SALITE

SÍNTESIS:
- La dopamina, NA y adrenalina son catecolaminas endógenas que se caracterizan
por tener en su estructura química un grupo aromático catecol unido a una cadena
lateral etilamino
La síntesis de catecolaminas comienza a partir del aminoácido tirosina que se capta
con un transportador: Na/aminoácidos aromáticos.
1) La tirosina se oxigena y a través de la reacción catalizada por la tirosina hidroxilasa
(cofactor: tetrahidrobiopterina) se transforma en L-dopa  paso limitante! La
enzima trabaja a su velocidad máxima: puedo tener mucha tirosina, pero lo que
me limita la reacción, es la tirosina hidroxilasa.
2) L-dopa se va a decarboxilar a través de la L-aminoácido aromático decarboxilasa
(no es tan específica de dopa) y se transforma en dopamina.
3) La dopamina ingresa a la vesícula sináptica a través del VMAT(contratransporte
con protón, inhibido por la reserpina) y la dopamina beta hidroxilasa va a
hidroxilar la dopamina transformándose en noradrenalina.
4) La enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa (FNMT) cataliza la conversión de
noradrenalina en adrenalina

Tirosina hidroxilasa  enzima limitante:

- ¡Es regulable por ser la que fija la velocidad máxima! Nosotros podemos
encontrar tirosina libre (su sustrato) pero no dopa libre (producto).
- La tirosina dietaria no modifican sus niveles
- Los inhibidores disminuyen los niveles
- Cuando se aumenta la liberación de catecolaminas, aumenta su expresión
génica.
- La activan:
o La estimulación de los nervios adrenérgicos (calcio dependientes)
o La fosforilación por PKA o PKC
- La inhiben:
o Los productos con anillo catecol (NA, dopamina y DOPEG)
o Fármacos que aumentan los niveles de catecolaminas (iMAOs)
o Alfa-metil-tirosina

ALMACENAMIENTO:
- Las catecolaminas se almacenan en el interior de vesículas, de esta manera
quedan protegidas del metabolismo de enzimas celulares.
- Se almacena la NA que proviene de la síntesis de Novo y la NA que proviene de
la recaptación. Ambas van a almacenarse, pero una parte de la recaptada será
metabolizada
- Efecto reserpínico:
 o La reserpina inhibe al transportador VMAT generando así que la
dopamina no pueda ingresar a la vesícula y transformarse en NA por la
DBH.

LIBERACIÓN
- Calcio dependiente: exocitosis
o El estímulo es la despolarización de la membrana, que genera la
apertura de canales de calcio voltaje dependientes. La entrada de calcio
da lugar a la fusión de la membrana de la vesícula con la membrana
celular formando un poro de fusión por donde se liberarán las
catecolaminas.
- Calcio independiente: liberación tiramínica
o La tiramina proviene de la tirosina o de la dieta. Entra por el NET y será
sustrato de la DBH y se transformará en octopamina.
o Además, la tiramina es sustrato de la MAO, al igual que la NA, por lo
tanto, se metaboliza dentro de la célula.
o La tiramina, además de una parte transformarse en octopamina, va a
desplazar a la NA de una forma calcio independiente, es decir, sin
impulso nervioso (liberación de mol a mol de NA).
o Además, se puede liberar junto con la NA la octopamina que es un
agonista parcial. En estado fisiológico los niveles de NA son mayores
que los de octopamina y se encuentran en equilibrio.
o La tiramina será metabolizada en la mitocondria por la MAO y la NA
recaptada va a ser metabolizada también por la MAO y otra parte va a
ingresar nuevamente a la vesícula.
Situación 1:
- Paciente que toma iMAO:
o Al estar bloqueada la MAO no se metaboliza la tiramina e ingresa más
cantidad a la vesícula, aumentando así la octopamina y por lo tanto
habrá más receptores ocupados por la octopamina (aunque hay más
liberación de NA porque es desplazada por octopamina, en proporción
hay más liberación de octopamina) Al ser un agonista parcial, bajará la
eficacia de la NA por dualismo competitivo y se generará una
HIPOTENSIÓN
Situación 2:
- Síndrome del queso: paciente toma iMAO + tiramina exógena:
o Aumentará la tiramina que, por un lado, se transformará en
octopamina, pero al haber mucha, esa tiramina extra desplazará la NA
mol a mol y se liberarán grandes cantidades. Por lo tanto, habrá más
receptores activados por NA que por octopamina generando una CRISIS
HIPERTENSIVA
Fármacos que modifican el almacenamiento, la liberación y la terminación:

