Biomarcadores de enfermedad cardíaca

Aspectos bioquímicos y metodológicos

Clase N° 4: Péptidos natriuréticos.

Profesor: Mg Bioq. Silvia Benozzi

En esta nueva clase estaremos viendo los siguientes contenidos:

- ¿Qué son los péptidos natriuréticos?

- Fisiopatología y bioquímica de los péptidos natriuréticos

- Aspectos preanalíticos en la medición de péptidos natriuréticos

- Aspectos analíticos en la medición de péptidos natriuréticos

- Aspectos postanalíticos en la medición de péptidos natriuréticos

- Utilidad clínica de los péptidos natriuréticos

La medición de los péptidos natriuréticos (PN),

particularmente del péptido natriurético cerebral (BNP) y de
la porción aminoterminal del proBNP (NT-proBNP), es hoy
fundamental en el diagnóstico y manejo de pacientes con
insuficiencia cardiaca (IC) y con síndrome coronario agudo,
además de su utilidad para la monitorización de fármacos que
disminuyen el estrés parietal del ventrículo izquierdo al ser
sus concentraciones un fiel reflejo de la presión de llenado
cardiaco y del estrés parietal.
La medición rutinaria de los péptidos natriuréticos en los
laboratorios clínicos requiere conocer los diferentes métodos
disponibles para su evaluación, así como sus peculiaridades y
limitaciones.

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¿QUÉ SON LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS?

Los PN son péptidos bioactivos con múltiples efectos biológicos. Existen 3 familias de PN: ANP
(PN tipo A, auricular), BNP (PN tipo B, brain) y CNP (PN tipo C).

Fuente: Alexander G. Semenov, Alexey G. Katrukha. Analytical issues with natriuretic peptides – has this
been overly simplified? eJIFCC2016: 27(3): 189-207.

Los PN tipo A y B tienen efectos sistémicos y se producen principalmente en los cardiomiocitos.

El CNP se produce fundamentalmente en las células endoteliales y actúa como un factor
autocrino y paracrino.
Los efectos de los PN están mediados por su unión a 3 tipos de receptores, dos funcionales y
uno de aclaramiento. Los dos receptores funcionales (natriuretic peptide receptor [NPR]) se
han caracterizado como tipo A (NPR-A) y tipo B (NPR-B) y se expresan en el sistema
cardiovascular y en múltiples órganos (pulmón, riñón, piel y cerebro). La unión a estos
receptores estimula la producción de guanosin-monofosfato cíclico (GMPc).

Sus principales efectos fisiológicos son:

♥ Inhibición de la sed y de la actividad simpática

♥ Natriuresis y diuresis
♥ Inhibición del sistema renina-angiotensina aldosterona
♥ Relajación del músculo liso vascular, vasodilatación
♥ Aumento de la permeabilidad endotelial
♥ Relajación del músculo liso pulmonar
♥ Antifibróticos y antihipertróficos
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FISIOPATOLOGÍA Y BIOQUÍMICA DE LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

Los PN de tipo B son los de mayor interés por su

demostrada utilidad clínica.
El gen responsable está localizado en el
cromosoma 1.
El BNP es sintetizado en los cardiomiocitos de la
aurícula y el ventrículo. El ventrículo izquierdo es
la principal fuente de producción, aunque la
síntesis por parte de las aurículas es significativa
y hay una menor síntesis en el riñón, cerebro y
pulmón.
La síntesis de BNP es la consecuencia de la
reexpresión de genes en respuesta a la distensión
y estiramiento de la pared cardíaca y activación
neurohormonaL En términos generales es la
respuesta a patologías cardíacas con sobrecarga
de presión o volumen. Su síntesis es rápida tras
el estímulo, aunque no existen depósitos
intracelulares significativos. El daño miocárdico
también conlleva a su secreción. En la práctica, la
IC es la principal causa (aunque no la única), de
aumento de las concentraciones de PN circulantes
y ello ocurre tanto en presencia de disfunción sistólica como diastólica.
La mayor parte del BNP se libera de los ventrículos como una pro-hormona: pre-proBNP, que
previo a su secreción, es fraccionada en un péptido señal (sin acción biológica) y en el péptido
proBNP. Este péptido, una vez secretado, vuelve a escindirse en una proporción de 1: 1 en NT-
proBNP (extremo amino-terminal del proBNP, carente de actividad biológica) y en la molécula
con actividad biológica BNP.

