UNIVERSIDAD DE CUENCA

Facultad de Ciencias Médicas

Escuela de Tecnología Médica
Carrera de Nutrición y Dietética

Interacciones medicamento – nutriente y medicamento – planta medicinal en el

tratamiento farmacológico de diabetes: revisión sistemática. Cuenca 2018

Proyecto de investigación
previa a la obtención del título de
Licenciado en Nutrición y Dietética

Autoras:

Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz CI: 0302603386

Doménica Maritza Ulloa Zeas CI: 0104862537

Directora:

Mg. Daniela Alejandra Vintimilla Rojas CI: 0301507737

Cuenca – Ecuador

Marzo 2019
 UNIVERSIDAD DE CUENCA

RESUMEN
Antecedentes. La diabetes mellitus tipo II es una enfermedad crónica con alta
prevalencia a nivel mundial y la metformina es el fármaco de primera elección para
su tratamiento. Las posibles interacciones de este medicamento con nutrientes o
plantas medicinales son poco conocidas, lo cual puede desencadenar reacciones
adversas medicamentosas e influir en la eficacia del tratamiento farmacológico.

Objetivo. Sintetizar la evidencia científica sobre los aspectos clínicamente

relevantes de las interacciones metformina-nutriente y metformina-planta medicinal
en el tratamiento farmacológico de la diabetes.

Metodología. Revisión sistemática cualitativa de estudios originales publicados en

las bases de datos electrónicas PubMed, Scopus y BVS sobre interacciones entre
nutrientes/alimentos o plantas medicinales con metformina.

Resultados. Mediante la aplicación de las ecuaciones de búsqueda diseñadas para

este estudio se obtuvieron 1.110 artículos potenciales, de los cuales 20 cumplieron
los criterios de inclusión. Entre ellos, nueve reportaron interacciones
farmacodinámicas: siete de sinergismo y dos de antagonismo mientras que dos
refirieron interacciones farmacocinéticas y nueve no reportaron ninguna interacción.

Conclusiones. La administración conjunta de metformina con macronutrientes en

algunos casos parece ser segura mientras que en otros se reporta antagonismo,
reducción de la biodisponibilidad y absorción. La suplementación de vitaminas C y E
así como la ingesta de la fibra insoluble, espirulina, mora blanca, hierba de San Juan
y el nopal presentan sinergismo con la metformina, mientras que se reporta también
que Morus alba linne, Puerariae radix, la estevia y los productos herbales chinos Di
Huang Wan, a pesar de sus propiedades hipogluceminates no presentan
interacciones con metformina.

Palabras clave. Interacción medicamento-nutriente. Interacción medicamento-planta

medicinal. Interacción farmacológica. Diabetes. Metformina.

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Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
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ABSTRACT
Background. Type II diabetes mellitus is a chronic disease with a high prevalence
worldwide and metformin is the first line oral antidiabetic therapy for its treatment.
The possible interactions between this drug with nutrients and/or medicinal plants are
not as known, which can lead to adverse drug reactions and influence in the
pharmacological treatment efficacy.

Objective. Summarize the scientific evidence about clinical relevant aspects of

metformin-nutrient and metformin-medicinal plant interactions in diabetes drug
therapy.

Methodology. Qualitative systematic review of original articles published in the

electronic databases PubMed, Scopus and BVS about interactions between
metformin with nutrients or medicinal plants.

Results. Through the application of the search equations designed for this study,
1.110 potential articles were obtained, of which 20 met the inclusion criteria. Among
them, nine reported pharmacodynamic interactions: seven of synergism and two of
antagonism, while two reported pharmacokinetic interactions and nine did not report
any interaction.

Conclusions Co-administration of metformin with macronutrients in some cases

appears to be safe, while in others antagonism, reduced bioavailability and
absorption are reported. Vitamins C and E supplementation as well as the intake of
insoluble fiber, spirulin, white mulberry, St. John's wort and nopal present synergism
with metformin, while it is also reported that Morus alba linne, Puerariae radix, stevia
and chinese herbal products Di Huang Wan, despite its hypoglycemic properties do
not present interactions with metformin.

Keywords. Drug-nutrient interaction. Drug-medicinal plant interaction.

Pharmacological interaction. Diabetes. Metformin.

3
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
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ÍNDICE

RESUMEN.................................................................................................................. 2
ABSTRACT ................................................................................................................ 3
CAPÍTULO I.............................................................................................................. 14
1.1 INTRODUCCIÓN ............................................................................................ 14
1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ............................................................. 15
1.3 JUSTIFICACIÓN ............................................................................................. 16
CAPÍTULO II............................................................................................................. 18
2. FUNDAMENTO TEÓRICO ................................................................................ 18
2.1. INTERACCIONES MEDICAMENTO-ALIMENTO Y MEDICAMENTO-PLANTA
MEDICINAL ........................................................................................................... 18
2.2. TIPOS DE INTERACCIONES: FARMACOCINÉTICAS Y
FARMACODINÁMICAS ........................................................................................ 19
2.3 PREVALENCIA Y MORBIMORTALIDAD ASOCIADAS A INTERACCIONES
MEDICAMENTO-NUTRIENTE Y MEDICAMENTO-PLANTA MEDICINAL ........... 21
2.4. PRINCIPALES ASPECTOS QUE CONDICIONAN LAS INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS ............................................................................................ 21
2.4.1. Polimedicación ......................................................................................... 21
2.4.2. Estado de salud ....................................................................................... 22
2.4.3. Dieta poco variada .................................................................................. 22
2.4.4. Intervalo terapéutico del fármaco ............................................................ 23
2.5 MEDICAMENTOS EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO DE DIABETES ..... 23
2.5.1. Biguanidas: metformina ........................................................................... 24
2.6. INTERACCIONES METFORMINA-NUTRIENTE Y METFORMINA-PLANTA
MEDICINAL ........................................................................................................... 25
2.6.1. Interacciones metformina-nutriente/alimento ........................................... 25
2.6.2. Interacciones metformina-planta medicinal .............................................. 25
2.7. PREVENCIÓN DE INTERACCIONES MEDICAMENTO-
NUTRIENTE/ALIMENTO Y MEDICAMENTO-PLANTA MEDICINAL .................... 26
CAPÍTULO III............................................................................................................ 27
3. OBJETIVOS ......................................................................................................... 27
3.1 OBJETIVO GENERAL .................................................................................... 27

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3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ........................................................................... 27

CAPÍTULO IV ........................................................................................................... 28
4. DISEÑO METODOLÓGICO ................................................................................. 28
4.1 TIPO DE ESTUDIO ......................................................................................... 28
4.2 ÁREA DE ESTUDIO ........................................................................................ 28
4.3 UNIVERSO Y MUESTRA ................................................................................ 28
4.4 CRITERIOS DE INCLUSIÓN .......................................................................... 29
4.5 VARIABLES .................................................................................................... 30
4.6 MÉTODOS, TÉCNICAS E INSTRUMENTOS ................................................. 30
4.6.4 INSTRUMENTO ........................................................................................... 32
4.7 PROCEDIMIENTOS ........................................................................................ 32
4.7.1 AUTORIZACIÓN ....................................................................................... 32
4.7.2 CAPACITACIÓN ....................................................................................... 32
4.7.3 SUPERVISIÓN.......................................................................................... 32
4.8 PLAN DE TABULACIÓN Y ANÁLISIS............................................................. 33
4.9 ASPECTOS ÉTICOS ...................................................................................... 33
4.10 RECURSOS .................................................................................................. 33
4.10.1 RECURSOS HUMANOS ............................................................................ 33
CAPÍTULO V ............................................................................................................ 34
5 RESULTADOS ............................................................................................... 34
5.1. IDENTIFICACIÓN Y SELECCIÓN DE ARTÍCULOS POTENCIALES ............ 34
5.2. CLASIFICACIÓN DE ARTÍCULOS POR TIPO DE ESTUDIO ........................ 34
5.3. CLASIFICACIÓN DE ARTÍCULOS POR CONTINENTE Y PAÍS ................... 34
5.4. CLASIFICACIÓN DE ARTÍCULOS POR AÑO DE PUBLICACIÓN ................ 37
5.5. CLASIFICACIÓN DE ARTÍCULOS POR OBJETIVO DE ESTUDIO ............... 38
5.6. CLASIFICACIÓN POR INTERACCIONES IDENTIFICADAS ......................... 38
5.7. CALIDAD METODOLÓGICA DE LA EVIDENCIA OBTENIDA ....................... 41
CAPÍTULO VI ........................................................................................................... 71
6 ANÁLISIS Y DISCUSIÓN ............................................................................... 71
6.1 Interacción metformina – nutriente/alimento. ............................................... 71
6.2 Interacción metformina – planta medicinal. .................................................. 74

5
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CAPÍTULO VII .......................................................................................................... 78

7 CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES .................................................. 78
7.6 CONCLUSIONES ........................................................................................ 78
7.6.1 Interacción metformina – nutriente/alimento. ............................................ 78
7.6.2 Interacción metformina – planta medicinal. ............................................... 79
7.7 RECOMENDACIONES ............................................................................... 79
CAPÍTULO VIII ......................................................................................................... 81
8 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................... 81
ANEXOS…………………………………………………………………………………….93
ÍNDICE DE GRÁFICOS
Gráfico 1. Diagrama de flujo de búsqueda y selección de literatura ......................... 35
Gráfico 2. Clasificación de artículos por tipo de estudio. .......................................... 36
Gráfico 3. Clasificación de artículos por continente. ................................................. 36
Gráfico 4. Clasificación de artículos por país............................................................ 37
Gráfico 5. Clasificación de artículos por año de publicación. ................................... 38
Gráfico 6. Clasificación de artículos por objetivo de estudio. ................................... 39
Gráfico 7. Interacciones identificadas metformina – nutriente/alimento .................... 40
Gráfico 8. Interacciones identificadas metformina – planta medicinal ...................... 40
Gráfico 9. Calidad metodológica de la evidencia obtenida. ...................................... 41

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Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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AGRADECIMIENTO

Principalmente a Dios y a la vida por permitirnos

encontrarnos en este hermoso camino.

A nuestras queridas docentes Mg. Daniela Vintimilla y

Dra. Adriana Orellana, por su orientación y apoyo
incondicional durante la ejecución de este proyecto, pero
sobretodo ´por confiar en nuestras capacidades e
incentivarnos a investigar y descubrir nuevas cosas.

A nuestra familia, amigos y futuros colegas por

acompañarnos día a día, brindándonos su cariño, tiempo
y comprensión.

A todos los docentes de la carrera de Nutrición y Dietética

por compartirnos sus conocimientos éticos y científicos
durante estos años. A la Universidad de Cuenca y todos
quienes forman parte de ella, ya que de una u otra forma
han contribuido en nuestra formación.

Roxana y Doménica

11
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
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DEDICATORIA

A un pequeño ser que desde el momento que llegó a mi

vida a iluminado cada uno de mis días, quién es el motor
más fiel y confiable, que genera en mí: motivación, pasión
y energía; a mi amado hijo Josué.

A mis abuelitos Alberto y María, por su dedicación y

confianza en mí, seres grandiosos que se han convertido
en unos verdaderos padres, y quienes han sido un
ejemplo a seguir.

A mi madre Mercedes por su doble esfuerzo en mi

formación, quién sin importar tiempo, espacio, ni distancia
estuvo a mi lado apoyándome y motivándome en este
largo camino.

A mis tíos Luis, Milton y Víctor, quienes me han apoyado

incondicionalmente en este arduo trabajo; y a mis
hermanos Tino y Jaime por su amistad y compañía.

A mi esposo Walter, compañero de vida y amigo

incondicional, por su brindarme su amor, paciencia y
comprensión.

Roxana

12
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
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DEDICATORIA

A mis padres Iván y Maritza por su inmenso amor y

paciencia, por confiar en mí y permitirme volar.

A mis hermanos: Josué, Elisa, Gabriel, Sara,

Luciana y Victoria por iluminar mi vida con
diferentes matices; a Moni y mis queridos sobrinos
Juan Martín y María Clara que con su inocencia y
alegría han tocado mi corazón.

A mis abuelos: Rafael, Elena, Oliva por sus

consejos, sabiduría y generosidad; y a Humberto
por permanecer en mi corazón. A mis tías Zandra y
Katherine por el tiempo que compartimos.

Para todas aquellas personas llenas de energía

positiva con las que comparto el amor a la vida, a la
naturaleza y el universo, los que soñamos con un
mundo mejor.

Con amor infinito,

Doménica

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CAPÍTULO I
1.1 INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus tipo II (DMT2) es una enfermedad metabólica crónica originada
por la producción insuficiente de insulina por parte del páncreas o por la utilización
ineficaz de la insulina que produce el organismo. El principal efecto de la diabetes no
controlada es la hiperglucemia, misma que con el tiempo afecta a varios órganos y
sistemas (1) (2) (3). Esta patología constituye un problema de salud pública por el
gran impacto que tiene en la calidad de vida de las personas que la padecen.
Actualmente está cerca de alcanzar proporciones epidémicas como resultado de un
incremento en el número de adultos mayores, en la prevalencia de obesidad y en el
nivel de sedentarismo de la población (1) (3).

La metformina pertenece a la familia de las biguanidas. Es un fármaco de primera

elección sólo o combinado como tratamiento en la DMT2, ya que su mecanismo de
acción consiste en reducir los niveles de glucosa postprandial y basal.
Adicionalmente, su uso asociado a cambios en el estilo de vida promueve la
disminución de peso y mejora el perfil lipídico (1) (4).

Las plantas o hierbas medicinales también son utilizadas en la actualidad con fines
terapéuticos para tratar o prevenir diferentes patologías, incluida la diabetes. La
Organización Mundial de la Salud (OMS) considera que el uso de las plantas
medicinales constituye una terapia natural, inocua, de un costo racional y asequible
para todas las personas. Sin embargo, para prevenir posibles interacciones es
necesario establecer directrices para un uso racional de las plantas en combinación
con los medicamentos prescritos (2) (5) (6).

Las interacciones farmacológicas, ya sea con nutrientes/alimentos o plantas

medicinales, son procesos físicos, químicos o fisiopatológicos entre medicamento-
nutriente o medicamento–planta medicinal. Las causas de las interacciones
farmacológicas son multifactoriales. Si no se identifican oportunamente y no se
tratan de manera adecuada, las interacciones pueden provocar un impacto negativo
en el estado de salud del paciente. Hace algunos años las interacciones fármaco–

14
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nutriente eran un tema ajeno a la práctica clínica, pero actualmente ha cobrado

importancia debido a los reportes de reacciones adversas a los medicamentos
(RAM) (7) (8).

La prescripción médica constituye un proceso complejo que debe incluir el tipo, la

dosis y el esquema de administración del medicamento, además de sus posibles
interacciones farmacológicas (9). En nuestro medio, la insuficiente disponibilidad de
tiempo en la atención médica de los hospitales o centros de salud públicos,
constituye un factor limitante, provocando que el personal de Salud omita dicha
información (10).

El presente estudio resume la evidencia científica disponible acerca de las

interacciones metformina–nutriente y metformina–planta medicinal, información que
al ser revisada, analizada y concentrada podría constituirse en una herramienta de
consulta de utilidad tanto para los especialistas en salud como para la población en
general.

1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La prevalencia de DMT2 se ha incrementado en los últimos años. Es así que a nivel
mundial se calcula que 422 millones de adultos tenían diabetes en el 2014, en
comparación con 108 millones en 1980. A partir de esta fecha, la prevalencia
mundial de DMT2 ascendió a casi el doble (de 4,7% a 8,5%) en la población adulta.
A su vez, estas cifras se relacionan con un incremento en la incidencia de factores
de riesgo, como el sobrepeso y la obesidad, manifestándose principalmente en
países en vías de desarrollo. En el 2012, la hiperglucemia fue la causa de 2,2
millones de muertes, de las cuales el 43% correspondió a pacientes menores de 70
años de edad y en el 2015 se reportaron 1,6 millones de muertes como
consecuencia directa de DMT2 (3).

El amplio uso de medicamentos por parte de la población se relaciona con factores

que propician su uso inadecuado. Adicionalmente, la prescripción conjunta de varios
medicamentos (polifarmacoterapia o polimedicación) favorece la presencia de
interacciones farmacológicas, fracaso terapéutico y reacciones adversas a los

15
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medicamentos (11). Las RAM constituyen un problema de salud cuya incidencia

aumenta a medida que la accesibilidad a los medicamentos es mayor (12).

En nuestro medio, la administración de los medicamentos prescritos se realiza

comúnmente en conjunto con alimentos, ya que se asocia a una mayor facilidad de
recordar el horario de toma del medicamento con los tiempos de comida, y con
plantas medicinales debido a la influencia cultural de la medicina ancestral en la
población ecuatoriana que busca potenciar los efectos terapéuticos del medicamento
(13) (14). Además, durante la consulta médica, el personal de salud podría omitir
información acerca de las posibles interacciones medicamento-nutriente y/o planta
medicinal debido a la restricción de tiempo, en efecto, en el caso de las instituciones
de salud pública del Ecuador y de conformidad con la norma internacional, el tiempo
de consulta es de 15 minutos. A este panorama se suma el conocimiento limitado de
los profesionales de salud (médicos, nutricionistas y farmacéuticos) acerca de las
interacciones farmacológicas medicamento-nutriente o medicamento-planta
medicinal, y la poca accesibilidad del paciente a información confiable que le oriente
sobre combinaciones seguras entre el medicamento con nutrientes y/o plantas
medicinales, predisponiéndolo a un mayor riesgo de presentar RAM (10) (15) (16).

Las interacciones medicamento–nutriente se encuentran dentro de los problemas

más frecuentes relacionados con los medicamento por lo que es importante difundir
información científica acerca del tema, por otra parte, las interacciones entre
medicamentos y plantas medicinales también son comunes, pero poco difundidas
(15).

