación con la actividad incrementos de la LAD y las reducciones de los
antiagregante plaquetaria. triglicéridos.

363
Resinas secuestradoras de ácidos biliares o resinas enterohepática de los ácidos biliares, hace que su con-
de unión a los ácidos biliares centración caiga en el hepatocito, lo cual elimina el fee-
Existen 3 resinas de unión a los ácidos biliares: la dback negativo sobre la colesterol -7- alfa-hidroxilasa,
colestiramina, el colestipol y el colesevelam. Estas son enzima que limita la velocidad de síntesis de ácidos
resinas de intercambio aniónico y son polímeros con biliares a partir del colesterol y por esto se incrementa
la conversión de colesterol en ácidos biliares. Por esta
cargas positivas, que no se absorben del TGI.
razón cae la concentración del primero en el hepatocito,
Historia lo que provoca un incremento compensatorio del nú-
Los secuestradores de los ácidos biliares son uti- mero de receptores para la lipoproteína de baja densi-
lizados desde la década de 60, originalmente se idearon dad y un aumento de la actividad de la enzima HMG
para controlar el prurito en pacientes con hepatopatía CoA reductasa. De esta forma el contenido de colesterol
obstructiva. Y aunque aún se utilizan con ese propósito en el hepatocito se restituye, por incremento de la cap-
y para tratar a personas que se les ha realizado la tación de las LBD circulantes, mediada por el incre-
colecistectomía, su principal indicación pasó a ser en la mento en la expresión de los receptores de dicha pro-
década de los 80, la disminución del colesterol de las teínas, lo que provoca la reducción de sus cifras
LBD en pacientes con hipercolesterolemia, o sea cons- plasmática y por aumento de la síntesis de colesterol.
tituyeron el eje de la terapia farmacológica para la re- Este aumento de la síntesis de colesterol hepático, pue-
ducción de las LBD. Sin embargo, como ya se ha expli- de disminuir el efecto reductor sobre el aclaramiento
cado ese papel se ha asumido por los inhibidores de la plasmático de las LBD. Es por esto, que la administra-
HMG CoA reductasa, por su mejor tolerabilidad y ma- ción conjunta con las estatinas puede incrementar la
actividad que sobre las LBD tienen las resinas secues-
yor potencia reductora sobre estas lipoproteínas.
tradoras de ácidos biliares.
Acciones farmacológicas. Su principal acción es
La disminución de la reabsorción de los ácidos
la reducción de las cantidades de LBD en un rango de
biliares aumenta tanto la síntesis de colesterol como
15 a 30 %, lo cual resulta una reducción modesta.
de triglicéridos, y esto conlleva a un aumento transito-
Estos medicamentos no tienen acción sobre las LAD
rio de las LMBD, sin embargo, este aumento no se
y tienen cierta tendencia a incrementar concentración
hace importante, ya que estas son eliminadas del plas-
de triglicéridos, particularmente en pacientes con
ma por el incremento de los receptores hepáticos para
trigliceridemia. La relación entre la dosis y sus efec-
las LBD. No obstante a ello, en paciente con
tos faramacológicos (para la colestiramina), resultado
hipertrigliceridemia preexistente, se producen incre-
del "Ensayo clínico prevención coronaria primaria e
mentos importantes de los triglicéridos.
investigación clínica de lípidos", LCR-CPPT (siglas en
Farmacocinética. Como ya se explicó antes, las
inglés, lipid research clinics coronary primary
resinas de intercambio iónico, no se absorben por el
prevention trial) se presentan en. la tabla 20.11. TGI.
Mecanismo de acción. Estos medicamentos al no Reacciones adversas. Debido a que esta clase
absorberse en el TGI, y ser polímeros con altas cargas de medicamentos no se absorben, las reacciones ad-
positivas, en el intestino, intercambian el ión cloro, por versas sistémicas son muy reducidas, no obstante, pue-
ácidos biliares cargados negativamente, formando un den verse, la hipertrigliceridemia ya descrita, acidosis
complejo insoluble, que se excreta posteriormente con hiperclorémica e incrementos transitorios de la
las heces fecales. Esta interrupción de la circulación fosfatasa alcalina hepática y de las transaminasas.

Tabla 20.11. Relación entre las dosis de colestiramina y su acción sobre el perfil lípidico y la reducción sobre el
riesgo coronario

Dosis (g/d) Cantidad Reducción de las Aumento de las Reducción Reducción

de pacientes lipoproteínas lipoproteínas de triglicéridos de los riesgos
de baja densidad alta densidad (%) de enfermedad
(%) (%) coronaria (%)

0-4 294 -6,6 +5,2 +10,7 - 10,9

4-8 145 -8,7 +2,3 +12,7
8-12 135 -13,1 +5,5 +12,9 - 26,1
12-16 156 -16,5 +6,0 +14,2
16-20 205 -20,9 +3,8 +15.5 - 39,3
20-24 965 -28,3 +4,3 +17,1

