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Fármaco inmunosupresor del grupo de los inhibidores de la calcineurina. Su
mecanismo de acción se basa en la inhibición de la activación de los linfocitos-T
al unirse a la proteína intracelular FKBP12, formando un complejo que inhibe de
forma competitiva la calcineurina. Inhibe la formación de linfocitos citotóxicos,
que son los principales responsables del rechazo del implante. Inhibe la
activación de las células T y la proliferación de los linfocitos B dependiente de las
células T auxiliares, así como la formación de linfocinas, al impedir la
transcripción de un grupo concreto de genes de linfocinas (como las interleucinas
2, 3 e interferón-γ y la expresión del receptor de la interleucina-2).
USO CLÍNICO
Formas orales/intravenosas:
Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores de aloinjertos renales, hepáticos o de
corazón (A)*.
Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos
inmunosupresores (A)*.
Prevención de la enfermedad injerto contra huésped (E: off-label).
Síndrome nefrótico resistente al tratamiento con esteroides (E: off-label).
Nefropatía lúpica como alternativa terapéutica a otros tratamientos convencionales (E: off-
label).
Colitis ulcerosa refractaria a otros tratamientos (E: off-label).
Miastenia gravis (E: off-label).
*Los preparados comerciales que contienen tacrolimus de liberación prolongada no se encuentran
autorizados en <18 años.
Formas tópicas:
Tratamientos de brotes y de mantenimiento de la dermatitis atópica moderada a grave vía tópica en
pacientes >2 años que no respondieron al tratamiento con corticoides tópicos (A).
DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN
Nota: los niños más pequeños generalmente requieren dosis de mantenimiento entre 1,5 y 2 veces
mayores basándose en mg/kg que los niños más mayores y los adolescentes para alcanzar niveles
similares en sangre.
Profilaxis del rechazo en trasplante hepático en pacientes pediátricos:
Dosis inicial: 0,30 mg/kg/día vía oral, dividida en 2 tomas separadas 12 horas; si no es posible
utilizar la vía oral, administrar dosis inicial de 0,05 mg/kg/día en infusión intravenosa continua
durante 24 horas.
En el periodo postrasplante, la dosis suele reducirse y en algunos casos es posible retirar el
tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en
tacrolimus. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la
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farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.
Profilaxis del rechazo en trasplante renal en pacientes pediátricos
Dosis inicial: 0,30 mg/kg/día vía oral dividida en 2 tomas separadas 12 horas; si no es posible la
vía oral, administrar dosis inicial de 0,075-0,100 mg/kg/día como infusión intravenosa continua
durante 24 horas.
En el periodo postrasplante, la dosis suele reducirse y en algunos casos es posible retirar el
tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una terapia doble basada en
tacrolimus. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la
farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.
Profilaxis del rechazo en trasplante cardiaco en pacientes pediátricos (A):
Pacientes sin inducción con anticuerpos: dosis inicial 0,03-0,05 mg/kg/día en infusión
intravenosa continua durante 24 horas, para conseguir concentraciones de tacrolimus en
sangre total de 15-25 ng/ml. Pasar a vía oral tan pronto como sea clínicamente posible, con una
primera dosis de 0,30 mg/kg/día, comenzando 8-12 horas tras suspender administración
intravenosa.
Tras la inducción con anticuerpos: dosis de inicio 0,10-0,30 mg/kg/día vía oral, dividida en 2
tomas separadas 12 horas.
En el periodo postrasplante, la dosis suele reducirse. La mejoría en el estado del paciente
después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrolimus y hacer necesarios
posteriores ajustes de dosis.
Tratamiento del rechazo en pacientes pediátricos:
En trasplante renal y hepático se han utilizado dosis elevadas de tacrolimus, tratamiento
concomitante con corticosteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono- y
policlonales para tratar los episodios de rechazo.
En trasplante cardiaco, en los pacientes pediátricos que se convierten a tacrolimus, se debe
administrar dosis inicial 0,20-0,30 mg/kg/día vía oral dividida en 2 tomas separadas 12 horas.
