Una nueva visión de la Depresión

Desde la Neurobiología al Tratamiento

 Introducción

• El Trastorno Depresivo Mayor (TDM) afecta a mas de

340 millones de personas (Greden, 2001)

• El TDM será la segunda causa de morbilidad y

discapacidad en el año 2020 (Murray & Lopez 1997,
Greden, 2001)

Greden JF, J Clin Psychiatry 2001; 62 suppl 22: 5-9

Murray & Lopez, Lancet 1997; 349 (9064): 1498-504
 Principales causas de años de vida vividos con discapacidad (DALYs)

Predicciones
2000 2020

1 Infecciones respiratorias de vias Enfermedad cardiaca isquémica

bajas

2 Condiciones perinatales Trastornos depresivos

3 VIH/SIDA Accidentes de tráfico

4 Trastornos depresivos Enfermedad cerebrovascular

5 Diarreas Enfermedad pulmonar obstructiva

crónica

World Health Report. Geneva, World Health Organization, 2001

Murray CJL, Lopez AD. Boston: Harvard University Press; 1996
 La Depresión

• Los síntomas más importantes son humor depresivo, anhedonia,

irritabilidad, dificultades de concentración, trastornos de sueño y
apetito y síntomas dolorosos2.

• Además de mortalidad relacionada con el suicidio, los pacientes

depresivos tienen mayor probabilidad de tener problemas coronarios,
infecciones, tumores y diabetes tipo 2 y peor pronóstico de otras
enfermedades crónicas3,4,5.

• A pesar de su prevalencia, el conocimiento de su fisiopatología es menor

al de otras patologías crónicas como la diabetes tipo 2, debido
fundamentalmente a que la observación de los cambios patológicos en
el cerebro es complicada y a que los modelos animales son difícilmente
extrapolables al ser humano

1.Kessler et al. Arch. Gen. Psychiatry 62, 593–602 (2005). 2.Nestler et al. Neuron 34, 13–25 (2002). 3.Knol. et al.
Diabetologia 49, 837–845 (2006.) 4.Evans et al. Biol. Psychiatry 58, 175–189 (2005). 5.Gildengers. et al. Am. J.
Geriatr. Psychiatry 16, 194–200 (20). Krishnan V, Nestler EJ. Nature 2008
 Evolución de Conceptos

Antes Ahora

Interconexión entre la biología y

Exógena y endógena
factores ambientales1
Enfermedad episódica con Enfermedad progresiva con
restitución ad integrum peores resultados a lo largo del
tiempo2
Posible “alteración neuroquímica” Evidencia creciente y objetiva de
de afectación neuronal y de
células glia3

Objetivos del tratamiento basados La Remisión como objetivo

en conseguir la respuesta y en desde el principio
tolerancia

1. National Human Genome Research Institute [en línea]. Disponible en www.genome.gov/10000865 [Fecha de consulta: octubre de 2008]
2. Kendler KS, et al. Am J Psychiatry 2000; 157:1243-1251.
3. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007; 6:219-233.
4. Thase ME. J Clin Psych 2003; 64(suppl 13): 18-25
 EPISODIO DEPRESIVO MAYOR
CLINICA

• Síntomas afectivos
• Síntomas cognitivos
• Síntomas somáticos
 Sintomas DSM-IV y sintomas asociados

Rumiación excesiva Obsesiones

• Humor deprimido • Insomnio o hipersomnia Llanto incontenible

• Menor interés o • Alteraciones psicomotoras
placer
Irritabilidad • Poca autoestima/ culpa
• Cambios
significativos en el • Mala concentración
Dolor
apetito y/o peso
• Pensamientos de muerte/
• Fatiga suicidio