- NET: Cotransporte de noradrenalina con sodio para ingresar la NA que se liberó

y se encuentra en la brecha sináptica.
- La tiramina, la anfetamina y la efedrina son capaces de ingresar por el NET y
luego por el VMAT vaciando la vesícula, desplazando a la NA en un proceso
calcio independiente.
- La cocaína, los antidepresivos tricíclicos y las anfetaminas son capaces de
inhibir al NET generando así una inhibición en la recaptación de manera que
aumentan los niveles de NA en la biofase. Se genera un síndrome simpático
mimético que puede llevar a un infarto.

INTERACCIÓN

- Receptor alfa 1: proteína Gq  PLC  IP3 + DAG  Ca 2+

- Receptor alfa 2: proteína Gi  inhibe la adenilato ciclasa  disminuye AMPc
 apertura de canales de K+ e hiperpolarización
- Receptores beta 1, 2 y 3: proteína Gs  activan adenilato ciclasa aumenta
AMPC  PKA

- Afinidad por los receptores:

o Noradrenalina: α1>α2>β1>β2 en pacientes sépticos, shockeados y
que hay que mantener la presión ya que α1 a nivel periférico aumentará
la presión arterial
o Adrenalina: β1>β2> α1> α2  principalmente usos cardíacos por ej.
Paro cardíaco

Fenómeno de Dale:
1. Se administró adrenalina endovenosa en altas dosis y se vio que el tejido:
a. Primero vasoconstricción (o hipertensión): lo llamaron α1
b. Luego vasodilatación (o hipotensión): no sabían a qué se debía
2. En un segundo experimento administraron un bloqueante α1
a. Vieron solamente el efecto vasodilatador: lo llamaron β2
3. Conclusión: tanto la hipertensión como la hipotensión están mediados por un
mismo NT: adrenalina y se da por mecanismos diferentes: por activación de
receptores α1 y activación de receptores β2 ya que la adrenalina tiene más
afinidad por β por lo que se une a bajas dosis y menos afinidad por α por lo que se
une a altas dosis

Ojo: α1/ α2
Corazón: β1
Vasos: α1
Pulmón: β2
Digestivo: α1/ α2 /β1/ β2
Útero: α1/ β2
Vejiga: β2/ α1

TERMINACIÓN
- MAO DOMA/DOPEG
- COMTNORMETANEFRINA
-  ácido vainillín mandélico

Agonistas adrenérgicos

Acción directa:
- Selectivos:
o α1:
 Fenilefrina
 Metoxamina
 Midodrina
o α2:
 Clonidina
 Alfametildopa
o β1:
 dobutamina
o β2:
  Ver en ASMA y EPOC
- No selectivos:
o α1/ α2: Oximetazolina
o β1/ β2: Isoproterenol
o α1/ α2 β1/ β2: Epinefrina
o α1/ α2 β1/ β2: Norepinefrina

Acción indirecta:
- Liberadores:
o Anfetamina
o Metanfetamina
o Tiramina
- Inhibición de la recaptación:
o Cocaína
- IMAO:
o Selegina
- COMT:
o Entacapone/tolcapone
Acción mixta:
- Efedrina
- Pseudoefedrina

