Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.

FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

INFECCIONES NOSOCOMIALES,

IMPORTANCIA DE Pseudomonas aeruginosa.

Autor: Claudia Leralta González

Tutor: Rosalía Díez Orejas
Convocatoria: Junio-2017

1
 Resumen

Las infecciones nosocomiales (IN) son las infecciones que adquieren los pacientes ingresados en un
hospital por un motivo distinto al ingreso. En este trabajo se pretende entender cómo un hospital
puede ser foco de estas infecciones nosocomiales y como representan un problema sanitario y
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económico importante en la actualidad. La prevalencia de pacientes afectados por las infecciones

nosocomiales en España representa alrededor de un 8%. La mortalidad de estos pacientes alcanza
un 20% y el gran impacto económico oscila en 1.000 millones de euros al año. El problema de las
infecciones nosocomiales va más allá de nuestro país, tanto es así que en Estados Unidos la
magnitud del problema es similar a la de España. Los patógenos capaces de desencadenar las
infecciones nosocomiales son numerosos, pero sobre todo destacan E. coli, S. aureus, P.
aeruginosa, E. faecalis, K. pneumonie y S. epidermidis entre otros, encontrándose ampliamente
distribuidos en el entorno sanitario. El tercer patógeno nosocomial más prevalente en España en
2016 fue Pseudomonas aeruginosa, patógeno de gran interés debido a la problemática de su
infección, los sistemas de resistencia antibiótica (biofilm, bombas de eflujo, enzimas) y la
complejidad del tratamiento. Actualmente el Sistema Sanitario Español tiene muy presente este tipo
de infecciones y se han puesto en marcha medidas de prevención y control para disminuir al
máximo el número de pacientes afectados por este tipo de infecciones en los hospitales.

Introducción y Antecedentes

Las infecciones nosocomiales (IN) son una problemática importante y actual del Sistema Sanitario
Mundial. La Organización Mundial de la Salud (OMS) las define como: ``Una infección contraída
en el hospital por un paciente internado por una razón distinta de esa infección. Una infección que
se presenta en un paciente internado en un hospital o en otro establecimiento de atención sanitaria
en quien la infección no se había manifestado ni estaba en período de incubación en el momento
del ingreso. Comprende las infecciones contraídas en el hospital, pero manifestadas después del
alta hospitalaria y también las infecciones ocupacionales del personal hospitalario´´(1).

La hospitalización de un paciente conlleva el riesgo de padecer una infección nosocomial sobre

todo si el paciente posee ciertas características conocidas como factores de riesgo. Estos factores se
dividen en dos tipos dependiendo de su origen:

 Factores de riesgo intrínsecos: Los factores de riesgo intrínsecos son aquellas cualidades
inherentes del paciente y que suponen una mayor probabilidad de padecer una infección
nosocomial. La edad es un factor de riesgo intrínseco importante, en la última década la edad de los
pacientes con IN ha aumentado, en 2012 más del 50% de los pacientes eran mayores de 60 años (2).

2
 Las patologías previas del paciente como inmunosupresión y neutropenia, elevan la prevalencia de
infección nosocomial a un 12% respecto a pacientes en correcto estado de salud.La existencia de
comorbilidades, es decir, patologías secundarias a la patología que se considera principal, como el
coma, la hipoalbuminemia, la diabetes también son factores de riesgo intrínseco para una infección
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nosocomial (2).Los pacientes con más de cuatro comorbilidades, incluida la infección nosocomial,
presentan una mortalidad del 61,4% (3).
 Factores de riesgo extrínsecos: Si los factores son externos al paciente y derivan de la
hospitalización se denominan factores de riesgo extrínseco. Los principales factores de riesgo
extrínseco se detallan en la Fig.-1 (Prevalencia de pacientes con Infección nosocomial en relación
con factores de riesgo)y son la intubación como consecuencia de la ventilación mecánica, el catéter
urinario, catéter vascular central, catéter vascular periférico e intervención quirúrgica (2).
En 2008 el mayor porcentaje de prevalencia de Factores de riesgo extrínseco

pacientes con infecciones nosocomiales se encontraba en 40

porentaje (%)
30 2008
pacientes con catéter urinario seguidos de catéter vascular
20 2012
central y en menor medida los pacientes con intubación. 10 2016
Las prevalecías para los años 2012 y 2016 son semejantes,
pero se ve un claro aumento en el porcentaje de pacientes
con intubación respecto al año 2008 y una disminución de
prácticamente los demás factores de riesgo extrínsecos. Fig. -1 Prevalencia de pacientes con Infección
Nosocomial en relación con factores de riesgo.

Otro factor de riesgo extrínseco que destaca en infecciones nosocomiales es la antibioterapia.

El 45% de los pacientes ingresados en hospitales reciben antimicrobianos, esto supone la
disminución de la microbiota intestinal del individuo por lo que se generan las condiciones
adecuadas para que Clostridiumdifficile colonice la superficie intestinal (4). Un 25% de los
pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) padecen una infección nosocomial este hecho
es debido a que el uso de antimicrobianos es muy superior al resto de unidades del hospital con un
68% de pacientes con antibióticos (5).

Objetivos

El objetivo principal de este trabajo es recalcar la importancia del gran problema sanitario que
suponen las infecciones nosocomiales y destacar a Pseudomonas aeruginosa como uno de los
principales patógenos responsables. En concreto los objetivos son:

1. Dimensionar la importancia de las Infecciones Nosocomialesen el entorno hospitalario de

España: prevalencia, incidencia y mortalidad.

3
 2. Comparar los aspectos epidemiológicos relevantes en las infecciones nosocomiales y el impacto
económico entre España y Estados Unidos.

3. Identificar los principales patógenos nosocomiales en España, así como las infecciones que
causan.
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4. Explicar las características por las que Pseudomonas aeruginosa es un patógeno nosocomial tan
relevante: los factores de virulencia, proceso infeccioso y resistencia antibiótica.