1.3 JUSTIFICACIÓN
A nivel mundial, más del 50% del total de medicamentos se recetan o se
comercializan de forma inadecuada. Adicionalmente, alrededor de un tercio de la
población mundial carece de acceso a medicamentos esenciales y el 50% de los
pacientes los toman de manera incorrecta (17).
En Ecuador, la farmacovigilancia está a cargo de la Agencia Nacional de
Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria (ARCSA), entidad encargada de la
identificación, cuantificación, evaluación y prevención de riesgos asociados a los
16
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medicamentos, una vez comercializados. No obstante, esta agencia no involucra las

interacciones del medicamento comercializado con nutrientes o plantas medicinales,
a pesar de que existe la costumbre de asociar su toma a los horarios de comida y/o
ingerirlos con infusiones de plantas medicinales (14) (18). Aunque existe evidencia
que respalda una mejor absorción de algunos medicamentos con las comidas, como
el caso de la halofantrina1 con la ingesta concomitante de alimentos ricos en grasa,
también existen efectos negativos que alteran la acción terapéutica del fármaco, por
ejemplo, la absorción de la warfarina2 que disminuye con la administración
simultánea de alimentos ricos en vitamina K. Así mismo, pueden ocurrir
interacciones fármaco-plantas medicinales (13) (19).

En consideración a estos criterios, la presente revisión sistemática busca sintetizar

evidencia científica acerca de las interacciones metformina–nutriente y metformina–
planta medicinal en el tratamiento de diabetes, con el propósito de construir el
fundamento teórico para el futuro desarrollo de una fuente de consulta de rápida
accesibilidad que permita al usuario (paciente, nutricionista, médico, farmacéutico)
identificar rápidamente potenciales interacciones metformina–nutriente y
metformina–planta medicinal con el fin de obtener resultados terapéuticos deseados
y prevenir RAM.

1 Fármaco para tratar la malaria

2 Fármaco anticoagulante
17
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CAPÍTULO II

2. FUNDAMENTO TEÓRICO
2.1. INTERACCIONES MEDICAMENTO-ALIMENTO Y MEDICAMENTO-PLANTA
MEDICINAL
Un fármaco (principio activo) es toda sustancia química que altera el funcionamiento
del organismo de los seres vivos mediante interacciones a nivel molecular dando
lugar a una respuesta. Un medicamento es el producto elaborado
farmacéuticamente que puede contener uno o más fármacos, con la finalidad de
prevenir, diagnosticar, tratar o curar enfermedades (20) (21).

Las interacciones farmacológicas se producen cuando el efecto de un fármaco se

altera por la acción de otro, que puede ser un medicamento, sustancias tóxicas,
alimentos, plantas medicinales o por las condiciones fisiológicas de cada individuo.
Estas interacciones pueden producir incremento o disminución del efecto
farmacológico (19) (20) (22).

Las interacciones medicamento-alimento implican interacciones físicas, químicas o

mecanismos biológicos que tienen relación directa con la presencia del fármaco en
el organismo y los componentes de la dieta. Son capaces de generar efectos
negativos en la eficacia y seguridad del tratamiento farmacológico, así como en el
estado nutricional del individuo. Estas interacciones se clasifican en función del tipo
de sustrato afectado (medicamento o alimento) (21) (22):

 Interacciones de los alimentos sobre los medicamentos. Los alimentos

pueden alterar la farmacocinética y la concentración plasmática del
medicamento, modificando su actividad terapéutica. Así el efecto
farmacológico puede aumentar, disminuir o retardarse (13) (20).
 Interacciones de los medicamentos sobre los alimentos. Se produce
cuando los medicamentos modifican la utilización normal de los nutrientes.
Adicionalmente pueden alterar los procesos de absorción, metabolismo y
excreción de los nutrientes, dando lugar a consecuencias de tipo nutricional
(13) (20).
18
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Las plantas medicinales, consideradas por la mayor parte de la población como

productos inocuos, se utilizan como terapia complementaria o alternativa de una
enfermedad, por ende, su interacción con los medicamentos prescritos es común
debido a que ambos contienen principios activos que pueden generar interacciones
farmacológicas que alteren la farmacocinética o farmacodinámica y causen efectos
adversos, llegando incluso a poner en riesgo la salud del paciente (20) (23) (24) (25).

2.2. TIPOS DE INTERACCIONES: FARMACOCINÉTICAS Y

FARMACODINÁMICAS
La farmacocinética corresponde a todas las acciones que el organismo ejerce sobre
el fármaco: liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción (LADME).
Así, las interacciones farmacocinéticas se producen cuando un fármaco altera las
acciones del organismo con respecto a otro fármaco (19) (20) (21) (22).

La liberación y absorción de un medicamento es susceptible a modificaciones por

distintos factores fisiológicas como el pH, el tiempo de vaciado gástrico, la motilidad
intestinal y las secreciones gastrointestinales, mismas que están condicionadas por
la presencia de alimentos, la administración simultánea de otros fármacos o el
consumo de plantas medicinales (19) (20) (21). Por ejemplo, los opioides3,
antidepresivos y antimuscarínicos4 retrasan el vaciamiento gástrico, mientras que las
sales de magnesio aceleran el tránsito intestinal afectando la absorción del
medicamento (20).

Además, en la distribución de un fármaco puede haber un desplazamiento de éste

debido a la presencia de un nutriente u otro fármaco que interfiere en la unión a
proteínas plasmáticas o tejidos que compiten a ese nivel. Esto puede contribuir a
que aumente la forma libre del fármaco, es decir, la forma farmacológicamente
activa y que ésta no se encuentre en su sitio de acción en concentraciones
apropiadas, impidiendo que cumpla el efecto terapéutico deseado (13) (19) (20) (21).

Medicamentos que alivian el dolor

3

Antagonistas de receptores colinérgicos utilizados en hiperactividad gastrointestinal

4

19
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Con respecto al metabolismo puede existir inducción o inhibición del sistema

enzimático citocromo P-450. Un ejemplo conocido de interacción medicamento-
nutriente es la supresión de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450 en la pared
del intestino delgado tras la ingesta de zumo de pomelo. Este proceso disminuye el
metabolismo de primer paso, generando un aumento de la biodisponibilidad y de las
concentraciones plasmáticas del fármaco, lo cual podría desencadenar síntomas de
sobredosificación (19) (20) (21).

La excreción de los fármacos se da principalmente por las vías biliar y renal. Los
alimentos alteran significativamente la eliminación renal del medicamento y sus
metabolitos. Así, la carne y los lácteos acidifican la orina mientras que las verduras y
frutas la alcalinizan. Al existir un cambio en el pH del medio se producen
modificaciones en la proporción del fármaco ionizado y no ionizado, lo cual influye en
la cantidad de fármaco que es eliminado (19) (20) (21).

La farmacodinamia involucra los efectos bioquímicos, fisiológicos y los mecanismos

de acción que genera el fármaco en el organismo. Las interacciones
farmacodinámicas se generan cuando dos fármacos compiten por un mismo
receptor o sitio de acción. Esta competencia desencadena cambios en el efecto
farmacológico por la potenciación o antagonismo del fármaco ante la presencia de
otro; este tipo de interacciones son relativamente predecibles ya que se relacionan
con los efectos que producirá el fármaco (19) (20) (21) (22) (26).

Las interacciones farmacodinámicas son menos frecuentes y ocurren cuando un

alimento u otra sustancia ejercen un efecto terapéutico similar al de determinado
medicamento ya que actúan sobre el mismo sistema fisiológico (19) (20) (21). Por
ejemplo, el arroz cumple una función astringente y la ciruela es considerada un
laxante, por lo que podrían potenciar el efecto de medicamentos que poseen estas
propiedades. La vitamina K antagoniza el efecto de la warfarina5 mientras que la
vitamina D aumenta el riesgo de toxicidad de la digoxina 6 (20).

5Fármaco anticoagulante
6Fármaco antiarrítmico.

20
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2.3 PREVALENCIA Y MORBIMORTALIDAD ASOCIADAS A INTERACCIONES

MEDICAMENTO-NUTRIENTE Y MEDICAMENTO-PLANTA MEDICINAL

Una reacción adversa a un medicamento (RAM) es todo efecto no deseado de un

medicamento que puede ser nocivo y que se produce a dosis terapéuticas. Las RAM
son eventos que pueden afectar gravemente el estado de salud de las personas (22)
(27) (28).

Existe evidencia de que aproximadamente 2 - 12% del total de las admisiones

hospitalarias están relacionadas con las RAM. Además, cerca de 5 - 8% de los
pacientes hospitalizados experimentan RAM graves, de las cuales el 0,05 - 0,44%
son fatales (29).

En Europa, el promedio de los ingresos hospitalarios debido a RAM fue de 3,5%, y

10,1% de casos presentaron RAM durante su estancia hospitalaria en el periodo
2000-2014. De hecho, se ha reportado que alrededor de 197.000 personas mueren
anualmente por RAM en la Unión Europea (27). Un meta-análisis de estudios
realizados en España evidenció una prevalencia de 7,3% de pacientes con RAM y
5,1% de ingresos por RAM en el Servicio de Urgencia (30).

En Latinoamérica, la prevalencia e incidencia de efectos adversos reportados es de

10,5% y 19,8%, respectivamente. Sin embargo, no se especifica el porcentaje de
reacciones adversas causadas por interacciones farmacológicas (31).

2.4. PRINCIPALES ASPECTOS QUE CONDICIONAN LAS INTERACCIONES

FARMACOLÓGICAS
2.4.1. Polimedicación
El término “polimedicación” hace referencia a la administración simultánea de varios
medicamentos en un individuo. Mientras mayor es el número de fármacos que se le
administra al paciente, mayor será la posibilidad de aparición de una interacción
farmacológica (21). El adulto mayor y el paciente hospitalizado constituyen el grupo
poblacional que está frecuentemente expuesto a las interacciones farmacológicas.
En Estados Unidos, el 65% de los adultos mayores usa regularmente más de tres
21
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medicamentos y 20% de ellos toman hasta diez medicamentos semanales. En el

caso de Latinoamérica, se estima que más del 40% de los adultos mayores ingieren
cinco o más medicamentos, mientras que el 12% utiliza diez o más (32) (33).

2.4.2. Estado de salud

El estado de salud de un individuo puede interferir en los procesos farmacocinéticos
y farmacodinámicos de los medicamentos (20). Los adultos mayores por su
condición fisiológica tienden a presentar deterioro en las funciones biológicas. En
referencia a los aspectos farmacocinéticos, la absorción se ve alterada por aumento
del pH, por disminución del vaciado gástrico, del flujo sanguíneo y de la motilidad
intestinal. Así mismo, la distribución del medicamento se modifica por disminución
del agua corporal, de la masa muscular y de la concentración sérica de albúmina,
con el incremento simultáneo de tejido adiposo y alfa-glucoproteína. Por otro lado, el
metabolismo y la eliminación del medicamento se afectan por la alteración fisiológica
hepática y renal de este grupo etario. En lo que respecta a los procesos
farmacodinámicos, se observa disminución en la sensibilidad y número de los
receptores, así como alteración en los mecanismos homeostáticos: barorreceptores,
quimiorreceptores, sistema inmunológico y centro termorregulador (20).

A su vez, el paciente enfermo presenta cambios fisiopatológicos que inciden en la

farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos. Por ejemplo, la
insuficiencia hepática aguda está relacionada con una alteración del metabolismo y
de la eliminación del medicamento mientras que la crónica se asocia con
modificaciones importantes de todos los procesos farmacocinéticos, principalmente
la distribución y eliminación del medicamento. También se ha observado que en el
choque séptico existe hipoperfusión tisular, lo cual afecta la distribución del
medicamento al músculo, piel y tracto gastrointestinal (20) (21) (32) (34).

2.4.3. Dieta poco variada

La dieta es un régimen alimentario que constituye el esquema de alimentación de un
paciente. La dieta se caracteriza por el tipo y cantidad de alimentos que consume un
individuo o un grupo poblacional en un tiempo dado (35). Cuando los componentes
de la dieta se encuentran presentes en el tracto gastrointestinal en el momento de la
22
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
 UNIVERSIDAD DE CUENCA

administración del medicamento pueden alterar la farmacocinética del medicamento.

En efecto, la absorción de determinados medicamentos se ve alterada por una dieta
alta en fibra, así como una dieta hiperlipídica estimula la secreción de sales biliares,
lo cual incrementa la captación intestinal de medicamentos lipofílicos. De igual
manera, las dietas hiperprotéicas producen inducción del metabolismo de los
medicamentos, una dieta ácida aumenta la reabsorción renal de fármacos ácidos y
la eliminación de fármacos básicos, mientras que una dieta alcalinizante produce lo
contrario (8) (21) (36).

2.4.4. Intervalo terapéutico del fármaco

El intervalo terapéutico es la diferencia entre la concentración mínima efectiva y la
concentración mínima tóxica del medicamento. Este intervalo es variable, aunque
específico de cada principio activo: cuanto mayor sea el intervalo, existe mayor
seguridad del fármaco, por el contrario, un margen terapéutico estrecho incrementa
el riesgo de toxicidad y predispone a que se produzcan interacciones farmacológicas
que puedan alterar las concentraciones plasmáticas del medicamento. Por esta
razón, los medicamentos con índice terapéutico estrecho requieren un seguimiento y
control rigurosos (21) (37).

2.5 MEDICAMENTOS EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO DE DIABETES

La diabetes mellitus tipo II (DM2) es un trastorno metabólico crónico, caracterizado
por:

 Un síndrome metabólico (hiperglucemia, polifagia, polidipsia, poliuria) y

alteraciones en el metabolismo de lípidos y de proteínas;
 Un síndrome vascular que afecta a todos los órganos, particularmente el
corazón, la circulación cerebral y periférica, los riñones y la retina; y,
 Un síndrome neuropático que puede ser autónomo y periférico (1) (20) (38).

Por otra parte, la DM2 se produce por tres alteraciones metabólicas:

 Disfunción en las células beta de los islotes pancreáticos en la secreción

insulínica;
 Resistencia periférica a la insulina; o,
23
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
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 Sobreproducción de glucosa hepática.

Entre los pilares fundamentales del tratamiento para este tipo de diabetes, a más de
la dieta y ejercicio, se encuentra el tratamiento farmacológico (1).

2.5.1. Biguanidas: metformina

La metformina es una biguanida eficaz en el control metabólico de la diabetes
mellitus tipo II, constituyendo el medicamento de elección de primera línea, en el
tratamiento de esta patología y uno de los más antiguos ampliamente difundido,
reconocido por sus propiedades antihiperglucemiantes y su capacidad para mejorar
el perfil lipídico del paciente. También, es capaz de prevenir enfermedades
hepáticas crónicas y las complicaciones micro y macrovasculares asociadas con
DMT2. Así mismo, se ha demostrado que favorece la reducción de peso y los
niveles plasmáticos de glicemia e insulina (21) (39) (40) (41) (42).

Mecanismo de acción

Disminuye los niveles de glucosa sanguínea por acciones extra-pancreáticas,

inhibiendo la gluconeogénesis hepática y, en menor grado, la glucogenólisis.
Además, retrasa la absorción intestinal de la glucosa ya que favorece el consumo de
este nutriente en la pared intestinal; simultáneamente incrementa la sensibilidad a la
insulina en el músculo, mejorando así la captación de la glucosa periférica para su
correspondiente utilización en los tejidos (16) (40).
Se considera un fármaco cardioprotector ya que incrementa la actividad fibrinolítica y
disminuye la actividad plaquetaria. También reduce los niveles circulantes de ácidos
grasos libres y su oxidación hasta en un 30% y mejora el perfil lipídico provocando
una disminución de la concentración sérica de triglicéridos y de lipoproteínas de
baja densidad (LDL), así como un descenso de la síntesis hepática de lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL) (1) (20).

Farmacocinética

La metformina se caracteriza por una absorción lenta e incompleta en el tracto

gastrointestinal, especialmente en el intestino delgado. La absorción se completa a

24
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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 UNIVERSIDAD DE CUENCA

las seis horas con una biodisponibilidad de 50 a 60% por vía oral (20) (39) (43). Se
distribuye rápidamente en tejidos y fluidos, acumulándose principalmente en el tubo
digestivo y en menor medida en riñón, hígado y glándulas salivales (39). Su
metabolismo no es medible, debido a que la metformina no presenta ninguna
biotransformación (20). Cerca del 90% es eliminado por la orina en 12 horas y el
100% en un lapso de 24 horas, su eliminación se produce por filtración glomerular y
secreción tubular (1) (39).

Está contraindicada en caso de evidencia o riesgo de insuficiencia renal, hepatopatía

grave o situaciones con riesgo de hipoxia; adicionalmente puede producir trastornos
gastrointestinales como náuseas, vómitos, y diarrea; y se ha demostrado que el uso
prolongado de metformina conlleva a una deficiencia de vitamina B12. El efecto
secundario más grave reportado es la acidosis láctica (21) (44) (45).

2.6. INTERACCIONES METFORMINA-NUTRIENTE Y METFORMINA-PLANTA

MEDICINAL
2.6.1. Interacciones metformina-nutriente/alimento
En un estudio realizado en individuos sanos, se administró 10 g de goma guar (fibra
soluble) y 1,7 g de metformina, evidenciándose un retraso en la absorción del
medicamento y una reducción de aproximadamente 40% en la concentración de los
niveles plasmáticos en comparación con la administración de metformina sola (46).
Por otra parte, el ajo presenta importantes interacciones farmacológicas con los
hipoglucemiantes orales, incluida la metformina, debido a su capacidad de
incrementar la liberación de insulina (47).

2.6.2. Interacciones metformina-planta medicinal

La administración simultánea de ginseng con hipoglucemiantes orales, incluida la
metformina, potencia el efecto hipoglucemiante del medicamento, por lo que
requeriría un seguimiento y monitoreo de las concentraciones plasmáticas de
metformina y su respectivo reajuste de dosis (47).

25
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2.7. PREVENCIÓN DE INTERACCIONES MEDICAMENTO-

NUTRIENTE/ALIMENTO Y MEDICAMENTO-PLANTA MEDICINAL
En 1968, la Organización Mundial de la Salud propuso la creación de un centro para
la farmacovigilancia internacional que actualmente se encuentra en Uppsala, Suecia.
En este programa participan 86 países en conjunto con la Organización
Panamericana de Salud (OPS) y han desarrollado la Red Panamericana para la
Armonización Farmacéutica (PARF) que cuenta con sistemas de farmacovigilancia
en las Américas para promover la adopción de buenas prácticas y aumentar la
seguridad del paciente y de la población con respecto al uso de medicamentos. A
partir de la década de los 90, doce países se han incorporado como miembros del
Centro Internacional de Monitoreo de Medicamentos de la OMS (48). Así mismo, las
Agencias Reguladoras de la Unión Europea, Estados Unidos y Canadá han
establecido la normativa de mencionar en la etiqueta de los productos herbales, sus
posibles interacciones con medicamentos, en caso de existir evidencia confirmada
(49).