Antagonistas adrenérgicos

Alfa bloqueantes:
- Selectivos α1:
o Prazosina
o Terazosina
o Doxazosina
o Tamsulosina
o Alfuzosina
o Indoramina
o Urapidilo
o Bunazosina
- Selectivos α2:
o Yohimbina
- No selectivos:
o Fentolamina
o Fenoxibenzamina
Beta bloqueantes

PRIMERA GENERACIÓN:
- No selectivos:
o Propanolol
o Timolol
o Sotalol
o Nadolol
o Pindolol
o Penbutolol

SEGUNDA GENERACIÓN:
- Selectivos β1:
o Atenolol
o Metoprolol
o Esmolol
o Bisoprolol
o Acebutolol

TERCERCA GENERACIÓN
- No selectivos:
o Carvedilol
o Carteolol
o Labetalol
o Bucindolol

- Selectivos β1
o Nebivolol
o Celiprolol
o Betaxolol

Los beta bloqueantes son:

- ANTIANGINOSOS
- ANTIARRÍTMICOS
- ANTIHIPERTENSIVOS porque:
o Disminuyen las 4 propiedades cardíacas:
 Batmotropismo (excitabilidad)
 Dromotropismo (conductibilidad)
 Cronotropismo (automatismo)
 Inotropismo (contractilidad)
 Lusitropismo (relajación)
 o Inhiben receptores β del complejo yuxtaglomerular:
 Se inhibe la secreción de renina, no se forma la angiotensina por
lo tanto tampoco habrá aldosterona
o Disminuyen la liberación de catecolaminas: inhibe los receptores β2 que
están en la presinapsis
o Alteran la sensibilidad de los barorreceptores
o Vasodilatación: SOLO ALGUNOS
 β bloqueante que aumentan el ON:
 Nebivolol
 Celiprolol
 β bloqueante que tiene bloqueo α1:
 Labetalol
 β bloqueante agonista β2:
 Celiprolol

Carvedilol:

- Bloqueo β1 y α1
- Aumenta la síntesis de ON
- Bloquea canales de calcio
- Inhibe al PDGF
- Inhibe la apoptosis de miocardiocitos por aumento del BCL2
- Antioxidante
- Antiinflamatorio

La interrupción repentina del uso de beta bloqueantes, aumenta el riesgo de sufrir una
crisis adrenérgica por el up – regulation de los receptores!
- El uso crónico genera up regulation, al dejar de usarlos repentinamente, en el
corazón voy a tener un aumento de la concentración de receptores β y por lo
tanto las catecolaminas endógenas se van a unir a todos estos receptores
pudiendo generar una taquicardia fulminante.

Otra clasificación

HIDROSOLUBLES (ATENAS)
- Atenolol
- Nadolol
- Sotalol
-
A: irregular por VO, sin PPH, NO atraviesan BHE
D: baja UPP
E: renal sin metabolizar
Ante falla renal, mejor dar un liposoluble
LIPOSOLUBLES (PRACTICAR)
- Propanolol
- Acebutolol
- Timolol
- Carvedilol
A: buena por VO, gran PPH. Atraviesa BHE
D: alta UPP
M: hepatocito por CYP
E: renal y biliar
Ante falla hepática, mejor dar un hidrosoluble

Efectos adversos:

- Frecuentes
o Bradicardia asintomática:
o Fatiga
o Calambres
o Extremidades frías
o Ya que al disminuir las 4 propiedades cardíacas disminuye el volumen
minuto, el flujo sanguíneo distal y por lo tanto los músculos y las
extremidades reciben menos sangre.
- Ocasionales:
o Broncoconstricción (los no selectivos)
o Constipación
o ¡Enmascaramiento de la hipoglucemia! Cuando hay hipoglucemia se
libera el glucagón (hormona contrarreguladora) y adrenalina. Al estar
bloqueados los receptores β, no se observarán los síntomas típicos de la
hipoglucemia: temblores, sudoración, aumento de la frecuencia
cardíaca.
o Fenómeno de Raynaud
o Claudicación intermitente
o Disminución de la líbido
- Raros:
o Bradicardia sintomática
o Bloqueo A-V: pueden exacerbarlo o generar uno nuevo
o Hipotensión arterial
o Alteraciones del sueño

