Introducción
La preparación y formulación de los medicamentos se consideró durante muchos
años como un arte, y su estudio como disciplina estaba constituido por una gran
cantidad de conocimientos empíricos y descriptivos que se han transformado, en la
actualidad, en un conjunto de nociones de alto rigor científico y acelerado desarrollo.
La indicación, aún mantenida por tradición en prescripciones magistrales, de "Hágase
según arte" debe ser sustituida por "Hágase según ciencia", porque el horizonte
intelectual y de preocupación científica se ha ampliado considerablemente para el logro
de unos objetivos que pueden resumirse en la obtención de unos preparados
farmacéuticos eficaces, seguros y coste-efectivos.
En este planteamiento se encuentran incluidos aspectos relacionados con el estudio
de las formulaciones convencionales de administración de medicamentos al organismo,
el diseño de nuevos sistemas de administración de medicamentos, el desarrollo de
nuevas metodologías para el control de los preparados farmacéuticos y el conocimiento
de las variables que dependen del sujeto y del medio ambiente en que éste se
desenvuelve. Todos ellos constituyen factores que pueden modificar la respuesta
terapéutica esperada.
Este conjunto de elementos ha venido siendo estudiado en una disciplina deno-
minada Farmacia Galénica, cuyo fin primordial es la transformación de drogas y
principios activos en medicamentos fácilmente administrables al organismo y que
proporcionen una adecuada respuesta terapéutica. Su fin y razón de ser es el medi-
camento, en su aspecto técnico y, aunque este objetivo ha permanecido invariable a lo
largo del tiempo, sin embargo resultan evidentes las profundas diferencias que se han
ido produciendo, particularmente en lo que se refiere a los productos que manipula, a la
metodología utilizada y a los términos concretos y específicos que persigue.
14 INTRODUCCIÓN
De acuerdo con el Profesor Cadórniga, la problemática del medicamento, desde su
génesis hasta la consecución de una respuesta farmacológica, se puede representar
según el siguiente esquema en el que se señalan las fases más significativas:
Génesis de un Desarrollo Elaboración Administración Respuesta
medicamento
(Producto natural
o síntesis química)
A la vista de este esquema, es fácil comprender que existen tres áreas de proyección
inmediata que configuran la preparación y manipulación de los medicamentos: Área
Química, Área Tecnológica y Área Biológica. Tradicionalmente, y también en el actual
plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtención del título de Licenciado en
Farmacia se han encuadrado en alguna de las mencionadas áreas. A lo largo de los
diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farmacia se ha querido destacar cada
área pero, si aceptamos que el farmacéutico debe ser un profesional del medicamento,
evidentemente adquieren cada vez mayor importancia las materias que se configuran en
las áreas tecnológica y biológica.
La Farmacia Galénica, en el esquema expuesto anteriormente, se enmarcaría en las
fases de desarrollo, elaboración y administración de los medicamentos con vistas a la
obtención de una respuesta terapéutica. Confluyen en ella aspectos encuadrados dentro
del área química como del área biológica, ya que sería totalmente ilógico realizar el
desarrollo y elaboración de un medicamento sin conocer las características físicas y
químicas de los principios activos que intervienen, así como no tener en cuenta las
circunstancias con las que se va a encontrar el medicamento cuando se administra a un
organismo para obtener una respuesta terapéutica.
En el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farmacia Galénica
se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales como de libre con-
figuración, que se pueden englobar todas ellas en la Tecnología Farmacéutica,
encuadrada en el Área Tecnológica, y Biofarmacia y Farmacocinética, pertenecientes al
Área Biológica. Es indudable que la Tecnología Farmacéutica y la Biofarmacia y
Farmacocinética tienen una entidad suficiente para justificar su estudio individualizado;
sin embargo, la necesidad de recurrir a su conjunto para resolver los problemas que les
son propios determina que se mantenga el término de investigación galénica como
aquella que se realiza para la resolución de un problema terapéutico haciendo uso de los
conocimientos que proporciona la Tecnología Farmacéutica, la Biofarmacia y la
Farmacocinética.