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De manera tal que en la circulación existen 3 formas mayoritarias de PN de tipo B: el NT-
proBNP de 76 aminoácidos, biológicamente inactivo; el BNP de 32 aminoácidos, biológicamente
activo; y la molécula precursora, proBNP, de 108 aminoácidos cuya actividad biológica es
aproximadamente un 10% de la de BNP. También se detectan fragmentos truncados y formas
modificadas fundamentalmente glicosiladas de NT-pro BNP y de proBNP.
Aunque la liberación de BNP y NT-proBNP es equimolecular, sus vidas medias son diferentes.
BNP tiene una vida media de 20 min y NT-proBNP de 60-120 min. Por este motivo, el nivel
circulante del NT-proBNP es 6 veces mayor que el de BNP.
La estabilidad de BNP y NT-pro-BNP ha permitido el desarrollo de métodos para su
cuantificación en plasma y su uso como marcador bioquímico en la IC.

Fuente: Clerico A, Zaninotto M, Passino C and Plebani M. New issues on measurement of B-type
natriuretic peptides. Clin Chem Lab Med 2018; 56(1): 32–39

Veamos un gráfico de la síntesis, secreción y efecto de los PN.

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Fuente: Pascual-Figal DA, et al. Documento de consenso y recomendaciones sobre el uso de los péptidos
natriuréticos en la práctica clínica. Rev Clin Esp. 2016
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El clearance de BNP ocurre por al menos 3 mecanismos:
(a) Unión al receptor de clearance de BNP (ubicado en el endotelio vascular, glándulas
suprarrenales y parénquima renal) para fagocitosis.
(b) Digestión por endopeptidasas (ubicadas en células vasculares endoteliales). Esto implica un
mayor clearance en pacientes con exceso de adiposidad que tienen mayor área de superficie
endotelial.
(c) Excreción de BNP y de NT-proBNP intacto en la orina.

El aclaramiento del BNP circulante se produce por unión al receptor tipo C (NPR-C) y por
acción de la neprilisina. La neprilisina es una endopeptidasa neutra de membrana que degrada
la estructura de anillo existente en el BNP, proBNP y pre-proBNP, pero no en el NT-proBNP y
provoca proteólisis de dichas moléculas. En condiciones de homeostasis predomina el
aclaramiento mediante fijación al NPR-C; en situación de sobrecarga de volumen o presión
(p.ej. en la IC) predomina el aclaramiento por neprilisina.

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 Ahora que comprendemos la fisiología básica de los PN veamos cómo
esta se relaciona con nuestras pruebas en el laboratorio.

ASPECTOS PREANALÍTICOS EN LA MEDICIÓN DE PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

Uno de los problemas por el cual se encuentran diferencias entre los métodos que se emplean
para medir PN está relacionado con la fase preanalítica.

♥ Obtención de la muestra: la sangre para el análisis no requiere

condiciones especiales y puede obtenerse en cualquier momento.
El tipo de anticoagulante es importante.
El plasma extraído con EDTA es el único espécimen recomendado para medir
BNP.
Para medir el NTproBNP con el método de Elecsys, la muestra recomendada
es suero.
Se han encontrado diferencias sustanciales entre las concentraciones de PN medido en
suero y en plasma cuando se realizaron ensayos con varias plataformas de detección.

♥ Calidad de la muestra: la medida de los PN no es afectada por la hemólisis y lipemia

ligera, sin embargo, si se ven afectadas por las muestras excesivamente hemolizadas y
lipémicas.
Se recomienda centrifugar cuidadosamente para eliminar diversos agregados del
plasma.

♥ Estabilidad de la muestra: los PN son degradados tanto in vivo como in vitro por
proteasas.
BNP puede almacenarse a temperatura ambiente durante 24 horas o a 30 ° C durante
12 h. En plasma obtenido con EDTA, los valores de BNP son en general estables a 20 °
C durante 1 mes, pero las formas pueden variar con el tiempo. La adición de la
proteasa inhibidora de aprotinina, aumenta el tiempo de almacenamiento de las
muestras de BNP.
El ensayo NT-proBNP es relativamente estable durante el almacenamiento en suero, en
plasma heparinizado u obtenido con EDTA cuando se almacena a temperatura ambiente
o 4 ° C durante al menos 72 horas o hasta 1 año cuando se almacena a -80 ° C.
La estabilidad de la muestra es método dependiente con diferentes estabilidades de los
epitopes a los que están dirigidos los Acs del ensayo.
BNP es inestable cuando se recolecta en tubos de vidrio debido a la activación de
calicreínas y esta degradación puede depender de las especificidades de los Acs
utilizados en el método de medición. Se recomienda que las muestras de sangre para
medir BNP se tomen únicamente en tubos de plástico.