Preocupación excesiva
sobre la salud física Anxiedad o fobias

Síntomas asociados Criterios diagnósticos DSM-IV

APA. DSM-IV-TR. 2000:352,356.
 DIAGNOSTICO

• Las 4 categorías de trastornos depresivos que figuran en el DSM

IV son:
1-Trastorno depresivo mayor :subtipos melancólico y delirante
2-Trastorno distímico
3-Trastorno adaptativo con estado de ánimo deprimido
4-Trastorno de ánimo debido a una afección médica general o al
efecto fisiológico de una sustancia
 MELANCOLIA

A - Presencia de uno de estos síntomas:

1- Pérdida de placer en las actividades
2- Falta de reacción a estímulos placenteros.
B- Tres ó mas de los siguientes:
1-Cualidad definida del estado anímico
2-Empeoramiento matutino
3-Despertar precoz
4-Marcado retardo psicomotriz o agitación
5-Anorexia ó pérdida de peso significativas
6-Culpa excesiva ó inapropiada
 TRASTORNO DISTIMICO

• Presencia de dos o más de los siguientes síntomas :

• 1- pérdida o aumento de apetito
• 2- insomnio o hipersomnia
• 3- falta de energía o fatiga
• 4- baja autoestima
• 5- dificultad de concentración
• 6- sentimientos de desesperanza
 DEPRESION DEBIDA A ENFERMEDAD
MEDICA

1- Enfermedades neurológicas
infecciones, ACV, TCE, tumores, esclerosis múltiple, epilepsia
temporal enf de Wilson .

2- Enfermedades endocrinológicas
3- Neoplasias
4- Infecciones
5- Enfermedades reumáticas
6- Intoxicaciones
 FARMACOS INDUCTORES DE TDM

• BETABLOQUEANTES
• AINES
• CORTICOIDES
• OPIACEOS
• LEVODOPA Y AMANTADINA
• BRONCODILATADORES
• DIGITAL
• PSICOFARMACOS
 Alteraciones Neurobiologicas de la
depresión
↓5 HT y NA implicada en
Síntomas la aparición de diferentes
síntomas depresivos

Cambios
Estructurales:
Disminución
Alteraciones
volumen neurobiológicas
hipocampo 1 Cambios Celulares
y moleculares
Cambios Alteración del ciclo
Neuroendocrinos:
vital de las
Alteración del eje neuronas, ↓ factores
hipotálamo-hipófisis- neurotróficos3
adrenal (HHA)

1. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791-800; 2. Drevets WC. Annu Rev Med. 1998;49:341-361; 3. Manji HK, et al. Nat Med. 2001;7(5):541-547; 4. APA. DSM-IV-TR; 2000.
 Disfunción Serotonina y noradrenalina-Origen
de la depresión

Sano Depresión
5-HT 5-HT
Transportador

NA
Transportador
NE
Theoretical Representation
 Áreas reguladas por la Serotonina y la
Noradrenalina 1-5

Anxiedad
Impulsividad
Irritabilidad
Atención
Agresividad Dolor
Función
cognitiva
Apetito Ánimo Motivación

Emoción
Líbido

1. Adapted from: Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and 3. Blier P, et al. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:37-43.
Bipolar Disorder. Cambridge University Press, United Kingdom. 2000: 65-109. 4. Doraiswamy PM, J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl12):30-35.
2. Verma, S, et al. Int Rev Psychiatry. 2000;12:103-114. 5. Frazer A, J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl12):16-23.
 ¿Por qué existen síntomas emocionales de ansiedad y
La sintomatología de la depresión en AP es heterogénea
también somáticos en la depresión?

Alteraciones Ideas
Ansiedad Ideas
psicomotoras Obsesivas
de suicidio

Alteraciones
Tristeza del sueño
Fobias
Falta de
Sentimientos de
Concentración
culpa/incapacidad

Irritabilidad
Llanto

Anhedonia Excesiva
Dolor
preocupación
Falta de energía
por la salud
Alteraciones
del apetito/peso Síntomas Múltiples
Gastro-I Síntomas físicos
1. U.S. Agency for Health Care Policy and Research. Depression in Primary Care: Vol. 1. Detection and Diagnosis. Rockville, MD: 1993.
2. Leuchter A, Jain R. Presented at the 15th Annual US Psychiatric and Mental Health Congress, October 28-31, 2002; Las Vegas, NV.
 Estructuras cerebrales implicadas en la
depresión
Cortex prefrontal
dorsolateral

Hipocampo
Cortex órbito-frontal

Amígdala Cortex cingulado

anterior

Adaptado de Stahl SM. Stalh’ s Essential Psychopharmacology, 2008.