Tecnología Farmacéutica: conceptos básicos
Debe entenderse por tecnología, de acuerdo con la definición dada por el Dic-
cionario de la Real Academia de la Lengua, el "conjunto de los conocimientos propios
INTRODUCCIÓN 15
de un oficio mecánico o arte industrial". Si se le aplica el término farmacéutica nos
estamos refiriendo al conjunto de los conocimientos aplicables al arte de elaborar
medicamentos. En definitiva, la Tecnología Farmacéutica se ocupa de todos los
aspectos relacionados con el diseño, la elaboración y evaluación de las formas de
dosificación de los medicamentos. El término tecnología no supone un
desmerecimiento frente al de ciencia, ya que ambos términos acercan cada vez más sus
posiciones y, en un mundo industrial, se asocian cada vez con mayor firmeza. De forma
alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra, pero los progresos que se
producen en los dos ámbitos se condicionan mutuamente y su interdependencia crece
sin cesar. Así, del mismo modo que los procedimientos industriales se benefician de los
avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones importantes en el campo de la
tecnología, originadas muchas veces por imperativos económicos, se sitúan a la
vanguardia de la ciencia y actúan como estímulo de ésta.
Llegados a este punto, es conveniente establecer el significado de algunos de los
términos que ya aparecen en la definición de Tecnología Farmacéutica o que van a
surgir a lo largo de los diferentes capítulos de este libro.
- Medicamento. Todo producto que, convenientemente administrado al organismo, es
capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado patológico. En esta
definición se encuentran implícitos dos elementos característicos de todo
medicamento.
- Principio activo o fármaco. Es la sustancia responsable de la aparición de un efecto
farmacológico que permite cumplir, después de administrar un medicamento en una
situación patológica, con la finalidad deseada.
- Forma de dosificación. Está implícitamente incluido en la expresión "conve-
nientemente administrado", ya que habitualmente es necesario dotar al principio
activo de unas características que lo hagan adecuado para su administración al
organismo. El concepto forma de dosificación ha evolucionado ampliamente hasta el
concepto actual; durante muchos años se consideró simplemente como la forma que
había que dar a un fármaco o principio activo para su administración a un organismo,
pero actualmente las exigencias son mayores, ya que la forma de dosificación debe
contener el o los principios activos en las cantidades adecuadas, mantenerlos
inalterados durante su conservación en las condiciones especificadas y garantizar que
va a producir una respuesta terapéutica satisfactoria. Por ello la forma de
dosificación se considera como el producto resultante del proceso tecnológico que
confiere al medicamento características adecuadas para su administración, correcta
dosificación y eficacia terapéutica. Aunque la denominación forma de dosificación
recoge mejor la definición expuesta, sin embargo es también muy frecuente el
empleo de forma farmacéutica, por lo que se pueden considerar ambas
denominaciones como sinónimas. Los objetivos que se persiguen con la trans-
formación de un principio activo en una forma de dosificación son muy numerosos;
cabe señalar, como más habituales, los siguientes:
16 INTRODUCCION
· Posibilitar la administración de principios activos utilizados en dosis muy reducidas.
· Proteger el principio activo de los agentes atmosféricos.
· Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gástrico. · Mejorar
las características organolépticas del principio activo.
· Proporcionar formas líquidas a partir de principios activos sólidos.
· Posibilitar la administración de principios activos a través de una determinada vía.
· Controlar la absorción de un principio activo.
· Dirigir selectivamente el principio activo a determinados órganos o tejidos.
Las posibilidades de administrar un medicamento a un organismo son actualmente
muy numerosas, dado el elevado número de vías de administración, algunas de las
cuales se recogen en el siguiente cuadro:
LUGAR DE ADMINISTRACIÓN TIPO DE ADMINISTRACIÓN
Corazón Intracardiaca
Arterias Intraarterial
Venas Intravenosa
Boca Oral
Tracto gastrointestinal Peroral
Recto Rectal
Uretra Intrauteral
Vagina Vaginal
Piel Cutánea
Transdérmica
Tejido subcutáneo Subcutánea
Músculo Intramuscular
Cavidad nasal Intranasal
Conjuntiva Conjuntival
Pulmón Pulmonar
Si se combina el lugar de administración con el estado físico de la forma de
dosificación, se puede establecer la siguiente clasificación de las formas de
dosificación:
INTRODUCCIÓN 17
LUGAR DE ADMINISTRACIÓN ESTADO FISICO FORMA DE DOSIFICACION
Oral Sólido Cápsulas, comprimidos,
grageas, granulados
Liquido Soluciones orales, jarabes,
elixires, suspensiones y
emulsiones orales
Rectal Sólido Supositorios
Liquido Enemas
Parenteral Sólido Compridos de implantación
Liquido Soluciones inyectables,
suspensiones y emulsiones
inyectables
Piel y mucosas Semisólido Pomadas
Liquido Colirios, gotas nasales y gotas
óticas
Gas Aerosoles
La administración de un principio activo a través de una vía alternativa, controlar su
absorción y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible con las clásicas
formas de dosificación que se acaban de exponer. Sin embargo el desarrollo del
concepto sistema terapéutico y su aplicación a la práctica clínica ha supuesto un
importante avance en el campo de las tecnología farmacéutica de tal forma que hoy día
se habla de formas de dosificación convencionales y de nuevas formas de dosificación.