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 En la actualidad se desconoce el efecto de los ciclos de congelación-descongelación
sobre la estabilidad para los ensayos de BNP y NT-proBNP.

♥ La ingesta rica en sodio continuada durante varios días puede llegar a duplicar las
concentraciones de los péptidos.

♥ El ejercicio intenso aumenta las concentraciones de los PN, que vuelven a valores
fisiológicos durante la primera hora tras el ejercicio; por ello, se sugiere que la toma de
muestra no se realice inmediatamente después del mismo.

♥ Los niveles de BNP y NT-proBNP aumentan con la edad, llegando a ser de 3-5 veces
más altas en los mayores de 75 años y presentando el sexo femenino valores
ligeramente superiores probablemente por cambios en la estructura y función
diastólica. Por ello los valores de referencia están estratificados por edad para ambos
PN.

♥ Los niveles de PN disminuyen en la obesidad.

¡¡ Cuidado entonces!!! ¡Estemos atentos!!!!
La obesidad puede estar asociada con concentraciones más bajas de PN, y
esto puede reducir la sensibilidad diagnóstica en pacientes con obesidad
mórbida.

La edad, el sexo, el IMC, deben ser tenidos en cuenta a la hora de valorar los PN
en cada paciente.

♥ Variabilidad biológica. La interpretación adecuada de los cambios en las

concentraciones de PN obliga a tener en cuenta los datos sobre variabilidad biológica
intraindividual e interindividual de los PN.
Las concentraciones circulantes de BNP presentan variabilidad biológica tanto en
individuos sanos como en pacientes estables. Esta variabilidad es mayor para BNP que
para NT-proBNP.

CV BNP NT-proBNP

Intraindividual 43,6-58,6% 33,3%

Interindividual 27,9-44,2% 36,5%

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El valor a partir del cual puede pensarse que existe una diferencia significativa, se sitúa en el
caso de BNP entre 123-169% del valor basal, y en el caso del NT-proBNP en un 92%.

En pacientes con disfunción cardíaca estos límites de cambio significativo se sitúan en los
siguientes rangos.

CV BNP NT-proBNP

Intradía 32% 25%

Interdía 74% 55%
Intersemanal 113% 98%

Por ello, una diferencia matemáticamente significativa puede no suponer un

cambio fisiológico o fisiopatológico real si esta diferencia se encuentra por debajo
de los límites de cambio significativos.

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ASPECTOS ANALÍTICOS EN LA MEDICIÓN DE PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

Existen gran cantidad plataformas para la inmunodetección de PN, algunos están totalmente
automatizados y otros son parcialmente manuales como los métodos de tipo point-of-care.

En la siguiente figura podemos ver los epitopes hacia los que están dirigidos los Acs empleados
en los diferentes equipos comerciales disponibles.

Fuente: Vasile VC. and Jaffe AS. Natriuretic Peptides and Analytical Barriers Clinical Chemistry 63:1 50–58 (2017)

Ensayos para medir BNP

Los inmunoensayos existentes para medir BNP utilizan diferentes Acs y materiales para la
detección del péptido; por lo tanto, hay una escasa estandarización y existen diferencias de
hasta 50% de los resultados entre varias plataformas de detección de BNP, incluso cuando se
usan los mismos Acs en el equipo.
El método más frecuente utilizado clínicamente es el ensayo "sándwich" que usa 2 anticuerpos
específicos para 2 epitopes distantes en la cadena peptídica.
Uno de estos anticuerpos es siempre específico para la cisteína del anillo intacto, que se cree
que es la forma activa, mientras que el otro anticuerpo reconoce el C-terminal del péptido o
para el N-terminal.
Los ensayos que usan Acs específicos del C-terminal no detectan las moléculas de BNP que
están degradadas en esa región, mientras que los que utilizan Acs específicos para N-terminal