Por su parte, en Ecuador, la Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia

Sanitaria tiene la misión de garantizar la salud de la población mediante la
regulación y el control de la calidad, seguridad, eficacia e inocuidad de los productos
de uso y consumo humano, entre ellos los medicamentos. A través del Centro
Nacional de Farmacovigilancia se monitorea las reacciones adversas e interacciones
producidas por la administración de medicamentos. Sin embargo, el alcance de esta
agencia no incluye el reporte de las interacciones de los medicamentos con
nutrientes/alimentos o con plantas medicinales, lo cual constituye un factor de riesgo
para la presencia potencial de este tipo de interacciones en la población (50).

26
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Doménica Maritza Ulloa Zeas
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CAPÍTULO III

3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GENERAL
Sintetizar la evidencia científica sobre los aspectos clínicamente relevantes de las
interacciones metformina -nutriente y metformina - planta medicinal en el tratamiento
farmacológico de la diabetes.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Establecer la pregunta clínica de interés y los criterios de inclusión/exclusión de
los estudios revisados para la identificación de aspectos clínicamente relevantes de
las interacciones metformina - nutriente y metformina - planta medicinal en el
tratamiento farmacológico de la diabetes.

2. Determinar la ecuación de búsqueda para la revisión sistemática de la información

contenida en las bases de datos electrónicas.

3. Seleccionar los estudios con información clínicamente relevante sobre

interacciones metformina - nutriente y metformina - planta medicinal.

4. Evaluar la calidad científica de los estudios seleccionados mediante la escala

Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

5. Analizar e interpretar los resultados obtenidos de la revisión de los estudios

primarios seleccionados.

27
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CAPÍTULO IV

4. DISEÑO METODOLÓGICO
4.1 TIPO DE ESTUDIO
El presente estudio corresponde a una revisión sistemática cualitativa.

4.2 ÁREA DE ESTUDIO

La revisión sistemática cualitativa posee un alcance mundial, sin embargo, para la
ejecución de este estudio se ha considerado su importancia local.

El cantón Cuenca, capital de la provincia del Azuay, está conformado por 22

parroquias y una población total de 505.585 habitantes, distribuidos en un 65,3% en
el área urbana y el 34,7% en el sector rural (51). La ciudad de Cuenca se encuentra
ubicada a 2.540 metros sobre el nivel de mar (msnm), factor que favorece a una
amplia diversidad de flora y fauna, beneficiando a la práctica ancestral andina (14)
(51).

La población cuencana tiene una gran influencia cultural caracterizada

principalmente por la medicina tradicional, ya que se ha demostrado su eficacia en el
tratamiento de determinadas patologías, y a la percepción errónea, sobre la
completa inocuidad de estos productos. Además, resalta la costumbre de la
administración concomitante de fármacos con tiempos de comida, asociado a la
facilidad de recordar o conjuntamente con plantas medicinales para potenciar el
efecto farmacológico del medicamento (14). Este problema empieza desde la
prescripción médica, debido a que existen normas establecidas a nivel nacional para
la atención médica en hospitales y centros de salud públicos con un tiempo máximo
de 15 minutos, limitando al profesional médico en el desarrollo de una prescripción
completa y satisfactoria.

4.3 UNIVERSO Y MUESTRA

La búsqueda de información se realizó a través de ecuaciones de búsqueda
diseñadas específicamente para las bases de datos electrónicas PubMed, Scopus y
Biblioteca Virtual en Salud (BVS). La investigación se enfocó en estudios de origen
28
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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primario, publicados en revistas científicas indexadas durante el periodo 1960 –

2018 sobre las interacciones farmacológicas de metformina con nutrientes/alimentos
o con plantas medicinales.

Por medio de la aplicación de las tres ecuaciones de búsqueda diseñadas para esta
revisión sistemática se obtuvieron 1.123 artículos: 261 de PubMed, 152 de Scopus y
710 de la BVS. De este total se eliminaron 13 artículos duplicados, por lo que el
número total de estudios a revisar fue de 1.110.

Posteriormente, se realizó un análisis individual de cada artículo sobre el

cumplimiento de los criterios de inclusión previamente definidos a fin de seleccionar
los artículos que se incluyeron en este estudio. Así, se seleccionaron 20 artículos.
Del total de estudios, 15 reportaron interacciones medicamento-nutriente, de éstos:
siete reportaron interacciones farmacodinámicas, dos interacciones farmacocinéticas
y seis estudios no reportaron interacción mientras que cinco presentaron
interacciones medicamento-planta medicinal, de los cuales dos se refieren a
interacciones farmacodinámicas y tres no reportaron interacción alguna.

4.4 CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Criterios de inclusión:

- Tipo de publicación: artículos de origen primario publicados en revistas científicas

indexadas.

- Fuentes documentales: PubMed, Scopus y BVS.

- Periodo: 1960 – 2018.

- Idioma de las publicaciones: inglés y español.

- Palabras clave utilizadas: términos MeSH.

- Artículos de origen primario referidos a interacciones farmacológicas entre

nutrientes/alimentos o plantas medicinales con metformina.

29
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4.5 VARIABLES

El presente estudio consideró las siguientes variables:

1. Base de datos electrónica de carácter científico.

2. Revista científica indexada.

3. Año de publicación.

4. Idioma.

5. Términos MeSH.

6. Evaluación GRADE.

La correspondiente operacionalización de las variables previamente mencionadas se

encuentra en el Anexo 1.

4.6 MÉTODOS, TÉCNICAS E INSTRUMENTOS

4.6.1 Método: Se realizó una revisión estructurada de artículos científicos de origen

primario publicados en revistas indexadas en las bases de datos electrónicas
PubMed, Scopus y BVS.

4.6.2 Técnicas: La búsqueda, identificación y selección de los artículos científicos

se realizó mediante el procedimiento descrito a continuación:

[Link] IDENTIFICACIÓN DE ARTÍCULOS POTENCIALES

Se eligió la mayor cantidad de artículos primarios publicados en idioma inglés y

español en las bases de datos Scopus, PubMed y BVS. Estas bases de datos
recopilan revistas científicas indexadas con publicaciones en el área de la salud
(farmacología, nutrición y medicina).

La búsqueda se ejecutó mediante el empleo de términos MeSH y la creación de

30
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ecuaciones de búsqueda específicas para cada una de las tres bases de datos
electrónicas. Las estrategias de búsqueda se desarrollaron conforme a las
recomendaciones PICO (Patient/Problem, Intervention, Comparison group and
Outcome) (52). A manera de ejemplo, se incluye la ecuación de búsqueda para
PubMed en el Anexo 2.

Adicionalmente, con la finalidad de mejorar la estrategia de búsqueda y evitar la

duplicación de artículos se empleó el gestor bibliográfico “Zotero”.

[Link] SELECCIÓN DE ARTÍCULOS POTENCIALES

La selección se desarrolló en consideración a los criterios de inclusión previamente

establecidos. Posteriormente se ejecutó la lectura del abstract o resumen de cada
uno de los artículos potenciales seleccionados. En caso de dudas sobre algún
artículo en esta etapa se realizó la lectura completa del texto.

A fin de incrementar la seguridad del proceso, las dos autoras de la tesis actuaron
como revisores independientes en la selección de los artículos.

El proceso de análisis y selección de los artículos se reportó en una matriz en Excel

en la que constaron los artículos identificados, los eliminados y las causas de la
eliminación, lo cual permitió a la Asesora de este estudio, evaluar la concordancia de
selección de ambos revisores.

[Link] EXTRACCIÓN DE DATOS DE LOS ARTÍCULOS PRIMARIOS

De igual forma que en la selección de artículos potenciales, la extracción de los

datos estuvo a cargo de dos revisores (las autoras de la tesis) con la finalidad de
garantizar la confiabilidad de los resultados reportados. En esta etapa también se
empleó una matriz en Excel en la que se incluyó información sobre el tema del
estudio publicado en el artículo, los resultados obtenidos de los artículos
seleccionados y la calidad metodológica de los mismos. La valoración de la calidad
metodológica de los artículos incluidos se realizó mediante la aplicación de la escala
GRADE (53).

31
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4.6.3 ANÁLISIS Y PRESENTACIÓN DE LOS RESULTADOS

Los resultados se presentan en este trabajo mediante resúmenes de la información

obtenida. Los resultados en mención fueron obtenidos a través de una metodología
sistemática y reproducible.

La interpretación de los resultados incluyó una discusión sobre las limitaciones del
estudio y los posibles sesgos. Adicionalmente se discutió sobre la solidez
metodológica de los resultados y su aplicabilidad, junto con recomendaciones para
la ejecución de estudios en el futuro.

4.6.4 INSTRUMENTO
La información extraída de cada uno de los artículos seleccionados se registró en
bases de datos elaboradas en el programa Microsoft Excel. Los resúmenes de dicha
información se presentan en las Tablas 1a, 1b, 1c, 1d y en los Gráficos 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8 y 9.

4.7 PROCEDIMIENTOS
4.7.1 AUTORIZACIÓN
Al ser una revisión sistemática de artículos científicos publicados en bases de datos
electrónicas, el presente estudio no requiere de autorización específica ya que su
proceso incluye revisión y evaluación de los resultados de estudios de acceso libre y
público.

4.7.2 CAPACITACIÓN
La capacitación para la determinación de las ecuaciones de búsqueda para cada
una de las bases de datos electrónicas, para la evaluación de la calidad científica de
los artículos elegidos, y para la ejecución de la revisión sistemática estuvo a cargo
de la Dra. Adriana Orellana, Asesora ad hoc de este proyecto de investigación.

4.7.3 SUPERVISIÓN
El presente proyecto de investigación fue supervisado por la Mg. Daniela Vintimilla y
la Dra. Adriana Orellana, Directora y Asesora ad hoc respectivamente de este
proyecto de investigación.
32
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4.8 PLAN DE TABULACIÓN Y ANÁLISIS

Al tratarse de una revisión sistemática cualitativa de artículos científicos de fuente
primaria, este estudio no involucra el análisis estadístico de datos. La evaluación
cualitativa de la calidad científica de cada uno de los estudios seleccionados se
realizó mediante la aplicación de la escala GRADE (44).

4.9 ASPECTOS ÉTICOS

A pesar de que se trata de una revisión sistemática de artículos científicos de origen
primario, de acceso libre y público, y que, por lo tanto, el presente proyecto no
requiere de autorización ética para su desarrollo, este estudio cuenta con la
aprobación de la Comisión de Bioética de la Facultad de Ciencias Médicas de la
Universidad de Cuenca para su ejecución.

4.10 RECURSOS
4.10.1 RECURSOS HUMANOS
Recursos humanos directos:

Autores del trabajo de titulación: Roxana Idrovo y Doménica Ulloa

Directora: Mg. Daniela Vintimilla

Asesora ad hoc: Dra. Adriana Orellana

33
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CAPÍTULO V
5 RESULTADOS

5.1. IDENTIFICACIÓN Y SELECCIÓN DE ARTÍCULOS POTENCIALES

La búsqueda realizada en las bases de datos electrónicas PubMed, Scopus y BVS

permitió obtener 1.123 artículos: 261 de PubMed, 152 de Scopus y 710 de BVS. De
este número obtenido, se eliminaron 13 artículos duplicados quedando un total de
1.110 artículos.

La selección de artículos potenciales se ejecutó en base a los criterios de inclusión

previamente definidos obteniéndose un total de veinte y cinco artículos. De ellos,
cinco fueron excluidos debido a que el texto completo no se encuentra disponible a
través de las bases de datos electrónicas de acceso de la Universidad de Cuenca y
aunque también se envió una solicitud directa a los autores de los artículos no se
obtuvo la versión completa de los mismos. Por lo tanto, veinte artículos fueron
seleccionados para la ejecución de la presente revisión sistemática. Ver Gráfico 1:
Diagrama de flujo de búsqueda y selección de literatura.

5.2. CLASIFICACIÓN DE ARTÍCULOS POR TIPO DE ESTUDIO

Del total de artículos analizados, el 75% corresponden a ensayos clínicos

controlados aleatorizados, 10% a estudios transversales analíticos, 10% a reportes
de caso, y el 5% restante a los casos y controles. Ver Gráfico 2: Clasificación de
artículos por tipo de estudio.

5.3. CLASIFICACIÓN DE ARTÍCULOS POR CONTINENTE Y PAÍS

Los estudios se agruparon según el continente en función del país en el que se llevó
a cabo la investigación.

Así, el 40% de artículos seleccionados se realizaron en Asia, 35% en Norte América,

20% en Europa, y 5% en Sudamérica. Ver Gráfico 3: Clasificación de artículos por
continente.

34
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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En referencia al país, la mayoría de estudios (35%) se realizaron en Estados Unidos,

seguido de India y Taiwán con 10% cada uno. Además, se incluyeron nueve
estudios que se ejecutaron individualmente en Polonia, Korea, Japón, Irán, Francia,
Dinamarca, Chile, Arabia Saudita y Alemania. Ver Gráfico 4: Clasificación de
artículos por país.

Gráfico 1. Diagrama de flujo de búsqueda y selección de literatura

35
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Gráfico 2. Clasificación de artículos por tipo de estudio.

5%
10% Estudio de casos y
controles

10% Reporte de caso

Estudio transversal
analítico
75% Ensayos controlados
aleatorizados

Fuente: Matriz resumen de artículos científicos

Elaboración: Autores

Gráfico 3. Clasificación de artículos por continente.

5%

40% Asia
35% Europa
Norte América
Sudamérica

20%

Fuente: Matriz resumen de artículos científicos

Elaboración: Autores

36
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Gráfico 4. Clasificación de artículos por país.

40%
Alemania
35%
35% Arabia Saudita
Chile
30%
Dinamarca
25% Francia
Iran
20%
Japón
15% Korea
10%
10% Polonia
10%
India
5%5%5%5%5%5%5%5%5%
5% Taiwan
[Link]
0%

Fuente: Matriz resumen de artículos científicos

Elaboración: Autores

5.4. CLASIFICACIÓN DE ARTÍCULOS POR AÑO DE PUBLICACIÓN

Del total de artículos seleccionados, el número de estudios publicados sobre

interacciones metformina-nutriente y metformina-planta medicinal en el tratamiento
farmacológico de la diabetes muestra un incremento desde el 2014, siendo el año
2016 con el mayor número de publicaciones de este tipo. Probablemente este
incremento está asociado a la creciente prevalencia mundial de DMT2 y al uso
común de metformina, en el tratamiento de esta patología. Así, estos factores
posiblemente han influenciado la necesidad actual de conocer las potenciales
interacciones farmacológicas de metformina, con la finalidad de prevenirlas o
reconocerlas oportunamente (41) (42). Ver Gráfico 5: Clasificación de artículos por
año de publicación.

37
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Gráfico 5. Clasificación de artículos por año de publicación.

Artículos Pubicados (n) 4,5 4

4
3,5 3
3
2,5 2 2 2
2
1,5 1 1 1 1 1 1 1
1
0,5
0

Año de publicación

Fuente: Matriz resumen de artículos científicos

Elaboración: Autores

5.5. CLASIFICACIÓN DE ARTÍCULOS POR OBJETIVO DE ESTUDIO

Al clasificar los artículos seleccionados en la revisión según el objetivo de estudio, la

mayoría de ellos (55%) analizaron la farmacocinética (PK) mientras que el 20% se
enfocó en los aspectos de la farmacodinamia (DP), otro 20% en la farmacocinética y
bioequivalencia y el 5% restante analizó simultáneamente la PK y la DP. Ver Gráfico
6: Clasificación de artículos por objetivo de estudio.

5.6. CLASIFICACIÓN POR INTERACCIONES IDENTIFICADAS

Después del análisis de cada artículo incluido en esta revisión sistemática, se

encontró que 15 estudios investigaron las interacciones metformina–
nutriente/alimento. De este total, siete reportaron interacciones farmacodinámicas
(dos antagónicas y cinco sinérgicas), dos interacciones farmacocinéticas (un estudio
indicó biodisponibilidad y absorción disminuida de la metformina y el otro,
incremento de la absorción de calcidiol 25-hidroxi vitamina D) mientras que los seis
artículos restantes no reportaron interacción alguna. Ver Gráfico 7: Clasificación por
interacciones identificadas metformina – nutriente/alimento.

38
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En cuanto a las interacciones metformina–planta medicinal se identificaron cinco

estudios, de los cuales dos manifestaron interacciones farmacodinámicas que
correspondieron a sinergismo y tres no presentaron ninguna interacción. Ver Gráfico
8: Clasificación por interacciones identificadas metformina – planta medicinal.

Gráfico 6. Clasificación de artículos por objetivo de estudio.

20% Farmacocinética

Farmacocinética y
5% bioequivalencia.
Farmacocinética y
55%
farmacodinámica.
20% Farmacodinámica

Fuente: Matriz resumen de artículos científicos

Elaboración: Autores

39
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Gráfico 7. Interacciones identificadas metformina – nutriente/alimento

7 6
6 5
5 Antagonismo
4
3 2 Sinergismo
2 1 1
1
0 Ninguna

Biodisponibilidad y
absorción reducida
Incremento de la
absorción de calcidiol
Interacción metformina - nutriente/alimento

Fuente: Matriz resumen de artículos científicos

Elaboración: Autores

Gráfico 8. Interacciones identificadas metformina – planta medicinal

3
3

2
2
Sinergismo
Ninguna
1

0
Farmacodinámica Ninguna
Interacción metformina - planta medicinal

Fuente: Matriz resumen de artículos científicos

Elaboración: Autores

40
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5.7. CALIDAD METODOLÓGICA DE LA EVIDENCIA OBTENIDA

El análisis de la calidad metodológica de los artículos seleccionados para esta

revisión sistemática se ejecutó a través de la aplicación de la escala de evaluación
GRADE. Esta escala de calidad metodológica califica a los artículos evaluados en
cuatro rangos: muy baja, baja, moderada, y alta. Según la escala GRADE y en
términos generales, los estudios observacionales poseen evidencia científica de baja
calidad, mientras que los ensayos cínicos aleatorizados y no aleatorizados tienen
evidencia científica de alta calidad. Sin embargo, es necesario aclarar que existen
limitaciones y fortalezas que influyen en la calidad de la evidencia científica (53). Ver
Tabla 2: Matriz de la evaluación de la calidad de la evidencia (GRADE).