Sistemas terapéuticos. Son formas de dosificación que liberan uno o más principios
activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida y durante un período de
tiempo determinado. La idea y posterior desarrollo se debe a Zaffaroni, el cual pensó
hacer medicamentos de manera que su principio activo no se liberara de forma masiva
en el organismo, tal como sucedía con las clásicas formas de dosificación, sino hacerlo
a menor velocidad pero constante o, mejor aun, constantemente adaptada a las
necesidades del momento. El término de sistema terapéutico no ha tenido mucho éxito;
es más frecuente hablar de sistemas de liberaci6n controlada o bien de sistemas
vectorizados en el caso en que el medicamento sea dirigido hacia un determinado
órgano o tejido.
El proceso de transformación de un principio activo en medicamento implica la
incorporación de una serie de sustancias auxiliares, denominadas excipientes, y de una
serie de procesos, más o menos complejos, que a su vez pueden estar constituidos por
una serie de operaciones tipo, conocidas como operaciones unitarias u operaciones
básicas.
18 INTRODUCCIÓN
- Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por sí mismas, de
actividad farmacológica que se usan conjuntamente con el principio activo para
facilitar la preparación y empleo del medicamento. En algunos casos la finalidad de
un excipiente es posibilitar la obtención de una determinada forma de dosificación,
como por ejemplo cuando a un principio activo se le adiciona un excipiente que
proporcione una mezcla apta para obtener un comprimido. En otros casos el
excipiente tiene que ver más con el mantenimiento de la integridad del principio
activo, no sólo durante las operaciones de obtención de una forma de dosificación,
sino también durante el período de almacenamiento del medicamento hasta su
administración a un organismo.
El conocimiento del importante papel que los excipientes pueden desempeñar en
la liberación de un principio activo y, por lo tanto, en la actividad terapéutica de un
medicamento constituye uno de los avances más significativos en el campo de la
tecnología farmacéutica. La introducción de nuevos excipientes que facilitan los
procesos de transformación de un fármaco en medicamento, así como el empleo de
excipientes de tipo polimérico que, bien a través de procesos fisicoquímicos o
bioquímicos,,son capaces de controlar la liberación de un principio activo, permiten
vislumbrar el creciente interés de la tecnología farmacéutica por estas sustancias, que
no deben ser consideradas, como así ha sucedido durante muchos años, como meras
sustancias inertes, pues desempeñan un papel primordial en el diseño de las modernas
formas de dosificación. Ello ha llevado a establecer que los excipientes deben
cumplir una serie de exigencias, tanto físicas como químicas, cuya aplicación
sistemática ha hecho posible una estandarización cada vez más estricta de los
mismos.
- Operaciones básicas. La inclusión de un principio activo en una forma de
dosificación puede ser un largo proceso que requiere un cierto número de
manipulaciones, cada una de las cuales se conoce con el nombre de operación básica.
Así por ejemplo, si queremos obtener un comprimido se podrían necesitar las
operaciones de pulverización del principio activo hasta que tenga el tamaño de
partícula adecuado, seguidamente se incorporaría el o los excipientes que se
mezclarían con el principio activo y, finalmente, se realizaría la compresión de la
mezcla obtenida. La pulverización mezcla y compresión constituirían, en este
ejemplo, las operaciones básicas utilizadas para la obtención del comprimido.
Algunos autores prefieren denominar las operaciones básicas como operaciones
farmacéuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de obtener una forma de
dosificación. No obstante se debe tener en cuenta que muchas de las operaciones
farmacéuticas son comunes a otras muchas actividades industriales, por lo que no es
aconsejable adjetivar la denominación de operación básica, y sí en cambio se deben
considerar como operaciones básicas en tecnología farmacéutica algunas
operaciones como la esterilización o la purificación del agua para uso farmacéutico.
INTRODUCCIÓN 19
-Sistemas farmacéuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transformación de un
principio activo en un medicamento, se obtienen productos intermedios que pueden
dar lugar a diferentes formas de dosificación. Estos productos intermedios se conocen
con el nombre de sistemas farmacéuticos y la necesidad de producir medicamentos a
escala industrial ha determinado un mayor conocimiento de los aspectos físicos y
fisicoquímicos de los mismos. Como sistemas farmacéuticos podemos considerar los
sólidos pulverulentos, las suspensiones, emulsiones, etc.