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de la molécula de BNP no miden los péptidos afectados por la degradación proteolítica en la
región N-terminal.
Los anticuerpos reconocen no solo al BNP circulante, sino también de forma variable a los
fragmentos del mismo y al proBNP. De manera tal que BNP muestra extensa reactividad
cruzada con proBNP. El grado de reactividad cruzada es diferente en los distintos ensayos y
para las diferentes formas de proBNP glicosiladas o no glucosiladas Esta circunstancia genera
significativas diferencias entre los diferentes inmunoensayos y dificulta la comparación de
valores entre los mismos.

http://www.ifcc.org/media/102208/NP%20Assay%20Table%20C%20SMCD%20vJuly_2011.pdf.

Fuente: Alexander G. Semenov, Alexey G. Katrukha Analytical issues with natriuretic peptides – has this been overly
simplified? eJIFCC2016;27(3):189-207

Ensayos de NT -proBNP

Los inmunoensayos existentes para medir NT-proBNP utilizan los mismos o similares Acs y
calibradores y detectan mayoritariamente NT-proBNP y residualmente proBNP. Estos son
distribuidos por Roche, por lo tanto, hay una ventaja respecto de la unificación en los
resultados que se obtienen con estas plataformas de detección. La variación de estos métodos
es < 10%. A pesar de esta estandarización, sin embargo, la armonización del ensayo

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permanece incompleta. Mientras que la primera generación de inmunoensayos de NT-proBNP
usa anticuerpos policlonales para aminoácidos 1-21 y 39-50, la segunda generación usa
anticuerpos monoclonales (MAb) que reconoce la región central de NTproBNP: aminoácidos 22-
28 y 42-46.
Varios estudios han demostrado el efecto negativo de la glicosilación para el reconocimiento de
anticuerpos en el área media de la molécula de NT-proBNP. Los inmunoensayos de NT-proBNP
actualmente disponibles muestran reactividad cruzada importante con proBNP no glicosilado y
no detecta péptidos NT-proBNP y proBNP glicosilados debido a la presencia de O-glicanos que
afectan el reconocimiento de los epítopes por los anticuerpos.

Fuente: Alexander G. Semenov, Alexey G. Katrukha Analytical issues with natriuretic peptides – has this been overly
simplified? eJIFCC2016;27(3):189-207

Los clínicos deberían tener en cuenta que estas plataformas de detección subestiman la
concentración del biomarcador circulante. Algunos estudios sugieren que la subestimación
podría ser hasta de unas 10 veces. Y recomiendan que en el futuro las plataformas NT-proBNP
usen la desglicosilación de las muestras de sangre antes del ensayo.

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A continuación, se muestran los ensayos existentes para medir BNP y NT-proBNP péptidos y
las características de los mismos.

Fuente: Pascual-Figal DA, et al. Documento de consenso y recomendaciones sobre el uso de los péptidos
natriuréticos en la práctica clínica. Rev Clin Esp. 2016

Anticuerpos y calibradores utilizados en los ensayos comerciales de BNP

Fuente: K. Thygesen et al. Recommendations for the use of NPs in acute cardiac care. European Heart
Journal (2012) 33, 2001–2006

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Fuente: Pascual-Figal DA, et al. Documento de consenso y recomendaciones sobre el uso de los péptidos
natriuréticos en la práctica clínica. Rev Clin Esp. 2016

Anticuerpos y calibradores utilizados en los ensayos comerciales de NT-proBNP

Fuente: K. Thygesen et al. Recommendations for the use of NPs in acute cardiac care. European Heart
Journal (2012) 33, 2001–2006

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 Requerimientos analíticos: la imprecisión deseable total (CV) de los métodos para
BNP/NT-proBNP debería ser < 15% en concentraciones dentro del intervalo de
referencia.
Para el seguimiento del paciente a través del tiempo CV debe ser < 10%.

Debemos hacer algunas aclaraciones:

La medición de BNP presenta limitaciones analíticas y dificultades en las interpretaciones

clínicas en comparación con NT-proBNP debido a los factores bioquímicos, las características
fisiopatológicas de los dos péptidos (tal como se puede ver en la siguiente figura) y las
especificaciones de calidad de los métodos de inmunoensayo.