Adaptadp de Gibert Rahola J, et al. Todo lo que quiso saber de los psicofármacos y nunca se atrevió a preguntar. 3ª ed, Aula Médica, 2006
 Cambios en el volumen del hipocampo
asociado a la depresión
Atrofia del hipocampo en la depresión1

Normal2 Depresión2

1. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118.

2. Images courtesy of J Douglas Bremner, MD, Yale University.
 Interacción entre el Hipocampo y el eje
del estrés

La disfunción del hipocampo puede

contribuir al deterioro cognitivo y a la Hipotálamo
alteración neuroendocrina observada
- Hipocampo
en la depresión (↑ cortisol y de
-
catecolaminas)1, 2 - CRF
Hipófisis
ACTH

Corteza
Adrenal

CRF: Factor liberador de corticotropina

Glucocorticoides
ACTH: Hormona adrenocorticotropa
Dexametasona

1. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791-800.

2. Manji HK, et al. Nat Med. 2001;7(5):541-547. Nestler et al. Neuron. 34 (1):13-25 (2002).
 Las consecuencias sistémicas de la
depresión
2. Las glándulas suprarrenales
segregan una cantidad
excesiva de catecolaminas 3. Un aumento de catecolaminas
y cortisol puede llevar a la isquemia
miocárdica, disminuir la
variabilidad de la frecuencia
cardiaca y contribuir a las
arritmias ventriculares
ACTH

4. Un aumento de las
catecolaminas causa la
activación plaquetaria; un
1. El hipotalamo estimula la aumento de citoquinas e
glándula pituitaria, que interleuquinas puede también
segrega de forma 5. El Cortisol antagoniza la insulina contribuir a la aterosclerosis y
excesiva ACTH, que contribuyendo a la dislipidemia, posible hipertensión
regula de forma continua diabetes tipo 2 y obesidad; los
las glándulas aumentos del cortisol también
suprarrenales suprimen el sistema inmune

Adapted from: Musselman DL, et al. Arch Gen Psychiatry. 1998;55(7):580-592.

 Factor Neurotrófico (BDNF),
estrés y neurogénesis en el cerebro adulto

• El hipocampo es una de las áreas donde parece producirse

neurogénesis1

• La neurogénesis y el crecimiento y desarrollo neuronal se

ven favorecidos por los factores neurotróficos, entre los
que destaca el BDNF2*

• Los factores neurotróficos modifican la trasmisión

sináptica de una manera dependiente de su actividad3*

• La neurogénesis y la producción de BDNF están mediados

por el estrés2,4*
*En estudios preclínicos

1. Gould E. Neuropsychopharmacology. 1999;21(2 suppl):46S-51S.

2. Duman RS, et al. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606.
3. Kojima M, et al. Neurosci Res. 2002;43(3):193-199.
4. Eriksson PS, Wallin L. Acta Neurol Scand. 2004;110(5):275-280.
 Depresión y neuroplasticidad

Neurogénesis

Factores genéticos Activación

Factor de riesgo del eje
hipotálamo-
hipófisis-
Estrés adrenal (HHA) Disminución Arborización
Factor de riesgo del BDNF y Resiliencia
5 HTA y NA y de
otros Celular
Depresión Glucocorticoides factores
neurotróficos Atrofia neuronal
Glutamato
extracelular

