CONFERENCIA
Endocrinología pediátrica en el siglo XXI.
El modelo de la obesidad: pasado, presente
y futuro
M. Bueno Sánchez
Catedrático Emérito de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza.
INTRODUCCIÓN tiles, en el que las de etiología endocrina ocupan un lugar
La obesidad actualmente constituye un grave problema protagonista, en tanto que de las “exógenas” afirma que
de salud a nivel mundial1,2. En épocas precedentes se li- “son prácticamente muy raras en la edad infantil”.
mitaba a los paises industrializados; en el momento pre- Algunos años mas tarde, Labhart en su libro “Clínica
sente se ha extendido a los paises en vias de desarrollo3. de las Secreciones Internas” destaca que “la única obesi-
En los Estados Unidos la prevalencia de la obesidad dad de condición endocrina en niños es la del síndrome
en niños y adolescentes entre 6 y 19 años de edad se ha de Cushing, todas las demás formas de obesidad, tanto
triplicado desde 1980 a 20004. El estudio AVENA realizado la del niño grueso con genitales al parecer pequeños, la
en España en una muestra representativa de adolescentes lipodistrofia del tipo de calzones de montar, como la del
de ambos sexos (13-18 años) durante el periodo síndrome de Laurence-Moon-Biedl, no son provocadas
2001-2002, encuentra una prevalencia de sobrepeso en por un exceso o un defecto de hormonas, ni por una
varones del 20,01 % y en mujeres del 16,05 %; en la mis- composición hormonal falsa”13.
ma muestra la prevalencia de obesidad fue del 5,68 % y Wilkins en el “Diagnóstico y tratamiento de las enfer-
3,8 % respectivamente5. medades endocrinas en la infancia y adolescencia” dedi-
Existe un interés cada vez mayor por la obesidad, tan- ca el capítulo XXIII a la Obesidad y precisa que “más del
to a nível clínico, como a nível investigador. Los clínicos 25 % de los pacientes vistos en la clínica endocrina para
intentan encontrar estrategias prácticas que consigan tra- niños han sido remitidos a causa de obesidad, la cual ha
tamientos eficaces para sus pacientes; la investigación se hecho sospechar a los padres, al médico o a la enferme-
ocupa, especialmente, de la etiología y fisiopatología de ra la existencia de una alteración glandular. Cuando se
la enfermedad6. encuentra un niño con sobrepeso y crecimiento y de-
La obesidad en Pediatría ha pasado de ser una enfer- sarrollo normal o adelantado, en general, la posibilidad
medad rara, a tratarse de una epidemia emergente, con el de endocrinopatías (hipotiroidismo, síndrome de Cus-
interés añadido del riesgo que supone en etapas ulterio- hing, síndrome de Froelich, etc.) puede ser desestimada,
res de la vida7-9. Un importante número de niños son re- sin más estudios”14.
mitidos a las consultas de endocrinología pediátrica por
dos razones: la primera, porque en la etiología de la en- ALTERACIONES ENDOCRINAS Y OBESIDAD
fermedad se conocen cada vez nuevas hormonas que in- Los niños obesos en un 95 % de los casos padecen una
tervienen en la ingesta de alimentos y en el gasto ener- obesidad simple, nutricional o exógena; sólo en el 5 %
gético, que se secretan en el tejido adiposo; la segunda, restante van a reconocer una etiología endocrina o sin-
por la frustración que genera el tratamiento en el pediatra drómica (obesidad secundaria o endógena). En esta pre-
de “amplio espectro”10. sentación nos ocuparemos fundamentalmente del primer
En el pasado la obesidad o polisarcia no era un tema de grupo de niños obesos.
interés pediátrico: No obstante, el “Tratado Enciclopédico La obesidad nutricional ha venido siendo objeto de es-
de Pediatría” de Pfaundler y Schlossmann (1909) incluye un tudio por nuestro grupo durante los últimos 20 años15,16.
capítulo dedicado al tema, redactado en la edición espa- Las alteraciones endocrinológicas pueden analizarse en
ñola por el profesor Criado y Aguilar, entonces catedrático un triple aspecto:
de Pediatría de la Universidad Complutense de Madrid11.
Marañón en su ya clásico “El crecimiento y sus trastornos”12 – Modificaciones hormonales secundarias a la hipernu-
dedica el capítulo XXVI al estudio de las obesidades infan- trición, que se normalizan con la pérdida de peso.