364
 Los trastornos gastrointestinales, son las reaccio- Indicaciones y contraindicaciones. Están indi-
nes adversas que más han limitado el uso de estos cadas en pacientes con una hiperlipoproteinemia tipo
compuestos, aunque se plantea, que estos efectos son IIa junto con una estatina, para la prevención primaria
menos importantes cuando se usa colesevelam. o secundaria de coronariopatías y sus complicacio-
Las principales reacciones que han limitado su uso nes, cuando solas no logran el objetivo del tratamien-
en algunos pacientes y que se presentan con mayor to.
frecuencia son constipación, meteorismo, flatulencia, Además están indicadas también en niños y em-
ardor y náuseas. barazada con este mismo tipo de dislipidemia.
Además una de las razones por las cuales algunos Se encuentran contraindicadas de manera ab-
soluta en las disbetalipoproteinemia familiar y cuan-
pacientes rechazan este tipo de medicamentos, es por
do los triglicéridos presenten valores mayores que
su sabor poco agradable. Algunos describen estos
2,3 mmol/L (200 mg/dL), además lo están de mane-
medicamentos como de consistencia arenosa, ya que ra relativa, si los triglicéridos están por encima de
su forma de presentación son polvos, que se adminis- 1,73 mmol/L (150 mg/dL)
tran con agua, y en esencia son insolubles en ella. Preparados, vías de administración y dosis. Se
Nuevas presentaciones en tabletas han disminuido muestran en la tabla 20.12.
estas molestias.
Interacciones medicamentosas. Por ser resinas Medidas para minimizar las reacciones adveras
gastrointestinales
de intercambio, interfieren la absorción de otros medi-
camentos que sean compuestos aniónicos con cargas Las dosis iniciales deben ser pequeñas, 4 g/día (un
negativas, esta interacción está demostrada para la paquete) de colestiramina, 5 g/día (un paquete o 5 ta-
warfarina, l-tirosina, diuréticos (hidroclorotiazidas y bletas) de colestipol o 3,75 g (6 tabletas) de colesevelam
una vez al día o 1,875g (3 tabletas), 2 veces al día.
furosemida), propranolol, tetraciclina, glucósidos
Debe darse en las comidas, y unirse con algún líquido,
cardiotónicos, así como fármacos hipolipemiantes como,
agua o preferiblemente, jugos de frutas pulposa, como
gemfibrozil, pravastatina y fluvastatina. De igual mane-
el de naranja. La administración de fibras alimenticias
ra se ha planteado una reducción de la absorción para puede ayudar a disminuir las reacciones digestivas
las vitaminas A, D, E y K. En general son muchas las adversas.
drogas (entre ellas, lovastatina y simvastatina) a las De 2 a 3 semanas, se incrementan las dosis,
cuales no se le ha realizado pruebas de interacción con colestiramina, 4 - 8 g, colestipol 5 -10g y el colesevelam,
las resinas secuestradoras de ácidos biliares, por tanto de acuerdo con sus efectos terapéuticos, se puede lle-
se recomienda, para evitar una interacción, que se ad- gar a dar hasta 7 tabletas diarias.
ministre cualquier otro fármaco 1 h antes o 4 h después
de que se tome uno de estos medicamentos. Esta reco- Terapéutica combinada
mendación no es aplicable al colesevelam, ya que prue- Este tipo de drogas se ha utilizado de forma com-
bas con estos medicamentos, no han demostrado binada con el ácido nicotínico en el tratamiento de
interacción en la absorción. pacientes portadores de dislipidemia combinada fami-
liar, donde ha producido una disminución en la inci-
Eficacia terapéutica en las dislipidemias dencia de enfermedades coronarias.
Ensayos clínicos como el LRC-CPPT han demos- Además, también tiene indicación, junto con estatinas
trado que estas resinas administradas junto con la die- y ácido nicotínico en la hipercolesterolemia familiar,
ta, disminuyen en alrededor de 30 % el riesgo de las cuando los niveles de LBD, se encuentran en valores
enfermedades coronaria. iguales o mayores que 7,80 mmol/L (300 mg/dL).

Tabla 20.12. Secuestradores de ácidos biliares. Preparados y regímenes de dosis

Medicamento Forma de presentación Dosis de inicio Régimen de dosis

Colestiramina Paquete de 4 g, polvos 4 g/d 4-12 g 2 veces al día
Colestipol Paquetes 5 g, granulados. 5 g/d 5-15 g 2 veces al día
1 g tabletas
Colesevelam 625 mg tabletas 3,75 g (6 tabletas)/día o 4375 mg (7 tabletas)/día
1,875 g (3 tabletas) 2 veces al día

