Principios de la Neoplasia

NEOPLASIA
1. PRINCIPIOS BÁSICOS
A. La neoplasia es un crecimiento de tejido nuevo no regulado, irreversible y monoclonal; estas características lo distinguen
de la hiperplasia y la reparación.
B. Monoclonal significa que las células neoplásicas se derivan de una sola célula madre.
C. La clonalidad puede ser determinada por isoformas enzimáticas de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
1. Existen múltiples isofones (por ejemplo, G6PDA, G6PD8 y G6PDc); solo una isoforma es heredada de cada padre.
2. En las hembras, una isoforma se inactiva aleatoriamente en cada célula por lionización (G6PD está presente en el
cromosoma X).
3. La proporción normal de isoformas activas en las células de cualquier tejido es l:l (por ejemplo, 50% de las células
tienen G6PDA'y 50% de las células tienen G6PD8 ).
4. La relación 1:1 se mantiene en la hiperplasia, que es policlonal (las células se derivan de células múltiples).
5. Solo una isoforma está presente en la neoplasia, que es monoclonal.
6. La clonalidad también puede ser determinada por isoformas de receptores de andrógenos, que también están presentes
en el cromosoma X.
D. La clonalidad de los linfocitos B se determina por el fenotipo de cadena ligera de inmunoglobulina (Ig).
I. Ig se compone de cadenas pesadas y ligeras.
2. Cada célula B expresa la cadena ligera que es kappa o lambda.
3. La relación normal de cadena ligera kappa a lambda es 3:1.
4. Esta relación se mantiene en la hiperplasia, que es policlonal.
5. La relación aumenta a> 6:1 o se invierte (por ejemplo, relación kappa a lambda = 1:3) en el linfoma, que es
monoclonal.
E. Los tumores neoplásicos son benignos o malignos.
1. Los tumores benignos permanecen localizados y no hacen metástasis.
2. Los tumores malignos (cáncer) invaden localmente y tienen el potencial de hacer metástasis.
F. La nomenclatura tumoral se basa en el linaje de diferenciación (tipo de tejido producido) y en si el tumor es benigno o
maligno (tabla 3.1).

Tabla 3.1: Ejemplos de nomenclatura turca

LIXEAGE OF _ _ .' 1. - UGXAXT

DIFFEREXTI.ATIOX REXIGX (CAXCER)

Epitelio Adenoma Adenocarcinoma

Papiloma Carcinoma papilar

Mesenquima Lipoma Liposarcoma

Linfocito (No existe.) Linfoma/leucemia

Melanocyte Nevus (mole) Melanoma

II. EPIDEMIOLOGÍA
A. El cáncer es la segunda causa de muerte tanto en adultos como en niños.
l. Las principales causas de muerte en adultos son (1) enfermedad cardiovascular, (2)
cáncer y (3) enfermedad cerebrovascular.
2. Las principales causas de muerte en niños son (1) accidentes, (2) cáncer y (3)
defectos congénitos.
B. Los cánceres más comunes por incidencia en adultos son (1) mama/próstata, (2) pulmón
y (3) colorrectal.
C. Las causas más comunes de mortalidad por cáncer en adultos son (1)pulmón, (2)
mama/próstata y (3) colorrectal.
1[1.PAPEL DEL CRIBADO

A. El cáncer comienza como una sola célula mutada.

B. Aproximadamente 30 divisiones ocurren antes de que aparezcan los primeros síntomas
clínicos. C. Each división (tiempo de duplicación) resulta en un aumento de las mutaciones.
1. Los cánceres que no producen síntomas hasta el final de la enfermedad habrán
sufrido divisiones adicionales y, por lo tanto, mutaciones adicionales.
2. Los cánceres que se detectan tarde tienden a tener un pronóstico precario.
D. El objetivo de los exámenes de detección es detectar la displasia (cambio precanceroso)
antes de que se convierta en carcinoma o carcinoma antes de que aparezcan los síntomas clínicos.
E. Los métodos comunes de detección incluyen:
l. Papanicolaou- detecta displasia cervical (CIN) antes de que se convierta en carcinoma
2. Mamografía- detecta el cáncer de mama in situ (por ejemplo, DCIS) antes de que
invada o carcinoma invasivo antes de que se vuelva clínicamente palpable
3. Antígeno prostático específico (PSA) y examen rectal digital- detecta el carcinoma
de próstata antes de que se propague
4. Prueba de hemoccult (para sangre oculta en heces) y colonoscopia: detecte el
adenoma de colon antes de que se convierta en carcinoma de colon o carcinoma antes de que se disemine