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– El tejido adiposo como órgano endocrino. grupo aún lo estaban más23. Estos hallazgos coinciden
– Síndromes con participación endocrina (Prader-Willi, con los de otros grupos24,25.
otros). La dosificación de rutina de leptina no es justificable, ya
que sólo parece un buen marcador nutricional y no se
Cambios hormonales en la obesidad nutricional ha confirmado su valor predictivo. De cualquier forma no
durante la infancia puede descartarse, por el momento su posible relación
Como ocurre en la malnutrición, la mayor parte de las con la producción y/o resistencia periférica a la insulina.
alteraciones hormonales descritas en niños obesos son La adiponectina es otra proteína secretada por el tejido
consecuencia del estado nutricional alterado y no un fac- adiposo que está implicada en la regulación de la distri-
tor etiológico17. bución de nutrientes. La resistina, ASP PAI-1 son otras
Las principales modificaciones encontradas son la hi- proteínas liberadas en los adipocitos que pueden contri-
perinsulinemia y la respuesta disminuida de la hormona buir al desarrollo de las complicaciones médicas de la
de crecimiento a los diversos estímulos de provocación obesidad.
de su secreción. Datos de nuestro grupo confirman estos Recientemente ha sido identificada la ghrelina, un pép-
hallazgos y demuestran una correlación positiva entre ni- tido acilado de 28 aminoácidos que interviene en el con-
veles de insulina plasmática y distribución troncular del trol de la ingesta de alimentos, balance energético y cre-
exceso de adiposidad. No hemos encontrado alteraciones cimiento26. La ghrelina es secretada principalmente en
en los ritmos circadianos de cortisol, ni en las tasas de estómago y duodeno, pero tambien en hipotálamo, hi-
hormonas tiroideas y FSH y LH. Las tasas elevadas de in- pófisis y pulmón. La ghrelina tiene dos receptores segre-
sulina plasmática se normalizan con la pérdida de peso; tagogos específicos. El GHS-1Ra está involucrado en la
tambien la respuesta GH regresa a la normalidad cuando secreción de la GH. La ghrelina es un buen marcador del
se alcanza el normopeso18. estado nutricional27.
La falta de ejercicio físico contribuye de forma decisiva
El tejido adiposo como órgano endocrino al desarrollo de la obesidad. La termogénesis adaptativa
La obesidad infantil es algo mas que un factor de ries- es una posible diana de estrategias para el control de la
go, ya que presenta todas las características de una en- obesidad28. En el tejido adiposo marrón interviene la ter-
fermedad endocrina: control central, producción hor- mogenina o proteína desacoplante 1 (UCP1), que en su
monal por un tejido efector, tejidos diana y sistemas de forma activa transporta protones hacia la matriz mitocon-
retrocontrol. El órgano endocrino sería el tejido adipo- drial, disipando en forma de calor el gradiente generado
so y, mas concretamente, el adipocito. Las regiones talá- por la actividad de la cadena respiratoria. Posteriormente
micas e hipotalámicas (núcleos paraventricular, arquea- al conocimiento de la UCP1 se identificaron UCP2 y
do e hipotálamo lateral) poseen áreas reguladores del UCP3 que se expresan en otros tejidos, como el sistema
balance energético. De acuerdo con las señales periféri- muculoesquelético. Ambas desacoplan la respiración
cas, el neuropéptido Y (NPY) o la promelanocortina cuando se estimula su expresión fuera del tejido adiposo
(POMC) se activan. El NPY aumenta la ingesta de ali- marrón.
mentos y disminuye el gasto energético; la POMC tiene El interés de UCP2 y UCP3 se centra en el desarrollo de
efecto inverso, siendo, además antagonista de otras se- posibles drogas anti obesidad.
ñales, como la de la proteína relacionada con el gen
Agouti19. El papel central de estos mecanismos corres- Obesidad sindrómica
ponde a la hormona derivada de los adipocitos deno- El síndrome de Prader-Willi es el prototipo de este gru-
minada leptina. La leptina es codificada por el gen OB y po de obesidades en Pediatría. Se caracteriza por hiperfa-
es transportada en plasma por una proteína hasta que se gia, obesidad,hipotonía muscular, dificultades de aprendi-
acopla a un receptor específico en hipotálamo, en don- zaje e hipogonadismo. En el 75 % de los pacientes
de estimulará al NPY20-22. Estudios recientes han comu- diagnosticados con síndrome de Prader-Willi se comprue-
nicado receptores para leptina no sólo en hipotálamo, ba una deleción cromosómica de la región 15q11-q13 en
sino tambien en diversos órganos periféricos, lo que su- el cromosoma de origen paterno; en un 25 % se trata de
giere otras funciones de la leptina. Los valores circulan- disomía uniparental del cromsoma 15 materno; entre un
tes de leptina en individuos obesos de cualquier edad 2 y un 5 % de los pacientes presentan una mutación en el
están paradójicamente muy elevados, ya que se correla- centro del imprinting que regula la desmetilación (activa-