Fuente: Clerico et al. BNP renascence. Clin Chem Lab Med 2018; 56(1): 32–39

NTproBNP se adapta mejor que BNP a las características analíticas y clínicas requeridas para
un biomarcador ideal de laboratorio. Es más estable in vivo e in vitro: tiene una masa
molecular más alta, mayor vida media en plasma y menor variabilidad biológica intraindividual.
Los inmunoensayos para medir NT-proBNP comparten mejor rendimiento analítico (mejor
sensibilidad e imprecisión) que los utilizados para medir BNP. También se han informado que
hay diferencias sistemáticas importantes entre los valores de BNP medidos por los métodos de
inmunoanálisis utilizados con mayor frecuencia, mientras que los métodos NT-proBNP
muestran una variabilidad inferior al 20% entre métodos porque usan calibradores y
materiales del mismo fabricante. Finalmente, desde el punto de vista clínico, los niveles
circulantes de NT-proBNP muestran un incremento mayor y progresivo (más de 120 veces en
comparación con sujetos sanos) desde el comienzo de la IC hasta el agravamiento de la
misma, utilizando como evaluación de la clase funcional de la IC la escala NYHA, mientras que
los BNP se aumentan en promedio aproximadamente 50 veces cuando se miden por un ensayo
inmunorradiométrico (IRMA), tal como se ve en la siguiente figura.

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Aumento progresivo en los niveles de BNP y NT-proBNP desde las fases menos a más graves de IC,
evaluadas por la clase funcional de NYHA. Los valores de concentración plasmática de NT-proBNP,
medidos por Método ECLIA (Roche Diagnostics, Alemania) y BNP, medido por el ensayo
inmunoradiométrico (IRMA) Shionoria (Shionogi & Co, Japón), se expresan como la relación entre los
valores medios de concentración del biomarcador encontrados en grupos de HF y que se encuentran en
sujetos de control.

Fuente: Clerico et al. BNP renascence. Clin Chem Lab Med 2018; 56(1): 32–39

El rango clínico más amplio de NT-proBNP debería teóricamente permitir una mejor
discriminación entre las fases clínicas de IC que BNP; sin embargo, generalmente no hay
diferencias en el uso diagnóstico de los inmunoensayos de BNP y NT-proBNP.

Un estudio reciente sugirió que los inmunoensayos comerciales, comúnmente usados para
NTproBNP, emplean materiales con calibradores no glicosilados y Acs dirigidos contra epitopes
con ocupación potencial del sitio de O-glicosilación. Por ello, dado que la mayor parte de
péptidos circulantes relacionados con NT-proBNP y proBNP son O-glicosilados estos
inmunoensayos podrían no medir algunos péptidos glicosilados.

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Por otra parte, los inmunoensayos disponibles comercialmente para NT-proBNP son
interferidos por el péptido proBNP intacto (especialmente el péptido no glicosilado) y también
por otros péptidos más cortos derivados de la degradación proteolítica de esta pro-hormona.
En conclusión, los inmunoensayos comercialmente disponibles para NT-proBNP no permiten la
medición precisa de este péptido.

En cuanto a BNP, como ya mencionamos, se ha observado que existen grandes diferencias

sistemáticas entre los inmunoensayos comerciales disponibles.
Estas diferencias son en parte atribuibles a interferencias específicas relacionado con la
presencia de proBNP y sus productos de degradación en las muestras clínicas.
Es claro que si los inmunoensayos de BNP pudieran medir específicamente solo el péptido
activo sería de mucha utilidad clínica porque se estaría evaluando el "verdadero estado
biológicamente activo" del corazón en su función endocrina. Lamentablemente, ninguno de los
los métodos comercialmente disponibles son capaces de proporcionar esta información
fisiopatológica porque todos los inmunoensayos de BNP se ven muy afectados por algunos
péptidos menos activos, especialmente glicosilados y proBNP no glicosilado, que son los
péptidos predominantes presentes en muestras de sangre de pacientes con IC.
Además, los métodos de inmunoensayo disponibles comercialmente para BNP miden no solo el
péptido BNP1-32, sino también varios productos de degradación con actividades biológicas
variables derivadas de la actividad del péptido, debido a la acción de algunas enzimas
proteolíticas. Varias enzimas pueden degradar PN en plasma y tejidos, incluidos, neprilisina,
dipeptidil peptidasa IV, enzima de degradación de la insulina y peptidil arginina aldehído
proteasa, pero su acción en BNP parece ser menor que la observada en otros péptidos
natriuréticos como ANP y CNP.