Desarrollo de la Tecnología Farmacéutica
La Tecnología Farmacéutica ha experimentado un rápido desarrollo en las dos
últimas décadas, el cual se justifica por razones de muy diversa naturaleza. Una de las
razones es de tipo económico, ya que en los últimos años han crecido de forma
extraordinaria los costes asociados a la introducción en el mercado farmacéutico de un
nuevo principio activo, tal como se recoge en el presente cuadro:
Gastos de investigación y productividad en la industria farmacéutica norteamericana
1960 1965 1975 1990
Gastos de investigación (millones de dólares) <100 365 1062 8229
Productividad (n° medicamentos que recibieron su aprobación) 50 25 15 23
Eficiencia <2 15 71 358
Tiempo necesario para recibir una aprobación 2 - 10-15 > 12
El creciente coste de la investigación farmacéutica, el largo tiempo necesario para
la comercialización de un nuevo medicamento y el reducido tiempo de que se dispone
para la explotación de la patente de un medicamento determinaron la necesidad de
incorporar principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosificación con el fin
de obtener un mejor perfil terapéutico.
La necesidad de producir medicamentos de forma masiva ha determinado
importantes progresos en el campo de la tecnología farmacéutica, entre los que se
pueden citar los siguientes:
- La introducción de un gran número de nuevos excipientes, cuyas adecuadas
características hacen posible la elaboración, por procesamientos relativamente
sencillos, de formas de dosificación de alta calidad como sucede con los
denominados excipientes de compresión directa que facilitan, en algunas ocasiones,
la obtención de comprimidos que requerían largos procesos de elaboración.
20 INTRODUCCION
- El desarrollo de numerosas técnicas útiles para la caracterización tanto de los
principios activos como de los excipientes implicados en la elaboración de formas
de dosificación, cuya aplicación sistemática ha permitido una estandarización de los
mismos. En el campo de los sólidos pulverulentos, la aplicación de técnicas como la
microscopia electrónica o el procesado digital de imágenes ha permitido llegar en la
caracterización a niveles insospechados no hace muchos años.
- El mejor conocimiento de los principios fisicoquímicos que rigen los fenómenos que
tienen lugar en los sistemas dispersos. En este sentido los avances en el campo de la
tecnología de las suspensiones y emulsiones representa un buen exponente de la
repercusión práctica de un profundo conocimiento de las bases teóricas sobre las
que se asienta la elaboración de estos sistemas.
- La profundización en el estudio de los fundamentos científicos de las operaciones
básicas que constituyen el entramado de los procesos industriales y la introducción
de ciertas variantes en algunas operaciones clásicas, ha hecho posible la resolución
de importantes problemas. En este campo, un buen ejemplo lo constituye la
filtración cuya importancia en farmacia se ha visto reforzada con la aparición de
técnicas de filtración que permiten realizar la esterilización de preparados
farmacéuticos termolábiles.
- La generalización del uso de las técnicas de automatización que, además de una gran
reducción en trabajo, tiempo y espacio, permiten una autorregulación de los procesos
por medio de circuitos feed-back. En este sentido son los procesos de granulación y
compresión los que están recibiendo una mayor atención, así como el empleo de
máquinas comprimir instrumentalizadas que interpretan las señales de fuerza de
compresión en términos de la cantidad de material que se está comprimiendo y que,
de manera automática, permiten un reajuste de las condiciones del proceso.
- La necesidad de diseñar formas de dosificación adecuadas para administración de
medicamentos cuyos principios activos difieren en muchas de sus características de
los que hoy en día son habituales. La mayor parte de estos nuevos principios activos
son péptidos y proteínas, y su utilización en terapéutica depende de la capacidad de
su producción á escala industrial y del desarrollo de formas de dosificación
adecuadas que permitan resolver los serios problemas de estabilidad que presentan.
En este sentido la tecnología del ADN recombinante y la preparación de anticuerpos
monoclonales permitirán, la primera, producir moléculas complejas en cantidades
suficientemente grandes y coste-efectivas para su utilización en terapéutica. El primer
producto de biotecnología comercializado fue la insulina humana, seguida de la
hormona de crecimiento y del factor activador del plasminógeno tisular; asimismo se
encuentran varias moléculas más en diversas fases de investigación clínica.
INTRODUCCIÓN 21
La preparación de anticuerpos monoclonales, que permitan dirigir de forma
selectiva un principio activo o un sistema farmacéutico hacia su lugar de acción,
constituye un interesantísimo campo de investigación para muchos medicamentos y
particularmente los antineoplásicos, cuyos serios efectos adversos pueden quedar muy
disminuidos al ir dirigidos específicamente a las células tumorales.