cionan con el número de adipocitos y su tamaño (masa ción) de la región 15q11-q13 de origen paterno29. Ya se ha
grasa). La leptina es capaz, por ejemplo, de modificar la comentado anteriormente la notable elevación de las tasas
sensibilidad central a los estrógenos, permitiendo el ini- plasmáticas de leptina en estos pacientes, así como su
cio de la pubertad. Datos nuestros en obesidad no sin- moderada deficiencia en la secreción de GH. Reciente-
drómica y sindrómica (s. de Prader-Willi) demuestran ta- mente se han comunicado datos sobre el comportamiento
sas elevadas en ambas situaciones, aunque en el último de la ghrelina, cuyos valores están muy elevados respec-
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to a otros tipos de obesidad (mutaciones del receptor de el tejido adiposo como órgano endocrino. Las monoa-
leptina, mutaciones del receptor 4 de melanocortina, etc.). minas son neurotransmisores vinculados a los circuitos
Se especula con el posible papel de la hiperghrelinemia de control del apetito. Los fármacos que incrementan la
en la patogénesis de la hiperfagia característica de los ni- liberación o la actividad de la serotonina suprimen el
ños afectos del síndrome. apetito; los liberadores de dopamina (anfetaminas) son
tambien supresores del apetito34. Su uso en Pediatría no
ALGUNAS PERSPECTIVAS FUTURAS EN OBESIDAD está exento de riesgo. La sibutramina, un inhibidor de la
INFANTIL recaptación de serotonina y noradrenalina, aunque efi-
caz en el mantenimiento de la pérdida de peso, tiene
Resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa efectos secundarios, especialmente elevación de la pre-
en niños y adolescentes obesos sión arterial.
Hasta fechas recientes la diabetes mellitus tipo 2 esta- El descubrimiento de la leptina despertó grandes ex-
ba considerada como una enfermedad rara en niños y pectativas. En la actualidad su eficacia terapéutica está
adolescentes. En los últimos años distintos estudios indi- restringida a los raros casos de mutación del gen Lep.
can un incremento en la incidencia de este desorden, Los inhibidores de las lipasas gastrointestinales impiden
como es el caso de los Indios Pima en los que se ha diag- la absorción de hasta un 30 % de la grasa de la dieta. No
nosticado la enfermedad en menores de 3,5 años de está aprobado su uso en niños debido a las molestias gas-
edad30. trointestinales que originan35.
En Europa recientemente se han comunicado estudios Los antagonistas del NPY (PYX1, PYX2, anticuerpos
de resistencia a insulina e intolerancia a la glucosa en ni- monoclonales del PNY) están en fase I.
ños obesos. Nuestro grupo ha comunicado datos obteni- La ghrelina y otras hormonas gastrointestinales, como
dos en un grupo de 95 niños y adolescentes obesos el péptido YY, pueden ser en un futuro una posible al-
(53 varones y 42 mujeres) de edades comprendidas en- ternativa terapéutica en el tratamiento de la obesidad, una
tre los 4 y 16 años.La prevalencia de intolerancia a la glu- vez que sean mejor conocidos sus mecanismos de acción.
cosa fue del 7,4 %; la resistencia a la insulina, definida por
un índice HOMA mayor de 4 fue del 35,8 %. No hemos
encontrado en esta serie ningún caso de diabetes tipo 231. BIBLIOGRAFÍA
El mayor interés de los anteriores resultados es el de
identificar a estos niños y adolescentes obesos para un 1. Bueno M, Bueno G, Moreno LA, Sarriá A, Bueno O. Epidemio-
logía de la obesidad infantil en paises desarrollados. En: Serra
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La ghrelina es el primer péptido gástrico estimulante 3. Bueno M, Sarriá A. Obesidad. En: Pombo M, ed. Tratado de
del apetito que sigue una via de señalización hipotalámi- Endocrinología Pediátrica. 3.ª ed. Madrid: McGraw-Hill/Intera-
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ca cuando se origina un aumento de la demanda energé-
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parecen apoyar la hipótesis de que estas sean diana para 5. Moreno LA, Mesana MI, Gil CM, Fleta J, González-Gros M, de
su acción orexigénica en el hipotálamo33. Rufino P et al. Overweight and Obesity Prevalence in Spanish
También se ha demostrado recientemente que existe Adolescents. The Avena Multicentre Study. Circulation 2004;
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una interacción competitiva entre ghrelina y leptina. Otra
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acción endocrina podría ser sobre la actividad ansiogéni- 2003;32:xiii-xiv.
ca. En humanos la administración de ghrelina origina un
7. Bueno M, Bueno O, Sarriá A. Obesidad en el niño y adoles-
incremento importante del cortisol. cente. En: Beas F, ed. Endocrinología del niño y el adolescente.
Otra línea de gran interés, como se había comentado 2.ª ed. Santiago de Chile, Mediterráneo 2002;27:351-63.
con anterioridad, es el comportamiento de la ghrelina en el 8. Bueno M, Bueno O, Sarriá A. Obesidad infantil. En: Bueno M,
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