¿Cómo salimos de esto???

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 Recientemente se ha desarrollado una solución a este
problema analítico clínicamente relevante. Lewis et al.
desarrollaron un método de ELISA que mide BNP1-32 en
plasma sin interferencia por proBNP. Este ELISA para dos
sitios utiliza un anticuerpo policlonal específico que
reconoce el extremo amino terminal de BNP1-32 y no
tiene reacción cruzada con proBNP, conjuntamente con
un anticuerpo que reconoce el C-terminal de BNP.

La detección mediante este ensayo requiere que tanto el amino terminal como el carboxi-
terminal de BNP estén intactos.
Este nuevo ELISA para BNP1-32 da valores mucho más bajos que el método BNP comercial
utilizando la plataforma ARCHITECT totalmente automatizada. Este método de inmunoensayo
más sensible y específico para la hormona activa BNP1-32 permitirá una estimación más precisa
de la actividad natriurética circulante en pacientes con HF, aún en aquellos bajo tratamiento
con la nueva droga ARNi.

Les recomiendo la lectura de los artículos que se encuentran

en la

Biblioteca:

New issues on measurement of B-type natriuretic

peptides Clin Chem Lab Med 2018; 56(1): 32–39.

Inhibición dual de la neprilisina y del receptor de la

angiotensina (ARNI): una alternativa en los pacientes
con falla cardiaca. Rev Colomb Cardiol.
2016;23(2):120-127

Allí se explica cómo funciona este tratamiento y cómo afecta la medición de los PN, es
importante saberlo porque nos va a ayudar a poder comprender los resultados de laboratorio y
a responder las inquietudes de los profesionales médicos respecto de PN… es lo que se viene….

El rendimiento analítico y clínico de los resultados de este ELISA deben ser

evaluados y confirmados en otros estudios que utilicen poblaciones más
grandes de controles y pacientes con IC antes de afirmar definitivamente que
han encontrado un método de inmunoensayo capaz de medir la concentración
"verdadera" de la hormona activa BNP1-32, lo que tendría una importante
implicancia clínica.

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 En conclusión,

Los ensayos BNP y NT-proBNP son complementarios

(no contradictorios) respecto de la información que
aportan sobre las condiciones clínicas de los pacientes
tratados con ARNi. Es importante señalar que también
se obtiene información complementaria de los ensayos
de TnTc (que sugiere una reducción en el estrés y el
daño cardíaco) y el ensayo de GMPc urinario (que
indica una actividad natriurética aumentada bajo
tratamiento farmacológico).

Los médicos deben considerar tanto el entorno clínico de los pacientes

como las características analíticas de los inmunoensayos de BNP y NT-
proBNP.

Ensayos para medir proBNP

Por su naturaleza, la molécula de proBNP comparte una estructura común tanto con BNP (la
parte de BNP dentro de la secuencia proBNP) como con NT-proBNP (parte N-terminal dentro de
la secuencia de proBNP). Por lo tanto, un ensayo específico de proBNP debería basarse en un
anticuerpo específico para la parte N-terminal y otro para la parte C-terminal. Los especialistas
de HyTest diseñaron un ensayo basado en un Ac monoclonal (mAb) de captura específico para
la región 26-32 de la molécula de BNP y un anticuerpo de detección específico para el
fragmento 13-20 de proBNP. Este inmunoensayo altamente sensible no se ve afectado por la
glicosilación de las moléculas de proBNP, porque los anticuerpos utilizados están dirigidos a
epítopes libres de O-glicanos.

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Fuente: Alexander G. Semenov, Alexey G. Katrukha Analytical issues with natriuretic peptides – has this been overly
simplified? eJIFCC2016;27(3):189-207.

Existe otro ensayo, comercializado por Bio-Rad, que si se ve afectado por la glicosilación,
debido a la cercanía entre la región glicosilada y el epitope que es reconocido por el
anticuerpo, lo que impediría esa unión y como consecuencia conduce a una subestimacón de
proBNP.

¿Para qué es útil medir la prohormona proBNP?

Es sensible y específica para detectar la disfunción ventricular sistólica

puesto que la forma principal de inmunorreactividad de BNP en plasma en HF
está representado por proBNP.