365
Ácido nicotínico en parte, de la reducción del flujo de los ácidos grasos
El ácido nicotínico junto con la nicotinamida for- libres, sustrato para la producción de LMBD, del tejido
ma la niacina, vitamina esencial de la dieta humana, adiposo hacia el hígado, ya que el ácido nicotínico inhibe
de las cuales se necesitan cantidades menores que 20 la lipólisis en el adipocito. Esta disminución de la LMBD
mg/día. De estas dos sustancias, solo el ácido se traduce clínicamente en una reducción de los
nicotínico tiene actividad farmacológica sobre los lípidos triglicéridos, independientemente de la inhibición de la sín-
del plasma, en dosis que varían desde 1 000 a 2 000 tesis de estos que causa el ácido nicotínico.
mg/día hasta la dosis máxima de 6 000 mg/día. Como ya se explicó, la disminución de las LBD,
es secundario a la disminución de las LMBD.
Historia El aumento de las concentraciones plasmáticas de
En 1955, se demostró por primera vez, que el áci- las LAD se debe a una reducción de su aclaramiento,
do nicotínico producía una disminución de los niveles y este en cambio puede ser secundario a la reducción
de colesterol del plasma, y más tarde en 1961, su efec- plasmática de los triglicéridos, por la razón siguiente:
to hipolipidémico se extendió hasta la disminución de cuando hay cantidades elevadas de triglicéridos, se
los triglicéridos y de las LBD y el aumento de la LAD. incrementa el intercambio de estos (de los
De esta forma, este medicamento comenzó a ser uti- quilomicrones y de las LMBD), por ésteres de
lizado en el tratamiento de las dislipidemias desde esa colesterol (de la LAD Y LBD), catalizado por la éster
época. En 1988, el programa Nacional de Educación colesterol proteintransferasa. El resultado de este pro-
sobre el Colesterol de EE.UU., en su primer reporte, lo ceso es una partícula de LAD depletada de colesterol
recomendó como un medicamento de primera elección y enriquecida de triglicéridos, estos triglicéridos pue-
en el tratamiento de las dislipidemias. Durante todo den entonces ser hidrolizados por la proteinlipasa. De
este tiempo, múltiples ensayos clínicos han demostra- esta forma la remoción de la masa de LAD es esti-
do, que su uso produce una reducción de los lípidos mulada por altos valores de triglicéridos.
y una prevención y reversión de enfermedades Por tanto, los medicamentos que disminuyen los
coronarias. concentraciones de LMBD y de triglicéridos, pueden
Sin embargo, con la demostración de la eficacia en impedir estos procesos y secundariamente incremen-
la década del 90 de las estatinas y sus menores efectos tar las cantidades de LAD.
adversos, han pasado en la actualidad a una segunda El mecanismo mediante el cual disminuye la Lp(a),
opción o a indicaciones precisas como, tratamientos aún se desconoce.
coadyuvantes junto a otros hipolipemiantes. Farmacocinética. El ácido nicotínico se absorbe
Acciones farmacológicas. El principal efecto del rápida y completamente por el TGI una vez que se admi-
ácido nicotínico parece ser la disminución plasmática nistra por v.o. y alcanzan su máxima concentración
de los ácidos grasos libres, lo cual provocaría una dis- plasmática entre 30 y 60 min y tiene una vida media bre-
minución de la síntesis hepática de las LMBD y de los ve. Su excreción es renal, encontrándose en orina, en
triglicéridos. Clínicamente, este medicamento reduce forma de medicamento no modificado o sus metabolitos,
los valores plasmáticos de las lipoproteínas que con- cerca de 90 % de una dosis oral administrada.
tienen apoB, LMBD, LDI y LBD. Si se tiene en cuen- Reacciones adversas. Esta es una de las razo-
ta, que la LMBD, es el precursor metabólico de las nes principales que limitan el uso de este tipo de medi-
2 lipoproteínas que contienen apoB, entonces la re- camento, por lo que alrededor de 30 % de los pacien-
tes no toleran el tratamiento.
ducción de la LDI y de la LBD, parece ser un efecto
Rubor y prurito concomitante. Son los principales
secundario a esto. Se ha demostrado que este pro-
y más frecuentes efectos adversos y se observan entre
ducto disminuye también las cantidades de Lp(a). Con-
70 y 90 % de los pacientes. Aparecen entre los 5 min u
trariamente, el ácido nicotínico produce un incremen- horas de administrado el medicamento y se manifies-
to de las LAD. tan fundamentalmente en la cara y el cuello, aunque
En conclusiones, dosis de 3 a 4,5 g/día producen una puede extenderse al cuerpo. Esto se debe a un incre-
disminución de 20 a 25 % de las LBD, entre 20 y 50 % mento en la liberación de prostaglandinas. El uso con-
de los triglicéridos y un incremento entre 25 y 50 % de tinuado del medicamento reduce la aparición de estas
las LAD. Además 3 g/día reduce la Lp(a) en 30 % como reacciones adversas (entre 1 a 2 semanas), debido a
promedio. que se produce taquifilaxia. Sin embargo, si se deja de
Mecanismo de acción. La disminución de los valo- tomar 1 o 2 dosis pueden volver a manifestarse estas
res plasmáticos de las LMBD es el resultado al menos reacciones.