5. Estudiar la problemática del tratamiento de Pseudomonas aeruginosa.

6. Identificar los comités especialistas en infecciones nosocomiales y las medidas de control de

Infecciones nosocomiales.

Metodología

Revisión bibliográfica de revistas y artículos científicos a través de plataformas on-line como

Pubmed y Google académico, además de consulta en distintos libros sobre microbiología
procedentes de la biblioteca de la facultad de Farmacia de la UCM, el vademécum virtual y
organismos oficiales como la OMS y el CDC.

Resultados y Discusión

1. Importancia de las infecciones nosocomiales en España: prevalencia, incidencia y

mortalidad.

De acuerdo al primer objetivo del trabajo se van a analizar los datos epidemiológicos de infecciones
nosocomiales en España para dimensionar su importancia en prevalencia, incidencia, mortalidad e
impacto económico en un rango temporal del 2008 al 2016.

La prevalencia de pacientes con infecciones nosocomiales en España es de media un 8% en los

últimos ocho años, es decir, 8 de cada 100 pacientes ingresados en un hospital de España padecen
una infección nosocomial. Durante este periodo de ocho años no se aprecia una disminución de la
incidencia de las infecciones nosocomiales ya que el porcentaje de pacientes afectados se ha
mantenido (2).

Cuando se trata de evaluar la gravedad de las infecciones nosocomiales se recurre a la puntuación

McCabe que clasifica estas infecciones nosocomiales en enfermedad no fatal y enfermedad fatal.
Con esta escala se determina que en el periodo de 2012 a 2016 la mortalidad de las infecciones
nosocomiales supuso aproximadamente un 20%, lo equivalente a enfermedad fatal según la escala
McCabe. Dentro de este porcentaje se encuentra la mortalidad temprana (antes de un mes) que

4
 representa casi un tercio de la mortalidad en el año 2016 (2). Además es importante destacar que de
media las infecciones nosocomiales alargan la estancia hospitalaria de 4 a 9 días (6).

En definitiva, el riesgo de mortalidad de un paciente con infección nosocomial aumenta 1,5 veces
respecto a un paciente ingresado en un hospital libre de IN. Si al mantenimiento de la prevalencia y
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al notable porcentaje de mortalidad se le suma que las infecciones nosocomiales se encuentran entre
las diez primeras causas de muerte en España en los últimos diez años, se hace notable el grave
problema que representan en el ámbito sanitario (6).

2. Comparativa de infecciones nosocomiales en España y Estados Unidos. Aspectos

epidemiológicos e impacto económico.

Con referencia al segundo objetivo sobre la relevancia de las infecciones nosocomiales a nivel
internacional, se va a comparar España con Estados Unidos en el periodo de 2008 a 2016, tomando
a este último como referencia de país desarrollado y la mayor potencia mundial.

En el estudio de la prevalencia se ha visto que ambos países presentan una prevalencia de infección
nosocomial próxima al 8% en la última década. Durante el periodo estudiado las cifras de
prevalencia se asemejan y se han mantenido constantes tanto en España como en EEUU, por lo que
el porcentaje de pacientes afectados por IN en los hospitales de España y EEUU son semejantes (3).

Al comparar un aspecto tan relevante como es la mortalidad, se observan cifras semejantes en

ambos países. Un 20% de los pacientes mueren a causa de IN en ambos países siendo el riesgo de
mortalidad altamente probable en el caso de la neumonía nosocomial asociada a ventilación
mecánica (NAVM) y casos de sepsis grave (7).

Por último, el impacto económico de las infecciones nosocomiales en España asciende a 1.000
millones de euros al año, correspondiente a los medios para el diagnóstico, tratamiento y personal
sanitario que varía en función del tipo de infección nosocomial. La comparativa del impacto
económico entre España y Estados Unidos es útil para dimensionar las cifras invertidas en las
infecciones nosocomiales. En la Fig.-2 (Comparación gasto Comparación gasto en IN
en infecciones nosocomiales en España y EEUU. 2013), se España y EEUU. 2013
50.000 España
Euros (€)

detallan las cifras de cada país e infección, siendo estas 40.000

30.000 Estados
cifras semejantes en ambos países. La infección más cara 20.000 Unidos
10.000
es la sepsis, cuesta unos 50.000€ por episodio y paciente,
ya que es la más grave y requiere en general más tiempo de
hospitalización, tratamiento y atención sanitaria (8).

Fig.- 2 Comparación gasto en infecciones

nosocomiales en España y EEUU.

5
 La neumonía nosocomial y la bacteriemia requieren unos 20.000€ por su tratamiento más complejo,
sin embargo, las infecciones quirúrgicas y urinarias no superan los 10.000€ por episodio y paciente,
ya que suelen ser más localizadas y por tanto más sencillas a la hora de su tratamiento (9,10).

3. Principales patógenos nosocomiales

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Una vez definida la relevancia de las infecciones nosocomiales en el entorno hospitalaria se van a
exponer los diferentes patógenos nosocomiales más prevalentes en España con el objetivo de
entender y poder actuar mejor frente a estas infecciones.

Se van a clasificar los microorganismos nosocomiales en cuatro grupos debido a la mayor

prevalencia que muestra en las infecciones nosocomiales encontrada en el informe ENVIN-UCI
2008 (5) y EPINE-2016 (2). Los cuatro grupos resultantes son los que se detallan en la leyenda de
la Fig.-3 (Grupos de microorganismos): Bacilos gram negativoEnterobacterias, Cocos gram
positivo; Bacilos gram negativo no fermentadores y Otros: Levaduras, Bacilos anaerobios, Virus.
La comparación que se muestra en la Fig.-3 corresponde a los porcentajes de prevalencia de los
principales patógenos nosocomiales Grupo de microorganismos.
2008 2016
en el año 2008 frente al año 2016. En
2008el grupo mayoritario fueron los bacilos gram Bacilos Gram
Negativo
negativono fermentadores, seguidos 8% Enterobacterias
28 14% Cocos Gram
de las Enterobacterias, en tercer lugar, % Positivo
14% 38%
Bacilos Gram
los cocos gram positivo y por último 43% Negativo no
fermentadores
el grupo formado por hongos, virus y 21% Otros:
Porcentaje (%)34% Levaduras, Bacilos
de pacientes con datos válidos.
bacilos anaerobios. Debido a los Anaerobios, virus.

tratamientos y profilaxis utilizados Fig.-3 Grupos de microorganismos.

durante este periodo, en 2016 los
cocos gram positivo disminuyen y aumentan los grupos de bacilos gram negativo Enterobacterias y
bacilos gram negativo no fermentadores.