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ASPECTOS POSTANALÍTICOS EN LA MEDICIÓN DE PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

Los inmunoensayos detectan formas moleculares de BNP y NT-proBNP con diferente peso
molecular, por ello sus concentraciones no pueden expresarse en unidades molares (p.ej.
mmol/l). Las unidades habituales para expresar su concentración son pg/ml
(equivalentes a ng/l).

♥ Interpretación de resultados
Existen causas extra cardíacas de incremento de las concentraciones
circulantes de BNP, ya sea por producir un estrés cardiaco o un
aumento de volemia circulante, que deben interpretarse en cada
contexto clínico. Entre ellas, la insuficiencia renal y la hipertensión
pulmonar son las más relevantes clínicamente. Las concentraciones
de BNP y NT-proBNP están aumentadas en la disfunción renal, siendo
mayores cuanto más grave sea la misma. El uso de valores de referencia estratificados por
edad minimiza el efecto de la disfunción renal sobre los valores de NT-proBNP.

Veamos las causas de incremento de PN:

Fuente: Pascual-Figal DA, et al. Documento de consenso y recomendaciones sobre el uso de los péptidos
natriuréticos en la práctica clínica. Rev Clin Esp. 2016
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 En la interpretación de las concentraciones de PN también debe considerarse el
efecto sobre las mismas de ciertos fármacos (en el momento actual, los
inhibidores de la neprilisina y el BNP recombinante).

Los fármacos que disminuyen el estrés parietal del ventrículo izquierdo

también disminuyen los valores plasmáticos de los PN.

• Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II

(IECA)
• Bloqueadores beta
• Espironolactona
• Diuréticos

UTILIDAD CLÍNICA DE LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

♥ Herramienta diagnóstica

♥ Herramienta de pronóstico

♥ Monitorización del tratamiento

♥ Herramienta diagnóstica
La medida de las concentraciones de BNP debe realizarse en todos los pacientes que se
presentan en urgencias por disnea y en los que existe sospecha de IC «de novo» (sin
diagnóstico previo establecido).
El uso de BNP ha demostrado ser coste-efectivo en este escenario y tener impacto en el
diagnóstico y tratamiento del paciente.
La utilidad del ensayo es mayor cuando se analiza en conjunto con los hallazgos clínicos.
Su medición debería realizarse en la primera muestra sanguínea del paciente a su llegada a
urgencias ya que la disponibilidad precoz del resultado facilita un mejor diagnóstico y
tratamiento. La sensibilidad de esta determinación es muy elevada, con valores predictivos
(VP) (tanto positivos como negativos) significativos.

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 • BNP <100 pg/mL y NT-proBNP < 300 pg/mL probabilidad de falla cardiaca muy baja.
VP negativo:90% para BNP y de 98% para NT-proBNP esto permite excluir la presencia
de IC independientemente de la edad.

• BNP >400 pg/mL independientemente de la edad, debe hacer considerar el diagnóstico

de IC como probable, con un VP positivo del 86%, probabilidad de falla cardiaca muy
alta.

• Para NT-proBNP el uso de valores ajustados por edad permite mejorar la capacidad para
identificar la presencia de IC: >450 pg/ml (<50 años), >900 pg/ml (50-75 años) y
>1.800 pg/ml (>75 años). En conjunto, el VP positivo de estos valores es del 88%.

Fuente: Pascual-Figal DA, et al. Documento de consenso y recomendaciones sobre el uso de los péptidos
natriuréticos en la práctica clínica. Rev Clin Esp. 2016

Veamos el diagrama de flujo para el

diagnóstico de IC mediante la medición de
PN en pacientes que consultan con
síntomas sugestivos de IC.

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 IC muy
IC probable probable 95%
50%
IC muy
improbable 2%

ECOCARDIOGRAFIA

Diagrama de flujo para el diagnóstico de Insuficiencia Cardíaca mediante la medición de péptidos

natriuréticos en pacientes que consultan con síntomas sugestivos de Insuficiencia Cardíaca. En los
pacientes en la zona gris es necesario confirmar o excluir el diagnóstico con ecocardiografía.
Fuente: Natriuretic peptides (BNP and NT-proBNP): Measurement and relevance in heart failure. Vascular
Health and Risk Management 2010:6 411–418.