CARCINOGÉNESIS
I. PRINCIPIOS BÁSICOS
A. La formación de cáncer se inicia por el daño al ADN de las células esterlinas. El daño
supera los mecanismos de reparación del ADN, pero no es letal.
l. Los carcinógenos son agentes que dañan el ADN, aumentando el riesgo de cáncer.
Entre los carcinógenos importantes se incluyen las sustancias químicas, los virus oncogénicos y la radiación (cuadro 3.2).
B. Las mutaciones del ADN eventualmente interrumpen los sistemas reguladores clave,
permitiendo la promoción (crecimiento) y progresión (diseminación) del tumor.
1. Los sistemas alterados incluyen protooncogenes, genes supresores de tumores y
reguladores de la apoptosis.

II. ONCOGENES
A. Los protooncogenes son esenciales para el crecimiento y la diferenciación celular;
mutaciones de protooncogenes forman oncogenes que conducen a un crecimiento celular no regulado.
B. Las categorías de oncogenes incluyen factores de crecimiento, receptores del factor de
crecimiento, transductores de señal, reguladores nucleares y reguladores del ciclo celular (tabla 3.3).
l. Los factores gmwth inducen el crecimiento celular (por ejemplo, astrocitoma de
PDGFBin).
2. Los receptores del factor de crecimiento median las señales de los factores de
crecimiento (por ejemplo, ERBB2 [HER2/neu] en el cáncer de mama).
3. Los transductores de señales retransmiten la activación del receptor al núcleo (por
ejemplo, ras).
i. Ras se asocia a los receptores de crecimiento facLor en un estado inactivo
ligado al GOP.
 Principios de la Neoplasia

Tabla 3.2: Importantes carcinógenos y cánceres asociados

CARCINÓGENO CÁNCER ASOCIADO

PRODUCTOS QUÍMICOS

Derivado de Aspergillus, que puede

Aflatoxinas Carcinoma hepatocelular
contaminar granos almacenados
Al1]'lating. agents Leucemia/linfoma Efecto secundario de la quimioterapia

Carcinoma de células escamosas de

Alcohol orofaringe y esófago superior, carcinoma
pancreático y carcinoma hepatocelular
Carcinoma de células escamosas de piel,
Arsénico El arsénico está presente en el humo de los
cáncer de pulmón y angiosa (coma de hígado cigarrillos.

Amianto Carcinoma pulmonar y mesotelioma

La exposición al amianto es más probable
que conduzca al cáncer de pulmón que el
Carcinoma de orofaringe, esófago, pulmón,
Humo de cigarrillo mesotelioma.
riñón y vejiga
Carcinógeno más común en todo el
mundo; Los hidrocarburos policíclicos
Nitrosaminas Carcinoma de estómago
son particularmente cancerígenos.
Naftilamina Carcinoma urotelial de la vejiga Se encuentra en los alimentos ahumados;
responsable de alta (Ate de carcinoma de
Cloruro de vinilo Angiosarcoma de hígado estómago en Japón
Derivado del humo de cigarrillos
El níquel, chromiwn,
Carcinoma pulmonar
berilio o sílice Exposición profesional; utilizado para
hacer cloruro de polivinilo (PVC) para su
uso en tuberías

Exposición profesional

VIRUS ONCOGÉNICOS
Carcinoma nasofaríngeo, Burkitt
EBV
linfoma y linfoma del SNC en el SIDA
HHV-8 Kaposi sarcoma

HBVandHCV I lepatocellular carcinoma

HTLV-1 Leucemia/linfoma de células T en adultos
VPH de alto riesgo (por
ejemplo, Carcinoma de células escamosas de vulva, vagina,
subtipos 16, 18, 31, 33) el ano y el cuello uterino; adenocarcinoma de cuello uterino