Una vez identificados los grupos más prevalentes es importante ubicar los principales
microorganismos nosocomiales en cada uno de estos grupos descritos. En el grupo de bacilos gram
negativo Enterobacteriasel bacilo que destaca en IN es Escherichia coli. Si se trata de cocos gram
positivos se dividen en género Staphylococcus y género Enterococcus. Del género Staphylococcus
el más importante al hablar de IN es: Staphylococcus aureus, seguido de Staphylococcus
epidermidis. Y del género Enterococcus destaca Enterococcus faecalis. En el grupo de bacilos gram
negativo no fermentadores destacan P. aeruginosa y Klebsiella pneumonie principalmente.

6
 Por la importancia de conocer el patógeno más prevalente en infecciones nosocomiales se detalla la
Fig.- 4 (Microorganismos aislados), donde se expone el porcentaje de infecciones nosocomiales
correspondientes a cada patógeno durante el periodo
Microorganismos
2008 a 2016. De los seis microorganismos nosocomiales aislados.
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mencionados, en el 2008 P. aeruginosa (14,07%) fue el 20

Porcentaje (%)
mayoritario, seguido de E. coli (11,14%) y luego S. 15 2008
10
aureus (6,65%). A partir del 2012 E. coli (16,34%) es el 2012
5
principal responsable, seguido de S. aureus (10,35%) y 2016

P. aeruginosa ocupa al tercer lugar (10,5%). En cuanto

a E. faecalis, K. pneumonie y S. epidermidis representan
menores porcentajes de infecciones nosocomiales,
variando ligeramente cada año (2). Fig. – 4 Microorganismos aislados.

La mayoría de estos patógenos se pueden encontrar en la microbiota del huésped. El patógeno que
destaca en este aspecto y que establece una relación comensal con el huésped es E. coli. Este
patógeno se puede encontrar de forma habitual en la microbiota intestinal de los individuos y
producirinfecciónal cambiar de su localización habitual a otra cercana pero estéril, debido a este
motivo presenta el mayor porcentaje en infecciones nosocomiales en los años 2012-2016.

Según la translocación que hagan los microorganismosdesde su localización habitual a una nueva
localización estéril son capaces de producir unas infecciones u otras. La Fig.- 5 (Relación de
microorganismos con el foco de infección) relaciona el microorganismo nosocomial con el tipo de
infección que produce en mayor o menor medida(11).

El principal responsable de infecciones

Infección Infección Herida
Bacteriemia
respiratorias es Staphylococcus aureus respiratoria Urinaria quirúrgica

seguido de Pseudomonas aeruginosa debido

E. coli X XXXX XX XXXX
fundamentalmente a la intubación asociada a
S. aureus XXXX ---- XXXXX XXXXXX
ventilación mecánica. Se trata de infecciones
P. aeruginosa XXX XXX X XX
urinariaslos patógenos predominantes son
Escherichia coli y P. aeruginosa debido a la E. faecalis ----- X XXXX XXX

proximidad de su localización habitual en el K. pneumonie XX XX XXX X

intestino con el sistema urinario.

S. epidermidis ------ ---- XXXXXX XXXXX

Fig. -5 Relación de microorganismos con el foco de infección.

7
 En cuanto a las bacteriemias asociadas a catéter los predominantesson los Staphylococcus coagulasa
negativos en particular Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus ya que se encuentran
de forma habitual en la piel y pueden causar infección si pasan a zonas más profundas por el orificio
de inserción de catéter. Por el mismo motivo los principales responsables de infecciones quirúrgicas
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son S. aureus, S. epidermidis y E. coli si la translocación se produce desde la piel o intestino a la

herida quirúrgica sin barrera de protección.

4. Pseudomonas aeruginosa como patógeno nosocomial relevante.

Haciendo referencia al cuarto objetivo, se va a profundizar en las características estructurales y

fisiológicas de Pseudomonas aeruginosa ya que es uno de los patógenos más prevalentes y
complicados de tratar en las infecciones nosocomiales. Pertenece al grupo de las
Gammaproteobacterias género Pseudomonas especie aeruginosa. Se trata de un bacilo gram
negativo quimiorganótrofo, no fermentador de lactosa, móvil, oxidasa y catalasa positivo y
productor de pigmentos característicos.

Una de las características que posee este patógeno es su gran adaptabilidad al entorno debida a su
baja exigencia nutricional (12). Pseudomonas aeruginosa es un patógeno oportunista ubicuo capaz
de vivir en el suelo, en el agua y en el entorno hospitalario ya que es capaz de utilizar compuestos
orgánicos como fuente de carbono y nitrógeno (13). Fundamentalmente se puede encontrar como
miembro de la microbiota y en el entorno hospitalario. P. aeruginosa puede formar parte de la
microbiota intestinal y en la piel de algunas personas por lo que pueden ser foco de infección para
otros pacientes incluso para ellos mismos si el microrganismo cambia de localización en el huésped.
También se puede encontrar en el entorno hospitalario contaminando ambientes húmedos, como
sistemas de ventilación mecánica, fómites, catéteres, soluciones de limpieza, etc. Este patógeno
presenta una elevada persistencia en estos ambientes, siendo capaz de sobrevivir desde 6 horas a 16
meses en superficies húmedas y 5 semanas en superficies secas (14). Debido a estas características
P. aeruginosa es conocido como un patógeno ´´cosmopolita´´: capaz de vivir en cualquier entorno.