Así, con la aplicación de la escala GRADE para la evaluación de los artículos

incluidos en esta revisión, tan solo el 10% correspondió a artículos de alta calidad
metodológica y el 15% a moderada, mientras que un 35% tienen una calidad
científica baja y el 40% muy baja. Ver Gráfico 8: Calidad metodológica de la
evidencia obtenida.

Gráfico 9. Calidad metodológica de la evidencia obtenida.

45%
40%
40%
35%
35%
30%
Alta
25%
Moderada
20%
15% Baja
15%
10% Muy baja
10%
5%
0%
Calidad de la evidencia

Fuente: Matriz de la evaluación de la calidad de la evidencia (GRADE)

Elaboración: Autores

41
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Tabla 1a. Matriz resumen de artículos científicos seleccionados: datos informativos

Información sobre el
Año de publicación

financiamiento del

Tipo de estudio
Artículo No.

Autor(es)

estudio
Revista
Idioma

Titulo

País
Greenway et al. 2014 Inglés A novel cobiotic containing a prebiotic and Beneficial Microbes Estados Unidos Mary Beth Burnett de la Reporte de caso
an antioxidant augments the glucose Clínica para pacientes
control and gastrointestinal tolerability of ambulatorios.
metformin: a case report. Pennington Biomedical
Research Center, quien
29 asistió en la preparación del
manuscrito para publicación.
NuMe Health, LLC
contribuyó con el cobiotico
utilizado en este reporte de
caso.
Mita et al. 2016 Inglés Bioequivalence and food effect International Japón Novartis Pharma K.K. Ensayo controlado
assessment for vildagliptin/metformin Journal of Clinical aleatorizado
146 fixed-dose combination tablets relative to Pharmacology and
free combinations of vildagliptin and Therapeutics
metformin in Japanese healthy subjects
de Bruin et al. 2016 Inglés Bioequivalence of fixed-dose International Alemania y AstraZeneca. Ensayo controlado
combinations of dapagliflozin and Journal of Clinical Suecia aleatorizado
148 metformin with single-component tablets Pharmacology and
in healthy subjects and the effect of food Therapeutics.
on bioavailability
Boulton et al. 2011 Inglés Bioequivalence of saxagliptin/metformin Clinical Drug Estados Unidos Bristol-Myers Squibb Co. and Ensayo controlado
extended-release (XR) fixed-dose Investigation AstraZeneca. aleatorizado
150 combination tablets and single-component
saxagliptin and metformin XR tablets in
healthy adult subjects
Chang et al. 2015 Inglés Bioequivalence, Food Effect, and Steady- Clinical Estados Unidos Bristol-Myers Ensayo controlado
State Assessment of Therapeutics Squibb Co. and aleatorizado
Dapagliflozin/Metformin Extended-release AstraZeneca.
151
Fixed-dose Combination Tablets Relative
to Single-component Dapagliflozin and
Metformin Extended-release Tablets in
42
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
 UNIVERSIDAD DE CUENCA

Healthy Subjects

Wu et al. 2018 Inglés Chinese herbal products and the Medicine Taiwan Jung-Nien Lai. Estudio de casos y
reduction of risk of breast cancer among controles
188
females with type 2 diabetes in Taiwan: A
case-control study.
Zabłocka- 2014 Inglés Dietary supplementation during diabetes Advances in Clinical Polonia No describe información Estudio transversal
282 Słowińska et al. therapy and the potential risk of and Experimental sobre el financiamiento. analítico
interactions Medicine
Prado et al. 2012 Español Efecto metabólico de la metformina en Revista Chilena de Chile Fondos del Concurso de Ensayo controlado
adolescentes obesas con riesgo de Pediatría Investigación DA-CLC 2009, aleatorizado
322
diabetes mellitus tipo 2 de la dirección académica de
la clínica Las Condes.
He et al. 2008 Inglés Effect of food on the pharmacokinetics of Current Medical Estados Unidos Novartis Pharmaceuticals Ensayo controlado
a vildagliptin/metformin (50/1.000 mg) Research and Corporation, East Hanover, aleatorizado
334
fixed-dose combination tablet in healthy Opinion NJ, USA.
volunteers
Murphy et al. 2015 Inglés Effect of food on the pharmacokinetics of International Estados Unidos Janssen Research & Ensayo controlado
canagliflozin/metformin (150/1.000 mg) Journal of Clinical Development, LLC. aleatorizado
336
immediate-release fixed-dose combination Pharmacology and
tablet in healthy participants Therapeutics
Sambol et al. 1996 Inglés Food intake and dosage level, but not British Journal of Estados Unidos No describe información Ensayo controlado
445 tablet vs solution dosage form, affect the Clinical sobre el financiamiento. aleatorizado
absorption of metformin HCl in man Pharmacology
Stage et al. 2014 Inglés Intake of St John's wort improves the British Journal of Dinamarca Psychiatric Research Council Ensayo controlado
glucose tolerance in healthy subjects who Clinical of Southern Denmark y aleatorizado
578 ingest metformin compared with Pharmacology Danish Council for
metformin alone Independent Research
Medical Science.
Gopi et al. 2012 Inglés Pharmacokinetic evaluation of Metformin Journal of India No describe información Ensayo controlado
hyrochloride with stevias in human Pharmaceutical sobre el financiamiento. aleatorizado
804
volunteers Sciences and
Research
Moon et al. 2016 Inglés Phase 1 and Pharmacokinetic Drug-Drug Clinical Korea Ministerio de salud y Ensayo controlado
Interaction Study of Metformin, Losartan, Pharmacology bienestar, República de aleatorizado
809
and Linagliptin Coadministered With in Drug Corea (número de
DW1029M in Healthy Volunteers Development subvención: HI13C0857).
Sobieraj y Freyer. 2010 Inglés Probable hypoglycemic adverse drug The Annals of No describe. No describe información Reporte de caso
reaction associated with prickly pear Pharmacotherapy sobre el financiamiento.
856
cactus, glipizide, and metformin in a
patient with type 2 diabetes mellitus
Ziai et al. 2005 Inglés Psyllium decreased serum glucose and Journal of Irán Endocrinology and Ensayo controlado
867
glycosylated hemoglobin significantly in Ethnopharmacology Metabolism aleatorizado

43
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
 UNIVERSIDAD DE CUENCA

diabetic outpatients Research Center of Tehran

University of Medical
Sciences
Slama et al. 1984 Inglés SUCROSE TAKEN DURING MIXED The Lancet Francia Universidad Pierre et Marie Ensayo controlado
MEAL HAS NO ADDITIONAL Curie-Paris VI y por la aleatorizado
956 HYPERGLYCAEMIC ACTION OVER Fundación Benjamin
ISOCALORIC AMOUNTS OF STARCH IN Delessert.
WELL-CONTROLLED DIABETICS
El-Aal et al. 2018 Inglés The effect of vitamin C and/or E Diabetes & India No describe información Ensayo controlado
supplementations on type 2 diabetic adult Metabolic sobre el financiamiento. aleatorizado
1009 males under metformin treatment: A Syndrome: Clinical
single-blinded randomized controlled Research &
clinical trial. Reviews
Lin et al. 2016 Inglés Using continuous glucose monitoring to Diabetes & Taiwán Bayer y Novartis (Taiwán). Estudio transversal
assess contributions of premeal and Metabolism analítico
1093
postmeal glucose levels in diabetic
patients treated with metformin alone.
Alkharfy et al. 2013 Inglés Vitamin D supplementation in patients Cardiovascular Arabia Saudita Rey Abdulaziz Ciudad de Ensayo controlado
with diabetes mellitus type 2 on different Diabetology Ciencia y Tecnología aleatorizado
1102
therapeutic regimens: a one-year (KACST Grant no: AT-29-
prospective study. 38), Riyadh, KSA.

44
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
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Tabla 1b. Matriz resumen de artículos científicos seleccionados: métodos, participantes, objetivos y resultados

Objetivos del estudio

recolección de datos

Resultados del

Medida de los
reclutamiento

Participantes
Método(s) de

Método(s) de
Artículo No.

resultados
estudio
Reporte de caso clínico 1 hombre adulto, Historia clínica del paciente, Evaluar el efecto del formulado de Al combinar la metformina con el Exámenes de
de un paciente que caucásico, con exámenes bioquímicos, valoración cobiotico en un paciente con cobiotico los niveles de glucosa sanguínea sangre y heces.
acudió a médico diagnóstico de de la evolución del paciente en DMT2 en tratamiento en ayunas del paciente disminuyeron de
29 particular. DMT2. respuesta al tratamiento de farmacológico con metformina. 325 mg / dl a 100 mg / dl al cabo de 8
metformina con cobiotico. semanas y la hemoglobina glicosilada
(HgbA1c) de 8,8% a 6,3% en la semana
10.
Consentimiento 50 hombres adultos Exámenes bioquímicos. Evaluar la bioequivalencia de la La concentración máxima de metformina Exámenes de
informado firmado por japoneses, con peso dosis combinada de tabletas de disminuyó en un 26% ante la presencia de sangre.
los participantes. corporal mínimo de vildagliptina/metformina (50/250 alimentos en comparación con el estado Cromatografía
50 kg, IMC entre 18 mg y 50/500 mg) con de ayuno; y el tiempo máximo medio se líquida.
y 25 kg/m2 y en combinaciones libres de los retrasó debido a la ingesta de alimentos (4 Espectrometría de
buenas condiciones medicamentos y el efecto de la horas) a diferencia del estado de ayunas masas.
de salud. comida en la farmacocinética de (3 horas). El área bajo la curva no fue Mediciones y
146 la vildagliptina y metformina con afectada por los alimentos. análisis
la administración de tabletas de farmacocinéticos
dosis combinada (50/500 mg). utilizando Phoenix
WinNonlin versión
6.2.
Análisis
estadísticos de
varianza ANOVA.
Consentimiento Estudio 1: 120 Exámenes bioquímicos. Estudio 1: Evaluar la La ingesta de una comida hiperlipídica Exámenes de
informado firmado por Mujeres y hombres bioequivalencia de las dosis antes de la administración de la dosis sangre.
los participantes. adultos sanos con combinadas de tabletas de combinada de dapagliflozina y metformina Análisis
IMC entre 18-29,9 dapagliflozina/metformina redujo la concentración máxima de ambos estadísticos con el
kg/m2. Estudio 2: 17 (2,5/850 mg, 5/1.000 mg) y medicamentos, sin embargo, no afecto el software SAS v.
148
Mujeres y hombres comprimidos libres de estos área bajo la curva. La absorción de 9.1.3 y v. 9.2.
adultos sanos con medicamentos, además del efecto metformina fue más rápida en el estado de Cálculo de los
IMC entre 18-30 de la comida (no alta en grasa) en ayuno, pero se retrasó 2 horas tras la parámetros
kg/m2 o un peso la farmacocinética de la ingesta de comida hipercalórica farmacocinéticos:
mayor o igual a 50 dapagliflozina y metformina con la hiperlipídica. A pesar de que los dos enfoque estándar

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kg. administración de tabletas de estudios no fueron diseñados para ser no compartimental

dosis combinada (5/1.000 mg). comparados la cantidad absorbida de los WinNonlin.
Estudio 2: Evaluar el efecto de medicamentos fue similar tanto en la Análisis
comida hipercalórica e ingesta de comida hipercalórica estadísticos de
hiperlipídica en la disponibilidad hiperlipídica como en la comida varianza ANOVA.
de la metformina y dapagliflozina normocalórica, por lo tanto, el efecto
administradas en tabletas de farmacodinámico es mínimo.
dosis combinada (5/1.000 mg).
Los sujetos se Estudio 1: 30 sujetos Exámenes bioquímicos. Estudio 1: Evaluar la No se observó ningún efecto significativo Exámenes de
sometieron a adultos sanos: 16 bioequivalencia de la dosis de los alimentos en la farmacocinética de sangre.
evaluaciones para hombres y 14 prolongada y la dosis combinada la dosis prolongada de Cromatografía
determinar su mujeres con IMC de tabletas de saxagliptina/metformina 5/500 mg en el líquida de alto
participación 21 días menor o igual a 32 saxagliptina/metformina (5/500 estudio 1. rendimiento y
previos al inicio de la kg/m2. Estudio 2: 30 mg) y comprimidos libres de estos espectrometría de
dosificación, los sujetos sujetos sanos: 13 medicamentos, además del efecto masas.
que cumplieron los hombres y 17 de la comida. Estudio 2: Evaluar Métodos
150
criterios de inclusión se mujeres adultos con la bioequivalencia de la dosis farmacocinéticos:
asignaron al azar a los IMC menor o igual a prolongada y la dosis combinada software SAS
respectivos tratamientos. 32 kg/m2. de tabletas de versión 8.2.
Todos los participantes saxagliptina/metformina (5/1.000 Análisis
firmaron el mg) y comprimidos libres de estos estadísticos: SAS
consentimiento medicamentos, así como la versión 9.1.3.
informado. farmacocinética en estado
estacionario.
Los sujetos se Estudio 1: 36 sujetos Exámenes bioquímicos. Estudio 1: Evaluar la La concentración máxima y el área de Exámenes de
sometieron a adultos sanos: 22 bioequivalencia, el efecto de la bajo de la curva de la metformina sangre.
evaluaciones 21 días hombres y 14 comida y la farmacocinética en indicaron un mínimo efecto de la comida Métodos
previos al inicio del mujeres con IMC estado estacionario de la dosis en la farmacocinética de este bioanalíticos.
tratamiento, los que entre 18 y 32 kg/m2. prolongada y la dosis combinada medicamento. No hubo problemas de Parámetros
cumplieron con todos los Estudio 2: 36 de tabletas de tolerabilidad con los comprimidos de dosis farmacocinéticos:
criterios de inclusión sujetos adultos dapagliflozina/metformina (5/500 prolongada y combinada en cualquiera de WinNonlin
fueron asignados al azar sanos: 27 hombres y mg) y comprimidos libres de estos las dosis en estado de alimentación o en Professional
a los tratamientos. Todos 19 mujeres adultos medicamentos en sujetos sanos. ayunas. Network ed.,
151 los participantes firmaron con IMC entre 18 y Estudio 2: Evaluar la versión 5.2.
el consentimiento 32 kg/m2. bioequivalencia, el efecto de la Análisis estadístico
informado. comida y la farmacocinética en el (utilizando SAS
estado estacionario de la dosis versión 9.1.3).
prolongada y la dosis combinada
de tabletas de
dapagliflozina/metformina
(10/1.000 mg) y comprimidos
libres de estos medicamentos en
sujetos sanos.