RADIACIÓN
Ionización
LMA, LMC y carcinoma papilar de la
(accidentes de Genera radicales libres de hidroxilo
tiroides
reactores nucleares y
radioterapia) Da lugar a la formación de dímeros de
Cardnoma de células basales,
No ionizante (la luz solar pirimidina en el ADN, que normalmente se
carcinoma de células escamosas y
UVB es la fuente más extirpan por restricción endonucleasa
común) melanoma de piel
 FUNDAMENTOS DE LA PATOLOGÍA

ii. La unión del receptor hace que el GDP sea substituido por GTP, activando
ras.
iii. El ras activado envía señales de crecimiento al núcleo.
iv. Ras se inactiva por escindir GTP al PIB; esto es aumentado por la proteína
que activa GTPase.
v. El ras mutado inhibe la actividad de la proteína activadora de la GTPasa. Esto
prolonga el estado activado de ras, dando por resultado señales crecientes del crecimiento.
4. Los reguladores del ciclo celular median la progresión a través del ciclo celular
(por ejemplo, ciclina y cinasa dependiente de ciclina).
i. Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) forman un complejo
que fosforila las proteínas que impulsan la célula a través del ciclo celular.
ii. Por ejemplo, el complejo cyclinD/CDK4 fosforila la proteína retinoblastoma,
que promueve la progresión a través del punto de control G/S.

III. GENES SUPRESORES DE TUMORES

A. Regular el crecimiento celular y, por lo tanto, disminuir ("suprimir") el riesgo de
formación de tumores; p53 y Rb (retinoblastoma) son ejemplos clásicos.
B. p53 regula la progresión del ciclo celular desde la fase G1to S.
1. En respuesta al daño del ADN, p53 ralentiza el ciclo celular y regula las enzimas
de reparación del ADN.

Tabla 3.3: Oncogenes importantes y tumores asociados

TL ASOCIADA: lOR

FACTOR DE CRECIMIENTO
Sobreexpresión, bucle autocrino
Factor de crecimiento derivado de
PDGFB plaquetas Astrocitoma

RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO

ERBB2 [HER2/ Factor de crecimiento epidérmico

receptor Amplificación Subconjunto de carcinomas de mama
neu)
MF. N 2A, HOMBRES 2B y
Receptor del factor de crecimiento esporádicos
RET neural Mutación puntual
carcinoma medular de la tiroides
Receptor del factor de crecimiento
KIT de células madre Mutación puntual Tumor estromal gastrointestinal
TRANSDUCTORES DE
SEÑALES
Carcinomas, melanoma, y
Familia del gen RAS Proteína de unión a GTP Mutación puntual
linfoma

ABL Tirosina quinasa t(9;22) con BCR CML y algunos tipos de LLA

REGULADORES
NUCLEARES

c-MYC Factor de transcripción t(8;14) que implica IgH Linfoma de Burkitt

N-MYC Factor de transcripción Amplificación Neuroblastoma

Carcinoma pulmonar (células

L-MYC Factor de transcripción Amplificación pequeñas)
REGULADORES DEL CICLO CELULAR

CCNDI (cyclin
Cyclin t(ll;14) con IgH Linfoma de células del manto
DI)

CDK4 Cyclin-dcpcndent kinase Amplificación Melanoma

 Principios de la Neoplasia

2. If DNArepair no es posible, p53 induce apoptosis.

i. p53 regula al alza BAX, que perturba Bcl2.
ii. El citocromo c se filtra de las mitocondrias activando la apoptosis.
3. Ambas copias del gen p53 deben ser eliminadas para la formación de tumores (hipótesis de dos golpes de
Knudson).
i. La pérdida se observa en más del 50% de los cánceres.
ii. La mutación de la línea germinal resulta en el síndrome de Li-Fraumeni (el segundo golpe es somático),
caracterizado por la propensión a desarrollar múltiples tipos de carcinomas y sarcomas.
C. Rb también regula la progresión de la fase G1to S.
1. Rb "sostiene" el factor de transcripción E2F, que es necesario para la transición a la fase S.
2. E2F se libera cuando RBis fosforilada por el complejo de la cinasa 4 dependiente de ciclina/ciclina (CDK4).
3. La mutación de Rb da lugar a E2F constitutivamente libre, permitiendo la progresión a través del ciclo celular y el
crecimiento incontrolado de células.
4. Ambas copias del gen Rb deben ser eliminadas para la formación de tumores (hipótesis de dos golpes de
Knudson).
i. La mutación esporádica (ambos golpes son somáticos) se caracteriza por retinoblastoma unilateral (fig. 3.1).
ii. La mutación de la línea germinal resulta en un retinoblastoma familiar (el segundo golpe es
somático), caracterizado por retinoblastoma bilateral y osteosarcoma.