Muerte neuronal

1. Adaptado de Manji HK et al. Nature Medicine 2001; 7: 541-547

 Serotonina y noradrenalina aumentan el
BDNF
5-HT NE

neuro-
synapto- plasticity
genesis
Cascada cell
intracelular CaMK survival
PKA
BDNF
neuro-
genesis
CREB
CREB

Adapted from: Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute
Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. 2008.
27
 INCREMENTOS DEL BDNF

• LOS ANTIDEPRESIVOS
• LAS TERAPIAS PSICOLÓGICAS
• EL LITIO
• LA TEC
• EL EJERCICIO FÍSICO
• LA INTERACIÓN SOCIAL POSITIVA
 Las enfermedades complejas se caracterizan por la
interaccion entre la vulnerabilidad biológica y su interacción
con los factores ambientales

Acontecimiento Acontecimientos
estresante estresantes

Episodios depresivos
Genes

Respuesta
anormal
Moduladores género,
al estrés
hormonas

Kendler KS, et al. Am J Psychiatry 2000; 157: 1243-1251.

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN (I)

• Tratamiento personalizado valorando los factores predisponentes,

precipitantes y cronificadores.

• Abordar las estrategias adaptativas disfuncionales y las distorsiones

cognitivas.

• Aclarar y educar al paciente sobre la depresión y su tratamiento.

• Comprometer al paciente con el tratamiento con un manejo clínico a largo

plazo.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN (II)

• Buscar la remisión completa de los síntomas.

• Disminuir el riesgo de recaídas y recurrencias.

• Minimizar el riesgo de suicidio.

• Restablecer el funcionamiento socio-laboral.

TRATAMIENTO DE INICIO

El tratamiento ideal es combinado:

• 1º Psicofarmacológico:

- Antidepresivos.

- Benzodiacepinas al inicio, si fuera necesario.

• 2º Psicoterapia. Las más usadas son(1):

- La terapia cognitivo conductual (TCC).

- La terapia interpersonal.

- T. entrenamiento en resolución de problemas.

(1) Ebmeier K, Donaghey C, Steele. Novedades y debates actuales sobre la depresión.

www.intramed.net 17 enero 2007
 TRATAMIENTO

• Metaanálisis Cochrane (Cil y Hatcher 03 )

demostró que TODOS los antidepresivos mejoran los síntomas
de la depresión en pacientes con una gran variedad de
enfermedades con una frecuencia significativamente mayor que
el placebo o que la ausencia de tratamiento.
PSICOTERAPIAS REGLADAS

• Terapia cognitivo conductual (TCC)(1):

- Su premisa principal es que los síntomas depresivos surgen a
partir de creencias disfuncionales y mediante procesos que
resultan de experiencias tempranas del aprendizaje.

• Terapia interpersonal(1):
- Se centra principalmente en las relaciones actuales y los procesos
interpersonales más que en las relaciones pasadas y procesos
intrapsíquicos.

• Terapia de entrenamiento en resolución de problemas(1):

- Se utiliza un enfoque cognitivo conductual y el objetivo principal
es modificar la naturaleza problemática de la situación actual, la
reacción del paciente ante esta situación o ambas.

(1) Ebmeier K, Donaghey C, Steele. Novedades y debates actuales sobre la depresión.

www.intramed.net 17 enero 2007
 FASES DE TRATAMIENTO DE LA DEPRESION

FASE DURACIÓN OBJETIVOS

Aguda 6/12 sem Respuesta/Remisión

Continuación 4/9 meses Prevención recaídas

Mantenimiento  1 año Mantener remisión

Prevención recurrencias

Kupfer, J Clin Psychiatry, 1991

TASA DE RECURRENCIAS

RECURRENCIA
Tras un episodio depresivo

Tras episodio 1º Tras episodio 2º

50% 80%-90%

TRES O MÁS
EPISODIOS 90%
 TRATAMIENTO DE LA DEPRESION

Duración del tratamiento de la depresión según el

número de episodios

Primer episodio 6/12 meses

Segundo episodio 3 a 5 años
Tercer episodio INDEFINIDO

(APA, BAP, SEP)

 EVOLUCIÓN DE LA DEPRESIÓN (I)

1. Respuesta: reducción de la mitad o más de los síntomas con que

debutó el trastorno depresivo.
- Respuesta parcial(1): reducción > 25% pero < 50%.
- No hay respuesta(1): reducción < 25% de la escala basal.