Otra de las características más destacada de P. aeruginosa como patógeno nosocomial es su elevada
resistencia antibiótica que facilita su supervivencia en el entorno y hospedador dificultando la
eliminación y la resolución positiva de la infección nosocomial.

4.1. Infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa

Las infecciones nosocomiales producidas por P. aeruginosa se pueden diferenciar en dos grandes
grupos en función del origen de este patógeno: origen interno o microbiota del huésped y origen
externo o contaminación del entorno hospitalario.

8
 El primer tipo de infecciones producidas por P. aeruginosa derivan de la presencia del patógeno en
la microbiota. Como ya se ha mencionado P. aeruginosa se puede localizar en la microbiota del
hospedador y el cambio de localización provoca infecciones como las derivadas de heridas
quirúrgicas y las infecciones en quemaduras. Estos dos tipos de infecciones tienen en común el
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daño del epitelio y por tanto la disminución de la barrera de defensa por lo que facilita el cambio de
localización de P. aeruginosa y la producción de la consiguiente infección. En el caso de estos dos
tipos de infecciones, la liberación de factores de virulencia como piocina y pioverdina originan una
secreción purulenta y verdosa que puede alcanzar el tejido sano dando lugar a áreas necrosadas.
Particularmente en infecciones en quemaduras son un grave problema en la Unidad de Quemados
ya que si el patógeno se disemina de forma radial puede producir ¨ectima gangrenosum¨, un
indicador de septicemia (15).

El segundo gran grupo son las infecciones causadas por la contaminación externa en el ambiente
hospitalario estrechamente relacionado con los factores de riesgo extrínsecos.Una de las infecciones
más prevalentes de P. aeruginosa y grave es la neumonía nosocomial. Está producida por la entrada
del patógeno por vía aérea a través de ventiladores contaminados siendo capaz de establecerse en
los pulmones en forma de biofilm y causar daño epitelial. La mayoría de los pacientes con
neumonía nosocomial son también pacientes con Fibrosis Quística y otras comorbilidades que
disminuyen la eficacia del sistema inmune. Las complicaciones que derivan de la neumonía son el
empiema (pus en el espacio pleural) y abscesos pulmonares producidos por P. aeruginosa, E. coli y
anaerobios estrictos como Clostridium difficile (15).Otras infecciones de origen externo son las
infecciones urinarias e infecciones locales del catéter en función de cual sea el fómite contaminado:
catéter urinario; catéter vascular central; catéter vascular periférico (16).

El paso a sangre de P. aeruginosa (bacteriemia) y el daño tisular puede producir una consecuencia
muy grave como es la sepsis. La sepsis puede derivar de todas las infecciones anteriormente
mencionadas si el patógeno invade los tejidos y alcanza el torrente sanguíneo. El daño necrótico
producido en los tejidos y la concentración elevada de microorganismo en sangre dificulta el
tratamiento y pone en serio peligro la vida del paciente. Además, estos pacientes suelen tener el
sistema inmune comprometido por lo que se empeora el pronóstico.

En menor medida puede producir infecciones externas no nosocomiales como son la ¨otitis del
nadador¨ e infecciones oculares, debido a la baja exigencia nutricional y ubicuidad de P.
aeruginosa. Además de síndromes diarreicos por la elevada secreción de exotoxinas citotóxicas que
pueden afectar a nivel intestinal (13).

9
 4.2. Factores de virulencia de Pseudomonas aeruginosa

P. aeruginosa es capaz de producir todas las infecciones descritas anteriormente debido a que posee
estructuras y productos secretados que actúan como factores de virulencia. Son fundamentales en
la patogenia y en la supervivencia de este microorganismo. Estos factores principalmente se dividen
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en dos grupos: estructuras que se comportan como puntos de adhesión al hospedador (adhesinas); y
productos secretados a través del sistema de secreción tipo III (T3SS).

Adhesinas:

 Flagelo, fimbrias y pilis: P. aeruginosa consta de un solo flagelo polar que le

proporciona gran movilidad debido al movimiento rotativo y de sacacorchos. Esto le permite la vida
en ambientes acuáticos, colonizar al hospedador y es fundamental en la quimiotaxis bacteriana.
Otras adhesinas de este microorganismo son las fimbrias y los pilis de tipo IV situados en los polos.
Las fimbrias son las encargadas de adherirse a la superficie del hospedadormientras que los pili tipo
IV realizan movimientos de “contracción” para la propulsión y facilitan la agregación de las
colonias para la formación del biofilm. Además, los pilis son los encargados de la unión con otras
bacterias para la transferencia de plásmidos durante la conjugación bacteriana (12).
 Cápsulamucoide, exopolisacáridos y LPS: La cápsula de Pseudomonas aeruginosa no
está presente en todas las cepas, existe cepas capsuladas (mucoides) y cepas no capsuladas (no
mucoides). Esta cápsula está formada por material mucoide que actúa como barrera directa frente a
la fagocitosis y participa en la formación del biofilm. Gracias a esta cápsula se secretan los
exopolisacáridos, fundamentalmente alginato en caso de cepas mucoides y los exopolisacáridos Psl
y Pel en cepas no mucoides. Los exopolisacáridos tienen como principal papel la agregación de las
colonias en la formación del biofilm. Las cepas no mucoides pueden evolucionar a cepas mucoides
por la mutación del gen MucA, obteniendo las anteriores cualidades(12, 17).

P. aeruginosa al ser una bacteria gram negativa tiene LPS (lipopolisacárido) formado por tres partes
unidas covalentemente: polisacárido O, lípido A y núcleo. El polisacárido O específico es
imprescindible en el reconocimiento de la bacteria por los receptores del hospedador. El lípido A o
pirógeno exógeno, tiene actividad tóxica que alerta al sistema inmune y desencadena la liberación
de moléculas como neutrófilos y macrófagos encargados de la fagocitosis (11).