IV. REGULADORES DE LA APOPTOSIS

A. Prevenir la apoptosis en las células normales, pero promover la apoptosis en las células mutadas cuyo ADN no se
puede reparar (por ejemplo, Bcl2)
1. Bcl2 normalmente estabiliza la membrana mitocondrial, bloqueando la liberación de citocromo c.
2. La interrupción de Bcl2 permite que el citocromo cto deje las mitocondrias y active la apoptosis.
B. Bcl2 se sobreexpresa en el linfoma folicular.
l. t(l4;18) mueve Bcl2 (cromosoma 18) al locus de cadena pesada Ig (cromosoma 14), lo que resulta en un aumento
de Bcl2.
2. La membrana mitocondrial se estabiliza aún más, prohibiendo la apoptosis.
3. Las células B que normalmente se someten a apoptosis durante la hipermutación somática en el centro germinal de
los ganglios linfáticos se acumulan, lo que lleva al linfoma.

V. OTRAS CARACTERÍSTICAS IMPORTANTES DEL DESARROLLO TUMORAL A. La telomerasa es necesaria para

la inmortalidad celular.

Fig. 3.1 Retinoblastoma. (Cortesía Fig. 3.2 Cardnoma que nodo. Fig. Descripción de la po cardnom
deJerome compromete la linfa 3.3 empresa r a.

Taxy,MD) (Courtesy ofJerome Taxy, MD)

 FUNDAMENTOS DE LA PATOLOGÍA

1. Normalmente, los telómeros se acortan con divisiones de células en serie, lo que

finalmente resulta en la senescencia celular.
2. Los cánceres a menudo tienen telomerasa regulada, que conserva los telómeros.
B. La angiogénesis (producción de nuevos vasos sanguíneos) es necesaria para la
supervivencia y el crecimiento del tumor.
1. El FGF y el VEGF (factores angiogénicos) son comúnmente producidos por las
células tumorales.
C. Evitar la vigilancia inmunitaria es necesario para la supervivencia del tumor.
1. Las mutaciones a menudo resultan en la producción de proteínas anormales, que se
expresan en el MHC classI.
2. Las células T CD8+ detectan y destruyen dichas células mutadas.
3. Las células tumorales pueden evadir la vigilancia inmunitaria al disminuir la
expresión del MHC classI.
4. La inmunodeficiencia (tanto primaria como secundaria) aumenta el riesgo de cáncer.

PROGRESIÓN TUMORAL
I. INVASIÓN Y DISEMINACIÓN TUMORAL
A. La acumulación de mutaciones eventualmente resulta en invasión y diseminación
tumoral.
1. Las células tumorales epiteliales normalmente se unen entre sí mediante moléculas de
adhesión celular (por ejemplo, E-cadherin).
2. La baja regulación de E-cadherin conduce a la disociación de las células adjuntas.
3. Las células se adhieren a la laminina y destruyen la membrana basal (colágeno tipo
IV) a través de la colagenasa.
4. Las células se unen a la fibronectina en el rnalrix extracelular y se diseminan
localmente.
5. La entrada en los espacios vasculares o linfáticos permite la metástasis (diseminación
a distancia).