Otro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo de
procedimientos de mejora de la difusión y transporte a través de membranas
biológicas, ya que ello permitiría su utilización a través de vías alternativas a la vía
parenteral y un mayor grado de cumplimiento por parte del paciente. En este sentido,
podemos citar la administración de moléculas polipeptídicas por vía nasal y los
numerosos trabajos que se están realizando con la finalidad de administrar la insulina
por una vía alternativa a la subcutánea.
La producción industrial de medicamentos y los retos que plantean los nuevos
principios activos de la era biotecnológica, constituyen un motor importante de la
investigación en tecnología farmacéutica, aunque también se deben considerar las
crecientes exigencias en cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamentos.
Las condiciones de conservación de los medicamentos fueron expresadas, durante
muchos años, por las vagas normas oficiales de "consérvese en lugar fresco y seco",
pero con la introducción de los productos biológicos comienzan a vislumbrarse, aunque
todavía no asentadas con una base teórica y proyección práctica, los conceptos de
estabilidad y caducidad que fueron desarrollados a partir de los años cincuenta. Se
establece en esta década que principios activos, hasta entonces considerados como
estables, podían sufrir una pérdida de su actividad, por lo que los preparados
farmacéuticos debían considerarse como sistemas fisicoquímicos de vida limitada, lo
que se traduce en la necesidad de establecer una pérdida de actividad aceptable y fijar
el tiempo transcurrido desde su preparación hasta alcanzar el límite establecido.
Un cambio importante en cuanto a las exigencias que deben cumplir los preparados
farmacéuticos comienza a producirse en la década de los años sesenta en la que se
comienza a vislumbrar la posibilidad de que aparezcan problemas de ineficacia
terapéutica en formulaciones que cumplían con los criterios de calidad vigentes hasta
entonces. Los resultados de los estudios llevados a cabo en esta línea revelaron la
insuficiencia de unas especificaciones, basadas exclusivamente en criterios analíticos y
farmacotécnicos, por lo que se requiere una aproximación biológica al diseño y
elaboración de las formas de dosificación. Fruto de esta aproximación es el nacimiento
de la Biofarmacia y el fuerte impulso que experimenta la Farmacocinética que, a su
vez, marcan profundamente el desarrollo posterior de la Tecnología Farmacéutica.
Si, dentro de la complejidad de una evolución tan importante, hubiese que señalar
una idea como responsable en mayor medida de la misma, se señalaría el concepto de
biodisponibilidad, el cual se puede definir como la cantidad de principio activo
contenido en una forma de dosificación que alcanza inalterado la circulación sistémica
y la velocidad con que se realiza este proceso. Sea cual sea la perspectiva desde la que
22 INTRODUCCIÓN
se contemple la forma de dosificación, la biodisponibilidad se ha convertido en un
criterio determinante para la evaluación de su calidad.
Dados los numerosos factores, tanto tecnológicos como biofarmacéuticos, que
confluyen en la obtención de una forma de dosificación, incluso en las más sencillas,
resulta de importancia capital en su diseño el empleo de técnicas de optimización
estadística adecuadas para que, con un reducido número de experiencias, se puedan
desvelar aquellos factores que resulten más críticos en su desarrollo e identificar la
formulación más adecuada.
Finalmente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe enten-
derse como algo que se genera a lo largo del proceso de elaboración, ha surgido la
necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determinado proceso y de reducirlos
en la mayor medida posible. Ello ha generado el concepto de validación de procesos
definido por la FDA como un programa documentado que proporciona un elevado
grado de seguridad de que un proceso específico conduce a la obtención de un producto
con las especificaciones y los atributos de calidad previstos. Aunque inicialmente los
protocolos de validación se aplicaron a los procesos de esterilización, se han
generalizado y se han convertido en habituales para la elaboración de cualquier forma
de dosificación, materias primas, métodos analíticos, etc.
La Tecnología Farmacéutica, en el momento actual, se encuentra en una posición
excelente tras la resolución de los numerosos problemas que la han llevado desde una
ciencia artesanal hasta una ciencia con una fuerte base científica. Su futuro se presenta
altamente atractivo e ilusionante por los retos con los que se debe enfrentar,
particularmente con la introducción de los nuevos medicamentos obtenidos por
biotecnología, cuya posibilidad de utilización terapéutica está fuertemente condicionada
a la obtención de adecuadas formas de dosificación.
José Luis Vila Jato