Interacciones de betabloqueantes:
- Farmacocinéticas:
o Inhibidores e inductores enzimáticos
- Farmacodinámicas:
 o Sinergismo de potenciación con otros antihipertensivos:
 Diuréticos
 Bloqueantes cálcicos

CONTRAINDICACIONES:

- ASMA y EPOC: podría dar: un selectivo β1 (por ejemplo Celiprolol), un agonista

β2
- Bloqueo A-V de 2do y 3er grado: pausa compensatoria que hay entre el nodo
sinusal y el A-V, puede empeorarse con los β bloqueantes, disminuyendo la FC,
el inotropismo disminuye tanto que puede pasarse de un bloqueo de 2do a 3er
grado o de 3er grado a paro cardíaco.
- Cardiopatía DESCOMPENSADA: corazón que casi o puede bombear sangre (bajo
inotropismo) y no está siendo compensado, si le doy beta bloqueante empeoro
todo!!! (¡¡¡en cardiopatía compensada si doy beta bloq!!!)
- Diabetes: podría dar carvedilol o β selectivo con vasodilatación (ya que
diabéticos tienen alterada la macro y microvasculatura)
- Embarazo: podría dar labetalol que bloquea α1 (inhibe las contracciones) y es
agonista parcial β2 (relaja el útero). Además es más hidrosoluble y tiene mayor
peso molecular comparado con otros, lo que hace que atraviese menos la
placenta.
- Fenómeno de Raynaud
- Hipersensibilidad
- Insuficiencia hepática o renal
ASMA
- Enfermedad inflamatoria que genera la obstrucción de las vías respiratorias

SABA LABA ULTRALABA

Salbutamol Formoterol* Indacaterol

Fenoterol Salmeterol Vilanterol
Terbutalina Olodaterol Carmoterol
Metaproterenol
Albuterol

*Rápido inicio de acción

Administración: vía inhalatoria

- Efecto local
- Poco riesgo de efectos adversos sistémicos
- Necesidad de menores dosis

- SABA: se usan en emergencias, ya que broncodilatan rápido

- LABA: asociados a glucocorticoides para tratamiento. El uso de glucocorticoides inhibe el
down regulation que se produce, generando así que ante una crisis asmática el paciente
responda a un SABA.
Ejemplo:
- Formoterol + budesonide
- Salmeterol + fluticasona

Efectos adversos:
- Taquicardia
- Palpitaciones
- Nerviosismo
- Temblores

Aplicaciones en cardiología:

- Adrenalina (epinefrina):
o Paro cardiorrespiratorio (adrenalina más afinidad por receptores beta,
por lo tanto, sirve para recuperar el ritmo sinusal en un corazón en
paro)
o Reacciones anafilácticas (generar vasoconstricción para evitar que el
paciente se aspire o se ahogue)
o Como agente hemostático
 o Prolongación del efecto terapéutico de los anestésicos locales: la
adrenalina va a generar vasoconstricción local y logra que el efecto del
anestésico dure más tiempo

- Dopamina:
o Se usa mucho en dosis medias y altas en pacientes que tienen algún
problema cardiológico que hace que el corazón no pueda responder a
las demandas (por ej. Insuficiencia cardíaca, shock (hipoperfusión
generalizada)). Entonces, al dar dosis medias de dopamina, se activan
los receptores beta 1  aumentan las propiedades cardíacas,
principalmente el inotropismo y si se dan dosis un poco mas altas
también activa receptores alfa 1 que genera vasoconstricción, pudiendo
llegar la sangre a los órganos. A dosis bajas, activan receptores D1 que
son sistémicos.