Sistema de Secreción Tipo III (T3SS) y productos secretados:

El otro gran grupo de factores de virulencia son los productos secretados por P. aeruginosa a través
del Sistema de Secreción Tipo III (T3SS). Este sistema está formado por un apéndice tipo aguja que
genera un poro por el cual se inyectan los productos secretados directamente al citosol (18).

10
 Los productos secretados fundamentalmente son toxinas, enzimas con distintas actividades y
pigmentos. La toxina más potente de P. aeruginosa es la exotoxina A. Esta citotoxina consta de tres
dominios: A1 encargado de la actividad enzimática ADP-ribosiltransferasa sobre el factor de
elongación EF-2, por lo que inactiva su síntesis y causa la muerte de la célula; A2 de la penetración
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en la célula hospedadora y B que se fija al receptor (12,13).

La Exotoxina S es una exoenzima con actividad GTPasa N- terminal y ADP-ribosiltransferasa C-

terminal sobre las proteínas G por lo que alteran la estructura del citoesqueleto de actina induciendo
la apoptosis (12). La ExoU y la Fosfolipasa C son hemolisinas termolábiles que degradan lípidos y
lecitina produciendo la pérdida de integridad de la membrana de la célula (13).

Las enzimas con actividad elastasa como LasA (serinaproteasa) y LasB (metaloproteasa de zinc)
actúan de forma sinérgica degradando la elastina del tejido pulmonar, del epitelio tisular y corneal
en función del lugar de infección (12). Otras enzimas son las proteasas alcalinas que participan en
la degradación del tejido del hospedador y en la inactivación del complemento e inmunoglobulinas
(13).

El género Pseudomonas es característico por la secreción de diferentes pigmentos. Esta cualidad

sirve para la identificación de la especie aeruginosa dentro del género Pseudomonas ya que es la
única que secreta piocina y pioverdina. La piocina es un pigmento azul no fluorescente con
actividad redox capaz de aceptar y donar electrones oxidando moléculas como NAD(P)H y
generando especies reactivas de oxígeno (ROS). Este estrés oxidativo actúa a nivel de la respiración
celular, metabolismo y expresión génica. Además, la piocina inhibe las enzimas Duox1 y Duox2
encargadas de neutralizar las ROS, por lo que acentúan el daño epitelial. Ese daño oxidativo
produce a largo plazo cambios en la expresión de genes en las células traqueobronquiales que
derivan en la activación de la respuesta inflamatoria con aumento de IL-8 y moléculas de adhesión
intercelular 1 (ICAM1) que atraen neutrófilos y otras moléculas proinflamatorias agravando el daño
epitelial (17).

El pigmento minoritario de P. aeruginosa es la pioverdina, pigmento verde-amarillento y

fluorescente con actividad siderófora. La capacidad quelante de este pigmentopor el Fe3+ facilita el
crecimiento a P. aeruginosa en medios aerobios y con concentraciones bajas de este metal (13,17).
La ferripioverdina, (pioverdina unida al hierro) actúa también como molécula señal para la
liberación de otros factores de virulencia como proteasas y exotoxina A (19).

11
 4.3. Proceso infeccioso causado por Pseudomonas aeruginosa

Durante el proceso infeccioso que desencadenaP. aeruginosa se producen diferentes etapas donde
este microorganismo utiliza los factores de virulencia que posee ya descritos.

El comienzo del proceso infeccioso por Pseudomonas aeruginosa se puede dar por el contacto del
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huésped con el patógeno desde la propia microbiota o por el contacto externo con fómites
contaminados, por tanto la primera etapa de la infección está estrechamente relacionada con las
localización interna o externa de P. aeruginosa. Esta primera fase esta favorecida por la rotura o
pérdida del epitelio que sirve de barrera de protección para microorganismos. En el caso de la
microbiota es más fácil cambiar de localización cuando no hay barreras que delimitan los sistemas,
por ejemplo, en el caso de los quemados la exposición de los órganos es mayor al no tener el tejido
epitelial sano. Lo mismo ocurre para infecciones respiratorias cuando la intubación del paciente con
tubos intratraqueales contaminados para una ventilación mecánica y la rotura del epitelio facilita la
entrada de P. aeruginosa al sistema respiratorio (15).

La segunda fase es la adhesión y colonización, las estructuras implicadas son los pilis de tipo IV, el
flagelo y fimbrias. Pseudomonas aeruginosa consigue adherirse y colonizar la célula eucariota
gracias al movimiento de contracción del pili tipo IV y el flagelo. Cuando se encuentra próxima se
produce la interacción de estas estructuras con los receptores de membrana de la célula lo que
desencadena una respuesta inflamatoria y se induce la expresión de más adhesinas que refuerzan la
adhesión. También está mediada esta fase por el reconocimiento del LPS bacteriano por parte del
sistema inmune del huésped, en particular los receptores tipo TLR5 (Toll-Like Receptor 5) que
activan la vía NF-kB y receptores tipo NOD (NLR) que activan caspasas (12), lo que conlleva un
daño epitelial y necrosis.

P. aeruginosa destaca como uno de los patógenos que es capaz de crecer en forma de biofilm. La
mayoría de las ocasiones este bacilo gram negativo aprovecha esta ventaja de supervivencia para
crecer de forma organizada y en comunidad. Así el principal factor de virulencia de P. aeruginosa
es la formación del biofilm. Supone un mecanismo de defensa por la resistencia física al sistema
inmune y a la acción de los antibióticos. Además les proporciona un nicho favorable para crecer,
por la concentración de nutrientes y oxígeno. Para activar los genes que controlen la formación del
biofilm yestos factores de virulencia, utilizan un mecanismo de comunicación entre bacterias que se
conocecomo `` Quorum sensing´´ (QS) (15). Este proceso de comunicación y supervivencia se
realiza mediante dos sistemas tipo sistemas lux: lasR-lasI y rhlR- rhlI (reguladores globales de
expresión génica). Debido a la alta densidad de microorganismos y la proximidad de las