Para interpretar los valores intermedios de NT-proBNP o BNP, debe

predominar el criterio clínico de probabilidad de IC, tomando en
consideración otras situaciones que puedan influir sobre las concentraciones
de ambos péptidos.

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 • El resultado debe servir para la exclusión de IC, siendo los valores de referencia de 125
pg/ml (NT-proBNP) y 35 pg/ml (BNP) concentraciones inferiores tienen un valor
predictivo negativo del 96-99%. Un valor superior a los de exclusión hace
recomendable iniciar tratamiento para IC y realizar una ecocardiografía para definir la
presencia de cardiopatía.

La solicitud inicial de PN es preferible a la ecocardiografía (por accesibilidad y coste

económico), especialmente si esta última tarda más de 7 días en realizarse.

♥ Herramienta de pronóstico
• En cualquier escenario clínico, mayor concentración de PN indica mayor riesgo de
complicaciones y peor la evolución clínica.
• Su valoración pronóstica se aplica principalmente a pacientes con IC
• Concentraciones elevadas en otras enfermedades, como marcador de estrés y daño
cardiaco, también identifica un mayor riesgo cardiovascular, aunque no debe realizarse
de forma rutinaria, sino como un apoyo al criterio clínico, restringido a los pacientes en
los que la información que proporcione condicione la toma de decisiones terapéuticas.

En pacientes en urgencias u hospitalizados

• Valores absolutos de NT-proBNP superiores a 5.000 pg/ml se asocian a un mayor riesgo

de complicaciones graves y peor pronóstico.
• Concentraciones muy elevadas de PN, sin signos de IC, debe considerarse la posibilidad
de un estado de estrés cardiovascular grave no atribuible a IC (p.ej. sepsis o
tromboembolia pulmonar).

En pacientes en consultas ambulatorias

• Valores por encima de 1.000 pg/ml para NT-proBNP indican mayor riesgo de muerte u
hospitalización.
• Cualquier valor debe interpretarse en el contexto clínico, teniendo en consideración
factores modificadores como la edad y la comorbilidad.

♥ Monitorización del tratamiento

Los PN pueden ayudar a optimizar el tratamiento farmacológico, basado en el objetivo de
conseguir un NT-proBNP inferior a1.000 pg/ml.

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 Puntos de corte sugeridos para el uso de BNP y NT-proBNP en varias condiciones clínicas

Fuente: Han-Na Kim and James L. Januzzi, Jr Natriuretic Peptide Testing in Heart Failure. Circulation.
2011; 123:2015-2019.

En pacientes en diálisis (hemo o peritoneodiálisis) el BNP no es

removido por ésta y, por tanto, mantiene el potencial de ser un
indicador de disfunción ventricular izquierda. Además, en estos
pacientes, los niveles aumentados de BNP/NT-proBNP son
predictores de eventos cardiovasculares adversos y de mortalidad
general y cardiovascular.

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Fuente: Valdebenito M, Paredes A, Baeza R, Castro P, Jalil J. Utilidad diagnóstica del Péptido Natriurético
tipo B en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica Rev Chil Cardiol 2014; 33: 51-
57.

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CONCLUSIÓN

La determinación de los PN en los servicios de los laboratorios de urgencias es de suma importancia, con
el fin de poder excluir IC en pacientes con disnea aguda y diagnóstico no concluyente.
• Existen condiciones como la edad y el sexo, factores fisiopatológicos y tratamientos que pueden influir
en la interpretación de las concentraciones de los PN.
• Los resultados de BNP y NT-proBNP deben ser analizados con precaución en el cribado de IC de
pacientes con insuficiencia renal grave.
• No existe homogeneidad en los diferentes métodos de medida de BNP y NT-proBNP por tratarse de
moléculas distintas y por las diferentes especificidades de los métodos utilizados. Es imprescindible que el
seguimiento de la evolución del paciente diagnosticado de IC se realice utilizando la misma molécula y el
mismo método que fue empleado para el diagnóstico.
• Tanto el BNP como el NT-proBNP parecen ser factores predictivos independientes de muerte y eventos
cardiovasculares en pacientes diagnosticados con IC, por lo que su cuantificación puede tener utilidad
para establecer la evolución y el pronóstico del paciente. Pueden ser útiles para detectar el desarrollo de
IC secundaria a la cardiopatía isquémica antes de que se detecte ecográficamente.

¡Hemos llegado al
final!!!

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Bibliografía.

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