366
 Se evitan, si se administran 1 h o 30 min antes, Indicaciones y contraindicaciones. El ácido
una dosis de aspirina (inhibe a las prostaglandinas), si nicotínico puede ser efectivo virtualmente en todos los
se toma el medicamento junto a las comidas, si se co- tipos de dislipidemias, tanto como droga de elección o
mienza el tratamiento con pequeñas dosis, o evitando como tratamiento secundario o combinado con uno o
las bebidas calientes junto con el medicamento, por- más medicamentos. Sin embargo, hay que tener en
que incrementan su absorción. cuenta que en la actualidad hay tratamientos más efec-
Trastornos gastrointestinales. Estos son las segun- tivos y mejores tolerados, por lo que su elección esta-
das reacciones más comunes. Pueden variar desde rá siempre condicionada al riesgo y costo/beneficio, y
una dispepsia hasta náuseas, vómitos y diarreas. Si a las particularidades de las dislipidemias que se vaya
a tratar. Teniendo en cuenta lo anterior, se puede indi-
aparecen náuseas y vómitos deben chequearse las
car en: valores elevados de LBD y su forma más agre-
transaminasas hepáticas, pues pudiera ser una mani-
siva, hipercolesterolemia familiar, dislipidemia combi-
festación de toxicidad hepática. Este fármaco puede
nada familiar, dislipidemia tipo IV o también denomi-
desencadenar una úlcera péptica. nada perfil lipoproteínemico aterogénico (LAD bajas,
Toxicidad hepática. Puede aparecer en 3 % de los LBD elevadas, LMBD moderadamente elevadas),
pacientes, por eso se recomienda monitorear el funcio- triglicéridos severamente elevados (> 500 mg/dL)
namiento hepático, fundamentalmente cuando se y dislipidemia tipo III (marcada elevación de los re-
incrementan las dosis. Incrementos de las transaminasas manentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos).
3 veces sus valores normales, es indicación de ajuste o Estos medicamentos tienen contraindicaciones ab-
suspención del tratamiento, en dependencia de las ma- solutas en las enfermedades crónicas hepáticas y la gota,
nifestaciones hepáticas concomitantes. mientras que son contraindicaciones relativas la diabe-
Intolerancia a la glucosa. Elevaciones de la gluco- tes, la hiperuricemia y la úlcera péptica.
sa en ayuno se han observado en 30 % o más de pa- Preparados, vías de administración y dosis. Áci-
cientes tratados con ácido nicotínico. Al parecer, cuan- do nicotínico, tabletas y cápsulas de 50, 100, 250 y 500 mg,
do sucede esta reacción parecen que coexisten en el dosis de inicio 50 mg/3 veces al día y régimen de dosis de
sujeto 2 procesos, un incremento a la resistencia a la 500 a 2 000 mg 3 veces al día.
insulina y una predisposición a la diabetes tipo II. Método a seguir para iniciar el tratamiento. Como
Elevación del ácido úrico o gota. Es otra reacción se explicó antes se debe comenzar con dosis bajas, 50
que se observa con cierta frecuencia, pero su meca- mg 3 veces al día tomadas con las comidas, y duplicar
nismo aún no está claro. El incremento del ácido úrico estas cada 3 días hasta alcanzar una dosis total diaria
pudiera precipitar una gota en individuos sensibles. de 1 500 a 3 000 mg (administrado en dosis divididas)
Hiperhemocisteinemia. Recientemente se ha plan- y dosis máxima hasta 6 g. Estas cantidades deben
teado que hay un incremento de las concentraciones ser mantenidos al menos durante 1 mes antes de medir
su impacto sobre los niveles de lipoproteínas.
en suero de hemecisteina en un promedio de 1,5 mg/
dL, cuando se administra 1 g/día de ácido nicotínico. Terapia combinada
Teniendo en cuenta de que la hemocisteina está consi-
Puede utilizarse la terapia combinada con
derada un factor de riesgo de la ateroesclerosis, se reco-
estatinas, cuando estas no son eficaces solas en el
mienda la administración conjunta del ácido nicotínico
tratamiento de la dislipidemia combinada familiar. Se
con ácido fólico 1 g/día, vitamina B6 100 mg/día y vita-
debe tener cuidado en la aparición de miositis.
mina B12 500 mg/día, ya que estas previenen el incre-
La triple combinación (con estatinas y resinas) se
mento de la hemocisteína.
utiliza como ya se explicó en la hipercolesterolemia
Otros efectos. Son la sequedad de la piel y el os-
curecimiento de esta. Más raramente se ha reportado familiar.
hipotensión ortostática (por vasodilatación periférica, Con las resinas secuestradoras de ácidos biliares
piel) y arritmias auriculares, así como ambliopía e im- puede combinarse pero es muy poco tolerada por los
potencia. pacientes.
Interacciones medicamentosas. La más importan- Con los fibratos está indicado para obtener las
te del ácido nicotínico es con las estatinas, ya que puede metas de tratamiento en pacientes con severa
incrementarse la aparición de miositis e incluso de la hipertrigliceridemia. En esta combinación la principal
rabdomiolisis, reacción adversa grave, que se puede ver reacción adversa que se puede poner de manifiesto
con el uso de estas últimas. es también la miositis.