12
 microcolonias estos sistemas se activan e induce la liberación de moléculas autoinductoras como
AHL (acilhomoserinalactona) y c-di-GMP (monofosfato de di-guanosina cíclico). Como
consecuencia final se liberan factores de virulencia y se activa la formación el biofilm (20). Gracias
al QS las bacterias viven en estrecha asociación y les facilita el intercambio genético.
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La estructura organizada del biofilmestá compuesta fundamentalmente por agua y una matriz de
exopolisacáridosque le confiere resistencia química y física. La matriz se forma a raíz de la
activación del autoinductor c-di-GMP, esta molécula controla la síntesis y agrupación de los
flagelos de las bacterias para facilitar la agregación. Otro papel importante de c-di-GMP es la
secreción de los exopolisacáridos (alginato, Pel y Psl) que forman la matriz (12). En menor medida
la matriz está formada por macromoléculas como DNA, proteínas y lípidos. Algunos lípidos como
los ramnolípidos ejercen un papel importante en el mantenimiento del biofilm ya que son
responsables del mantenimiento de los canales de agua, nutrientes y oxígeno en toda la biopelícula.
La etapa final es la maduración del biofilm. Ya formada la estructura matricial, los
microorganismos adheridos se van replicando, secretando sustancias al exterior y muriendo. En esta
etapa hay una elevada tasa de transferencia horizontal de material genético y plásmidos de
resistencia (21), por eso el crecimiento en biofilm supone una elevada tasa evolutiva a cada colonia
de P. aeruginosa. Esta maduración está condicionada por el pH interno, la disponibilidad de
nutrientes y la concentración de oxígeno (20). En definitiva, la estructura en biofilm aumenta la
supervivencia de las colonias de P. aeruginosa y se convierte en una ardua tarea eliminarlo.

En algunos casos se produce un desprendimiento de las células del biofilm, produciéndose la

invasión, las bacterias son capaces de migrar a otras localizaciones del organismo del hospedador y
producir un nuevo daño tisular. Esto lo hacen gracias a los pilis, flagelos y fimbrias que le
proporcionan movilidad y adherencia. Cuando P. aeruginosa disemina e invade los tejidos del
huésped se produce la liberación de los productos citotóxicos secretados a través del T3SS. Las
exotoxinas A,S y U alteran el DNA celular y producen la desintegración de la membrana celular. A
su vez las elastasas y la fosfolipasa C degradan la elastina y lecitina de los tejidos por lo que
acentúan el daño tisular. La liberación de pigmentos conduce a un aumento del estrés oxidativo que
culmina con la necrosis de los tejidos del hospedador. Esta etapa de la infección es lo que se conoce
clínicamente como sepsis por P. aeruginosa y es frecuente en pacientes con el catéter contaminado
ya que es un foco permanente de infección si no se retira. Es una enfermedad muy grave que
produce la muerte del 50% de los pacientes con sepsis nosocomial por P. aeruginosa (20).

13
 4.4. Resistencia antibiótica

Cuando se habla de P. aeruginosa, se debe incidir en su elevada resistencia antibiótica y el peligro a

nivel sanitario que esto supone. Los factores que explican esta elevada resistencia se pueden
clasificar según su origen en resistencia intrínseca como la formación del biofilm, bombas de
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eflujo y enzimas y factores de resistencia extrínseca que engloban cambios estructurales y

mutaciones espontáneas que aumentan su resistencia antibiótica.

Respecto a la resistencia intrínseca de P. aeruginosa destaca la capacidad de crecimiento en

biofilm. Las bacterias en crecimiento sésil o biopelícula son 1000 veces más resistentes a los
antibióticos que las de crecimiento individual (22). La matriz de polisacáridos le proporciona una
barrera física y química dificultando la penetración de los antimicrobianos además los sistemas de
difusión se encuentran disminuidos. En el interior del biofilm el lento crecimiento es debido a la
restricción de nutrientes y oxígeno por lo que los antibióticos que actúan en células de rápido
crecimiento no son eficaces como los antibióticos β-lactámicos. Además el alginato es capaz de
retener las células del sistema inmune que intenten neutralizarlas como son los anticuerpos y
neutrófilos (20).

Dentro de este tipo de resistencia también se engloba la familia de transportadores de la división de

células de nodulación-resistencia (RND): las bombas de eflujo (Mex). Estos sistemas son capaces
de expulsar los antibióticos administradosprovocando así su resistencia, principalmente a
quinolonas, tetraciclinas, cloranfenicol, trimetoprim, antibióticos beta-lactámicos, inhibidores de
beta-lactamasa, detergentes, aminoglucósidos, eritromicina y cefalosporinas (22). El regulador
transcripcional NFkB es el encargado de reprimir la mayoría de las bombas de eflujo. En cepas con
mutaciones cromosómicas en el factor NF-kB y lo inhiban, las bombas están sobreexpresadas por lo
que hay mayor expulsión de los antibióticos y por tanto mayor resistencia (23).

Por último existen dos grandes grupos de enzimas de resistencia. El primer grupo son las metalo-
β-lactamasas, hidrolizan el anillo de antibióticos β-lactámicos inactivándolos, excepto al
aztreonam. Hay tres clases de estas enzimas: clase A, inhibidas por ácido clavulánico; clase B,
inhibidas por EDTA y transferida por plásmidos y clase C eficaz frente a oxacilinas y cloxacilinas
(22). El otro grupo principal de enzimas son las cefalosporinasas, capaces de degradar penicilina y
cefalosporinas de 3ª generación, están codificadas por el gen AmpC, que se transfiere mediante
plásmidos (24).