Tratamiento de la enfermedad injerto frente a huésped:
Dosis inicial: 0,03 mg/kg/día vía infusión intravenosa continua que se inicia 24 horas antes de la
infusión de progenitores hematopoyéticos. Continuar hasta que se pueda tolerar vía oral,
multiplicando la dosis total intravenosa por 4, y administrarla en 2 tomas vía oral, separadas 12
horas.
Enfermedades autoinmunes:
Las dosis más utilizadas han sido de 0,05 y 0,2 mg/kg/día en 2 tomas.
Miastenia gravis:
Dosis de 0,1 mg/kg/día, en una única dosis diaria (dosis que varían de inicio entre 0,02 y 0,15
mg/kg/día).
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Síndrome nefrótico resistente a corticoides o corticoide-dependiente (E: off-label):
Niños y adolescentes: 0,1 mg/kg/día, dividido en 2 dosis (cada 12 horas). Las dosis notificadas están
entre 0,06 y 0,19 mg/kg/día.
Dermatitis atópica de moderada a grave:
En niños y adolescentes (≥2-15 años): en el tratamiento de brotes, aplicar una capa delgada de
0,03% de pomada vía tópica en la zona afectada 2 veces al día, un máximo de 3 semanas.
Posteriormente se debe reducir la frecuencia de la aplicación a 1 vez al día hasta la
desaparición de la lesión. En el tratamiento de mantenimiento aplicar 1 vez al día, 2 veces por
semana, en áreas habitualmente afectadas para prevenir la progresión a brotes, separando
estas 2-3 días.
Adolescentes ≥16 años: en el tratamiento de brotes, aplicar una capa delgada de 0,03% o 0,1%
de pomada vía tópica en la zona afectada, 2 veces al día. En el tratamiento de mantenimiento,
aplicar 1 vez al día, 2 veces por semana, en las áreas habitualmente afectadas por dermatitis
atópica para prevenir la progresión a brotes, separando estas aplicaciones 2-3 días.
Suspender cuando hayan desaparecido los síntomas. Si no mejora en 6 semanas, reevaluar para
confirmar el diagnóstico.
Insuficiencia hepática grave: puede ser necesaria reducir la dosis para mantener los niveles
mínimos en sangre dentro de los límites recomendados.
Insuficiencia renal: no es necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial
nefrotóxico de tacrolimus, se recomienda vigilar la función renal. No se elimina en la hemodiálisis.
Administración:
Oral: se recomienda administrar la dosis oral de tacrolimus separada de los alimentos, con el
estómago vacío (1 hora antes o al menos 2-3 horas después), para obtener la máxima absorción.
Tragar las cápsulas con líquido, preferiblemente agua, e ingerir inmediatamente una vez extraídas del
blíster.
Los productos de liberación prolongada no son intercambiables ni sustituibles por los de liberación
inmediata.
Intravenosa: diluir la dosis en suero fisiológico o glucosado al 5% hasta una concentración entre 4 y
10 µg/ml y administrar en perfusión continua de 24 horas. No comenzar la administración antes de 6
horas postrasplante. Para pasar de vía intravenosa a oral, multiplicar la dosis diaria intravenosa total
por 4 y administrar dividida en 2 dosis diarias separadas 12 horas.
Tópica: aplicar una capa fina y extender la pomada de forma generosa y completa en la zona de la
piel limpia y seca. No cubrir con prendas oclusivas ni poner en contacto con agua la zona sobre la que
se ha aplicado la pomada. Sí se puede aplicar una crema hidratante después de la aplicación de la
pomada. Evitar la exposición al sol y a fuentes de luz artificial, llevar prendas que protejan y utilizar
protector solar SPF>15 para evitar reacciones de fotosensibilidad.
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CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad conocida a tacrolimus, a otros macrólidos o a cualquiera de sus excipientes.
Existe riesgo de anafilaxia con la administración intravenosa por su contenido en aceite de
ricino hidrogenado y polioxietilenado.
También puede contener lactosa y, por lo tanto, hay que evitarlo si existe intolerancia
hereditaria a galactosa o malabsorción de glucosa o galactosa.