367
Derivados del ácido fíbrico (fibratos) inhibición del activador del plasminógeno tipo I (IAP- 1),
En la actualidad en el mundo se encuentran dispo- lo que pudiera incrementar la actividad fibrinolítica.
nibles diferentes medicamentos de esta clase, Por otro lado, estudios in vitro de oxidación de las
clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato, ciprofibrato, LBD de pacientes diabéticos, han mostrado que el
bezafibrato y etofibrato, quienes son derivados del fenofibrato reduce la oxidación de estas lipoproteínas.
ácido fíbrico y por eso también se les denomina Mecanismos de acción. El mecanismo de acción
"fibratos". El último reúne en su molécula el principio de los fibratos no está completamente dilucidado, no
activo del fibrato y del ácido nicotínico. obstante, estudios recientes han demostrado que es-
tos incrementan la actividad de receptores específi-
Historia
cos (receptores proliferador-activado de peroxisomas,
En 1962, Thorp y Waring informaron que el etil
PPARs siglas en inglés, peroxisomal proliferactor-
clorofenoxiisobutirato disminuyó las concentraciones
activated receptors) que son los encargados de in-
de lípidos en ratas. Más tarde, en 1967, la forma éster
crementar la síntesis de la proteinlipasa, enzima en-
(clofibrato) fue aprobado para su uso en los EE.UU.
Este fue el hipolipoproteinémico más ampliamente uti- cargada de la hidrólisis de los triglicérido de las LMBD
lizado en los primeros años de la década de 70, pero y de los quilomicrones (sistema endógeno y exógeno,
su empleo cayó rápidamente a partir de 1978, con la respectivamente).
publicación de los resultados del ensayo clínico de la También se ha planteado que estos medicamen-
OMS con el clofibrato. Se encontró una reducción de tos disminuyen la síntesis de LMBD en el hígado.
9 % del colesterol total y no se encontraron cambios La hidrólisis incrementada de las LMBD puede
estadísticamente significativos en la mortalidad car- explicar el aumento en las concentraciones de LAD,
díaca, incluso se encontró una mortalidad general ya que al disminuir los triglicéridos, se disminuye el
incrementada, debido a un aumento del cáncer gástri- intercambio de estos, por el éster de colesterol de las
co y de muertes por colecistectomía. LAD, y de esa forma se evita la remoción de estas
La segunda generación de esta clase de medica- (ver mecanismo más detallado en, Mecanismo de ac-
mentos comenzó con la introducción en la práctica ción del ácido nicotínico).
clínica del Gemfibrozil en 1982. En el estudio del co- Además, también se plantea un aumento de la sín-
razón de Helsinki (HHT, siglas en inglés, Helsinki heart
tesis de la apoA-I. La reducción de las LBD puede
trial) realizado en 1987, ensayo clínico de prevención
deberse a un aumento moderado de la expresión de
primaria con este medicamento, mostró una reduc-
ción de 34 % de eventos coronarios, pero no se com- los receptores hepáticos para esta lipoproteína.
probó reducción de la mortalidad general. Farmacocinética. Más de 90 % de los com-
En 1988 se introdujo el fenofibrato y más recien- puestos de esta clase se absorben con rapidez des-
temente se incorporaron al arsenal terapéutico el de el tracto digestivo cuando se administran junto
ciprofibrato, el bezafibrato y el etofibrato. con las comidas, no así cuando se hace con el estó-
Acciones farmacológicas. El mayor efecto mago vacío. Entre 2 y 4 h se alcanzan las máximas
farmacológico de los derivados del ácido fíbrico es la concentraciones plasmáticas y más de 95 % se une
disminución de las LMBD. Esto se expresa en las prue- a las proteínas plasmáticas principalmente a la albú-
bas de laboratorio por una reducción de los triglicéridos mina. Sus vidas medias varían mucho de un medica-
los cuales pueden disminuir entre 20 y 70 %. mento a otro, la del gemfibrozil es de 1,1 h y la del
Sobre las LBD su acción es modesta, producien- fenofibrato de 20 h. Se distribuyen ampliamente por
do una disminución de alrededor de 10 %. No obstan- el organismo y el gemfibrozil se transfiere al feto a
te, en pacientes con presencia solo de una través de la placenta. Su metabolismo es hepático
hipertrigliceridemia, es posible observar un incremen- por medio de la conjugación con el ácido glucorónido.
to de las cantidades de las LBD. Normalmente se pue- Su excreción es fundamentalmente por la orina y en
de observar un aumento de las LAD. menor medida por las heces. La insuficiencia renal
En el HHT se encontró una disminución de 10 % afecta la excreción de los fibratos en general y en
de las LBD, un incremento de 10 % de las LAD, con menor medida la del gemfibrozil.
una reducción de 43 % de los triglicéridos. Además, Reacciones adversas. Por lo general los
se ha descrito para esta clase de medicamento una fibratos son bien tolerados, no obstante, en 10 % de