Por otro lado, los factores de resistencia extrínseca de Pseudomonas aeruginosa son principalmente
las mutaciones espontáneas como la pérdida de la porinaOprD, gracias a la cual se disminuye la

14
 penetración de imipenem y la reducción de eficacia de meropenem; también la metilación del sitio
A en la subunidad 16S del RNA dificultando la unión de los aminoglucósidos a su diana
intracelular. El último ejemplo de mutaciones es la que produce la resistencia a fluoroquinolonas
debido a la mutación de las enzimas ADN-girasa y topoisomerasa IV (22).
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Una cualidad importante de P. aeruginosa es la alta tasa de mutación espontánea, desde 100 a 1000
veces superior a la tasa de mutación normal (21). Esta gran evolución es debida a la transferencia
horizontal de plásmidos de resistencia que le permite intercambiar genes de resistencia entre las
colonias de un biofilm e incluso entre otros bacilos gram negativo, por ello la resistencia
antibióticava aumentando con cada nueva colonia. Los factores de resistencia tanto extrínsecos
como intrínsecos están codificados por una serie de genes que pueden ser transferidos durante la
conjugación bacteriana. Por ejemplo la mayoría de las bombas de eflujo son transferidas mediante
la transferencia de plásmidos de resistencia, así como los genes que codifican para la metilación del
sitio A del RNA (rmtA, rmtB, rmtC, rmtD, armA y npmA) y los genes que codifican las
cefalosporinasas y metalo-β-lactamasas. Esta adaptabilidad genética está favorecida por la corta
exposición a los antimicrobianos y los cambios ambientales a los que está sometida P. aeruginosa
en el entorno hospitalario que favorecen estas mutaciones para aumentar la supervivencia (20).

5. Tratamiento de Pseudomonas aeruginosa

La elección de un tratamiento adecuado para una infección nosocomial es un punto clave en todo
estudio de infecciones causadas por P. aeruginosa.Cuando se sospecha que un paciente tiene una IN
producida por P. aeruginosa se debe evaluar si es necesario establecer un tratamiento empírico
inmediato o se puede esperar a los resultados del antibiograma. Esto generalmente está
condicionado por la gravedad de la infección, ya que, si se trata de neumonía, sepsis u otras
infecciones complicadas si se debe establecer un tratamiento empírico de forma rápida a diferencia
de infecciones leves como otitis, infecciones urinarias o localizadas. El tratamiento indicado para
una sospecha de infección por P. aeruginosa se inicia de forma combinada, administrando dos o
más antibióticos antipseudomonales simultáneamente. Presenta las ventajas de aumentar la
posibilidad de que sea sensible a uno, ejercen un efecto sinérgico en la mayoría de los casos y
previenen las resistencias. El tratamiento empírico combinado consiste en un antibiótico β-
lactámico: cefalosporina (ceftazidima, cefepima) o carbapenemes (imipenem, meropenem,
doripenem); aztreonam (monobactama); un aminoglucósido (tobramicina, amikacina); polimixina
(colistina) ajustando el más indicado para cada infección y paciente (25).

15
 En el caso de P. aeruginosa existen dos tipos de cepas: cepas multidrug-resistant (MDR) y cepas no
MDR. Las cepas MDR están definidas según la resistencia al menos a tres agentes de los
antibióticos antipseudomonales usados en la clínica como aminoglucósidos, cefalosporinas,
carbapenemas y fluoroquinolonas (22).
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Tras los resultados e interpretación del antibiograma de los principales antibióticos

antipseudomonales se obtiene el tipo de cepa causante de la infección. Si muestra sensibilidad a los
antibióticos estudiados en el antibiograma la cepa se considera cepa no MDR o sensible y se evalúa
la posibilidad de reducir el espectro antibiótico a monoterapia para reducir la posible toxicidad y no
fomentar resistencias antibióticas (26). Sin embargo, si el antibiograma muestra que la cepa es
MDR, se debe establecer un nuevo tratamiento eficaz.

En general para el tratamiento de cepas MDR se recomiendo el tratamiento inicial con

ceftolozano-tazobactam solo o asociado con aminoglucósido o colistina en perfusión continua, que
permite mantener concentraciones séricas constantes superiores a la CMI (Concentración Mínima
Inhibitoria) asegurando la eficacia (25).

Además de tener en cuenta el tipo de cepa de P. aeruginosa es igual de importante establecer el

tratamiento en función de la localización de la infección. En el caso de sepsis se administra una
cefalosporina (cefepima) junto a un carbapenem (imipenem) o ciprofloxacino y se baraja la
posibilidad de añadir Vancomicina en función de la infección. Tras el antibiograma y el diagóstico
de sepsis por P. aeruginosa se establece una antibioterapia dirigida en función de la sensibilidad
que muestre el microorganismo.Si se trata de una neumonía nosocomial asociada a Fibrosis
Quística, Bronquiectasias, Bronquitis crónica complicada, intubaciónintratraqueal o neumonía por
MDR se valora la administración por vía inhalatoria de aztreonam-lisina, tobramicina, amikacina.
Cuando hay sospecha de biofilm se establece la asociación de un antibiótico β-lactámicoy un
macrólido (azitromicina o claritromicina) (25).Por último, en el grave caso de una panresistencia
de P. aeruginosa, resistencia a todos los antibióticos usados, el tratamiento de elección son las
polimixinas (colistina) (27).

En definitiva, la terapia de P. aeruginosa de elección son los antibióticos β-lactámicosjunto con

adyuvantes o inhibidores enzimáticos ya que presentan la mayor eficacia clínica.

6. Comités especialistas en Infecciones Nosocomiales.

Teniendo en cuenta que la prevención y control de las IN no es fácil, el principal objetivo es la

reducción de los pacientes con IN y el coste asociado (9). Para ello existen multitud de comités
especialistas que ejercen su función a diferentes niveles.

16
 A nivel mundial la OMS establece una guía práctica de ``Prevención de las infecciones
nosocomiales´´, donde recoge toda la información necesaria para prevenirlas y tratarlas
adecuadamente (1). Otro organismo internacional implicado es la CDC (Centers for Disease
Control and Prevention) se encarga de recoger la información y los planes establecidos para el
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.

control de estas infecciones nosocomiales, además de elaborar un informe anual de la situación

mundial (28).