2. Remisión: restablecimiento de la capacidad normal para su

funcionamiento psicosocial y laboral.
- Hamilton D17 inferior o igual a 7.

3. Recuperación: remisión mantenida 6 meses o más.

(1) Pérez V, Safont G, Álvarez E. Estrategias farmacológicas en la depresión resistente. En: Nuevas
perspectivas en la depresión. Madrid: Aula Médica Ediciones. Edita Gilabert I; 2004.
 EVOLUCIÓN DE LA DEPRESIÓN (II)

1. Recaída: reaparición TD antes de recuperación(1):

- Con criterios DSM-IV. En teoría es un retorno al episodio
original(1).
2. Recurrencia: reaparición TD tras recuperación:
- Con criterios DSM-IV. En teoría es un nuevo episodio(1).
3. Resistencia: ausencia de mejoría suficiente tras el tratamiento con el
fármaco, dosis y tiempo adecuados(2).
4. Depresión crónica: duración de 2 años o más de episodio depresivo(2).

(1) Pérez V, Safont G, Álvarez E. Estrategias farmacológicas en la depresión resistente. En: Nuevas perspectivas en la depresión. Madrid: Aula
Médica Ediciones. Edita Gilabert I; 2004.
(2) Vallejo J et al. Consenso español sobre el tratamiento de las depresiones. Fundación Española de Psiquiatría y Salud Mental. Barcelona:

Edita Grupo Ars XXI de Comunicación S.L.; 2005.

 FACTORES DE RIESGO PARA LA CRONIFICACIÓN
DE LA DEPRESIÓN

• Número de episodios previos.

• Antecedentes familiares.
• Edad de inicio temprana.
• Resistencia al tratamiento.
• Pronta recaída o recurrencia.
• Gravedad actual.
• Enfermedades médicas concomitantes.
 ES URGENTE CONSEGUIR QUE LOS PACIENTES
ALCANCEN LA REMISIÓN

• “La rápida remisión de los síntomas depresivos es el predictor

más importante del resultado favorable a largo plazo…” (N=196,
estudio de 2 años)1

• La mayor duración (12 semanas) del episodio previo redujo la

probabilidad de recuperación en un 37% (N=250, estudio de 2
años)2

• La falta de respuesta adecuada al primer antidepresivo es un

predictor de resistencia a futuros tratamientos (N=996)4

1. Szadoczky E, et al. J Affect Disord. 2004;83(1):49-57.

2. Spijker J, et al. J Affect Disord. 2004;81(3):231-240.
3. Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163(20):2433-2445.
4. Oswald P, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2005;15(suppl 3):S326.
 Conclusiones finales I

• La Depresión:

• frecuentemente tiene un curso crónico y progresivo

• se asocia a alteraciones neurobiológicas cada vez más
conocidas.
• El tratamiento antidepresivo podría tener una función
neuroprotectora y limitar la afectación neuronal ligada a la
Depresión

• Alcanzar la remisión es el factor más relacionado con un buen

pronóstico a largo plazo de un episodio depresivo

Frodl TS, et al. Arch Gen Psych 2008; 65(10):1156-1165

 Conclusiones finales II

Cada vez existen más evidencias, tanto clínicas como

neurobiológicas, sobre la importancia de tratar de forma efectiva
la depresión desde el principio. El tratamiento temprano puede
prevenir los cambios neurobiológicos que empeoran el
pronóstico de la depresión1

Frodl TS, et al. Arch Gen Psych 2008; 65(10):1156-1165