PRECAUCIONES
Durante el periodo postrasplante inicial deben realizarse controles de: presión sanguínea,
electrocardiograma (ECG), estado neurológico y visual, niveles de glucosa en sangre en ayunas,
niveles de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad hepática y renal,
parámetros hematológicos, valores de coagulación y determinación de proteínas en plasma. En
caso de variaciones clínicamente significativas, considerar ajuste del régimen inmunosupresor.
Monitorización adicional de las concentraciones de tacrolimus durante los episodios de diarrea.
Medicamento de aclaramiento lento: pueden pasar varios días antes de que los ajustes en la
dosis se reflejen en los niveles en sangre.
Riesgo de hipertrofia ventricular o hipertrofia del septum, principalmente en niños con
concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre más elevadas que los niveles máximos
recomendados; en la mayor parte de los casos reversibles. También aumentan el riesgo de
estas condiciones clínicas en caso de patología cardiaca previa, uso de corticosteroides,
hipertensión, disfunción renal o hepática, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema. Así, los
pacientes de alto riesgo deben ser controlados, utilizando ECG antes y después del trasplante y,
en caso de alteraciones, debe evaluarse una reducción de dosis o cambio de agente
inmunosupresor. Evitar su uso en niños con síndrome congénito o intervalo QT prolongado.
Aumenta el riesgo de infecciones oportunistas y posible desarrollo de trastornos
linfoproliferativos asociados a infección por virus de Epstein-Barr, sobre todo en niños muy
pequeños (<2 años), seronegativos para el VEB-VCA. En este grupo de pacientes debe
evaluarse la serología para el VEB-VCA antes de iniciar el tratamiento y mantener una vigilancia
cuidadosa con PCR-VEB durante el tratamiento.
Debido al riesgo de sufrir alteraciones malignas de la piel, se debe reducir la exposición a la luz
solar y a los rayos UV durante el tratamiento.
EFECTOS SECUNDARIOS
A continuación se describen solo las reacciones adversas obtenidas de los ensayos clínicos y de los
datos de vigilancia poscomercialización frecuentes (≥1/100 a <1/10) en adultos y niños; para el resto,
consultar ficha técnica.
Trastornos cardiacos: alteraciones isquémicas de las arterias coronarias, taquicardia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, leucopenia, trombocitopenia,
leucocitosis, análisis de hematíes anormal; microangiopatía trombótica.
Trastornos del sistema nervioso: temblor, dolor de cabeza, convulsiones, alteraciones de la
conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías periféricas, mareo, dificultad para la
escritura.
Trastornos oculares: visión borrosa, fotofobia, alteraciones oculares. Se han descrito trastornos
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que en ocasiones progresaron a perdida de la visión, algunos recuperándola al cambiar de
inmunosupresor.
Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, alteraciones del parénquima
pulmonar, derrame pleural, faringitis, resfriado, congestión nasal e inflamaciones.
Trastornos gastrointestinales: diarrea, náuseas, trastornos inflamatorios gastrointestinales,
perforación y úlceras gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, estomatitis y úlceras,
ascitis, vómitos, dolores gastrointestinales y abdominales, estreñimiento, signos y síntomas
gastrointestinales.
Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, fallo renal, oliguria, necrosis tubular renal,
nefropatía tóxica.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, rash, alopecia, acné, aumento de la
sudoración, quemazón y picor.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, calambres musculares, dolor
en las extremidades, dolor de espalda.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperpotasemia,
hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, sobrecarga de
líquidos, hiperuricemia, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Tacrolimus es un substrato del CYP3A4 y la glicoproteína -p, por lo tanto, es necesario
monitorizar al administrar fármacos inhibidores fuertes del CYP3A4 (telaprevir, boceprevir…) o
inductores del CYP3A4 (rifampicina).
Antiácidos: no administrar dentro de las 2 horas anteriores o posteriores.
La ciclosporina puede inhibir potencialmente el metabolismo de tacrolimus mediado por
CYP3A4; la semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra simultáneamente con
tacrolimus y pueden producirse efectos nefrotóxicos aditivos/sinérgicos. No se recomienda la
asociación de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaución cuando se administra
tacrolimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina.
Antifúngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol, el antibiótico macrólido
eritromicina o inhibidores de la proteasa VIH. Se han observado interacciones más débiles con
clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo, danazol,
etinilestradiol, omeprazol y nefazodona.