46
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Las participantes del 33.828 Mujeres Seguimiento de 12 años extraído Determinar si la terapia de la El uso de metformina o la medicina Análisis
estudio se reclutaron de Adultas y adultas de la base de datos de medicina tradicional china podría tradicional china (MTC) no aumentan el estadísticos: SAS
manera aleatoria a mayores con investigación del seguro de salud disminuir el riesgo de cáncer de riesgo de cáncer de mama. El riesgo versión 9.4.
través de la Base de diabetes mellitus tipo nacional, historia médica y mama en mujeres con DMT2 e disminuye significativamente cuando los Modelos de
datos de investigación 2. familiar. identificar fórmulas a base de pacientes toman regresión de
del seguro nacional de hierbas chinas que puedan metformina y otros 2 tipos de fármacos riesgos
188
salud, el cual cuenta con brindar un alivio temprano a los antidiabéticos, el mismo efecto es notado proporcionales de
un registro médico de la síntomas relacionados con la en pacientes que usaron MTC, incluyendo Cox para calcular la
población desde el año diabetes. la serie Di Huang Wan. relación de riesgo
1996. ajustada y los
intervalos de
confianza del 95%.
Los participantes fueron 150 adultos y adultos Recordatorio de 24 horas, Evaluar la frecuencia de El mayor porcentaje de pacientes en Cálculos de ingesta
entrevistados sobre el mayores (50 entrevistas. suplementación nutricional en los tratamiento con metformina utilizan de nutrientes:
uso de medicamentos hombres y 100 pacientes que consumen suplementos que contienen magnesio, software DIETA
antidiabéticos y mujeres) con antidiabéticos orales, así como la hierbas, vitaminas del grupo B, vitaminas 5.0. Análisis
suplementos dietéticos. diagnóstico de ingesta de nutrientes y los antioxidantes y ácidos grasos omega-3, un estadísticos:
Consentimientos DMT2. posibles riesgos de interacciones. pequeño porcentaje de este grupo toma software
informados completos fibra dietética. La suplementación con STATISTICA v.
por parte de los vitaminas del complejo B puede prevenir 10.0.
282
participantes. la insuficiencia de vitamina B12 asociada
al consumo de metformina. La espirulina
posee mecanismos probables de acción
que aumenta significativamente la
probabilidad de interacción con
antidiabéticos, no obstante, en este
estudio, solo un bajo porcentaje de
pacientes (5,2%) consume espirulina.
Las pacientes se 19 adolescentes Exámenes clínicos, Analizar el impacto Se evidenció que 3 meses de terapia con Escala lickert, test
seleccionaron del centro obesas post antropométricos y bioquímicos. antropométrico y metabólico de la metformina sumado a una intervención en de Wilcoxon signed
médico o de los colegios menárquicas, con metformina en adolescentes el estilo de vida tuvo un efecto favorable Rank, test de
municipales de la IMC > p95 según obesas con riesgo de diabetes en la antropometría. El efecto del Fisher, test
comuna Lo Barnechea, edad y sexo, con al mellitus tipo 2. tratamiento con metformina en el IMC fue Wilcoxon signed
se realizó evaluación menos un factor de estadísticamente significativo al rank, test Mann
322
previa. El paciente y uno riesgo de DM2. compararlo con el placebo. Al comparar el Whitney Rank Sum,
de sus padres firmaron período basal con el período de test Cohen’s.
el consentimiento intervención se observó un aumento en el
informado. nivel de glicemia en ambos grupos,
alcanzando significancia estadística sólo
en el grupo con metformina.
Seguimiento y 24 adultos sanos (19 Exámenes bioquímicos, signos Investigar el efecto de los Los perfiles de tiempo y concentración de Exámenes de
evaluación 21 días hombres y 5 vitales y electrocardiograma a alimentos en la farmacocinética la metformina durante la fase de absorción sangre.
334
previos al inicio del mujeres) con peso todos los participantes. de la dosis combinada de fueron menores ante la presencia de Espectrometría de
tratamiento para mínimo de 50 kg e vildagliptina/metformina (50/1.000 alimentos a comparación del estado de masas y
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determinar los sujetos IMC entre 18-30 mg) en voluntarios sanos. ayuno. Cuando la metformina fue cromatografía
que cumplían con los kg/m2. administrada con alimentos la líquida. Métodos
criterios de inclusión. concentración máxima disminuyó en un farmacocinéticos:
Todos firmaron el 26% y el tiempo máximo se prolongó a 4 técnicas no
consentimiento horas en comparación a 2 horas cuando compartimentales
informado. se administró en estado de ayuno, pero el WinNonlin Pro
área bajo la curva fue similar en estado de versión 5.0.1.
ayuno y alimentación. Análisis
estadísticos:
análisis de varianza
ANOVA
Seguimiento y 24 adultos sanos (15 Exámenes bioquímicos, signos Investigar el efecto de la ingesta Los parámetros farmacocinéticos de la Exámenes de
evaluación 28 días hombres y 9 vitales y electrocardiograma se concomitante de un desayuno metformina fueron similares en sangre.
previos al inicio del mujeres) con peso analizó en todos los participantes. estandarizado hiperlipídico en condiciones de ayuno y alimentación. No Espectrometría de
tratamiento para mínimo de 50 kg e relación con el estado de ayuno se demostró un efecto de la comida en el masas y
determinar los sujetos IMC entre 18-30 en la farmacocinética del área bajo la curva, pero la concentración cromatografía
que cumplían con los kg/m2 y presión comprimido de combinación de máxima de metformina disminuyo en un líquida. Métodos
criterios de inclusión. arterial entre 90 y dosis fija de liberación inmediata 16% cuando el fármaco fue administrado farmacocinéticos:
336
Todos firmaron el 140 mmHg. de canagliflozina/metformina con alimentos, de igual manera el tiempo técnicas no
consentimiento (150/1.000 mg). de la fase de absorción plasmática de la compartimentales
informado. metformina disminuyó con la software WinNonlin
administración de alimentos (3 horas) en versión 5.2.1.
comparación con el estado de ayuno (2 Análisis
horas). estadísticos: SAS
versión 9.2.
Consentimiento 24 adultos hombres Exámenes bioquímicos: sangre y Evaluar los factores (dosis, forma La administración de comida concomitante Exámenes de
informado firmado por sanos con un peso orina a todos los participantes. y el efecto de la comida) que con la tableta de metformina HCl de 850 sangre y orina.
los participantes que dentro del 10% pueden influenciar la mg disminuye la velocidad en Cromatografía
cumplieron los criterios normal para su farmacocinética de la metformina aproximadamente 37 minutos de la líquida de alto
de inclusión. altura. HCl en sujetos sanos. absorción del fármaco, así como la rendimiento.
concentración máxima en un 39%, el área Análisis
bajo la curva en 24%, el aclaramiento farmacocinéticos:
445 renal y la disponibilidad del fármaco fue técnicas no
menor en un 27%, y la cantidad de compartimentales;
fármaco excretado en la orina 16% menor, Análisis
todo esto comparado con el tratamiento B estadísticos:
(tableta de metformina de 850 mg). ANOVA y prueba
de Ryan-Einot-
Gabriel-Welsch
Multiple F.
Los sujetos fueron 20 hombres adultos Exámenes de sangre y orina, Investigar la farmacocinética en Las concentraciones séricas de insulina y Exámenes
reclutados de un con IMC entre 22,4- prueba de tolerancia oral a la estado estacionario y la péptido C fueron estadísticamente más bioquímicos. La
578
biobanco 24,7 kg/m2 con glucosa. Interacción farmacodinámica altas después de la ingesta de hierba de glucosa plasmática
farmacogenético funcionamiento entre la hierba de San Juan y la San Juan (SJW) a los 30 minutos y esto se determinó en
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(número EudraCT: 2010- normal de hígado y metformina. dio lugar a concentraciones reducidas de anABL800 FLEX®.
020374-41), que riñones y la glucosa plasmática después de 60 y 90 La insulina y el
almacena ADN de 400 hemoglobina minutos. El tratamiento con SJW causó péptido C se
individuos, los glicosilada dentro del una reducción pequeña, aunque midieron en unas
participantes elegidos rango normal. estadísticamente significativa, en el cobas e 411®.
cumplieron con los aclaramiento renal de la metformina. No Cromatografía
criterios de inclusión y hubo ningún efecto de SJW en la líquida de alta
firmaron el farmacocinética de metformina en estado presión. Análisis
consentimiento estable. estadísticos:
informado. prueba t de Student
y STATA 13.
Análisis
farmacocinético
mediante el
programa
WinNonlin 6.3.
Los participantes 10 hombres adultos Exámenes bioquímicos antes y Evaluar la biodisponibilidad de La estevia no alteró la concentración Evaluación
firmaron el sanos con un rango después de la administración de clorhidrato de metformina cuando máxima, tiempo máximo, tiempo medio y farmacocinética:
consentimiento, de peso entre 57-79 la metformina y estevia. se administra conjuntamente con área bajo la curva de la metformina, es sistema de HPLC).
informado y debieron kg. estevia en adultos sanos. decir no existe alteración farmacocinética. Interpretación de
cumplir los criterios de datos: Shimadzu,
804
inclusión en base a sistema (SCL - 20
historia médica y AVP). Análisis
exámenes de rutina para estadístico:
comprobar su buen software Kinetica
estado de salud. (Versión 4.4.1)
Evaluación 21 días antes 36 hombres Exámen físico, medición de Evaluar las interacciones La concentración máxima media de la Exámenes de
del inicio del tratamiento, koreanos adultos signos vitales, electrocardiografía farmacológicas entre el extracto metformina disminuyó en un 12,7% sangre, ECG de 12
se obtuvo un sanos con un IMC y exámenes de laboratorio botánico de la corteza de raíz de cuando se administró conjuntamente con derivaciones,
consentimiento entre 17,5 y 30,5 (hematología, química y análisis Morus alba linne y Puerariae radix DW1029M en comparación cuando fue evaluaciones de
informado por escrito de kg/m2. de orina). con la metformina, losartán y administrada sola, sin embargo, no hubo laboratorio y
todos los participantes linagliptina en su estado efecto en el grado de absorción de mediciones de
antes de la selección en estacionario. metformina medida por el área bajo la signos vitales,
el Centro de Ensayos curva. Los valores del tiempo máximo de Análisis
809 Clínicos del Hospital de la metformina no se modificaron tras la farmacocinéticos.
la Universidad Nacional administración de DW1029M. Cromatografía
de Chonbuk líquida con
espectroscopia de
masas. Análisis
estadísticos:
Phoenix,
WinNonlin versión
6.3.

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Reporte de caso clínico Un hombre adulto Historia clínica del paciente, Informar el caso de una reacción Durante su visita con el educador Registro de
de un paciente que fue mexicano de 58 exámenes bioquímicos, valoración adversa a un medicamento en un certificado en diabetes, el paciente informó autocontrol del
referido al equipo de años con diagnóstico de la función renal y hepática, paciente con DMT2 que toma 4 eventos hipoglucemiantes, con lecturas paciente de la
farmacia para la de diabetes mellitus valoración de la evolución del nopal, glipizida y metformina. de glucosa en sangre de 49 a 68 mg / dL, glucosa en sangre
educación sobre tipo 2 (diagnosticada paciente, autocontrol de la que se obtuvieron de manera y glucosa en
medicamentos como hace 10 meses), glucosa por parte del paciente. autocontrolada al sentir malestar general, sangre en ayunas
parte de un servicio de osteoartritis, además la HBAc1 disminuyó de 12,4% a de 3 a 4 veces por
administración de terapia hiperlipidemia, 6,6% en un periodo de 2 meses, durante semana. Exámenes
de medicamentos. hipertensión y los cuales el tratamiento farmacológico bioquímicos de
856
enfermedad del paciente consistía en: glipizida XL 10 sangre.
degenerativa de la mg una vez al día y metformina 1000 mg
columna vertebral, dos veces al día, durante este tiempo el
IMC de 31,75 kg / paciente reportó que no hubo otros
m2 con exámenes cambios en sus hábitos de vida, aunque
de sangre, función consumió nopal en batido con jugo de
renal y función fruta todos los días. Al suspender la
hepática normales glipizida, el paciente no informó episodios
adicionales de hipoglucemia.
Un total de 57 pacientes 49 adultos hombres Exámenes bioquímicos, presión Determinar los efectos de la fibra Se observó mayor tolerancia gástrica a la Análisis de
voluntarios, con diabetes y mujeres con arterial, peso y entrevistas para de cáscara de psyllium, como metformina en el grupo que recibió varianza de
controlada solo con dieta diagnóstico de controlar la adherencia al complemento al tratamiento psyllium. Los niveles sanguíneos de medidas
o con dieta más DMT2. tratamiento. farmacológico y dieta sobre los glucosa en ayunas disminuyeron unidireccionales.
glibenclamida o niveles de lípidos y glucosa, en significativamente en el grupo que recibió Prueba t de
metformina, se pacientes con DMT2. psyllium en la semana 6 y 8 en relación al Student, prueba de
sometieron a la fase de grupo control. La hemoglobina glicosilada Kruskal-Wallis.
867 evaluación, donde se disminuyó de 10,5 a 8,9%, mientras que
aplicó un cuestionario en el grupo con placebo incrementó de 9,1
que recolectó datos a 10,5%. El colesterol HDL disminuyó
demográficos, significativamente en el grupo de placebo
antecedentes familiares y aumentó no significativamente en el
de enfermedad, y el grupo de psyllium.
tratamiento
farmacológico.
Todos los pacientes Estudio 1: 6 adultos Estudio 1: valores de glucosa y Evaluar el efecto hiperglucémico En el grupo de pacientes con diabetes tipo Exámenes
voluntarios sanos fueron (3 hombres y 3 cantidad de insulina se obtuvo de la sacarosa administrada con 2 la secreción de insulina fue mayor bioquímicos.
ingresados en el hospital mujeres) con midiendo cada dos minutos por el comida en pacientes con diabetes después de la comida con almidón en Análisis
con fines educativos o diabetes mellitus tipo páncreas artificial. Estudio 2: Se mellitus tipo 1 y 2 que reciben comparación con la comida con sacarosa, estadísticos:
por chequeo médico 1 y un peso entre 98- realizó muestras de sangre cada diferentes tratamientos pero no fue significativo. Las curvas de varianza con 3
956 antes del estudio. 110% de su peso 15 minutos de 30 a 180 minutos farmacológicos. variación de la glucosa en sangre tras las factores (orden de
ideal. Estudio 2: 12 después del comienzo de la dos comidas estaban superpuestas, sin la comida, sujeto y
adultos y adultos comida, se aisló el plasma. Los embargo, los valores de glucosa en tipo de comida). La
mayores (7 hombres pacientes fueron distribuidos al ayunas fueron mayores en el grupo que glucosa en plasma
y 5 mujeres) con azar: 4 controlados solo con dieta, consumió sacarosa. Evitar el uso de la se analizó con un
DMT2 y un peso 1 paciente con dieta y sacarosa durante las comidas podría autoanalizador
50
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entre 112-128% de gliblenclamida, 5 pacientes con ayudar a los pacientes diabéticos bien Beckman y la
su peso ideal. dieta y metformina, y 2 pacientes controlados a cumplir con su prescripción insulina mediante
con glibenclamida y metformina. diaria en la dieta mientras mantienen un un
buen control de la glucosa en la sangre. radioinmunoensayo
y una separación
de carbón.
Los pacientes con DMT2 40 adultos hombres Exámenes de sangre, parámetros Investigar el efecto de la Después de 3 meses con suplementación Parámetros
fueron elegidos entre los palestinos con antropométricos y presión arterial. suplementación con vitamina C de vitaminas C y/o E en los grupos 2, 3 y 4 bioquímicos:
sujetos que asisten a los DMT2, con función y/o E sobre la eficacia en la hubo cambios significativos en los valores autoanalizador
centros de salud del hepática y renal terapia hipoglucemiante oral en de glucosa (glucosa en ayunas, (DiaSys), ensayo
Organismo de Obras normales. pacientes palestinos con DMT2. hemoglobina glicosilada, insulina, HOMA - inmunoenzimático
Públicas y Socorro de IR, Índice cuantitativo de sensibilidad a la (ELISA). Análisis
las Naciones Unidas insulina) en comparación con el grupo estadístico: SPSS
para los Refugiados de control. En cuanto a los efectos en los versión 20, prueba t
Palestina en el Cercano biomarcadores de hígado y riñón, así de Student,
1009
Oriente (OOPS) en la como en el perfil lipídico, la ANOVA y prueba
Franja de Gaza. suplementación simultánea de vitamina C post-hoc de Tukey.
El diagnóstico de los y / o E durante 3 meses reveló cambios
pacientes con DMT2 se significativos y mejoras en los valores de
realizó de acuerdo con la mayoría de estos biomarcadores en
los criterios de la OMS. comparación con el grupo de control, pero
Todos firmaron el algunos no mejoraron, como la urea y la
consentimiento creatinina.
informado.
Los pacientes 87 pacientes con Monitoreo de glucosa: Determinar las contribuciones del El estudio demostró que en pacientes Análisis estadístico:
ambulatorios con DMT2 diagnóstico de autocontrolada, utilizando el exceso de glucemia basal (BEG) tratados con metformina, las software SPSS
fueron elegibles para el diabetes mellitus tipo sistema de Oro CGMS y el y glucemia prandial (PEG) a la contribuciones respectivas de la glucosa versión 14.0,
estudio si habían sido 2, hombres y dispositivo iPro2. glucemia general en pacientes postprandial y basal permanecen ANOVA. Análisis
tratados solamente con mujeres adultos; de con diabetes tipo 2 (T2D) tratados relativamente estables y equivalentes multivariable de
metformina en una dosis nacionalidad únicamente con metformina. siempre y cuando los niveles de HbA1c regresión lineal.
estable durante al menos Taiwanesa; (47 que permanezcan <7,7%.
8 semanas, y se habían utilizaron CGMS y 40
sometido al monitoreo que usaron iPro2). Al
1093
continuo de glucosa final quedaron 46
entre el 15 de marzo de participantes (22
2008 y el 15 de hombres y 28
septiembre de 2015 en mujeres), debido a
el Hospital Changhua inconsistencias en
Christian. Todos los las muestras.
pacientes firmaron el
consentimiento
informado.
Un total de 760 348 pacientes Datos antropométricos, presión Determinar el efecto de la Con la excepción de la dieta y el grupo de Indicadores
1102
pacientes adultos adultos sauditas arterial, exámenes de laboratorio. suplementación con vitamina D3 combinación de agentes orales, todos los antropométricos,
51
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sauditas con o sin (195 hombres y 153 en una cohorte de la población de demás grupos mostraron un aumento bioquímicos, Todas
DMT2 fueron reclutados mujeres) con DMT2 Saudí con DMT2 con la dieta, significativo en los niveles séricos de las mediciones se
como parte del Proyecto controlada, y otros insulina y / o diferentes agentes vitamina D en comparación con el estado realizaron en un
de Evaluación de 151 adultos sauditas hipoglucemiantes orales y promedio de referencia. Además, esta DEQAS- (Esquema
Biomarcadores de la no diabéticos (72 compararlos con una cohorte de mejora en el estado de Vitamina D fue de evaluación
Universidad King Saud hombres y 79 control en pacientes que no más pronunciada después de la externa de la
en colaboración con el mujeres) tienen DMT2. suplementación de 6 meses. El aumento calidad de la
Ministerio de Salud. de los niveles de Vitamina D en el grupo vitamina D).
Todos llenaron un de metformina no mostró mejorías Análisis
cuestionario sobre datos metabólicas agregadas, es decir, la estadísticos
médicos de relevancia y metformina no afecta negativamente la Software SAS
firmaron el corrección de vitamina D en estos versión 9.1.3.
consentimiento pacientes. Procedimiento
informado. PROC GLM.

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Tabla 1c. Matriz resumen de artículos científicos seleccionados: medicamento de interés e interacciones farmacológicas

medicinal involucrada

Consideraciones de
Nutriente / alimento
Tipo de interacción
Medicamento de

Limitaciones del
Hierba o planta
farmacológica
prescripción

involucrado
Artículo No.

Interacción

seguridad

estudio
Metformina 1.000 mg, Nutriente- Sinergismo Formulación cobiotica: No aplica. No reporta interacciones No se describe la cantidad
dos veces al día, vía oral. medicamento inulina, beta-glucano y adversas. administrada de cobiotico.
29 extracto de arándanos.
Consumido dos veces al
día como batido.
Estudio 2 periodo 3: Nutriente- Antagonismo Desayuno estándar No aplica. No reporta interacciones El estudio se realizó
vildagliptina/metformina medicamento japonés de adversas. solamente en pacientes
50/500 mg 30 minutos aproximadamente 600 masculinos, Metodología del
146 después del desayuno y calorías, compuesto por estudio: ensayo clínico
10 horas después del 60% de carbohidratos, abierto.
estado de ayuno. 20-30% de grasas y 10-
20% de proteínas.
Estudio 1: 2,5 mg Nutriente- Antagonismo Estudio 1: Desayuno de No aplica. No reporta interacciones Metodología del estudio:
dapagliflozina/ 850 mg medicamento 650 calorías (30% adversas. ensayo clínico abierto.
metformina y 5 mg proveniente de grasas).
dapagliflozina/1.000 mg Estudio 2: Comida
metformina, tabletas de hipercalórica e
dosis combinadas y hiperlipídica: 150 calorías
tabletas individuales. de proteínas, 250 calorías
Estudio 2: 1 dosis al día de carbohidratos y 500-
vía oral de 600 calorías de grasas (2
148
dapagliflozina/metformina huevos fritos en
(5/1.000 mg) después de mantequilla, 2 rodajas de
una comida hipercalórica tocino, 2 rodajas de
hiperlipídica, y 1 dosis tostadas con mantequilla,
vía oral diaria de 4 onzas de papas fritas y
dapagliflozina/metformina 8 onz de leche entera).
(5/1.000 mg) después de
al menos 8 horas de
ayuno.