368
los pacientes se pueden apreciar reacciones adver- Otra indicación de estos medicamentos es la
sas a estos medicamentos. hipertrigliceridemia grave o el síndrome de quilo-
Los síntomas gastrointestinales son los más co- micronemia.
munes y estos incluyen, dolor y distensión abdominal, El diabético tiene con frecuencia elevados los
náuseas, vómitos, diarrea y cálculos biliares, funda- triglicéridos con otras alteraciones metabólicas aso-
mentalmente con el clofibrato. ciadas, y el uso de fibratos resulta muy útil. Para el
Se han reportado reacciones de impotencia y, en caso del etofibrato, se plantea un mejoramiento del
ocasiones, toxicidad hepática con incremento de las estado de hiperinsulinemia/resistencia a la insulina que
transaminasas. También se ha reportado anemia y se se observa en estos casos.
ha visto la particularidad de que cuando se sustituye el Se encuentran contraindicados en pacientes con
medicamento por un segundo fibrato, no necesariamente insuficiencia renal o hepática severa.
se produce nuevamente la anemia. Se ha descrito en Preparados, vías de administración y dosis. Se
algunos pacientes alteraciones del ritmo cardíaco. muestran en la tabla 20.13. Estos preparados se reco-
Aunque no con mucha frecuencia, puede verse miendan tomar con los alimentos para aumentar su
un aumento de la creatina kinasa asociada con miositis absorción
y fundamentalmente cuando se administran los fibratos Probucol
con las estatinas, por lo que se debe tener precaución El probucol es uno de los compuestos antioxidantes
en la administración conjunta. más potentes que se conocen. De hecho, se investigó
Interacciones medicamentosas. Fundamental-
como antioxidante para utilizarse en la industria del
mente el clofibrato y el bezafibrato pueden incremen-
neumático. Más tarde se descubrió que tenía efecto
tar la acción de la warfarina, ya que pueden desplazarla
hipocolesterolémico y se comercializó como
de su unión a la albúmina. Por esta razón, se debe
controlar el tiempo de protrombina y, si es necesario, hipolipemiante.
ajustar las dosis del anticoagulante. Acciones farmacológicas. Su principal efecto en
Indicaciones y contraindicaciones. La princi- el humano es disminuir las concentraciones de
pal indicación que tiene esta clase de medicamentos colesterol, sin incrementar de manera constante las
es la hipetrigliceridemia, que puede o no estar aso- cifras de triglicéridos.
ciada con incrementos de LBD. En el primer caso Este medicamento cuando se utiliza como
algunos autores prefieren comenzar con una estatina, monoterapia produce reducciones de las LBD entre
para evitar el incremento que sobre las LMBD pue- 10 y 15 %. Aunque su efecto sobre estas lipoproteínas
den ocasionar los fibratos, aunque estos pueden com-
puede ser variable e ir desde una disminución de 20 %
binarse con las estatinas, y tener éxito en algunos
o más, hasta pacientes donde no se observa ningún
pacientes. No obstante, si se hace, debe vigilarse el
efecto. Por el contrario, produce aumentos bastan-
riesgo de miositis, que tiende a incrementarse. Por
esta razón, algunos autores consideran esta unión una te constantes sobre las LAD, que pueden llegar hasta
contraindicación relativa. 20 o 30 %.

Tabla 20.13. Derivado del ácido fíbrico. Preparados y regímenes de dosis

Medicamento Forma de presentación Dosis de inicio Régimen de dosis (máximo)

Gemfibrozil 300 mg cápsulas 600 mg 2 veces al día 600 mg 2 veces al día (1500 mg/día)
600 mg tabletas
Fenofibrato 100 mg cápsulas 100 mg 2 veces al día 100-200 mg 2 veces al día
Bezafibrato 200-400 mg tabletas 200 mg 2 veces al día 200 mg 2 veces al día (600 mg/día)
Etofobrato 500 mg cápsulas 500 mg/día 500 mg/día
Clofibrato 500-1 000 mg cápsulas 1 000 mg/día 1 000 mg/día