Posibles interacciones con otros medicamentos con alta afinidad por las proteínas plasmáticas.
Inhibidores potenciales del metabolismo de tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona,
ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipino,
noretisterona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.
Disminuyen los niveles sanguíneos de tacrolimus: rifampicina, fenitoína o hierba de San Juan
(Hypericum perforatum), fenobarbital, dosis de mantenimiento de corticoesteroides,
carbamacepina, metamizol e isoniazida.
Evitar la toma elevada de potasio o diuréticos ahorradores de potasio.
Los fármacos nefrotóxicos o neurotóxicos pueden elevar el nivel de toxicidad.
Las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el
uso de vacunas vivas atenuadas.
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DATOS FARMACÉUTICOS
Excipientes:
Cápsulas:
Contenido de la cápsula: hipromelosa, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, estearato de
magnesio.
Cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), gelatina.
Tinta de impresión de la cubierta de la cápsula: gomas lacas, lecitina (de soja), hidroxipropil
celulosa, simeticona, óxido de hierro rojo (E 172).
Granulado para suspensión oral: lactosa monohidrato, hipromelosa (E 464), croscarmelosa sódica (E
468).
Concentrado para solución de perfusión: aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado, etanol
anhidro.
Pomada: parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca,
parafina dura.
Preparación:
Agente peligroso. Tomar las precauciones necesarias para la manipulación y eliminación.
Fórmula magistral suspensión oral de tacrolimus 0,5 mg/ml: mezclar el contenido de 6
cápsulas de tacrolimus de 5 mg con una mezcla 1:1 de Ora-Plus® y jarabe simple para preparar
60 ml. Utilizar para su envasado frascos de topacio y etiquetar con “agitar bien antes de usar”.
Fórmula magistral suspensión oral de tacrolimus 1 mg/ml: mezclar el contenido de 6
cápsulas de tacrolimus 5 mg con 5 ml de agua estéril, agitando hasta que se disuelva. Añadir
una mezcla 1:1 de Ora-Plus® y Ora-Sweet® hasta conseguir 30 ml. Envasar en frascos de
topacio y etiquetar con “agitar bien antes de usar”.
Solución para perfusión: diluir en una solución de dextrosa al 5% p/v o en solución salina
fisiológica, en envases de polietileno, polipropileno o botellas de vidrio, pero no en envases de
PVC, para minimizar su adsorción.
La concentración de la solución para infusión debe estar entre 0,004 y 0,100 mg/ml. El volumen total
de infusión durante un periodo de 24 horas debe ser de 20-500 ml. La solución diluida no debe
administrarse como bolo.
Conservación:
Cápsulas: después de abrir la envoltura de aluminio, 1 año. Conservar en el embalaje original para
protegerlo de la humedad. Las cápsulas duras deben ingerirse inmediatamente después de extraerlas
del blíster. Conservar a 20-25 °C.
Suspensión oral de tacrolimus 0,5 mg/ml, fórmula magistral: estable durante 56 días a
temperatura ambiente.
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Suspensión oral de tacrolimus 1 mg/ml, fórmula magistral: estable durante 4 meses a
temperatura ambiente.
Granulado: no tiene ninguna condición específica para su conservación.
Ampolla para solución para perfusión: conservar en el embalaje original protegido de la luz a
temperatura ambiente.
Solución para perfusión: una vez diluida la ampolla para su perfusión, la estabilidad química y
física en uso es de 24 horas a temperatura ambiente. Debe utilizarse inmediatamente una vez
preparada.
Presentaciones comerciales: las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online
en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), http://www.aemps.gob.es/cima
BIBLIOGRAFÍA
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datos en Internet]. Madrid, España: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
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https://cima.aemps.es/cima/publico/lista.html
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www.aemps.gob.es/informa/boletines-aemps/boletinMensual/2019-boletinMensual/boletin-mens
ual-de-la-aemps-sobre-medicamentos-de-uso-humano-del-mes-de-enero-de-2019/
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www.uptodate.com
Fecha de actualización: enero de 2021.
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La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por
el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la
bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para
cada medicamento por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
(AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).