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Estudio 1: Nutriente- Ninguna Desayuno estándar de No aplica. 2 sujetos en el estudio 1 Metodología del estudio:
Saxagliptina/metformina medicamento 336 calorías: 46 calorías reportaron al menos 1 ensayo clínico abierto.
de 5/500 mg, 5 minutos de grasas, 253 calorías de los siguientes
después del desayuno en de carbohidratos y 37 efectos adversos:
la mañana. calorías de proteínas. diarrea, constipación,
Saxagliptina/metformina flatulencia y dolor de
150 de 5/500 mg después de cabeza, después de
al menos 10 horas de recibir la dosis
ayuno. Estudio 2: prolongada de
Saxagliptina/metformina Saxagliptina/metformina
de 5/1.000 mg, 5 minutos 5/500 mg con la comida.
después del desayuno en
la mañana.
Estudio 1: Tratamiento A: Nutriente- Ninguna Comida baja en grasa, No aplica. En el estudio 2, 17 Metodología del estudio:
1 dosis vía oral de medicamento con un contenido calórico sujetos reportaron ensayo clínico abierto. No se
dapagliflozina 5 mg y de 328-343 calorías. efectos adversos, de los describe bien la distribución
metformina 500 mg dosis cuales 6 fueron de nutrientes de la comida.
prolongada libres; considerados con
Tratamiento B: 1 dosis relación a los
vía oral de dapagliflozina/ medicamentos de
metformina 5/500 mg estudio, los efectos
dosis combinada; adversos más comunes
Tratamiento D: 1 dosis en todos los
151
vía oral de dapagliflozina/ tratamientos fueron de
metformina 5/500 mg tipo gastrointestinal:
dosis prolongada, todos dolor abdominal.
30 minutos después de la
comida. Estudio 2:
iguales indicaciones que
el estudio 1, pero la dosis
de dapagliflozina es 10
mg y de metformina
1.000 mg.
Metformina menos de Planta- Ninguna No aplica Productos No reporta interacciones No se reporta
250 mg, Metformina 250- medicamento herbales chinos adversas.
1.000 mg, metformina menos de 500 g,
1.000-2.500 mg, productos
188
Metformina mas de 2.500 herbales chinos
mg. (más de 500 g)
excluyendo Di
Huang Wan, y

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productos
herbales chinos
(más de 500 g)
incluyendo Di
Huang Wan.
Metformina (no describe Nutriente- Sinergismo Morus alba (mora), No aplica. Debido a la propiedad No se consideró el consumo
dosis, ni frecuencia) medicamento espirulina, vitamina B12, hipoglucemiantes de de otros medicamentos de los
magnesio y cromo. Morus alba y espirulina pacientes para otras
podría existir enfermedades reportadas
potenciación del efecto como dislipidemia y
282
antidiabético. enfermedades
cardiovasculares, no se
reporta dosis del
medicamento de interés ni de
los nutrientes.
Una dosis diaria de 500 Nutriente- Sinergismo 1.500 calorías al día. No aplica. Los efectos Tasa de deserción de los
mg de metformina de medicamento secundarios, después participantes significativa, solo
liberación prolongada vía del tratamiento en se aplicó a adolescentes
oral. ambos grupos mujeres, tiempo del estudio
mostraron un aumento limitado. No describe
significativo de interacciones directas entre
glutamato oxalacetato nutrientes y el medicamento
transaminasa (GOT) y de interés, falta información
322
de glutamato piruvato sobre los alimentos
trassaminasa (GPT), así administrados.
como una
reducción significativa
del nivel de
hemoglobina, pero
dentro de rangos
normales.
Periodo 1: una dosis vía Nutriente- Ninguna Desayuno hiperlipídico No aplica. 1 sujeto reportó dolor de Todos los participantes del
oral en la mañana del medicamento estandarizado por la Food cabeza y vómito estudio fueron jóvenes sanos
comprimido de and Drug Association moderado después de por lo que los resultados no se
combinación de dosis fija (FDA) de 5,5 horas de recibir el pueden extrapolar a adultos
de aproximadamente 1.000 medicamento con la mayores o pacientes con
334
vildagliptina/metformina calorías: 2 huevos fritos alimentación, pero los comorbilidades.
de 50/1.000 mg con 240 en mantequilla, 4 onz de investigadores no
ml de agua con al menos papas fritas, 2 rebanadas asociaron estos
10 horas de ayuno. de tostadas de pan síntomas como reacción
Periodo 2: una dosis vía blanco con mantequilla, 2 al medicamento. No se

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oral del comprimido de rodajas de tocino, 8 onz reportaron eventos

combinación de dosis fija de leche entera. adversos graves y
de ningún sujeto se retiró
vildagliptina/metformina del estudio debido a un
de 50/1.000 mg 5 evento adverso. Se
minutos después del sugiere administrar
desayuno. metformina con
alimentos para reducir
los síntomas
gastrointestinales
asociados con el
medicamento.
Tratamiento A: una dosis Nutriente- Ninguna Desayuno hiperlipídico No aplica. La reacción adversa No describe el contenido de
vía oral de medicamento estandarizado. más frecuente fue la nutrientes de la comida
canagliflozida/metformina diarrea, la cual se administrada a los
de 150/1.000 mg con 240 reportó en ambos participantes.
ml de agua con al menos tratamientos.
10 horas de ayuno. Se recomienda tomar
Tratamiento B: una dosis metformina con
336 vía oral del comprimido alimentos para reducir
de combinación de dosis los síntomas de
fija de liberación intolerancia
inmediata de gastrointestinal con
canagliflozida/metformina metformina.
de 150/1.000 mg 30
minutos después del
inicio del desayuno.
Tratamiento A: una Nutriente- Biodisponibilidad Desayuno hipercalórico No aplica. Se presentaron Solo fue realizado en
tableta de metformina medicamento y absorción hiperlipídico. reacciones adversas hombres. No se describe
500 mg; tratamiento B: reducidas menores como: dolor de claramente las condiciones en
una tableta de cabeza, diarrea, náusea las que se administró la
metformina 850 mg; y anorexia. metformina en el tratamiento
tratamiento C: una B, que es con el cual se
solución de realiza la comparación y
445
850mg/100ml, cada uno análisis del tratamiento D
administrado después de (Metformina + alimentos).
ayuno nocturno;
tratamiento D: una
tableta de metformina
850 mg, 5-10 minutos
después de un desayuno

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rico en calorías y alto en

grasas. Los tratamientos
se administraron con 240
ml, excepto el
tratamiento C.
Tableta de metformina Planta- Sinergismo No aplica 1 cápsula de Se informaron efectos Solo fue realizado en
(Actavis) en el día 1.500 medicamento Modigen con 240- secundarios hombres, no hubo control de
mg de metformina se 294 mg de gastrointestinales leves la ingesta de vitaminas,
ingirieron dos veces al extracto de la en todos los sujetos, minerales y otras hierbas
día; el día 2, se ingirieron Hierba de San asociados a la rápida medicinales, no existió un
500 mg por la mañana y Juan (900 ug de administración de la control de análisis de la dieta.
1.000 mg por la noche, hipericina) 2 dosis de metformina.
578
seguidos de 1.000 mg veces al día a las
dos veces al día (08.00 8 am y 8 pm por
am y 08.00 pm) para los 21 días durante el
días restantes hasta periodo 2.
completar el período de
21 días, durante el
periodo 1.
Metformina HCl de 500 Planta- Ninguna No aplica. 1 g de estevia en No se reporta El estudio fue realizado en
mg (Gliciphage) a las 8 medicamento polvo después de reacciones adversas. una muestra muy pequeña y
am por 5 días y en el día un periodo de una solo fueron hombres adultos.
6 la misma dosis noche de ayuno Inconsistencias en los
804
después de una noche con 150 ml de resultados, se menciona
de ayuno. agua a las 8 am efectos del pantoprazol, pero
durante 5 días. no se describe en el diseño
del estudio este medicamento.
Estudio 1: 500 mg de Planta- Ninguna No aplica. DW1029M: Estudio 1: 4 sujetos El estudio se planificó como
metformina (DIABEX) medicamento extracto botánico informaron 6 reacciones un estudio de factibilidad y el
dos veces al día. Estudio estandarizado de adversas (RA), 2 que tamaño de la muestra fue
2: 50 mg de losartán la corteza de la recibieron metformina mínimo, además se abarcó
(COZAAR) una vez al raíz de Morus con DW1029M y los solo 7 días de dosificación;
día. Estudio 3: 5 mg de alba linne y otros 2 sujetos que por lo tanto, solo evaluó los
linagliptina (TRAJENTA) Puerariae radix recibieron metformina efectos a corto plazo. Se
809
una vez al día. Todos 300 mg dos veces sola. Los efectos requieren más estudios de
administrados con 240 ml al día cada 12 h adversos relacionados mayor duración.
de agua. en los días 1 a 6, con el fármaco
y una sola dosis incluyeron diarrea, que
en la mañana del fue informada por un
día 7. sujeto que recibió
metformina con

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DW1029M y por dos

sujetos que recibieron
solo metformina. Otras
RA informadas por un
sujeto incluyeron
elevación de alanina
aminotransferasa,
glóbulos blancos
positivo en orina y dolor
orofaríngeo. No se
reportaron RA graves.
Metformina de liberación Planta- Sinergismo No aplica. Cactus de pera Un consumo elevado No se conoce la especie de
prolongada 1.000 mg dos medicamento espinosa (nopal) del nopal puede nopal consumida por el
veces al día, glipizida de aproximadamente provocar hipoglucemias paciente y no se especifica la
liberación prolongada 10 15,24 cm de graves. cantidad exacta consumida.
mg al día. longitud una vez Se desconoce la hora exacta
al día batido con en la que fueron reportadas
856 jugo de fruta. las hipoglicemias en relación a
la administración del
medicamento, no se aplicó la
escala de probabilidad de
Naranjo para determinar la
reacción adversa
medicamentosa.

Metformina y Nutriente- Sinergismo No aplica. Fármaco activo: Los efectos adversos se No se describe el número de
glibenclamida (no medicamento Plantago ovata reportaron en el grupo mujeres y hombres, ni la dosis
describe dosis, ni Forsk. (Diamed), que consumió psyllium: y frecuencia de los
frecuencia). con un peso de 4 personas reportaron medicamentos que recibían
5,1 g de cáscara flatulencia, 1 diarrea, 1 los participantes. Alto
de semilla de constipación y 11 porcentaje de deserción de
psyllium y redujeron el síntoma de participantes en el estudio.
excipientes sofoco.
867
inactivos que, en La administración
orden conjunta metformina-
descendente, psyllium mejora la
fueron: CMC, tolerancia gástrica e
ácido cítrico, incrementa la
sabor artificial, concentración
aspartamo y plasmática de HDL.
agentes

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colorantes,
Diluido en 250 ml
de agua 2 veces
al día 20- 30
minutos antes del
desayuno y
merienda.
Grupo b: 2,5 mg de Nutriente- Ninguna El estudio contó con 2 No aplica. No se reporta Muestra pequeña y no
glibencamida 2 veces al medicamento sub estudios: reacciones adversas. describe la metodología del
día; grupo c: 850 mg de Veinte gramos de diseño del estudio.
metformina dos veces al sacarosa ingeridos luego
día; grupo d: de una comida regular.
glibencamida 7,5 mg y A todos los participantes
metformina 1.700 mg una se dio en dos días
vez al día. consecutivos en diferente
orden al medio día dos
tipos de comida: 100 g
de carne asada, 200 g de
alverjas hervidas, 30 g de
queso suizo y adicional
956
un cake hecho de 65 g de
arroz, 20 g de leche
desnatada y 40 g de
sacarina (comida A) o
cake a base de 40 g de
arroz, 20 g de leche
desnatada y 20 g de
sacarosa (comida B), las
dos comidas tenían 570
calorías (distribuidas en
70 g de carbohidratos, 16
g de grasas y 36 g de
proteínas).
500 mg de metformina 2 Nutriente- Sinergismo Grupo 1: grupo control; No aplica. No se reporta El estudio solo fue realizado
veces al día vía oral. medicamento grupo 2: 500 mg de reacciones adversas. en hombres.
vitamina C; grupo 3: 400
mg de vitamina E; grupo
1009
4: 500 mg de vitamina C y
400 mg de vitamina E,
todos dos veces al día en
conjunto con el

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medicamento.

Metformina (no describe Nutriente- Ninguna Desayuno, almuerzo y No aplica. No se reporta La inclusión de glucemia
dosis ni frecuencia). medicamento merienda. reacciones adversas. nocturna en el estudio puede
haber sesgado los cálculos a
favor de la contribución de la
glucosa basal. La definición
de normoglucemia se dio con
el límite inferior de corte lo
cual puede haber
incrementado la contribución
de la glucosa basal y reducido
la contribución de la glucosa
1093 post prandial. Los sujetos no
recibieron comidas
estandarizadas lo cual puede
haber afectado los niveles de
glucosa. El tamaño de la
muestra fue relativamente
pequeño. Los valores de
HbA1c representaron un
control glucémico promedio a
largo plazo. No se especifica
dosis ni frecuencia del
medicamento.
Metformina (no describe Nutriente- Incremento de Tableta de No aplica. No se reporta El pequeño tamaño de la
dosis, ni frecuencia) medicamento absorción de suplementación de reacciones adversas. muestra en ciertos grupos con
calcidiol (25- vitamina D 2.000 IU DMT2 puede haber generado
hidroxivitamina (Vigantoletten) diaria por sesgos y los resultados de
D) 12 meses. esos grupos deben ser
interpretados
cuidadosamente. No se tomó
1102
en cuenta factores como la
actividad física y la dieta.
Además, las dosis y
frecuencia de los
medicamentos no fue
registrado por lo tanto no se
puede verificar el efecto.

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Tabla 1d. Matriz resumen de artículos científicos seleccionados: evaluación GRADE

evidencia GRADE
Artículo No.

Calidad de

Justificación del GRADE asignado

29 Baja El estudio reporta solamente el caso de una persona. Los resultados no están claramente definidos porque el ensayo clínico completo se encuentra en proceso.

Baja Al ser un ensayo clínico abierto, los investigadores como los sujetos estudiados tienen conocimiento del tratamiento al que están expuestos, es decir no es un
146
estudio ciego, lo cual puede producir sesgos.
Baja Al ser un ensayo clínico abierto, los investigadores como los sujetos estudiados tienen conocimiento del tratamiento al que están expuestos, es decir no es un
148
estudio ciego, lo cual puede producir sesgos. Los resultados del estudio 1 con respecto al efecto de la comida normocalórica no están claramente descritos.
Muy baja Al ser un ensayo clínico abierto, los investigadores como los sujetos estudiados tienen conocimiento del tratamiento al que están expuestos, es decir no es un
150
estudio ciego, lo cual puede producir sesgos.
Muy baja Al ser un ensayo clínico abierto, los investigadores como los sujetos estudiados tienen conocimiento del tratamiento al que están expuestos, es decir no es un
151
estudio ciego, lo cual puede producir sesgos.
188 Moderada El diseño estadístico para estudios de casos y control es adecuado.

282 Baja Riesgo de sesgos por los métodos de recolección de información aplicado a los pacientes. Limitaciones en el reclutamiento de la información.

322 Alta La tasa de deserción de los participantes fue significativa, solo se aplicó a adolescentes mujeres, tiempo del estudio limitado.

Moderada Al ser un ensayo clínico abierto, los investigadores como los sujetos estudiados tienen conocimiento del tratamiento al que están expuestos, es decir no es un
334
estudio ciego, lo cual puede producir sesgos.
Baja Al ser un ensayo clínico abierto, los investigadores como los sujetos estudiados tienen conocimiento del tratamiento al que están expuestos, es decir no es un
336
estudio ciego, lo cual puede producir sesgos.
Baja La muestra no incluye a mujeres, al ser un ensayo clínico abierto, los investigadores como los sujetos estudiados tienen conocimiento del tratamiento al que están
445
expuestos. Falta de información importante para analizar los resultados.
Moderada Sesgos en el diseño del estudio y al ser un ensayo clínico abierto, los investigadores como los sujetos estudiados tienen conocimiento del tratamiento al que están
578
expuestos.
Muy baja La muestra no incluye a mujeres y el tamaño no es representativo, los investigadores como los sujetos estudiados tenían conocimiento del tratamiento al que están
804
expuestos. Inconsistencias entre diseño del estudio y resultados.
Baja Limitaciones en el diseño del estudio (muestra pequeña y duración corta), además al ser un ensayo clínico abierto los investigadores como los sujetos estudiados
809
tenían conocimiento del tratamiento al que están expuestos.
Muy baja Al ser un reporte de caso solo se describe el caso de una persona, se requieren más estudios para comprobar los resultados, el estudio presenta varias limitaciones
856
y sesgos.

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Muy baja No están bien descritas características de los participantes, falta de información sobre dosis de medicamentos para analizar resultados, no todos los participantes
867
inicialmente incluidos finalizaron el estudio.
956 Muy baja Limitaciones en el diseño del estudio, no se describen resultados con respecto a interacciones con los medicamentos descritos, muestra muy pequeña.

1009 Alta El diseño del estudio es adecuado, la metodología aplicada para el análisis y medición de resultados es confiable.