Farmacocinéticas: VIA PARENTERAL, IV

- A: No se pueden dar por vía oral ya que son catecolaminas propiamente dichas,
que son proteínas, por lo que en el estómago se van a desnaturalizar.
- M: MAO/COMT

Indicaciones:
- Shock debido a IAM, traumatismos o septicemias
- Cirugía cardíaca mayor
- Insuficiencia renal con ICC descompensada

Dobutamina:
- Agonista más beta 1 que beta 2
- Aumenta las propiedades cardíacas, sirve justamente en situaciones donde
necesito aumentar la fuerza de contracción (inotropismo) del corazón
- Principalmente aumenta: Dromotropismo e inotropismo aumentando el VM
- Usos: descompensación de una insuficiencia cardíaca congestiva o post IAM

Isoproterenol:
- Agonista beta 2 y beta 1
- Aumentan cronotropismo y el inotropismo, aumento del VMC y aumenta la
vasodilatación (disminuye la RVP)

Otras aplicaciones clínicas:

Hiperplasia prostática benigna:

 - La DHT estimula el crecimiento del tejido prostático, generando un aumento
del tamaño que comprime la uretra. Esto puede generar consecuencias:
o Leves:
 retardo miccional
 Chorro fino
 Sensación de evacuación incompleta
o Graves:
 Obstrucción completa
 Retención urinaria
- Tratamiento: terapia combinada dual  se genera un sinergismo de
potenciación.
o Inhibidores de la 5 alfa reductasa
 Finasteride
 Dutasteride
o Van a disminuir el tamaño de la próstata y por lo tanto aliviar la
compresión de la uretra.
o Bloqueantes alfa 1 adrenérgicos
 Tamsulosina
 Terazosina (aumenta apoptosis de células prostáticas)
 Doxazosina
o Generan una relajación del músculo liso en el cuello de la vejiga y de la
uretra prostática y relaja el esfínter interno  mejorando así la
mecánica urinaria

Feocromocitoma:
- Alta concentración de catecolaminas en el sistema
- El objetivo es evitar los efectos dañinos de las catecolaminas a nivel del
corazón, de la presión arterial y las complicaciones
- Entonces:
o Alfa bloqueantes: Fenoxibenzamina
o Beta bloqueantes: propranolol, esmolol, carvedilol.
Oftálmico:
- Fondo de ojo: agonista alfa 1  fenilefrina de uso tópico  midriasis
- Glaucoma: aumenta presión intraocular  la midriasis aumenta la PIO y la
miosis la disminuye. Pero en este caso, se trata la secreción de humor acuoso
- Receptores beta: aumentan la secreción de humor acuoso  Timolol y
Carteolol (tópicos) disminuyen la secreción
- Agonistas alfa 2: apraclonidina y brimonidina

Hipertensión en embarazo:
- Labetalol (clase A):
o Beta bloqueante de 3era generación
o Bloque alfa 1  inhibe las contracciones uterinas
 o Agonista beta 2: relaja el útero
o Es el que menos atraviesa placenta y no genera malformaciones
- Alfametildopa (clase B):
o Agonista alfa 2 (en la presinapsis)  inhiben la liberación de
catecolaminas, por lo tanto la alfametildopa estimula esa inhibición
generando un agonismo alfa 2 que disminuye el tono simpático central,
por lo tanto las catecolaminas disminuyen.
- Clonidina NO se usa en embarazo:
o Atraviesa mucho la barrera, son muy teratogénicos y alteran el flujo
placentario pudiendo generar hipotensión en el neonato.

Uteroinhibición:

- El músculo uterino se contrae por acción alfa 1 y se relaja por acción beta 2
- Cuando hay amenaza de parto prematuro hay que agonizar beta 2 agonistas
beta 2: ritodrina o isoxsuprima por vía IV  disminuyendo las contracciones
pero hay que tener cuidado en pacientes con hipotensión porque al ser
agonista beta 2 puede generar vasodilatación y agravar la hipotensión, por eso
se da atosiban (inhibidor de receptores de oxitocina) y otros tocolíticos como
los AINES.