369
 Su propiedad más significativa, es la de disminuir con, antiarrítmicos clase I y III, antidepresivos
las concentraciones de colesterol en los pacientes con tricíclicos y fenotiacinas.
hipercolesterolemia familiar homocigótica, producien- Indicaciones y contraindicaciones. Teniendo en
do una disminución notoria de los xantomas tendinosos cuenta la existencia de otros hipolipemiantes más efec-
y planares característicos en estos pacientes. tivos, el probucol se considera una droga de segunda
Se ha reportado una importante acción o tercera elección. Su principal indicación es en la
antioxidante de las LBD, por lo cual se plantea su in- hipercolesterolemia familiar homocigótica. Hay exper-
hibición de la ateroesclerosis encontradas en conejo y tos que también lo indican en la hipercoelsterolemia
en monos. familiar heterocigótica, ya que consideran que produ-
Mecanismo de acción. El mecanismo mediante cen una reducción de los xantomas tendinosos
el cual se producen los efectos farmacológicos ante- y xantelasmas con mayor rapidez.
riores, no tiene una clara explicación a pesar de múl- Por su efecto sobre el QT, está contraindicado en
tiples estudios realizados. Lo más aceptado hasta aho- pacientes con infarto reciente o con QT prolongado.
ra, es el incremento de las tasas de depuración Tampoco debe utilizarse en embarazadas y en niños.
plasmáticas de estas lipoproteínas, y se pensó que Preparados, vías de administración y dosis.
esta fuera mediante el aumento de la actividad del Este producto se presenta en tabletas de 500 mg y se
receptor de las LBD. Pero posteriormente se de- administra por v.o. en dosis de 500 mg 2 veces al día
mostró, que el fármaco producía la disminución de junto a las comidas.
las LBD en los pacientes con hipercolesterolemia fa-
Perspectivas
miliar homocigótica, y estos carecen de actividad en
este tipo de receptor. Todo lo cual indica que ese A pesar de los importantes resultados obtenidos
efecto es independiente de los receptores antes men- con las estatinas, aún se investigan otros medicamen-
cionados. tos de esta clase, como es el caso de la rosuvastatina,
Farmacocinética. Su absorción por el TGI es bas- de la cual se ha documentado, reducciones especta-
tante errática por su marcada propiedad hidrófoba, por culares de las LBD, del orden de 60 a 65 %. Pero
esta razón debe administrarse junto a los alimentos, parece que este, no es precisamente el camino más
ya que su absorción se ve influenciada por las grasas. importante, ya que aunque se necesiten medicamen-
Se transporta por la sangre unida al centro hidró- tos potentes que reduzcan concentraciones muy ele-
fobo de la LBD por su carácter lipofílico, y esta unión, vadas de lipoproteínas aterógenas, la mayoría de los
beneficia su acción antioxidante de las LBD. Su dis- pacientes no necesitan de reducciones mucho mayo-
tribución se concentra en gran medida por el tejido res de 60 %; más bien lo que se necesita como ya se
adiposo, por lo que no existe relación entre una dosis ha explicado, es la estabilización de las placas vulne-
por v.o. y su concentración plasmática, alcanzándose rables, y la limitación de los demás mecanismos
esta después de 4 meses de estar ingiriendo el medi- aterogénico, lo cual se puede lograr a través de meca-
camento. De la misma forma, una vez suspendido el nismos antiinflamatorios, antioxidantes,
tratamiento, se mantiene su efecto farmacológico, fun- antiploriferativos, antitrombóticos, y nueroprotectores
damentalmente sobre las LBD, durante 6 o más me- ya planteados a esta clase de medicamentos.
ses. Debido a su naturaleza hidrófoba, su excreción Por otro lado, ya se realizó un ensayo clínico con
es fundamentalmente biliar. el primer inhibidor de la absorción intestinal de
Reacciones adversas. De forma general este colesterol, el ezetimibe. A diferencia de las estatinas,
medicamento es bien tolerado, no obstante, en 10 % que inhiben la síntesis endógena de colesterol (en el
de los pacientes se producen trastornos digestivos, tales hígado), este medicamento inhibe la absorción del
como, diarreas, flatulencia y náuseas; además puede colesterol de la dieta (vía exógena), y del que se ex-
observarse, cefalea y desvanecimiento. Se ha repor- creta por medio de la bilis.
tado incremento del intervalo QT. La administración de 10 mg de ezetimibe una vez
Interacciones medicamentosas. Debido al incre- al día, en 827 sujetos, produjo una disminución de la LBD
mento del intervalo QT, no debe administrarse junto en 17,7, % y del colesterol total en 12,4 %, diferencia

370
que fue significativa comparada con los resultados Beaird, S.L. (2000): "HMG-CoA Reductase Inhibitors: Assessing
encontrados en el grupo placebo. Las modificaciones Differences in Drug In[online]. teractions and Safety Profiles".
de las LAD y de los triglicéridos fueron modestas. J Am Pharm Assoc;40(5): 637-44.
Los productores plantean que la coadministración con Bennett, J.C.y F. Plum (1996): "Las hiperlipoprotenemias". En
CECIL. Tratado de Medicina Interna. 20a ed. Vol. II. México:
las estatinas pudiera resultar una importante estrate-
McGraw-Hill Interamericana.1248-59.
gia para el tratamiento de las dislipidemias a predomi-
Black, D.M. y E. Stein (2001): "Infección y aterosclerosis. Trata-
nio de la LBD, ya que se bloquearía el metabolismo
miento de los vasos ateroscleróticos". Crónicas del Congreso
del colesterol tanto por la vía exógena como endógena, Colegio Americano de Cardiología 50a Reunión Científica 21
además, serviría para disminuir las dosis de estatinas marzo 2001. [online]. Disponible en URL: http://
y hacerlas todavía más seguras. www.medscape.com/Medescape/Con/2001/ACC/ES/tracks/
Múltiples estudios clínicos aún se necesitan para T04-black-stein.es.htlm-TOC.
demostrar o no la importancia terapéutica de esta nue- Laboratorios Dalmer (1999): "Policosanol". Product Monography.
va clase de hipolipidémicos. Dalmer Lab S.A
Por último, teniendo en cuenta las múltiples evi- Malhotra, S., A. Grover, y G. Munjal (2001): "Status of Statins:
dencias sobre la participación de procesos infeccio- Indications, Utilization, and Unanswered Question". [online]. Dis-
sos en el desarrollo de la aterosclerosis, diferentes in- ponible en URL: http://www.medscape.pharmacotherapy.com.
vestigadores han comenzado la evaluación de vacu- Naoumova, R.P. (2001): "Rate of Cholesterol Synthesis Affects
Response to Statin Therapy". Arterioscler Thromb Vasc Biol;
nas para reducir este tipo de factor de riesgo, en tan
21:832-7.
compleja enfermedad.
National Cholesterol Education Program. National Heart, Lung
Se ha demostrado, que en presencia de endotoxinas
and Blood Institute. National Institutes of Health. Third
bacterianas, el colesterol es muy inmunogénico, y se Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP).
forman muchos anticuerpos monoclonales. Cuando se Expert Panel on Detection. Evaluation and Treatment of High
inmunizan animales y se les administran dietas eleva- Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) (2001):
das en colesterol, se encuentra que en estos, los valores Executive Sumary. [online]. NIH Publication No. 01-3670,
de colesterol son significativamente menores que en los May 2. Disponible en URL: http://www.medscape.com.
grupos de animales no inmunizados y sometidos a la National Cholesterol Education. Program National Heart, Lung
misma dieta. and Blood Institute. National Institutes of Health. Third
Ya se terminó un ensayo fase I de una vacuna Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP).
contra la proteína de transferencia para el éster de High Blood Cholesterol (2001): " What You Need to Know".
colesterol, que tiene como objetivo bloquear esta pro- [online]. NIH Publication No. 01-3290, May. Disponible en
URL: http://www.medscape.com.
teína, que al bloquearla se impide el paso del colesterol
New drugs of 2000, Antihyperlipidemic. [online]. Agent J Am
esterificado de la LAD a la de LBD, lo que provoca
Pharm Assoc 2001;41(2):229-272. Disponible en URL: http:/
el aumento de la primera y la disminución de la se-
/www.medscape.com/AphA/JAPhA/2001/v41.n02/.
gunda. Pérez, L e I. Salas (2001): "Dislipopoteinemias". En Álvarez. R.
El desarrollo de vacunas pudiera ser un campo Temas de Medicina General Integral. Principales afecciones
muy promisorio, para el tratamiento o prevención de del individuo en los contextos familiar y social. Editorial de
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372
 Fármacos que actúan sobre el sistema hemolinfopoyético