1093 Muy baja Limitaciones en el diseño del estudio que produce varios sesgos en los resultados obtenidos.

1102 Muy baja Limitaciones en el diseño del estudio.

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Tabla 2: Matriz de la evaluación de la calidad de la evidencia (GRADE)

Factores que aumentan la calidad de la

Factores que disminuyen la calidad de la evidencia
evidencia
Calidad de
Articul Tipo de Calidad Gradien
Autor (es) Titulo Efecto de evidencia
o no. estudio Inicial Indirectivida te
Limitaciones del Inconsistencia Sesgos de Magnitud del los GRADE
d de la Imprecisión Dosis-
estudio de resultados publicación efecto factores de
evidencia Respues
confusión.
ta
Greenwa A novel cobiotic Reporte de Baja Se investigó solo No aplica. Relacionad No existe No existe 1 persona. No No se Baja
y et al. containing a prebiotic caso a un paciente o con el imprecisión sesgo de existe analizan
and an antioxidant expuesto a la objetivo de . publicación. gradien factores
augments the glucose intervención. (-1) la revisión te de
29 control and sistemática. dosis- confusión.
gastrointestinal respue
tolerability of sta.
metformin: a case
report.
Mita et al. Bioequivalence and Ensayo Alta -Falta de No existe Relacionado IC 90% No existe 49 personas Existe No se Baja
food effect controlado ocultación de la inconsistenci con el rango (0,80 sesgo de completaron un analizan
assessment for aleatorizad asignación a a en los objetivo de - 1,25) (-1) publicación. el estudio I y gradien factores
vildagliptin/metformin o grupos de resultados. la revisión 48 personas te dosis de
fixed-dose tratamiento. sistemática. el estudio II, respue confusión.
combination tablets -Falta de de un total de sta.
relative to free cegamiento de 50 personas (+1)
combinations of los sujetos de en cada
vildagliptin and
estudio, estudio.
146 metformin in
investigadores y
Japanese healthy
subjects evaluadores de
resultados a la
asignación de
tratamiento.
-Se
seleccionaron
solo sujetos
masculinos, (-2)
de Bruin Bioequivalence of Ensayo Alta -Falta de No existe Relacionado IC 90% No existe 120 personas Existe No se Baja
et al. fixed-dose controlado ocultación de la inconsistenci con el rango (0,80 sesgo de un analizan
148 combinations of aleatorizad asignación a a en los objetivo de - 1,25) (-1) publicación. gradien factores
dapagliflozin and o grupos de resultados. la revisión . te dosis de

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metformin with single- tratamiento. sistemática. respue confusión.

component tablets in Falta de sta.
healthy subjects and cegamiento de (+1)
the effect of food on los sujetos de
bioavailability estudio,
investigadores y
evaluadores de
resultados a la
asignación de
tratamiento.
(-2)
Boulton Bioequivalence of Ensayo Alta - Falta de No existe Relacionado IC 90% No existe 60 personas. No No se Muy baja.
et al. saxagliptin/metformin controlado ocultación de la inconsistenci con el rango (0,80 sesgo de existe analizan
extended-release aleatorizad asignación a a en los objetivo de - 1,25) (-1) publicación. gradien factores
(XR) fixed-dose o grupos de resultados. la revisión te de
combination tablets tratamiento. sistemática. dosis- confusión.
and single-component - Falta de respue
saxagliptin and cegamiento de sta.
150 metformin XR tablets los sujetos de
in healthy adult
estudio,
subjects
investigadores y
evaluadores de
resultados a la
asignación de
tratamiento.
(-2)
Chang et Bioequivalence, Food Ensayo Alta - Falta de No existe Relacionado IC 90% No existe 72 personas. No No se Muy baja.
al. Effect, and Steady- controlado ocultación de la inconsistenci con el rango (0,80 sesgo de existe analizan
State Assessment of aleatorizad asignación a a en los objetivo de - 1,25) (-1) publicación. gradien factores
Dapagliflozin/Metformi o grupos de resultados. la revisión te de
n Extended-release tratamiento. sistemática. dosis- confusión.
Fixed-dose - Falta de respue
Combination Tablets cegamiento de sta.
151 Relative to Single- los sujetos de
component
estudio,
Dapagliflozin and
investigadores y
Metformin Extended-
release Tablets in evaluadores de
Healthy Subjects resultados a la
asignación de
tratamiento.
(-2)

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Wu et al. Chinese herbal Estudio de Moderad No se analizan No existe Relacionado No existe No existe 33.828 No No se Moderada
products and the casos y a factores de inconsistenci con el imprecisión sesgo de personas. existe analizan
reduction of risk of controles confusión. (-1) a en los objetivo de . publicación. gradien factores
breast cancer among resultados. la revisión te de
188
females with type 2 sistemática. dosis- confusión.
diabetes in Taiwan: A respue
case-control study. sta.
Zabłocka Dietary Estudio Baja -No se consideró No existe Relacionado No existe No existe 150 personas. No No se Baja
- supplementation transversal el consumo de inconsistenci con el imprecisión sesgo de existe analizan
Słowińsk during diabetes analítico otros a en los objetivo de . publicación. gradien factores
a et al. therapy and the medicamentos. resultados. la revisión te de
282 potential risk of -No se reporta sistemática. dosis- confusión.
interactions dosis del respue
medicamento de sta.
interés ni de los
nutrientes. (-2)
Prado et Efecto metabólico de Ensayo Alta -Solo existieron No existe Relacionado IC 95% y No existe Tamaño de la Existe No se Alta
al. la metformina en controlado participantes inconsistenci con el un valor p sesgo de muestra un analizan
adolescentes obesas aleatorizad mujeres. a en los objetivo de <0,05. publicación. pequeño (19 gradien factores
322 con riesgo de o -La tasa de resultados.. la revisión adolescentes te dosis de
diabetes mellitus tipo deserción fue sistemática. mujeres) respue confusión.
2 significativa. sta.
(-1) (+1)
He et al. Effect of food on the Ensayo Alta - Falta de No existe Relacionado IC 90% No existe 24 personas. Existe No se Moderada
pharmacokinetics of a controlado ocultación de la inconsistenci con el rango (0,80 sesgo de un analizan
vildagliptin/metformin aleatorizad asignación a a en los objetivo de - 1,25) (-1) publicación. gradien factores
(50/1.000 mg) fixed- o grupos de resultados. la revisión te dosis de
dose combination tratamiento. sistemática. respue confusión.
tablet in healthy - Falta de sta.
volunteers cegamiento de (+1)
los sujetos de
estudio,
334
investigadores y
evaluadores de
resultados a la
asignación de
tratamiento.
El estudio
reclutó sólo a
jóvenes sanos.
(-2)
65
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
 UNIVERSIDAD DE CUENCA

Murphy Effect of food on the Ensayo Alta Falta de No existe Relacionado IC 90% No existe 24 personas. Existe No se Baja.
et al. pharmacokinetics of controlado ocultación de la inconsistenci con el rango (0,80 sesgo de un analizan
canagliflozin/metformi aleatorizad asignación a a en los objetivo de - 1,25) (-1) publicación. gradien factores
n (150/1.000 mg) o grupos de resultados. la revisión te dosis de
immediate-release tratamiento. sistemática. respue confusión.
fixed-dose Falta de sta.
combination tablet in cegamiento de (+1)
healthy participants los sujetos de
336
estudio,
investigadores y
evaluadores de
resultados a la
asignación de
tratamiento.
(-2)
Sambol Food intake and Ensayo Alta -Falta de No existe Relacionado IC 90% No existe 24 personas. Existe No se Baja.
et al. dosage level, but not controlado ocultación de la inconsistenci con el rango (0,80 sesgo de un analizan
tablet vs solution aleatorizad asignación a a en los objetivo de - 1,25) (-1) publicación. gradien factores
dosage form, affect o grupos de resultados. la revisión te dosis de
the absorption of tratamiento. sistemática. respue confusión.
metformin HCl in man -Falta de sta.
cegamiento de (+1)
los sujetos de
estudio,
investigadores y
evaluadores de
resultados a la
445 asignación de
tratamiento.
-Solo fue
realizado en
hombres.
-No se describe
claramente las
condiciones
como se
administró el
fármaco en el
tratamiento B. (-
2)

66
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
 UNIVERSIDAD DE CUENCA

Stage et Intake of St John's Ensayo Alta -Falta de No existe Relacionado IC 95% y No existe 20 personas Existe No se Moderada
al. wort improves the controlado ocultación de la inconsistenci con el un valor p sesgo de un analizan .
glucose tolerance in aleatorizad asignación a a en los objetivo de <0,05. publicación. gradien factores
healthy subjects who o grupos de resultados. la revisión te dosis de
ingest metformin tratamiento. sistemática. respue confusión.
compared with -Falta de sta.
metformin alone cegamiento de (+1)
los sujetos de
578 estudio,
investigadores y
evaluadores de
resultados a la
asignación de
tratamiento.
-Solo fue
realizado en
hombres. (-2)
Gopi et Pharmacokinetic Ensayo Baja -No describe la No existe Relacionado No existe No existe 10 personas. No No se Muy baja.
al. evaluation of controlado metodología del inconsistenci con el imprecisión sesgo de existe analizan
Metformin aleatorizad estudio a en los objetivo de . (-2) publicación. gradien factores
hyrochloride with o completamente. resultados. la revisión te de
804 stevias in human -El estudio solo sistemática. dosis- confusión.
volunteers recluta a respue
pacientes sta.
varones. (-2)
Moon et Phase 1 and Ensayo Alta -Falta de No existe Relacionado IC 90% No existe 36 personas. Existe No se Baja.
al. Pharmacokinetic controlado ocultación de la inconsistenci con el rango (0,80 sesgo de un analizan
Drug-Drug Interaction aleatorizad asignación a a en los objetivo de - 1,25) (-1) publicación. gradien factores
Study of Metformin, o grupos de resultados. la revisión te dosis de
Losartan, and tratamiento. sistemática. respue confusión.
Linagliptin -Falta de sta.
Coadministered With cegamiento de (+1)
DW1029M in Healthy los sujetos de
809 Volunteers
estudio,
investigadores y
evaluadores de
resultados a la
asignación de
tratamiento.
-El estudio se
planificó como

67
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
 UNIVERSIDAD DE CUENCA

un estudio de
factibilidad.
-El tamaño de la
muestra fue
pequeño,
además se
abarcó solo 7
días de
dosificación, por
lo tanto, se
evaluaron solo
efectos a corto
plazo. (-2)
Sobieraj Probable Reporte de Muy baja -La escala de No aplica. Relacionad No existe No existe 1sona. per No No se Muy baja.
y Freyer. hypoglycemic adverse caso probabilidad de o con el imprecisión sesgo de existe analizan
drug reaction Naranjo (que objetivo de . publicación. gradien factores
associated with prickly determina la la revisión te de
pear cactus, glipizide, reacción sistemática. dosis- confusión.
and metformin in a adversa de un respue
patient with type 2 fármaco) no se sta.
diabetes mellitus aplicó.
856
-No se
especificó la
cantidad y
especie de
cactus de pera
espinosa (PPC)
consumida. (-2)

Ziai et al. Psyllium decreased Ensayo Alta -No describe el No existe Relacionado No existe No existe 36 personas. Existe No se Muy baja.
serum glucose and controlado número de inconsistenci con el imprecisión sesgo de un analizan
glycosylated aleatorizad hombres y a en los objetivo de . publicación. gradien factores
hemoglobin o mujeres. resultados. la revisión te dosis de
significantly in diabetic -No describe la sistemática. respue confusión.
outpatients dosis y sta. .
867
frecuencia de los (+1)
medicamentos.
-Tasa de
deserción alta
(13
participantes). (-

68
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
 UNIVERSIDAD DE CUENCA

2)

Slama et Sucrose taken during Ensayo Alta -No describe si No existe Relacionado No existe No existe Tamaño de la No No se Muy baja.
al. mixed meal has no controlado es de etiqueta inconsistenci con el imprecisión sesgo de muestra existe analizan
additional aleatorizad abierta o se a en los objetivo de . (-2) publicación. pequeño (18 gradien factores
hyperglycaemic action o aplica el resultados. la revisión personas) te de
over isocaloric enmascaramient sistemática. dosis- confusión.
amounts of starch in o tanto de los respue
956 well-controlled participantes y sta.
diabetics los
investigadores,
-No existe una
descripción de la
metodología del
estudio. (-2)
El-Aal et The effect of vitamin C Ensayo Alta El estudio fue No existe Relacionado Valor p No existe 40 personas. Existe No se Alta.
al. and/or E controlado realizado solo en inconsistenci con el <0,05. sesgo de un analizan
supplementations on aleatorizad hombres. (-1) a en los objetivo de publicación. gradien factores
type 2 diabetic adult o resultados. la revisión te dosis de
males under sistemática. respue confusión.
1009
metformin treatment: sta.
A single-blinded (+1)
randomized controlled
clinical trial.

Lin et al. Using continuous Estudio Muy baja -Inconsistencia -Existió una Relacionado No existe No existe 46 personas. No No se Muy baja.
glucose monitoring to transversal en la selección alta tasa de con el imprecisión sesgo de existe analizan
assess contributions analítico de participantes. deserción. objetivo de . (-2) publicación. gradien factores
of premeal and -No describe -No se la revisión te de
postmeal glucose dosis y administró sistemática. dosis- confusión.
levels in diabetic frecuencia de comidas respue
patients treated with fármaco. estándar, por sta.
metformin alone. -No existe lo que los
1093
descripción de la niveles de
comida glucosa
administrada. sanguínea
(-2) pueden
haber
variado con
debido al
contenido de
69
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
 UNIVERSIDAD DE CUENCA

las comidas.
(-2)

Alkharfy Vitamin D Ensayo Alta -Factores como El pequeño Relacionado Valor p No existe 348 personas. No No se Muy baja.
et al. supplementation in controlado la dieta y la tamaño de la con el <0,05. sesgo de existe analizan
patients with diabetes aleatorizad actividad física, muestra de objetivo de publicación. gradien factores
mellitus type 2 on o no se tuvieron algunos la revisión te de
different therapeutic en cuenta en el grupos de sistemática. dosis- confusión.
regimens: a one-year estudio. DMT2 puede respue
prospective study. -No se haber creado sta.
documentaron un sesgo y,
1102
las dosis medias por lo tanto,
de los los
medicamentos y, resultados de
por lo tanto, no estos grupos
se puede deben
verificar el efecto interpretarse
dependiente de con cautela.
la dosis. (-2) (-2)

70
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
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CAPÍTULO VI

6 ANÁLISIS Y DISCUSIÓN

6.1 Interacción metformina – nutriente/alimento

Del total de publicaciones incluidas en la revisión, quince reportaron las

interacciones de metformina con nutrientes o alimento. Según la clasificación
farmacéutica de la FDA, la metformina es un compuesto de clase III (altamente
soluble pero poco permeable), por lo tanto es de esperar que la ingestión del
medicamento conjuntamente con comida reduzca su biodisponibilidad (40).

Murphy et al. (artículo No.336, calidad de evidencia baja) y de Bruin et al. (artículo
No.148, calidad de evidencia baja), demostraron que la concentración máxima de la
metformina disminuyó en un 16% y 16,8%, respectivamente, cuando se administró el
medicamento con alimentos en comparación con el estado de ayuno. No obstante,
no se observaron cambios significativos en el área bajo la curva de metformina.
Además, Sambol et al. (artículo No.445, calidad de evidencia baja) identificaron una
disminución del 39% en la concentración máxima y un 24% en el área bajo la curva
debido a la ingestión simultánea de un desayuno hipercalórico con metformina, es
decir se evidenció un efecto en la absorción y por lo tanto, en la biodisponibilidad del
medicamento. Este efecto no fue reportado en los dos primeros artículos
mencionados, a pesar de que en los tres estudios se analizó la administración
simultánea de metformina con un desayuno hipercalórico hiperlipídico (600 a 1.000
calorías) (54) (55) (56).

Los estudios realizados por He et al. (artículo No.334, calidad de evidencia

moderada) y Mita et al. (artículo No.146, calidad de evidencia baja) presentaron el
mismo porcentaje (26%) de disminución en la concentración máxima de la
metformina aunque las dietas administradas fueron diferentes y se observaron
además variaciones en el tiempo máximo del medicamento, el cual se prolongó 2
horas cuando se administró simultáneamente una dieta hipercalórica hiperlipídica
(artículo No.334) y 1 hora con una dieta normocalórica (artículo No.146). En ambos
71
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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estudios, el área bajo la curva fue similar en estado de ayuno y alimentación, por lo
tanto, aunque la tasa de absorción de la metformina disminuyó con los alimentos el
grado de absorción no se modificó. En general, se recomienda que la metformina
sea administrada en conjunto con comidas para disminuir los efectos secundarios
gastrointestinales conocidos de este medicamento (54) (57) (58).

Boulton et al. (artículo No.150, calidad de evidencia muy baja) y Chang et al.
(artículo No.151, calidad de evidencia muy baja) no reportaron efectos significativos
de los alimentos en la farmacocinética ni farmacodinámica de la metformina. En
ambos estudios el aporte calórico de las comidas fue similar (alrededor de 328-346
calorías), es decir una dieta normocalórica hipolipídica.

De igual forma, los estudios de Slama et al. (artículo No.956, calidad de evidencia
muy baja) y Lin et al. (artículo No.1093, calidad de evidencia muy baja) no
observaron interacciones entre metformia y alimentos, considerando que en el
primer estudio la dieta que consumieron los participantes correspondió a un
almuerzo normocalórico hiperprotéico mientras que en el segundo no se especifica
el régimen dietético (42) (59) (60) (61).

En un estudio realizado en adolescentes obesas con riesgo de DMT2, Prado et al.

(artículo No.322, calidad de evidencia muy alta) administraron una dosis diaria de
metformina con una dieta hipocalórica de 1.500 calorías y un programa de ejercicios,
reportando una interacción sinérgica, ya que existió una disminución en el peso, IMC
y en los niveles de glicemia. Es importante considerar que la interacción reportada
podría atribuirse al régimen hipocalórico y a la actividad física (40).

La fibra dietética es un nutriente que se incluye en todas las guías alimentarias para
pacientes con DMT2 por sus propiedades en la reducción de glicemia postprandial,
no obstante existe evidencia de que este nutriente afecta la farmacocinética de los
hipoglucemiantes orales (46) (62). Según los hallazgos del estudio de Greenway et
al. (artículo No.29, calidad de evidencia baja) en el que se reportó la administración
de un cobiotico compuesto por inulina, beta-glucano y extracto de arándano y los de
Ziai et al. (artículo No.867, calidad de evidencia muy baja) que evaluó el efecto de
5,1 g de cáscara de semilla de psyllium, se demostró que los niveles de glucosa
72
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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sanguínea en ayunas y los de hemoglobina glicosilada disminuyeron

significativamente después de ocho semanas de administración conjunta con
metformina. Así, los resultados demuestran un efecto sinérgico asociado a esta co-
administración específica, sin embargo no se analizaron los parámetros
farmacocinéticos (63) (64).