A nivel nacional, cada país establece unos comités que siguen las directrices implantadas por la
OMS y la CDC para el control de las IN, en el caso de España son cuatro los sistemas específicos
para ello.El único de los cuatro sistemas que se basa en el estudio de la prevalencia es el EPINE o
Estudio de Prevalencia de Infecciones Nosocomiales de España, se encarga de realizar un informe
anual a partir de encuestas transversales exhaustivas a los enfermos hospitalizados en España.
Proporciona información como la prevalencia, mortalidad, patógenos más relevantes y
suslocalizaciones, así como la evolución de las infecciones nosocomiales a lo largo del tiempo.Los
otros tres sistemas se basan en el estudio de la incidencia de las infecciones nosocomiales.

El ENVIN-UCI o Estudio Nacional de Vigilancia de Infección Nacional en Servicios de Medicina

Intensiva se centra enel estudio epidemiológico del servicio de Unidad de Cuidados
Intensivos(UCI) de los hospitales de España para el seguimiento de los pacientes con IN y sus
factores de riesgo además de facilitar la detección de los aumentos de resistencias antibióticas.
También está presente en esta área el sistema PREVINE o Programa Específico para la Vigilancia
de las Infecciones Nosocomiales, mediante el cual se persigue obtener un protocolo común en toda
España para la actuación frente a las IN y definir los indicadores de calidad sanitaria. Por último,
España cuenta con el programa VICONOSo sistema prospectivo de vigilancia epidemiológica de la
infección hospitalaria, enfocado a la prevención de la aparición de IN en servicios de cirugía y UCI
evaluando tanto el coste como las medidas de control y facilita la detección precoz de casos (29).

A nivel intrahospitalario hay multitud de proyectos para la prevención de estas IN.Un ejemplo es el
“Proyecto Neumonía Zero” establecido en España en el año 2010 en base al proyecto
BacteremiaZero impulsado por la OMS. El proyecto consistía en la formación y entrenamiento del
personal sanitario para la correcta manipulación de la vía aérea, higiene estricta de manos del
personal, higiene bucal de pacientes y demás protocolos para la reducción del 50% de casos de
neumonías nosocomiales que fue posible gracias al proyecto. Actualmente está en marcha la
campaña de concienciación sobre la importancia del lavado de manos entre los profesionales
sanitarios y población general para evitar la transmisión de infecciones nosocomiales (30).

17
 6.1. Medidas de prevención y control:

Todos estos comités y sistemas coinciden en los niveles de actuación para prevenir las infecciones
nosocomiales. El primer nivel donde actuar es el foco de la infección. Este foco puede ser la
microbiota del paciente (foco interno) o el ambiente hospitalario (foco externo): zonas húmedas,
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ropa de cama, fómites. Los protocolos de desinfección y esterilización actúan a este nivel
intentando disminuir al máximo la concentración de microorganismos en el foco. El siguiente nivel
donde actuar es la interrupción de la vía de transmisión que puede ser interpersonal (persona a
persona) o a través de fómites. Este punto de la cadena es donde más se puede incidir para la
prevención de las IN, por ello se hace tanto hincapié en el lavado de manos, aislamiento de
pacientes o el uso de material específico de protección como guantes, mascarillas, calzas y bata.El
último eslabón de la cadena es el paciente. En cuanto a prevención es difícil incidir sobre éste ya
que presenta ciertascaracterísticas inherentes como su microbiota que hace más complicada la
prevención de las IN. La medida más enfocada en el paciente es la profilaxis pre y post-operatoria.
En el caso de Pseudomonas aeruginosa no se ha demostrado eficacia en la profilaxis antes de la
aparición de un cultivo positivo por lo que las medidas que se toman están más enfocadas a los
anteriores niveles de actuación sobre todo la interrupción de la transmisión del microorganismo
(30).

Conclusiones

- La prevalencia de las infecciones nosocomiales se ha mantenido durante el periodo de 2008 a

2016 con un 8% de pacientes afectados del total de hospitalizados.
- La mortalidad de un 20% de los pacientes y el impacto económico que asciende a 1.000
millones de euros al año hace de las infecciones nosocomiales una problemática importante en
el Sistema Sanitario Español.
- La magnitud de las infecciones nosocomiales en España como en Estados Unidos es semejante
en prevalencia, incidencia, mortalidad e impacto económico. Desde un punto de vista positivo
España se encuentra a nivel de una potencia mundial como es Estados Unidos para hacer frente
a la problemática de las infecciones nosocomiales.
- Los principales microorganismos nosocomiales en España se mantienen durante el periodo de
2008 a 2016 siendo los mayoritarios Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas
aeruginosa, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumonie y Staphylococcus epidermidis.
- Los factores de riesgo extrínseco son determinantes para la aparición de un tipo u otro de
infección nosocomial siendo las mayoritarias las infecciones respiratorias, urinarias, quirúrgicas
y bacteriemias.

18
 - Debido a la forma de vida “cosmopolita” de Pseudomonas aeruginosadestaca como uno de los
principales patógenos nosocomiales. Los factores de virulencia de este patógeno como el
crecimiento en biofilm, las enzimas y las mutaciones adquiridas por transferencia de plásmidos
facilitan la supervivencia en el huésped y agravan el proceso infeccioso.
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- Dados los múltiples sistemas de resistencia que posee Pseudomonas aeruginosa es considerada
una bacteria complicada a la hora de tratar y resolver las infecciones nosocomiales que produce.
- A pesar del amplio arsenal terapéutico para las infecciones nosocomiales, en el caso de
Pseudomonas aeruginosaes necesario seleccionar el tratamiento adecuado teniendo en cuenta
las múltiples resistencias. Por lo general se recurre a un tratamiento combinado devarios
antibióticos antipseudomonales para aumentar la eficacia y evitar las posibles resistencias.
- A causa de la relevancia de las infecciones nosocomiales, en España se han establecido cuatro
sistemas para su vigilancia y control: EPINE, ENVIN, PREVINE, VICONOS. Estos sistemas
elaboran protocolos e informes bajo las directrices de la OMS y el CDC.

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