impedir la respuesta a sustancias específicas y aún más,

dañar al paciente.
Sistema hemolinfopoyético
Germán M. Vergel Rivera Hierro y sus sales
La importancia del hierro en el organismo humano
Antianémicos y otros hematínicos hoy día está plenamente demostrada. La deficiencia de
La hematopoyesis, proceso de continuo reemplazo hierro es la causa más común de anemia en todo el
de células sanguíneas maduras, debe ajustarse a las mundo. Además, su déficit puede afectar el metabolis-
necesidades basales de sustitución, de acuerdo con el t1/2, mo muscular independientemente de la anemia y la dis-
de cada tipo de célula, como también a las situaciones tribución de oxígeno, lo que puede ser reflejo de una
en que las demandas de producción de estas se reducción de la actividad de las enzimas mitocondriales
incrementan. La hematopoyesis no solo involucra la dependientes de hierro. También se ha relacionado a
interacción entre las células de la médula ósea con problemas en el aprendizaje y comportamiento en niños.
glicoproteínas (factores de crecimiento hematopoyéticos
y linfocitarios) producidas por células de esta y de teji- El hierro en el hombre
dos periféricos, sino con el suministro adecuado de sus-
tancias esenciales como minerales (hierro y cobre) El hierro se encuentra en el organismo en diferen-
y vitaminas como el ácido fólico, B12, C, la piridoxina y tes tejidos (Tabla 21.1), siendo el más importante la
la riboflavina, cuyas deficiencias en las cantidades ne- sangre.
cesarias ocasiona anemias. Se estima que un hombre adulto contiene de 3 a 5 g
Las anemias, son situaciones en las que el nú- de hierro y las 2 terceras partes de este se encuentre en
mero de hematíes o la cantidad de hemoglobina (Hb) la Hb, del resto, la mitad, almacenado (ferritina
es anormalmente baja. Entre sus causas están la y hemosiderina) en el hígado, bazo o la médula ósea,
pérdida excesiva de sangre (aguda o crónica), la disponible para la síntesis de nuevas moléculas de
insuficiente producción de sangre (por déficit de sus- Hb y la otra mitad, es componente esencial de la
tancias esenciales o una insuficiencia de la médula mioglobina y enzimas como catalasas, peroxidasas,
ósea), la destrucción de hematíes (hemólisis), o la
combinación de estas. Tabla 21.1. Distribución del hierro en el organismo
Las anemias más frecuentes son las debidas al de un hombre normal de 70 kg de peso
déficit de sustancias esenciales como hierro, ácido
fólico y vitamina B12. En este capítulo se revisarán Proteína Tejido Contenido
estas sustancias conjuntamente con los agentes que de hierro (mg)
estimulan la proliferación y maduración de los hematíes, Hemoglobina Eritrocitos 2 600
leucocitos y plaquetas. A este grupo de sustancias que Mioglobina Músculo 400
pueden usarse para restablecer los mecanismos de Enzimas Hígado y otros 25
producción de hemoglobina y hematíes se denomina- tejidos
Transferrina Plasma y líquidos 8
rán antianémicos o hematínicos.
extracelulares
El conocimiento de las causas de las anemias y su Ferritina Hígado 410
eliminación debe ser el punto de partida para iniciar el y hemosiderina Bazo 48
tratamiento con medicamentos, pues el uso de Médula ósea 300
antianémicos pudiera hacer más difícil el diagnóstico,