II. VÍAS DE METÁSTASIS

A. La diseminación linfática es característica de los carcinomas.
1. La diseminación inicial es a los ganglios linfáticos de drenaje regional (fig. 3.2).
B. La diseminación hematógena es característica de los sarcomas y algunos carcinomas.
1. Carcinoma de células renales (a menudo invade la vena renal)
2. Carcinoma hepatocelular (a menudo invade la vena hepática)
3. Carcinoma folicular de la tiroides
4. Choriocarcinoma
C. La siembra de cavidades corporales es característica del carcinoma ovárico, que a menudo
involucra el peritoneo ('apelmazamiento omental', fig. 3.3).
Fig. 3.4 Características histológicas de la neoplasia. A, adenoma folicular bien Fig. 3.5 Tinción inmunohistoquímica
diferenciado de tiroides. B, para queratina
marcando células epiteliales (en
Carcinoma anaplásico de tiroides pobremente diferenciado. marrón).
 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
I. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
A. Los tumores benignos tienden a ser de crecimiento lento, bien circunscritos, distintos y móviles.
B. Los tumores malignos son generalmente de rápido crecimiento, mal circunscritos, infiltrantes y fijos a los tejidos
circundantes y las estructuras locales.
C. Generalmente se requiere biopsia o escisión antes de que un tumor se pueda clasificar como benigno o maligno con
certeza.
1. Algunos tumores benignos pueden crecer de una manera maligna, y algunos tumores malignos pueden crecer de
una manera benigna.

II. CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS

A. Los tumores benignos suelen estar bien diferenciados (fig. 3.4A). Características incluyen
1. Crecimiento organizado
2. Núcleos uniformes
3. Relación nuclear-citoplasmática baja
4. Actividad mitótica mínima
5. Falta de invasión (de membrana basal o tejido local)
6. Sin potencial metastático
B. Los tumores malignos son clásicamente pobremente diferenciados (anaplásico, fig. 3.4B). Características incluyen
1. Crecimiento desorganizado (pérdida de polaridad)
2. Pleomorfismo nuclear e hipercromasia
3. Alta relación nuclear a citoplasmática
4. Alta actividad mitótica con mitosis atípica
5. Invasión (a través de la membrana basal o en el tejido local)
C. El potencial metastásico es la marca del pasillo de los tumores malignos- benignos nunca metástasis.

Tabla 3.4: Tinciones inmunohistoquímicas comunes y tipos de células diana

lMMU:-. Tinción JOHISTOCHEMlCAL TIPO DE TEJIDO

FILAMENTOS INTERMEDIOS

Queratina Epitelio

Vimcntin Mesenquima

Des min Músculo

GFAP Neuroglia

Neurofilamento

OTROS

PSA Epitelio prostático

ER Epitelio mamario

Tityroglobulin Células foliculares tiroideas

Células neuroendocrinas (por ejemplo, células pequeñas

Cromogranina
carcinoma de pulmón y tumores carcinoides)
S-100 Melanoma
 FUNDAMENTOS DE LA PATOLOGÍA

D. La inmunohistoquímica se utiliza para caracterizar tumores que son difíciles de

clasificar en histología (fig. 3.5, tabla 3.4).

Ill. MARCADORES TUMORALES SÉRICOS

A. Proteínas liberadas por un tumor en el suero (por ejemplo, PSA)
B. Útil para la detección, el seguimiento de la respuesta al tratamiento y el seguimiento de
la recurrencia
C. Los niveles elevados requieren biopsia de tejido para el diagnóstico de carcinoma (por
ejemplo, biopsia de próstata con PSA elevado).

IV. CLASIFICACIÓN DEL CÁNCER

A. Evaluación microscópica de la diferenciación (es decir, cuánto se parece un cáncer al
tejido en el que crece); tiene en cuenta las características arquitectónicas y nucleares
1. Bien diferenciado (bajo grado)- se asemeja al tejido normal de los padres
2. Poco diferenciado (alto grado)- no se asemeja al tejido de los padres
B. Importante para determinar el pronóstico; los cánceres bien diferenciados tienen mejor
pronóstico que los cánceres poco diferenciados.

V. ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER

A. Evaluación del tamaño y diseminación de un cáncer
B. factor pronóstico clave; más importante que el grado
C. Determinado después de la resección quirúrgica final del tumor
D. Utiliza el sistema de estadificación TNM
1. Tumor T- (tamaño y/o profundidad de la invasión)
2. Diseminación a los ganglios linfáticos regionales; segundo factor pronóstico más
importante
3. M-metástasis; factor pronóstico más importante