Los resultados analizados en esta revisión sugieren que la fibra insoluble tiene un
efecto sinérgico con la metformina. Sin embargo, un estudio realizado en 1989 en
seis sujetos sobre la farmacocinética de la metformina al administrarse con 10 g de
goma guar (fibra soluble) y una comida estandarizada reportó disminución en la
absorción del medicamento. No obstante, es importante considerar que también se
administró simultáneamente una comida estandarizada lo cual pudo haber
influenciado en la farmacocinética de la metformina. Por lo tanto, se evidencia la
necesidad de más estudios sobre este tema a fin de realizar recomendaciones más
precisas (63) (64) (65).

Por otra parte, se ha demostrado que los niveles de las vitaminas antioxidantes A, E
y C se encuentran disminuidas en pacientes con DMT2 debido al alto nivel de estrés
oxidativo producido por el metabolismo de la glucosa. En la presente revisión, el
estudio de El-Aal et al. (artículo No.1009, calidad de evidencia alta) reportó que la
suplementación de vitaminas E y C en cuarenta pacientes con DMT2 tratados con
metformina mejoró los valores de glucosa en ayunas, hemoglobina glicosilada,
insulina, índice HOMA7 y el índice cuantitativo de sensibilidad a la insulina, sin
reacciones adversas observadas. A pesar de que es necesario realizar más
investigaciones en el tema, considerando la alta calidad científica del estudio
analizado en esta revisión se podría sugerir la suplementación de estas vitaminas en
los pacientes con DMT2 (41) (66).

Según una revisión sistemática existe una fuerte asociación entre el consumo de
metformina y la disminución de los niveles séricos de vitamina B12. Por lo tanto, se
recomienda que los pacientes en tratamiento con metformina sean suplementados
con vitamina B12 con el fin de evitar la deficiencia de este nutriente (67) (68).

7
Modelo homeostático para evaluar la resistencia a la insulina.
73
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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Además, según Zablocka-Slowinska et al. (artículo No.282, calidad de evidencia

baja) no se han reportado reacciones adversas con la administración simultánea de
metformina-vitamina B12 (69).

En otro estudio, Alkharfy et al. (artículo No.1102, calidad de evidencia muy baja)
analizaron la relación entre la vitamina D y metformina administradas
simultáneamente, encontrando incremento en la absorción del calcidiol (25-
hidroxivitamina D) tras la suplementación de este micronutriente por seis meses, sin
reacciones adversas. Sin embargo, un estudio de cohorte sugiere que el uso
concomitante de metformina con vitamina D no altera los niveles séricos de este
micronutriente, por ende, no sería necesaria la suplementación de esta vitamina en
pacientes que consumen metformina. No obstante, se puede considerar la
suplementación en caso de déficit de este micronutriente (70) (71).

La espirulina es un alga reconocida por sus propiedades hipoglucemiantes y sus

posibles mecanismos de acción están asociados con la estimulación de las células β
de los islotes pancreáticos para secretar insulina o aumentar el transporte de
glucosa al tejido periférico. Según un estudio realizado en ratas diabéticas, al
administrarse espirulina disminuyeron los niveles de glucosa sérica, hemoglobina
glicosilada e incrementaron los niveles de insulina, pero no se estudió la interacción
con antidiabéticos orales (72). En la presente revisión, un estudio realizado por
Zablocka-Slowinska et al. (artículo No.282, calidad de evidencia baja) reportó
sinergismo entre la metformina y espirulina, al administrarla conjuntamente como
suplemento dietético, sin presentar efectos adversos (69).

6.2 Interacción metformina – planta medicinal

Las plantas medicinales son ampliamente consumidas por la población como terapia
alternativa o complementaria para tratar diversas patologías o prevenirlas. Existe
una variedad de plantas o hierbas medicinales que son empleadas por pacientes
diabéticos debido a los efectos hipoglucemiantes atribuidos a las mismas (5) (73).
En esta revisión sistemática se identificaron varios estudios enfocados en las
interacciones que ocurren entre la metformina y las hierbas.

74
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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Por ejemplo, la hierba de San Juan (Hypericum perforatum L) ha sido ampliamente

estudiada demostrando que posee diferentes propiedades como antidepresivo,
antiviral y antibacterial. El estudio de Stage et al. (artículo No.578, calidad de
evidencia moderada) analizó la interacción de esta hierba con la metformina,
observando una reducción pequeña, pero estadísticamente significativa, en el
aclaramiento renal de la metformina. Además, la tolerancia oral a la glucosa mejoró
después del tratamiento con esta hierba. Sin embargo, debido a las limitaciones en
el diseño del estudio, no está claro si esto fue por un cambio en la farmacodinámica
de la metformina, un aumento en la concentración intrahepática del medicamento o
un efecto directo de la hierba sobre la secreción de insulina y el metabolismo de la
glucosa (74) (75).

Por otra parte, Morus alba (mora) se caracteriza por sus propiedades
hipoglicemiantes, hipolipemiantes, hipotensoras y anti-inflamatorias, ya que contiene
antioxidantes y 1-deoxynojirimycin (DNJ), compuesto que inhibe la acción enzimática
de α-glucosidasa y fagomina, induciendo la secreción de insulina (69) (76).
Adicionalmente, los resultados de un metanálisis indican que el consumo de mora
blanca disminuye la concentración plasmática de glucosa postprandial pero no
afecta significativamente la hemoglobina glicosilada, el índice HOMA, ni la glucosa
en ayunas, demostrando que el efecto hipoglucemiante de la planta puede ser
peligroso al administrarse simultáneamente con antidiabéticos orales (76) (77).

Así mismo, Moon et al. (artículo No.809, calidad de evidencia baja) analizaron la
interacción entre la metformina y un extracto botánico estandarizado de la corteza de
la raíz de Morus alba linne y Puerariae radix, encontrando que la concentración
máxima media del medicamento disminuyó en un 12,7%, sin afectar el grado de
absorción y sin reportar reacciones adversas graves (76). Es importante considerar
que los resultados de los estudios pueden ser influenciados según la parte de la
planta utilizada. Además se debe considerar que el efecto observado puede deberse
a la administración conjunta de mora blanca con Puerariae radix, este último es un
compuesto herbal caracterizado por su efecto cardioprotector e hipoglucemiante, el
cual ha sido ampliamente estudiado, demostrando su eficacia clínica como terapia

75
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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complementaria al tratamiento convencional de la DMT2 según una revisión

sistemática realizada en el 2015 (78).

Sobieraj y Freyer (artículo No.856, calidad de evidencia muy baja) reportaron el caso
de un paciente que informó sobre cuatro eventos hipoglucemiantes al consumir
cactus de pera espinosa (nopal) en un batido con jugo de fruta administrado
simultáneamente con glipzida y metformina. Sin embargo, al suspender la glipzida,
el paciente no informó episodios adicionales de hipoglucemia, lo cual sugiere que el
efecto adverso surgió por la interacción entre la glipzina y el nopal mas no por la
metformina (79). Un estudio realizado en veinte sujetos mexicanos a quienes se
administró una bebida a base de 50 mg de nopal no reportó cambios
estadísticamente significativos de los niveles de glucosa sérica pero sí de
hemoglobina glicosilada. Estos resultados indican que el nopal posee efectos
hipoglucemiantes pero no se demuestran interacciones con la metformina, reflejando
la necesidad de más estudios que aporten con información sobre esta posible
interacción (80).

La Stevia rebaudiana (estevia) es un edulcorante no calórico natural ampliamente

utilizado por pacientes con diabetes mellitus tipo I y II como un sustituto de la
sacarosa. Además se le ha atribuido propiedades hipoglucemiantes a las hojas de
esta planta (81). En el estudio de Gopi et al. (artículo No.804, calidad de evidencia
muy baja) se demostró que el consumo concomitante de estevia con metformina no
altera la farmacocinética ni farmacodinámica del medicamento (82). Estos resultados
son concordantes con otro estudio que evaluó el consumo de diferentes dosis de
metformina con estevia y sucralosa determinándose que el consumo simultáneo de
éstos con el medicamento fue bien tolerado, sin reportarse reacciones adversas
(83).

La metformina, además de ser reconocida como el medicamento de primera línea en

el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II, posee la capacidad de disminuir la
incidencia, complicaciones y mortalidad de diferentes tipos de cáncer (84). Un
estudio retrospectivo de casos y controles realizado por Chien-Tung et al. (artículo
No.188, calidad de evidencia moderada) investigó el efecto de la medicina

76
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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tradicional china con metformina sobre el riesgo de cáncer de mama en mujeres con
DMT2, demostrando una asociación positiva en la prevención de este tipo de cáncer
al consumir los productos herbales chinos Di Huang Wan con la metformina además
de no encontrar interacciones de esta planta con el medicamento (85).

77
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CAPÍTULO VII

7 CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

7.6 CONCLUSIONES

7.6.1 Interacción metformina – nutriente/alimento

En general, la administración conjunta de metformina con alimentos no presenta
interacciones farmacológicas aunque existen excepciones en las que se reportan
interacciones de tipo antagónico. Así, por ejemplo, existen estudios que
recomiendan la ingesta simultánea de alimentos con metformina con la finalidad de
evitar los efectos gastrointestinales secundarios del medicamento mientras que otros
sugieren evitarla. Los hallazgos de los estudios que analizaron la interacción
metformina-nutriente/alimento sugieren que podría existir una relación entre el tipo
de dieta (normocalórica o hipercalórica) y la distribución de macronutrientes en la
farmacocinética y farmacodinámica de la metformina. Se ha observado que en la
mayoría de estudios en los que se administró un régimen hipercalórico-hiperlipídico
la concentración máxima de la metformina disminuyó, a diferencia de los estudios en
donde se aportaron dietas normocalóricas. Además el tipo de dieta conjuntamente
con la práctica de actividad física potencia el efecto farmacológico de la metformina.

La suplementación de vitamina B12 en pacientes que consumen metformina es

recomendable para evitar deficiencias de este nutriente. Además, la administración
conjunta de metformina con vitamina D incrementa la absorción del calcidiol sin
reacciones adversas. Por otra parte, la suplementación con vitaminas antioxidantes
E y C manifiestan sinergismo con la metformina, al mejorar los parámetros de
glucosa e insulina en pacientes con DMT2 sin reportes de reacciones adversas. Por
lo tanto, la suplementación de vitamina D estaría recomendada como prevención al
déficit de este nutriente mientras que la co-administración de las vitaminas C y E
debería hacerse con el correspondiente seguimiento de la concentración plasmática
de metformina.

78
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La evidencia sugiere que la administración de fibra insoluble con metformina

potencia el efecto de este medicamento al disminuir la concentración plasmática de
glucosa en ayunas y de hemoglobina glicosilada. Aunque no se han reportado
reacciones adversas debido a esta interacción, es necesario contar con más
estudios de alta calidad científica para realizar recomendaciones más precisas.

Es necesario que se realicen más investigaciones que evalúen el riesgo potencial de

actividades hipoglucemiantes de la espirulina con la metformina para poder realizar
recomendaciones basadas en la evidencia.

7.6.2 Interacción metformina – planta medicinal

La hierba de San Juan y el nopal, al administrarse conjuntamente con metformina
son capaces de generar interacciones sinérgicas. Por otra parte, los estudios que
analizan la interacción entre metformina y Morus alba linne, Puerariae radix, estevia
y los productos herbales chinos Di Huang Wa no reportaron interacciones con el
medicamento a pesar de sus propiedades hipoglucemiantes. No obstante, en
consideración a las limitaciones de estos estudios y la calidad media-baja de los
mismos no es posible garantizar con completa seguridad su consumo concomitante
con metformina.

7.7 RECOMENDACIONES
Como resultado de este estudio se incluyen a continuación algunas
recomendaciones dirigidas a médicos, farmacéuticos, nutricionistas y al Ministerio de
Salud Pública:

1. La administración de metformina simultánea con las comidas puede ayudar a

tolerar los efectos gastrointestinales secundarios debidas al medicamento;
2. Es posible recomendar una dieta normocalórica o hipocalórica acompañada
de un programa de actividad física adaptado a las condiciones individuales de
los pacientes que consumen metformina para mejorar los resultados de la
terapia farmacológica;
3. Se debería considerar la suplementación de vitamina B12 a los pacientes que
reciben metformina para evitar deficiencias de este micronutriente;

79
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
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4. La suplementación con vitaminas E o C con administración simultánea de

metformina puede causar sinergismo, por lo que su consumo concomitante
debe ser valorado individualmente;
5. En caso de déficit de vitamina D, se puede recomendar la suplementación de
este micronutriente en conjunto con la metformina ya que no altera la
farmacocinética ni farmacodinámica del medicamento;
6. El consumo simultáneo de fibra dietética con metformina debe evitarse por la
posibilidad de interacciones de tipo sinérgico;
7. No se recomienda el consumo de espirulina con metformina debido a una
potencial interacción sinérgica;
8. No es seguro recomendar el consumo simultáneo de la hierba de San Juan o
nopal con metformina debido a un potencial sinergismo del efecto
hipoglucemiante;
9. El consumo concomitante de metformina con Puerariae radix, nopal, estevia y
los productos herbales chinos Di Huang Wan no está asociado a
interacciones farmacológicas;
10. La administración conjunta de la mora blanca con metformina puede estar
asociada a efectos sinérgicos por lo que se recomienda evitarla;
11. En la práctica de la prescripción médica de metformina se debería incluir
información sobre las posibles interacciones mencionadas en esta revisión;
12. Se recomienda que el Ministerio de Salud Pública provea información
actualizada sobre las interacciones metformina-nutriente o metformina-plantas
medicinales para su discusión y divulgación a través de los canales oficiales
gubernamentales; y,
13. Que el Ministerio de Salud Pública con el apoyo académico de las
Universidades desarrolle pautas y directrices para la valoración de las
interacciones medicamento-nutriente/alimento y medicamento-planta
medicinal así como para la determinación de la seguridad y eficacia de las
plantas medicinales de uso común en el Ecuador.

80
Roxana Del Rocío Idrovo Muñoz
Doménica Maritza Ulloa Zeas
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CAPÍTULO VIII

8 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Salazar ÁLvarez Y. Uso de la metformina en la diabetes mellitus tipo II. Rev
Cuba Farm. Marzo de 2011; 45(1):157-66.

2. Luján CG, Hernández BEP, Romero AM, Barraza FC. USO DE PLANTAS
MEDICINALES Y SUPLEMENTOS DIETÉTICOS PARA EL CONTROL
GLUCÉMICO DE LA DIABETES. Rev Chapingo Ser Zonas Arid. 2009;11.

3. Organización Mundial de la Salud. OMS | Informe mundial sobre la diabetes

[Internet]. 2016 [citado 3 de febrero de 2019]. Disponible en:
[Link]

4. Sato D, Morino K, Ogaku S, Tsuji A, Nishimura K, Sekine O, et al. Efficacy of

metformin on postprandial plasma triglyceride concentration by administration
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ANEXOS

Anexo 1: Operacionalización de variables

Variable Definición Dimensión Indicador Escala

Base de Recopilación de Científico – Base de Escala cualitativa
datos publicaciones de tecnológica y datos en la nominal:
electrónicas contenido de que se - PubMed
de carácter científico-técnico investigación encuentra el - Scopus
científico (artículos de artículo - BVS
revistas científico de
científicas) en el interés
área específica determinada
de la salud mediante la
(PubMed y aplicación
Biblioteca Virtual de la
de Salud BVS) y ecuación de
multidisciplinaria búsqueda
(Scopus), específica.
seleccionadas en
base a la mayor
cantidad de
producción
científica-técnica
de interés
recopilada.

93
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Revista Publicación Científico – Nombre de Escala cualitativa

científica periódica, tecnológica y la revista en nominal:
indexada indexada, que de la que se - Nombre de la
compila artículos investigación publicó el revista científica
científicos para la artículo indexada
difusión de científico de
información interés.
novedosa de
carácter científico
en el área de la
salud.

Año de Fecha de Cronológica Año de Escala cualitativa

publicación publicación del publicación ordinal:
artículo de interés registrado Años 1960 a 2018
en la revista en el artículo
científica científico de
indexada interés
Idioma Sistema de Lingüística Idioma de Escala cualitativa
signos que utilizó publicación nominal:
el autor del del artículo - Inglés
artículo para la científico de -Español
publicación de su interés
trabajo de
investigación en
la revista
científica
indexada

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Término Vocabulario Científico- Términos Escala cualitativa

MeSH terminológico tecnológica y MeSH nominal:
controlado para de registrados -Términos MeSH
publicaciones de investigación en las bases relacionados con el
artículos y libros de datos tema de interacción
científicos. PubMed, farmacológica entre
Scopus y metformina y
BVS. nutrientes/alimentos
o plantas
medicinales.

Evaluación Instrumento Científico- Resultado Escala cualitativa

GRADE empleado para tecnológica y obtenido de ordinal:
evaluar la calidad de la aplicación 1. Probabilidad de
científica de los investigación del sesgos
estudios cuestionario a. bajo
primarios de GRADE b. alto
precisión para la c. incierto
diagnóstica. evaluación 2. Probabilidad
Complementa el del artículo sobre la
proceso de de interés aplicabilidad de los
extracción de resultados
datos de una a. bajo
revisión b. alto
sistemática. c. incierto

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Anexo 2:

1 metformin [Mesh]
"Diabetes mellitus" [Mesh] OR diabetes OR hyperglycemia OR “glucose
2
intolerance”
"food-drug interaction" [Mesh] OR “food drug interaction” OR “food-drug” OR
3
“drug-food” OR “food interaction”
“herb-drug interaction"[Mesh] OR “herb drug interaction” OR “herb-drug” OR
“drug-herb” OR “plant-drug interaction" OR “plant drug interaction” OR “plant-
4
drug” OR “drug-plant” OR "herbal drug interaction" OR “herbal-drug interaction”
OR “herbal-drug” OR “drug-herbal”

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